BR112021001655A2

BR112021001655A2 - composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5 e método para tratar ou prevenir uma doença relacionada a c5

Info

Publication number: BR112021001655A2
Application number: BR112021001655-4A
Authority: BR
Inventors: Kenji SHINOMIYA; Keisuke Gotanda; Jun-ichi Nishimura; Erica Winter; Joy C. Hsu
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha; F. Hoffmann-La Roche Ag; Osaka University
Priority date: 2018-08-01
Filing date: 2019-08-01
Publication date: 2021-05-04
Also published as: JP2020073608A; US20210301004A1; EP4445913A2; CN112512563A; ES2980137T3; RS65630B1; AU2024205486A1; KR20210038697A; TW202024128A; PH12021550226A1; CA3107618A1; EP3829628C0; JP2020019769A; IL280475A; CR20210103A; AU2019315213A1; JP2020079331A; TWI701041B; KR20200033225A; DE112019003835T5

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA RELACIO-NADA A C5 E MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA RELACIONADA A C5. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 e métodos para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5. A presente invenção se refere ainda a dosagens e administrações de anticorpo anti-C5 ou composições farmacêuticas que contêm o anticorpo anti-C5.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-

POSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO NO TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA RELACIONADA A C5 E MÉTODO

PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA RELACIONADA A C5". Campo Técnico

[001] A presente invenção se refere a dosagens e administrações de anticorpo anti-C5. Estado da Técnica

[002] O sistema de complemento desempenha um papel central na depuração de complexos imunes e nas respostas imunes aos agentes infecciosos, antígenos estranhos, células infectadas por vírus e células tumorais. Há cerca de 25 a 30 proteínas do complemento, as quais são encontradas como uma coleção complexa de proteínas plasmáticas e cofatores da membrana. Os componentes do comple- mento obtêm suas funções defensivas imunes pela interação em uma série de clivagens enzimáticas intrincadas e eventos de ligação à membrana. As cascatas do complemento resultantes levam à produ- ção de produtos com funções opsônicas, imunorreguladoras, e líticas.

[003] Atualmente, é amplamente aceito que o sistema de com- plemento pode ser ativado através de três vias distintas: a via clássica, a via de lectina e a via alternativa. Estas vias compartilham vários componentes e, apesar de diferirem quanto às suas etapas iniciais, elas convergem e compartilham os mesmos componentes terminais do complemento (C5 a C9) responsáveis pela ativação e destruição das células-alvo.

[004] A via clássica normalmente é ativada pela formação de complexos de antígeno-anticorpo. Independentemente, a primeira eta- pa na ativação da via de lectina é a ligação de lectinas específicas, tais como a lectina de ligação à manana (MBL), H-ficolina, M-ficolina, L-

ficolina e lectina de tipo C CL-11. Em contraste, a via alternativa sofre espontaneamente um baixo nível de ativação de renovação, a qual pode ser prontamente amplificada sobre superfícies estranhas ou ou- tras superfícies anormais (bactérias, levedura, células infectadas com vírus ou tecido danificado). Estas vias convergem para um ponto onde o componente C3 do complemento é clivado por uma protease ativa para fornecer C3a e C3b.

[005] A C3a é uma anafilotoxina. A C3b se liga às células bacte- rianas e outras, bem como a determinados vírus e complexos imunes e os marca para remoção da circulação (um papel conhecido como opsonina). A C3b também forma um complexo com outros componen- tes para formar a C5 convertase, a qual cliva C5 em C5a e C5b.

[006] A C5 é uma proteína de 190 kDa encontrada no soro nor- mal a aproximadamente 80 microgramas/ml (0,4 micro M). a C5 é gli- cosilada com cerca de 1,5 a 3 % de sua massa atribuída a carboidra- tos. A C5 madura é um heterodímero com cadeia alfa de 115 kDa que é ligada por dissulfureto à cadeia beta de 75 kDa. A C5 é sintetizada como uma proteína precursora com uma única cadeia (precursor pró- C5) de 1676 aminoácidos (consulte, por exemplo, PTL1 e PTL2). O precursor pró-C5 é clivado para fornecer a cadeia beta como um frag- mento amino-terminal e a cadeia alfa como um fragmento carbóxi- terminal. Os fragmentos polipeptídicos da cadeia alfa e da cadeia beta são conectados uns aos outros através de uma ligação de dissulfureto e constituem a proteína C5 madura.

[007] A C5 madura é clivada nos fragmentos C5a e C5b durante a ativação das vias de complemento. A C5a é clivada a partir da ca- deia alfa de C5 pela C5 convertase como um fragmento amino- terminal que compreende os primeiros 74 aminoácidos da cadeia alfa. A porção restante da C5 madura é o fragmento C5b, o qual contém o restante da cadeia alfa ligada por dissulfureto à cadeia beta. Aproxi-

madamente 20 % da massa de 11 kDa da C5a são atribuídos a car- boidratos.

[008] A C5a é outra anafilotoxina. A C5b se combina com C6, C7, C8 e C9 para formar o complexo de ataque da membrana (MAC, C5b- 9, complexo de complemento terminal (TCC)) na superfície da célula- alvo. Quando números suficientes de MAC são inseridos nas membra- nas das células-alvo, poros de MAC são formados para mediar a lise osmótica rápida das células-alvo.

[009] Conforme mencionado acima, a C3a e C5a são anafilotoxi- nas. Elas podem desencadear a desgranulação de mastócitos, o que libera histamina e outros mediadores de inflamação, resultando em contração do músculo liso, permeabilidade vascular aumentada, ativa- ção de leucócitos e outros fenômenos inflamatórios, incluindo a prolife- ração celular que resulta em hipercelularidade. A C5a também funcio- na como um peptídeo quimiotáxico que serve para atrair granulócitos, tais como neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos, para o local da ativação de complemento.

[010] A atividade de C5a é regulada pela enzima plasmática car- boxipeptidase N que remove a arginina carbóxi-terminal de C5a, for- mando um derivado C5a-des-Arg. C5a-des-Arg exibe apenas 1 % da atividade anafilática e da atividade quimiotáxica polimorfonuclear da C5a não modificada.

[011] Embora um sistema de complemento apropriadamente fun- cional forneça uma defesa robusta contra micróbios infecciosos, a re- gulação inapropriada ou a ativação de complemento foram implicados na patogênese de uma variedade de transtornos incluindo, por exem- plo, artrite reumatoide (AR); nefrite decorrente de lúpus; lesão de is- quemia-reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); sín- drome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular (por exemplo, degeneração macular re-

lacionada à idade (AMD)); hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpu- ra trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculi- te imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal recorrente; escle- rose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea e hemodiálise (consulte, por exemplo, NPL1). Portanto, a inibição de ativações excessivas ou des- controladas da cascata de complemento pode conferir benefícios clíni- cos para os pacientes com tais transtornos.

[012] A hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) é um transtor- no hematológico incomum, no qual as células sanguíneas vermelhas são comprometidas e, portanto, são destruídas mais rapidamente do que células sanguíneas vermelhas normais. A PNH resulta da expan- são clonal de células-tronco hematopoiéticas com mutações somáticas no gene PIG-A (fosfatidilinositol glicana de classe A), o qual está loca- lizado sobre o cromossomo X. Mutações em PIG-A levam a um blo- queio precoce na síntese de glicosilfosfatidilinositol (GPI), uma molé- cula que é necessária para a ancoragem de várias proteínas às super- fícies celulares. Consequentemente, as células sanguíneas em PNH são deficientes em proteínas ancoradas ao GPI, o que inclui as proteí- nas reguladoras de complemento CD55 e CD59. Sob circunstancias normais, estas proteínas reguladoras de complemento bloqueiam a formação de MAC sobre as superfícies celulares, deste modo, evitan- do a lise de eritrócitos. A ausência de proteínas ancoradas ao GPI causa a hemólise medida por complemento em PNH.

[013] A PNH é caracterizada por anemia hemolítica (um número reduzido de células sanguíneas vermelhas), hemoglobinúria (presença de hemoglobina na urina, evidente particularmente depois de dormir) e hemoglobinemia (presença de hemoglobina na corrente sanguínea). Indivíduos afetados pela PNH são conhecidos por apresentar paroxis-

mos, os quais são definidos aqui como a incidência de urina de colora- ção escura. A anemia hemolítica se deve à destruição intravascular das células sanguíneas vermelhas pelos componentes do complemen- to. Outros sintomas conhecidos incluem disfasia, fadiga, disfunção eré- til, trombose e dor abdominal recorrente.

[014] O Eculizumab é um anticorpo monoclonal humanizado diri- gido contra a proteína C5 do complemento e a primeira terapia apro- vada para o tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) e síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS) (consulte, por exemplo, NPL2). O Eculizumab inibe a clivagem de C5 em C5a e C5b pela C5 convertase, o que evita a geração do complexo de complemento ter- minal C5b-9. Tanto a C5a como a C5b causam eventos mediados pelo complemento terminal que são característicos de PNH e aHUS (con- sulte também PTL3, PTL4, PTL5 e PTL6).

[015] Vários relatos descrevem anticorpos anti-C5. Por exemplo, a PTL7 descreveu um anticorpo anti-C5 que se liga a Cadeia alfa de C5, porém, não se liga a C5a e bloqueia a ativação de C5, enquanto que a PTL8 descreveu um anticorpo monoclonal anti-C5 que inibe a formação de C5a. Por outro lado, a PTL9 descreveu um anticorpo anti- C5 que reconhece o sítio proteolítico para a C5 convertase sobre a cadeia alfa de C5 e inibe a conversão de C5 em C5a e C5b. a PTL10 descreveu um anticorpo anti-C5 que tem uma constante de afinidade de pelo menos 1 x107 M-1.

[016] Anticorpos (IgGs) se ligam ao receptor Fc neonatal (FcRn) e têm tempos de retenção plasmática longos. A ligação de IgGs ao FcRn é, tipicamente, observada sob condições ácidas (por exemplo, pH de 6,0) e raramente é observada sob condições neutras (por exemplo, pH de 7,4). Tipicamente, as IgGs são incorporadas não es- pecificamente nas células através de endocitose e retornam às super- fícies celulares por meio de ligação ao FcRn endossômico sob as con-

dições ácidas nos endossomas. Então, as IgGs se dissociam do FcRn sob condições neutras no plasma. IgGs que falharam em se ligar ao FcRn são degradadas nos lisossomos. Quando a habilidade de ligação ao FcRn de uma IgG sob condições ácidas é eliminada pela introdu- ção de mutações em sua região Fc, a IgG não é reciclada a partir dos endossomas no plasma, levando à deficiência acentuada da retenção plasmática da IgG. Para melhorar a retenção plasmática das IgGs, um método que intensifica sua ligação ao FcRn sob condições ácidas foi relatado. Quando a ligação ao FcRn de uma IgG sob condições ácidas é melhorada pela introdução de substituições de aminoácidos em sua região Fc, a IgG é mais eficientemente reciclada a partir dos endos- somas para o plasma e, deste modo, mostra uma melhor retenção plasmática. Entretanto, também foi relatado que uma IgG com ligação aumentada ao FcRn sob condições neutras não se dissocia do FcRn sob as condições neutras no plasma, mesmo quando ela retorna à su- perfície celular através de sua ligação ao FcRn sob condições ácidas nos endossomas e, consequentemente, seu tempo de retenção plas- mática permanece inalterado ou, em vez disso, é piorado (consulte, por exemplo, NPL3, NPL4; NPL5).

[017] Recentemente, foram relatados anticorpos que se ligam a antígenos de uma maneira dependente do pH (consulte, por exemplo, PTL1 e PTL2). Estes anticorpos se ligam fortemente aos antígenos sob as condições plasmáticas neutras e se dissociam dos antígenos sob as condições ácidas endossômicas ácidas. Após dissociação dos antígenos, os anticorpos se tornam capazes, mais uma vez, de ligação aos antígenos quando reciclados para o plasma através do FcRn. Por- tanto, uma única molécula de anticorpo pode se ligar repetidamente a múltiplas moléculas de antígeno. Em geral, a retenção plasmática de um antígeno é muito mais curta do que aquela de um anticorpo que tenha o mecanismo de reciclagem mediado por FcRn supracitado.

Portanto, quando um antígeno está ligado a um anticorpo, o antígeno normalmente mostra retenção plasmática prolongada, resultando em um aumento da concentração plasmática do antígeno.

Por outro lado, foi descrito que os anticorpos descritos acima, os quais se ligam aos antígenos de uma maneira dependente do pH, eliminam antígenos do plasma mais rapidamente do que anticorpos típicos, uma vez que eles se dissociam dos antígenos dentro dos endossomas durante o proces- so de reciclagem mediado por FcRn.

A PTL3 também descreveu uma análise de modelagem computadorizada que mostra que um anticorpo com ligação dependente do pH dirigido contra a C5 poderia prolongar a eliminação do antígeno.

Lista de Citações Literatura de Patente [PTL1] Patente dos Estados Unidos No 6.355.245 [PTL2] Patente dos Estados Unidos No 7.432.356 [PTL3] Documento WO 2005/074607 [PTL4] Documento WO 2007/106585 [PTL5] Documento WO 2008/069889 [PTL6] Documento WO 2010/054403 [PTL7] Documento WO 95/29697 [PTL8] Documento WO 2002/30985 [PTL9] Documento WO 2004/007553 [PTL10] Documento WO 2010/015608 [PTL11] Documento WO 2009/125825 [PTL12] Documento WO 2011/122011 [PTL13] Documento WO 2011/111007 Literatura de Não Patente [NPL1] Holers et al., Immunol.

Rev. 223: 300-316 (2008) [NPL2] Dmytrijuk et al., The Oncologist 13(9): 993-1000 (2008) [NPL3] Yeung et al., J Immunol. 182(12): 7663-7671 (2009)

[NPL4] Datta-Mannan et al., J Biol. Chem. 282(3): 1709-1717 (2007) [NPL5] Dall'Acqua et al., J. Immunol. 169(9): 5171-5180 (2002) Sumário da Invenção

[018] A invenção fornece composições farmacêuticas para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 e méto- dos para o tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5. A invenção também fornece fazer dosagens e administrações de anti- corpos anti-C5 ou composições farmacêuticas que contêm o anticorpo anti-C5.

[019] Os inventores da invenção investigaram dosagens e admi- nistrações mais seguras e eficazes de anticorpo anti-C5 para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas a C5, as quais também podem reduzir a carga sobre o paciente. A partir de tais pon- tos de vista, os inventores descobriram que a administração em uma dose menor uma vez antes da administração em altas doses em lon- gos intervalos é favorável para o tratamento ou prevenção de uma do- ença relacionada a C5 através de administração subcutânea de anti- corpo anti-C5.

[020] Os inventores também descobriram condições adequadas para a dosagem, incluindo uma dose do anticorpo, frequência e inter- valos das administrações subcutâneas.

[021] Especificamente, a presente invenção se refere a:

[022] [1] uma composição farmacêutica para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, a qual é formulada para injeção subcutanea e compreende um anticorpo anti- C5, em que a composição é administrada subcutaneamente em duas fases, em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pe- lo menos um intervalo e em que, na primeira fase:

i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase;

[023] [2] a composição farmacêutica para uso de acordo com [1], em que o pelo menos um intervalo na primeira fase é de 1 dia a 2 me- ses;

[024] [3] a composição farmacêutica para uso de acordo com [1] ou [2], em que o pelo menos um intervalo na primeira fase é de 5 dias a 14 dias;

[025] [4] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que o pelo menos um intervalo na segun- da fase é de 2 dias a 6 meses;

[026] [5] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que o dito pelo menos um intervalo na segunda fase é de 15 dias a 3 meses;

[027] [6] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que a dose do anticorpo na administração subcutânea da primeira fase é de 50 mg a 350 mg;

[028] [7] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que a dose do anticorpo da administração subcutânea da primeira fase é de 150 mg a 200 mg e menor do que a dose de administração subcutânea da segunda fase, de preferência em que a dose de anticorpo na primeira fase é 170 mg;

[029] [8] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que a dose do anticorpo da administração subcutânea da primeira fase é de 300 mg a 350 mg e a mesma que a dose de anticorpo da administração subcutânea da segunda fase;

[030] [9] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o número de administrações subcu-

tâneas na primeira fase é de 1 a 12;

[031] [10] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o número de administrações subcu- tâneas na primeira fase é de 5 a 10, de preferência em que o número é 8;

[032] [11] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [10], em que a dose do anticorpo por administra- ção na segunda fase é de 350 mg a 1.000 mg, ou 650 mg a 700 mg;

[033] [12] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [7] e [9] a [11], em que a dose de anticorpo anti- C5 por administração na primeira fase é três a cinco vezes menor do que a dose de anticorpo anti-C5 por administração na segunda fase;

[034] [13] a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [12], em que uma composição farmacêutica for- mulada para administração intravenosa e que compreende um anti- corpo anti-C5 é administrada através da via intravenosa antes da pri- meira administração subcutânea da primeira fase;

[035] [14] a composição farmacêutica para uso de acordo com

[13], em que a primeira administração subcutânea da primeira fase é administrada 0 dias a 1 mês após a administração final da composição farmacêutica administrada através da via intravenosa;

[036] [15] a composição farmacêutica para uso de acordo com

[13] ou [14], em que a dose de anticorpo da dita administração intrave- nosa é de 100 a 2.000 mg;

[037] [16] composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um de [1] a [15], em que a doença relacionada a C5 é qual- quer uma selecionada a partir de um grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia- reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); síndrome urê- mica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); de-

generação macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de en- zimas hepáticas e baixa contagem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal recorrente; esclero- se múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise;

[038] [17] método para tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, em que o método compreende administrar subcuta- neamente a um indivíduo uma composição farmacêutica formulada para injeção subcutânea e que compreende um anticorpo anti-C5, em que a composição é administrada através da via subcutânea em duas fases, em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pe- lo menos um intervalo e em que, na primeira fase i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase;

[039] [18] uso de um anticorpo anti-C5 na fabricação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença relacio- nada a C5, em que a composição é formulada para injeção subcutâ- nea, compreende o anticorpo anti-C5 e em que a composição é admi- nistrada através da via subcutânea em duas fases, em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pe- lo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase; e

[040] [19] um produto para tratar ou prevenir uma doença relaci- onada a C5 que compreende (a) um recipiente; (b) uma composição farmacêutica no recipiente, em que a composição farmacêutica é for- mulada para injeção subcutânea e compreende um anticorpo anti-C5; e (c) um documento instruindo que a composição farmacêutica é ad- ministrada através da via subcutânea em duas fases, em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pe- lo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase. Breve Descrição dos Desenhos

[041] Os painéis A e B na Figura 1 mostram a alteração na con- centração plasmática de 305LO15 em macacos cynomolgus ao longo do tempo por meio de injeção subcutânea (A) ou injeção intravenosa (B) do anticorpo 3050LO15. A concentração plasmática de 305LO15 foi medida por ELISA. Cada ponto mostra um valor médio de três ma- chos ou três fêmeas em (A) e um valor médio de seis machos ou seis fêmeas em (B).

[042] A Figura 2 mostra a alteração na concentração plasmática de 305LO15 em macacos cynomolgus ao longo do tempo, macacos aos quais uma injeção intravenosa inicial e subsequentes injeções subcutâneas de manutenção do anticorpo 305LO15 foram administra- das. A concentração plasmática de 305LO15 foi medida por ELISA. Cada ponto mostra um valor médio de cinco machos ou cinco fêmeas.

[043] A Figura 3A é um gráfico no qual as concentrações plasmá- ticas de C5 livre são representadas graficamente em função de cada concentração plasmática do anticorpo para cada quantidade e via de dosagem indicadas. IV, injeção intravenosa; SC, injeção subcutânea.

[044] A Figura 3B é um gráfico no quais as atividades de com- plemento medidas são representadas contra cada concentração plas- mática do anticorpo para cada quantidade e via de dosagem indica- das. IV, injeção intravenosa; SC, injeção subcutânea.

[045] A Figura 4A mostra os cursos de tempo simulados da con- centração plasmática de 305LO15 em regimes de dosagem concebi- dos para a Parte 1 do estudo clínico. IV, injeção intravenosa; SC, inje- ção subcutânea.

[046] A Figura 4Bb mostra o curso de tempo simulado da concen- tração plasmática de 305LO15 em um regime de dosagem concebido para a Parte 2 do estudo clínico. SC, injeção subcutânea; QW, admi- nistração uma vez por semana.

[047] A Figura 4C mostra os cursos de tempo simulados da con- centração plasmática de 305LO15 em regimes de dosagem concebi- dos para a Parte 3 do estudo clínico. SC, injeção subcutânea; QW, administração uma vez por semana; Q2W, administração uma vez a cada duas semanas; Q4W, administração uma vez a cada quatro se- manas.

[048] A Figura 5 mostra o perfil de complexos imunes formados com Eculizumab (ECZ), C5 humana (HC5) e/ou 305LO15 analisados por meio de cromatografia de exclusão por tamanho in vitro em um pH de 7,4 (acima) e em um pH de 6,0 (abaixo).

[049] A Figura 6 mostra os perfis de tempo-concentração plasmá- tica de 305LO15 observados e simulados individuais em indivíduos saudáveis que receberam uma infusão de 75 mg IV (durante 60 min). A área de tonalidade cinza é o intervalo de previsão de 95 % do perfil de tempo-concentração de 305LO15 simulado. A linha sólida indicada por uma seta é o perfil de tempo-concentração plasmática de 305LO15 mediano simulado. A linha tracejada indica o limiar de 40 micro g/mL de PD.

[050] A Figura 7 mostra os perfis de tempo-concentração plasmá- tica de 305LO15 observados e simulados individuais em indivíduos saudáveis que receberam uma infusão de 125 mg IV (durante 60 min). A área de tonalidade cinza é o intervalo de previsão de 95 % do perfil de tempo-concentração de 305LO15 simulado. A linha sólida indicada por uma seta é o perfil de tempo-concentração plasmática de 305LO15 mediano simulado. A linha tracejada indica o limiar de 40 micro g/mL de PD.

[051] A Figura 8 mostra os perfis de tempo-concentração plasmá- tica de 305LO15 observados e simulados individuais em indivíduos saudáveis que receberam 100 mg SC. A área de tonalidade cinza é um intervalo de previsão de 95 % do perfil de tempo-concentração de 305LO15 simulado. A linha sólida indicada por uma seta é o perfil de tempo-concentração plasmática de 305LO15 mediano simulado. Para simulações realizadas para uma única dosagem de 100 mg SC, uma biodisponibilidade de 90 % era esperada. A linha tracejada indica o limiar de 40 micro g/mL de PD.

[052] A Figura 9 mostra a relação entre as concentrações plas- máticas de 305LO15 e a atividade hemolítica (LIA) após uma única infusão IV ou injeção SC a indivíduos saudáveis. A curva de dose- resposta pelo LIA ex vivo foi gerada usando amostras de plasma hu- mano inoculadas com várias concentrações de 305LO15.

[053] A Figura 10A mostra o perfil de tempo dos níveis de LDH no soro em um paciente com PNH, paciente X, que recebeu uma dose IV de 375 mg de 305LO15 no dia 1, uma dose IV de 500 mg de 305LO15 no dia 8, uma dose IV de 1.000 mg de 305LO15 sobre dia 22, uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 36 e uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 43 na Parte 2 do estudo.

[054] A Figura 10B mostra o perfil de tempo da atividade hemolí- tica (LIA) no paciente com PNH, paciente X, que recebeu uma dose IV de 375 mg de 305LO15 no dia 1, uma dose IV de 500 mg de 305LO15 no dia 8, uma dose IV de 1.000 mg de 305LO15 no dia 22, uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 36 e uma dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 43 na Parte 2 do estudo.

[055] A Figura 11 mostra o regime de dose SC otimizado na Par- te 3 do Estudo BP39144. Descrição de Modalidades

[056] As técnicas e procedimentos citados ou descritos aqui são geralmente bem compreendidos e comumente usados usando meto- dologia convencional por aqueles versados na técnica tais como, por exemplo, as metodologias amplamente usadas descritas em Sambro- ok et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3ª edição (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Cur- rent Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al. eds., (2003)); a série Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practi- cal Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manu- al and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Hu- mana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Mil- ler and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reac- tion, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E.

Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Prac- tical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); e Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993). I. Definições

[057] "Intervalo" (um intervalo entre as administrações individu- ais) indica um intervalo entre a administração da nª dose (n é um nú- mero inteiro de 1 ou maior) e a administração da (n + 1)ª dose. II. Uma Composição Farmacêutica Para Injeção Subcutânea

[058] É fornecida uma composição farmacêutica para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5. A composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea e compreende um anticorpo anti-C5, em que a composição é adminis- trada através da via subcutânea em duas fases em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pelo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase.

[059] A injeção subcutânea pode ser realizada usando dispositi- vos e métodos comuns para administrar uma composição farmacêuti- ca ao tecido subcutâneo por meio de injeção. Dispositivos e métodos específicos para a injeção subcutânea também podem ser seleciona- dos. Anticorpos Anti-C5 Exemplificativos

[060] O anticorpo anti-C5 não está limitado a uma modalidade específica e pode ser adequadamente selecionado a partir de anticor- pos conhecidos como anticorpo anti-C5. O termo "anticorpo anti-C5" ou "um anticorpo que se liga a C5" se refere a um anticorpo que é ca- paz de se ligar à C5 com afinidade suficiente para que o anticorpo seja útil como agente terapêutico para atingir a C5.

[061] Em um aspecto, os anticorpos anti-C5 inibem a ativação de C5. Em determinadas modalidades, os anticorpos anti-C5 impedem a clivagem de C5 para formar C5a e C5b, deste modo, evitando a gera- ção de atividade anafilatóxica associada a C5a, bem como evitando a montagem do complexo de ataque à membrana (MAC) C5b-9 associ- ado à C5b. Em determinadas modalidades, os anticorpos anti-C5 blo- queiam a conversão de C5 em C5a e C5b pela C5 convertase. Em de- terminadas modalidades, os anticorpos anti-C5 bloqueiam o acesso da C5 convertase ao sítio de clivagem na C5. Em determinadas modali- dades, os anticorpos anti-C5 bloqueiam a atividade hemolítica causa- da pela ativação de C5. Em outras modalidades, os anticorpos anti-C5 inibem a ativação de C5 através da via clássica e/ou uma via alternati- va.

[062] Em um aspecto, as composições farmacêuticas da presen- te invenção são úteis no tratamento ou prevenção de uma doença re- lacionada a C5 pelo menos em parte com base nas atividades supraci- tadas dos anticorpos anti-C5 na inibição da ativação de C5.

[063] Em determinadas modalidades, a atividade de C5 pode ser medida como uma função da sua capacidade de lise de células nos fluidos corporais de um indivíduo. A capacidade de lise celular, ou uma redução da mesma, da C5 pode ser medida por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, um ensaio hemolítico convencio- nal, tal como o ensaio de hemólise descrito por Kabat e Mayer (eds.), Experimental Immunochemistry, 2ª Edição, 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), páginas 135-139, ou uma variação convencional deste ensaio, tal como o método de hemólise de eritrócitos de galinha conforme descrito, por exemplo, em Hillmen et al., N. Engl. J. Med. 350 (6): 552-559 (2004). Em determinadas modalidades, a atividade de C5, ou inibição da mesma, é quantificada usando um ensaio de CH50eq. O ensaio de CH50eq é um método para medir a atividade clássica total do complemento no soro. Este teste é um ensaio lítico o qual usa eritrócitos sensibilizados por anticorpos como o ativador da via clássica de complemento e várias diluições do soro de teste para determinar a quantidade necessária para fornecer 50 % de lise (CH50). A porcentagem de hemólise pode ser determinada, por exem- plo, usando um espectrofotômetro. O ensaio de CH50eq fornece uma medida indireta da formação do complexo de complemento terminal (TCC), uma vez que o TCC em si é diretamente responsável pela he- mólise medida. A inibição da ativação de C5 também pode ser detec- tada e/ou medida usando os métodos apresentados e exemplificados nos exemplos de trabalho. Usando ensaios destes ou de outros tipos adequados, os anticorpos candidatos capazes de inibir a ativação de C5 podem ser rastreados. Em determinadas modalidades, a inibição da ativação de C5 inclui uma diminuição de pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, ou 40 % na ativação de C5 em um ensaio quando comparado com o efeito de um controle negativo sob condi- ções similares. Em algumas modalidades, ela se refere à inibição da ativação de C5 de pelo menos 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % ou 95 % ou mais.

[064] Em modalidades preferidas, um epítopo do anticorpo anti- C5 é diferente do epítopo do Eculizumab.

[065] Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 para a presente invenção se liga a um epítopo dentro da cadeia beta de C5. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epíto- po dentro do domínio MG1-MG2 da cadeia beta de C5. Em determina- das modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento que consiste nos aminoácidos 19-180 da cadeia beta de C5. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro do domínio MG1 (aminoácidos 20-124 de SEQ ID NO: 1) da cadeia beta de C5. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento que consiste nos aminoácidos 33-124 da cadeia beta de C5 (SEQ ID NO: 1).

[066] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção se liga a um epítopo dentro da cadeia beta de C5 que consiste no domínio MG1. Em determinadas modalidades, um an- ticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro da cadeia beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que compreende pelo menos um fragmento selecionado a partir do grupo que consiste nos aminoácidos 47-57, 70-76 e 107-

110. Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento da cadeia beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que compreende pelo menos um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em Thr47, Glu48, Ala49, Phe50, Asp51, Ala52, Thr53, Lys57, His70, Val71, His72, Ser74, Glu76, Val107, Ser108, Lys109 e His110. Em determinadas modalidades, um anticorpo anti- C5 se liga a um epítopo dentro de um fragmento da cadeia beta (SEQ ID NO: 1) de C5 que compreende pelo menos um aminoácido selecio- nado a partir do grupo que consiste em Glu48, Asp51, His70, His72, Lys109 e His110. Em determinadas modalidades, a ligação de um an- ticorpo anti-C5 a um mutante de C5 é reduzida comparado com sua ligação à C5 de tipo selvagem, em que o mutante de C5 tem pelo me- nos uma substituição de aminoácido em uma posição selecionada a partir do grupo que consiste em Glu48, Asp51, His72 e Lys109. Em outra modalidade, a ligação dependente do pH (descrito abaixo) de um anticorpo anti-C5 a um mutante de C5 é reduzida comparado com sua ligação dependente do pH à C5 de tipo selvagem, em que o mutante de C5 tem pelo menos uma substituição de aminoácido em uma posi- ção selecionada a partir do grupo que consiste em His70, His72 e His110. Em uma outra modalidade, um aminoácido em uma posição selecionada a partir de Glu48, Asp51 e Lys109 é substituído por alani- na e um aminoácido em uma posição selecionada a partir de His70, His72 e His110 é substituído por tirosina no mutante de C5.

[067] Em outro aspecto, os anticorpos anti-C5 para a presente invenção podem exibir características de ligação dependente do pH. Conforme usada aqui, a expressão "ligação dependente de pH" signifi- ca que o anticorpo exibe "ligação reduzida a C5 em um pH ácido com- parado com sua ligação em um pH neutro" (para fins da presente in- venção, ambas as expressões podem ser usadas alternadamente). Por exemplo, anticorpos "com características de ligação dependente de pH" incluem anticorpos que se ligam a C5 com maior afinidade em um pH neutro do que e um pH ácido. Em determinadas modalidades, os anticorpos se ligam a C5 com uma afinidade pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior em um pH neutro do que em um pH ácido. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à C5 com maior afinidade em um pH de 7,4 do que em um pH de 5,8. Em outras modalidades, os anticorpos se ligam a C5 com uma afinida- de pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior em um pH de 7,4 do que em um pH de 5,8.

[068] A "afinidade" de um anticorpo pela C5, para fins da presen- te invenção, é expressa em termos da KD do anticorpo. A KD de um anticorpo se refere à constante de dissociação em equilíbrio de uma interação anticorpo-antígeno. Quanto maior o valor de KD para um an- ticorpo que se liga ao seu antígeno, mais fraca é sua afinidade de liga- ção por aquele antígeno em particular. Consequentemente, conforme usada aqui, a expressão "maior afinidade em um pH neutro do que em um pH ácido" (ou a expressão equivalente "ligação dependente de pH") significa que a KD para o anticorpo que se liga a C5 em um pH ácido é maior do que a KD para o anticorpo que se liga a C5 em um pH neutro. Por exemplo, no contexto da presente invenção, considera- se que um anticorpo se liga a C5 com uma afinidade maior em um pH neutro do que em um pH ácido se a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH ácido é pelo menos 2 vezes maior do que a KD do anticor- po que se liga a C5 em um pH neutro. Assim, o anticorpo anti-C5 para a presente invenção inclui anticorpos que se ligam à C5 em pH ácido com uma KD que é pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH neutro. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH neutro pode ser 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH ácido pode ser 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M ou maior.

[069] Em outras modalidades, considera-se que um anticorpo se liga a C5 com uma afinidade maior em um pH neutro do que em um pH ácido se a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH de 5,8 é pelo menos 2 vezes maior do que a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH de 7,4. Em algumas modalidades, os anticorpos se ligam à C5 em um pH de 5,8 com uma KD que é pelo menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a KD do anticorpo que se liga a C5 em um pH de 7,4. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do an- ticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M ou maior.

[070] As propriedades de ligação de um anticorpo a um antígeno particular também podem ser expressas em termos da kd do anticor- po. A kd de um anticorpo se refere à constante da taxa de dissociação do anticorpo em relação a um antígeno particular e é expressa em termos de segundos recíprocos (isto é, seg-1). Um aumento no valor de kd significa uma ligação mais fraca de um anticorpo ao seu antígeno. A presente invenção inclui, portanto, anticorpos que se ligam à C5 com um valor de kd maior em um pH ácido do que em um pH neutro. Os anticorpos para a presente invenção incluem anticorpos que se ligam à C5 em um pH ácido com uma kd que é pelo menos 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a kd do anticorpo que se liga a C5 em um pH neutro. Em outra modalidade, o valor de kd do anti- corpo em um pH neutro pode ser 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s ou menor. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH ácido pode ser 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s ou maior. Os anticor- pos para a presente invenção também incluem anticorpos que se li- gam à C5 com um valor de kd maior em um pH de 5,8 do que em um pH de 7,4. Os anticorpos para a presente invenção incluem anticorpos que se ligam à C5 em um pH de 5,8 com uma kd que é pelo menos 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou mais vezes maior do que a kd do anti- corpo que se liga a C5 em um pH de 7,4. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s ou menor. Em outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s ou mai-

or.

[071] Em determinados casos, uma "ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro" é expres- sa em termos da proporção entre o valor de KD da ligação do anticor- po à C5 em um pH ácido para o valor de KD da ligação do anticorpo à C5 em pH neutro (ou vice-versa). Por exemplo, pode-se considerar que um anticorpo exibe "ligação reduzida à C5 em um pH ácido com- parado com sua ligação em um pH neutro", para fins da presente in- venção, se o anticorpo exibir uma proporção de KD em pH áci- do/neutro de 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificati- vas, a proporção da KD em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo é 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a pro- porção de KD em pH ácido/neutro para um anticorpo pode ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH neutro pode ser 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10- 10 M, 10-11 M, 10-12 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH ácido pode ser 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M ou maior. Em outros casos, pode-se considerar que um anticorpo exi- be "ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua liga- ção em um pH neutro", para fins da presente invenção, se o anticorpo exibir uma proporção de KD em um pH de 5,8/pH de 7,4 de 2 ou mai- or. Em determinadas modalidades exemplificativas, a proporção de KD em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo pode ser 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outra modalidade, o valor de KD do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M ou menor. Em outra modalidade, o valor de KD do an- ticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M ou maior.

[072] Em determinados casos, uma "ligação reduzida à C5 em um pH ácido comparado com sua ligação em um pH neutro" é expres- sa em termos da proporção do valor de kd da ligação do anticorpo à C5 em um pH ácido para o valor de kd da ligação do anticorpo à C5 em um pH neutro (ou vice-versa). Por exemplo, pode-se considerar que um anticorpo exibe "ligação reduzida à C5 em um pH ácido com- parado com sua ligação em um pH neutro", para fins da presente in- venção, se o anticorpo exibir uma proporção de kd em pH ácido/neutro de 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a pro- porção de kd em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo é 2 ou maior. Em determinadas modalidades exemplificativas, a proporção de kd em pH ácido/neutro para um anticorpo pode ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outras modalidades exemplificativas, a pro- porção de kd em um pH de 5,8/pH de 7,4 para um anticorpo pode ser 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 ou maior. Em outra modalidade, o va- lor de kd do anticorpo em um pH neutro pode ser 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s ou menor. Em uma outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 7,4 pode ser 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s ou menor. Em outra modalidade, o valor de kd do an- ticorpo em um pH ácido pode ser 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s ou maior. Em uma outra modalidade, o valor de kd do anticorpo em um pH de 5,8 pode ser 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s ou maior.

[073] Conforme usado aqui, a expressão "pH ácido" significa um pH de 4,0 a 6,5. A expressão "pH ácido" inclui valores de pH de qual- quer um de 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 e 6,5. Em aspec- tos particulares, o "pH ácido" é 5,8.

[074] Conforme usado aqui, a expressão "pH neutro" significa um pH de 6,7 a cerca de 10,0. A expressão "pH neutro" inclui valores de pH de qualquer um de 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 e 10,0. Em aspectos particulares, o "pH neu- tro" é 7,4.

[075] Os valores de KD e os valores de kd, conforme expressos aqui, podem ser determinados usando um biossensor com base em ressonância de plasmônio em superfície para caracterizar as intera- ções anticorpo-antígeno. Os valores de KD e valores de kd podem ser determinados a 25 graus C ou 37 graus C.

[076] Em outro aspecto, um anticorpo anti-C5 compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada (VH) que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de identidade de sequência com a sequência de aminoáci- dos de SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, a sequência de VH é a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, uma sequência de VH que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % de identidade contém substituições (por exemplo, substituições conservativas), in- serções ou eliminações em relação à sequência de referência, porém, um anticorpo anti-C5 que compreende esta sequência retém a capaci- dade de se ligar à C5. Em determinadas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou eliminados em SEQ ID NO: 2. Em determinadas modalidades, substituições, inserções ou eliminações ocorrem em regiões fora das HVRs (isto é, nas FRs). Op- cionalmente, o anticorpo anti-C5 compreende a sequência de VH em SEQ ID NO: 2, incluindo modificações pós-traducionais desta sequên- cia. Em uma modalidade particular, a VH compreende uma, duas ou três HVRs selecionadas a partir de: (a) uma HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, (b) uma HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 e (c) uma HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

5.

[077] Conforme usado aqui, o termo "HVR" representa uma "re- gião hipervariável" e o termo "FR" representa uma "região estrutural".

[078] "Região estrutural" ou "FR" se refere a resíduos do domínio variável que não os resíduos da região hipervariável (HVR). A FR de um domínio variável geralmente consiste em quatro domínios FR: FR1, FR2, FR3 e FR4. Consequentemente, as sequências de HVR e FR geralmente aparecem na ordem a seguir na VH (ou VL): FR1- H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.

[079] O termo "região hipervariável" ou "HVR", conforme usado aqui, se refere a cada região de um domínio variável de anticorpo que tem uma sequência hipervariável ("regiões determinantes de comple- mentaridade" ou "CDRs") e/ou formam loops estruturalmente definidos ("loops hipervariáveis") e/ou contém os resíduos que contatam o antí- geno ("contatos antigênicos"). Em geral, os anticorpos compreendem seis HVRs: três na VH (H1, H2, H3) e três na VL (L1, L2, L3). Exem- plos de HVRs incluem: (a) loops hipervariáveis que ocorrem nos resí- duos de aminoácidos 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) e 96-101 (H3) (Chothia, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)), (b) CDRs que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89 -97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) e 95-102 (H3) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed. Public Health Service, NIH, Bethesda, MD (1991)), (c) contatos antigênicos que ocorrem nos resíduos de aminoácidos 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2) e 93-101 (H3) (MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); e (d) combinações de (a), (b) e/ou (c), in- cluindo resíduos de aminoácidos de HVR 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3) e

94-102 (H3). Os resíduos da HVR e outros resíduos no domínio variá- vel (por exemplo, resíduos da FR) são aqui numerados de acordo com Kabat et al., supra.

[080] Em outro aspecto, um anticorpo anti-C5 compreende um domínio variável de cadeia leve (VL) que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de identi- dade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

6. Em determinadas modalidades, a sequência de VL é a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, uma sequência de VL que tem pelo menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % de identidade contém substi- tuições (por exemplo, substituições conservativas), inserções ou elimi- nações em relação à sequência de referência, porém, um anticorpo anti-C5 que compreende esta sequência retém a capacidade de se ligar à C5. Em determinadas modalidades, um total de 1 a 10 aminoá- cidos foram substituídos, inseridos e/ou eliminados em SEQ ID NO: 6. Em determinadas modalidades, as substituições, inserções ou elimi- nações ocorrem em regiões fora das HVRs (isto é, nas FRs). Opcio- nalmente, o anticorpo anti-C5 compreende a sequência de VL em SEQ ID NO: 6, incluindo modificações pós-traducionais desta sequência. Em uma modalidade particular, a VL compreende uma, duas ou três HVRs selecionadas a partir de (a) uma HVR-L1 que compreende a se- quência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) uma HVR-L2 que com- preende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; e (c) uma HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:

9.

[081] Em outra modalidade, o anticorpo é um anticorpo inteiro, por exemplo, um anticorpo de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 intacto ou um anticorpo manipulado para ter regiões de duas ou mais IgGs selecio- nadas a partir de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 dentro da(s) região(ões)

homóloga(s) entre subclasses de IgG por meio de recombinação. O anticorpo pode compreender qualquer região Fc adequada que com- preenda uma sequência da região Fc humana (por exemplo, uma regi- ão Fc de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humana). Variantes da Região Fc

[082] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção compreende uma variante da região Fc na qual uma ou mais modificações de aminoácidos foram introduzidas em uma região Fc da sequência nativa de um anticorpo. A variante da região Fc pode compreender uma sequência da região Fc humana (por exemplo, uma região Fc de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humana) que compreende uma modificação de aminoácidos (por exemplo, uma substituição) em uma ou mais posições de aminoácidos.

[083] Em determinadas modalidades, a invenção considera uma variante de anticorpo que tem algumas, mas não todas, as funções efetoras, o que a torna um candidato desejável para aplicações nas quais a meia-vida do anticorpo in vivo é importante, porém, determina- das funções efetoras (como complemento e ADCC) são desnecessá- rias ou prejudiciais. Ensaios de citotoxicidade in vitro e/ou in vivo po- dem ser realizados para confirmar a redução/esgotamento das ativida- des de CDC e/ou ADCC. Por exemplo, os ensaios de ligação ao re- ceptor de Fc (FcR) podem ser realizados para assegurar que o anti- corpo não tem ligação ao Fc gama R (possivelmente falta de atividade de ADCC), porém, retém a capacidade de ligação de FcRn. As células primárias para mediação de ADCC, células NK, expressam apenas Fc gama RIII, enquanto que os monócitos expressam Fc gama RI, Fc gama RII e Fc gama RIII. A expressão de FcR em células hematopoié- ticas está resumida na Tabela 3 na página 464 de Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-492 (1991). Exemplos não limitativos de ensaios in vitro para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse são descritos na Patente dos Estados Unidos No 5.500.362 (consulte, por exemplo, Hellstrom et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 83: 7059-7063 (1986)) e Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82: 1499-1502 (1985); Patente dos Estados Unidos No 5.821.337 (consulte Bruggemann et al., J. Exp. Med. 166: 1351-1361 (1987)). Alternativa- mente, métodos de ensaios não radioativos podem ser usados (con- sulte, por exemplo, ensaio de citotoxicidade não radioativo para cito- metria de fluxo ACTI™ (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA) e en- saio de citotoxicidade não radioativo CytoTox 96 (marca registrada) (Promega, Madison, WI)). Células efetoras úteis para tais ensaios in- cluem células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e células Natural Killer (NK). Alternativa ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, por exem- plo, em um modelo animal, tal como aquele descrito em Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95: 652-656 (1998). Os ensaios de ligação de C1q também podem ser realizados para confirmar que o anticorpo incapaz de se ligar a C1q e, deste modo, não tem atividade de CDC. Consulte, por exemplo, ELISA de ligação a C1q e C3c nos documen- tos WO 2006/029879 e WO 2005/100402. Para avaliar a ativação de complemento, pode ser realizado um ensaio de CDC (consulte, por exemplo, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996); Cragg et al., Blood 101: 1045-1052 (2003)) e Cragg et al., Blood 103: 2738-2743 (2004)). Determinações da ligação ao FcRn e eliminação/meia-vida in vivo também podem ser realizadas usando métodos conhecidos na técnica (consulte, por exemplo, Petkova et al., Int'l Immunol 18 (12): 1759-1769 (2006)).

[084] Anticorpos com função efetora reduzida incluem aqueles com substituição de um ou mais dos resíduos da região Fc 238, 265, 269, 270, 297, 327 e 329 (Patente dos Estados Unidos No 6.737.056). Tais mutantes de Fc incluem mutantes de Fc com substituições em duas ou mais das posições de aminoácidos 265, 269, 270, 297 e 327, incluindo o assim denominado mutante Fde c "DANA" com substituição dos resíduos 265 e 297 por alanina (Patente dos Estados Unidos No

7.332.581).

[085] Determinadas variantes de anticorpos com ligação aprimo- rada ou diminuída aos FcRs são descritas (consulte, por exemplo, Pa- tente dos Estados Unidos No 6.737.056; documento WO 2004/056312 e Shields et al., J. Biol. Chem. 9 (2): 6591-6604 (2001)).

[086] Em determinadas modalidades, uma variante de anticorpo compreende uma região Fc com uma ou mais substituições de amino- ácidos que melhoram a ADCC, por exemplo, substituições nas posi- ções 298, 333 e/ou 334 da região Fc (numeração EU de resíduos).

[087] Em algumas modalidades, são feitas alterações na região Fc que resultam na ligação alterada ao C1q (melhorada ou diminuída) e/ou Citotoxicidade Dependente de Complemento (CDC), por exemplo, conforme descrito na Patente dos Estados Unidos No 6.194.551, do- cumento WO 1999/51642 e Idusogie et al., J. Immunol. 164: 4178- 4184 (2000).

[088] Anticorpos com meia-vidas aumentadas e melhor ligação ao receptor Fc neonatal (FcRn), o qual é responsável pela transferên- cia de IgGs maternas para o feto (Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976) e Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994)), são descritos no do- cumento US2005/0014934 (Hinton et al.). Esyes anticorpos compre- endem uma região Fc com uma ou mais substituições que melhoram a ligação da região Fc ao FcRn. Tais variantes de Fc incluem aquelas com substituições em um ou mais resíduos da região Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 ou 434, por exemplo, substituição do resíduo da região Fc 434 (Patente dos Estados Unidos No 7.371.826).

[089] Consulte também Duncan, Nature 322: 738-40 (1988); Pa-

tente dos Estados Unidos No 5.648.260; Patente dos Estados Unidos No 5.624.821; e documento WO 1994/29351 em relação a outros exemplos de variantes da região Fc.

[090] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção compreende uma VH conforme em qualquer uma das modalidades fornecidas acima e uma região constante de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de qualquer uma de SEQ ID NOs: 10, 11, 12, 13, 14 e 15. Em determinadas moda- lidades, um anticorpo anti-C5 compreende uma VL conforme em qual- quer uma das modalidades fornecidas acima e uma região constante de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de qual- quer uma de SEQ ID NOs: 16, 17 e 18

[091] Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-C5 para a presente invenção é qualquer um dos anticorpos descritos nos do- cumentos WO2016/098356, WO2017/123636 e WO2017/132259. Administração Subcutânea

[092] A composição para uso na presente invenção é administra- da através da via subcutânea em duas fases. Em ambas as fases, há um intervalo a cada duas administrações subcutâneas. Cada fase compreende pelo menos um intervalo. O último intervalo da primeira fase é entre a última administração subcutânea da primeira fase e a primeira administração subcutânea da segunda fase.

[093] Em determinadas modalidades, o pelo menos um intervalo na primeira fase é de 1 dia a 2 meses. Um intervalo adequado na pri- meira fase pode ser determinado dentro de uma faixa adequada de acordo com as condições de um indivíduo ou um paciente. Intervalos de administração específicos entre as injeções subcutâneas são de 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 32 dias, 33 dias, 34 dias, 35 dias, 36 dias, 37 dias, 38 dias, 39 dias, 40 dias, 41 dias ou 42 dias. Em modali- dades preferidas, o intervalo na primeira fase é de 4 dias a 35 dias. Em outras modalidades preferidas, o intervalo na primeira fase é de 5 dias a 14 dias. Em modalidades mais preferidas, o intervalo na primei- ra fase é de 7 ou 14 dias. A composição farmacêutica pode ser admi- nistrada uma vez por semana (semanalmente) ou uma vez a cada du- as semanas (quinzenal ou quinzenalmente) na primeira fase.

[094] Em determinadas modalidades, o pelo menos um intervalo na segunda fase é entre 2 dias e 6 meses. Uma duração adequada de pelo menos um intervalo na segunda fase pode ser determinada den- tro de uma faixa adequada de acordo com as condições de um indiví- duo ou paciente. Uma duração exemplificativa de pelo menos um in- tervalo na segunda fase é de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 32 dias, 33 dias, 34 dias, 35 dias, 36 dias, 37 dias, 38 dias, 39 dias, 40 dias, 41 dias, 42 dias, 43 dias, 44 dias, 45 dias, 46 dias, 47 dias , 48 dias, 49 dias, 50 dias, 51 dias, 52 dias, 53 dias, 54 dias, 55 dias, 56 dias, 57 dias, 58 dias, 59 dias, 60 dias, 61 dias, 62 dias, 63 dias, 64 dias, 65 dias, 66 dias, 67 dias, 68 dias, 69 dias, 70 dias, 71 dias, 72 dias, 73 dias, 74 dias, 75 dias, 76 dias, 77 dias, 78 dias, 79 dias, 80 dias, 81 dias, 82 dias, 83 dias, 84 dias, 85 dias, 86 dias, 87 dias, 88 dias, 89 dias, 90 dias, 91 dias, 92 dias, 93 dias, 94 dias, 95 dias, 96 dias, 97 dias , 98 dias, 99 dias, 100 dias, 101 dias, 102 dias, 103 dias, 104 dias, 105 dias, 106 dias, 107 dias, 108 dias, 109 dias, 110 dias, 111 dias, 112 dias, 113 dias, 114 dias, 115 dias, 116 dias, 117 dias, 118 dias, 119 dias, 120 dias, 121 dias, 122 dias, 123 dias, 124 dias, 125 dias, 126 dias, 127 dias, 128 dias, 129 dias, 130 dias, 131 dias,

132 dias, 133 dias, 134 dias, 135 dias, 136 dias, 137 dias, 138 dias , 139 dias, 140 dias, 141 dias, 142 dias, 143 dias, 144 dias, 145 dias, 146 dias, 147 dias, 148 dias, 149 dias, 150 dias, 151 dias, 152 dias, 153 dias, 154 dias, 155 dias, 156 dias, 157 dias, 158 dias, 159 dias, 160 dias, 161 dias, 162 dias, 163 dias, 164 dias, 165 dias, 166 dias, 167 dias, 168 dias, 169 dias, 170 dias, 171 dias, 172 dias, 173 dias, 174 dias, 175 dias, 176 dias, 177 dias, 178 dias, 179 dias, 180 dias, 181 dias, 182 dias, 183 dias ou 184 dias. Em modalidades preferidas, a duração de pelo menos um intervalo da segunda fase é de 15 dias a 3 meses. Na segunda fase, a composição farmacêutica pode ser ad- ministrada uma vez por mês (mensal), uma vez a cada dois meses (bimestral ou bimestralmente) ou uma vez a cada três meses (trimes- tral ou trimestralmente). A duração mais longa pode reduzir a carga ou o sofrimento dos pacientes.

[095] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é administrada através da via subcutânea em uma dose de 17 a 6.000 mg do anticorpo nas primeira e segunda fases. Uma dose adequada pode ser determinada dentro de uma faixa adequada de acordo com as condições de um indivíduo ou um paciente. No caso em que a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente a um indi- víduo repetidamente, as doses não têm que ser as mesmas o tempo todo e podem ser determinadas dentro da faixa adequada. Por exem- plo, a dose pode ser diminuída gradualmente.

[096] Em determinadas modalidades, a dose na administração subcutânea da primeira fase é de 50 a 350 mg do anticorpo. Quando a dose de anticorpo por administração subcutânea na primeira fase é menor do que a dose de anticorpo por administração subcutânea na segunda fase, a dose do anticorpo por administração subcutânea na primeira fase é, de preferência, 150 a 200 mg. Uma dose preferida es- pecífica inclui 170 mg neste caso. Quando a dose de anticorpo por administração subcutânea na primeira fase é a mesma que a dose de anticorpo por administração subcutânea na segunda fase, a dose por administração subcutânea na primeira fase é, de preferência, 300 a 350 mg do anticorpo. Uma dose preferida específica inclui 340 mg neste caso. Quando a composição farmacêutica é administrada sema- nalmente (com cerca de 7 dias de intervalo) na primeira fase, uma do- se preferida é 170 mg ou 340 mg. Quando a composição farmacêutica é administrada duas vezes por semana (com cerca de 14 dias de in- tervalo) na primeira fase, a dose preferida é de 340 mg.

[097] Em determinadas modalidades, a dose do anticorpo por administração na segunda fase é de 350 mg a 1.000 mg. Em modali- dades preferidas, a dose é de 650 a 700 mg. Quando a composição farmacêutica é administrada quatro vezes por semana (com cerca de 28 dias de intervalo) ou mensalmente, a dose preferida é de 680 mg. O regime de dosagem de uma administração subcutânea de 680 mg de anticorpo quatro vezes por semana ou mensal seria particularmente preferido, uma vez que pode reduzir a carga ou sofrimento dos pacien- tes.

[098] Em determinadas modalidades, a dose de anticorpo anti-C5 por administração na primeira fase é três a cinco vezes menor do que a dose de anticorpo anti-C5 por administração na segunda fase. Em modalidades preferidas, a dose do anticorpo por administração subcu- tânea na primeira fase é quatro vezes menor do que a dose de anti- corpo por administração subcutânea na segunda fase.

[099] Em determinadas modalidades, o número de administra- ções subcutâneas na primeira fase é de 1 a 12. Em modalidades pre- feridas, o número é de 5 a 10 vezes. Em outras modalidades preferi- das, há 8 administrações subcutâneas na primeira fase.

[0100] Em determinadas modalidades, qualquer carreador farma- ceuticamente aceitável disponível para uma composição comum para injeção subcutânea pode ser incluído na composição farmacêutica. Um tipo de carreador usado para a injeção subcutânea pode ser ade- quadamente selecionado a partir de carreadores geralmente conheci- dos na técnica.

[0101] Em determinadas modalidades, uma formulação da compo- sição farmacêutica pode ser qualquer uma selecionada a partir do gru- po que consiste em líquido, semissólido e sólido. A composição sólida normalmente é feita por meio de liofilização a partir de uma formulação líquida. A composição liofilizada é geralmente reconstituída usando água ou solução salina imediatamente antes de injeção subcutânea.

[0102] Quando a composição é administrada subcutaneamente, uma concentração de anticorpo anti-C5 em uma formulação líquida da composição é determinada dentro de uma faixa normal na técnica. Em determinadas modalidades, um volume da composição para injeção subcutânea é determinado dentro de uma faixa normal na técnica.

[0103] Em determinadas modalidades, a doença relacionada a C5 é uma doença ou condição mediada por complemento que envolve ativação excessiva ou descontrolada de C5. Em determinadas modali- dades, a doença relacionada a C5 é pelo menos uma selecionada a partir de um grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite de- corrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobinúria pa- roxística noturna (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa conta- gem de plaquetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; perda fetal recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extra- corpórea ou hemodiálise; miastenia grave generalizada refratária (gMG); neuromielite óptica (NMO). Em uma modalidade preferida, a doença relacionada a C5 é pelo menos uma selecionada a partir de um grupo que consiste em PNH, aHUS, gMG e NMO. Em outra moda- lidade preferida, a doença relacionada a C5 é PNH.

[0104] Em determinados aspectos, uma composição farmacêutica formulada para administração intravenosa e que compreende um anti- corpo anti-C5 é administrada antes da primeira administração subcu- tânea da primeira fase. De preferência, o anticorpo anti-C5 da compo- sição administrada através da via intravenosa é o mesmo que o anti- corpo anti-C5 da composição administrada através da via subcutânea. A composição farmacêutica administrada através da via intravenosa é a mesma conforme mencionado depois.

[0105] Em determinadas modalidades, a composição para injeção subcutânea é subcutaneamente administrada no mesmo dia que ou um ou mais dias depois que uma dose da composição para injeção intravenosa é administrada através da via intravenosa. Uma ou mais doses da composição para injeção intravenosa podem ser administra- das a um indivíduo ou paciente antes de administrar uma primeira do- se da composição para injeção subcutânea. Em uma modalidade pre- ferida, a primeira dose da composição para injeção subcutânea é ad- ministrada após a última dose da composição para injeção intraveno- sa.

[0106] Em determinadas modalidades, a primeira administração subcutânea da primeira fase é administrada 0 dias a 1 mês após a administração final da composição farmacêutica administrada através da via intravenosa. Especificamente, o período entre a primeira admi- nistração subcutânea e a administração intravenosa final é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas), 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias , 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias , 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias ou 31 dias. Em modalidades preferidas, o período é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas) a 14 dias. Em outras modalidades preferidas, o período é de 0 dias (isto é, dentro de 24 horas) a 10 dias. Em modalidades mais preferidas, o período é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas) a 8 dias. III. Uma Composição Farmacêutica Para Injeção Intravenosa

[0107] Em determinados aspectos da invenção, a primeira admi- nistração subcutânea na primeira fase da composição farmacêutica para uso da presente invenção é administrada após a administração final de uma composição para administração intravenosa.

[0108] Portanto, em uma modalidade da presente invenção, uma composição formulada para administração intravenosa e que compre- ende um anticorpo anti-C5 é administrada através da via intravenosa antes da primeira administração subcutânea da primeira fase. Em uma modalidade preferida, o anticorpo anti-C5 da composição intravenosa é o mesmo que o anticorpo anti-C5 da composição subcutânea.

[0109] De preferência, não há administrações intravenosas após a primeira administração subcutânea. Portanto, em uma outra modalida- de, a última administração intravenosa é antes da primeira administra- ção subcutânea.

[0110] A composição farmacêutica formulada para injeção intrave- nosa na presente invenção para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 compreende um anticorpo anti-C5 e é administrada intravenosamente. A injeção intravenosa pode ser reali- zada usando dispositivos e métodos comuns para administrar uma composição farmacêutica à veia por meio de injeção. Dispositivos e métodos específicos para injeção intravenosa também podem ser se- lecionados.

[0111] O anticorpo anti-C5 usado para injeção intravenosa pode ser qualquer anticorpo, conforme descrito acima para composições farmacêuticas para injeção subcutânea. A composição farmacêutica para injeção intravenosa e a composição farmacêutica para injeção subcutânea podem conter o mesmo anticorpo anti-C5 ou podem con- ter um anticorpo anti-C5 diferente. Em modalidades preferidas, o anti- corpo anti-C5 usado para injeção intravenosa é o mesmo anticorpo que para injeção subcutânea apresentado acima.

[0112] Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é administrada através da via intravenosa em uma dose de 50 a 5.000 mg do anticorpo. Uma dose adequada pode ser determinada dentro de uma faixa adequada de acordo com as condições de um indivíduo ou um paciente. No caso em que a composição farmacêutica é adminis- trada intravenosamente a um indivíduo repetidamente, as doses não têm de ser as mesmas o tempo todo e podem ser determinadas arbi- trariamente, contanto que as doses estejam dentro da faixa adequada. Por exemplo, a dose pode ser diminuída gradualmente. Em modalida- des preferidas, a faixa da dose é de 55 a 4.000 mg do anticorpo. Em outras modalidades preferidas, a faixa da dose é de 60 a 2.500 mg do anticorpo. Em modalidades mais preferidas, a faixa da dose é de 100 a 2000 mg do anticorpo. Doses específicas preferidas são de 75 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 375 mg, 500 mg e 1.000 mg. Outras doses preferidas são 375 mg, 500 mg e 1.000 mg e, dentre estas, a mais pre- ferida é de 1.000 mg.

[0113] Em determinadas modalidades, o número de vezes em que a composição farmacêutica é administrada por meio de injeção intra- venosa não está particularmente limitado e pode ser uma ou mais ve- zes. Em modalidades preferidas, o número de vezes é uma, duas ou três vezes. Em outras modalidades preferidas, o número de vezes é uma ou duas vezes. Na modalidade mais preferida, o número de ve- zes é uma vez. O menor número de vezes pode reduzir a carga ou so- frimento dos pacientes.

[0114] Em determinadas modalidades, no caso em que a compo-

sição farmacêutica é administrada intravenosamente a um indivíduo ou a um paciente repetidamente, a composição é administrada uma vez por hora a uma vez a cada 14 dias. Um intervalo de administração adequado entre as injeções intravenosas pode ser determinado dentro de um intervalo adequado de acordo com as condições de um indiví- duo ou um paciente. O intervalo de administração específico entre as injeções intravenosas é 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 ho- ras, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 26 horas, 27 horas, 28 horas, 29 horas, 30 horas, 31 horas, 32 horas, 33 horas, 34 horas, 35 horas, 36 horas, 37 horas, 38 horas, 39 horas, 40 horas, 41 horas, 42 horas, 43 horas, 44 horas, 45 horas, 46 horas, 47 horas, 48 horas, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias ou 14 dias. Em modalidades preferidas, o inter- valo de administração é de 24 horas a 10 dias. Em outras modalidades preferidas, o intervalo de administração é de 48 horas a 7 dias. Em modalidades mais preferidas, o intervalo de administração é de 3 a 5 dias.

[0115] Em determinadas modalidades, qualquer carreador farma- ceuticamente aceitável disponível para uma composição comum para injeção intravenosa pode ser incluído na composição. Um tipo de car- reador usado para injeção intravenosa pode ser adequadamente sele- cionado a partir de carreadores geralmente conhecidos na técnica.

[0116] Em determinadas modalidades, uma formulação da compo- sição farmacêutica pode ser qualquer uma selecionada a partir do gru- po que consiste em líquido, semissólido e sólido. A composição vendi- da geralmente é feita por meio de liofilização a partir de uma formula- ção líquida. A composição liofilizada é geralmente reconstituída usan- do água ou solução salina imediatamente antes de injeção intraveno-

sa. A formulação da composição farmacêutica para injeção intraveno- sa pode ser a mesma ou diferente da formulação da composição far- macêutica para injeção subcutânea. Em modalidades preferidas, a formulação da composição farmacêutica para injeção intravenosa é a mesma que a formulação da composição farmacêutica para injeção subcutânea para reduzir os custos de fabricação.

[0117] Quando a composição é administrada intravenosamente, a concentração de anticorpo anti-C5 em uma formulação líquida da composição é determinada dentro de uma faixa normal na técnica. Em determinadas modalidades, o volume da composição para injeção in- travenosa é determinado dentro de uma faixa normal na técnica.

[0118] Em determinados aspectos, uma dose da composição para injeção intravenosa é administrada antes que uma dose inicial de uma outra composição farmacêutica seja administrada subcutaneamente. A composição farmacêutica para injeção subcutânea é a mesma apre- sentada acima.

[0119] Em determinadas modalidades, a composição para injeção intravenosa é intravenosamente administrada no mesmo dia que ou um ou mais dias antes que a primeira dose da composição para inje- ção subcutânea seja administrada subcutaneamente. Uma ou mais doses da composição para injeção intravenosa podem ser administra- das a um indivíduo ou paciente antes de administrar uma primeira do- se da composição para injeção subcutânea. Em uma modalidade pre- ferida, a dose final da composição para injeção intravenosa é adminis- trada antes da primeira dose da composição para a injeção subcutâ- nea.

[0120] Em determinadas modalidades, a dose da composição para injeção intravenosa é administrada no mesmo dia, tal como 1 dia ou 1 mês antes da primeira dose da composição para a injeção subcutâ- nea. O intervalo específico entre a dose da composição para injeção intravenosa e a primeira dose da composição para injeção subcutânea é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas), 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias ou 31 dias. Em modalidades preferidas, o intervalo é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas) a 14 dias. Em outras modalidades preferidas, o intervalo é de 0 dia (isto é, dentro de 24 horas) a 10 dias. Em modali- dades mais preferidas, o intervalo é de 0 dia(isto é, dentro de 24 ho- ras) a 8 dias. IV. Troca por Outro Produto Farmacológico

[0121] Em outro aspecto, as composições farmacêuticas acima para injeção subcutânea ou intravenosa podem ser úteis para o trata- mento ou prevenção de uma doença relacionada a C5 em um indiví- duo que tenha sido tratado com pelo menos um produto farmacológico para uso no tratamento ou prevenção da doença uma ou mais vezes. Por exemplo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser úteis para tratar um paciente que tem uma doença relacio- nada a C5 que recebeu tratamento anterior com pelo menos um pro- duto farmacológico para tratar ou prevenir a doença, porém, espera-se que responda melhor ao tratamento pelas composições farmacêuticas da presente invenção. Nestes casos, o medicamento pode ser trocado do produto farmacológico para a composição farmacêutica da presente invenção. Em modalidades preferidas, uma primeira dose da composi- ção para injeção intravenosa na presente invenção é administrada após a dose final do produto farmacológico que foi usado no tratamen- to anterior.

[0122] Em determinadas modalidades, o produto farmacológico compreende uma substância ativa que é diferente do anticorpo anti-C5 na composição acima para injeção subcutânea e intravenosa. Em al-

gumas modalidades, a substância ativa do produto farmacológico é um siRNA que tem como alvo o mRNA de C5 ou um anticorpo anti-C5 que é diferente do anticorpo anti-C5 compreendido na composição acima para injeção subcutânea e intravenosa. Em modalidades preferidas, o produto farmacológico compreende o anticorpo que é diferente anti- corpo da composição acima para injeção subcutânea e intravenosa. Na modalidade mais preferida, o anticorpo compreendido no produto farmacológico que foi usado no tratamento anterior é o Eculizumab ou seu derivado.

[0123] Em determinadas modalidades, uma primeira dose da composição para injeção intravenosa na presente invenção é adminis- trada no mesmo dia que ou um ou mais dias após a dose final do pro- duto farmacológico ser administrada. O intervalo específico entre a do- se final do produto farmacológico e a primeira dose da composição para injeção intravenosa da presente invenção é 0 dia, o que significa que a primeira dose da composição para injeção intravenosa é admi- nistrada no mesmo dia que a dose final do produto farmacológico, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias ou 21 dias. Em modalidades preferidas, a composição para injeção intravenosa da presente invenção é administrada 3 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico. Em modalida- des mais preferidas, a composição para injeção intravenosa da pre- sente invenção é administrada 7 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico. Em outras modalidades preferidas, a composi- ção para injeção intravenosa da presente invenção é administrada 14 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico. Em modali- dades mais preferidas, a composição para injeção intravenosa da pre- sente invenção é administrada 21 ou mais dias após a dose final do produto farmacológico.

V. Um Método Para Tratamento ou Prevenção

[0124] Em outros aspectos, a invenção abrange métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5.

[0125] Em uma modalidade, o método compreende administrar subcutaneamente ao indivíduo uma composição farmacêutica, a qual é formulada para injeção subcutânea e compreende um anticorpo anti- C5, em que a composição é administrada através da via subcutânea em duas fases em que, em ambas as fases, há um intervalo entre ca- da duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pelo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase.

[0126] A composição farmacêutica administrada através da via subcutânea é a mesma mencionada anteriormente.

[0127] Em determinadas modalidades, uma composição farmacêu- tica formulada para administração intravenosa e que compreende um anticorpo anti-C5 é administrada antes da primeira administração sub- cutânea da primeira fase. A composição farmacêutica administrada através da via intravenosa é a mesma mencionada anteriormente.

[0128] As condições e doenças alvo de uma composição farma- cêutica para injeção subcutânea ou intravenosa usada no método são as mesmas conforme aquelas mencionadas nas seções anteriores "II. Uma composição farmacêutica para injeção subcutânea" e "III. Uma composição farmacêutica para injeção intravenosa". VI. Vacinação

[0129] A doença infecciosa, por exemplo, infecções meningocóci- cas, pode ocorrer em um indivíduo a quem o anticorpo anti-C5 foi ad- ministrado. Para prevenir tais doenças infecciosas, o indivíduo pode ser imunizado por uma vacina conhecida para tratamento ou preven- ção das doenças antes, depois ou quando a composição acima para injeção subcutânea e intravenosa ser administrada. VII. Artigo de Fabricação

[0130] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um artigo ou produto de fabricação que contém materiais úteis para o tratamento ou prevenção das doenças relacionadas a C5 descritas acima. O artigo ou produto de fabricação compreende um ou mais recipientes e um rótulo ou bula informativa sobre ou associada aos recipientes. Recipi- entes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, seringas de solução SC, etc. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico. O recipiente contém uma composição a qual, em si ou combinada com outra composição, é eficaz para tratar ou prevenir a condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um frasco que tem uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipo- dérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um anticorpo anti-C5 descrito acima. O rótulo, bula informativa ou tal documento in- dica que a composição é usada para tratar a condição de escolha, por exemplo, qualquer uma das doenças relacionadas a C5, conforme descrito acima.

[0131] Em determinadas modalidades, a composição contida no recipiente do artigo de fabricação ou produto é formulada para injeção subcutânea. O artigo de fabricação ou produto nesta modalidade pode compreender ainda uma bula que indica o método de administração a seguir. A composição farmacêutica é administrada através da via sub- cutânea em duas fases sendo que, em ambas as fases, ocorre um in- tervalo entre cada duas administrações subcutâneas. Cada fase com- preende pelo menos um intervalo. Na primeira fase i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que a do- se de anticorpo por administração na segunda fase.

[0132] Em determinadas modalidades, o artigo ou produto de fa- bricação pode ainda compreender um recipiente adicional com uma composição contida no mesmo, em que a composição compreende um outro agente terapêutico. O artigo de fabricação nesta modalidade pode ainda compreender uma bula informativa que indica que as com- posições podem ser usadas para tratar uma condição particular. Alter- nativa ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode ainda compre- ender outro recipiente adicional que compreende um tampão farma- ceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode ainda incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas. Exemplos

[0133] O seguinte são exemplos de métodos e composições da invenção. Deve ser entendido que várias outras modalidades podem ser praticadas, dada a descrição geral fornecida acima. Exemplo 1 Geração de um anticorpo anti-C5

[0134] O anticorpo anti-C5 305LO15 no documento WO2016/098356 foi preparado por meio de um método comum. Re- sumidamente, os genes que codificam o domínio variável de cadeia pesada (VH) de 305LO15 foram combinados com os genes que codifi- cam um domínio constante de cadeia pesada de IgG1 humana modifi- cado (CH), variante SG115 (SEQ ID NO: 13). Os genes que codificam o domínio variável de cadeia leve (VL) do 305LO15 foram combinados com os genes que codificam um domínio constante de cadeia leve humana (CL) (SK1, SEQ ID NO: 18). Os anticorpos foram expressos em células HEK293 cotransfectadas com a combinação de vetores de expressão de cadeias pesada e leve e foram purificados pela proteína A. Exemplo 2

[0135] Produtos farmacêuticos de proteína, por exemplo, fármacos de anticorpo são, tipicamente, administrados através da via intraveno- sa, uma vez que as proteínas são difíceis de concentrar. Na verdade, o Eculizumab, o qual é o único anticorpo aprovado disponível para tra- tamento no momento, é administrado intravenosamente. Se a injeção subcutânea se tornar disponível, ela reduzirá a carga para o paciente, por exemplo, o tratamento ambulatorial, e o tempo gasto no hospital para injeção intravenosa, uma vez que a autoinjeção é possível.

[0136] Para examinar a possibilidade de administração subcutâ- nea de anticorpo anti-C5, o 305LO15 descrito no documento WO2016/098356 foi selecionado em virtude de sua elevada solubilida- de. Acredita-se que uma maior solubilidade fornece a possibilidade de que a proteína farmacêutica possa ser administrada em um volume menor, permitindo a injeção subcutânea. As formulações farmacêuti- cas para injeção intravenosa e injeção subcutânea foram preparadas como tendo a formulação geral a seguir. 170 mg/mL de 305LO15 Histidina a 30 mM/ácido aspártico Cloridrato de arginina a 100 mM Poloxamer 188 a 0,05 % pH de 5,8

[0137] Para comparar a farmacocinética do 305LO15 após injeção subcutânea ou injeção intravenosa, macacos cynomolgus foram sepa- rados em dois grupos, um grupo com injeção subcutânea e um grupo com injeção intravenosa. 305LO15 foi administrado subcutaneamente aos animais do primeiro grupo (três machos e três fêmeas) uma vez a cada semana ao longo de vinte duas vezes no total a 40 mg/kg do an- ticorpo para cada dosagem. A concentração plasmática de 305LO15 destes animais foi medida usando análise ELISA nos pontos de tempo mostrados na Figura 1a. 305LO15 foi administrado intravenosamente aos animais do segundo grupo (seis machos e seis fêmeas) uma vez a cada semana ao longo de cinco vezes no total a 40 mg/kg do anticorpo para cada dosagem. A concentração plasmática de 305LO15 dos ani- mais foi medida por meio de análise ELISA nos pontos de tempo mos- trados na Figura 1b.

[0138] Conforme mostrado na Figura 1a, a concentração plasmáti- ca de 305LO15 de macacos cynomolgus aumentou através de inje- ções subcutâneas, verificando que 305LO15 pode ser administrado por meio de injeção subcutânea para terapia. A taxa de aumento inicial da concentração plasmática após a primeira dose foi menor na admi- nistração subcutânea (Figura 1a) do que na injeção intravenosa (Figu- ra 1b). Exemplo 3

[0139] Em seguida, foi investigado se a taxa relativamente lenta do aumento da concentração plasmática após a primeira dose de injeção subcutânea poderia ser compensada por uma injeção intravenosa de 305LO15. Para cinco machos e cinco fêmeas de macacos cynomol- gus, a primeira dose de 305LO15 foi administrada intravenosamente uma vez na dose de 100 mg/kg do anticorpo. Após uma semana da administração intravenosa inicial, foi iniciada a injeção subcutânea de 305LO15. Vinte seis vezes a injeção subcutânea foram fornecidas no total, em um período de uma vez a cada semana na dose de 40 mg/kg do anticorpo para cada dosagem.

[0140] Conforme mostrado na Figura 2, a taxa de aumento na concentração plasmática de 305LO15 foi mais rápida no caso em que a primeira dose do anticorpo foi administrada como uma injeção intra-

venosa antes das doses de manutenção através de injeção subcutâ- nea do que no caso de nenhuma primeira dose da injeção intravenosa. A concentração plasmática de 305LO15 atingiu e se manteve no nível comparável àquele mostrado na Figura 1a. Acredita-se que este au- mento mais rápido na concentração plasmática de 305LO15 contribui para a obtenção mais rápida do efeito terapêutico pelo fármaco. Exemplo 4

[0141] Para estimar a concentração plasmática eficaz de 305LO15, a relação entre a concentração plasmática do antígeno livre (C5) ou a atividade de complemento e a concentração plasmática do anticorpo (305LO15) em macacos cynomolgus foi determinada. O 305LO15 foi administrado intravenosamente (0,8 mg/kg, 4 mg/kg ou 20 mg/kg) ou subcutaneamente (4 mg/kg). A concentração plasmática de anticorpo e C5 livre foi medida por ELISA. A atividade de complemento foi medida pelo ensaio hemolítico de RBC. Conforme mostrado na Fi- gura 3, a concentração de C5 livre foi suprimida para menos do que o nível sub micro g/mL quando a concentração plasmática de 305LO15 foi mantida acima de 40 micro g/mL de 305LO15 (Figura 3a) e concen- tração plasmática de 40 µg/mL ou maior de 305LO15 inibiu a atividade de complemento (hemólise) para menos de 20 % da linha de base (is- to é, nenhum anticorpo é aplicado) (Figura 3b). Foi estimado que a ati- vidade de complemento é suprimida para menos de 20 % da linha de base (isto é, nenhum anticorpo é injetado) quando 40 microg/mL ou uma concentração mais elevada de 305LO15 é mantida no plasma. Exemplo 5

[0142] Para determinar dosagens e administrações adequadas para 305LO15 para manter uma concentração plasmática eficaz de 305LO15 para ensaios clínicos, o curso de tempo da concentração plasmática de 305LO15 em seres humanos foi prevista por meio de simulação. Inicialmente, as concentrações plasmáticas de 305LO15 foram medidas ao longo do tempo após o anticorpo ter sido adminis- trado a macacos cynomolgus a 0,8, 4, 20 mg/kg do anticorpo para ca- da dosagem. Parâmetros PK para os macacos cynomolgus foram es- timados ao analisar os dados usando um modelo bicompartimentado. Usando uma escala alométrica, os parâmetros PK para seres huma- nos foram estimados com base nos parâmetros PK para macaco cynomolgus. Os parâmetros PK estimados para seres humanos são mostrados na Tabela 1 (uma abreviação dos parâmetros na Tabela 1: BW, peso corporal; CL, depuração total de fármaco; F, biodisponibili- dade ou uma fração de uma dose administrada de um fármaco que se torna disponível sistemicamente; Ka, constante de taxa de absorção; mAb, anticorpo monoclonal; PK, farmacocinética; Q, depuração inter- compartamental; SC, subcutâneo; Vc, volume de distribuição para o compartimento central; Vp, volume de distribuição para o comparti- mento periférico). Tabela 1 *Dirks N.L., Meibohm B. Population Pharmacokinetics of Therapeutic Monoclonal Antibodies. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 633-59; BW = peso corporal

[0143] O perfil PK para seres humanos foi estimado para cada co- orte esperada para o estudo de fase 1/2 (Figura 4). A Parte 1 do estu- do foi concebida para incluir três grupos de indivíduos. O primeiro gru- po é um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administrado in- travenosamente uma vez na dose de 75 mg/peso corporal. O segundo grupo é um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administrado intravenosamente uma vez na dose de 150 mg/peso corporal. O tercei- ro grupo é um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administra- do subcutaneamente uma vez na dose de 170 mg/peso corporal. Foi previsto que a concentração plasmática de 305LO15 em indivíduos que receberam qualquer uma das doses acima não é mantida acima do limiar (40 microg/mL) durante mais de uma semana (Figura 4a).

[0144] A Parte 2 do estudo foi concebida para incluir um grupo de indivíduos aos quais o 305LO15 é administrado intravenosamente três vezes (inicialmente em uma dose de 300 mg/peso corporal, depois a 500 mg/peso corporal uma semana após a administração inicial e, fi- nalmente, a 1000 mg/peso corporal duas semanas após a segunda administração) e, a partir de duas semanas após a administração in- travenosa final, o 305LO15 é administrado subcutaneamente uma vez por semana na dose de 170 mg/peso corporal. Foi previsto que a con- centração de 305LO15 é mantida mais elevada do que o limiar de PD (40 micro g/mL) pelo regime de dosagem para a Parte 2 do estudo (Fi- gura 4b).

[0145] A Parte 3 do estudo foi concebida para incluir três grupos de indivíduos. O 305LO15 é administrado inicialmente aos indivíduos de todos os grupos intravenosamente, uma vez na dose de 500 mg/peso corporal. A partir do dia após a administração inicial, o 305LO15 é administrado subcutaneamente aos indivíduos do primeiro grupo uma vez por semana na dose de 170 mg/peso corporal, aos in- divíduos do segundo grupo uma vez a cada duas semanas na dose de 340 mg/peso corporal e, para indivíduos do terceiro grupo, uma vez a cada quatro semanas na dose de 600 mg/peso corporal. Foi previsto que a concentração de 305LO15 é mantida maior do que o limiar de PD (40 microg/mL) em todos os três grupos na Parte 3 do estudo (Fi- gura 4c). Exemplo 6

[0146] O Eculizumab tem sido usado para tratar pacientes que têm PNH ou aHUS. No caso em que se espera que o 305LO15 tenha um efeito mais desejável do que o Eculizumab para um paciente com PNH ou aHUS, a terapia medicamentosa para o paciente pode ser trocada do Eculizumab para o 305LO15. Entretanto, há uma possibilidade de que o 305LO15 forme complexos imunes com a C5 e o Eculizumab dentro do corpo, uma vez que o epítopo de 305LO15 é diferente da- quele do Eculizumab, isto é, o 305LO15 se liga à cadeia beta de C5, enquanto que o Eculizumab se liga à cadeia alfa de C5. A formação de complexos imunes pode causar ativação anormal e, portanto, é dese- jável que seja evitada tanto quanto possível.

[0147] Para investigar se o 305LO15 forma complexos imunes com o Eculizumab (ECZ, a sequência da cadeia pesada é mostrada em SEQ ID NO: 19 e a sequência da cadeia leve é mostrada em SEQ ID NO: 20) e a C5 humana (hC5, SEQ ID NO: 21), análise in vitro foi realizada usando cromatografia de exclusão por tamanho (SEC). hC5 foi preparada de acordo com o método descrito no documento WO2016/098356. ECZ, hC5 e 305LO15 foram submetidos à diálise contra DPBS, pH de 7,4, para a permuta de tampão. Em seguida, ECZ e hC5 foram misturados e incubados a 37 graus C durante 3-4 horas. Depois da incubação, o 305LO15 foi adicionado a esta mistura que contém ECZ e hC5. A concentração final de ECZ e hC5 foi ajustada para 200 micro g/mL e a concentração de 305LO15 foi ajustada para 0, 25, 125, 250 ou 1250 micro g/mL. Após incubação destas misturas a 37 graus C durante 3-4 horas, análise SEC foi realizada em um pH de 7,4 e pH de 6,0. As condições de SEC específicas foram identificadas conforme abaixo. Sistema de HPLC: Sistema de HPLC Waters Alliance e2695 Coluna: TSKgel G4000SWXL Temperatura da Coluna: 25 graus C

Eluente: Na-PB a 50 mM/NaCl a 300 mM, pH de 7,4 ou pH de 6,0 Vazão: 0,5 mL/min Detecção: absorção de UV a 220 nm Injeção: 10 microL

[0148] Como um resultado, o 305LO15 nas concentrações de 125 a 1250 micro g/mL não afetou o perfil de SEC em um pH de 6,0, po- rém, afetou o perfil em um pH de 7,4. Mais especificamente, quando o 305LO15 foi misturado com ECZ e hC5, os picos dos grandes comple- xos imunes de ECZ/hC5/305LO15 que não foram detectados em um pH de 6,0 foram detectados em um pH de 7,4 (consulte os picos indi- cados pelas setas na Figura 5, acima), além dos picos dos pequenos complexos (consulte os picos '2Ag+Ab' e 'Ag+Ab' na Figura 5, acima). Apenas os picos dos pequenos complexos foram detectados em um pH de 6,0 (consulte os picos da Figura 5, abaixo, que correspondem a '2Ag+Ab' e 'Ag+Ab' da Figura 5, acima). Isto significa que o 305LO15 se liga ao complexo de ECZ/hC5 em um pH de 7,4, mas não em um pH de 6,0, de acordo com as características de ligação do 305LO15 (ligação à hC5 em um pH de 7,4, mas não em um pH de 6,0). A partir destes resultados, foi sugerido que a administração simultânea de 305LO15 e ECZ a um indivíduo poderia resultar na formação de gran- des complexos imunes no plasma. Exemplo 7

[0149] O estudo BP39144, um estudo adaptativo de fase I/II, avali- ou a segurança, eficácia, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) do 305LO15 em voluntários saudáveis e em pacientes com he- moglobinúria paroxística noturna (PNH).

[0150] A Parte 1 do Estudo BP39144 (um estudo randomizado, investigador/indivíduos às cegas, adaptável, de grupo paralelo contro- lado com placebo) avaliou a segurança e tolerabilidade de doses úni- cas de 305LO15 em voluntários saudáveis. Em cada nível de do-

se/coorte, um total de 5 voluntários saudáveis foram distribuídos alea- toriamente para receber uma única administração intravenosa (IV; Co- ortes 1 e 2) ou subcutânea (SC; Coorte 3) de 305LO15 ou placebo. O estudo tinha uma concepção adaptativa, com uma avaliação contínua dos dados de segurança, tolerabilidade, PK e PD disponíveis antes do início da próxima administração. Os níveis de dose planejados para as Coortes 1, 2 e 3 foram de 75 mg IV, 150 mg IV e 170 mg SC, respecti- vamente (Figura 4a). Com base na avaliação preliminar dos dados de PK e PD a partir de uma coorte, as doses para Coortes 2 e 3 foram reduzidas para 125 mg IV (Coorte 2) e 100 mg SC (Coorte 3).

[0151] Para infusão IV, foram coletadas amostras de sangue pré- dose, ao final da infusão IV (1 hora), 2, 6, 12, 24, 48, 72, 96 e 144 ho- ras pós-dose e nos dias 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 e 91. Para adminis- tração SC, amostras de sangue foram coletadas pré-dose, em 12, 24, 48, 72, 96 e 144 horas pós-dose e nos dias 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 e

91.

[0152] Os resultados preliminares para segurança da Parte 1 do Estudo BP39144 indicam que o 305LO15 foi bem tolerado em todas as doses avaliadas (75 e 125 mg IV e 100 mg SC). As informações sobre segurança clínica disponíveis não levantaram preocupações significa- tivas quanto à segurança e não mostraram evidências que sugerissem um padrão de eventos adversos ou anormalidades nos testes laborato- riais. Não houve resultados dignos de nota ou tendências quanto aos sinais vitais ou eletrocardiogramas de 12 derivações em nenhum dos grupos de tratamento.

[0153] Os resultados preliminares de PK nos perfis séricos e con- centração-tempo simulados para 305LO15 são apresentados na Figu- ra 6, Figura 7 e Figura 8. Com base nestes dados, a PK para o 305LO15 em indivíduos saudáveis estava em linha com as previsões iniciais para a PK em seres humanos com base em dados de PK para macacos cynomolgus (Exemplo 5). Após doses intravenosas, a expo- sição pareceu ser proporcional à dose de 75 a 125 mg. A meia-vida terminal (t1/2) para um paciente típico com um peso corporal de 70 kg foi estimada em cerca de 25 dias. Após as administrações SC, os re- sultados preliminares para a PK mostraram que a exposição ao 305LO15 atingiu o pico em torno do dia 7 e a biodisponibilidade estava em torno de 90 %. Após a absorção, a t1/2 era comparável com a t1/2 da infusão IV.

[0154] A avaliação preliminar da relação exposição-resposta sus- tentou a previsão inicial, isto é, aproximadamente 40 microg de 305LO15 por mL de sangue são necessários para atingir a inibição completa de complemento (Figura 9). Exemplo 8

[0155] A Parte 2 do Estudo BP39144 (um estudo aberto, de dose múltipla, multicêntrico global, escalonamento de dose intraindividual) avaliou a segurança e a tolerabilidade por um período total de 5 meses e o efeito farmacodinâmico de doses múltiplas de 305LO15 sobre a atividade de complemento no tratamento de pacientes com PNH. Nes- te estudo, seis pacientes com PNH foram incluídos. Os pacientes in- cluídos não tinham sido tratados com qualquer inibidor de complemen- to ou tinham sido previamente tratados, porém, interromperam o tra- tamento em virtude da falta de eficácia com base em uma única muta- ção heterozigótica em C5 e mostraram aumento dos níveis séricos de LDH (> 1,5 x ULN) na triagem (ULN: limite máximo do normal).

[0156] Um paciente (paciente X) dentre seis pacientes era um pa- ciente com PNH e um candidato para tratamento com inibidores de complemento. O paciente X recebeu três doses IV únicas; uma única infusão de 375 mg de 305LO15 no dia 1, seguido por uma única infu- são de 500 mg de 305LO15 no dia 8, seguido por uma única infusão de 1000 mg de 305LO15 no dia 22. A primeira administração SC (170 mg) foi iniciada no dia 36, seguido de injeções semanais (QW) SC (170 mg) de 305LO15, as quais serão continuadas por um período to- tal de tratamento de 5 meses.

[0157] Os resultados farmacodinâmicos preliminares do Paciente X são mostrados na Tabela 2 e na Figura 10. Os níveis de LDH, como marcador farmacodinâmico de hemólise, caíram para níveis dentro dos limites da faixa normal no dia 15, caíram mais no 36º dia e se mantive- ram no nível normalizado no dia 43 (Tabela 2 e Figura 10a). Conforme mostrado na Tabela 2 e Figura 10b, os resultados do imunoensaio de lipossoma (LIA) mostraram que a atividade de complemento foi com- pletamente inibida ao final da infusão no dia inicial do estudo, dia 1. A dose de 375 mg de 305LO15 no dia 1 manteve completa complemen- tam a inibição até a próxima dose de 500 mg de 305LO15 no dia 8. A dose de 500 mg de 305LO15 no dia 8 manteve a inibição completa de complemento até a próxima dose de 1000 mg de 305LO15 no dia 22. A dose de 1000 mg de 305LO15 no dia 22 manteve a inibição comple- ta de complemento até a próxima dose SC de 170 mg de 305LO15 no dia 36. A dose SC no dia 36 manteve a inibição completa de comple- mento no dia 43.

[0158] 305LO15 foi bem tolerado com apenas dor abdominal leve não relacionada ao tratamento. Tabela 2 LDH [U/mL] LIA [U/mL] Dia 1 pré-dose 2216 80 Dia 1 pós-dose Não coletado Inibição completa Dia 2 2217 Inibição completa Dia 5 762 Inibição completa Dia 8 pré-dose 824 Inibição completa Dia 8 pós-dose 634 Inibição completa Dia 9 hemólise Inibição completa Dia 15 474 Inibição completa

LDH [U/mL] LIA [U/mL] Dia 22 455 Inibição completa Dia 36 414 Inibição completa Dia 43 461 Inibição completa Exemplo 9

[0159] A Parte 3 do Estudo BP39144 (um estudo multicêntrico, global, aberto de múltiplas doses) avaliou a segurança e tolerabilidade por um período total de 5 meses e o efeito farmacodinâmico de múlti- plas doses de 305LO15 sobre a atividade de complemento em pacien- tes com PNH atualmente tratados com Eculizumab. Neste estudo, 18 pacientes com PNH devem ser incluídos. Os pacientes incluídos ti- nham sido tratados continuamente com Eculizumab durante pelo me- nos 3 meses antes da inclusão no ensaio e os pacientes tinham rece- bido perfusões regulares de Eculizumab.

[0160] Um paciente (Paciente Y) entre 18 pacientes era um paci- ente com PNH tratado com Eculizumab, em que o Eculizumab foi fi- nalmente administrado 14 dias antes da primeira perfusão intravenosa de 305LO15. O Paciente Y recebeu uma dose de carga única IV; uma primeira infusão de 1000 mg de 305LO15 no dia 1. A primeira adminis- tração SC (680 mg) foi administrada no dia 8, seguido de injeções SC (680 mg) cada 4 semanas (Q4W) de 305LO15, as quais serão conti- nuadas durante o período total de tratamento de 5 meses.

[0161] Os resultados farmacodinâmicos preliminares do Paciente Y são mostrados na Tabela 3. Os níveis de LDH, como um marcador farmacodinâmico de hemólise, mantiveram os níveis de linha de base desde a primeira dose até o dia 43 (Tabela 3). Conforme mostrado na Tabela 3, os resultados do imunoensaio de lipossoma (LIA) mostraram que a atividade de complemento foi completamente inibida ao final da infusão no dia inicial do estudo, dia 1. A dose de 1000 mg de 305LO15 no dia 1 manteve a inibição completa de complemento até a dose SC de 680 mg de 305LO15 no dia 8. A dose SC no dia 8 manteve a inibi-

ção completa de complemento no dia 43. Tabela 3 LDH [U/mL] (103-229) LIA [U/mL] Dia -1 328 Inibição completa Dia 1 pré-dose 315 Inibição completa Dia 1 pós-dose 10-12h 421 - Dia 2 273 Inibição completa Dia 8 pré-dose 271 Inibição completa Dia 14 336 Inibição completa Dia 22 274 Inibição completa Dia 29 - Inibição completa Dia 36 338 Inibição completa Dia 43 344 Inibição completa Exemplo 10 Descoberta do Regime de Dose em Pacientes com HPN

[0162] Este é um estudo multicêntrico global, aberto, de dose múl- tipla, em pacientes com HPN tratados com Eculizumab (consulte tam- bém 'Exemplo 9'). Aproximadamente dezoito pacientes adultos do se- xo masculino e feminino com HPN que foram tratados com Eculizumab foram incluídos. O objetivo da Parte 3 é determinar o regime de dose SC ideal com baixa carga de tratamento para os pacientes. Cada re- gime de dosagem estudado visa atingir exposições ao 305LO15 que inibem a ativação da via de complemento terminal ao longo de todo o período de dosagem. A exposição alvo foi definida com base nos da- dos de farmacocinética, DP e eficácia disponíveis da Parte 2. Para to- dos os pacientes na Parte 3, a dosagem de 305LO15 foi iniciada no máximo duas semanas após a última dose de Eculizumab do paciente. Uma dose de carga IV foi seguida por dosagem de manutenção SC repetitiva.

[0163] Durante a Parte 3, uma parte do regime de dosagem SC original foi alterada para maior melhoria da segurança. Três diferentes regimes de dosagem SC (incluindo dosagem semanal [QW], quinzenal [Q2W] ou mensal [Q1M]) de 305LO15 são avaliados (consulte Figura 11). Os pacientes designados para o Braço A recebem uma dosagem SC de 170 mg QW 8 vezes na primeira fase. Com a 9ª dose SC (Dia de estudo 64), a qual é a primeira administração na segunda fase, os pacientes no Braço A iniciam o regime de manutenção de 680 mg Q4W. A dose de carga IV é administrada, por exemplo, aproximada- mente 24 horas antes da primeira dose SC para os pacientes. Na Par- te 3, os pacientes recebem tratamento por no máximo 5 meses. No caso de um paciente apresentar sinais e sintomas de sua doença sub- jacente, tal como hemólise disruptiva, a qual pode ser em virtude de um evento agudo, tal como doença aguda, trauma ou cirurgia, etc., uma ou mais doses IV adicionais de 305LO15 podem ser administra- das. Antes desta dose IV, uma amostra de DP não programada do Bi- omarcador deve ser coletada para avaliar a causa subjacente da he- mólise de ruptura.

[0164] Os resultados farmacodinâmicos preliminares dos Pacien- tes Z1 e Z2 no Braço A são mostrados na Tabela 4. Os níveis de LDH, como um marcador farmacodinâmico de hemólise, mantiveram os ní- veis basais desde a primeira dose até o dia 106 (Tabela 4). Conforme mostrado na Tabela 4, os resultados do imunoensaio de lipossoma (LIA) mostraram que a atividade do complemento foi completamente inibida ao final da infusão no dia de início do estudo, dia 1. A dose de 1000 mg de 305LO15 no dia 1 manteve a inibição completa de com- plemento até a primeira dose SC de 170 mg 305LO15 no dia 8. Desde a 9ª dose SC (Dia 64 do estudo), estes pacientes receberam o regime de manutenção de 680 mg Q4W. A inibição completa de complemento (LIA [U/mL] < 10) no Paciente Z2 foi mantida durante as doses SC (dia 64 ao dia 106). A inibição de complemento no paciente Z1 foi completa ou suficientemente inibida durante as doses SC (dias 64 a 106). O re-

gime do Braço A foi bem tolerado com apenas eventos adversos leves (parestesia do ombro no paciente Z1, resfriado comum no paciente Z2) não relacionados ao tratamento. Tabela 4 Paciente Z1 Paciente Z2 LDH [U/mL] LIA [U/mL] LDH [U/mL] LIA [U/mL] Dia-1 433 < 10 305 < 10 Dia 1 pré-dose 408 < 10 313 12 Dia 1 pós-dose - < 10 - < 10 Dia 2 367 < 10 253 < 10 Dia 8 pré-dose 370 < 10 248 < 10 Dia 15 365 < 10 293 < 10 Dia 22 431 < 10 313 < 10 Dia 29 408 11 316 < 10 Dia 36 428 < 10 307 < 10 Dia 43 473 < 10 333 < 10 Dia 64 435 < 10 343 < 10 Dia 78 445 11 329 < 10 Dia 92 419 11 272 < 10 Dia 106 448 < 10 305 < 10 Exemplo 11 Extensão de rótulo aberto, OLE, em pacientes com HPN

[0165] Este é um OLE para pacientes que participaram da Parte 3 e que obtiveram benefícios do tratamento com 305LO15. O número de pacientes inscritos não excede os números inscritos no estudo da Par- te 3 do 'Exemplo 10'. Os pacientes em transição do estudo da Parte 3 permanecem inicialmente no mesmo regime de dosagem SC que es- tavam recebendo na Parte 3. Dependendo da segurança emergente, PK e dados de PD do estudo da Parte 3, o regime de dosagem SC pa- ra pacientes inscritos no OLE é adaptado em conformidade. A duração do tratamento é de no máximo dois anos a partir da entrada no OLE.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para uso em um método de tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a C5, a qual é formulada para injeção subcutânea e compreende um anticorpo anti- C5, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada atra- vés da via subcutânea em duas fases em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pelo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase.

2. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um inter- valo na primeira fase é de 1 dia a 2 meses.

3. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um intervalo na primeira fase é de 5 dias a 14 dias.

4. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um intervalo na segunda fase é de 2 dias a 6 meses.

5. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um intervalo na segunda fase é de 15 dias a 3 me- ses.

6. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a dose do anticorpo na administração subcutânea da primeira fase é de 50 mg a 350 mg.

7. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a dose do anticorpo da administração subcutânea da primeira fase é de 150 mg a 200 mg e menor do que a dose da administração subcu- tânea da segunda fase, de preferência em que a dose do anticorpo na primeira fase é de 170 mg.

8. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a dose do anticorpo da administração subcutânea da primeira fase é de 300 mg a 350 mg e a mesma que a dose do anticorpo da adminis- tração subcutânea da segunda fase.

9. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o número de administrações subcutâneas na primeira fase é de 1 a 12.

10. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o número de administrações subcutâneas na primeira fase é de 5 a 10, de preferência em que o número é 8.

11. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a dose do anticorpo por administração na segunda fase é de 350 mg a 1.000 mg, ou 650 mg a 700 mg.

12. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 9 a 11, caracterizada pelo fato de que a dose de anticorpo anti-C5 por administração na primeira fase é três a cinco vezes menor do que a dose de anticorpo anti-C5 por administração na segunda fase.

13. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que uma composição farmacêutica formulada para administração in-

travenosa e que compreende um anticorpo anti-C5 é administrada através da via intravenosa antes da primeira administração subcutâ- nea da primeira fase.

14. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a primeira administra- ção subcutânea da primeira fase é administrada 0 dias a 1 mês após a administração final da composição farmacêutica administrada através da via intravenosa.

15. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a dose de anti- corpo da dita administração intravenosa é de 100 a 2.000 mg.

16. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a doença relacionada a C5 é qualquer uma selecionada a partir de um grupo que consiste em artrite reumatoide (RA); nefrite decorrente de lúpus; lesão de isquemia-reperfusão; hemoglobinúria paroxística noturna (PNH); síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS); doença de depósito denso (DDD); degeneração macular; hemólise, síndrome de elevada contagem de enzimas hepáticas e baixa contagem de pla- quetas (HELLP); púrpura trombocitopênica trombótica (TTP); perda fetal espontânea; vasculite imune de Pauci; epidermólise bolhosa; per- da fetal recorrente; esclerose múltipla (MS); traumatismo craniano; e lesão resultante de infarto do miocárdio, circulação extracorpórea ou hemodiálise.

17. Método para tratar ou prevenir uma doença relacionada a C5, caracterizado pelo fato de que o método compreende adminis- trar subcutaneamente a um indivíduo uma composição farmacêutica, a qual é formulada para injeção subcutânea e compreende um anticorpo anti-C5, em que a composição é administrada através da via subcutâ- nea em duas fases,

em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pe- lo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase.

18. Uso de um anticorpo anti-C5 na fabricação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença relacio- nada a C5, caracterizado pelo fato de que a composição é formulada para injeção subcutânea, compreende o anticorpo anti-C5 e a compo- sição é administrada através da via subcutânea em duas fases, em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pe- lo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase.

19. Produto para tratar ou prevenir uma doença relacionada a C5 caracterizado pelo fato de que compreende (a) um recipiente; (b) uma composição farmacêutica no recipiente, em que a composição farmacêutica é formulada para injeção subcutânea e compreende um anticorpo anti-C5; e (c) um documento instruindo que a composição farmacêutica é administrada através da via subcutânea em duas fases, em que, em ambas as fases, há um intervalo entre cada duas administrações subcutâneas, em que cada fase compreende pe- lo menos um intervalo e em que, na primeira fase: i) o pelo menos um intervalo é mais curto do que o pelo menos um intervalo na segunda fase, e ii) a dose do anticorpo por administração é menor do que ou igual à dose do anticorpo por administração na segunda fase.