ES2980137T3 - Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5 - Google Patents
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5 Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con C5 y a métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con C5. La presente invención se refiere además a dosis y administraciones de anticuerpos anti-C5 o composiciones farmacéuticas que contienen el anticuerpo anti-C5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5Campo técnico
La presente invención se refiere a dosificaciones y administraciones de un anticuerpo anti-C5 tal como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la técnica
El sistema de complemento desempeña un papel fundamental en el aclaramiento de complejos inmunitarios y en respuestas inmunitarias frente a agentes infecciosos, antígenos foráneos, células infectadas por virus y células tumorales. Hay aproximadamente 25-30 proteínas de complemento, que se encuentran como una compleja colección de proteínas de plasma y cofactores de membrana. Los componentes de complemento logran sus funciones de defensa inmunitaria interaccionando en una serie de complicados acontecimientos de escisiones enzimáticas y unión a membrana. Las cascadas de complemento resultantes conducen a la producción de productos con funciones opsónicas, inmunorreguladoras y líticas.
En la actualidad, está ampliamente aceptado que el sistema de complemento puede activarse mediante tres rutas distintas: la ruta clásica, la ruta de lectina y la ruta alternativa. Estas rutas comparten muchos componentes y, aunque difieren en sus etapas iniciales, convergen y comparten los mismos componentes de complemento terminales (de C5 a C9) responsables de la activación y destrucción de células diana.
La ruta clásica se activa normalmente mediante la formación de complejos de antígeno-anticuerpo. Independientemente, la primera etapa en la activación de la ruta de lectina es la unión de lectinas específicas tales como lectina de unión a manano (MBL), H-ficolina, M-ficolina, L-ficolina y lectina de tipo C CL-11. En cambio, la ruta alternativa experimenta de manera espontánea un bajo nivel de activación de renovación, que puede amplificarse fácilmente en superficies foráneas u otras superficies anómalas (células infectadas por virus, bacterias, levaduras o tejido dañado). Estas rutas convergen en un punto en el que se escinde el componente del complemento C3 mediante una proteasa activa para dar C3a y C3b.
C3a es una anafilotoxina. C3b se une a células bacterianas u otras, así como a determinados virus y complejos inmunitarios, y los marca para su eliminación de la circulación (la función conocida como opsonina). C3b también forma un complejo con otros componentes para formar C5 convertasa, que escinde C5 para dar C5a y C5b.
C5 es una proteína de 190 kDa encontrada en suero normal a aproximadamente 80 microg/ml (0,4 microM). C5 está glicosilado, atribuyéndose aproximadamente el 1,5-3% de su masa a hidrato de carbono. C5 maduro es un heterodímero de cadena alfa de 115 kDa que está unida por puente disulfuro a cadena beta de 75 kDa. C5 se sintetiza como proteína precursora de cadena sencilla (precursor pro-C5) de 1676 aminoácidos (véanse, por ejemplo, los documentos PTL1 y PTL2). El precursor pro-C5 se escinde para dar la cadena beta como fragmento amino-terminal y la cadena alfa como fragmento carboxi-terminal. Los fragmentos de polipéptido de cadena alfa y de cadena beta están conectados entre sí mediante un enlace disulfuro y constituyen la proteína C5 madura.
C5 maduro se escinde para dar los fragmentos C5a y C5b durante la activación de las rutas del complemento. C5a se escinde a partir de la cadena alfa de C5 mediante C5 convertasa como fragmento amino-terminal que comprende los primeros 74 aminoácidos de la cadena alfa. La porción restante de C5 maduro es el fragmento C5b, que contiene el resto de la cadena alfa unida por enlace disulfuro a la cadena beta. Aproximadamente el 20 % de la masa de 11 kDa de C5a se atribuye a hidrato de carbono.
C5a es otra anafilotoxina. C5b se combina con C6, C7, C5 y C9 para formar el complejo de ataque a membrana (MAC, C5b-9, complejo de complemento terminal (TCC)) en la superficie de la célula diana. Cuando se inserta un número suficiente de MAC en membranas de célula diana, se forman poros de MAC para mediar en una rápida lisis osmótica de las células diana.
Tal como se mencionó anteriormente, C3a y C5a son anafilotoxinas. Pueden desencadenar la desgranulación de mastocitos, lo cual libera histamina y otros mediadores de la inflamación, dando como resultado la contracción de músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular, activación de leucocitos y otros fenómenos inflamatorios incluyendo proliferación celular que da como resultado hipercelularidad. C5a también funciona como péptido quimiotáctico que sirve para atraer a granulocitos tales como neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos al sitio de activación del complemento.
La actividad de C5a se regula mediante la enzima plasmática carboxipeptidasa N que retira la arginina carboxiterminal a partir de C5a formando un derivado C5a-des-Arg. C5a-des-Arg tan sólo muestra el 1 % de la actividad anafiláctica y actividad quimiotáctica polimorfonuclear de C5a sin modificar.
Aunque un sistema de complemento que funciona de manera apropiada proporciona una defensa robusta frente a microbios infecciosos, una regulación o activación inapropiada del complemento se ha visto implicada en la patogénesis de una variedad de trastornos incluyendo, por ejemplo, artritis reumatoide (RA); nefritis lúpica; lesión por isquemia-reperfusión; hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH); síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS); enfermedad por depósitos densos (DDD); degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD)); síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (HELLP); púrpura trombocitopénica trombótica (TTP); muerte fetal espontánea; vasculitis pauciinmunitaria; epidermólisis ampollosa; muerte fetal recurrente; esclerosis múltiple (MS); lesión cerebral por traumatismo; y lesión resultante de infarto de miocardio, derivación cardiopulmonar y hemodiálisis (véase, por ejemplo, el documento NPL1). Por tanto, la inhibición de activaciones excesivas o no controladas de la cascada del complemento puede proporcionar beneficios clínicos para pacientes con tales trastornos.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno hematológico poco frecuente, en el que los glóbulos rojos se ven comprometidos y, por tanto, se destruyen más rápidamente que los glóbulos rojos normales. PNH resulta de la expansión clonal de células madre hematopoyéticas con mutaciones somáticas en el gen de PIG-A (fosfatidilinositol-glicano de clase A) que está ubicado en el cromosoma X. Las mutaciones en PIG-A conducen a un bloqueo temprano en la síntesis de glicosilfosfatidilinositol (GPI), una molécula que se requiere para el anclaje de muchas proteínas a superficies celulares. Por consiguiente, las células sanguíneas de PNH son deficientes en proteínas ancladas a GPI, lo cual incluye las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59. En circunstancias normales, estas proteínas reguladoras del complemento bloquean la formación de MAC sobre superficies celulares, evitando de ese modo la lisis de eritrocitos. La ausencia de las proteínas ancladas a GPI provoca la hemólisis mediada por complemento en PNH.
PNH está caracterizada por anemia hemolítica (un número reducido de glóbulos rojos), hemoglobinuria (la presencia de hemoglobina en orina, particularmente evidente después de dormir) y hemoglobinemia (la presencia de hemoglobina en el torrente sanguíneo). Se sabe que los individuos afectados por PNH tienen paroxismo, que se define en este caso como incidencias de orina de color oscuro. La anemia hemolítica se debe a la destrucción intravascular de glóbulos rojos mediante componentes del complemento. Otros síntomas conocidos incluyen disfasia, fatiga, disfunción eréctil, trombosis y dolor abdominal recurrente.
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la proteína del complemento C5, y la primera terapia aprobada para el tratamiento de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) (véase, por ejemplo, el documento NPL2). Eculizumab inhibe la escisión de C5 para dar C5a y C5b mediante C5 convertasa, lo cual previene la generación del complejo del complemento terminal C5b-9. Tanto C5a como C5b-9 provocan los acontecimientos mediados por el complemento terminal que son característicos de PNH y aHUS (véanse también los documentos PTL3, PTL4, PTL5 y PTL6).
Varios informes han descrito anticuerpos anti-C5. Por ejemplo, el documento PTL7 describió un anticuerpo anti-C5 que se une a la cadena alfa de C5 pero no se une a C5a, y bloquea la activación de C5, mientras que el documento PTL8 describió un anticuerpo monoclonal anti-C5 que inhibe la formación de C5a. Por otro lado, el documento PTL9 describió un anticuerpo anti-C5 que reconoce el sitio proteolítico para C5 convertasa en la cadena alfa de C5 e inhibe la conversión de C5 para dar C5a y C5b. El documento PTL10 describió un anticuerpo anti-C5 que tiene una constante de afinidad de al menos 1x107 M-1. Se han notificado pautas posológicas para anticuerpos anti-C5 (véanse los documentos PTL14, PTL15, PTL16 y NPL6).
Los anticuerpos (IgG) se unen a receptor de Fc neonatal (FcRn) y tienen tiempos de retención en plasma prolongados. La unión de IgG a FcRn se observa normalmente en condiciones ácidas (por ejemplo, pH 6,0) y se observa con poca frecuencia en condiciones neutras (por ejemplo, pH 7,4). Normalmente, las IgG se incorporan de manera no específica en células mediante endocitosis y vuelven a las superficies celulares mediante unión a FcRn endosómico en las condiciones ácidas de los endosomas. Después, las IgG se disocian a partir de FcRn en las condiciones neutras en el plasma. Las IgG que no han logrado unirse a FcRn se degradan en los lisosomas. Cuando se elimina la capacidad de unión a FcRn de una IgG en condiciones ácidas mediante introducción de mutaciones en su región de Fc, la IgG no se recircula a partir de los endosomas al plasma, conduciendo a una alteración notable de la retención en plasma de la IgG. Para mejorar la retención en plasma de las IgG, se ha notificado un método que potencia su unión a FcRn en condiciones ácidas. Cuando se mejora la unión a FcRn de una IgG en condiciones ácidas mediante introducción de una sustitución de aminoácido en su región de Fc, la IgG se recircula más eficazmente a partir de los endosomas al plasma, y de ese modo muestra una retención en plasma mejorada. Mientras tanto, también se ha notificado que una IgG con unión a FcRn potenciada en condiciones neutras no se disocia a partir de FcRn en las condiciones neutras en plasma aunque vuelva a la superficie celular mediante su unión a FcRn en las condiciones ácidas en los endosomas y, por consiguiente, su retención en plasma permanece inalterada o, más bien, se empeora (véanse, por ejemplo, los documentos NPL3; NPL4; NPL5).
Recientemente, se han notificado anticuerpos que se unen a antígenos de una manera dependiente del pH (véanse, por ejemplo, los documentos PTL11 y PTL12). Estos anticuerpos se unen fuertemente a antígenos en las condiciones neutras de plasma y se disocian a partir de los antígenos en las condiciones ácidas endosómicas. Tras disociarse a partir de los antígenos, los anticuerpos pueden una vez más unirse a antígenos cuando se recirculan al plasma mediante FcRn. Por tanto, una única molécula de anticuerpo puede unirse de manera repetida a múltiples moléculas de antígeno. En general, la retención en plasma de un antígeno es mucho más corta que la de un anticuerpo que tiene el mecanismo de recirculación mediado por FcRn anteriormente mencionado. Por tanto, cuando se une un antígeno a un anticuerpo, el antígeno muestra normalmente una retención en plasma prolongada, dando como resultado un aumento de la concentración en plasma del antígeno. Por otro lado, se ha notificado que los anticuerpos anteriormente descritos, que se unen a antígenos de una manera dependiente del pH, eliminan antígenos a partir del plasma más rápidamente que anticuerpos típicos porque se disocian a partir de los antígenos dentro de los endosomas durante el procedimiento de recirculación mediado por FcRn. El documento PTL13 también describió un análisis de modelado por ordenador que muestra que un anticuerpo con unión dependiente del pH dirigido contra C5 puede prolongar la desactivación de antígeno.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[Documento PTL1] Patente estadounidense n.° 6,355,245
[Documento PTL2] Patente estadounidense n.° 7,432,356
[Documento PTL3] Documento WO 2005/074607
[Documento PTL4] Documento WO 2007/106585
[Documento PTL5] Documento WO 2008/069889
[Documento PTL6] Documento WO 2010/054403
[Documento PTL7] Documento WO 95/29697
[Documento PTL8] Documento WO 2002/30985
[Documento PTL9] Documento WO 2004/007553
[Documento PTL10] Documento WO 2010/015608
[Documento PTL11] Documento WO 2009/125825
[Documento PTL12] Documento WO 2011/122011
[Documento PTL13] Documento WO 2011/111007
[Documento PTL14] Documento WO 2017/123636
[Documento PTL15] Documento EP 2975055 Al
[Documento PTL16] Documento WO 2016/098356
Bibliografía no de patentes
[Documento NPL1] Holerset al.,Immunol. Rev. 223:300-316 (2008)
[Documento NPL2] Dmytrijuket al.,The Oncologist 13(9):993-1000 (2008)
[Documento NPL3] Yeunget al,J Immunol. 182(12): 7663-7671 (2009)
[Documento NPL4] Datta-Mannanet al,J Biol. Chem. 282(3): 1709-1717 (2007)
[Documento NPL5] Dall'Acquaet al,J. Immunol. 169(9):5171-5180 (2002)
[Documento NPL6] Fukuzawaet al.,Sci Rep. 7(1):1080 (2017)
Sumario de la invención
La invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5.
Se investigaron dosificaciones y administraciones más eficaces y más seguras de anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con C5, que también pueden reducir la carga sobre pacientes. Desde tales puntos de vista, se encontró que la administración en una dosis inferior al menos una vez antes de la administración en dosis altas a intervalos prolongados es favorable para el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5 mediante administración subcutánea de anticuerpo anti-C5.
También se descubrieron condiciones adecuadas para la dosificación, incluyendo una dosis del anticuerpo, frecuencia e intervalos de las administraciones subcutáneas.
Específicamente, la presente invención se refiere a:
[1] Una composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5 que comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con C5 seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (RA); nefritis lúpica; lesión por isquemia-reperfusión; hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), enfermedad por depósitos densos (DDD); degeneración macular; síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (HELLP); púrpura trombocitopénica trombótica (TTP); muerte fetal espontánea; vasculitis pauciinmunitaria; epidermólisis ampollosa; muerte fetal recurrente; esclerosis múltiple (MS); lesión cerebral por traumatismo; lesión resultante de infarto de miocardio, derivación cardiopulmonar o hemodiálisis; miastenia grave generalizada que no responde al tratamiento (gMG), y neuromielitis óptica (NMO),
en la que la composición se administra por vía subcutánea en dos fases tras administrarse una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5, en la que en ambas fases de las administraciones subcutáneas hay un intervalo entre cada dos administraciones subcutáneas,
en la que cada fase comprende al menos un intervalo,
en la que la dosis de anticuerpo de la administración intravenosa es de 1.000 mg,
en la que la primera administración subcutánea de la primera fase se administra de 0 a 8 días tras la administración final de la composición farmacéutica administrada por vía intravenosa,
en la que la dosis del anticuerpo en la administración subcutánea de la primera fase es de 170 mg o 340 mg, en la que la composición farmacéutica se administra en la primera fase una vez por semana (semanalmente), y en la que la composición farmacéutica para administración subcutánea se administra en la segunda fase cada cuatro semanas a una dosis de 680 mg.
[2] La composición farmacéutica para su uso según el punto [1], en la que el número de administraciones subcutáneas en la primera fase es de 1 a 12.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] Los paneles A y B en la figura 1 muestran el cambio en la concentración de 305LO15 en plasma en macacos cangrejeros a lo largo del tiempo mediante inyección subcutánea (A) o inyección intravenosa (B) de anticuerpo 305LO15. La concentración de 305LO15 en plasma se midió mediante ELISA. Cada punto muestra un valor medio a partir de tres machos o tres hembras en (A) y un valor medio a partir de seis machos o seis hembras en (B).
[Figura 2] La figura 2 muestra el cambio en la concentración de 305LO15 en plasma en macacos cangrejeros a lo largo del tiempo, macacos a los que se les administró una inyección intravenosa inicial e inyecciones de mantenimiento subcutáneas posteriores de anticuerpo 305LO15. La concentración de 305LO15 en plasma se midió mediante ELISA. Cada punto muestra un valor medio a partir de cinco machos o cinco hembras.
[Figura 3A] La figura 3A es un gráfico en el que se representan gráficamente las concentraciones en plasma de C5 libre frente a cada concentración en plasma del anticuerpo para cada cantidad de dosificación y vía indicadas. i.v., inyección intravenosa; s.c., inyección subcutánea.
[Figura 3B] La figura 3B es un gráfico en el que se representan gráficamente las actividades de complemento medidas frente a cada concentración en plasma del anticuerpo para cada cantidad de dosificación y vía indicadas. i.v., inyección intravenosa; se, inyección subcutánea.
[Figura 4A] La figura 4A muestra los transcursos de tiempo simulados de la concentración de 305LO15 en plasma en pautas posológicas diseñadas para la parte 1 del estudio clínico. i.v., inyección intravenosa; s.c., inyección subcutánea.
[Figura 4B] La figura 4B muestra el transcurso de tiempo simulado de la concentración de 305LO15 en plasma en una pauta posológica diseñada para la parte 2 del estudio clínico. s.c., inyección subcutánea; QW, administración una vez cada semana.
[Figura 4C] La figura 4C muestra los transcursos de tiempo simulados de la concentración de 305LO15 en plasma en pautas posológicas diseñadas para la parte 3 del estudio clínico. s.c., inyección subcutánea; QW, administración una vez cada semana; Q2W, administración una vez cada dos semanas; Q4W, administración una vez cada cuatro semanas.
[Figura 5] La figura 5 muestra el perfil de inmunocomplejos formados con eculizumab (ECZ), C5 humano (hC5) y/o 305LO15 analizado mediante cromatografía de exclusión molecularin vitro apH 7,4 (parte superior) y a pH 6,0 (parte inferior).
[Figura 6] La figura 6 muestra los perfiles de concentración de 305LO15 en plasma-tiempo observados y simulados individuales en sujetos sanos que recibieron una infusión i.v. de 75 mg (a lo largo de 60 min). La zona sombreada en gris es el intervalo de predicción al 95 % del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea continua indicada mediante una flecha es el perfil de mediana de la concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea discontinua designa el umbral de PD de 40 microg/ml.
[Figura 7] La figura 7 muestra los perfiles de concentración de 305LO15 en plasma-tiempo observados y simulados individuales en sujetos sanos que recibieron una infusión de 125 mg i.v. (a lo largo de 60 min). La zona sombreada en gris es el intervalo de predicción al 95% del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea continua indicada mediante una flecha es el perfil de mediana de la concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea discontinua designa el umbral de PD de 40 microg/ml.
[Figura 8] La figura 8 muestra los perfiles de concentración de 305LO15 en plasma-tiempo observados y simulados individuales en sujetos sanos que recibieron 100 mg s.c. La zona sombreada en gris es un intervalo de predicción al 95 % del perfil de concentración de 305LO15-tiempo simulado. La línea continua indicada mediante una flecha es el perfil de mediana de la concentración de 305LO15-tiempo simulado. Para simulaciones realizadas para la dosificación de 100 mg s.c. individual, se esperaba una biodisponibilidad del 90%. La línea discontinua designa el umbral de PD de 40 microg/ml.
[Figura 9] La figura 9 muestra la relación entre concentraciones de 305LO15 en plasma y actividad hemolítica (LIA) tras una única infusión i.v. o inyección s.c. a sujetos sanos. Se generó una curva de dosis-respuesta de LIAex vivousando muestras de plasma humano con adiciones conocidas de diversas concentraciones de 305LO15.
[Figura 10A] La figura 10A muestra el perfil de tiempo de niveles de LDH en suero en un paciente con PNH, paciente X, que recibió una dosis i.v. de 375 mg de 305LO15 en el día 1, una dosis i.v. de 500 mg de 305LO15 en el día 8, una dosis i.v. de 1000 mg de 305LO15 en el día 22, una dosis s.c. de 170 mg de 305LO15 en el día 36 y una dosis s.c. de 170 mg de 305LO15 en el día 43 en la parte 2 del estudio.
[Figura 10B] La figura 10B muestra el perfil de tiempo de la actividad hemolítica (LIA) en el paciente con PNH, paciente X, que recibió una dosis i.v. de 375 mg de 305LO15 en el día 1, una dosis i.v. de 500 mg de 305LO15 en el día 8, una dosis i.v. de 1000 mg de 305LO15 en el día 22, una dosis s.c. de 170 mg de 305LO15 en el día 36 y una dosis s.c. de 170 mg de 305LO15 en el día 43 en la parte 2 del estudio.
[Figura 11] La figura 11 muestra la pauta posológica s.c. optimizada en la parte 3 del estudio BP39144.
Descripción de realizaciones
Las técnicas y procedimientos descritos o mencionados en el presente documento se entienden generalmente bien y se emplean habitualmente usando metodología convencional por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, las metodologías ampliamente usadas descritas en Sambrooket al.,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3a edición (2001), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel,et al.eds., (2003)); la serie Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mulliset al.,eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coliganet al.,eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway y P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); y Cancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVitaet al.,eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
l. Definiciones
“Intervalo” (un intervalo entre administraciones individuales) indica un intervalo entre la administración de la n-ésima dosis (n es un número entero de 1 o más) y la administración de la (n+1)-ésima dosis.
II. Composición farmacéutica para inyección subcutánea
Se proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con C5. La composición farmacéutica está formulada para inyección subcutánea y comprende un anticuerpo anti-C5, en la que la composición se administra por vía subcutánea en dos fases, en la que en ambas fases hay un intervalo entre cada dos administraciones subcutáneas, en la que cada fase comprende al menos un intervalo y en la que en la primera fase
i) el al menos un intervalo es más corto que el al menos un intervalo en la segunda fase, y
ii) la dosis del anticuerpo por cada administración es inferior o igual a la dosis de anticuerpo por cada administración en la segunda fase.
La inyección subcutánea puede llevarse a cabo usando dispositivos y métodos habituales para administrar una composición farmacéutica a tejido subcutáneo mediante inyección. También pueden seleccionarse dispositivos y métodos específicos para la inyección subcutánea.
Anticuerpos anti-C5 a modo de ejemplo
El término “anticuerpo anti-C5” o “anticuerpo que se une a C5” se refiere a un anticuerpo que puede unirse a C5 con afinidad suficiente de tal manera que el anticuerpo es útil como agente terapéutico en la selección de C5 como diana.
En un aspecto, los anticuerpos anti-C5 inhiben la activación de C5. En determinadas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 previenen la escisión de C5 para formar C5a y C5b, previniendo por tanto la generación de actividad anafilotóxica asociada con C5a, así como previniendo el ensamblaje del complejo de ataque a membrana de C5b-9 (MAC) asociado con C5b. En determinadas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 bloquean la conversión de C5 en C5a y C5b mediante C5 convertasa. En determinadas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 bloquean el acceso de la C5 convertasa al sitio de escisión en C5. En determinadas realizaciones, los anticuerpos anti-C5 bloquean la actividad hemolítica provocada por la activación de C5. En realizaciones adicionales, los anticuerpos anti-C5 inhiben la activación de C5 mediante la ruta clásica y/o la ruta alternativa.
En un aspecto, las composiciones farmacéuticas para su uso de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5 basándose al menos en parte en las actividades anteriormente mencionadas de los anticuerpos anti-C5 en la inhibición de la activación de C5.
En determinadas realizaciones, la actividad de C5 puede medirse en función de su capacidad de lisis celular en líquidos corporales de un sujeto. La capacidad de lisis celular, o reducción de la misma, de C5 puede medirse mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo hemolítico convencional, tal como el ensayo de hemólisis descrito por Kabat and Mayer (eds), Experimental Immunochemistry, 2a edición, 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), páginas 135-139, o una variación convencional de ese ensayo, tal como el método de hemólisis de eritrocitos de pollo tal como se describe, por ejemplo, en Hillmenet al.,N. Engl. J. Med. 350(6): 552 559 (2004). En determinadas realizaciones, la actividad de C5, o inhibición de la misma, se cuantifica usando un ensayo de CH50eq. El ensayo de CH50eq es un método para medir la actividad del complemento clásico total en suero. Esta prueba es un ensayo lítico, que usa eritrocitos sensibilizados frente a anticuerpo como activador de la ruta de complemento clásica, y diversas diluciones del suero de prueba para determinar la cantidad requerida para proporcionar el 50 % de lisis (CH50). El porcentaje de hemólisis puede determinarse, por ejemplo, usando un espectrofotómetro. El ensayo de CH50eq proporciona una medida indirecta de formación de complejo del complemento terminal (TCC), dado que los propios TCC son directamente responsables de la hemólisis medida. La inhibición de la activación de C5 también puede detectarse y/o medirse usando los métodos expuestos y mostrados a modo de ejemplo en los ejemplos de realización. Usando ensayos de estos u otros tipos adecuados, pueden examinarse anticuerpos candidatos que pueden inhibir la activación de C5. En determinadas realizaciones, la inhibición de la activación de C5 incluye una disminución de al menos el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, o 40 % o más de la activación de C5 en un ensayo en comparación con el efecto de un control negativo en condiciones similares. En algunas realizaciones, se refiere a la inhibición de la activación de C5 en al menos el 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 % o más.
En realizaciones preferidas, un epítopo del anticuerpo anti-C5 es diferente del epítopo de eculizumab.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición farmacéutica para su uso de la presente invención se une a un epítopo dentro de la cadena beta de C5. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro del dominio MG1-MG2 de la cadena beta de C5. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento que consiste en los aminoácidos 19 180 de la cadena beta de C5. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro del dominio MG1 (aminoácidos 20-124 de SEQ ID NO: 1) de la cadena beta de C5. En determinadas realizaciones, el anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento que consiste en los aminoácidos 33-124 de la cadena beta de C5 (SEQ ID NO: 1).
En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición farmacéutica para su uso de la presente invención se une a un epítopo dentro de la cadena beta de C5 que consiste en el dominio MG1. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de la cadena beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que comprende al menos un fragmento seleccionado del grupo que consiste en los aminoácidos 47-57, 70-76 y 107-110. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento de la cadena beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que comprende al menos un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Thr47, Glu48, Ala49, Phe50, Asp51, Ala52, Thr53, Lys57, His70, Val71, His72, Ser74, Glu76, Val107, Ser108, Lys109 e His110. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 se une a un epítopo dentro de un fragmento de la cadena beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que comprende al menos un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Glu48, Asp51, His70, His72, Lys109 e His110. En determinadas realizaciones, la unión de un anticuerpo anti-C5 a un mutante de C5 está reducida en comparación con su unión a C5 de tipo natural, en el que el mutante de C5 tiene al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada del grupo que consiste en Glu48, Asp51, His72 y Lys109. En otra realización, la unión dependiente del pH (descrita a continuación) de un anticuerpo anti-C5 a un mutante de C5 está reducida en comparación con su unión dependiente del pH a C5 de tipo natural, en el que el mutante de C5 tiene al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada del grupo que consiste en His70, His72 e His110. En una realización adicional, un aminoácido en una posición seleccionada de Glu48, Asp51 y Lys109 está sustituido por alanina, y un aminoácido en una posición seleccionada de His70, His72 e His110 está sustituido por tirosina en el mutante de C5.
En otro aspecto, los anticuerpos anti-C5 comprendidos en la composición farmacéutica para su uso de la presente invención pueden mostrar características de unión dependiente del pH. Tal como se usa en el presente documento, la expresión “unión dependiente del pH” significa que el anticuerpo muestra “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro” (para los fines de la presente divulgación, ambas expresiones pueden usarse de manera intercambiable). Por ejemplo, los anticuerpos “con características de unión dependiente del pH” incluyen anticuerpos que se unen a c 5 con afinidad superior a pH neutro que a pH ácido. En determinadas realizaciones, los anticuerpos se unen a C5 con una afinidad al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o más veces superior a pH neutro que a pH ácido. En algunas realizaciones, los anticuerpos se unen a C5 con afinidad superior a pH 7,4 que a pH 5,8. En realizaciones adicionales, los anticuerpos se unen a C5 con una afinidad al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o más veces superior a pH 7,4 que a pH 5,8.
La “afinidad” de un anticuerpo por C5, para los fines de la presente divulgación, se expresa en cuanto a la KD del anticuerpo. La KD de un anticuerpo se refiere a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno. Cuanto mayor es el valor de KD para la unión de un anticuerpo a su antígeno, más débil es su afinidad de unión por ese antígeno particular. Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento, la expresión “afinidad superior a pH neutro que a pH ácido” (o la expresión equivalente “unión dependiente del pH”) significa que la KD para la unión del anticuerpo a C5 a pH ácido es mayor que la KD para la unión del anticuerpo a C5 a pH neutro. Por ejemplo, en el contexto de la presente invención, se considera que un anticuerpo se une a C5 con una afinidad superior a pH neutro que a pH ácido si la KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH ácido es al menos 2 veces mayor que la KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH neutro. Por tanto, el anticuerpo anti-C5 para la presente invención incluye anticuerpos que se unen a C5 a pH ácido con una KD que es al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o más veces mayor que la KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH neutro. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10'1° M, 10'11 M, 10-12 M o menor. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M o mayor.
En realizaciones adicionales se considera que un anticuerpo se une a C5 con una afinidad superior a pH neutro que a pH ácido si la KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH 5,8 es al menos 2 veces mayor que la KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH 7,4. En algunas realizaciones los anticuerpos se unen a C5 a pH 5,8 con una KD que es al menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o más veces mayor que la KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH 7,4. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10'10 M, 10'11 M, 10-12 M o menor. En otra realización, el valor de k D del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M o mayor.
Las propiedades de unión de un anticuerpo por un antígeno particular también pueden expresarse en cuanto a la kd del anticuerpo. La kd de un anticuerpo se refiere a la constante de tasa de disociación del anticuerpo con respecto a un antígeno particular y se expresa en cuanto a segundos a la inversa (es decir, s-1). Un aumento del valor de kd significa una unión más débil de un anticuerpo a su antígeno. Por tanto, la presente invención incluye anticuerpos que se unen a C5 con un valor de kd superior a pH ácido que a pH neutro. Los anticuerpos para la presente invención incluyen anticuerpos que se unen a C5 a pH ácido con una kd que es al menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o más veces mayor que la kd de la unión del anticuerpo a C5 a pH neutro. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s o menor. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-1 1/s o mayor. Los anticuerpos para la presente invención también incluyen anticuerpos que se unen a C5 con un valor de kd superior a pH 5,8 que a pH 7,4. Los anticuerpos para la presente invención incluyen anticuerpos que se unen a C5 a pH 5,8 con una kd que es al menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o más veces mayor que la kd de la unión del anticuerpo a C5 a pH 7,4. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s o menor. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-11/s o mayor.
En determinados casos, una “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro” se expresa en cuanto a la razón del valor de KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH ácido con respecto al valor de KD de la unión del anticuerpo a C5 a pH neutro (o viceversa). Por ejemplo, puede considerarse que un anticuerpo muestra “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro”, para los fines de la presente invención, si el anticuerpo muestra una razón de K<d>ácida/neutra de 2 o mayor. En determinadas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de KD a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo es de 2 o mayor. En determinadas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de k D ácida/neutra para un anticuerpo puede ser de 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o mayor. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M o menor. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M o mayor. En casos adicionales, puede considerarse que un anticuerpo muestra “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro”, para los fines de la presente invención, si el anticuerpo muestra una razón de KD a pH 5,8/pH 7,4 de 2 o mayor. En determinadas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de KD a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo puede ser de 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o mayor. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M o menor. En otra realización, el valor de KD del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M o mayor.
En determinados casos, una “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro” se expresa en cuanto a la razón del valor de kd de la unión del anticuerpo a C5 a pH ácido con respecto al valor de kd de la unión del anticuerpo a C5 a pH neutro (o viceversa). Por ejemplo, puede considerarse que un anticuerpo muestra “unión reducida a C5 a pH ácido en comparación con su unión a pH neutro”, para los fines de la presente invención, si el anticuerpo muestra una razón de kd ácida/neutra de 2 o mayor. En determinadas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de KD a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo es de 2 o mayor. En determinadas realizaciones a modo de ejemplo, la razón de kd ácida/neutra para un anticuerpo puede ser de 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o mayor. En realizaciones a modo de ejemplo adicionales, la razón de KD a pH 5,8/pH 7,4 para un anticuerpo puede ser de 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 o mayor. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH neutro puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s o menor. En una realización adicional, el valor de kd del anticuerpo a pH 7,4 puede ser de 10-21/s, 10-31/s, 10-41/s, 10-51/s, 10-61/s o menor. En otra realización, el valor de kd del anticuerpo a pH ácido puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-11/s o mayor. En una realización adicional, el valor de kd del anticuerpo a pH 5,8 puede ser de 10-31/s, 10-21/s, 10-11/s o mayor.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “pH ácido” significa un pH de 4,0 a 6,5. La expresión “pH ácido” incluye valores de pH de uno cualquiera de 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5.5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 y 6,5. En particular aspectos, el “pH ácido” es de 5,8.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “pH neutro” significa un pH de 6,7 a aproximadamente 10,0. La expresión “pH neutro” incluye valores de pH de uno cualquiera de 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7.6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 y 10,0. En aspectos particulares, el “pH neutro” es de 7,4.
Los valores de KD y los valores de kd, tal como se expresan en el presente documento, pueden determinarse usando un biosensor basado en resonancia de plasmón superficial para caracterizar interacciones anticuerpoantígeno. Los valores de KD y los valores de kd pueden determinarse a 25 grados C o 37 grados C.
En otro aspecto, un anticuerpo anti-C5 comprende una secuencia de domino variable de cadena pesada (VH) que tiene una identidad de secuencia del 100% con respecto a la secuencia de aminoácidos de<s>E<q>ID NO: 2. En determinadas realizaciones de la presente invención, la secuencia de VH es la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En determinadas realizaciones, la secuencia de VH puede contener sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservativas), inserciones o deleciones con respecto a la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-C5 que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a C5. En determinadas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o delecionado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 2. En determinadas realizaciones, las sustituciones, inserciones o deleciones se producen en regiones fuera de las HVR (es decir, en los FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VH en SEQ ID NO: 2, incluyendo modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, la VH comprende una, dos o tres HVR seleccionadas de: (a) una HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, (b) una HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, y (c) una HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5.
Tal como se usan en el presente documento, el término “HVR” representa “región hipervariable” y el término “FR” representa “entramado”.
“Entramado” o “FR” se refiere a residuos de domino variable distintos de residuos de región hipervariable (HVR). El FR de un domino variable consiste generalmente en cuatro dominios de FR: FR1, FR2, FR3 y FR4. Por consiguiente, las secuencias de HVR y FR aparecen generalmente en la siguiente secuencia en VH (o VL): FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
El término “región hipervariable” o “HVR” tal como se usa en el presente documento se refiere a cada una de las regiones de un domino variable de anticuerpo que tienen secuencia hipervariable (“regiones determinantes de la complementariedad” o “CDR”) y/o forman bucles estructuralmente definidos (“bucles hipervariables”) y/o contienen los residuos de contacto con antígeno (“contactos con antígeno”). Generalmente, los anticuerpos comprenden seis HVR: tres en la VH (H1, H2, H3) y tres en la VL (L1, L2, L3). Las HVR a modo de ejemplo en el presente documento incluyen: (a) bucles hipervariables que se producen en los residuos de aminoácido 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) (Chothia, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)); (b) CDR que se producen en los residuos de aminoácido 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) (Kabatet al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a ed. Public Health Service, NIH, Bethesda, MD (1991)); (c) contactos con antígeno que se producen en los residuos de aminoácido 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), y 93-101 (H3) (MacCallumet al.J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)); y (d) combinaciones de (a), (b) y/o (c), incluyendo residuos de aminoácido de HVR 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3) y 94-102 (H3). Los residuos HVR y otros residuos en el domino variable (por ejemplo, residuos de FR) se numeran en el presente documento según Kabatet al.,citado anteriormente.
En otro aspecto, un anticuerpo anti-C5 comprende un domino variable de cadena ligera (VL) que tiene una identidad de secuencia del 100% con respecto a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. En determinadas realizaciones de la presente invención, la secuencia de VL es la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. En determinadas realizaciones, la secuencia de VL puede contener sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservativas), inserciones o deleciones con respecto a la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-C5 que comprende esa secuencia conserva su capacidad de unirse a C5. En determinadas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o delecionado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 6. En determinadas realizaciones, las sustituciones, inserciones o deleciones se producen en regiones fuera de las HVR (es decir, en los FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-C5 comprende la secuencia de VL en SEQ ID NO: 6, incluyendo modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, la VL comprende una, dos o tres HVR seleccionadas de (a) una HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) una HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; y (c) una HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9.
En otra realización, el anticuerpo es un anticuerpo de longitud completa, por ejemplo, un anticuerpo de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 intacto, o un anticuerpo modificado por ingeniería para tener regiones de dos o más IgG seleccionadas de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 dentro de la(s) región/regiones homóloga(s) entre subclases de IgG mediante recombinación. El anticuerpo puede comprender cualquier región de Fc adecuada que comprende una secuencia de región de Fc humana (por ejemplo, una región de Fc de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana).
Variantes de región de Fc
En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición farmacéutica para su uso de la presente invención comprende una variante de región de Fc en la que se han introducido una o más modificaciones de aminoácido en una región de Fc de secuencia nativa de un anticuerpo. La variante de región de Fc puede comprender una secuencia de región de Fc humana (por ejemplo, una región de Fc de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana) que comprende una modificación de aminoácido (por ejemplo, una sustitución) en una o más posiciones de aminoácido.
En determinadas realizaciones, la invención contempla una variante de anticuerpo que presenta algunas, pero no todas, de las funciones efectoras, lo cual hace que sea un candidato deseable para aplicaciones en las que la semivida del anticuerpoin vivoes importante pero determinadas funciones efectoras (tales como complemento y ADCC) son innecesarias o perjudiciales. Pueden llevarse a cabo ensayos de citotoxicidadin vitroy/oin vivopara confirmar la reducción/agotamiento de actividades de CDC y/o ADCC. Por ejemplo, pueden llevarse a cabo ensayos de unión a receptor de Fc (FcR) para garantizar que el anticuerpo carece de unión a Fc-gamma-R (por tanto, carece probablemente de actividad ADCC), pero conserva capacidad de unión a FcRn. Las células primarias para mediar en ADCC, células NK, expresan únicamente Fc-gamma-RIII, mientras que los monocitos expresan Fc-gamma-RI, Fc-gamma-RII y Fc-gamma-RIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se resume en la tabla 3 en la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991). Se describen ejemplos no limitativos de ensayosin vitropara evaluar la actividad ADCC de una molécula de interés en la patente estadounidense n.° 5.500.362 (véase, por ejemplo, Hellstromet al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) y Hellstromet al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); patente estadounidense n.° 5.821.337 (véase Bruggemannet al.,J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)). Alternativamente, pueden emplearse métodos de ensayos no radiactivos (véase, por ejemplo, ensayo de citotoxicidad no radiactivo para citometría de flujo ACTITM (Cell Technology, Inc. Mountain View, CA); y ensayo de citotoxicidad no radiactivo CytoTox 96 (marca registrada) (Promega, Madison, WI)). Las células efectoras útiles para tales ensayos incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y linfocitos citolíticos naturales (NK). Alternativa o adicionalmente, la actividad ADCC de la molécula de interés puede evaluarsein vivo,por ejemplo, en un modelo de animal tal como el dado a conocer en Clyneset al.,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998). También pueden llevarse a cabo ensayos de unión a C1q para confirmar que el anticuerpo no puede unirse a C1q y, por tanto, carece de actividad CDC. Véase, por ejemplo, ELISA de unión a C1q y C3c en los documentos WO 2006/029879 y WO 2005/100402. Para evaluar la activación del complemento, puede realizarse un ensayo de CDC (véanse, por ejemplo, Gazzano-Santoroet al.,J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragget al.,Blood 101:1045-1052 (2003); y Cragget al.,Blood 103:2738-2743 (2004)). También pueden realizarse determinaciones de unión a FcRn y de aclaramiento/semividain vivousando métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Petkovaet al.,Int'l. Immunol. 18(12): 1759-1769 (2006)).
Los anticuerpos con función efectora reducida incluyen aquellos con sustitución de uno o más de los residuos de región de Fc 238, 265, 269, 270, 297, 327 y 329 (patente estadounidense n.° 6.737.056). Tales mutantes de Fc incluyen mutantes de Fc con sustituciones en dos o más de las posiciones de aminoácido 265, 269, 270, 297 y 327, incluyendo el denominado mutante de Fc “DANA” con sustitución de residuos 265 y 297 para dar alanina (patente estadounidense n.° 7.332.581).
Se describen determinadas variantes de anticuerpo con unión mejorada o reducida a FcR (véanse, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 6.737.056; el documento WO 2004/056312 y Shieldset al.,J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001)).
En determinadas realizaciones, una variante de anticuerpo comprende una región de Fc con una o más sustituciones de aminoácido que mejoran la ADCC, por ejemplo, sustituciones en las posiciones 298, 333 y/o 334 de la región de Fc (numeración de residuos de EU).
En algunas realizaciones, se realizan alteraciones en la región de Fc que dan como resultado una unión a C1q alterada (es decir, o bien mejorada o bien reducida) y/o citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), por ejemplo, tal como se describe en la patente estadounidense n.° 6.194.551, el documento WO 1999/51642 e Idusogieet al.,J. Immunol. 164:4178-4184 (2000).
Se describen anticuerpos con semividas aumentadas y unión mejorada al receptor de Fc neonatal (FcRn), que es responsable de la transferencia de IgG maternas al feto (Guyeret al.,J. Immunol. 117:587 (1976) y Kimet al.,J. Immunol. 24:249 (1994)), en el documento US2005/0014934 (Hintonet al.).Esos anticuerpos comprenden una región de Fc con una o más sustituciones en la misma que mejoran la unión de la región de Fc a FcRn. Tales variantes de Fc incluyen aquellas con sustituciones en uno o más residuos de la región de Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 ó 434, por ejemplo, sustitución del residuo 434 de la región de Fc (patente estadounidense n.° 7.371.826).
Véase también Duncan, Nature 322:738-40 (1988); patente estadounidense n.° 5.648.260; patente estadounidense n.° 5.624.821; y documento WO 1994/29351 con respecto a otros ejemplos de variantes de región de Fc.
En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición farmacéutica para su uso de la presente invención comprende una VH según cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente y una región constante de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las<s>E<q>ID NO: 10, 11, 12, 13, 14 y 15. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 comprende una VL según cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente y una región constante de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de SEQ ID NO: 16, 17 y 18.
En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-C5 para la presente invención es un anticuerpo descrito en los documentos WO2016/098356, WO2017/123636 y WO2017/132259.
Administración subcutánea
La composición para su uso use de la presente invención se administra por vía subcutánea en dos fases. En ambas fases, hay un intervalo entre cada dos administraciones subcutáneas. Cada fase comprende al menos un intervalo. El último intervalo de la primera fase es entre la última administración subcutánea de la primera fase y la primera administración subcutánea de la segunda fase.
Un intervalo adecuado en la primera fase puede determinarse dentro de un intervalo adecuado según condiciones de un sujeto o un paciente. Un intervalo de administración específico entre inyecciones subcutáneas puede ser de 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días o 13 días. En las realizaciones más preferidas, el intervalo en la primera fase es de 7 días. La composición farmacéutica puede administrarse una vez por semana (semanalmente) en la primera fase.
Una duración adecuada del al menos un intervalo en la segunda fase puede determinarse dentro de un intervalo adecuado según condiciones de un sujeto o un paciente. Una duración a modo de ejemplo del al menos un intervalo en la segunda fase puede ser de 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días, 21 días, 22 días, 23 días, 24 días, 25 días, 26 días, 27 días, 28 días, 29 días, 30 días, 31 días, 32 días, 33 días, 34 días o 35 días en la segunda fase, la composición farmacéutica puede administrarse una vez al mes (mensualmente). El plazo más prolongado puede reducir la carga o el sufrimiento de los pacientes.
Puede determinarse una dosis adecuada dentro de un intervalo adecuado según condiciones de un sujeto o un paciente.
En determinadas realizaciones, una dosis preferida específica incluye 170 mg en este caso. La composición farmacéutica para su uso de la presente invención se administra semanalmente (con aproximadamente 7 días de intervalo) en la primera fase, a una dosis de 170 mg o 340 mg.
La composición farmacéutica para su uso de la presente invención se administra cada cuatro semanas (con aproximadamente 28 días de intervalo) o mensualmente, una dosis es de 680 mg. Se preferirá particularmente la pauta posológica de una administración subcutánea de 680 mg de anticuerpo cada cuatro semanas o mensualmente, ya que puede reducir la carga o sufrimiento de los pacientes.
En determinadas realizaciones, la dosis del anticuerpo por cada administración subcutánea en la primera fase puede ser cuatro veces inferior a la dosis de anticuerpo por cada administración subcutánea en la segunda fase.
En determinadas realizaciones, el número de administraciones subcutáneas en la primera fase es de 1 a 12. En realizaciones preferidas, el número es de 5 veces a 10 veces. En realizaciones adicionales preferidas, hay 8 administraciones subcutáneas en la primera fase.
En determinada realización, puede incluirse cualquier portador farmacéuticamente aceptable disponible para una composición habitual para inyección subcutánea en la composición farmacéutica. Una clase de portador usado para inyección subcutánea puede seleccionarse de manera adecuada de portadores generalmente conocidos en la técnica.
En determinada realización, una formulación de la composición farmacéutica puede ser una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en líquida, semisólida y sólida. La composición sólida se realiza habitualmente mediante liofilización a partir de una formulación líquida. La composición liofilizada se reconstituye habitualmente usando agua o solución salina justo antes de la inyección subcutánea.
Cuando la composición para su uso de la presente invención se administra por vía subcutánea, una concentración de anticuerpo anti-C5 en una formulación líquida de la composición se determina dentro de un intervalo habitual en la técnica. En determinada realización, un volumen de la composición para inyección subcutánea se determina dentro de un intervalo habitual en la técnica.
En determinadas realizaciones, la enfermedad relacionada con C5 es una enfermedad o estado mediado por el complemento que implica una activación excesiva o no controlada de C5. La enfermedad relacionada con C5 que va a tratarse o prevenirse mediante la composición farmacéutica de la presente invención es al menos una seleccionada de un grupo que consiste en artritis reumatoide (RA); nefritis lúpica; lesión por isquemia-reperfusión; hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH); síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS); enfermedad por depósitos densos (DDD); degeneración macular; síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (HELLP); púrpura trombocitopénica trombótica (TTP); muerte fetal espontánea; vasculitis pauciinmunitaria; epidermólisis ampollosa; muerte fetal recurrente; esclerosis múltiple (MS); lesión cerebral por traumatismo; y lesión resultante de infarto de miocardio, derivación cardiopulmonar o hemodiálisis; miastenia grave generalizada que no responde al tratamiento (gMG); neuromielitis óptica (NMO). En realización preferida, la enfermedad relacionada con C5 es al menos una seleccionada de un grupo que consiste en PNH, aHUS, gMG y NMO. En realización adicional preferida, la enfermedad relacionada con C5 es PNH.
Una composición farmacéutica formulada para administración intravenosa y que comprende un anticuerpo anti-C5 se administra antes que la primera administración subcutánea de la primera fase. Preferiblemente, el anticuerpo anti-C5 de la composición administrada por vía intravenosa es el mismo que el anticuerpo anti-C5 de la composición administrada por vía subcutánea. La composición farmacéutica administrada por vía intravenosa es la misma que la mencionada a continuación en el presente documento.
La composición para inyección subcutánea se administra por vía subcutánea el mismo día, o de uno a 8 días después, de administrarse por vía intravenosa la dosis final de la composición para inyección intravenosa. Pueden administrarse una o más dosis de la composición para inyección intravenosa a un sujeto o un paciente antes de administrarse una primera dosis de la composición para inyección subcutánea. La primera dosis de la composición para inyección subcutánea se administra después de la dosis final de la composición para inyección intravenosa. La primera administración subcutánea de la primera fase se administra de 0 días (es decir, dentro del plazo de 24 horas) a 8 días tras la administración final de la composición farmacéutica administrada por vía intravenosa. III. Composición farmacéutica para inyección intravenosa
La primera administración subcutánea en la primera fase de la composición farmacéutica para su uso de la presente invención se administra tras la administración final de una composición para administración intravenosa.
Por tanto, una composición formulada para administración intravenosa y que comprende un anticuerpo anti-C5 se administra por vía intravenosa antes que la primera administración subcutánea de la primera fase. En una realización preferida, el anticuerpo anti-C5 de la composición intravenosa es el mismo que el anticuerpo anti-C5 de la composición subcutánea.
No hay ninguna administración intravenosa después de la primera administración subcutánea. Por tanto, la última administración intravenosa es antes que la primera administración subcutánea.
La composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa en la presente invención es para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5, comprende un anticuerpo anti-C5 y se administra por vía intravenosa. La inyección intravenosa puede llevarse a cabo usando dispositivos y métodos habituales para administrar una composición farmacéutica a la vena mediante inyección. También pueden seleccionarse dispositivos y métodos específicos para la inyección intravenosa.
El anticuerpo anti-C5 usado para inyección intravenosa puede ser cualquier anticuerpo tal como se describió anteriormente para composiciones farmacéuticas para inyección subcutánea. La composición farmacéutica para inyección intravenosa y la composición farmacéutica para inyección subcutánea pueden contener el mismo anticuerpo anti-C5 o pueden contener un anticuerpo anti-C5 diferente. En realizaciones preferidas, el anticuerpo anti-C5 usado para inyección intravenosa es el mismo anticuerpo que para inyección subcutánea expuesto anteriormente.
La composición farmacéutica se administra por vía intravenosa a una dosis de 1.000 mg.
En determinadas realizaciones, el número de veces que se administra la composición farmacéutica mediante inyección intravenosa no está particularmente limitado y puede ser una vez o más veces. En realizaciones preferidas, el número de veces es de una vez, dos veces o tres veces. En realizaciones adicionales preferidas, el número de veces es de una vez o dos veces. En la realización más preferida, el número de veces es de una vez. El número de veces menor puede reducir la carga o el sufrimiento de los pacientes.
En determinadas realizaciones, en el caso en el que la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa a un sujeto o un paciente de manera repetida, la composición se administra de una vez por hora a una vez cada
14 días. Un intervalo de administración adecuado entre inyecciones intravenosas puede determinarse dentro de un intervalo adecuado según condiciones de un sujeto o un paciente. El intervalo de administración específico entre inyecciones intravenosas es de una hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas,
10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas,
21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 26 horas, 27 horas, 28 horas, 29 horas, 30 horas, 31 horas, 32 horas, 33 horas, 34 horas, 35 horas, 36 horas, 37 horas, 38 horas, 39 horas, 40 horas, 41 horas, 42 horas, 43 horas, 44 horas, 45 horas, 46 horas, 47 horas, 48 horas, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días o 14 días. En realizaciones preferidas, el intervalo de administración es de
24 horas a 10 días. En realizaciones adicionales preferidas, el intervalo de administración es de 48 horas a 7 días.
En las realizaciones más preferidas, el intervalo de administración es de 3 a 5 días.
En determinada realización, puede incluirse en la composición cualquier portador farmacéuticamente aceptable disponible para una composición habitual para inyección intravenosa. Una clase de portador usado para inyección intravenosa puede seleccionarse de manera adecuada de portadores generalmente conocidos en la técnica.
En determinadas realizaciones, una formulación de la composición farmacéutica puede ser una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en líquida, semisólida y sólida. La composición sólida se realiza habitualmente mediante liofilización a partir de una formulación líquida. La composición liofilizada se reconstituye habitualmente usando agua o solución salina justo antes de la inyección intravenosa. La formulación de la composición farmacéutica para inyección intravenosa puede ser la misma que, o diferente de, la formulación de la composición farmacéutica para inyección subcutánea. En realizaciones preferidas, la formulación de la composición farmacéutica para inyección intravenosa es la misma que la formulación de la composición farmacéutica para inyección subcutánea para reducir los costes de fabricación.
Cuando la composición se administra por vía intravenosa, una concentración de anticuerpo anti-C5 en una formulación líquida de la composición se determina dentro de un intervalo habitual en la técnica. En determinada realización, un volumen de la composición para inyección intravenosa se determina dentro de un intervalo habitual en la técnica.
Una dosis de la composición para inyección intravenosa se administra antes de administrarse por vía subcutánea una dosis inicial de otra composición farmacéutica. La composición farmacéutica para inyección subcutánea es la misma que la expuesta anteriormente.
En determinadas realizaciones, la composición para inyección intravenosa se administra por vía intravenosa el mismo día, o de uno a 8 días antes, de administrarse por vía subcutánea la primera dosis de la composición para inyección subcutánea. Pueden administrarse una o más dosis de la composición para inyección intravenosa a un sujeto o un paciente antes de administrar una primera dosis de la composición para inyección subcutánea. La dosis final de la composición para inyección intravenosa se administra antes que la primera dosis de la composición para inyección subcutánea.
La dosis de la composición para inyección intravenosa se administra de 0 días (es decir, dentro del plazo de
24 horas) a 8 días antes que la primera dosis de la composición para inyección subcutánea.
IV. Cambio a partir de otro producto farmacológico
En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas anteriores para inyección subcutánea o intravenosa pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con C5 en un sujeto al que se le ha tratado con al menos un producto farmacológico para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad una o más veces. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas para su uso de la presente invención pueden ser útiles para tratar a un paciente que tiene una enfermedad relacionada con C5 que ha recibido tratamiento anterior con al menos un producto farmacológico para tratar o prevenir la enfermedad pero se espera que responda mejor al tratamiento mediante las composiciones farmacéuticas de la presente invención. En tales casos, la medicación puede cambiarse del producto farmacológico a la composición farmacéutica para su uso de la presente invención. En realizaciones preferidas, una dosis inicial de la composición para inyección intravenosa en la presente invención se administra después de la dosis final del producto farmacológico que se ha usado en el tratamiento anterior.
En determinadas realizaciones, el producto farmacológico comprende un principio activo que es diferente del anticuerpo anti-C5 en la composición anterior para inyección subcutánea e intravenosa. En algunas realizaciones, el principio activo del producto farmacológico es un ARNip que selecciona como diana ARNm de C5, o un anticuerpo anti-C5 que es diferente del anticuerpo anti-C5 comprendido en la composición anterior para inyección subcutánea e intravenosa. En realizaciones preferidas, el producto farmacológico comprende el anticuerpo que es un anticuerpo diferente de los de composición anterior para la inyección subcutánea e intravenosa. En la realización más preferida, el anticuerpo comprendido en el producto farmacológico que se ha usado en el tratamiento anterior es eculizumab o su derivado.
En determinadas realizaciones, una dosis inicial de la composición para inyección intravenosa en la presente invención se administra el mismo día, o uno o más días después, de administrarse la dosis final del producto farmacológico. Un intervalo específico entre la dosis final del producto farmacológico y la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa de la presente invención es de 0 días, lo cual significa que la dosis inicial de la composición para inyección intravenosa se administra el mismo día que la dosis final del producto farmacológico, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 16 días, 17 días, 18 días, 19 días, 20 días o 21 días. En realizaciones preferidas, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 3 o más días después de la dosis final del producto farmacológico. En más realizaciones preferidas, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 7 o más días después de la dosis final del producto farmacológico. En realizaciones adicionales preferidas, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 14 o más días después de la dosis final del producto farmacológico. En las realizaciones más preferidas, la composición para inyección intravenosa de la presente invención se administra 21 o más días después de la dosis final del producto farmacológico.
V. Método de tratamiento o prevención
Se dan a conocer, pero no se reivindican, métodos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con C5. El método comprende administrar por vía subcutánea al sujeto una composición farmacéutica, que se formula para inyección subcutánea y comprende un anticuerpo anti-C5, en el que la composición se administra por vía subcutánea en dos fases, en el que en ambas fases hay un intervalo entre cada dos administraciones subcutáneas, en el que cada fase comprende al menos un intervalo, y en el que en la primera fase
i) el al menos un intervalo es más corto que el al menos un intervalo en la segunda fase, y
ii) la dosis del anticuerpo por cada administración es inferior o igual a la dosis de anticuerpo por cada administración en la segunda fase.
La composición administrada por vía subcutánea farmacéutica es la misma que la mencionada anteriormente en el presente documento.
Se administra una composición farmacéutica formulada para administración intravenosa y que comprende un anticuerpo anti-C5 antes que la primera administración subcutánea de la primera fase. La composición farmacéutica administrada por vía intravenosa es la misma que la mencionada anteriormente en el presente documento.
Los estados y enfermedades objetivo de una composición farmacéutica para inyección subcutánea o intravenosa usada en el método son los mismos que los mencionados en las secciones anteriores “II. Composición farmacéutica para inyección subcutánea” y “III. Composición farmacéutica para inyección intravenosa”.
VI. Vacunación
Puede producirse una enfermedad infecciosa, por ejemplo infecciones por meningococos, en un sujeto al que se le administró anticuerpo anti-C5. Para prevenir tales enfermedades infecciosas, puede inmunizarse al sujeto mediante una vacuna conocida para tratar o prevenir las enfermedades antes, después o cuando se administra la composición anterior para inyección subcutánea e intravenosa.
VII. Artículo de fabricación
Se da a conocer, pero no se reivindica, que se proporciona un artículo de fabricación o producto que contiene materiales útiles para el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con C5 descritas anteriormente. El artículo de fabricación o producto comprende uno o más recipientes y una etiqueta o prospecto sobre o asociado con los recipientes. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, jeringas para disolución s.c., etc. Los recipientes pueden estar formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene una composición que está por sí sola o combinada con otra composición eficaz para tratar o prevenir el estado y puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser un vial que tiene un tapón que puede perforarse por una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo en la composición es un anticuerpo anti-C5 descrito anteriormente. La etiqueta, prospecto o tal documento indica que la composición se usa para tratar el estado de elección, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades relacionadas con C5 tal como se describió anteriormente.
La composición contenida en el recipiente del artículo de fabricación o producto está formulada para inyección subcutánea. El artículo de fabricación o producto puede comprender además un prospecto que indica el siguiente método de administración. La composición farmacéutica se administra por vía subcutánea en dos fases, en la que en ambas fases hay un intervalo entre cada dos administraciones subcutáneas. Cada fase comprende al menos un intervalo. En la primera fase i) el al menos un intervalo es más corto que el al menos un intervalo en la segunda fase, y ii) la dosis del anticuerpo por cada administración es inferior a la dosis de anticuerpo por cada administración en la segunda fase.
El artículo de fabricación o producto puede comprender además un recipiente adicional con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende un agente terapéutico adicional. El artículo de fabricación puede comprender además un prospecto que indica que las composiciones pueden usarse para tratar un estado particular. Alternativa o adicionalmente, el artículo de fabricación puede comprender además otro recipiente adicional que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y disolución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial o del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Ejemplos
Lo siguiente son ejemplos de métodos y composiciones de la invención. Se entiende que pueden ponerse en práctica otras diversas realizaciones, dada la descripción general proporcionada anteriormente.
[Ejemplo 1]
Generación de un anticuerpo anti-C5
Se preparó el anticuerpo anti-C5 305LO15 en el documento WO2016/098356 mediante un método habitual. En resumen, se combinaron los genes que codifican para el domino variable de cadena pesada (VH) de 305LO15 con los genes que codifican para una variante de dominio constante de cadena pesada (CH) de IgG1 humana modificada SG115 (SEQ ID NO: 13). Se combinaron los genes que codifican para el domino variable de cadena ligera (VL) de 305LO15 con los genes que codifican para un dominio constante de cadena ligera (CL) humano (SK1, SEQ ID NO: 18). Se expresaron anticuerpos en células HEK293 transfectadas conjuntamente con la combinación de vectores de expresión de cadena pesada y ligera y se purificaron mediante proteína A.
[Ejemplo 2]
Los productos farmacéuticos de proteínas, por ejemplo fármacos de anticuerpos, se administran normalmente por vía intravenosa porque es difícil concentrar las proteínas. De hecho, eculizumab, que es el único anticuerpo apropiado disponible en la actualidad para el tratamiento, se administra por vía intravenosa. Si llega a disponerse de inyección subcutánea, reducirá la carga para el paciente, por ejemplo tratamiento ambulatorio, y el tiempo prolongado que pasa en el hospital para inyección intravenosa, dado que es posible una inyección por el propio paciente.
Para examinar la posibilidad de administración subcutánea de anticuerpo anti-C5, se seleccionó 305LO15 dado a conocer en el documento WO2016/098356 debido a su alta solubilidad. Se pensaba que una solubilidad superior proporciona la posibilidad de que el producto farmacéutico de proteína pueda administrarse en un volumen más pequeño, permitiendo la inyección subcutánea. Se prepararon formulaciones farmacéuticas para inyección intravenosa e inyección subcutánea para tener la siguiente formulación general.
305LO15170 mg/ml
Histidina/ácido aspártico 30 mM
Clorhidrato de arginina 100 mM
Poloxámero 188 al 0,05%
pH 5,8
Para comparar la farmacocinética de 305LO15 tras la inyección subcutánea o inyección intravenosa, se separaron macacos cangrejeros en dos grupos, un grupo de inyección subcutánea y un grupo de inyección intravenosa. Se administró 305LO15 por vía subcutánea a los animales del primer grupo (tres machos y tres hembras) una vez por semana a lo largo de veintidós veces en total a 40 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación. Se midió una concentración de 305LO15 en plasma de esos animales usando análisis de ELISA en los puntos de tiempo mostrados en la figura 1a. Se administró 305LO15 por vía intravenosa a los animales del segundo grupo (seis machos y seis hembras) una vez por semana a lo largo de cinco veces en total a 40 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación. Se midió una concentración de 305LO15 en plasma de los animales mediante análisis de ELISA en los puntos de tiempo mostrados en la figura 1 b.
Tal como se muestra en la figura 1a, la concentración de 305LO15 en plasma de macacos cangrejeros aumentó mediante inyecciones subcutáneas, verificando que 305LO15 puede administrarse mediante inyección subcutánea para terapia. La tasa del aumento inicial de la concentración en plasma tras la dosis inicial fue inferior en la administración subcutánea (figura 1a) que en la inyección intravenosa (figura 1b).
[Ejemplo 3]
A continuación, se investigó si la tasa relativamente lenta del aumento de la concentración en plasma tras la dosis inicial de inyección subcutánea puede compensarse mediante una inyección intravenosa de 305LO15. A cinco machos y cinco hembras de macacos cangrejeros, se les administró la dosis inicial de 305LO15 por vía intravenosa una vez a la dosis de 100 mg/kg del anticuerpo. Después de una semana desde la administración intravenosa inicial, se inició la inyección subcutánea de 305LO15. Se administró la inyección subcutánea veintiséis veces en total, al ritmo de una vez por semana a la dosis de 40 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación.
Tal como se muestra en la figura 2, la tasa del aumento de la concentración en plasma de 305LO15 fue más rápida en el caso en el que se administró la dosis inicial del anticuerpo como inyección intravenosa antes de las dosis de mantenimiento mediante inyección subcutánea que en el caso sin dosis inicial de la inyección intravenosa. La concentración en plasma de 305LO15 alcanzó y se mantuvo al nivel comparable al mostrado en la figura 1a. Se pensó que este aumento más rápido de la concentración de 305LO15 en plasma contribuye a lograr más rápidamente el efecto terapéutico del fármaco.
[Ejemplo 4]
Para estimar la concentración en plasma eficaz de 305LO15, se determinó la relación entre la concentración en plasma del antígeno libre (C5) o actividad del complemento y concentración en plasma del anticuerpo (305LO15) en macacos cangrejeros. Se administró 305LO15 por vía intravenosa (0,8 mg/kg, 4 mg/kg o 20 mg/kg) o por vía subcutánea (4 mg/kg). Se midió la concentración en plasma del anticuerpo y C5 libre mediante ELISA. Se midió la actividad del complemento mediante ensayo hemolítico de RBC. Tal como se muestra en la figura 3, se suprimió la concentración de C5 libre hasta menos que el nivel inferior a microgramo/ml cuando se mantuvo la concentración en plasma de 305LO15 por encima de 40 microg/ml de 305LO15 (figura 3a) y 40 microg/ml o una concentración en plasma superior de 305LO15 inhibió la actividad del complemento (hemólisis) hasta menos del 20% del nivel de referencia (es decir, sin aplicarse anticuerpo) (figura 3b). Se estimó que la actividad del complemento se suprime hasta menos del 20 % del nivel de referencia (es decir, sin inyectarse anticuerpo) cuando se mantienen 40 microg/ml o una concentración superior de 305LO15 en plasma.
[Ejemplo 5]
Para determinar dosificaciones y administraciones adecuadas para 305LO15 para mantener una concentración eficaz de 305LO15 en plasma para ensayos clínicos, se predijo mediante simulación el transcurso de tiempo de la concentración de 305LO15 en plasma en seres humanos. En primer lugar, se midieron concentraciones de 305LO15 en plasma a lo largo del tiempo tras administrarse el anticuerpo a macacos cangrejeros a 0,8, 4, 20 mg/kg del anticuerpo para cada dosificación. Se estimaron parámetros PK de macaco cangrejero analizando los datos usando un modelo de 2 compartimentos. Usando un ajuste a escala alométrico, se estimaron parámetros PK de seres humanos basándose en los parámetros PK de macaco cangrejero. En la tabla 1 se muestran los parámetros PK de seres humanos estimados (abreviatura de parámetros en la tabla 1: BW, peso corporal; CL, aclaramiento total de fármaco; F, biodisponibilidad, o una fracción de una dosis administrada de un fármaco que pasa a estar sistémicamente disponible; Ka, constante de tasa de absorción; AcM, anticuerpo monoclonal; PK, farmacocinética; Q, aclaramiento intercompartimental; s.c., subcutáneo; Vc, volumen de distribución para el compartimento central; Vp, volumen de distribución para el compartimento periférico).
[Tabla 1]
* Dirks NL, Meibohm B. Population pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies. Clin Pharmacokinet 2010; 49:633-59.
Se estimó el perfil PK de seres humanos para cada cohorte prevista para estudio de fase 1/2 (figura 4). La parte 1 del estudio se diseñó para incluir tres grupos de sujetos. El primer grupo es un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía intravenosa una vez a la dosis de 75 mg/cuerpo. El segundo grupo es un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía intravenosa una vez a la dosis de 150 mg/cuerpo. El tercer grupo es un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía subcutánea una vez a la dosis de 170 mg/cuerpo. Se predijo que la concentración de 305LO15 en plasma en sujetos que recibieron una cualquiera de las dosis anteriores no se mantenía por encima del umbral (40 microg/ml) durante más de una semana (figura 4a). La parte 2 del estudio se diseñó para incluir un grupo de sujetos a los que se les administra 305LO15 por vía intravenosa tres veces (inicialmente a una dosis de 300 mg/cuerpo, después a 500 mg/cuerpo por semana después de la administración inicial, y finalmente a 1000 mg/cuerpo dos semanas después de la segunda administración) y, empezando a partir de dos semanas tras la administración intravenosa final, se administra 305LO15 por vía subcutánea una vez por semana a la dosis de 170 mg/cuerpo. Se predijo que la concentración de 305LO15 se mantenía superior al umbral PD (40 microg/ml) mediante la pauta posológica para la parte 2 del estudio (figura 4b). La parte 3 del estudio se diseñó para incluir tres grupos de sujetos. Inicialmente se administra 305LO15 a los sujetos de todos los grupos por vía intravenosa una vez a la dosis de 500 mg/cuerpo. Empezando a partir del día después de la administración inicial, se administra 305LO15 por vía subcutánea a sujetos del primer grupo una vez por semana a la dosis de 170 mg/cuerpo, a sujetos del segundo grupo una vez cada dos semanas a la dosis de 340 mg/cuerpo, y a sujetos del tercer grupo una vez cada cuatro semanas a la dosis de 600 mg/cuerpo. Se predijo que la concentración de 305LO15 se mantenía superior al umbral PD (40 microg/ml) en los tres grupos en la parte 3 del estudio (figura 4c).
[Ejemplo 6]
Se ha usado eculizumab para tratar a pacientes que tienen PNH o aHUS. En el caso en el que se espera que 305LO15 tenga un efecto más deseable que eculizumab para un paciente con PNH o aHUS, la terapia farmacológica para el paciente puede cambiarse de eculizumab a 305LO15. Mientras tanto, existe una posibilidad de que 305LO15 forme un inmunocomplejo con C5 y eculizumab dentro del cuerpo, porque el epítopo de 305LO15 es diferente del de eculizumab, es decir, 305LO15 se une a la cadena beta de C5, mientras que eculizumab se une a la cadena alfa de C5. La formación de tal inmunocomplejo puede provocar una activación anómala y, por tanto, es deseable evitarla en la medida de lo posible.
Para investigar si 305LO15 forma un inmunocomplejo con eculizumab (ECZ, la secuencia de cadena pesada se muestra en SEQ ID NO: 19 y la secuencia de cadena ligera se muestra en SEQ ID NO: 20) y C5 humano (hC5, SEQ ID NO: 21), se llevó a cabo un análisisin vitrousando cromatografía de exclusión molecular (SEC). Se preparó hC5 según el método dado a conocer en el documento WO2016/098356. Se sometieron ECZ, hC5 y 305LO15 a diálisis frente a DPBS pH 7,4 para intercambio de tampón. Después, se mezclaron ECZ y hC5 y se incubaron a 37 grados C durante 3-4 horas. Tras la incubación, se añadió 305LO15 a esta mezcla que contenía ECZ y hC5. Se ajustó la concentración final de ECZ y hC5 a 200 microg/ml y se ajustó la concentración de 305LO15 a 0, 25, 125, 250 ó 1250 microg/ml. Tras incubar estas mezclas a 37 grados C durante 3-4 horas, se llevó a cabo un análisis de SEC a pH 7,4 y pH 6,0. Las condiciones de SEC específicas fueron tal como se identifican a continuación.
Sistema de HPLC: sistema de HPLC e2695 de Waters Alliance
Columna: TSKgel G4000SWXL
Temp. de columna: 25 grados C
Eluyente: Na-PB 50 mM/NaCI 300 mM, pH 7,4 o pH 6,0
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min
Detección: absorción UV a 220 nm
Inyección: 10 microl
Como resultado, 305LO15 a las concentraciones de desde 125 hasta 1250 microg/ml no afectó al perfil de SEC a pH 6,0 pero sí afectó al perfil a pH 7,4. Más específicamente, cuando se mezcló 305LO15 con ECZ y hC5, picos de los inmunocomplejos grandes de ECZ/hC5/305LO15 que no se detectaron a pH 6,0 se detectaron a pH 7,4 (véanse los picos indicados mediante flechas en la figura 5, parte superior), además de picos de los complejos pequeños complexes (véanselos picos '2Ag+Ab' y 'Ag+Ab' en la figura 5, parte superior). Sólo se detectaron los picos de los complejos pequeños a pH 6,0 (véanse los picos de la figura 5, parte inferior, correspondientes a '2Ag+Ab' y 'Ag+Ab' de la figura 5, parte superior). Esto significa que 305LO15 se une a un complejo de ECZ/hC5 a pH 7,4, pero no a pH 6,0, según las características de unión de 305LO15 (unión a hC5 a pH 7,4 pero no a pH 6,0). A partir de estos resultados, se sugirió que la administración simultánea de 305LO15 y ECZ a un sujeto puede dar como resultado la formación de grandes inmunocomplejos en plasma.
[Ejemplo 7]
El estudio BP39144, un estudio adaptativo de fase I/II, evaluó la seguridad, eficacia, farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) de 305LO15 en voluntarios sanos y en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
La parte 1 del estudio BP39144 (un estudio aleatorizado, enmascarado para investigador/sujeto, adaptativo, controlado por placebo, de grupos paralelos) evaluó la seguridad y tolerabilidad de dosis individuales de 305LO15 en voluntarios sanos. A cada nivel de dosis/cohorte, se aleatorizó un total de 5 voluntarios sanos para recibir una única administración intravenosa (i.v.; cohortes 1 y 2) o subcutánea (s.c.; cohorte 3) de 305LO15 o placebo. El estudio tenía un diseño adaptativo, con una evaluación en curso de datos disponibles de seguridad, tolerabilidad, PK y PD antes del inicio de la siguiente administración. Los niveles de dosis planificados para las cohortes 1, 2 y 3 eran de 75 mg i.v., 150 mg i.v., y 170 mg s.c., respectivamente (figura 4a). Basándose en una revisión preliminar de los datos de PK y PD de la cohorte 1, se redujeron las dosis para las cohortes 2 y 3 hasta 125 mg i.v. (cohorte 2) y 100 mg s.c. (cohorte 3).
Para la infusión i.v., se extrajeron muestras de sangre antes de la dosis, al final de la infusión i.v. (1 hora), 2, 6, 12, 24, 48, 72, 96 y 144 horas tras la dosis, y en los días 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 y 91. Para la administración s.c., se extrajeron muestras de sangre antes de la dosis, a las 12, 24, 48, 72, 96 y 144 horas tras la dosis, y en los días 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 y 91.
Los resultados de seguridad preliminares de la parte 1 del estudio BP39144 indican que 305LO15 se toleró bien a todos los niveles de dosis evaluados (75 y 125 mg i.v. y 100 mg s.c.). La información de seguridad clínica disponible no planteó ninguna preocupación de seguridad significativa y no mostró ninguna evidencia que sugiera un patrón de acontecimientos adversos o anomalías de prueba de laboratorio. No hubo ningún hallazgo notable o tendencia en los signos vitales o electrocardiogramas de 12 derivaciones en ninguno de los grupos de tratamiento.
Los resultados de PK preliminares en resultados en suero y perfiles de concentración-tiempo simulados para 305LO15 se presentan en la figura 6, la figura 7 y la figura 8. Basándose en estos datos, la PK 305LO15 en sujetos sanos estaba en línea con las predicciones iniciales de PK de seres humanos basándose en datos de PK de macaco cangrejero (ejemplo 5). Tras las dosis i.v., la exposición pareció ser proporcional a la dosis desde 75 hasta 125 mg. Se estimó que la semivida terminal (t-io) para un paciente típico con un peso corporal de 70 kg era de aproximadamente 25 días. Tras las administraciones s.c., los resultados de PK preliminares mostraron que la exposición a 305LO15 presentó un pico aproximadamente en el día 7 y la biodisponibilidad era de aproximadamente el 90 %. Tras la absorción, la t-i/2 era comparable con la t-i/2 de la infusión i.v.
La evaluación preliminar de la relación de exposición-respuesta respaldó la predicción inicial, es decir, se requieren aproximadamente 40 microg de 305LO15 por ml de sangre para lograr una completa inhibición del complemento (figura 9).
[Ejemplo 8]
La parte 2 del estudio BP39144 (un estudio abierto, de múltiples dosis, multicéntrico, global, de aumento de la dosis intraindividual) evaluó la seguridad y tolerabilidad durante una duración total de 5 meses, y el efecto farmacodinámico de múltiples dosis de 305LO15 sobre la actividad del complemento en pacientes con PNH que no habían recibido tratamiento previo. En este estudio, se incluyeron seis pacientes con PNH. Los pacientes incluidos no se habían tratado con ningún inhibidor del complemento o se habían tratado anteriormente pero habían detenido el tratamiento debido a falta de eficacia basándose en una única mutación heterocigótica de C5 de cambio de sentido y mostraban niveles de LDH en suero aumentados (> 1,5 x ULN) en la selección (ULN: límite superior de lo normal).
Un paciente (paciente X) de seis pacientes era un paciente con PNH y un candidato para tratamiento con inhibidores del complemento. El paciente X recibió tres dosis i.v. únicas ascendentes; una única infusión de 375 mg de 305LO15 en el día 1, seguido por una única infusión de 500 mg de 305LO15 en el día 8, y seguido adicionalmente por una única infusión de 1000 mg de 305LO15 en el día 22. La primera administración s.c. (170 mg) se inició en el día 36, seguido por inyecciones semanales s.c. (QW) (170 mg) de 305LO15 que continuaron durante una duración de tratamiento total de 5 meses.
En la tabla 2 y la figura 10 se muestran resultados farmacodinámicos preliminares del paciente X. Los niveles de LDH, como marcador farmacodinámico de hemólisis, disminuyeron hasta niveles dentro de los límites del intervalo normal en el día 15, disminuyeron adicionalmente en el día 36 y se mantuvieron al nivel normalizado en el día 43 (tabla 2 y figura 10a). Tal como se muestra en la tabla 2 y la figura 10b, los resultados del inmunoensayo de liposoma (LIA) mostraron que la actividad del complemento se inhibió completamente al final de la infusión en el día de inicio del estudio, día 1. La dosis de 375 mg de 305LO15 en el día 1 mantuvo una completa inhibición del complemento hasta la siguiente dosis de 500 mg de 305LO15 en el día 8. La dosis de 500 mg de 305LO15 en el día 8 mantuvo una completa inhibición del complemento hasta la siguiente dosis de 1000 mg de 305LO15 en el día 22. La dosis de 1000 mg de 305LO15 en el día 22 mantuvo una completa inhibición del complemento hasta la siguiente dosis s.c. de 170 mg de 305LO15 en el día 36. La dosis s.c. en el día 36 mantuvo una completa inhibición del complemento en el día 43.
305LO15 se toleró bien, tan sólo con dolor abdominal leve no relacionado con el tratamiento.
[Tabla 2]
[Ejemplo 9]
La parte 3 del estudio BP39144 (un estudio abierto, de múltiples dosis, multicéntrico, global) evaluó la seguridad y tolerabilidad durante una duración total de 5 meses, y el efecto farmacodinámico de múltiples dosis de 305LO15 sobre la actividad del complemento en pacientes con PNH actualmente tratados con eculizumab. En este estudio, van a incluirse 18 pacientes con PNH. Los pacientes incluidos se habían tratado de manera continua con eculizumab durante al menos 3 meses antes de la inclusión en el ensayo y los pacientes tenían que recibir infusiones regulares de eculizumab.
Un paciente (paciente Y) de 18 pacientes era un paciente con PNH tratado con eculizumab, en el que finalmente se administró eculizumab 14 días antes de la primera infusión i.v. de 305LO15. El paciente Y recibió una única dosis de carga i.v.; una única infusión de 1000 mg de 305LO15 en el día 1. La primera administración s.c. (680 mg) se administró en el día 8, seguida por inyecciones s.c. cada 4 semanas (Q4W) (680 mg) de 305LO15 que continuarán durante una duración de tratamiento total de 5 meses.
En la tabla 3 se muestran resultados farmacocinéticos preliminares del paciente Y. Los niveles de LDH, como marcador farmacodinámico de hemólisis, mantuvieron los niveles del nivel de referencia desde la primera dosis hasta el día 43 (tabla 3). Tal como se muestra en la tabla 3, los resultados del inmunoensayo de liposoma (LIA) mostraron que la actividad del complemento se inhibió completamente al final de la infusión en el día de inicio del estudio, día 1. La dosis de 1000 mg de 305LO15 en el día 1 mantuvo una completa inhibición del complemento hasta la dosis s.c. de 680 mg de 305LO15 en el día 8. La dosis s.c. en el día 8 mantuvo una completa inhibición del complemento en el día 43.
[Tabla 3]
[Ejemplo
Hallazgo de pauta posológica en pacientes con PNH
Este es un estudio abierto, de múltiples dosis, multicéntrico, global, en pacientes con PNH tratados con eculizumab (véase también el ejemplo 9). Se incluyeron aproximadamente dieciocho pacientes con PNH adultos hombres y mujeres que se trataron con eculizumab. El objetivo de la parte 3 es determinar la pauta posológica s.c. óptima con baja carga de tratamiento para los pacientes. Cada pauta posológica estudiada tiene como objetivo lograr exposiciones a 305LO15 que inhiban la activación de la ruta del complemento terminal a lo largo de todo el periodo de dosificación global. La exposición objetivo se definió basándose en datos disponibles de PK, PD y eficacia de la parte 2. Para todos los pacientes en la parte 3, la dosificación de 305LO15 se inició no más de dos semanas después de la última dosis de eculizumab del paciente. Una dosis de carga de i.v. estuvo seguida por dosificación de mantenimiento de s.c. repetitiva.
Durante la parte 3, se alteró una parte de la pauta posológica s.c. original para una mejora adicional de la seguridad. Se evaluaron tres pautas posológicas s.c. diferentes (incluyendo dosificación semanal [QW], cada dos semanas [Q2W] o mensual [Q1M]) de 305LO15 (véase la figura 11). Los pacientes asignados a la rama A reciben dosificación s.c. a 170 mg QW 8 veces en la primera fase. Con la 9a dosis s.c. (día 64 del estudio) que es la primera administración en la segunda fase, los pacientes en la rama A empiezan la pauta de mantenimiento de 680 mg Q4W. La dosis de carga i.v. se administra, por ejemplo, aproximadamente 24 horas antes de la primera dosis s.c. para pacientes. En la parte 3, los pacientes reciben tratamiento durante un máximo de 5 meses. En el caso de que un paciente experimente signos y síntomas de su enfermedad subyacente, tales como hemólisis intercurrente que puede deberse a un acontecimiento agudo tal como enfermedad aguda, traumatismo o cirugía, etc., pueden administrarse una o más dosis i.v. adicionales de 305LO15. Antes de esta dosis i.v., debe extraerse una muestra de PD de biomarcadores no planificada para evaluar la causa subyacente de la hemólisis intercurrente.
En la tabla 4 se muestran resultados farmacodinámicos preliminares de los pacientes Z1 y Z2 en la rama A. Los niveles de LDH, como marcador farmacodinámico de hemólisis, mantienen los niveles del nivel de referencia desde la primera dosis hasta el día 106 (tabla 4). Tal como se muestra en la tabla 4, los resultados del inmunoensayo de liposoma (LIA) mostraron que la actividad del complemento se inhibió completamente al final de la infusión en el día de inicio del estudio, día 1. La dosis de 1000 mg de 305LO15 en el día 1 mantuvo una completa inhibición del complemento hasta la primera dosis s.c. de 170 mg de 305LO15 en el día 8. Desde la 9a dosis (día 64 del estudio), esos pacientes recibieron la pauta de mantenimiento de 680 mg Q4W. La completa inhibición del complemento (LIA [U/ml] < 10) en el paciente Z2 se ha mantenido durante las dosis s.c. (del día 64 al día 106). La inhibición del complemento en el paciente Z1 se ha inhibido de manera completa o suficiente durante las dosis s.c. (del día 64 al día 106). La pauta de la rama A se ha tolerado bien, tan sólo con acontecimientos adversos leves (parestesia de hombro en el paciente Z1, resfriado común en el paciente Z2) no relacionados con el tratamiento.
[Tabla 4]
[Ejemplo 11]
Extensión abierta, OLE, en pacientes con PNH
Esto es una OLE para pacientes que participaron en la parte 3 y que obtuvieron beneficio del tratamiento con 305LO15. El número de pacientes incluidos no supera los números incluidos en la parte 3 del estudio del ejemplo 10. Los pacientes que pasan de la parte 3 del estudio permanecen inicialmente con la misma pauta posológica s.c. que estaban recibiendo en la parte 3. Dependiendo de los datos emergentes de seguridad, PK y PD de la parte 3 del estudio, la pauta posológica s.c. para pacientes incluidos en el OLE se adapta en consecuencia. La duración del tratamiento es de hasta un máximo de dos años desde la entrada en el OLE.
Claims (1)
- REIVINDICACIONESUna composición farmacéutica formulada para inyección subcutánea que comprende un anticuerpo anti-C5 que comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 2 y la secuencia de VL de SEQ ID NO: 6 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con C5 seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (RA); nefritis lúpica; lesión por isquemia-reperfusión; hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), enfermedad por depósitos densos (DDD); degeneración macular; síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (HELLP); púrpura trombocitopénica trombótica (TTP); muerte fetal espontánea; vasculitis pauciinmunitaria; epidermólisis ampollosa; muerte fetal recurrente; esclerosis múltiple (MS); lesión cerebral por traumatismo; lesión resultante de infarto de miocardio, derivación cardiopulmonar o hemodiálisis; miastenia grave generalizada que no responde al tratamiento (gMG) y neuromielitis óptica (NMO),en la que la composición se administra por vía subcutánea en dos fases tras administrarse una composición farmacéutica formulada para inyección intravenosa que comprende un anticuerpo anti-C5, en la que en ambas fases de las administraciones subcutáneas hay un intervalo entre cada dos administraciones subcutáneas,en la que cada fase comprende al menos un intervalo,en la que la dosis de anticuerpo de la administración intravenosa es de 1.000 mg,en la que la primera administración subcutánea de la primera fase se administra de 0 a 8 días tras la administración final de la composición farmacéutica administrada por vía intravenosa,en la que la dosis del anticuerpo en la administración subcutánea de la primera fase es de 170 mg o 340 mg,en la que la composición farmacéutica se administra en la primera fase una vez por semana (semanalmente), yen la que la composición farmacéutica para administración subcutánea se administra en la segunda fase cada cuatro semanas a una dosis de 680 mg.La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el número de administraciones subcutáneas en la primera fase es de 1 a 12.
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