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DE112019003835T5 - Arzneimittel zur verwendung bei der behandlung oder vorbeugung einer mit c5 in zusammenhang stehenden erkrankung sowie verfahren zur behandlung oder vorbeugung einer mit c5 in zusammenhang stehenden erkrankung - Google Patents

Arzneimittel zur verwendung bei der behandlung oder vorbeugung einer mit c5 in zusammenhang stehenden erkrankung sowie verfahren zur behandlung oder vorbeugung einer mit c5 in zusammenhang stehenden erkrankung Download PDF

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DE112019003835T5
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Pending
Application number
DE112019003835.4T
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English (en)
Inventor
Kenji SHINOMIYA
Keisuke Gotanda
Jun-ichi Nishimura
Erica Winter
Joy C. Hsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Osaka University NUC
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Osaka University NUC
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Publication date
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung sowie Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Dosierungen und Verabreichungen des Anti-C5-Antikörpers oder des Arzneimittels, das den Anti-C5-Antikörper enthält.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Dosierungen und Verabreichungen des Anti-C5-Antikörpers.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Komplementsystem spielt eine zentrale Rolle in der Elimination von Immunkomplexen und bei Immunantworten auf Infektionserreger, Fremdantigene, Virus-infizierte Zellen und Tumorzellen. Es gibt etwa 25-30 Komplementproteine, die als eine komplexe Ansammlung von Plasmaproteinen und Membran-Kofaktoren zu finden sind. Komplementkomponenten erzielen ihre Immunabwehrfunktion, indem sie mit einer Reihe von komplizierten enzymatischen Spaltungen und membranbindenden Ereignissen interagieren. Die resultierenden Komplementkaskaden führen zur Erzeugung von Produkten mit opsonischen, immunregulatorischen und lytischen Funktionen.
  • Heutzutage ist es breit anerkannt, dass das Komplementsystem durch drei unterschiedliche Wege aktiviert werden kann: den klassischen Weg, den Lektin-Weg und den alternativen Weg. Diese Wege teilen sich viele Komponenten, und obschon sie sich in ihren anfänglichen Schritten unterscheiden, nähern sie sich an und teilen dieselben endständigen Komplementkomponenten (C5 bis C9), die für die Aktivierung und Zerstörung der Zielzellen verantwortlich sind.
  • Der klassische Weg wird normalerweise durch die Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen aktiviert. Unabhängig davon ist der erste Schritt in der Aktivierung des Lektin-Wegs die Bindung spezifischer Lektine wie das Mannanbindende Lektin (MBL), H-Ficolin, M-Ficolin, L-Ficolin und das C-Typ Lektin CL-11. Im Gegensatz dazu erfährt der alternative Weg spontan ein geringes Maß an Umsatzaktivierung, das an fremden oder anderen anormalen Oberflächen (Bakterien, Hefe, viral infizierte Zellen oder geschädigtes Gewebe) ohne weiteres verstärkt werden kann. Diese Wege nähern sich an einem Punkt an, an dem Komplementkomponente C3 durch eine aktive Protease gespalten wird und daraus C3a und C3b hervorgehen.
  • C3a ist ein Anaphylatoxin. C3b bindet an bakterielle und andere Zellen, sowie an bestimmte Viren und Immunkomplexe, und kennzeichnet sie zur Beseitigung aus der Zirkulation (die als Opsonin bekannte Rolle). C3b bildet auch einen Komplex mit anderen Komponenten, und bildet eine C5-Konvertase, die C5 in C5a und C5b spaltet.
  • C5 ist ein 190 kDa-Protein, das in normalem Serum bei etwa 80 µg/ml (0,4 µM) gefunden wird. C5 ist mit etwa 1,5-3% seiner Masse glykosyliert, was auf Kohlenhydrat zurückzuführen ist. Reifes C5 ist ein Heterodimer mit einer 115 kDa alpha-Kette, die an eine 75 kDa beta-Kette Disulfid-gebunden ist. C5 wird als ein einzelkettiges Vorläuferprotein (Pro-C5-Vorläufer) mit 1676 Aminosäuren synthetisiert (siehe z.B. PTL1 und PTL2). Der Pro-C5-Vorläufer wird gespalten, was die beta-Kette als ein Amino-terminales Fragment und die alpha-Kette als ein Carboxy-terminales Fragment ergibt. Die Polypeptid-Fragmente der alpha-Kette und der beta-Kette werden miteinander über eine Disulfid-Brücke verbunden und stellen das reife C5-Protein dar.
  • Reifes C5 wird während der Aktivierung der Komplementwege in die C5a- und C5b-Fragmente gespalten. C5a wird von der alpha-Kette des C5 durch C5-Konvertase als einem Amino-terminalen Fragment, das die ersten 74 Aminosäuren der alpha-Kette umfasst, abgespalten. Der verbleibende Teil des reifen C5 ist Fragment C5b, das den Rest der alpha-Kette, Disulfid-gebunden an die beta-Kette, enthält. Etwa 20% der 11 kDa-Masse des C5a sind Kohlenhydrat zuzuschreiben.
  • C5a ist ein weiteres Anaphylatoxin. C5b kombiniert sich mit C6, C7, C8 und C9, um den Membranangriffskomplex (MAC, C5b-9, terminaler Komplementkomplex (TCC)) an der Oberfläche der Zielzelle zu bilden. Werden ausreichende Anzahlen der MACs in die Zielzell-Membranen eingebaut, so werden MAC-Poren gebildet, um eine schnelle osmotische Lyse der Zielzellen zu vermitteln.
  • Wie oben erwähnt, sind C3a und C5a Anaphylatoxine. Sie können Mastzellen-Degranulation hervorrufen, die Histamin und andere Mediatoren von Entzündung freisetzt, was zu Glattmuskelkontraktion, erhöhter vaskulärer Durchlässigkeit, Leukozyten-Aktivierung und anderen Entzündungsphänomenen führt, einschließlich einer zellulären Proliferation, die zu Hyperzellularität führt. C5a fungiert auch als ein chemotaktisches Peptid, das zum Anlocken von Granulozyten wie Neutrophilen, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten an die Stelle der Komplementaktivierung dient.
  • Die Aktivität von C5a wird durch das Plasmaenzym Carboxypeptidase N reguliert, welches das Carboxy-terminale Arginin von C5a entfernt, wodurch C5a-des-Arg (C5a-Derivat ohne Arginin) gebildet wird. C5a-des-Arg weist nur 1% der anaphylaktischen Aktivität und polymorphonukleären chemotaktischen Aktivität des unmodifizierten C5a auf.
  • Während ein korrekt funktionierendes Komplementsystem eine robuste Abwehr gegen infizierende Mikroben bietet, wurde eine inadäquate Regulierung oder Aktivierung des Komplements mit der Pathogenese einer Vielzahl von Störungen in Verbindung gebracht, die z.B. umfassen: rheumatoide Arthritis (RA); Lupusnephritis; Ischämie-Reperfusion-Verletzung; paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH); atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS); membranproliferative Glomerulonephritis (dense deposit disease; DDD); Makuladegeneration (z.B. altersbedingte Makuladegeneration (AMD)); Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Blutplättchenzahl (HELLP) -Syndrom; thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP); spontaner Fetaltod; pauci-immune Vaskulitis; Epidermolysis bullosa; wiederkehrender Fetaltod; Multiple Sklerosis (MS); Schädel-Hirn-Trauma; und durch Herzinfarkt, kardiopulmonalen Bypass und Hämodialyse entstehende Schäden (siehe z.B. NPL1). Daher kann die Hemmung übermäßiger oder unkontrollierter Aktivierungen der Komplementkaskade Patienten mit derartigen Störungen einen klinischen Nutzen bringen.
  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene Blutstörung, wobei rote Blutzellen geschwächt sind und dadurch schneller zerstört werden als normale rote Blutzellen. PNH resultiert aus der klonalen Expansion von hämatopoetischen Stammzellen mit somatischen Mutationen im PIG-A-(Phosphatidylinositol-Glykan Klasse A) -Gen, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Mutationen in PIG-A führen zu einer frühen Blockierung der Synthese von Glykosylphosphatidylinositol (GPI), einem Molekül, das von vielen Proteinen als Anker an Zelloberflächen benötigt wird. Folglich sind PNH-Blutzellen defizient an GPI-verankerten Proteinen, welche die Komplement-regulatorischen Proteine CD55 und CD59 beinhalten. Unter normalen Umständen blockieren diese Komplement-regulatorischen Proteine die Bildung von MAC an Zelloberflächen, wodurch die Erythrozytenlyse verhindert wird. Die Abwesenheit der GPI-verankerten Proteine verursacht eine Komplement-vermittelte Hämolyse bei PNH.
  • PNH ist durch hämolytische Anämie (eine verminderte Anzahl roter Blutzellen), Hämoglobinurie (das Vorhandensein von Hämoglobin im Urin, besonders offenkundig nach dem Schlafen) und Hämoglobinämie (das Vorhandensein von Hämoglobin im Blutstrom) gekennzeichnet. Von PNH betroffene Individuen zeigen bekanntermaßen Paroxysmen, die hierin als Vorkommen von dunkelfarbigem Urin definiert sind. Hämolytische Anämie ist auf eine intravaskuläre Zerstörung von roten Blutzellen durch Komplementkomponenten zurückzuführen. Andere bekannte Symptome umfassen Dysphasie, Abgeschlagenheit, erektile Dysfunktion, Thrombosen und wiederkehrende abdominale Schmerzen.
  • Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen das Komplement-Protein C5 gerichtet ist, und die erste zugelassene Therapie für die Behandlung von paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS) (siehe z.B. NPL2). Eculizumab hemmt die Spaltung von C5 in C5a und C5b durch C5-Konvertase, was die Erzeugung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert. Sowohl C5a als auch C5b-9 bewirken die terminalen Komplement-vermittelten Ereignisse, die für PNH und aHUS charakteristisch sind (siehe auch PTL3, PTL4, PTL5 und PTL6).
  • In mehreren Berichten wurden Anti-C5-Antikörper beschrieben. Zum Beispiel beschrieb PTL7 einen Anti-C5-Antikörper, der an die alpha-Kette von C5 bindet, nicht aber an C5a bindet, und der die Aktivierung von C5 blockiert, während PTL8 einen monoklonalen Anti-C5-Antikörper beschrieb, der die C5a-Bildung hemmt. Dagegen beschrieb PTL9 einen monoklonalen Anti-C5-Antikörper, der die proteolytische Stelle für C5-Konvertase an der alpha-Kette von C5 erkennt und der die Konversion von C5 zu C5a und C5b hemmt. PTL10 beschrieb einen Anti-C5-Antikörper, der eine Affinitätskonstante von mindestens 1 × 107 M-1 aufweist.
  • Antikörper (IgGs) binden an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) und weisen lange Plasmaretentionszeiten auf. Die Bindung von IgGs an FcRn wird typischerweise unter sauren Bedingungen (z.B. pH 6,0) beobachtet und wird selten unter neutralen Bedingungen (z.B. pH 7,4) beobachtet. Typischerweise werden IgGs nicht-spezifisch in Zellen über Endozytose eingebaut und kehren an die Zelloberflächen durch Bindung an endosomalen FcRn unter den sauren Bedingungen in den Endosomen zurück. Dann dissoziieren IgGs von FcRn unter den neutralen Bedingungen im Plasma. IgGs, denen es nicht gelang, an FcRn zu binden, werden in Lysosomen abgebaut. Wenn die Bindungsfähigkeit von FcRn an ein IgG unter sauren Bedingungen durch Einführen von Mutationen in seine Fc-Region eliminiert wird, so wird das IgG nicht von den Endosomen in das Plasma rezykliert, was zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Plasmaretention des IgG führt. Um die Plasmaretention der IgGs zu verbessern, wurde von einem Verfahren, das deren FcRn-Bindung unter sauren Bedingungen verbessert, berichtet. Wenn die FcRn-Bindung an ein IgG unter sauren Bedingungen durch Einführen einer Aminosäure-Substitution in seine Fc-Region verbessert wird, so wird das IgG effizienter von den Endosomen in das Plasma rezykliert und zeigt dadurch eine verbesserte Plasmaretention. Inzwischen wurde auch berichtet, dass ein IgG mit verbesserter FcRn-Bindung unter neutralen Bedingungen nicht von FcRn unter den neutralen Bedingungen im Plasma dissoziiert, selbst wenn es an die Zelloberfläche über seine Bindung an FcRn unter den sauren Bedingungen in den Endosomen zurückkehrt, und folglich bleibt seine Plasmaretention unverändert, oder ist vielmehr verschlechtert (siehe z.B. NPL3; NPL4; NPL5).
  • Vor Kurzem wurde von Antikörpern, die an Antigene in einer pH-abhängigen Weise binden, berichtet (siehe z.B. PTL11 und PTL12). Diese Antikörper binden unter plasmaneutralen Bedingungen stark an Antigene und dissoziieren unter endosomalen sauren Bedingungen von den Antigenen. Nach dem Dissoziieren von den Antigenen werden die Antikörper erneut zur Bindung an Antigene fähig, wenn in das Plasma über den FcRn rezykliert. Somit kann ein einziges Antikörpermolekül wiederholt an mehrere Antigenmoleküle binden. Im Allgemeinen ist die Plasmaretention eines Antigens viel kürzer als die eines Antikörpers, der den oben genannten FcRn-vermittelten Recyclingmechanismus aufweist. Daher zeigt, wenn ein Antigen an einen Antikörper gebunden ist, das Antigen normalerweise eine längere Plasmaretention, was zu einem Anstieg der Plasmakonzentration des Antigens führt. Andererseits wurde berichtet, dass die oben beschriebenen Antikörper, die an Antigene in einer pH-abhängigen Weise binden, Antigene schneller aus dem Plasma eliminieren als typische Antikörper, da sie von den Antigenen innerhalb der Endosomen während des FcRn-vermittelten Recyclingprozesses dissoziieren. PTL13 beschreibt außerdem eine computerunterstützte Modellierungsanalyse, die zeigt, dass ein Antikörper mit pH-abhängiger Bindung, der gegen C5 gerichtet ist, den Antigen-Knockdown verlängern könnte.
  • Zitierungsliste
  • Patentliteratur
    • [PTL1] US-Patent Nr. 6,355,245
    • [PTL2] US-Patent Nr. 7,432,356
    • [PTL3] WO 2005/074607
    • [PTL4] WO 2007/106585
    • [PTL5] WO 2008/069889
    • [PTL6] WO 2010/054403
    • [PTL7] WO 95/29697
    • [PTL8] WO 2002/30985
    • [PTL9] WO 2004/007553
    • [PTL10] WO 2010/015608
    • [PTL11] WO 2009/125825
    • [PTL12] WO 2011/122011
    • [PTL13] WO 2011/111007
  • Nichtpatentliteratur
    • [NPL1] Holers et al., Immunol. Rev. 223:300-316 (2008)
    • [NPL2] Dmytrijuk et al., The Oncologist 13(9):993-1000 (2008)
    • [NPL3] Yeung et al., J Immunol. 182(12): 7663-7671 (2009)
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    • [NPL5] Dall'Acqua et al., J. Immunol. 169(9):5171-5180 (2002)
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung sowie Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung bereit. Die Erfindung stellt auch Dosierungen und Verabreichungen des Anti-C5-Antikörpers oder von Arzneimitteln, die den Anti-C5-Antikörper enthalten, bereit.
  • Die Erfinder der Erfindung erforschten wirksamere und sicherere Dosierungen und Verabreichungen des Anti-C5-Antikörpers zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, die auch die Belastung für Patienten reduzieren können. Ausgehend von diesen Standpunkten fanden die Erfinder heraus, dass die Verabreichung einer niedrigeren Dosis mindestens einmal vor der Verabreichung von höheren Dosen bei langen zeitlichen Zwischenräumen für die Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung mittels subkutaner Verabreichung des Anti-C5-Antikörpers vorteilhaft ist.
  • Die Erfinder entdeckten auch geeignete Bedingungen für die Dosierung, was eine Dosis des Antikörpers, die Häufigkeit und Zeitspannen der subkutanen Verabreichungen einschloss.
  • Spezifisch betrifft die vorliegende Erfindung:
    1. [1] Arzneimittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder zur Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase
      1. i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und
      2. ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase;
    2. [2] Arzneimittel zur Verwendung nach [1], wobei die mindestens eine Zeitspanne in der ersten Phase 1 Tag bis 2 Monate ist;
    3. [3] Arzneimittel zur Verwendung nach [1] oder [2], wobei die mindestens eine Zeitspanne in der ersten Phase 5 Tage bis 14 Tage ist;
    4. [4] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [3], wobei die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase 2 Tage bis 6 Monate ist;
    5. [5] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [4], wobei die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase 15 Tage bis 3 Monate ist;
    6. [6] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [5], wobei die Dosis des Antikörpers bei der subkutanen Verabreichung der ersten Phase 50 mg bis 350 mg ist;
    7. [7] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [6], wobei die Dosis des Antikörpers bei der subkutanen Verabreichung der ersten Phase 150 mg bis 200 mg ist und niedriger ist als die Dosis der subkutanen Verabreichung der zweiten Phase, vorzugsweise wobei die Antikörperdosis in der ersten Phase 170 mg ist;
    8. [8] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [6], wobei die Dosis des Antikörpers bei der subkutanen Verabreichung der ersten Phase 300 mg bis 350 mg ist und die gleiche ist wie die Antikörperdosis der subkutanen Verabreichung in der zweiten Phase;
    9. [9] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [8], wobei die Anzahl der subkutanen Verabreichungen in der ersten Phase 1 bis 12 ist;
    10. [10] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [9], wobei die Anzahl der subkutanen Verabreichungen in der ersten Phase 5 bis 10 ist, vorzugsweise wobei die Anzahl 8 ist;
    11. [11] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [10], wobei die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung in der zweiten Phase 350 mg bis 1000 mg oder 650 mg bis 700 mg ist;
    12. [12] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [7] und [9] bis [11], wobei die Anti-C5-Antikörperdosis pro Verabreichung in der ersten Phase drei- bis fünffach niedriger ist als die Anti-C5-Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase;
    13. [13] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [12], wobei ein Arzneimittel, das für intravenöse Verabreichung formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, vor der ersten subkutanen Verabreichung der ersten Phase intravenös verabreicht wird;
    14. [14] Arzneimittel zur Verwendung nach [13], wobei die erste subkutane Verabreichung der ersten Phase 0 Tage bis 1 Monat nach der finalen Verabreichung des intravenös verabreichten Arzneimittels verabreicht wird;
    15. [15] Arzneimittel zur Verwendung nach [13] oder [14], wobei die Antikörperdosis der intravenösen Verabreichung 100 bis 2000 mg ist;
    16. [16] Arzneimittel zur Verwendung nach einem von [1] bis [15], wobei die mit C5 in Zusammenhang stehende Erkrankung eine ist, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis (RA); Lupusnephritis; Ischämie-Reperfusion-Verletzung; paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH); atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS); membranoproliferativer Glomerulonephritis (dense deposit disease; DDD); Makuladegeneration; Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Blutplättchenzahl (HELLP) -Syndrom; thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP); spontanem Fetaltod; pauci-immuner Vaskulitis; Epidermolysis bullosa; wiederkehrendem Fetaltod; Multipler Sklerose (MS); Schädel-Hirn-Trauma und durch Herzinfarkt, kardiopulmonalen Bypass oder Hämodialyse entstehende Schäden.
    17. [17] Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei das Verfahren eine subkutane Verabreichung eines Arzneimittels an ein Individuum umfasst, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase
      1. i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und
      2. ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase;
    18. [18] Verwendung eines Anti-C5-Antikörpers bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist, einen Anti-C5-Antikörper umfasst, und wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase
      1. i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und
      2. ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase;
    19. [19] Produkt zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, umfassend (a) einen Behälter; (b) ein Arzneimittel in dem Behälter, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst; und (c) ein Dokument mit Anweisungen, dass das Arzneimittel subkutan in zwei Phasen verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase
      1. i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und
      2. ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
  • Figurenliste
    • [1] Schaubilder A und B in 1 zeigen die Veränderung der 305LO15-Plasmakonzentration in Javaneraffen im Zeitverlauf durch subkutane Injektion (A) oder intravenöse Injektion (B) des Antikörpers 305LO15. Die 305LO15-Plasmakonzentration wurde mittels ELISA gemessen. Jeder Punkt zeigt einen Mittelwert aus drei Männchen und drei Weibchen in (A) und einen Mittelwert aus sechs Männchen oder sechs Weibchen in (B).
    • [2] 2 zeigt die Veränderung der 305LO15-Plasmakonzentration in Javaneraffen im Zeitverlauf, welchen Affen eine anfängliche intravenöse Injektion und nachfolgend subkutane Erhaltungsinjektionen des Antikörpers 305LO15 verabreicht wurden. Die 305LO15-Plasmakonzentration wurde mittels ELISA gemessen. Jeder Punkt zeigt einen Mittelwert aus fünf Männchen oder fünf Weibchen.
    • [3A] 3A zeigt ein Diagramm, in welchem die Plasmakonzentrationen des freien C5 gegen jede Plasmakonzentration des Antikörpers für jede angegebene Dosierungsmenge und -weg aufgetragen sind. IV, intravenöse Injektion; SC, subkutane Injektion.
    • [3B] 3B zeigt ein Diagramm, in welchem die gemessenen Komplementaktivitäten gegen jede Plasmakonzentration des Antikörpers für jede angegebene Dosierungsmenge und -weg aufgetragen sind. IV, intravenöse Injektion; SC, subkutane Injektion.
    • [4A] 4A zeigt die simulierten Zeitverläufe der 305LO15-Plasmakonzentration in für klinische Studie Teil 1 entworfene Dosierungsschemen. IV, intravenöse Injektion; SC, subkutane Injektion.
    • [4B] 4B zeigt den simulierten Zeitverlauf der 305LO15-Plasmakonzentration in für klinische Studie Teil 2 entworfene Dosierungsschemen. SC, subkutane Injektion; QW, einmal wöchentliche Verabreichung.
    • [4C] 4C zeigt die simulierten Zeitverläufe der 305LO15-Plasmakonzentration in für klinische Studie Teil 3 entworfene Dosierungsschemen. SC, subkutane Injektion; QW, einmal wöchentliche Verabreichung; Q2W, einmal zweiwöchentliche Verabreichung; Q4W, einmal vierwöchentliche Verabreichung.
    • [5] 5 zeigt das Profil von Immunkomplexen, gebildet mit Eculizumab (ECZ), humanem C5 (hC5) und/oder 305LO15, wie mittels in vitro-Größenausschlusschromatographie bei pH 7,4 (oben) und bei pH 6,0 (unten) analysiert.
    • [6] 6 zeigt die individuell beobachteten und simulierten 305LO15-Plasmakonzentrations-Zeit-Profile bei gesunden Individuen, die 75 mg IV Infusion (über 60 min) erhielten. Der grau schattierte Bereich zeigt das 95% Konfidenzintervall des simulierten 305LO15-Konzentrations-Zeit-Profils. Die durch einen Pfeil angezeigte durchgezogene Linie ist das simulierte mediane 305LO15-Konzentrations-Zeit-Profil. Die gestrichelte Linie kennzeichnet den 40 µg/ml PD Schwellenwert.
    • [7] 7 zeigt die individuell beobachteten und simulierten 305LO15-Plasmakonzentrations-Zeit-Profile bei gesunden Individuen, die 125 mg IV Infusion (über 60 min) erhielten. Der grau schattierte Bereich zeigt das 95% Konfidenzintervall des simulierten 305LO15-Konzentrations-Zeit-Profils. Die durch einen Pfeil angezeigte durchgezogene Linie ist das simulierte mediane 305LO15-Konzentrations-Zeit-Profil. Die gestrichelte Linie kennzeichnet den 40 µg/ml PD Schwellenwert.
    • [8] 8 zeigt die individuell beobachteten und simulierten 305LO15-Plasmakonzentrations-Zeit-Profile bei gesunden Individuen, die 100 mg SC erhielten. Der grau schattierte Bereich zeigt das 95% Konfidenzintervall des simulierten 305LO15-Konzentrations-Zeit-Profils. Die durch einen Pfeil angezeigte durchgezogene Linie ist das simulierte mediane 305LO15-Konzentrations-Zeit-Profil. Für Simulationen, die für eine einzelne 100 mg SC-Dosierung durchgeführt wurden, wurde eine Bioverfügbarkeit von 90% erwartet. Die gestrichelte Linie kennzeichnet den 40 µg/ml PD Schwellenwert.
    • [9] 9 zeigt die Beziehung zwischen 305LO15-Plasmakonzentrationen und hämolytischer Aktivität (LIA) nach einer einzelnen IV Infusion oder SC Injektion in gesunde Individuen. Eine ex vivo LIA Dosis-Wirkungs-Kurve wurde unter Verwendung humaner Plasmaproben, gespikt mit verschiedenen Konzentrationen des 305LO15, erzeugt.
    • [10A] 10A zeigt das Zeitprofil der Serum-LDH-Spiegel in einem PNH Patienten, Patient X, der eine IV Dosis von 375 mg 305LO15 an Tag 1, eine IV Dosis von 500 mg 305L015 an Tag 8, eine IV Dosis von 1000 mg 305LO15 an Tag 22, eine SC Dosis von 170 mg 305LO15 an Tag 36 und eine SC Dosis von 170 mg 305LO15 an Tag 43 in der Teil 2-Studie erhielt.
    • [10B] 10B zeigt das Zeitprofil der hämolytischen Aktivität (LIA) in dem PNH Patienten, Patient X, der eine IV Dosis von 375 mg 305LO15 an Tag 1, eine IV Dosis von 500 mg 305LO15 an Tag 8, eine IV Dosis von 1000 mg 305LO15 an Tag 22, eine SC Dosis von 170 mg 305LO15 an Tag 36 und eine SC Dosis von 170 mg 305LO15 an Tag 43 in der Teil 2-Studie erhielt.
    • [11] 11 zeigt das optimierte SC Dosierungsschema im Teil 3 der Studie BP39144.
  • Beschreibung der Ausführungsformen
  • Die hierin beschriebenen oder darauf verwiesenen Techniken und Verfahrensweisen sind im Allgemeinen gut verstanden und werden unter Anwendung herkömmlicher Methodologien vom Fachmann des Gebiets häufig eingesetzt, wie zum Beispiel die breit angewendeten Methodologien, beschrieben in Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3. Auflage (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. Hrsg., (2003)); die Schriftenreihe Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames und G.R. Taylor Hrsg. (1995)), Harlow und Lane, Hrsg. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, Hrsg. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, Hrsg., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, Hrsg., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), Hrsg., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather und P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths und D.G. Newell, Hrsg., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir und C.C. Blackwell, Hrsg.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller und M.P. Calos, Hrsg., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., Hrsg., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., Hrsg., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway und P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., Hrsg., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd und C. Dean, Hrsg., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow und D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti und J. D. Capra, Hrsg., Harwood Academic Publishers, 1995); und Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., Hrsg., J.B. Lippincott Company, 1993).
  • Definitionen
  • „Zeitspanne“ (eine Zeitspanne zwischen einzelnen Verabreichungen) bezeichnet eine Zeitspanne zwischen der Verabreichung der n-ten Dosis (n ist eine ganze Zahl von 1 oder größer) und der Verabreichung der (n+1)-ten Dosis.
  • Arzneimittel zur subkutanen Injektion
  • Ein Arzneimittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung wird bereitgestellt. Das Arzneimittel ist zur subkutanen Injektion formuliert und umfasst einen Anti-C5-Antikörper, wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase
    1. (i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase ist, und
    2. (ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
  • Die subkutane Injektion kann unter Verwendung herkömmlicher Vorrichtungen und Verfahren durchgeführt werden, um ein Arzneimittel an subkutanes Gewebe durch Injektion zu verabreichen. Spezifische Vorrichtungen und Verfahren für die subkutane Injektion können ebenfalls ausgewählt werden.
  • Beispiele der Anti-C5-Antikörper
  • Der Anti-C5-Antikörper ist nicht auf eine spezifische Ausführungsform beschränkt und kann in geeigneter Weise aus Antikörpern, bekannt als Anti-C5-Antikörper, ausgewählt werden. Der Ausdruck „Anti-C5-Antikörper“ oder „ein Antikörper, der an C5 bindet“ bezieht sich auf einen Antikörper, der zur Bindung an C5 mit solch ausreichender Affinität fähig ist, dass der Antikörper als ein therapeutisches Mittel im Anzielen von C5 nützlich ist.
  • In einem Aspekt hemmen die Anti-C5-Antikörper die Aktivierung von C5. In bestimmten Ausführungsformen verhindern Anti-C5-Antikörperdie Spaltung von C5, um C5a und C5b zu bilden, wodurch die Generierung von mit C5a in Zusammenhang stehender anaphylatoxischer Aktivität verhindert wird, ebenso wie der Zusammenschluss des mit C5b in Zusammenhang stehenden C5b-9 Membranangriffskomplexes (MAC) verhindert wird. In bestimmten Ausführungsformen blockieren Anti-C5-Antikörper die Konversion von C5 zu C5a und C5b durch C5-Konvertase. In bestimmten Ausführungsformen blockieren Anti-C5-Antikörper den Eintritt der C5-Konvertase in die Spaltstelle an C5. In bestimmten Ausführungsformen blockieren Anti-C5-Antikörper die durch die Aktivierung von C5 bewirkte hämolytische Aktivität. In weiteren Ausführungsformen hemmen Anti-C5-Antikörper die Aktivierung von C5 über den klassischen Weg und/oder den alternativen Weg.
  • In einem Aspekt sind die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung zumindest zum Teil basierend auf den oben genannten Aktivitäten der Anti-C5-Antikörper im Hemmen der Aktivierung von C5 nützlich.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die C5-Aktivität als eine Funktion seiner Fähigkeit zur Zelllysierung in den Körperflüssigkeiten eines Individuums gemessen werden. Die Zelllysierungsfähigkeit, oder deren Verminderung, des C5 kann mittels im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren gemessen werden, zum Beispiel mit einem herkömmlichen hämolytischen Assay, wie etwa dem Hämolyse-Assay, beschrieben von Kabat und Mayer (Hrsg.), Experimental Immunochemistry, 2. Auflage, 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), Seiten 135-139, oder einer herkömmlichen Variation jenes Assays, wie etwa dem Hühnererythrozyten-Hämolyseverfahren, wie beschrieben z.B. in Hillmen et al., N. Engl. J. Med. 350(6): 552-559 (2004). In bestimmten Ausführungsformen wird die C5-Aktivität, oder deren Hemmung, mittels eines CH50eq-Assays quantifiziert. Der CH50eq-Assay ist ein Verfahren zur Messung der gesamten klassischen Komplementaktivität im Serum. Dieser Test ist ein lytischer Assay, der Antikörpersensibilisierte Erythrozyten als dem Aktivator des klassischen Komplementwegs und verschiedene Verdünnungen des Testserums verwendet, um die benötigte Menge zu bestimmen, um 50% Lyse (CH50) zu erhalten. Der Prozentsatz der Hämolyse kann zum Beispiel unter Verwendung eines Spektrophotometers bestimmt werden. Der CH50eq-Assay liefert ein indirektes Maß der terminalen Komplementkomplex- (TCC) -Bildung, da die TCC selbst für die gemessene Hämolyse direkt verantwortlich sind. Eine Hemmung der C5-Aktivierung kann ebenfalls unter Anwendung der dargelegten und in den Arbeitsbeispielen beispielhaft veranschaulichten Verfahren detektiert und/oder gemessen werden. Durch Verwendung von Assays von diesen oder anderen geeigneten Typen, können die zur Hemmung der Aktivierung von C5 fähige Kandidaten-Antikörper gescreent werden. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Hemmung der C5-Aktivierung eine um mindestens 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% oder 40% oder größere Abnahme der C5-Aktivierung in einem Assay, verglichen zu dem Effekt einer negativen Kontrolle unter ähnlichen Bedingungen. In einigen Ausführungsformen betrifft dies eine Hemmung der C5-Aktivierung um mindestens 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% oder 95% oder größer.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist ein Epitop des Anti-C5-Antikörpers von dem Epitop von Eculizumab verschieden.
  • In bestimmten Ausführungsformen bindet der Anti-C5-Antikörper für die vorliegende Erfindung an ein Epitop innerhalb der beta-Kette von C5. In bestimmten Ausführungsformen bindet der Anti-C5-Antikörper an ein Epitop innerhalb der MG1-MG2-Domäne der beta-Kette von C5. In bestimmten Ausführungsformen bindet der Anti-C5-Antikörper an ein Epitop innerhalb eines Fragments, bestehend aus den Aminosäuren 19-180 der beta-Kette von C5. In bestimmten Ausführungsformen bindet der Anti-C5-Antikörper an ein Epitop innerhalb der MG1-Domäne (Aminosäuren 20-124 der SEQ ID Nr. 1) der beta-Kette von C5. In bestimmten Ausführungsformen bindet der Anti-C5-Antikörper an ein Epitop innerhalb eines Fragments, bestehend aus Aminosäuren 33-124 der beta-Kette von C5 (SEQ ID Nr. 1).
  • In bestimmten Ausführungsformen bindet ein Anti-C5-Antikörper für die vorliegende Erfindung an ein Epitop innerhalb der beta-Kette von C5, das aus der MG1-Domäne besteht. In bestimmten Ausführungsformen bindet ein Anti-C5-Antikörper an ein Epitop innerhalb der beta-Kette (SEQ ID Nr. 1) von C5, das mindestens ein Fragment umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren 47-57, 70-76 und 107-110. In bestimmten Ausführungsformen bindet ein Anti-C5-Antikörper an ein Epitop innerhalb eines Fragments der beta-Kette (SEQ ID Nr. 1) von C5, das mindestens eine Aminosäure umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thr47, Glu48, Ala49, Phe50, Asp51, Ala52, Thr53, Lys57, His70, Val71, His72, Ser74, Glu76, Val107, Ser108, Lys109 und His110. In bestimmten Ausführungsformen bindet ein Anti-C5-Antikörper an ein Epitop innerhalb eines Fragments der beta-Kette (SEQ ID Nr. 1) von C5, das mindestens eine Aminosäure umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glu48, Asp51, His70, His72, Lys109 und His110. In bestimmten Ausführungsformen ist die Bindung eines Anti-C5-Antikörpers an eine C5-Mutante verringert, verglichen zu seiner Bindung an Wildtyp-C5, wobei die C5-Mutante zumindest eine Aminosäure-Substitution an einer Position aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glu48, Asp51, His72 und Lys109. In einer anderen Ausführungsform ist die pH-abhängige Bindung (unten beschrieben) eines Anti-C5-Antikörpers an eine C5-Mutante verringert, verglichen zu seiner pH-abhängigen Bindung an Wildtyp-C5, wobei die C5-Mutante zumindest eine Aminosäure-Substitution an einer Position aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus His70, His72 und His110. In einer weiteren Ausführungsform ist eine Aminosäure an einer Position, die ausgewählt ist aus Glu48, Asp51 und Lys109, durch Alanin substituiert, und ist eine Aminosäure an einer Position, die ausgewählt ist aus His70, His72 und His110, durch Tyrosin in der C5-Mutante substituiert.
  • In einem anderen Aspekt können die Anti-C5-Antikörper für die vorliegende Erfindung pH-abhängige Bindungseigenschaften aufweisen. Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck „pH-abhängige Bindung“, dass der Antikörper eine „verringerte Bindung an C5 bei saurem pH, verglichen zu seiner Bindung bei neutralem pH“ aufweist (für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung können beide Ausdrücke miteinander austauschbar verwendet werden). Zum Beispiel umfassen Antikörper „mit pH-abhängigen Bindungseigenschaften“ Antikörper, die an C5 mit höherer Affinität bei neutralem pH als bei saurem pH binden. In bestimmten Ausführungsformen binden die Antikörper an C5 mit mindestens 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder mehr Mal höherer Affinität bei neutralem pH als bei saurem pH. In einigen Ausführungsformen binden die Antikörper an C5 mit höherer Affinität bei pH 7,4 als bei pH 5,8. In weiteren Ausführungsformen binden die Antikörper an C5 mit mindestens 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder mehr Mal höherer Affinität bei pH 7,4 als bei pH 5,8.
  • Die „Affinität“ eines Antikörpers für C5 wird, für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung, bezogen auf die KD des Antikörpers ausgedrückt. Die KD eines Antikörpers bezieht sich auf die Gleichgewichtsdissoziationskonstante einer Antikörper-Antigen-Interaktion. Je größer der KD-Wert für eine Antikörper-Bindung an sein Antigen ist, umso schwächer ist seine Bindungsaffinität für das bestimmte Antigen. Entsprechend meint, wie hierin verwendet, der Ausdruck „höhere Affinität bei neutralem pH als bei saurem pH“ (oder der äquivalente Ausdruck „pH-abhängige Bindung“), dass die KD für die Antikörper-Bindung an C5 bei saurem pH größer ist als die KD für die Antikörper-Bindung an C5 bei neutralem pH. Zum Beispiel wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein Antikörper als an C5 mit einer höheren Affinität bei neutralem pH als bei saurem pH bindend erachtet, wenn die KD der Antikörper-Bindung an C5 bei saurem pH mindestens 2 Mal größer ist als die KD der Antikörper-Bindung an C5 bei neutralem pH. Somit umfasst der Anti-C5-Antikörper für die vorliegende Erfindung Antikörper, die an C5 bei saurem pH mit einer KD binden, die mindestens 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder mehr Mal größer ist als die KD der Antikörper-Bindung an C5 bei neutralem pH. In einer anderen Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei neutralem pH 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M oder weniger sein. In einer anderen Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei saurem pH 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M oder größer sein.
  • In weiteren Ausführungsformen wird ein Antikörper als an C5 mit einer höheren Affinität bei neutralem pH als bei saurem pH bindend erachtet, wenn die KD der Antikörper-Bindung an C5 bei pH 5,8 mindestens 2 Mal größer ist als die KD der Antikörper-Bindung an C5 bei pH 7,4. In einigen Ausführungsformen binden die Antikörper an C5 bei pH 5,8 mit einer KD, die mindestens 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder mehr Mal größer ist als die KD der Antikörper-Bindung an C5 bei pH 7,4. In einer anderen Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei pH 7,4 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M oder weniger sein. In einer weiteren Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei pH 5,8 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M oder größer sein.
  • Die Bindungseigenschaften eines Antikörpers für ein bestimmtes Antigen können auch bezogen auf die kd des Antikörpers ausgedrückt werden. Die kd eines Antikörpers bezieht sich auf die Dissoziationsratenkonstante des Antikörpers mit Bezug auf ein bestimmtes Antigen und wird in Form von reziproken Sekunden (d.h. sec-1) ausgedrückt. Ein Anstieg des kd-Werts bedeutet eine schwächere Bindung eines Antikörpers an sein Antigen. Die vorliegende Erfindung umfasst daher Antikörper, die an C5 mit einem höheren kd-Wert bei saurem pH als bei neutralem pH binden. Die Antikörper für die vorliegende Erfindung umfassen Antikörper, die an C5 bei saurem pH mit einer kd binden, die mindestens 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder mehr Mal größer ist als die kd der Antikörper-Bindung an C5 bei neutralem pH. In einer anderen Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei neutralem pH 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s oder weniger sein. In einer anderen Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei saurem pH 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s oder größer sein. Die Antikörper für die vorliegende Erfindung umfassen auch Antikörper, die an C5 mit einem höheren kd-Wert bei pH 5,8 als bei pH 7,4 binden. Die Antikörper für die vorliegende Erfindung umfassen Antikörper, die an C5 bei pH 5,8 mit einer kd binden, die mindestens 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder mehr Mal größer ist als die kd der Antikörper-Bindung an C5 bei pH 7,4. In einer anderen Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei pH 7,4 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s oder weniger sein. In einer anderen Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei pH 5,8 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s oder größer sein.
  • In bestimmten Fällen wird eine „verringerte Bindung an C5 bei saurem pH im Vergleich zu seiner Bindung bei neutralem pH“ als Verhältnis des KD-Werts der Antikörper-Bindung an C5 bei saurem pH zum KD-Wert der Antikörper-Bindung an C5 bei neutralem pH (oder umgekehrt) ausgedrückt. Zum Beispiel kann ein Antikörper für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als eine „verringerte Bindung an C5 bei saurem pH im Vergleich zu seiner Bindung bei neutralem pH“ aufweisend betrachtet werden, wenn der Antikörper ein saures/neutrales KD-Verhältnis von 2 oder größer aufweist. In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen kann das pH 5,8/pH 7,4-KD-Verhältnis für einen Antikörper 2 oder größer sein. In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen kann das saure/neutrale KD-Verhältnis für einen Antikörper 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder größer sein. In einer anderen Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei neutralem pH 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M oder weniger sein. In einer anderen Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei saurem pH 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M oder größer sein. In weiteren Fällen kann ein Antikörper für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als eine „verringerte Bindung an C5 bei saurem pH im Vergleich zu seiner Bindung bei neutralem pH“ aufweisend betrachtet werden, wenn der Antikörper ein KD-Verhältnis bei pH 5,8/pH 7,4 von 2 oder größer aufweist. In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen kann das pH 5,8/pH 7,4-KD-Verhältnis für einen Antikörper 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder größer sein. In einer anderen Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei pH 7,4 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M oder weniger sein. In einer anderen Ausführungsform kann der KD-Wert des Antikörpers bei pH 5,8 10-9 M, 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M oder größer sein.
  • In bestimmten Fällen wird eine „verringerte Bindung an C5 bei saurem pH im Vergleich zu seiner Bindung bei neutralem pH“ als Verhältnis des kd-Werts der Antikörper-Bindung an C5 bei saurem pH zum kd-Wert der Antikörper-Bindung an C5 bei neutralem pH (oder umgekehrt) ausgedrückt. Zum Beispiel kann ein Antikörper für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als eine „verringerte Bindung an C5 bei saurem pH im Vergleich zu seiner Bindung bei neutralem pH“ aufweisend betrachtet werden, wenn der Antikörper ein saures/neutrales kd-Verhältnis von 2 oder größer aufweist. In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen kann das pH 5,8/pH 7,4-kd-Verhältnis für einen Antikörper 2 oder größer sein. In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen kann das saure/neutrale kd-Verhältnis für einen Antikörper 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder größer sein. In weiteren beispielhaften Ausführungsformen kann das pH 5,8/pH 7,4-kd-Verhältnis für einen Antikörper 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 400, 1000, 10000 oder größer sein. In einer anderen Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei neutralem pH 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s oder weniger sein. In einer weiteren Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei pH 7,4 10-2 1/s, 10-3 1/s, 10-4 1/s, 10-5 1/s, 10-6 1/s oder weniger sein. In einer anderen Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei saurem pH 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s oder größer sein. In einer weiteren Ausführungsform kann der kd-Wert des Antikörpers bei pH 5,8 10-3 1/s, 10-2 1/s, 10-1 1/s oder größer sein.
  • Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck „saurer pH“ einen pH von 4,0 bis 6,5. Der Ausdruck „saurer pH“ umfasst pH-Werte wie einen von 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 und 6,5. In bestimmten Aspekten ist der „saure pH“ 5,8.
  • Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck „neutraler pH“ einen pH von 6,7 bis etwa 10,0. Der Ausdruck „neutraler pH“ umfasst pH-Werte wie einen von 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 und 10,0. In bestimmten Aspekten ist der „neutrale pH“ 7,4.
  • KD-Werte und kd-Werte, wie hierin ausgedrückt, können unter Verwendung eines Plasmonresonanz-basierten Biosensors, um die Antikörper-Antigen-Interaktionen zu charakterisieren, bestimmt werden. KD-Werte und kd-Werte können bei 25 °C oder 37 °C bestimmt werden.
  • In einem anderen Aspekt umfasst ein Anti-C5-Antikörper eine variable Domäne der schweren Kette (VH) einer Sequenz mit mindestens 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% oder 100% Sequenzidentität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 2. In bestimmten Ausführungsformen ist die VH-Sequenz die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 2. In bestimmten Ausführungsformen enthält eine VH-Sequenz mit mindestens 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% Identität Substitutionen (z.B. konservative Substitutionen), Insertionen oder Deletionen relativ zu der Referenzsequenz, doch behält ein Anti-C5-Antikörper, der jene Sequenz umfasst, die Fähigkeit zur Bindung an C5 bei. In bestimmten Ausführungsformen sind insgesamt 1 bis 10 Aminosäuren in SEQ ID Nr. 2 substituiert, inseriert und/oder deletiert worden. In bestimmten Ausführungsformen liegen die Substitutionen, Insertionen oder Deletionen in Regionen außerhalb der HVRs vor (d.h. in den FRs). Optional umfasst der Anti-C5-Antikörper die VH-Sequenz in SEQ ID Nr. 2, was posttranslationale Modifikationen an jener Sequenz umschließt. In einer besonderen Ausführungsform umfasst die VH eine, zwei oder drei HVRs, ausgewählt aus: (a) einer HVR-H1, umfassend die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 3, (b) eine HVR-H2, umfassend die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 4 und (c) eine HVR-H3, umfassend die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 5.
  • Wie hierin verwendet, steht der Ausdruck „HVR“ für eine „hypervariable Region“ und steht der Ausdruck „FR“ für ein „Framework“.
  • „Framework‟ oder „FR“ bezieht sich auf andere Reste der variablen Domäne als Reste der hypervariablen Region (HVR). Das FR einer variablen Domäne besteht generell aus vier FR-Domänen: FR1, FR2, FR3 und FR4. Entsprechend treten die HVR- und FR-Sequenzen generell in der folgenden Sequenz in der VH (oder VL) auf: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
  • Der Ausdruck „hypervariable Region“ oder „HVR“ bezieht sich, wie hierin verwendet, auf jede der Regionen einer variablen Domäne eines Antikörpers, die hypervariabel in ihrer Sequenz sind („komplementaritätsbestimmende Regionen“ oder „CDRs“) und/oder die strukturell definierte Schleifen bilden („hypervariable Schleifen“) und/oder die die Antigen-kontaktierenden Reste enthalten („Antigenkontakte“). Im Allgemeinen umfassen Antikörper sechs HVRs: drei in der VH (H1, H2, H3) und drei in der VL (L1, L2, L3). Beispiele der HVRs hierin umfassen: (a) hypervariable Schleifen, die an Aminosäureresten 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) und 96-101 (H3) vorkommen (Chothia, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)); (b) CDRs, die an Aminosäureresten 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) und 95-102 (H3) vorkommen (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5. Aufl. Public Health Service, NIH, Bethesda, MD (1991)); (c) Antigenkontakte, die an Aminosäureresten 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2) und 93-101 (H3) vorkommen (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)); und (d) Kombinationen von (a), (b) und/oder (c), umfassend HVR Aminosäurereste 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3) und 94-102 (H3). Die HVR-Reste und andere Reste in der variablen Domäne (z.B. FR-Reste) sind hierin gemäß Kabat et al. nummeriert, supra.
  • In einem anderen Aspekt umfasst ein Anti-C5-Antikörper eine variable Domäne der leichten Kette (VL) mit mindestens 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% oder 100% Sequenzidentität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6. In bestimmten Ausführungsformen ist die VL-Sequenz die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6. In bestimmten Ausführungsformen enthält eine VL-Sequenz mit mindestens 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% oder 99% Identität Substitutionen (z.B. konservative Substitutionen), Insertionen oder Deletionen relativ zu der Referenzsequenz, doch behält ein Anti-C5-Antikörper, der jene Sequenz umfasst, die Fähigkeit zur Bindung an C5 bei. In bestimmten Ausführungsformen sind insgesamt 1 bis 10 Aminosäuren in SEQ ID Nr. 6 substituiert, inseriert und/oder deletiert worden. In bestimmten Ausführungsformen liegen die Substitutionen, Insertionen oder Deletionen in Regionen außerhalb der HVRs vor (d.h. in den FRs). Optional umfasst der Anti-C5-Antikörper die VL-Sequenz in SEQ ID Nr. 6, was posttranslationale Modifikationen an jener Sequenz umschließt. In einer besonderen Ausführungsform umfasst die VL eine, zwei oder drei HVRs, ausgewählt aus: (a) einer HVR-L1, umfassend die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7, (b) eine HVR-L2, umfassend die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 8 und (c) eine HVR-L3, umfassend die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9.
  • In einer anderen Ausführungsform ist der Antikörper ein Antikörper mit voller Länge, z.B. ein intakter IgG1-, IgG2-, IgG3- oder IgG4-Antikörper, oder ein konstruierter Antikörper, um Regionen aus zwei oder mehr IgGs, ausgewählt aus IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4, innerhalb der durch Rekombination homologen Region(en), unter den IgG-Subklassen, aufzuweisen. Der Antikörper kann jede geeignete Fc-Region umfassen, die eine Sequenz der humanen Fc-Region umfasst (z.B. eine humane IgG1-, IgG2-, lgG3- oder IgG4-Fc-Region).
  • Fc-Reqions-Varianten
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst ein Anti-C5-Antikörper für die vorliegende Erfindung eine Fc-Regions-Variante, bei welcher eine oder mehrere Aminosäure-Modifikationen in eine native Sequenz der Fc-Region eines Antikörpers eingeführt worden sind. Die Fc-Regions-Variante kann eine humane Fc-Regions-Sequenz (z.B. eine humane IgG1-, IgG2-, IgG3- oder IgG4-Fc-Region) umfassen, die eine Aminosäure-Modifikation (z.B. eine Substitution) an einer oder mehreren Aminosäure-Positionen umfasst.
  • In bestimmten Ausführungsformen beabsichtigt die Erfindung eine Antikörper-Variante, die einige, aber nicht alle Effektor-Funktionen besitzt, was sie zu einem erwünschten Kandidaten für Anwendungen macht, bei welchen die Halbwertszeit des Antikörpers in vivo wichtig ist, doch bestimmte Effektor-Funktionen (wie Komplement und ADCC) unnötig oder schädlich sind. In vitro und/oder in vivo-Zytotoxizitäts-Assays können vorgenommen werden, um die Reduktion/Depletion der CDC- und/oder ADCC-Aktivitäten zu bestätigen. Zum Beispiel können Fc-Rezeptor-(FcR) -Bindungsassays durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass dem Antikörper die Fc-gamma-R-Bindung fehlt (und folglich wahrscheinlich ADCC-Aktivität fehlt), doch er die FcRn-Bindungsfähigkeit beibehält. Die primären Zellen zur Vermittlung von ADCC, die NK-Zellen, exprimieren nur Fc-gamma-RIII, wohingegen Monozyten Fc-gamma-RI, Fc-gamma-RII und Fc-gamma-RIII exprimieren. Die FcR-Expression auf hämatopoetischen Zellen ist in Tabelle 3 auf Seite 464 von Ravetch und Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991) zusammengefasst. Nichtbeschränkende Beispiele von in vitro-Assays zur Beurteilung der ADCC-Aktivität eines Moleküls von Interesse sind beschrieben in US-Patent Nr. 5,500,362 (siehe z.B. Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) und Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); US-Pat. Nr. 5,821,337 (siehe Bruggemann et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)). Alternativ können nichtradioaktive Assay-Methoden angewendet werden (siehe zum Beispiel ACTI™ nicht-radioaktiver Zytotoxizitäts-Assay für die Durchflusszytometrie (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); und CytoTox 96 (eingetragenes Warenzeichen) nicht-radioaktiver Zytotoxizitäts-Assay (Promega, Madison, Wl)). Nützliche Effektorzellen für solche Assays umfassen periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) und natürliche Killer-(NK) -Zellen. Alternativ oder zusätzlich kann die ADCC-Aktivität des Moleküls von Interesse in vivo beurteilt werden, z.B. in einem Tiermodell wie dem, das beschrieben ist in Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998). C1q Bindungsassays können ebenfalls vorgenommen werden, um zu bestätigen, dass der Antikörper zur Bindung von C1q unfähig ist und ihm folglich CDC-Aktivität fehlt. Siehe z.B. C1q und C3c Bindungs-ELISA in WO 2006/029879 und WO 2005/100402 . Um die Komplementaktivierung zu beurteilen, kann ein CDC-Assay durchgeführt werden (siehe zum Beispiel Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg et al., Blood 101:1045-1052 (2003); und Cragg et al., Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn-Bindungs- und in vivo Clearance/Halbwertszeit-Bestimmungen können ebenfalls mittels der im Stand der Technik bekannten Verfahren durchgeführt werden (siehe z.B. Petkova et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).
  • Antikörper mit verminderter Effektor-Funktion umfassen solche mit einer Substitution eines oder mehrerer der Fc-Regions-Reste 238, 265, 269, 270, 297, 327 und 329 ( US-Patent Nr. 6,737,056 ). Derartige Fc-Mutanten umfassen Fc-Mutanten mit Substitutionen an zwei oder mehreren der Aminosäure-Positionen 265, 269, 270, 297 and 327, einschließlich der sogenannten „DANA“ Fc-Mutante mit Substitution der Reste 265 und 297 zu Alanin ( US-Patent Nr. 7,332,581 ).
  • Bestimmte Antikörper-Varianten mit verbesserter oder verminderter Bindung an FcRs sind beschrieben. (Siehe z.B. US-Patent Nr. 6,737,056 ; WO 2004/056312 und Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001).)
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine Antikörper-Variante eine Fc-Region mit einer oder mehreren Aminosäure-Substitutionen, welche die ADCC verbessern, z.B. Substitutionen an Positionen 298, 333 und/oder 334 der Fc-Region (EU-Nummerierung der Reste).
  • In einigen Ausführungsformen werden Veränderungen an der Fc-Region vorgenommen, die zu veränderter (d.h. entweder vermehrter oder verminderter) C1q-Bindung und/oder Komplement-abhängiger Zytotoxizität (CDC) führen, wie z.B. beschrieben in US-Patent Nr. 6,194,551 , WO 1999/51642 und Idusogie et al., J. Immunol. 164:4178-4184 (2000).
  • Antikörper mit erhöhten Halbwertszeiten und verbesserter Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der für die Übertragung von maternalen IgGs auf den Fötus verantwortlich ist (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) und Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)), sind beschrieben in US2005/0014934 (Hinton et al.). Diese Antikörper umfassen eine Fc-Region mit einer oder mehreren Substitutionen darin, welche die Bindung der Fc-Region an FcRn verbessern. Diese Fc-Varianten umfassen solche mit Substitutionen an einem oder mehreren der Fc-Region-Resten: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 oder 434, z.B. eine Substitution des Fc-Region-Rests 434 ( US-Patent Nr. 7,371,826 ).
  • Siehe auch Duncan, Nature 322:738-40 (1988); US-Patent Nr. 5,648,260 ; US-Patent Nr. 5,624,821 ; und WO 1994/29351 bezüglich weiterer Beispiele der Fc-Region-Varianten.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst ein Anti-C5-Antikörper für die vorliegende Erfindung eine VH wie in einer der oben bereitgestellten Ausführungsformen und eine konstante Region der schweren Kette, umfassend die Aminosäuresequenz aus einer der SEQ ID Nrn: 10, 11, 12, 13, 14 und 15. In bestimmten Ausführungsformen umfasst ein Anti-C5-Antikörper eine VL wie in einer der oben bereitgestellten Ausführungsformen und eine konstante Region der leichten Kette, umfassend die Aminosäuresequenz aus einer der SEQ ID Nrn: 16, 17 und 18.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist ein Anti-C5-Antikörper für die vorliegende Erfindung einer der Antikörper, beschrieben in WO2016/098356 , WO2017/123636 und WO2017/132259 .
  • Subkutane Verabreichung
  • Die Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in zwei Phasen subkutan verabreicht. Bei beiden Phasen ist eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen vorgesehen. Jede Phase umfasst mindestens eine Zeitspanne. Die letzte Zeitspanne der ersten Phase liegt zwischen der letzten subkutanen Verabreichung der ersten Phase und der ersten subkutanen Verabreichung der zweiten Phase.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die mindestens eine Zeitspanne in der ersten Phase 1 Tag bis 2 Monate. Eine adäquate Zeitspanne in der ersten Phase kann innerhalb eines geeigneten Bereichs entsprechend den Bedingungen eines Individuums oder eines Patienten bestimmt werden. Eine spezifische Verabreichungszeitspanne zwischen subkutanen Injektionen ist 3 Tage, 4 Tage, 5 Tage, 6 Tage, 7 Tage, 8 Tage, 9 Tage, 10 Tage, 11 Tage, 12 Tage, 13 Tage, 14 Tage, 15 Tage, 16 Tage, 17 Tage, 18 Tage, 19 Tage, 20 Tage, 21 Tage, 22 Tage, 23 Tage, 24 Tage, 25 Tage, 26 Tage, 27 Tage, 28 Tage, 29 Tage, 30 Tage, 31 Tage, 32 Tage, 33 Tage, 34 Tage, 35 Tage, 36 Tage, 37 Tage, 38 Tage, 39 Tage, 40 Tage, 41 Tage oder 42 Tage. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne in der ersten Phase 4 Tage bis 35 Tage. In mehr bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne in der ersten Phase 5 Tage bis 14 Tage. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne in der ersten Phase 7 oder 14 Tage. Das Arzneimittel kann einmal pro Woche (wöchentlich) oder einmal alle zwei Wochen (zweiwöchentlich oder vierzehntäglich) in der ersten Phase verabreicht werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase zwischen 2 Tagen und 6 Monaten. Eine adäquate Länge der mindestens einen Zeitspanne in der zweiten Phase kann innerhalb eines geeigneten Bereichs entsprechend den Bedingungen eines Individuums oder eines Patienten bestimmt werden. Ein Beispiel der Länge der mindestens einen Zeitspanne in der zweiten Phase ist 2 Tage, 3 Tage, 4 Tage, 5 Tage, 6 Tage, 7 Tage, 8 Tage, 9 Tage, 10 Tage, 11 Tage, 12 Tage, 13 Tage, 14 Tage, 15 Tage, 16 Tage, 17 Tage, 18 Tage, 19 Tage, 20 Tage, 21 Tage, 22 Tage, 23 Tage, 24 Tage, 25 Tage, 26 Tage, 27 Tage, 28 Tage, 29 Tage, 30 Tage, 31 Tage, 32 Tage, 33 Tage, 34 Tage, 35 Tage, 36 Tage, 37 Tage, 38 Tage, 39 Tage, 40 Tage, 41 Tage, 42 Tage, 43 Tage, 44 Tage, 45 Tage, 46 Tage, 47 Tage, 48 Tage, 49 Tage, 50 Tage, 51 Tage, 52 Tage, 53 Tage, 54 Tage, 55 Tage, 56 Tage, 57 Tage, 58 Tage, 59 Tage, 60 Tage, 61 Tage, 62 Tage, 63 Tage, 64 Tage, 65 Tage, 66 Tage, 67 Tage, 68 Tage, 69 Tage, 70 Tage, 71 Tage, 72 Tage, 73 Tage, 74 Tage, 75 Tage, 76 Tage, 77 Tage, 78 Tage, 79 Tage, 80 Tage, 81 Tage, 82 Tage, 83 Tage, 84 Tage, 85 Tage, 86 Tage, 87 Tage, 88 Tage, 89 Tage, 90 Tage, 91 Tage, 92 Tage, 93 Tage, 94 Tage, 95 Tage, 96 Tage, 97 Tage, 98 Tage, 99 Tage, 100 Tage, 101 Tage, 102 Tage, 103 Tage, 104 Tage, 105 Tage, 106 Tage, 107 Tage, 108 Tage, 109 Tage, 110 Tage, 111 Tage, 112 Tage, 113 Tage, 114 Tage, 115 Tage, 116 Tage, 117 Tage, 118 Tage, 119 Tage, 120 Tage, 121 Tage, 122 Tage, 123 Tage, 124 Tage, 125 Tage, 126 Tage, 127 Tage, 128 Tage, 129 Tage, 130 Tage, 131 Tage, 132 Tage, 133 Tage, 134 Tage, 135 Tage, 136 Tage, 137 Tage, 138 Tage, 139 Tage, 140 Tage, 141 Tage, 142 Tage, 143 Tage, 144 Tage, 145 Tage, 146 Tage, 147 Tage, 148 Tage, 149 Tage, 150 Tage, 151 Tage, 152 Tage, 153 Tage, 154 Tage, 155 Tage, 156 Tage, 157 Tage, 158 Tage, 159 Tage, 160 Tage, 161 Tage, 162 Tage, 163 Tage, 164 Tage, 165 Tage, 166 Tage, 167 Tage, 168 Tage, 169 Tage, 170 Tage, 171 Tage, 172 Tage, 173 Tage, 174 Tage, 175 Tage, 176 Tage, 177 Tage, 178 Tage, 179 Tage, 180 Tage, 181 Tage, 182 Tage, 183 Tage oder 184 Tage. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Länge der mindestens einen Zeitspanne der zweiten Phase 15 Tage bis 3 Monate. In der zweiten Phase kann das Arzneimittel einmal pro Monat (monatlich), einmal alle zwei Monate (zweimonatlich) oder einmal alle drei Monate (dreimonatlich) verabreicht werden. Die längere Zeitspanne kann Belastung oder Leiden für den Patienten verringern.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Arzneimittel bei einer Dosis von 17 bis 6.000 mg des Antikörpers in der ersten und der zweiten Phase subkutan verabreicht. Eine adäquate Dosis kann innerhalb eines geeigneten Bereichs entsprechend den Bedingungen eines Individuums oder eines Patienten bestimmt werden. Im Falle, dass das Arzneimittel dem Individuum wiederholt subkutan verabreicht wird, brauchen die Dosen nicht jedes Mal dieselben zu sein und können innerhalb des geeigneten Bereichs bestimmt werden. Zum Beispiel kann die Dosis schrittweise verringert werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die Dosis bei der subkutanen Verabreichung der ersten Phase 50 bis 350 mg des Antikörpers. Ist die Antikörperdosis pro subkutaner Verabreichung in der ersten Phase niedriger als die Antikörperdosis pro subkutaner Verabreichung in der zweiten Phase, so ist die Dosis des Antikörpers pro subkutaner Verabreichung in der ersten Phase vorzugsweise 150 bis 200 mg. Eine spezifische bevorzugte Dosis umfasst in diesem Fall 170 mg. Ist die Antikörperdosis pro subkutaner Verabreichung in der ersten Phase dieselbe wie die Antikörperdosis pro subkutaner Verabreichung in der zweiten Phase, so ist die Dosis pro subkutaner Verabreichung in der ersten Phase vorzugsweise 300 bis 350 mg des Antikörpers. Eine spezifische bevorzugte Dosis umfasst in diesem Fall 340 mg. Wird das Arzneimittel in der ersten Phase wöchentlich (bei einem zeitlichen Zwischenraum von etwa 7 Tagen) verabreicht, so ist eine bevorzugte Dosis 170 mg oder 340 mg. Wird das Arzneimittel in der ersten Phase zweiwöchentlich (bei einem zeitlichen Zwischenraum von etwa 14 Tagen) verabreicht, so ist eine bevorzugte Dosis 340 mg.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung in der zweiten Phase 350 mg bis 1.000 mg. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Dosis 650 bis 700 mg. Wird das Arzneimittel vierwöchentlich (bei einem zeitlichen Zwischenraum von etwa 28 Tagen) oder monatlich verabreicht, so ist eine bevorzugte Dosis 680 mg. Das Dosierungsschema einer subkutanen Verabreichung von 680 mg Antikörper vierwöchentlich oder monatlich wäre besonders bevorzugt, da dies Belastung oder Leiden für den Patienten verringern kann.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die Dosis des Anti-C5-Antikörpers pro Verabreichung in der ersten Phase drei- bis fünffach niedriger als die Dosis des Anti-C5-Antikörpers pro Verabreichung in der zweiten Phase. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Dosis des Antikörpers pro subkutaner Verabreichung in der ersten Phase vierfach niedriger als die Dosis des Antikörpers pro subkutaner Verabreichung in der zweiten Phase.
  • In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Anzahl der subkutanen Verabreichungen in der ersten Phase 1 bis 12. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Anzahl 5-mal bis 10-mal. In mehr bevorzugten Ausführungsformen erfolgen 8 subkutane Verabreichungen in der ersten Phase.
  • In einer bestimmten Ausführungsform kann jeder pharmazeutisch verträgliche Träger, der für eine herkömmliche Zusammensetzung zur subkutanen Injektion zur Verfügung steht, in das Arzneimittel aufgenommen werden. Eine Art von Träger, der zur subkutanen Injektion eingesetzt wird, kann in geeigneter Weise aus allgemein im Stand der Technik bekannten Trägern ausgewählt werden.
  • In einer bestimmten Ausführungsform kann eine Formulierung des Arzneimittels eine sein, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus flüssigen, halbfesten und festen. Die feste Zusammensetzung wird üblicherweise durch Lyophilisierung aus einer flüssigen Formulierung erhalten. Die lyophilisierte Zusammensetzung wird üblicherweise unter Verwendung von Wasser oder Salzlösung unmittelbar vor der subkutanen Injektion rekonstituiert.
  • Wird die Zusammensetzung subkutan verabreicht, so wird eine Konzentration des Anti-C5-Antikörpers in einer flüssigen Formulierung der Zusammensetzung innerhalb eines im Stand der Technik bekannten Bereichs bestimmt. In bestimmter Ausführungsform wird ein Volumen der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion innerhalb eines im Stand der Technik üblichen Bereichs bestimmt.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die mit C5 in Zusammenhang stehende Erkrankung eine Komplement-vermittelte Erkrankung oder Zustand, die/der eine übermäßige oder unkontrollierte Aktivierung von C5 einbezieht. In bestimmten Ausführungsformen ist die mit C5 in Zusammenhang stehende Erkrankung mindestens eine, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus: rheumatoider Arthritis (RA); Lupusnephritis; Ischämie-Reperfusion-Verletzung; paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH); atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS); membranoproliferativer Glomerulonephritis (dense deposit disease; DDD); Makuladegeneration; Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Blutplättchenzahl (HELLP) -Syndrom; thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP); spontanem Fetaltod; pauci-immuner Vaskulitis; Epidermolysis bullosa; wiederkehrendem Fetaltod; Multipler Sklerosis (MS); Schädel-Hirn-Trauma und durch Herzinfarkt, kardiopulmonalen Bypass oder Hämodialyse entstehende Schäden; refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG); Neuromyelitis optica (NMO). In einer bevorzugten Ausführungsform ist die mit C5 in Zusammenhang stehende Erkrankung mindestens eine, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PNH, aHUS, gMG und NMO. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist die mit C5 in Zusammenhang stehende Erkrankung PNH.
  • In bestimmten Aspekten wird ein Arzneimittel, das zur intravenösen Verabreichung formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, vor der ersten subkutanen Verabreichung der ersten Phase verabreicht. Vorzugsweise ist der Anti-C5-Antikörper der intravenös verabreichten Zusammensetzung derselbe wie der Anti-C5-Antikörper der subkutan verabreichten Zusammensetzung. Das intravenös verabreichte Arzneimittel ist dasselbe wie hierin im Folgenden bezeichnet.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Zusammensetzung zur subkutanen Injektion am gleichen Tag wie oder einen oder mehrere Tage, nachdem eine Dosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion intravenös verabreicht wurde, subkutan verabreicht. Eine oder mehrere Dosen der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion können einem Individuum oder einem Patienten verabreicht werden, bevor eine erste Dosis der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erste Dosis der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion nach der finalen Dosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion verabreicht.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die erste subkutane Verabreichung der ersten Phase 0 Tage bis 1 Monat nach der finalen Verabreichung des intravenös verabreichten Arzneimittels verabreicht. Konkret ist die Zeitspanne zwischen der ersten subkutanen Verabreichung und der finalen intravenösen Verabreichung 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden), 1 Tag, 2 Tage, 3 Tage, 4 Tage, 5 Tage, 6 Tage, 7 Tage, 8 Tage, 9 Tage, 10 Tage, 11 Tage, 12 Tage, 13 Tage, 14 Tage, 15 Tage, 16 Tage, 17 Tage, 18 Tage, 19 Tage, 20 Tage, 21 Tage, 22 Tage, 23 Tage, 24 Tage, 25 Tage, 26 Tage, 27 Tage, 28 Tage, 29 Tage, 30 Tage oder 31 Tage. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden) bis 14 Tage. In mehr bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden) bis 10 Tage. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden) bis 8 Tage.
  • Arzneimittel zur intravenösen Injektion
  • In bestimmten Aspekten der Erfindung wird die erste subkutane Verabreichung des Arzneimittels zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in der ersten Phase nach der finalen Verabreichung einer Zusammensetzung zur intravenösen Verabreichung verabreicht.
  • Daher wird in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung, die zur intravenösen Verabreichung formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, vor der ersten subkutanen Verabreichung der ersten Phase intravenös verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Anti-C5-Antikörper der intravenösen Zusammensetzung derselbe wie der Anti-C5-Antikörper der subkutanen Zusammensetzung.
  • Vorzugsweise erfolgen keine intravenösen Verabreichungen nach der ersten subkutanen Verabreichung. Daher erfolgt, in einer weiteren Ausführungsform, die letzte intravenöse Verabreichung vor der ersten subkutanen Verabreichung.
  • Das in der vorliegenden Erfindung zur intravenösen Injektion formulierte Arzneimittel ist zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, umfasst einen Anti-C5-Antikörper und wird intravenös verabreicht. Die intravenöse Injektion kann unter Verwendung herkömmlicher Vorrichtungen und Verfahren zur Verabreichung eines Arzneimittels an die Vene durch Injektion vorgenommen werden. Spezifische Vorrichtungen und Verfahren zur intravenösen Injektion können ebenfalls ausgewählt werden.
  • Der für die intravenöse Injektion verwendete Anti-C5-Antikörper kann jeder Antikörper sein, der oben für Arzneimittel zur subkutanen Injektion beschrieben. Das Arzneimittel zur intravenösen Injektion und das Arzneimittel zur subkutanen Injektion können denselben Anti-C5-Antikörper enthalten oder können unterschiedliche Anti-C5-Antikörper enthalten. In bevorzugten Ausführungsformen ist der zur intravenösen Injektion verwendete Anti-C5-Antikörper derselbe Antikörper wie zur subkutanen Injektion, wie oben dargelegt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird das Arzneimittel in einer Dosis von 50 bis 5.000 mg des Antikörpers intravenös verabreicht. Eine adäquate Dosis kann innerhalb eines geeigneten Bereichs entsprechend dem Befinden eines Individuums oder eines Patienten bestimmt werden. Im Fall, dass das Arzneimittel wiederholt intravenös einem Individuum verabreicht wird, brauchen die Dosen nicht jedes Mal dieselben zu sein und können beliebig bestimmt werden, solange die Dosen innerhalb des geeigneten Bereichs liegen. Zum Beispiel kann die Dosis schrittweise verringert werden. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Bereich der Dosis 55 bis 4.000 mg des Antikörpers. In mehr bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Bereich der Dosis 60 bis 2.500 mg des Antikörpers. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Bereich der Dosis 100 bis 2.000 mg des Antikörpers. Spezifisch bevorzugte Dosen sind 75 mg, 125 mg, 150 mg, 300 mg, 375 mg, 500 mg und 1.000 mg. Weitere bevorzugte Dosen sind 375 mg, 500 mg und 1.000 mg, und von diesen ist die bevorzugteste 1.000 mg.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die Anzahl der Male, zu denen das Arzneimittel mittels intravenöser Injektion verabreicht wird, nicht speziell beschränkt und kann einmal oder mehrmals betragen. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Anzahl der Male einmal, zweimal oder dreimal. In mehr bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Anzahl der Male einmal oder zweimal. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform beträgt die Anzahl der Male einmal. Die niedrigere Anzahl der Male kann Belastung oder Leiden für den Patienten verringern.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird im Fall, dass das Arzneimittel einem Individuum oder einem Patienten wiederholt intravenös verabreicht wird, die Zusammensetzung einmal pro Stunde bis einmal alle 14 Tage verabreicht. Eine adäquate Verabreichungszeitspanne zwischen den intravenösen Injektionen kann innerhalb eines geeigneten Bereichs entsprechend dem Befinden eines Individuums oder eines Patienten bestimmt werden. Eine spezifische Verabreichungszeitspanne zwischen intravenösen Injektionen ist eine Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 5 Stunden, 6 Stunden, 7 Stunden, 8 Stunden, 9 Stunden, 10 Stunden, 11 Stunden, 12 Stunden, 13 Stunden, 14 Stunden, 15 Stunden, 16 Stunden, 17 Stunden, 18 Stunden, 19 Stunden, 20 Stunden, 21 Stunden, 22 Stunden, 23 Stunden, 24 Stunden, 25 Stunden, 26 Stunden, 27 Stunden, 28 Stunden, 29 Stunden, 30 Stunden, 31 Stunden, 32 Stunden, 33 Stunden, 34 Stunden, 35 Stunden, 36 Stunden, 37 Stunden, 38 Stunden, 39 Stunden, 40 Stunden, 41 Stunden, 42 Stunden, 43 Stunden, 44 Stunden, 45 Stunden, 46 Stunden, 47 Stunden, 48 Stunden, 3 Tage, 4 Tage, 5 Tage, 6 Tage, 7 Tage, 8 Tage, 9 Tage, 10 Tage, 11 Tage, 12 Tage, 13 Tage oder 14 Tage. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Verabreichungszeitspanne 24 Stunden bis 10 Tage. In mehr bevorzugten Ausführungsformen ist die Verabreichungszeitspanne 48 Stunden bis 7 Tage. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen ist die Verabreichungszeitspanne 3 bis 5 Tage.
  • In einer bestimmten Ausführungsform kann jeder pharmazeutisch verträgliche Träger, der für eine herkömmliche Zusammensetzung zur intravenösen Injektion zur Verfügung steht, in die Zusammensetzung miteinbezogen werden. Eine Art von Träger, der zur intravenösen Injektion eingesetzt wird, kann in geeigneter Weise aus allgemein im Stand der Technik bekannten Trägern ausgewählt werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann eine Formulierung des Arzneimittels eine sein, die ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer flüssigen, halbfesten und festen. Die feste Zusammensetzung wird üblicherweise durch Lyophilisierung aus einer flüssigen Formulierung erhalten. Die lyophilisierte Zusammensetzung wird üblicherweise unter Verwendung von Wasser oder Salzlösung unmittelbar vor der intravenösen Injektion rekonstituiert. Die Formulierung des Arzneimittels zur intravenösen Injektion kann gleich oder verschieden von der Formulierung des Arzneimittels zur subkutanen Injektion sein. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Formulierung des Arzneimittels zur intravenösen Injektion die gleiche wie die Formulierung des Arzneimittels zur subkutanen Injektion, um die Herstellungskosten zu senken.
  • Wird die Zusammensetzung intravenös verabreicht, so wird eine Konzentration des Anti-C5-Antikörpers in einer flüssigen Formulierung der Zusammensetzung innerhalb eines üblichen Bereichs im Stand der Technik bestimmt. In bestimmten Ausführungsformen wird ein Volumen der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion bestimmt, das innerhalb eines üblichen Bereichs im Stand der Technik ist.
  • In bestimmten Aspekten wird eine Dosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion verabreicht, bevor eine Anfangsdosis eines anderen Arzneimittels subkutan verabreicht wird. Das Arzneimittel zur subkutanen Injektion ist dasselbe wie oben dargelegt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Zusammensetzung zur intravenösen Injektion am gleichen Tag wie oder einen oder mehrere Tage, bevor die erste Dosis der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion subkutan verabreicht wird, intravenös verabreicht. Eine oder mehrere Dosen der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion können einem Individuum oder einem Patienten verabreicht werden, bevor eine erste Dosis der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die finale Dosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion vor der ersten Dosis der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion verabreicht.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Dosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion an dem selben Tag wie oder 1 Tag bis 1 Monat vor der ersten Dosis der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion verabreicht. Eine spezifische Zeitspanne zwischen der Dosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion und der ersten Dosis der Zusammensetzung zur subkutanen Injektion ist 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden), 1 Tag, 2 Tage, 3 Tage, 4 Tage, 5 Tage, 6 Tage, 7 Tage, 8 Tage, 9 Tage, 10 Tage, 11 Tage, 12 Tage, 13 Tage, 14 Tage, 15 Tage, 16 Tage, 17 Tage, 18 Tage, 19 Tage, 20 Tage, 21 Tage, 22 Tage, 23 Tage, 24 Tage, 25 Tage, 26 Tage, 27 Tage, 28 Tage, 29 Tage, 30 Tage oder 31 Tage. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden) bis 14 Tage. In mehr bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden) bis 10 Tage. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen ist die Zeitspanne 0 Tage (d.h. innerhalb von 24 Stunden) bis 8 Tage.
  • Umstellen von einem anderen pharmakologischen Produkt
  • In einem anderen Aspekt kann das obige Arzneimittel zur subkutanen oder intravenösen Injektion zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung bei einem Individuum nützlich sein, das mit mindestens einem pharmakologischen Produkt zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der Erkrankung einmal oder mehrmals behandelt worden ist. Zum Beispiel können die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zur Behandlung eines Patienten mit einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung nützlich sein, der eine vorherige Behandlung mit mindestens einem pharmakologischen Produkt zur Behandlung oder Vorbeugung der Erkrankung erhalten hat, doch wo erwartet wird, dass er auf die Behandlung durch die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung besser anspricht. In solchen Fällen kann die Medikation von dem pharmakologischen Produkt zu dem Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umgestellt werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird eine Anfangsdosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion der vorliegenden Erfindung nach der finalen Dosis des pharmakologischen Produkts, das in der vorausgegangenen Behandlung verwendet worden war, verabreicht.
  • In bestimmten Ausführungsformen umfasst das pharmakologische Produkt eine aktive Substanz, die von dem Anti-C5-Antikörper in der obigen Zusammensetzung zur subkutanen und intravenösen Injektion verschieden ist. In einigen Ausführungsformen ist die aktive Substanz des pharmakologischen Produkts eine siRNA, die auf C5 mRNA zielt, oder ein Anti-C5-Antikörper, der von dem Anti-C5-Antikörper, der von der obigen Zusammensetzung zur subkutanen und intravenösen Injektion umfasst ist, verschieden ist. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das pharmakologische Produkt einen Antikörper, der ein unterschiedlicher Antikörper von dem in der obigen Zusammensetzung zur subkutanen und intravenösen Injektion ist. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform ist der Antikörper, der von dem pharmakologischen Produkt, das bei der vorangegangenen Behandlung verwendet worden ist, umfasst ist, Eculizumab oder sein Derivat.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird die Anfangsdosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion der vorliegenden Erfindung an demselben Tag wie oder einen oder mehrere Tage, nachdem die finale Dosis des pharmakologischen Produkts verabreicht ist, verabreicht. Eine spezifische Zeitspanne zwischen der finalen Dosis des pharmakologischen Produkts und der Anfangsdosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion der vorliegenden Erfindung beträgt 0 Tage, was meint, dass die initiale Dosis der Zusammensetzung zur intravenösen Injektion an demselben Tag wie die finale Dosis des pharmakologischen Produkts verabreicht wird, oder bei 1 Tag, 2 Tage, 3 Tage, 4 Tage, 5 Tage, 6 Tage, 7 Tage, 8 Tage, 9 Tage, 10 Tage, 11 Tage, 12 Tage, 13 Tage, 14 Tage, 15 Tage, 16 Tage, 17 Tage, 18 Tage, 19 Tage, 20 Tage oder 21 Tage. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Zusammensetzung zur intravenösen Injektion der vorliegenden Erfindung 3 oder mehr Tage nach der finalen Dosis des pharmakologischen Produkts verabreicht. In mehr bevorzugten Ausführungsformen wird die Zusammensetzung zur intravenösen Injektion der vorliegenden Erfindung 7 oder mehr Tage nach der finalen Dosis des pharmakologischen Produkts verabreicht. In noch bevorzugteren Ausführungsformen wird die Zusammensetzung zur intravenösen Injektion der vorliegenden Erfindung 14 oder mehr Tage nach der finalen Dosis des pharmakologischen Produkts verabreicht. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen wird die Zusammensetzung zur intravenösen Injektion der vorliegenden Erfindung 21 oder mehr Tage nach der finalen Dosis des pharmakologischen Produkts verabreicht.
  • Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung
  • In anderen Aspekten umfasst die Erfindung Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung.
  • In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren das subkutane Verabreichen eines Arzneimittels, das zur subkutanen Injektion formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, an das Individuum, wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase
    1. (i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase ist, und
    2. (ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
    Das subkutan verabreichte Arzneimittel ist dasselbe wie im Vorangegangenen dargelegt.
  • In bestimmten Ausführungsformen wird ein Arzneimittel, das zur intravenösen Verabreichung formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, vor der ersten subkutanen Verabreichung der ersten Phase verabreicht. Das intravenös verabreichte Arzneimittel ist dasselbe wie im Vorangegangenen dargelegt.
  • Die Bedingungen und Zielerkrankungen eines bei dem Verfahren verwendeten Arzneimittels zur subkutanen oder intravenösen Injektion sind dieselben wie jene, die in obigen Abschnitten „II. Arzneimittel zur subkutanen Injektion“ und „III. Arzneimittel zur intravenösen Injektion“ genannt sind.
  • Vakzinierung
  • Infektiöse Erkrankungen, z.B. Meningokokken-Infektionen, können bei einem Individuum auftreten, dem Anti-C5-Antikörper verabreicht wurde. Um solchen infektiösen Erkrankungen vorzubeugen, kann das Individuum durch ein Vakzin, das zur Behandlung oder Vorbeugung dieser Erkrankungen bekannt ist, immunisiert werden, bevor, nachdem oder wenn die obige Zusammensetzung zur subkutanen oder intravenösen Injektion verabreicht wird.
  • Herstellungsartikel
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Herstellungsartikel oder Produkt, der/das Materialien enthält, die zur Behandlung oder Vorbeugung der oben beschriebenen mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung nützlich sind, bereitgestellt. Der Herstellungsartikel oder das Produkt umfasst einen oder mehrere Behälter und ein Etikett oder eine Packungsbeilage auf, in oder in Verbindung mit den Behältern. Geeignete Behälter umfassen zum Beispiel Flaschen, Phiolen, Spritzen, SC-Lösungs-Spritzen usw. Die Behälter können aus einer Vielfalt von Materialien, wie etwa Glas oder Kunststoff, hergestellt sein. Die Behälter enthalten eine Zusammensetzung, die selbst oder kombiniert mit einer anderen Zusammensetzung bei der Behandlung oder Vorbeugung der Bedingung wirksam ist und kann eine sterile Zugangsöffnung aufweisen (zum Beispiel kann der Behälter eine Phiole mit einem Stopfen sein, der durch eine hypodermale Injektionsnadel durchstechbar ist). Mindestens ein Wirkstoff in der Zusammensetzung ist ein oben beschriebener Anti-C5-Antikörper. Das Etikett, die Packungsbeilage oder ein derartiges Dokument gibt an, dass die Zusammensetzung zur Behandlung der Erkrankung der Wahl, zum Beispiel eine der oben beschriebenen mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, verwendet wird.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist die Zusammensetzung, die in dem Behälter des Herstellungsartikels oder Produkts enthalten ist, zur subkutanen Injektion formuliert. Der Herstellungsartikel oder das Produkt in dieser Ausführungsform kann außerdem eine Packungsbeilage umfassen, die das folgende Verabreichungsverfahren angibt. Das Arzneimittel wird in zwei Phasen subkutan verabreicht, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen eingehalten wird. Jede Phase umfasst mindestens eine Zeitspanne. In der ersten Phase i) ist die mindestens eine Zeitspanne kürzer als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und ii) ist die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger als die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann der Herstellungsartikel oder das Produkt außerdem einen zusätzlichen Behälter mit einer darin enthaltenen Zusammensetzung umfassen, wobei die Zusammensetzung ein weiteres therapeutisches Mittel umfasst. Der Herstellungsartikel in dieser Ausführungsform kann außerdem eine Packungsbeilage umfassen, die angibt, dass die Zusammensetzungen zur Behandlung einer bestimmten Erkrankung verwendet werden können. Alternativ, oder zusätzlich, kann der Herstellungsartikel außerdem einen weiteren zusätzlichen Behälter umfassen, der einen pharmazeutisch zulässigen Puffer, wie etwa bakteriostatisches Wasser zur Injektion (BWFI), Phosphat-gepufferte Salzlösung, Ringer-Lösung und Dextrose-Lösung, umfasst. Er kann ferner weitere Materialien beinhalten, die von einem kommerziellen oder Nutzerstandpunkt wünschenswert sind, einschließlich weiterer Puffer, Verdünnungsmittel, Filter, Nadeln und Spritzen.
  • BEISPIELE
  • Das Folgende sind Beispiele der Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung. Es ist selbstverständlich, dass verschiedene andere Ausführungsformen anhand der oben bereitgestellten allgemeinen Beschreibung ausgeführt werden können.
  • Beispiel 1
  • Generierung eines Anti-C5-Antikörpers
  • Der Anti-C5-Antikörper 305LO15 in WO2016/098356 wurde mittels eines herkömmlichen Verfahrens präpariert. Kurz dargestellt wurden die Gene, die für die variable Domäne der schweren Kette (VH) des 305LO15 kodieren, mit den Genen, die für die konstante Domäne der schweren Kette (CH) der modifizierten humanen IgG1-Variante SG115 (SEQ ID Nr. 13) kodieren, kombiniert. Die Gene, die für die variable Domäne der leichten Kette (VL) des 305L015 kodieren, wurden mit den Genen, die für die konstante Domäne einer humanen leichten Kette (CL) (SK1, SEQ ID Nr. 18) kodieren, kombiniert. Die Antikörper wurden in HEK293-Zellen, ko-transfiziert mit der Kombination aus Schwer- und Leichtketten-Expressionsvektoren, exprimiert und wurden durch Protein A gereinigt.
  • Beispiel 2
  • Protein-Pharmazeutika, zum Beispiel Antikörper-Arzneimittel, werden typischerweise intravenös verabreicht, da Proteine schwer zu konzentrieren sind. In der Tat wird Eculizumab, welcher der einzige derzeit zur Behandlung zur Verfügung stehende zugelassene Antikörper ist, intravenös verabreicht. Wird eine subkutane Injektion verfügbar, so wird dies die Patientenbelastung, z.B. eine ambulante Behandlung und lange Besuchsdauern im Krankenhaus für eine intravenöse Injektion, reduzieren, da Selbstinjektion möglich ist.
  • Um die Möglichkeit einer subkutanen Verabreichung des Anti-C5-Antikörpers zu untersuchen, wurde 305LO15, wie offenbart in WO2016/098356 , aufgrund seiner hohen Löslichkeit ausgewählt. Es wurde überlegt, dass höhere Löslichkeit die Möglichkeit bietet, das Protein-Pharmazeutikum in einem kleineren Volumen zu verabreichen, was subkutane Injektion erlaubt. Pharmazeutische Formulierungen zur intravenösen Injektion und subkutanen Injektion wurden gemäß der folgenden allgemeinen Formulierung hergestellt.
    • 170 mg/ml 305LO15
    • 30 mM Histidin/Asparaginsäure
    • 100 mM Arginin-Hydrochlorid
    • 0,05% Poloxamer 188
    • pH 5,8
  • Um die Pharmakokinetik von 305LO15 nach subkutaner Injektion oder intravenöser Injektion zu vergleichen, wurden Javaneraffen in zwei Gruppen aufgeteilt, eine subkutane Injektionsgruppe und eine intravenöse Injektionsgruppe. 305LO15 wurde den Tieren der ersten Gruppe (drei männliche und drei weibliche Tiere) einmal pro Woche über insgesamt vierundzwanzig Male bei 40 mg/kg des Antikörpers für jede Dosierung subkutan verabreicht. Die 305LO15-Plasmakonzentration dieser Tiere wurde anhand einer ELISA-Analyse zu den in 1a gezeigten Zeitpunkten gemessen. 305LO15 wurde den Tieren der zweiten Gruppe (sechs männliche und sechs weibliche Tiere) einmal pro Woche über insgesamt fünf Male bei 40 mg/kg des Antikörpers für jede Dosierung intravenös verabreicht. Die 305LO15-Plasmakonzentration dieser Tiere wurde anhand einer ELISA-Analyse zu den in 1b gezeigten Zeitpunkten gemessen.
  • Wie in 1a gezeigt, erhöhte sich die 305LO15 Plasmakonzentration der Javaneraffen durch subkutane Injektionen, wodurch verifiziert wurde, dass 305LO15 durch subkutane Injektion zur Behandlung verabreicht werden kann. Die Rate des anfänglichen Anstiegs der Plasmakonzentration nach der Anfangsdosis war bei der subkutanen Verabreichung niedriger (1a) als bei der intravenösen Injektion (1b).
  • Beispiel 3
  • Als nächstes wurde untersucht, ob die relativ langsame Rate des Anstiegs der Plasmakonzentration nach der Anfangsdosis der subkutanen Injektion durch eine intravenöse Injektion von 305LO15 kompensiert werden kann. Fünf männlichen und fünf weiblichen Javaneraffen wurde die initiale Dosis des 305LO15 einmal in einer Dosis von 100 mg/kg des Antikörpers intravenös verabreicht. Nach einer Woche von der initialen intravenösen Verabreichung wurde die subkutane Injektion des 305LO15 begonnen. Insgesamt sechsundzwanzig Male wurde die subkutane Injektion bei einer Abfolge von einmal pro Woche bei der Dosis von 40 mg/kg des Antikörpers bei jeder Dosierung gegeben.
  • Wie in 2 gezeigt, war die Rate des Anstiegs der Plasmakonzentration von 305LO15 in jenem Fall schneller, in dem die initiale Dosis des Antikörpers als eine intravenöse Injektion vor den Erhaltungsdosen durch subkutane Injektion verabreicht wurde, als in dem Fall ohne Anfangsdosis als intravenöser Injektion. Die Plasmakonzentration des 305LO15 erreichte und verblieb auf einem Niveau, das vergleichbar zu dem in 1a gezeigten ist. Es wurde angenommen, dass dieser schnellere Anstieg in der 305LO15 Plasmenkonzentration zu einer schnelleren Erzielung des therapeutischen Effekts durch den Wirkstoff beiträgt.
  • Beispiel 4
  • Um eine wirkungsvolle Plasmakonzentration von 305LO15 abzuschätzen, wurde die Beziehung zwischen Plasmakonzentration des freien Antigens (C5) oder Komplementaktivität und Plasmakonzentration des Antikörpers (305LO15) bei Javaneraffen bestimmt. 305LO15 wurde intravenös (0,8 mg/kg, 4 mg/kg oder 20 mg/kg) oder subkutan (4 mg/kg) verabreicht. Die Plasmakonzentration des Antikörpers und des freien C5 wurde mittels ELISA gemessen. Die Komplementaktivität wurde mittels RBC Hämolyse-Assay gemessen. Wie in 3 gezeigt, war die freie C5-Konzentration auf weniger als sub-pg/ml-Niveau gesenkt, wenn die Plasmakonzentration des 305LO15 auf über 40 µg/ml des 305LO15 gehalten wurde (3a), und eine 40 µg/ml oder höhere Plasmakonzentration von 305LO15 hemmte die Komplementaktivität (Hämolyse) auf weniger als 20% von der Basislinie (d.h. kein eingesetzter Antikörper) (3b). Es wurde geschätzt, dass die Komplementaktivität auf weniger als 20% von der Basislinie (d.h. kein injizierter Antikörper) unterdrückt wird, wenn eine 40 µg/ml oder höhere Konzentration des 305LO15 im Plasma aufrechterhalten wird.
  • Beispiel 5
  • Um geeignete Dosierungen und Verabreichungen für 305LO15 zur Erhaltung einer wirksamen 305LO15 Plasmakonzentration für klinische Studien zu bestimmen, wurde der Zeitverlauf der 305LO15 Plasmakonzentration durch Simulation im Menschen vorhergesagt. Zunächst wurden die 305LO15 Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf gemessen, nachdem der Antikörper an Javaneraffen bei 0,8, 4, 20 mg/kg des Antikörpers für jede Dosierung verabreicht war. PK-Parameter der Javaneraffen wurden durch Analysieren der Daten anhand eines 2-Kompartiment-Modells bewertet. Unter Anwendung allometrischer Skalierung wurden die humanen PK-Parameter ausgehend von den Javaneraffen PK-Parametern abgeschätzt. Die geschätzten humanen PK-Parameter sind in Tabelle 1 gezeigt (Abkürzung der Parameter in Tabelle 1: BW, Körpergewicht, CL, Gesamtelimination des Wirkstoffs; F, Bioverfügbarkeit bzw. eine Fraktion einer verabreichten Dosis eines Arzneimittels, die systemisch verfügbar wird; Ka, Absorptionsratenkonstante; mAb, monoklonaler Antikörper; PK, Pharmakokinetik; Q, interkompartimentelle Clearance; SC, subkutan; Vc, Verteilungsvolumen für das zentrale Kompartiment; Vp, Verteilungsvolumen für das periphere Kompartiment). [Tabelle 1]
    Parameter Einheit Javaneraffe Mensch (Allometrisch skaliert) Kommentar
    BW kg 3,5 70
    F Fraktion 0,91 0,75 Nicht skaliert; typisch für eine hohe SC-Bioverfügbarkeit eines mAb im Menschen*
    Ka pro Std. 0,0485 0,0125 Nicht skaliert; typischer Wert für mAbs im Menschen*
    Vc ml/kg 46,6 46,6 Skaliert auf Körpergewicht mit einem Exponenten von 1
    Vp ml/kg 26,1 26,1 Skaliert auf Körpergewicht mit einem Exponenten von 1
    CL ml/h/kg 0,116 0,074 Skaliert auf Körpergewicht mit einem Exponenten von 0,85
    Q ml/h/kg 1,16 0,741 Skaliert auf Körpergewicht mit einem Exponenten von 0,85
    *Dirks NL, Meibohm B. Population pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies. Clin Pharmacokinet 2010; 49:633-59
  • Das humane PK-Profil wurde für jede der für die Phase 1/2-Studie zu erwartende Kohorte eingeschätzt (4). Teil 1 der Studie wurde darauf ausgelegt, drei Gruppen von Versuchstieren zu umfassen. Die erste Gruppe ist eine Gruppe von Versuchstieren, denen 305LO15 einmal bei einer Dosis von 75 mg/Körper intravenös verabreicht wird. Die zweite Gruppe ist eine Gruppe von Versuchstieren, denen 305L015 einmal bei einer Dosis von 150 mg/Körper intravenös verabreicht wird. Die dritte Gruppe ist eine Gruppe von Versuchstieren, denen 305LO15 einmal bei einer Dosis von 170 mg/Körper subkutan verabreicht wird. Es wurde vorhergesagt, dass die 305LO15 Plasmakonzentration in Versuchstieren, die irgendeine der obigen Dosen erhielten, nicht über dem Schwellenwert (40 µg/ml) für länger als eine Woche aufrechterhalten bleibt (4a).
  • Teil 2 der Studie wurde darauf ausgelegt, eine Gruppe von Versuchstieren zu umfassen, denen 305LO15 dreimal (initial bei einer Dosis von 300 mg/Körper, dann bei 500 mg/Körper eine Woche nach der initialen Verabreichung, und final bei 1000 mg/Körper zwei Wochen nach der zweiten Verabreichung) intravenös verabreicht wird, und, beginnend zwei Wochen nach der finalen intravenösen Verabreichung, 305LO15 einmal pro Woche bei einer Dosis von 170 mg/Körper subkutan verabreicht wird. Es wurde vorhergesagt, dass durch das Dosierungsschema für die Teil 2-Studie die 305LO15-Konzentration höher aufrechterhalten bleibt als der PD-Schwellenwert (40 µg/ml) (4b).
  • Teil 3 der Studie wurde darauf ausgelegt, drei Gruppen von Versuchstieren zu umfassen. 305LO15 wird initial den Versuchstieren aller Gruppen einmal bei einer Dosis von 500 mg/Körper intravenös verabreicht. Beginnend am Tag nach der initialen Verabreichung wird 305L015 den Versuchstieren der ersten Gruppe einmal pro Woche bei einer Dosis von 170 mg/Körper, den Versuchstieren der zweiten Gruppe einmal alle zwei Wochen bei einer Dosis von 340 mg/Körper und den Versuchstieren der dritten Gruppe einmal alle vier Wochen bei einer Dosis von 600 mg/Körper subkutan verabreicht. Es wurde vorhergesagt, dass die 305LO15-Konzentration in allen drei Gruppen der Teil 3-Studie höher als der PD-Schwellenwert (40 µg/ml) aufrechterhalten bleibt (4c).
  • Beispiel 6
  • Eculizumab wurde zur Behandlung von Patienten verwendet, die PNH oder aHUS haben. In dem Fall, dass von 305LO15 ein erwünschterer Effekt als von Eculizumab bei einem PNH- oder aHUS-Patienten erwartet wird, kann die Arzneimittel-Therapie an dem Patienten von Eculizumab auf 305LO15 umgestellt werden. Inzwischen besteht eine Möglichkeit, dass 305LO15 einen Immunkomplex mit C5 und Eculizumab im Körper bildet, da das Epitop von 305LO15 von dem von Eculizumab verschieden ist, nämlich, 305LO15 bindet an die beta-Kette von C5, während Eculizumab an die alpha-Kette von C5 bindet. Die Bildung dieses Immunkomplexes kann eine anormale Aktivierung bewirken, und es ist daher erwünscht, dies so weit wie möglich zu vermeiden.
  • Um zu untersuchen, ob 305LO15 einen Immunkomplex mit Eculizumab (ECZ, Sequenz der schweren Kette ist in SEQ ID Nr. 19 gezeigt und Sequenz der leichten Kette ist in SEQ ID Nr. 20 gezeigt) und humanem C5 (hC5, SEQ ID Nr. 21) bildet, wurde eine in vitro-Analyse mittels Größenausschlusschromatographie (SEC) vorgenommen. hC5 wurde gemäß dem in WO2016/098356 offenbarten Verfahren präpariert. ECZ, hC5 und 305LO15 wurden gegen DPBS pH 7,4 zum Pufferaustausch dialysiert. Dann wurden ECZ und hC5 gemischt und bei 37 °C für 3-4 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde 305LO15 zu diesem Gemisch, das ECZ und hC5 enthielt, gegeben. Die Endkonzentration von ECZ und hC5 wurde auf 200 µg/ml eingestellt und die 305LO15-Konzentration wurde auf 0, 25, 125, 250 oder 1250 µg/ml eingestellt. Nach dem Inkubieren dieser Gemische bei 37 °C für 3-4 Stunden wurde die SEC-Analyse bei pH 7,4 und pH 6,0 vorgenommen. Spezifische SEC-Bedingungen waren wie unten angegeben:
    • HPLC-System: Waters Alliance e2695 HPLC-System
    • Säule: TSKgel G4000SWXL
    • Säulentemp.: 25 °C
    • Eluent: 50 mM Na-PB/300 mM NaCI, pH 7,4 oder pH 6,0
    • Flussrate: 0,5 ml/min
    • Detektion: 220 nm UV-Absorption
    • Injektion: 10 µl
  • Als ein Resultat beeinflusste 305LO15 bei Konzentrationen von 125 bis 1250 µg/ml das SEC-Profil bei pH 6,0 nicht, beeinflusste aber das Profil bei pH 7,4. Genauer gesagt wurden, wenn 305LO15 mit ECZ und hC5 gemischt wurde, Peaks der großen ECZ/hC5/305LO15 Immunkomplexe, die bei pH 6,0 nicht detektiert wurden, bei pH 7,4 detektiert (siehe die durch Pfeile in 5, oben, angezeigten Peaks), zusätzlich zu Peaks der kleinen Komplexe (siehe Peaks ‚2 Ag+Ab‘ und ‚Ag+Ab‘ in 5, oben). Lediglich die Peaks der kleinen Komplexe wurden bei pH 6,0 detektiert (siehe die Peaks der 5, unten, entsprechend den ‚2 Ag+Ab‘ und ‚Ag+Ab‘ der 5, oben). Dies bedeutet, dass 305LO15 an den ECZ/hC5-Komplex bei pH 7,4 bindet, nicht aber bei pH 6,0, in Übereinstimmung mit den Bindungseigenschaften von 305LO15 (Bindung an hC5 bei pH 7,4, nicht aber bei pH 6,0). Anhand dieser Resultate wurde vorgeschlagen, dass die gleichzeitige Verabreichung von 305LO15 und ECZ an ein Individuum zur Bildung großer Immunkomplexe im Plasma führen könnte.
  • Beispiel 7
  • Studie BP39144, eine adaptive Phase I/II-Studie, wertete Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von 305LO15 bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) aus.
  • Teil 1 der Studie BP39144 (eine randomisierte, Prüfarzt/Probandverblindete, adaptive, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie) evaluierte die Sicherheit und Verträglichkeit von Einzeldosen des 305LO15 bei gesunden Freiwilligen. Bei jeder Dosisstufe/Kohorte wurden insgesamt 5 gesunde Freiwillige randomisiert, um eine einzelne intravenöse (IV; Kohorten 1 und 2) oder subkutane (SC; Kohorte 3) Verabreichung von 305L015 oder Placebo zu erhalten. Die Studie wies ein adaptives Design auf, bei einer fortlaufenden Beurteilung der verfügbaren Sicherheits-, Verträglichkeits-, PK- und PD-Daten vor der Aufnahme der nächsten Verabreichung. Geplante Dosisstufen für Kohorten 1, 2 und 3 waren 75 mg IV, 150 mg IV bzw. 170 mg SC (4a). Basierend auf der vorläufigen Überprüfung der PK- und PD-Daten aus Kohorte 1 wurden die Dosen für Kohorten 2 und 3 auf 125 mg IV (Kohorte 2) und 100 mg SC (Kohorte 3) reduziert.
  • Für die IV-Infusion wurden Blutproben vor der Dosierung, am Ende der IV-Infusion (1 Stunde), 2, 6, 12, 24, 48, 72, 96 und 144 Stunden nach der Dosierung und an Tagen 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 und 91 entnommen. Für die SC-Verabreichung wurden Blutproben vor der Dosierung, bei 12, 24, 48, 72, 96 und 144 Stunden nach der Dosierung und an Tagen 14, 21, 28, 35, 42, 56, 84 und 91 entnommen.
  • Die vorläufigen Ergebnisse zur Sicherheit aus Teil 1 der Studie BP39144 weisen darauf hin, dass 305LO15 bei allen evaluierten Dosisstufen (75 und 125 mg IV und 100 mg SC) gut vertragen wurde. Die verfügbaren klinischen Informationen zur Sicherheit ließen keine signifikanten Sicherheitsbedenken aufkommen und zeigten keinen Nachweis, der ein Muster von Nebenwirkungen oder Labortest-Abnormalitäten nahelegte. Es gab keine nennenswerten Befunde oder Trends bei den Vitalzeichen oder 12 Kanal-Elektrokardiogrammen in irgendeiner der Behandlungsgruppen.
  • Die vorläufigen PK-Resultate im Serum und simulierten Konzentration-Zeit-Profile für 305LO15 sind in 6, 7 und 8 dargestellt. Basierend auf diesen Daten war die 305LO15 PK bei gesunden Individuen übereinstimmend mit den anfänglichen Vorhersagen der Human-PK basierend auf Javaneraffen-PK-Daten (Beispiel 5). Nach IV-Dosen schien die Exposition von 75 bis 125 mg als dosisproportional zu sein. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) für einen typischen Patienten mit Körpergewicht 70 kg wurde um 25 Tage eingeschätzt. Nach SC-Verabreichungen zeigten vorläufige PK-Resultate, dass die 305LO15-Exposition um Tag 7 ein Peak erreichte und die Bioverfügbarkeit um 90% lag. Nach Absorption war die t1/2 vergleichbar mit der t1/2 der IV-Infusion.
  • Die vorläufige Auswertung der Exposition-Reaktion-Beziehung unterstützte die ursprüngliche Vorhersage, d.h. dass etwa 40 µg 305LO15 pro ml Blut zur Erzielung einer vollständigen Komplementhemmung erforderlich sind (9).
  • Beispiel 8
  • Teil 2 der Studie BP39144 (eine offene (open-label), Mehrfachdosis, global multizentrische, intra-individuelle Dosis-Eskalationsstudie) wertete die Sicherheit und Verträglichkeit für eine Gesamtdauer von 5 Monaten und den pharmakodynamischen Effekt mehrfacher Dosen von 305LO15 auf die Komplementaktivität bei der Behandlung naiver PNH-Patienten aus. In diese Studie wurden sechs PNH-Patienten rekrutiert. Die aufgenommenen Patienten waren nicht mit irgendeinem Komplementinhibitor behandelt worden, oder waren zuvor behandelt worden, hatten aber die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit, basierend auf einer einzelnen heterozygoten Missense-C5-Mutation, abgebrochen und zeigten erhöhte LDH-Serumspiegel (> 1,5 x ULN) beim Screening (ULN: Obergrenze von Normal).
  • Ein Patient (Patient X) unter sechs Patienten war ein PNH-Patient und ein Kandidat für die Behandlung mit Komplementinhibitoren. Patient X erhielt drei ansteigende IV-Einzeldosen: eine Einzelinfusion von 375 mg 305LO15 an Tag 1, gefolgt von einer Einzelinfusion von 500 mg 305LO15 an Tag 8 und weiter gefolgt von einer Einzelinfusion von 1000 mg 305LO15 an Tag 22. Die erste SC-Verabreichung (170 mg) wurde an Tag 36 aufgenommen, gefolgt von wöchentlichen (QW) SC-Injektionen (170 mg) von 305LO15, was für eine Gesamtdauer der Behandlung von 5 Monaten fortgesetzt wurde.
  • Die vorläufigen pharmakodynamischen Resultate für Patient X sind in Tabelle 2 und 10 gezeigt. Die LDH-Spiegel, als ein pharmakodynamischer Marker für Hämolyse, fielen bis Tag 15 auf Spiegel innerhalb der Grenzen des Normbereichs ab, fielen bis Tag 36 weiter und blieben an Tag 43 auf dem normalisierten Spiegel (Tabelle 2 und 10a). Wie in Tabelle 2 und 10b gezeigt, ergaben die Resultate des Liposomen-Immunoassays (LIA), dass die Komplementaktivität am Ende der Infusion am Tag des Studienbeginns, Tag 1, vollständig gehemmt war. Die Dosis von 375 mg 305LO15 an Tag 1 erhielt eine vollständige Komplementhemmung bis zur nächsten Dosis von 500 mg 305LO15 an Tag 8 aufrecht. Die Dosis von 500 mg 305LO15 an Tag 8 erhielt eine vollständige Komplementhemmung bis zur nächsten Dosis von 1000 mg 305LO15 an Tag 22 aufrecht. Die Dosis von 1000 mg 305LO15 an Tag 22 erhielt eine vollständige Komplementhemmung bis zur nächsten SC-Dosis von 170 mg 305LO15 an Tag 36 aufrecht. Die SC-Dosis an Tag 36 erhielt eine vollständige Komplementhemmung bis Tag 43 aufrecht.
  • 305L015 wurde gut vertragen bei nur leichten Bauchschmerzen ohne Bezug zu der Behandlung. [Tabelle 2]
    LDH [U/ml] LIA [U/ml]
    Tag 1 vor der Dosierung 2216 80
    Tag 1 nach der Dosierung Nicht erfasst Vollständige Hemmung
    Tag 2 2217 Vollständige Hemmung
    Tag 5 762 Vollständige Hemmung
    Tag 8 vor der Dosierung 824 Vollständige Hemmung
    Tag 8 nach der Dosierung 634 Vollständige Hemmung
    Tag 9 Hämolysiert Vollständige Hemmung
    Tag 15 474 Vollständige Hemmung
    Tag 22 455 Vollständige Hemmung
    Tag 36 414 Vollständige Hemmung
    Tag 43 461 Vollständige Hemmung
  • Beispiel 9
  • Teil 3 der Studie BP39144 (eine offene, Mehrfachdosis, globale multizentrische Studie) beurteilte die Sicherheit und Verträglichkeit für eine Gesamtdauer von 5 Monaten und den pharmakodynamischen Effekt mehrfacher Dosen von 305LO15 auf die Komplementaktivität bei Patienten mit PNH, die gerade mit Eculizumab behandelt wurden. In diese Studie müssen 18 PNH-Patienten rekrutiert werden. Die aufgenommenen Patienten waren für mindestens 3 Monate vor Aufnahme in die Studie kontinuierlich mit Eculizumab behandelt worden und die Patienten mussten regelmäßige Infusionen von Eculizumab erhalten.
  • Ein Patient (Patient Y) unter 18 Patienten war ein mit Eculizumab behandelter PNH-Patient, wobei Eculizumab für 14 Tage vor der ersten IV-Infusion von 305LO15 zuletzt verabreicht wurde. Patient Y erhielt eine einzelne IV-Anfangsdosis, eine Einzelinfusion von 1000 mg 305LO15 an Tag 1. Die erste SC-Verabreichung (680 mg) wurde an Tag 8 gegeben, gefolgt von SC-Injektionen (680 mg) von 305LO15, alle vier Wochen (Q4W), was für eine Gesamtdauer der Behandlung von 5 Monaten fortgesetzt wird.
  • Die vorläufigen pharmakodynamischen Resultate für Patient Y sind in Tabelle 3 gezeigt. LDH-Spiegel, als ein pharmakodynamischer Marker für Hämolyse, blieben bei den Basislinien-Spiegeln von der ersten Dosis an bis Tag 43 (Tabelle 3). Wie in Tabelle 3 gezeigt, ergaben die Resultate des Liposomen-Immunoassays (LIA), dass die Komplementaktivität am Ende der Infusion am Studienbeginntag, Tag 1, vollständig gehemmt war. Die Dosis von 1000 mg 305LO15 an Tag 1 erhielt eine vollständige Komplementhemmung bis zur SC-Dosis von 680 mg 305LO15 an Tag 8 aufrecht. Die SC-Dosis an Tag 8 erhielt eine vollständige Komplementhemmung bis Tag 43 aufrecht. [Tabelle 3]
    LDH [U/ml] LIA [U/ml]
    (103-229)
    Tag-1 328 Vollständige Hemmung
    Tag 1 vor der Dosierung 315 Vollständige Hemmung
    Tag 1 nach der Dosierung 10-12 h 421 -
    Tag 2 273 Vollständige Hemmung
    Tag 8 vor der Dosierung 271 Vollständige Hemmung
    Tag 14 336 Vollständige Hemmung
    Tag 22 274 Vollständige Hemmung
    Tag 29 - Vollständige Hemmung
    Tag 36 338 Vollständige Hemmung
    Tag 43 344 Vollständige Hemmung
  • Beispiel 10
  • Ermittlung des Dosierungsschemas bei Patienten mit PNH
  • Dies ist eine offene, Mehrfachdosis, globale multizentrische Studie an Patienten mit PNH, die mit Eculizumab behandelt wurden (siehe auch Beispiel 9'). Etwa achtzehn adulte männliche und weibliche PNH-Patienten, die mit Eculizumab behandelt wurden, wurden rekrutiert. Das Ziel von Teil 3 war die Bestimmung des optimalen SC-Dosierungsschemas bei geringer Behandlungsbelastung für die Patienten. Jedes untersuchte Dosierungsschema zielt darauf ab, 305LO15-Expositionen zu erreichen, welche die Aktivierung des terminalen Komplementwegs während der gesamten Dosierungsperiode hemmen. Die Ziel-Exposition wurde basierend auf den verfügbaren PK-, PD- und Wirksamkeitsdaten aus Teil 2 definiert. Für alle Patienten in Teil 3 wurde die 305LO15-Dosierung nicht später als zwei Wochen nach der letzten Dosis an Eculizumab des Patienten aufgenommen. Eine IV-Initialdosis war gefolgt von wiederholten SC-Erhaltungsdosen.
  • Während Teil 3 wurde ein Teil des ursprünglichen SC-Dosierungsschemas zur weiteren Verbesserung der Sicherheit verändert. Drei verschiedene SC-Dosierungsschemata (umfassend eine wöchentliche [QW], zweiwöchentliche [Q2W] oder monatliche [Q1M] Dosierung) von 305LO15 wurden ausgewertet (siehe 11). Arm A zugeteilte Patienten erhielten eine SC-Dosierung bei 170 mg QW 8 Mal in der ersten Phase. Mit der 9. SC-Dosis (Studientag 64), welche die erste Verabreichung in der zweiten Phase ist, begonnen Patienten in Arm A das Q4W Erhaltungsschema mit 680 mg. Die IV-Initialdosis wird zum Beispiel etwa 24 Stunden vor der ersten SC-Dosis für die Patienten verabreicht. In Teil 3 erhielten die Patienten die Behandlung für maximal 5 Monate. Im Fall, ein Patient erfährt Zeichen und Symptome seiner/ihrer zugrundeliegenden Erkrankung, wie etwa Durchbruchhämolyse, was aufgrund eines Akutvorfalls wie akuter Erkrankung, Trauma oder Operation usw. auftreten kann, können eine oder mehrere zusätzliche IV-Dosen von 305LO15 verabreicht werden. Vor dieser IV-Dosis sollte eine außerplanmäßige Biomarker PD-Probe genommen werden, um die zugrundeliegende Ursache der Durchbruchhämolyse zu beurteilen.
  • Die vorläufigen pharmakodynamischen Resultate für Patienten Z1 und Z2 in Arm A sind in Tabelle 4 gezeigt. Die LDH-Spiegel, als ein pharmakodynamischer Marker für Hämolyse, behielten die Basislinien-Spiegel von der ersten Dosis bis Tag 106 bei (Tabelle 4). Wie in Tabelle 4 gezeigt, ergaben die Resultate des Liposomen-Immunoassays (LIA), dass die Komplementaktivität am Ende der Infusion am Studienbeginntag, Tag 1, vollständig gehemmt war. Die Dosis von 1000 mg 305LO15 an Tag 1 erhielt eine vollständige Komplementhemmung bis zur ersten SC-Dosis von 170 mg 305LO15 an Tag 8 aufrecht. Seit der 9. SC-Dosis (Studientag 64) erhielten diese Patienten die Q4W-Erhaltungsdosis mit 680 mg. Die vollständige Komplementhemmung (LIA [U/ml] < 10) bei Patient Z2 blieb während der SC-Dosen (Tag 64 bis Tag 106) aufrechterhalten. Die Komplementhemmung bei Patient Z1 war vollständig oder hinreichend gehemmt während der SC-Dosen (Tag 64 bis Tag 106). Das Arm A-Schema wurde gut vertragen bei nur milden Nebenwirkungen (Parästhesie der Schulter bei Patient Z1, gewöhnliche Erkältung bei Patient Z2) ohne Bezug zu der Behandlung.
  • [Tabelle 4]
    Patient Z1 Patient Z2
    LDH [U/ml] LIA [U/ml] LDH [U/ml] LIA [U/ml]
    Tag -1 433 < 10 305 < 10
    Tag 1 vor der Dosierung 408 < 10 313 12
    Tag 1 nach der Dosierung - < 10 - < 10
    Tag 2 367 < 10 253 < 10
    Tag 8 vor der Dosierung 370 < 10 248 < 10
    Tag 15 365 < 10 293 < 10
    Tag 22 431 < 10 313 < 10
    Tag 29 408 11 316 < 10
    Tag 36 428 < 10 307 < 10
    Tag 43 473 < 10 333 < 10
    Tag 64 435 < 10 343 < 10
    Tag 78 445 11 329 < 10
    Tag 92 419 11 272 < 10
    Tag 106 448 < 10 305 < 10
  • Beispiel 11
  • Open-label Verlängerungsstudie, OLE, bei Patienten mit PNH
  • Dies ist eine OLE für Patienten, die an Teil 3 teilnahmen und die einen Nutzen aus der Behandlung mit 305LO15 zogen. Die Anzahl der aufgenommenen Patienten übersteigt nicht die Zahl der in Teil 3 der Studie aus Beispiel 10' aufgenommenen Patienten. Patienten, die aus der Teil 3-Studie übernommen wurden, blieben initial bei demselben SC-Dosierungsschema, wie sie es in Teil 3 erhalten hatten. Abhängig von den auftretenden Sicherheits-, PK- und PD-Daten aus der Teil 3-Studie wird das SC-Dosierungsschema für in die OLE aufgenommene Patienten entsprechend adaptiert. Behandlungsdauer ist bis zu maximal zwei Jahre vom Eintritt in die OLE an.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • US 6355245 [0017]
    • US 7432356 [0017]
    • WO 2005/074607 [0017]
    • WO 2007/106585 [0017]
    • WO 2008/069889 [0017]
    • WO 2010/054403 [0017]
    • WO 9529697 [0017]
    • WO 2002/30985 [0017]
    • WO 2004/007553 [0017]
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    • Siehe auch Duncan, Nature 322:738-40 (1988) [0054]

Claims (19)

  1. Arzneimittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder zur Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
  2. Arzneimittel zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mindestens erste Zeitspanne in der ersten Phase 1 Tag bis 2 Monate ist.
  3. Arzneimittel zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mindestens eine Zeitspanne in der ersten Phase 5 Tage bis 14 Tage ist.
  4. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase 2 Tage bis 6 Monate ist.
  5. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase 15 Tage bis 3 Monate ist.
  6. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Dosis des Antikörpers bei der subkutanen Verabreichung der ersten Phase 50 mg bis 350 mg ist.
  7. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Dosis des Antikörpers bei der subkutanen Verabreichung der ersten Phase 150 mg bis 200 mg ist und niedriger ist als die Dosis der subkutanen Verabreichung der zweiten Phase, vorzugsweise wobei die Antikörperdosis in der ersten Phase 170 mg ist.
  8. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Dosis des Antikörpers bei der subkutanen Verabreichung der ersten Phase 300 mg bis 350 mg ist und die gleiche ist wie die Antikörperdosis der subkutanen Verabreichung in der zweiten Phase.
  9. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Anzahl der subkutanen Verabreichungen in der ersten Phase 1 bis 12 ist.
  10. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Anzahl der subkutanen Verabreichungen in der ersten Phase 5 bis 10 ist, vorzugsweise wobei die Anzahl 8 ist.
  11. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung in der zweiten Phase 350 mg bis 1000 mg oder 650 mg bis 700 mg ist.
  12. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 9 bis 11, wobei die Anti-C5-Antikörperdosis pro Verabreichung in der ersten Phase dreibis fünffach niedriger ist als die Anti-C5-Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
  13. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei ein Arzneimittel, das für intravenöse Verabreichung formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, vor der ersten subkutanen Verabreichung der ersten Phase intravenös verabreicht wird.
  14. Arzneimittel zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die erste subkutane Verabreichung der ersten Phase 0 Tage bis 1 Monat nach der finalen Verabreichung des intravenös verabreichten Arzneimittels verabreicht wird.
  15. Arzneimittel zur Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Antikörperdosis der intravenösen Verabreichung 100 bis 2000 mg ist.
  16. Arzneimittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die mit C5 in Verbindung stehende Erkrankung eine ist, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis (RA); Lupusnephritis; Ischämie-Reperfusion-Verletzung; paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH); atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS); membranoproliferativer Glomerulonephritis (dense deposit disease; DDD); Makuladegeneration; Hämolyse; erhöhten Leberenzymen und niedrige Blutplättchenzahl (HELLP)-Syndrom; thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP); spontanem Fetaltod; pauci-immuner Vaskulitis; Epidermolysis bullosa; wiederkehrendem Fetaltod; Multipler Sklerose (MS); Schädel-Hirn-Trauma und durch Herzinfarkt, kardiopulmonalem Bypass oder Hämodialyse entstehende Schäden.
  17. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei das Verfahren eine subkutane Verabreichung eines Arzneimittels an ein Individuum umfasst, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst, wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
  18. Verwendung eines Anti-C5-Antikörpers bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist, einen Anti-C5-Antikörper umfasst, und wobei die Zusammensetzung in zwei Phasen subkutan verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
  19. Produkt zur Behandlung oder Vorbeugung einer mit C5 in Zusammenhang stehenden Erkrankung, umfassend (a) einen Behälter; (b) ein Arzneimittel in dem Behälter, wobei das Arzneimittel für eine subkutane Injektion formuliert ist und einen Anti-C5-Antikörper umfasst; und (c) ein Dokument mit Anweisungen, dass das Arzneimittel subkutan in zwei Phasen verabreicht wird, wobei bei beiden Phasen eine Zeitspanne zwischen zwei aufeinanderfolgenden subkutanen Verabreichungen liegt, wobei jede Phase mindestens eine Zeitspanne umfasst, und wobei in der ersten Phase i) die mindestens eine Zeitspanne kürzer ist als die mindestens eine Zeitspanne in der zweiten Phase, und ii) die Dosis des Antikörpers pro Verabreichung niedriger ist als oder die gleiche ist wie die Antikörperdosis pro Verabreichung in der zweiten Phase.
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