JP2020079331A - C5関連疾患の治療または予防用の医薬組成物およびc5関連疾患を治療または予防するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]皮下注射用に製剤化されかつ抗C5抗体を含む、C5関連疾患の治療または予防法のための医薬組成物であって、該組成物は二段階で皮下投与され、両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、
各段階は少なくとも1つの間隔を含み、第1段階において、
(i) 少なくとも1つの間隔は、第2段階における少なくとも1つの間隔よりも短く、かつ
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体用量よりも低いかまたは同じである、医薬組成物;
[2]第1段階における少なくとも1つの間隔が1日〜2ヵ月である、[1]の医薬組成物;
[3]第1段階における少なくとも1つの間隔が5日〜14日である、[1]または[2]の医薬組成物;
[4]第2段階における少なくとも1つの間隔が2日〜6ヵ月である、[1]〜[3]のいずれかの医薬組成物;
[5]第2段階における少なくとも1つの間隔が15日〜3ヵ月である、[1]〜[4]のいずれかの医薬組成物;
[6]第1段階の皮下投与における抗体の前記用量が50 mg〜350 mgである、[1]〜[5]のいずれかの医薬組成物;
[7]第1段階の皮下投与の抗体の前記用量が150 mg〜200 mgでありかつ第2段階の皮下投与の用量よりも低く、好ましくは第1段階における該抗体用量が170mgである、[1]〜[6]のいずれかの医薬組成物;
[8]第1段階の皮下投与の抗体の前記用量が300 mg〜350 mgでありかつ第2段階の皮下投与の前記抗体用量と同じである、[1]〜[6]のいずれかの医薬組成物;
[9]第1段階における皮下投与の回数が1〜12回である、[1]〜[8]のいずれかの医薬組成物;
[10]第1段階における皮下投与の回数が5〜10回であり、好ましくは8回である、[1]〜[9]のいずれかの医薬組成物;
[11]第2段階における投与あたりの抗体の用量が350 mg〜1,000 mgまたは650 mg〜700 mgである、[1]〜[10]のいずれかの医薬組成物;
[12]第1段階における投与あたりの抗C5抗体用量が、第2段階における投与あたりの抗C5抗体用量よりも3〜5倍低い、[1]〜[7]および[9]〜[11]のいずれかの医薬組成物;
[13]静脈内投与用に製剤化されかつ抗C5抗体を含む医薬組成物が、第1段階の1回目の皮下投与の前に静脈内投与される、[1]〜[12]のいずれかの医薬組成物;
[14]第1段階の1回目の皮下投与が、静脈内投与される医薬組成物の最後の投与から0日〜1ヵ月後に施される、[13]の医薬組成物;
[15]前記静脈内投与の抗体用量が100〜2,000 mgである、[13]または[14]の医薬組成物;
[16]前記C5関連疾患が、以下からなる群より選択されるいずれか1つである、[1]〜[15]のいずれかの医薬組成物:関節リウマチ(RA);ループス腎炎;虚血再灌流障害;発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH);非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS);デンスデポジット病(DDD);黄斑変性症;HELLP(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets)症候群;血栓性血小板減少性紫斑病(TTP);自然胎児消失;寡免疫性血管炎;表皮水疱症;習慣性流産;多発性硬化症(MS);外傷性脳損傷;ならびに、心筋梗塞、心肺バイパスまたは血液透析に起因する損傷;
[17]C5関連疾患を治療または予防するための方法であって、皮下注射用に製剤化されかつ抗C5抗体を含む医薬組成物を対象に皮下投与する工程を含み、
該組成物は二段階で皮下投与され、
両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、
各段階は少なくとも1つの間隔を含み、第1段階において、
(i) 少なくとも1つの間隔は、第2段階における少なくとも1つの間隔よりも短く、かつ
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体用量よりも低いかまたは同じである、方法;
[18]C5関連疾患を治療または予防するための医薬組成物の製造における抗C5抗体の使用であって、該組成物は、皮下注射用に製剤化され、抗C5抗体を含み、
該組成物は二段階で皮下投与され、
両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、
各段階は少なくとも1つの間隔を含み、第1段階において、
(i) 少なくとも1つの間隔は、第2段階における少なくとも1つの間隔よりも短く、かつ
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体用量よりも低いかまたは同じである、使用;ならびに
[19]C5関連疾患を治療または予防するための製品であって、
(a) 容器と;
(b) 皮下注射用に製剤化されかつ抗C5抗体を含む、該容器内の医薬組成物と;
(c) 該医薬組成物は二段階で皮下投与されるものであり、
両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、
各段階は少なくとも1つの間隔を含み、第1段階において、
(i) 少なくとも1つの間隔は、第2段階における少なくとも1つの間隔よりも短く、かつ
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体用量よりも低いかまたは同じである
ことを説明する文書と
を含む、製品。
本明細書に記載または引用される手法および手順は、概して充分に理解されており、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003));the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989);Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);およびCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)に記載された広範に利用されている技法などの従来の技法を用いて、当業者により一般的に使用される。
「間隔」(個々の投与間の間隔)とは、n番目の用量(nは1以上の整数)の投与と (n+1) 番目の用量の投与の間の間隔を示す。
C5関連疾患の治療または予防法のための医薬組成物が提供される。該医薬組成物は皮下注射用に製剤化されかつ抗C5抗体を含み、該組成物は二段階で皮下投与され、両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、各段階は少なくとも1つの間隔を含み、第1段階において、
(i) 少なくとも1つの間隔は、第2段階における少なくとも1つの間隔よりも短く、かつ
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体用量よりも低いかまたは同じである。
抗C5抗体は、特定の態様に限定されるものではなく、抗C5抗体として知られる抗体から適宜選択可能である。用語「抗C5抗体」または「C5に結合する抗体」は、抗体がC5の標的化に際して治療剤として有用であるような、充分なアフィニティでC5と結合することのできる抗体を指す。
(a) アミノ酸残基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、および96-101 (H3)のところで生じる超可変ループ (Chothia, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) アミノ酸残基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、 および95-102 (H3)のところで生じるCDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, NIH, Bethesda, MD (1991));
(c) アミノ酸残基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、および93-101 (H3) のところで生じる抗原接触 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996));ならびに、
(d) HVRアミノ酸残基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、および94-102 (H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組合せ。
HVR残基および可変ドメイン中の他の残基(例えば、FR残基)は、本明細書では上記のKabatらにしたがって番号付けされる。
特定の態様において、本発明に関する抗C5抗体は、抗体の天然型配列Fc領域に1つまたは複数のアミノ酸修飾が導入されたFc領域変異体を含む。Fc領域変異体は、1つまたは複数のアミノ酸ポジションのところでアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含んでもよい。
本発明のための組成物は、二段階で皮下投与される。両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔がある。各段階は少なくとも1つの間隔を含む。第1段階の最後の間隔は、第1段階の最後の皮下投与と第2段階の1回目の皮下投与の間である。
本発明の特定の局面において、本発明のための医薬組成物の第1段階における1回目の皮下投与は、静脈内投与のための組成物の最後の投与の後に施される。
別の局面において、上記の皮下注射または静脈内注射用の医薬組成物は、C5関連疾患の治療または予防用の少なくとも1つの医薬品を用いて1回または複数回治療されてきた対象における該疾患の治療または予防のために有用である。例えば、本発明の医薬組成物は、C5関連疾患の治療または予防のための少なくとも1つの医薬品を用いて先に治療を受けているが本発明の医薬組成物による治療に対してより良好に応答すると予想される、該疾患を有する患者を治療するために有用であり得る。そのような場合、該医薬品から本発明の医薬組成物へ、薬物療法をスイッチすることができる。好ましい態様において、本発明における静脈内注射用の組成物の初回用量は、先の治療において使用されている医薬品の最終用量の後に投与される。
他の局面において、本発明は、C5関連疾患を治療または予防するための方法を包含する。
(i) 少なくとも1つの間隔は、第2段階における少なくとも1つの間隔よりも短く、かつ
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体用量よりも低いかまたは同じである。
皮下投与される医薬組成物は、本明細書で上記されたものと同じである。
抗C5抗体が投与された対象において、感染性疾患、例えば髄膜炎菌感染症が発生する可能性がある。そのような感染性疾患を予防するために、皮下および静脈内注射用の上記組成物が投与される前、後、または該投与時に、該疾患を治療または予防することが知られているワクチンによって対象を免疫化してもよい。
本発明の別の局面において、上述のC5関連疾患の治療または予防に有用な器材を含んだ製造品または製品が、提供される。製造品または製品は、1つまたは複数の容器、および、当該容器上のまたは当該容器に付属するラベルまたは添付文書を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、SC溶液シリンジなどが含まれる。容器類は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は組成物を単体で保持するか、当該状態の治療または予防のために有効な別の組成物と組み合わせて保持し、かつ、無菌のアクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことのできるストッパーを有するバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの有効な剤は、上述の抗C5抗体である。ラベル、添付文書、またはそのような文書は、選ばれた状態、例えば、上述のC5関連疾患のいずれかを治療するために組成物が使用されるものであることを示す。
抗C5抗体の生成
WO2016/098356における抗C5抗体である305LO15を、一般的な方法によって調製した。簡潔に言うと、305LO15の重鎖可変ドメイン(VH)をコードする遺伝子を、改変ヒトIgG1重鎖定常ドメイン(CH)変異体SG115(配列番号:13)をコードする遺伝子と組み合わせた。305LO15の軽鎖可変ドメイン(VL)をコードする遺伝子を、ヒト軽鎖定常ドメイン(CL)(SK1、配列番号:18)をコードする遺伝子と組み合わせた。重鎖および軽鎖の発現ベクターの組み合わせを同時トランスフェクトしたHEK293細胞において抗体を発現させ、プロテインAにより精製した。
タンパク質を濃縮するのが難しいため、タンパク質医薬、例えば抗体薬は、典型的には静脈内投与される。実際、現時点で治療のために使用することができる唯一の承認された抗体であるエクリズマブは、静脈内投与される。皮下注射が使用可能になれば、自己注射が可能であるので、患者の負担、例えば静脈内注射のための通院治療および長期入院が低減すると考えられる。
170mg/mL 305LO15
30 mM ヒスチジン/アスパラギン酸
100 mM 塩酸アルギニン
0.05% ポロキサマー188
pH 5.8
次に、初回用量の皮下注射後の血漿中濃度における相対的に遅い上昇速度を305LO15の静脈内注射によって補償できるかを調べた。カニクイザルの雄5頭および雌5頭に、初回用量の305LO15を、抗体100 mg/kgの用量で1回、静脈内投与した。初回静脈内投与から1週間後に、305LO15の皮下注射を開始した。各投薬について抗体40 mg/kgの用量で、週1回のペースで計26回の皮下注射を施した。
305LO15の有効血漿中濃度を推定するために、カニクイザルにおいて、遊離抗原(C5)の血漿中濃度または補体活性と抗体(305LO15)の血漿中濃度との間の関係を決定した。305LO15を、静脈内投与(0.8 mg/kg、4 mg/kg、または20 mg/kg)または皮下投与(4 mg/kg)した。抗体と遊離C5の血漿中濃度を、ELISAによって測定した。補体活性を、RBC溶血測定法によって測定した。図3に示すとおり、305LO15の血漿中濃度が305LO15 40μg/mL(図3a)超で維持されている場合には、遊離C5濃度はμg/mL未満のレベルを下回るまで抑制され、40μg/mL以上の血漿中濃度の305LO15は、補体活性(溶血)をベースライン(すなわち抗体の適用なし)の20%未満まで阻害した(図3b)。40μg/mL以上の濃度の305LO15が血漿中で維持されている場合は、ベースライン(すなわち抗体の注射なし)の20%未満まで補体活性が抑制されると推定された。
臨床試験用の有効血漿中305LO15濃度を維持するのに好適な305LO15の用法用量を決定するために、ヒトにおける血漿中305LO15濃度の経時変化をシミュレーションによって予測した。まず、各投薬について抗体0.8、4、20 mg/kgでカニクイザルに抗体を投与した後、血漿中305LO15濃度を経時的に測定した。2コンパートメントモデルを用いてデータを解析することによって、カニクイザルのPKパラメータを推定した。アロメトリック・スケーリング(allometric scaling)を用いて、カニクイザルのPKパラメータに基づき、ヒトのPKパラメータを推定した。ヒトの推定PKパラメータを表1に示す(表1におけるパラメータの略称:BW、体重;CL、薬物の総クリアランス;F、生物学的利用能すなわち、薬物の投与用量のうち全身的に利用可能となる割合;Ka、吸収速度定数;mAb、モノクローナル抗体;PK、薬物動態;Q、コンパートメント間クリアランス;SC、皮下;Vc、中央コンパートメントの分布容積;Vp、末梢コンパートメントの分布容積)。
PNHまたはaHUSを有する患者を治療するために、エクリズマブが使用されている。305LO15がPNHまたはaHUS患者に対してエクリズマブよりも望ましい効果を有することが予想される場合には、当該患者に対する薬物療法がエクリズマブから305LO15にスイッチされる可能性がある。その一方で、305LO15のエピトープがエクリズマブのエピトープとは異なっている、すなわち、エクリズマブはC5のα鎖と結合するが305LO15はC5のβ鎖と結合するため、305LO15は体内でC5およびエクリズマブと免疫複合体を形成する可能性がある。そのような免疫複合体の形成は異常な活性化を引き起こし得、したがって、可能な限りこれを防止することが望ましい。
HPLCシステム:Waters Alliance e2695 HPLCシステム
カラム:TSKgel G4000SWXL
カラム温度:25℃
溶出液:50 mM Na-PB/300 mM NaCl、pH7.4またはpH6.0
流速:0.5 mL/min
検出:220 nm UV吸収
注入:10μL
アダプティブI/II相試験である試験BP39144によって、健常志願者および発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)患者における305LO15の安全性、有効性、薬物動態(PK)、および薬力学(PD)を評価した。
試験BP39144の第2パート(非盲検、複数用量、多施設共同、個人内用量漸増試験)により、総期間5ヶ月にわたる安全性および忍容性、ならびに、未治療PNH患者における補体活性に対する305LO15の複数回用量の薬力学的効果を評価した。この試験では、6名のPNH患者が治験参加した。治験参加した患者は、いかなる補体阻害因子でも治療されたことがない、または、以前治療されたことはあるが単一のミスセンスC5ヘテロ接合変異に基づき効果が無かったために治療を中止されており、かつ、スクリーニングにおいて上昇した血清LDHレベル(>1.5 x ULN)を示した(ULN:正常値の上限)。
試験BP39144の第3パート(非盲検、複数用量、多施設共同試験)により、総期間5ヶ月にわたる安全性および忍容性、ならびに、エクリズマブで現在治療されているPNH患者における補体活性に対する305LO15の複数回用量の薬力学的効果を評価した。この試験では、18名のPNH患者が治験参加予定である。治験参加した患者は、治験参加直前の少なくとも3ヶ月間にわたってエクリズマブで継続的に治療されており、該患者は、エクリズマブの規則的な注入を受ける必要があった。
PMH患者における用量レジメンの知見
エクリズマブで治療されたPNH患者における、非盲検、複数用量、国際多施設共同試験である(「実施例9」も参照されたい)。エクリズマブで治療されたおよそ18名の成人男女PNH患者が治験参加した。第3パートの目的は、患者の治療負担が小さい、最適なSC用量レジメンを決定することである。それぞれ試験された投薬レジメンは、投薬期間全体を通した、終末補体経路の活性化を阻害する305LO15曝露を達成することを目的とする。目標曝露量は、入手可能な第2パートからのPK、PD、および有効性データに基づいて定義された。第3パートの患者全員に関して、該患者のエクリズマブの最終用量から2週間後以内に305LO15投薬を開始した。IV負荷用量の後に、反復SC維持投薬を行った。
PMH患者における非盲検継続投与OLE
第3パートに参加して305LO15による治療の恩恵を受けた患者のOLEである。治験参加した患者の数は、「実施例10」の第3パート試験に治験参加した数を超えていない。第3パート試験から移行する患者は、最初は、第3パートで受けていたのと同じSC用量レジメンのままとする。第3パート試験から明らかになる安全性、PK、およびPDデータに応じて、OLEに治験参加した患者のSC投薬レジメンをしかるべく適合化させる。治療期間は、OLEへの登録から最長2年間までである。
Claims (34)
- 抗C5抗体を含む、C5関連疾患の治療または予防のための、皮下注射用に製剤化された医薬組成物であって、
該組成物は、別の医薬組成物の1回の用量が静脈内投与された後に、二段階で皮下投与され、
該別の医薬組成物は、前記抗C5抗体を含む、静脈内投与用に製剤化された医薬組成物であり、
ここで、
(i) 前記静脈内投与の後に第1段階の1回目の皮下投与が施され、第1段階の1回目の皮下投与が、前記静脈内投与される医薬組成物の投与から0日(すなわち、24時間以内)、1日、又は2日後のいずれかに施され、かつ
(ii) 前記静脈内投与の抗体用量は100〜2,000 mgであり、
前記二段階での皮下投与は、両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、各段階は少なくとも1つの間隔を含み、
第1段階において、
(i) 間隔は、第2段階における間隔よりも短く、5日〜14日であり、
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体の用量よりも3〜5倍低く、かつ、50 mg〜350 mgであり、
さらに、第2段階において、間隔は15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、又は35日であり、
さらにここで、前記抗C5抗体が、
配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに
配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号:8のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、医薬組成物。 - 抗C5抗体を含む、C5関連疾患の治療または予防のための、静脈内投与用に製剤化された医薬組成物であって、
該組成物の1回の用量が静脈内投与された後に、別の医薬組成物が二段階で皮下投与され、
該別の医薬組成物は、前記抗C5抗体を含む、皮下注射用に製剤化された医薬組成物であり、
ここで、
(i) 前記静脈内投与の後に第1段階の1回目の皮下投与が施され、第1段階の1回目の皮下投与が、前記静脈内投与される医薬組成物の投与から0日(すなわち、24時間以内)、1日、又は2日後のいずれかに施され、かつ
(ii) 前記静脈内投与の抗体用量は100〜2,000 mgであり、
前記二段階での皮下投与は、両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、各段階は少なくとも1つの間隔を含み、
第1段階において、
(i) 間隔は、第2段階における間隔よりも短く、5日〜14日であり、
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体の用量よりも3〜5倍低く、かつ、50 mg〜350 mgであり、
さらに、第2段階において、間隔は15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、又は35日であり、
さらにここで、前記抗C5抗体が、
配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに
配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号:8のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、医薬組成物。 - 第1段階における間隔が5日、6日、7日、又は8日のいずれかである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 第1段階における皮下投与が週1回(毎週)行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第2段階における間隔が27日、28日、又は29日のいずれかである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第1段階の皮下投与が週1回(毎週)行われ、抗体の用量が340 mgである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第1段階における皮下投与の回数が5〜10回である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- C5関連疾患の治療または予防用の少なくとも1つの医薬品を用いて治療されてきた対象における前記疾患の治療または予防用であり、かつ、前記静脈内投与される医薬組成物の前記1回の用量が、前記医薬品の最終用量の投与の後に投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内投与される医薬組成物の前記1回の用量が、前記医薬品の最終用量の3日後または3日以上後に投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記医薬品が、C5 mRNAを標的とするsiRNA、または、請求項1〜9のいずれか一項に規定される前記組成物に含まれる前記抗C5抗体とは異なる抗C5抗体を含む、請求項8または9に記載の医薬組成物。
- 前記医薬品が、エクリズマブを含む、請求項8〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗C5抗体がpH依存的結合特性を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記皮下注射用に製剤化された医薬組成物及び前記静脈内投与用に製剤化された医薬組成物に含まれる前記抗C5抗体が、
配列番号:2のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに
配列番号:6のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗C5抗体が、さらに、
配列番号:13からなる改変ヒトIgG1重鎖定常ドメイン(CH)、ならびに
配列番号:18からなるヒト軽鎖定常ドメイン(CL)
を含む、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記C5関連疾患が、以下からなる群より選択されるいずれか1つである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物:関節リウマチ(RA);ループス腎炎;虚血再灌流障害;発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH);非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS);デンスデポジット病(DDD);黄斑変性症;HELLP(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets)症候群;血栓性血小板減少性紫斑病(TTP);自然胎児消失;寡免疫性血管炎;表皮水疱症;習慣性流産;多発性硬化症(MS);外傷性脳損傷;心筋梗塞、心肺バイパスまたは血液透析に起因する損傷;難治性の全身性重症筋無力症(gMG);ならびに視神経脊髄炎(NMO)。
- 前記C5関連疾患が、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記C5関連疾患が、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)である、請求項15に記載の医薬組成物。
- C5関連疾患を治療または予防するための医薬組成物の製造における抗C5抗体の使用であって、
該組成物は、皮下注射用に製剤化され、抗C5抗体を含み、
該組成物は、別の医薬組成物の1回の用量が静脈内投与された後に、二段階で皮下投与され、
該別の医薬組成物は、前記抗C5抗体を含む、静脈内投与用に製剤化された医薬組成物であり、
ここで、
(i) 前記静脈内投与の後に第1段階の1回目の皮下投与が施され、第1段階の1回目の皮下投与が、前記静脈内投与される医薬組成物の投与から0日(すなわち、24時間以内)、1日、又は2日後のいずれかに施され、かつ
(ii) 前記静脈内投与の抗体用量は100〜2,000 mgであり、
前記二段階での皮下投与は、
両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、
各段階は少なくとも1つの間隔を含み、
第1段階において、
(i) 間隔は、第2段階における間隔よりも短く、5日〜14日であり、
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体の用量よりも3〜5倍低く、かつ、50 mg〜350 mgであり、
さらに、第2段階において、間隔は15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、又は35日であり、
さらにここで、前記抗C5抗体が、
配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに
配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号:8のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、使用。 - C5関連疾患を治療または予防するための医薬組成物の製造における抗C5抗体の使用であって、
該組成物は、静脈内投与用に製剤化され、抗C5抗体を含み、
該組成物の1回の用量が静脈内投与された後に、別の医薬組成物が二段階で皮下投与され、
該別の医薬組成物は、前記抗C5抗体を含む、皮下注射用に製剤化された医薬組成物であり、
ここで、
(i) 前記静脈内投与の後に第1段階の1回目の皮下投与が施され、第1段階の1回目の皮下投与が、前記静脈内投与される医薬組成物の投与から0日(すなわち、24時間以内)、1日、又は2日後のいずれかに施され、かつ
(ii) 前記静脈内投与の抗体用量は100〜2,000 mgであり、
前記二段階での皮下投与は、両段階において、どの2回の皮下投与の間にも間隔があり、各段階は少なくとも1つの間隔を含み、
第1段階において、
(i) 間隔は、第2段階における間隔よりも短く、5日〜14日であり、
(ii) 投与あたりの抗体の用量は、第2段階における投与あたりの抗体の用量よりも3〜5倍低く、50 mg〜350 mgであり、
さらに、第2段階において、間隔は15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、32日、33日、34日、又は35日であり、
さらにここで、前記抗C5抗体が、
配列番号:3のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号:4のアミノ酸配列を含むHVR-H2、および配列番号:5のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに
配列番号:7のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号:8のアミノ酸配列を含むHVR-L2、および配列番号:9のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、使用。 - 第1段階における間隔が5日、6日、7日、又は8日のいずれかである、請求項18または19に記載の使用。
- 第1段階における皮下投与が週1回(毎週)行われる、請求項18〜20のいずれか一項に記載の使用。
- 第2段階における間隔が27日、28日、又は29日のいずれかである、請求項18〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 第1段階の皮下投与が週1回(毎週)行われ、抗体の用量が340 mgである、請求項18〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 第1段階における皮下投与の回数が5〜10回である、請求項18〜23のいずれか一項に記載の使用。
- C5関連疾患の治療または予防用の少なくとも1つの医薬品を用いて治療されてきた対象における前記疾患の治療または予防用であり、かつ、前記静脈内投与される医薬組成物の前記1回の用量が、前記医薬品の最終用量の投与の後に投与される、請求項18〜24のいずれか一項に記載の使用。
- 前記静脈内投与される医薬組成物の前記1回の用量が、前記医薬品の最終用量の3日後または3日以上後に投与される、請求項25に記載の使用。
- 前記医薬品が、C5 mRNAを標的とするsiRNA、または、請求項18〜26のいずれか一項に規定される前記組成物に含まれる前記抗C5抗体とは異なる抗C5抗体を含む、請求項25または26に記載の使用。
- 前記医薬品が、エクリズマブを含む、請求項25〜27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗C5抗体がpH依存的結合特性を有する、請求項18〜28のいずれか一項に記載の使用。
- 前記皮下注射用に製剤化された医薬組成物及び前記静脈内投与用に製剤化された医薬組成物に含まれる前記抗C5抗体が、
配列番号:2のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン(VH)、ならびに
配列番号:6のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、請求項18〜29のいずれか一項に記載の使用。 - 前記抗C5抗体が、さらに、
配列番号:13からなる改変ヒトIgG1重鎖定常ドメイン(CH)、ならびに
配列番号:18からなるヒト軽鎖定常ドメイン(CL)
を含む、請求項30に記載の使用。 - 前記C5関連疾患が、以下からなる群より選択されるいずれか1つである、請求項18〜31のいずれか一項に記載の使用:関節リウマチ(RA);ループス腎炎;虚血再灌流障害;発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH);非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS);デンスデポジット病(DDD);黄斑変性症;HELLP(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets)症候群;血栓性血小板減少性紫斑病(TTP);自然胎児消失;寡免疫性血管炎;表皮水疱症;習慣性流産;多発性硬化症(MS);外傷性脳損傷;心筋梗塞、心肺バイパスまたは血液透析に起因する損傷;難治性の全身性重症筋無力症(gMG);ならびに視神経脊髄炎(NMO)。
- 前記C5関連疾患が、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)である、請求項32に記載の使用。
- 前記C5関連疾患が、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)である、請求項32に記載の使用。
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