JP2021161081A - 眼科用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】うるおいが持続し、かつべたつきやぼやけが抑制された、ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科用組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）ヒアルロン酸又はその塩、（Ｂ）ビタミンＡ及び植物油から選ばれる１種以上、及び（Ｃ）非イオン性界面活性剤０．００１〜０．４ｗ／ｖ％を含有する眼科用組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科用組成物に関するものである。

ヒアルロン酸は粘性があり、水分を保つ効果があるので、水分を補うだけでなく、涙や目薬を長く目の表面に保つことにより、目の表面の傷を修復する効果を有する。一方で、粘度が高いため、ぼやけ等の不快感を生じやすい。

このため、うるおいが持続し、かつべたつきやぼやけが抑制された、ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科用組成物が望まれていた。

特開２００４−１２３６３４号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、うるおいが持続し、かつべたつきやぼやけが抑制された、ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科用組成物に、（Ｂ）ビタミンＡ及び植物油から選ばれる１種以上、及び特定量の（Ｃ）非イオン性界面活性剤を配合することで、ヒアルロン酸の粘度が適度に抑えられるので使用感が良く、かつ点眼しても急激な粘度低下もないためうるおい効果も持続すると共に、べたつきやぼやけが抑制されることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記眼科用組成物を提供する。
１．（Ａ）ヒアルロン酸又はその塩、
（Ｂ）ビタミンＡ及び植物油から選ばれる１種以上、及び
（Ｃ）非イオン性界面活性剤０．００１〜０．４ｗ／ｖ％
を含有する眼科用組成物。
２．（Ａ）成分の含有量が０．００１〜０．３ｗ／ｖ％であり、（Ｂ）成分の含有量が０．００００１〜０．１ｗ／ｖ％である１記載の眼科用組成物。
３．（Ａ）成分が、ヒアルロン酸ナトリウムである１又は２記載の眼科用組成物。
４．（Ｂ）成分が、パルミチン酸レチノール、ゴマ油及びヒマシ油から選ばれる１種以上である１〜３のいずれかに記載の眼科用組成物。
５．（Ｃ）成分が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる１種以上である１〜４のいずれかに記載の眼科用組成物。
６．（Ａ）成分の粘度平均分子量が５０〜５，０００，０００である１〜５のいずれかに記載の眼科用組成物。
７．２５℃における粘度が１．１〜５０ｍＰａである、１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。

本発明によれば、うるおいが持続し、かつべたつきやぼやけが抑制された、ヒアルロン酸又はその塩を含有する眼科用組成物を得ることができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
[（Ａ）成分]
本発明のヒアルロン酸又はその塩は特に限定されるものではなく、眼科用領域等における粘膜適用製剤に通常用いられる任意のヒアルロン酸類を用いることができ、ヒアルロン酸類の例として、ヒアルロン酸、その誘導体、これらの薬学的生理学的に許容される塩類が挙げられる。鶏冠から抽出する方法、微生物による発酵法等により得たものを使用でき、由来や製造法は特に限定されない。ヒアルロン酸又はその塩は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ａ）成分の具体例として、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム等が挙げられる。中でも、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。（Ａ）成分としては市販品を用いることができ、例えば、精製ヒアルロン酸ナトリウム（生化学工業社製、資生堂社製、キユーピー社製、キッコーマンバイオケミファ社製）、岩城製薬社製、ブルーメジバイオテクノロジー社製）等が挙げられる。

（Ａ）成分の粘度平均分子量は、５０〜５，０００，０００が好ましく、５０〜４，０００，０００がより好ましく、５０〜２，５００，０００がさらに好ましく、５０〜２，０００，０００が特に好ましく、５００，０００〜１，４９０，０００が最も好ましい。（Ａ）成分の粘度平均分子量は、第１７改正日本薬局方 医薬品各条に記載の「精製ヒアルロン酸ナトリウム」に記載の粘度平均分子量の測定方法で測定する。また、点眼剤中のヒアルロン酸又はその塩の粘度平均分子量は、第１７改正日本薬局方の「精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液」に記載の粘度平均分子量の測定方法で測定する。なお、粘度平均分子量が異なる複数種のヒアルロン酸及び／又は塩を使用することができる。

（Ａ）成分としては市販品を用いることができ、例えば、生化学工業社製の「ヒアルロン酸ナトリウム「生化学」」（粘度平均分子量５０万〜１２０万）、「化粧用ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＣ）」（粘度平均分子量５３万〜１３３万）、資生堂社製の「バイオヒアルロン酸ナトリウムＳＺＥ」（粘度平均分子量１１０万〜１６０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ９Ｎ」（粘度平均分子量８０万〜１７７万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ１２Ｎ」（粘度平均分子量１１０万〜１６０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウムＨＡ２０Ｎ」（粘度平均分子量１９０万〜２７０万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液（ＭＰ−ＰＥ）Ｎ」（粘度平均分子量１３７万〜１５３万）、「バイオヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液（ＰＥ）Ｎ」（粘度平均分子量１３７万〜１５７万）、キッコーマンバイオケミファ社製の「ヒアルロン酸ＦＣＨ−６０」（粘度平均分子量５０万〜７０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−８０」（粘度平均分子量６０万〜１００万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１２０」（粘度平均分子量１００万〜１４０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５０」（粘度平均分子量１４０万〜１８０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５１Ｃ」（粘度平均分子量１４０万〜１８０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−２００」（粘度平均分子量１８０万〜２２０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−２０１Ｃ」（粘度平均分子量１８０万〜２２０万）、「ヒアルロン酸ＦＣＨ−８０ＬＥ」（粘度平均分子量６０万〜１２０万）、「ヒアルロン酸ＧＳ−１００」（粘度平均分子量５０万〜１４９万）、キューピー社製の「ヒアルロンサンＨＡ−ＱＡ」（粘度平均分子量６０万〜１２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−ＡＭ」（粘度平均分子量６０万〜１２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−Ｑ」（粘度平均分子量５３万〜１１３万）、「ヒアルロンサンＭ５０７０」（粘度平均分子量５０万〜７０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱ」（粘度平均分子量８５万〜１６０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱＨ」（粘度平均分子量１２０万〜２２０万）、「ヒアルロンサンＨＡ−ＡＭＬ」（粘度平均分子量５０万〜１２０万）「ヒアルロンサンＨＡ−ＳＨＬ」（粘度平均分子量１６０万〜２４０万）、岩城製薬社製の「ヒアルロン酸ＩＷ９０」（粘度平均分子量８０万〜１１７万）、「ヒアルロン酸ＩＷ１２０」（粘度平均分子量１１０万〜１６０万）、「ヒアルロン酸ＩＷ２００」（粘度平均分子量１９０万〜２７０万）等が挙げられる。

（Ａ）成分の含有量は、眼科用組成物中０．００１ｗ／ｖ％（質量／体積％，ｇ／１００ｍＬ）以上、さらには０．００５ｗ／ｖ％以上配合でき、０．００１〜０．３ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５〜０．３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１〜０．３ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１〜０．２ｗ／ｖ％が特に好ましい。（Ａ）成分の含有量が多すぎると、眼科用組成物の粘度が高すぎて、ぼやけ等が生じるおそれがある。

[（Ｂ）成分]
（Ｂ）成分は、ビタミンＡ及び植物油から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
（Ｂ−１）ビタミンＡとしては、例えば、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００〜１８０万国際単位／ｇ（以下、Ｉ．Ｕ．／ｇと略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭ社製レチノールパルミチン酸エステル［１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ）］、シグマアルドリッチ社製パルミチン酸レチノール等が挙げられる。本発明の（Ｂ）成分は、抗酸化作用を有するため、抗酸化剤（抗酸化成分）を配合目的をとすることもできる。

（Ｂ）成分の含有量は、眼科用組成物中０．００００１〜０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００００５〜０．０１ｗ／ｖ％がより好ましい。

（Ｂ−１）成分の含有量は、眼科用組成物中０．００００１〜０．０５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００００５〜０．０１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０００１〜０．００３ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０００３〜０．００２５ｗ／ｖ％、０．０００５〜０．００２３ｗ／ｖ％、０．００１〜０．００２ｗ／ｖ％の順で特に好ましい。また、眼科用組成物１００ｍＬ中の単位としては、１００単位〜１５，０００単位が好ましく、２００単位〜５，０００単位がより好ましく、５００単位〜４，５００単位がさらに好ましく、１，０００単位〜４，０００単位、２，０００単位〜３，０００単位の順で特に好ましい。

（Ｂ−２）植物油としては、植物を原料とする油であれば、特に限定されず、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。具体的には、ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、コメ油、ラッカセイ油、ナタネ油、綿実油、サフラワー油、アーモンド油、小麦胚芽油、カカオ油、ツバキ油、ヒマワリ油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、ヤシ油、ホホバ油、グレープシード油、アボカド油及びコーン油等が挙げられる。中でも、ゴマ油、ヒマシ油が好ましく、ゴマ油、ヒマシ油としては、第１７改正日本薬局方の規格に適合するものが好ましい。

（Ｂ−２）成分の含有量は、眼科用組成物中０．００００５〜０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００１〜０．０３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０００３〜０．０２５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０００５〜０．０２ｗ／ｖ％が特に好ましく、０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％が最も好ましい。

[（Ｃ）成分]
非イオン界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に又は、生理学的に許容されるものであれば特に限定されず、眼科用組成物に用いられる非イオン界面活性剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、（Ｃ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油、（Ｃ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、（Ｃ−３）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、（Ｃ−４）ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、（Ｃ−５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられ、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。

（Ｃ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油
ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３〜６０モルが好ましい。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレンヒマシ油３５が好ましく、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものが好ましい。

（Ｃ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが好ましい。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものが好ましく、市販品としては、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油：ＨＣＯ−６０、日本サーファクタント工業社製が挙げられる。

（Ｃ−３）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、具体的にはモノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられる。これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）を用いることが好ましい。なお、市販品としては、例えば、ポリソルベート８０（レオドールＴＷ−Ｏ１２０Ｖ 花王社製）等が挙げられる。

（Ｃ−４）ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、具体的にはステアリン酸ポリエチレングリコール−２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４０が挙げられる。

（Ｃ−５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールにおける、エチレンオキシドの平均重合度は４〜２２０が好ましく、２０〜２２０がより好ましい。また、プロピレンオキシドの平均重合度は５〜１００が好ましく、５〜８０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。具体的にはポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられる。なお、市販品としては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ（日油社製）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７、ＢＡＳＦジャパン社製、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール：プルロニック（登録商標）Ｆ−８７（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール：プルロニック（登録商標）Ｆ−６８（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃１８８Ｐ（日油社製）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：プルロニック（登録商標）Ｐ１２３（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール：プルロニック（登録商標）Ｐ８５（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃２３５Ｐ（日油社製）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール：プルロニック（登録商標）Ｌ−４４、テトロニック（ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが好ましい。医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることが好ましい。

（Ｃ）成分としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ステアリン酸ポリエチレングリコール４０、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。

（Ｃ）成分の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜０．４ｗ／ｖ％であり、０．００２〜０．３ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３〜０．２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。（Ｃ）非イオン界面活性剤が多いと、眼科用組成物の粘度低下が著しく、うるおい持続効果が低下し、眼刺激も生じやすくなる。

各成分の眼科用組成物中の以下の含有質量比の好ましい範囲を下記に示す。なお、この比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じである。
（Ｃ）／（Ａ）は、０．０１〜４０が好ましく、０．０２〜１０がより好ましく、０．１〜５がさらに好ましく、０．２〜４、０．３〜３、０．４〜２、０．５〜１の順で特に好ましい。
（Ｂ）／（Ａ）は、０．００１〜３が好ましく、０．００５〜１がより好ましく、０．０１〜０．５がさらに好ましく、０．０１５〜０．３が特に好ましく、０．０２〜０．２が最も好ましい。
（Ｃ）／（Ｂ）は、１〜１，５００が好ましく、２〜１，０００がより好ましく、３〜５００がさらに好ましく、４〜２００が特に好ましく、５〜１５０が最も好ましい。

［その他の成分］
本発明の眼科用組成物（以下、組成物と略す場合がある）には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、薬物、（Ｃ）成分以外の界面活性剤、緩衝剤、局所麻酔剤又は無痛化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、糖類、多価アルコール、粘稠剤、清涼化剤、防腐剤、その他の無機化合物、油性成分等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の含有量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（血管収縮剤）（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニルプロパノラミン、エチレフリン、ミドドリン、トラマゾリン、シネフリン、シラゾリン、キシロメタゾリン及びこれらの薬学的に許容される塩等）、消炎剤（イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、リゾチーム塩酸塩、プラノプロフェン等）、収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩（毛様体筋等に対する眼筋調節作用を有する）、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、フマル酸ケトチフェン、塩酸オロパタジン等）、抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、アシタザノラスト、イブジラスト、トラニラスト、ペミロラストカリウム、アンレキサノクス等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等）、脂溶性ビタミン類（例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等）、抗菌成分（例えば、サルファ剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム等）等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０.００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

（Ｃ）以外の界面活性剤としては、両性界面活性剤（例えば、グリシン型両性界面活性剤として、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン等、ベタイン型両性界面活性剤として、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリウムベタイン等）、陽イオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、トロメタモール、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、氷酢酸、炭酸又はその塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム）等が挙げられる。なお、これらは水和物であってもよい。中でも、保存効力の観点から、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤を配合する場合、その含有量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

局所麻酔剤又は無痛化剤としては、例えば、クロロブタノール、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。局所麻酔剤又は無痛化剤を配合する場合、その含有量は、組成物中０．００１〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％がより好ましい。

ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。具体的には、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等が挙げられる。組成物のｐＨは、３．５〜１３．０とすることもでき、涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から３．５〜８．０が好ましく、５．５〜８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー社）を用いて行う。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。０．６０〜２．００が好ましく、０．６０〜１．５５がより好ましく、０．８３〜１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧比は、第１７改正日本薬局方に基づいた、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する試料の浸透圧の比である。浸透圧は第１７改正日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）に従い測定する。本発明では、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行った。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、モノエタノールアミン等が挙げられる。安定化剤（抗酸化剤）としては、脂溶性の抗酸化剤として、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ類（例えば、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール等）等が挙げられる。

水溶性の安定化剤（抗酸化剤）としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等の亜硫酸塩、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。

なお、安定化剤をソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に配合する場合には、レンズ吸着性、蓄積性の低いものが好しく、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、ビタミンＥ、ビタミンＡ、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等の亜硫酸塩等、スコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤の含有量は、組成物中０.００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類は、湿潤性があるため点眼時のうるおいを高める効果を有し、また等張化剤としても使用できる。糖類の含有量は、組成物中０.００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。多価アルコールは、湿潤性があるため点眼時のうるおいを高める効果を有し、また等張化剤としても使用できる。また、グリセリン、プロピレングリコール等は清涼化剤の可溶化剤としても使用できる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの含有量は、組成物中０.００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

粘稠剤としては、水溶性高分子化合物等が挙げられ、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、デキストラン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、べたつき、ぼやけ等の使用感を損なわない程度で配合することができ、その含有量は、組成物中０.００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、アネトール、オイゲノール、リモネン、リュウノウ等が挙げられる。ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ローズ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、ケイヒ油等の精油が挙げられる。清涼化剤は、うるおい持続の効果実感を高めることができる。清涼化剤、精油を配合する場合の含有量は、組成物中０．０００１〜１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００５〜０．２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルポリアミノエチルグリシン、アルキルジアミノエチルグリシン及び／又はその塩（例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン）、クロルヘキシジングルコン酸、パラオシキ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸エチルプロピル、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ホウ酸、ホウ砂、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等の亜硫酸塩、クロロブタノール、硫酸オキシキノリン、ベンジルアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤を配合する場合、その含有量は、組成物中０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％とすることができるが、組成物中に０．１ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．０１ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．００５ｗ／ｖ％以下がさらに好ましく、０．００１ｗ／ｖ％以下が特に好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％以下が最も好ましい。なお、かわき目やドライアイ症状を有する場合、またその予防のためには、防腐剤を配合しないことが好ましい。

その他の無機化合物としては、チオ硫酸ナトリウム、酸化チタン、塩化亜鉛等挙げられる。これらを配合する場合の含有量は、組成物中０．００１〜５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

[眼科用組成物]
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。水の含有量は、組成物中９０．０〜９９．５ｗ／ｖ％が好ましく、９５．０〜９８．０ｗ／ｖ％がより好ましい。

組成物の２５℃における粘度は、１．１〜５０ｍＰａ・ｓが好ましく、４０ｍＰａ・ｓ以下、３０ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、１５ｍＰａ・ｓ以下、１２ｍＰａ・ｓ以下、１０ｍＰａ・ｓ以下、８ｍＰａ・ｓ以下、５ｍＰａ・ｓ以下、４ｍＰａ・ｓ以下の順で好ましく、３ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。なお、本発明の組成物の粘度は、第１７改正日本薬局方に記載の一般試験法「粘度測定法」の中の「第２法回転粘度計法」の「単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）」に記載の方法で、Ｂ型回転粘度計を用いて２５℃で測定する。使用するローターや回転数などの条件は、その粘度範囲により選定する。なお、測定装置としては、コーンプレート型粘度計（例えば、ＤＶ２Ｔ（英弘精機社））が挙げられる。

本発明の組成物の剤型は特に限定されず、例えば、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等として好適に使用できる。特に点眼剤、コンタクトレンズ装着液として好適に使用でき、点眼剤が特に好ましい。中でも、コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等のコンタクトレンズ使用者が使用するコンタクトレンズ用眼科用組成物として好適である。

コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ（Ｏ₂ハードコンタクトレンズを含む）、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を含む）、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ、カラーコンタクトレンズ等特に限定されない。防腐剤を配合しない場合には、特にソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用として好適である。

[使用方法]
点眼剤（コンタクトレンズ用点眼剤も含む）である場合、１回につき５〜１００μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回点眼することが好ましく、１回につき１０〜５０μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回がより好ましく、１０〜３０μＬを１〜３滴１日につき１〜６回がさらに好ましい。
洗眼剤である場合、１回につき１〜２０ｍＬ使用することが好ましく、１〜１０ｍＬがさらに好ましく、３〜６ｍＬがより好ましい。１日につき１〜６回洗眼することが好ましく、３〜６回がより好ましい。
コンタクトレンズ装着液である場合、１回当たり１〜３滴をコンタクトレンズに滴下して使用することが好ましく、１〜２滴がより好ましい。

[製造方法]
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ｂ）と（Ｃ）との混合溶液を、（Ａ）成分等の水性成分を含む水溶液と混合して乳化し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０〜９５℃の範囲から適宜選定される。

[容器、包装]
得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に窒素等の不活性ガスを封入してもよく、組成物を樹脂製容器に充填後、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

容器としては、プラスチック製容器が好ましく、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリアリレート、塩化ビニル等の材質又はこれら材質の複合体からなるもの等を用いることができる。特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。製品中の眼科用組成物の量は、製品及びその使用方法に応じて適宜選択することができ、例えば点眼剤の場合、２〜２０ｍＬが好ましく、５〜２０ｍＬがより好ましい。眼科用組成物の容器は、特に限定されないがマルチドーズ型（マルチユニット型）容器でもよく、１回使い切りのユニットドーズ型容器でもよい。マルチドーズ型（マルチユニット型）容器が好ましい。

得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

中栓、キャップは、公知の眼科用製品の容器に使用される材質のキャップを使用することができる。中栓の材質としては、メルトフローレート２．０以下、好ましくは１．２〜１．８のポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。キャップの材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、特に明記のない組成物の「％」は、ｗ／ｖ％（質量／体積％，ｇ／１００ｍＬ）であり、比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じである。

［実施例、比較例］
下記表に示す（Ａ）成分を含む各水性成分を１，０００ｍＬの水に溶解し、９０℃、１５分間加温混合して水性成分水溶液を得た。別途、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の混合溶液を作製し、９０℃、１５分間加熱混合した。次に、得られた混合溶液を上記水性成分水溶液に所定量加え、さらに９０℃、１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、１，０００ｍＬになるように水を加え、眼科用組成物を得た。なお、表中は１００ｍＬ中の量で示す。なお、ＤＶ２Ｔ（英弘精機社）を用いて、第１７改正日本薬局方に記載の一般試験法「粘度測定法」の中の「第２法回転粘度計法」の「単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）」に記載の方法で、２５℃における眼科用組成物の粘度を測定した。その結果、粘度は１．１〜５０ｍＰａ・ｓの範囲であった。

<評価>
得られた眼科用組成物を、容量約１３ｍＬの点眼容器（ポリエチレンテレフタレート製）に充填した。被験者３名に対して、眼科用組成物（点眼剤）を両眼に１滴ずつ点眼し、点眼直後から３分間における、べたつき、ぼやけ及びうるおい感の持続性を評価した。

（Ｂ）成分としてビタミンＡを含有する実施例１はべたつきやぼやけを感じず、うるおい感が持続し、使用感が良好であった。一方、（Ｂ）成分を配合しない比較例１はべたつきやぼやけを感じた。また、（Ｃ）成分を０．５％配合する比較例３では、うるおい感が持続しなかった。
以下、上記実施例に準じた方法で作製した処方例を示す。得られた眼科用組成物は、実施例と同様にべたつきやぼやけを感じず、うるおい感が持続し、使用感が良好であった。

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
・ヒアルロン酸ナトリウム：ヒアルロン酸ＦＣＨ−８０、粘度平均分子量：５０〜１４９万、キッコーマンバイオケミファ社製
・酢酸ｄ−α−トコフェロール：理研Ｅアセテートα、理研ビタミン社製
・ゴマ油：カネダ社製
・レチノールパルミチン酸エステル：レチノールパルミチン酸エステル［１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ］、ＤＳＭ社製
・ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油：ＨＣＯ−６０、日本サーファクタント工業社製
・ポリソルベート８０：モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン：レオドール ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ、花王社製
・ポリオキシエチレンヒマシ油３５：ＮＩＫＫＯＬ ＣＯ−３５、日光ケミカルズ社製
・ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７、ＢＡＳＦジャパン社製

Claims (7)

1. （Ａ）ヒアルロン酸又はその塩、
   （Ｂ）ビタミンＡ及び植物油から選ばれる１種以上、及び
   （Ｃ）非イオン性界面活性剤０．００１〜０．４ｗ／ｖ％
   を含有する眼科用組成物。
2. （Ａ）成分の含有量が０．００１〜０．３ｗ／ｖ％であり、（Ｂ）成分の含有量が０．００００１〜０．１ｗ／ｖ％である請求項１記載の眼科用組成物。
3. （Ａ）成分が、ヒアルロン酸ナトリウムである請求項１又は２記載の眼科用組成物。
4. （Ｂ）成分が、パルミチン酸レチノール、ゴマ油及びヒマシ油から選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
5. （Ｃ）成分が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールから選ばれる１種以上である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
6. （Ａ）成分の粘度平均分子量が５０〜５，０００，０００である請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
7. ２５℃における粘度が１．１〜５０ｍＰａである、請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。