JP2015120697A - 優先的にヒトcsf1r細胞外ドメイン4に結合する抗体及びそれらの使用 - Google Patents
優先的にヒトcsf1r細胞外ドメイン4に結合する抗体及びそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】ヒトCSF−1Rへ結合する抗体であって、特定の配列を有するヒトCSF−1R断片delD4と、特定の配列を有するヒトCSF−1R細胞外ドメインに、1:50か又はそれ以下の比率で結合する抗体。
【選択図】なし
Description
ヒトCSF−1Rレセプター(CSF−1R;コロニー刺激因子1レセプター);同義語:M−CSFレセプター;マクロファージコロニー刺激因子1レセプター、Fms癌原遺伝子、c−fms、配列番号62)は1986年から知られている(Coussens, L., et al., Nature 320 (1986) 277-280)。CSF−1Rは、増殖因子であり、c−fms癌原遺伝子でコードされる(総説は例えば、in Roth, P., and Stanley, E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181 (1992) 141-67)。
a)重鎖可変ドメインが配列番号7であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号8である;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号16である;
c)重鎖可変ドメインが配列番号75であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号76である;
d)重鎖可変ドメインが配列番号83であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号84である;
またはそれらのヒト化型。
a)重鎖可変ドメインが配列番号7であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号8である;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号16である;
またはそれらのヒト化型。
a)重鎖可変ドメインが配列番号23であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号48である;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号55であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号56である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2のCDR2領域、及び配列番号3のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域、及び配列番号6のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号9のCDR3領域、配列番号10のCDR2領域、及び配列番号11のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号12のCDR3領域、配列番号13のCDR2領域、及び配列番号14のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
f)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含む;又は
g)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含む;又は
h)重鎖可変ドメインが配列番号69のCDR3領域、配列番号70のCDR2領域、及び配列番号71のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号72のCDR3領域、配列番号73のCDR2領域、及び配列番号74のCDR1領域を含む;又は
i)重鎖可変ドメインが配列番号77のCDR3領域、配列番号78のCDR2領域、及び配列番号79のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号80のCDR3領域、配列番号81のCDR2領域、及び配列番号82のCDR1領域を含む。
a)重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2のCDR2領域、及び配列番号3のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域、及び配列番号6のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号9のCDR3領域、配列番号10のCDR2領域、及び配列番号11のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号12のCDR3領域、配列番号13のCDR2領域、及び配列番号14のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
f)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含む;又は
g)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含む;又は
h)重鎖可変ドメインが配列番号69のCDR3領域、配列番号70のCDR2領域、及び配列番号71のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号72のCDR3領域、配列番号73のCDR2領域、及び配列番号74のCDR1領域を含む;又は
i)重鎖可変ドメインが配列番号77のCDR3領域、配列番号78のCDR2領域、及び配列番号79のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号80のCDR3領域、配列番号81のCDR2領域、及び配列番号82のCDR1領域を含む。
a)重鎖可変ドメインが配列番号7であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号8である;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号16である;
c)重鎖可変ドメインが配列番号75であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号76である;
d)重鎖可変ドメインが配列番号83であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号84である;
またはそれらのヒト化型。
a)重鎖可変ドメインが配列番号23であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号48である;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号55であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号56である。
本発明は、ヒトCSF−1Rへの抗体結合を包含し、抗体がヒトCSF−1R断片delD4(細胞外サブドメインD1−D3及びD5を含む)(配列番号65)及びヒトCSF−1R細胞外ドメイン(細胞外サブドメインD1−D5を含む)(配列番号64)に、1:50か又はそれ以下の比率で結合することを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号7であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号8である;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号16である;
またはそれらのヒト化型を特徴とする本発明による抗体を更に含む。
a)重鎖可変ドメインが配列番号7であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号8である;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号16である;
c)重鎖可変ドメインが配列番号75であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号76である;
d)重鎖可変ドメインが配列番号83であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号84である;
またはそれらのヒト化型を特徴とする本発明による抗体を更に含む。
a)重鎖可変ドメインが配列番号23であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号48である;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号55であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号56であることを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号23であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号48であることを特徴とする。
一実施態様において、本発明による抗体は、重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32であることを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2のCDR2領域、及び配列番号3のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域、及び配列番号6のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号9のCDR3領域、配列番号10のCDR2領域、及び配列番号11のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号12のCDR3領域、配列番号13のCDR2領域、及び配列番号14のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
f)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含む;又は
g)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含むことを特徴とする本発明による抗体を更に含む。
a)重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2のCDR2領域、及び配列番号3のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域、及び配列番号6のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号9のCDR3領域、配列番号10のCDR2領域、及び配列番号11のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号12のCDR3領域、配列番号13のCDR2領域、及び配列番号14のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
f)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含む;又は
g)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含む;又は
h)重鎖可変ドメインが配列番号69のCDR3領域、配列番号70のCDR2領域、及び配列番号71のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号72のCDR3領域、配列番号73のCDR2領域、及び配列番号74のCDR1領域を含む;又は
i)重鎖可変ドメインが配列番号77のCDR3領域、配列番号78のCDR2領域、及び配列番号79のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号80のCDR3領域、配列番号81のCDR2領域、及び配列番号82のCDR1領域を含むことを特徴とする本発明による抗体を更に含む。
a)重鎖可変ドメインが配列番号69のCDR3領域、配列番号70のCDR2領域、及び配列番号71のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号72のCDR3領域、配列番号73のCDR2領域、及び配列番号74のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号77のCDR3領域、配列番号78のCDR2領域、及び配列番号79のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号80のCDR3領域、配列番号81のCDR2領域、及び配列番号82のCDR1領域を含むことを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含む;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含むことを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含むことを特徴とする。
重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含むことを特徴とする。
重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含むことを特徴とする。
重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含むことを特徴とする。
重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含むことを特徴とする。
a)ヒトCSF−1R断片delD4(配列番号65)及びヒトCSF−1R細胞外ドメイン(CSF−1R−ECD)(配列番号64)に対する抗CSF−1R抗体の結合シグナル(反応単位(RU))を表面プラスモン共鳴アッセイ(Biacore assay)により決定する。
b)結合シグナル(ヒトCSF−1R断片delD4/ヒトCSF−1R細胞外ドメイン(CSF−1R−ECD))の比率が50:1又はそれ以下である抗体を選択する。
a)重鎖可変ドメインが配列番号7であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号8である;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号16である;
またはそれらのヒト化型を特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号7であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号8である;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号16である;
c)重鎖可変ドメインが配列番号75であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号76である;
d)重鎖可変ドメインが配列番号83であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号84である;
またはそれらのヒト化型を特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号23であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号48である;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号55であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号56であることを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号23であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号48であることを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
本発明の別の態様は、重鎖可変ドメインが配列番号31であり、及び軽鎖可変ドメインが配列番号32であることを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2のCDR2領域、及び配列番号3のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域、及び配列番号6のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号9のCDR3領域、配列番号10のCDR2領域、及び配列番号11のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号12のCDR3領域、配列番号13のCDR2領域、及び配列番号14のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
f)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含む;又は
g)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含む;又は
h)重鎖可変ドメインが配列番号69のCDR3領域、配列番号70のCDR2領域、及び配列番号71のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号72のCDR3領域、配列番号73のCDR2領域、及び配列番号74のCDR1領域を含む;又は
i)重鎖可変ドメインが配列番号77のCDR3領域、配列番号78のCDR2領域、及び配列番号79のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号80のCDR3領域、配列番号81のCDR2領域、及び配列番号82のCDR1領域を含むことを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含む;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含むことを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含む;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含む;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含む;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含むことを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体である。
CSF−1Rシグナル伝達が腫瘍の増殖および転移に関与している可能性がある3つの異なるメカニズムがある。第一はCSFリガンド及びレセプターの発現が女性の生殖系に由来する腫瘍細胞(乳癌、卵巣癌、子宮内膜、子宮頸部)で見いだされ(Scholl, S.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 86 (1994) 120-126; Kacinski, B.M., Mol. Reprod. Dev. 46 (1997) 71-74; Ngan, H.Y., et al., Eur. J. Cancer 35 (1999) 1546-1550; Kirma, N., et al., Cancer Res 67 (2007) 1918-1926)、その発現が乳癌患者の乳癌異種移植片の増殖並びに予後不良に関連付けられていることである。一研究において、CSF−1Rに2つの点変異が、急性骨髄性白血病患者、慢性骨髄性白血病患者及び骨髄異形成患者のおよそ10−20%に認められ、変異の一つがレセプター代謝回転を妨害ことが判明した(Ridge, S.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 87 (1990) 1377-1380)。しかしながら、変異の発生率はその後の研究で確認することができなかった(Abu-Duhier, F.M., et al., Br. J. Haematol. 120 (2003) 464-470)。変異はまた、肝細胞癌(Yang, D.H., et al., Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 3 (2004) 86-89)及び特発性骨髄線維症(Abu-Duhier, F.M., et al., Br. J. Haematol. 120 (2003) 464-470)のいくつかのケースで見いだされた。近年、骨髄単芽球性白血病の患者由来のGDM−1細胞株で、CSF−1RのY571D変異が同定された(Chase, A., et al., Leukemia 23 (2009) 358-364)。色素性絨毛結節性滑膜炎(PVNS)およびTenosynovial巨大細胞腫瘍(TGCT)は、コラーゲン遺伝子COL6A3へM−CSF遺伝子を融合する転座の結果として発生する可能性があり、M−CSFの過剰発現をもたらす(West, R.B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 (2006) 690-695)。景観効果(landscape effect)は、M−CSFを発現する細胞により誘引される単球細胞からなる腫瘤の発生に関与していると提案される。TGCTは、最も生じる指から比較的容易に取り除くことが可能な小さな腫瘍である。PVNSは大関節で再発する可能性があり、外科的に容易に管理されないものであるため、より侵攻性である。
配列番号1 重鎖CDR3、Mab 2F11
配列番号2 重鎖CDR2、Mab 2F11
配列番号3 重鎖CDR1、Mab 2F11
配列番号4 軽鎖CDR3、Mab 2F11
配列番号5 軽鎖CDR2、Mab 2F11
配列番号6 軽鎖CDR1、Mab 2F11
配列番号7 重鎖可変ドメイン、Mab 2F11
配列番号8 軽鎖可変ドメイン、Mab 2F11
配列番号9 重鎖CDR3、Mab 2E10
配列番号10 重鎖CDR2、Mab 2E10
配列番号11 重鎖CDR1、Mab 2E10
配列番号12 軽鎖CDR3、Mab 2E10
配列番号13 軽鎖CDR2、Mab 2E10
配列番号14 軽鎖CDR1、Mab 2E10
配列番号15 重鎖可変ドメイン、Mab 2E10
配列番号16 軽鎖可変ドメイン、Mab 2E10
配列番号17 重鎖CDR3、hMab 2F11−c11
配列番号18 重鎖CDR2、hMab 2F11−c11
配列番号19 重鎖CDR1、hMab 2F11−c11
配列番号20 軽鎖CDR3、hMab 2F11−c11
配列番号21 軽鎖CDR2、hMab 2F11−c11
配列番号22 軽鎖CDR1、hMab 2F11−c11
配列番号23 重鎖可変ドメイン、hMab 2F11−c11
配列番号24 軽鎖可変ドメイン、hMab 2F11−c11
配列番号25 重鎖CDR3、hMab 2F11−d8
配列番号26 重鎖CDR2、hMab 2F11−d8
配列番号27 重鎖CDR1、hMab 2F11−d8
配列番号28 軽鎖CDR3、hMab 2F11−d8
配列番号29 軽鎖CDR2、hMab 2F11−d8
配列番号30 軽鎖CDR1、hMab 2F11−d8
配列番号31 重鎖可変ドメイン、hMab 2F11−d8
配列番号32 軽鎖可変ドメイン、hMab 2F11−d8
配列番号33 重鎖CDR3、hMab 2F11−e7
配列番号34 重鎖CDR2、hMab 2F11−e7
配列番号35 重鎖CDR1、hMab 2F11−e7
配列番号36 軽鎖CDR3、hMab 2F11−e7
配列番号37 軽鎖CDR2、hMab 2F11−e7
配列番号38 軽鎖CDR1、hMab 2F11−e7
配列番号39 重鎖可変ドメイン、hMab 2F11−e7
配列番号40 軽鎖可変ドメイン、hMab 2F11−e7
配列番号41 重鎖CDR3、hMab 2F11−f12
配列番号42 重鎖CDR2、hMab 2F11−f12
配列番号43 重鎖CDR1、hMab 2F11−f12
配列番号44 軽鎖CDR3、hMab 2F11−f12
配列番号45 軽鎖CDR2、hMab 2F11−f12
配列番号46 軽鎖CDR1、hMab 2F11−f12
配列番号47 重鎖可変ドメイン、hMab 2F11−f12
配列番号48 軽鎖可変ドメイン、hMab 2F11−f12
配列番号49 重鎖CDR3、hMab 2F11−g1
配列番号50 重鎖CDR2、hMab 2F11−g1
配列番号51 重鎖CDR1、hMab 2F11−g1
配列番号52 軽鎖CDR3、hMab 2F11−g1
配列番号53 軽鎖CDR2、hMab 2F11−g1
配列番号54 軽鎖CDR1、hMab 2F11−g1
配列番号55 重鎖可変ドメイン、hMab 2F11−g1
配列番号56 軽鎖可変ドメイン、hMab 2F11−g1
配列番号57 ヒトカッパ軽鎖定常領域
配列番号58 IgG1由来ヒト重鎖定常領域
配列番号59 L234A及びL235Aで変異されたIgG1由来ヒト重鎖定常領域
配列番号60 IgG4由来ヒト重鎖定常領域
配列番号61 S228Pで変異されたIgG4由来ヒト重鎖定常領域
配列番号62 ヒト野生型CSF−1R(wt CSF−1R)
配列番号63 ヒト変異体CSF−1R L301S Y969F
配列番号64 ヒトCSF−1R細胞外ドメイン
配列番号65 ヒトCSF−1R断片delD4
配列番号66 ヒトCSF−1R断片D1−D3
配列番号67 シグナルペプチド
配列番号68 プライマー
配列番号69 重鎖CDR3、Mab 1G10
配列番号70 重鎖CDR2、Mab 1G10
配列番号71 重鎖CDR1、Mab 1G10
配列番号72 軽鎖CDR3、Mab 1G10
配列番号73 軽鎖CDR2、Mab 1G10
配列番号74 軽鎖CDR1、Mab 1G10
配列番号75 重鎖可変ドメイン、Mab 1G10
配列番号76 軽鎖可変ドメイン、Mab 1G10
配列番号77 重鎖CDR3、Mab 2H7
配列番号78 重鎖CDR2、Mab 2H7
配列番号79 重鎖CDR1、Mab 2H7
配列番号80 軽鎖CDR3、Mab 2H7
配列番号81 軽鎖CDR2、Mab 2H7
配列番号82 軽鎖CDR1、Mab 2H7
配列番号83 重鎖可変ドメイン、Mab 2H7
配列番号84 軽鎖可変ドメイン、Mab 2H7
抗CSF−1R抗体を産生するハイブリドーマ細胞株の生成
NMRIマウスの免疫化の手順
NMRIマウスは、エレクトロポレーションを利用することにより、huCSF−1Rの細胞外ドメインをコードする発現ベクターpDisplayTM (Invitrogen, USA)で免疫化された。すべてのマウスは100μgのDNAで4回免疫した。抗huCSF−1Rの血清力価が十分であることが判明したとき、マウスは200μlのPBS中の1:1の混合huCSF−1R ECD/huCSF−1R ECDhuFcキメラを50μgで、融合の4日及び3日前に、静脈内投与して一回追加免疫された。
免疫したマウスの血清中の抗CSF−1Rの力価は、抗原特異的ELISAにより決定した。
0.3μg/mlのhuCSF−1R−huFcキメラ(可溶性細胞外ドメイン)は、0.1mg/mlのビオチン化抗Fcg(Jackson ImmunoResearch.,Cat.No.109−066−098)でストレプトアビジンプレート(MaxiSorb;MicroCoat,DE,Cat.No.11974998/MC1099)上に捕獲され、PBS/0.05% Tween20/0.5%BSA中で1/800に希釈された西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合F(ab’)2 抗IgG(GE Healthcare,UK,Cat.No.NA9310V)が添加された。全タップからの血清はPBS/0.05% Tween20/0.5%BSA中で1/40に希釈されて、1/1638400まで連続的に希釈された。希釈された血清はウエルへ添加された。プレタップ血清を陰性コントロールとして用いた。CSF−1R Mab3291(R&D Systems,UK)の500ng/mlから0,25ng/mlへの希釈系列を陽性コントロールとして用いた。全ての構成要素を1、5時間一緒にインキュベートした。ウエルはPBST(PBS/0.2% Tween20)で6回洗浄し、測定法は、新鮮に調製されたABTS(登録商標)溶液(1mg/ml)(ABTS:2,2'-アジノ ビス(3-エチルベンズチアゾリン-6-スルホン酸)を用いて室温で10分間にたいして開発された。吸収が405nmで測定された。
ハイブリドーマを生成するため、PEGベースの標準プロトコルを使用して、マウスリンパ球を単離し、マウス骨髄腫細胞株と融合することができる。得られたハイブリドーマは、その後、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングされる。例えば、免疫したマウスの脾臓由来リンパ球の単一細胞懸濁液が、50%PEGとともにAg8非分泌マウス骨髄腫細胞P3X63Ag8.653(ATCC,CRL−1580)へ融合される。細胞は平底96穴マイクロタイタープレート中におよそ104蒔かれ、その後選択培地中で約2週間インキュベートされる。個々のウェルは、ヒト抗CSF−1RモノクローナルIgMおよびIgG抗体についてELISAによってスクリーニングされる。一度広範にハイブリドーマの増殖がおきると、抗体を分泌するハイブリドーマが再播種され再びスクリーニングされ、ヒトIgGについてなお陽性であれば、抗CSF−1Rモノクローナル抗体をFACSによってサブクローニングすることができる。安定なサブクローンはその後インビトロで培養され、特性評価のための組織培養培地中に抗体を生成する。本発明による抗体は、実施例4に記載のように、抗CSF−1R抗体のヒトCSF−1R断片delD4への結合、及びヒトCSF−1R細胞外ドメイン(CSF−1R−ECD)への結合の決定、並びに実施例5に記載のように、抗CSF−1Rモノクローナル抗体による処置の下で、野生型CSF−1R(リガンド依存性シグナル伝達)又は変異体CSF−1R L301S Y969F(リガンド非依存性シグナル伝達)でトランスフェクトされたNIH3T3細胞の増殖阻害の決定を用いて選択され得る。
生成されたmuMAbハイブリドーマは、2mMのLグルタミン(GIBCO−カタログ番号35050−038)、1mMのNaピルビン酸(Na−Pyruvat)(GIBCO−カタログ番号11360−039)、1×NEAA(GIBCO−カタログ番号11140−035)、10%FCS(PAA−カタログ番号A15−649)、1×Pen Strep(Roche−カタログ番号1074440)、1×ニュートリドーマCS(Roche−カタログ番号1363743)、50μMのメルカプトエタノール(GIBCO−カタログ番号31350−010)および50U/mlのIL(インターロイキン)6マウス(Roche−カタログ番号1 444 581)を補充された、RPMI 1640(PAN−カタログ番号(Cat.No.)PO4−17500)中、37℃、5%CO2で培養された。得られたマウス抗体の幾つかはヒト化され(例えば、Mab 2F11)、組換えにより発現された。
CSF−1のCSF−1Rへの結合の阻害(ELISA)
アッセイ法をセットアップし、最初に、抗CSF−1R抗体のCSF−1R−ECDへの結合を可能にし、その後レセプターへ結合していないリガンドを検出することによって、リガンド置換抗体及び二量体阻害剤抗CSF−1R抗体の両方を試験することができる。試験は384穴のマイクロタイタープレート上(MicroCoat、DE、カタログ番号464718)で室温にて実施された。各インキュベーションの後、プレートはPBSTで3回洗浄された。
NIH3T3−CSF−1R組換え細胞におけるCSF−1誘導性CSF−1Rリン酸化の阻害
全長CSF−1Rの発現ベクターでレトロウイルス感染された、4.5x103のNIH3T3細胞がDMEM(PAAカタログ番号E15−011)、2mMのLグルタミン(Sigma,カタログ番号G7513、2mMのピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸、10%のFKS(PAA、カタログ番号A15−649)および100μg/mlのPenStrep(Sigma,カタログ番号P4333[10mg/ml])中で、コンフルエントに達するまで培養された。その後、細胞は亜セレン酸ナトリウム[5ng/ml](Sigma,カタログ番号S9133)、トランスフェリン[10μg/ml](Sigma,カタログ番号T8158)、BSA[400μg/ml](Roche Diagnostics GmbH,カタログ番号10735078)、4mMのLグルタミン(Sigma,カタログ番号G7513)、2mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco,カタログ番号11360)、1×非必須アミノ酸(Gibco,Cat:11140−035)、2メルカプトエタノール[0,05mM](Merck,カタログ番号M7522)、100μg/mlおよびPenStrep(Sigma,カタログ番号P4333)を補充された、無血清DMEM培地(PAAカタログ番号E15−011)で洗浄され、レセプターの上方制御を可能にするために、同じ培地30μl中で16時間インキュベートされた。10μlの希釈された抗CSF−1R抗体が細胞へ1.5時間添加された。ついで細胞は10μlの100ng/ml huM−CSF−1(Biomolカタログ番号60530)で5分間刺激された。インキュベートの後、上清が除かれ、細胞は80μlの氷冷されたPBSで2回洗浄され、50μlの新鮮に調製された氷冷溶解バッファー(150mMのNaCl/20mMのTris pH7.5/1mMのEDTA/1mMのEGTA/1%トリトンX−100/1つのプロテアーゼインヒビターの錠剤(Roche Diagnostics GmbHカタログ番号1 836 170)を10mlのバッファーあたりで/10μl/mlホスファターゼインヒビターカクテル1(Sigmaカタログ番号P−2850,100×ストック)/10μl/mlのプロテアーゼインヒビター1(Sigmaカタログ番号P−5726,100xストック)/10μl/ml 1MのNaF)が添加された。氷の上で30分経過後、プレートは3分間プレートシェーカー上で激しく振とうされ、その後10分間2200rpmで遠心分離された(Heraeus Megafuge 10)。
抗CSF−1R抗体のヒトCSF−1R断片delD4への結合及びヒトCSF−1R細胞外ドメイン(CSF−1R−ECD)への結合の決定
配列番号64のヒトCSF−1R細胞外ドメイン(CSF−1R−ECD)(細胞外サブドメインD1−D5を含む、hCSF−1R−ECD)の調製
pCMV−preS−Fc−hCSF−1R−ECD(7836塩基対)は、CMVプロモーターの制御下で、C末端がPreScissionプロテアーゼ切断部位に融合し、続いてヒトIgG1のアミノ酸100−330及び6xヒスタグが続く、ヒトCSF−1Rの完全なECD(配列番号64)をコードする。天然のシグナルペプチドは、BamHI制限酵素部位をつくるために、最初のMの後にアミノ酸のG及びSを挿入することにより変えられている。
hCSF1R−delD4−V1−PreSc−hFc−Hisは、ストラタジーン社のQuikChange XL部位特異的突然変異誘発のプロトコルを用いて、フォワードプライマーとして配列CACCTCCATGTTCTTCCGGTACCCCCCAGAGGTAAG(配列番号68)を有するdelD4−forを使用し、リバースプライマーとして逆相補配列を有するdelD4−revを使用して、pCMV−preS−Fc−hCSF−1R−ECDからクローニングされた。BioTechniques 26(1999)680に出版されたプロトコールの変法が使用され、ストラタジーン社の正規プロトコルに先行する3つのサイクルにおいて別々反応で両方のプライマーを拡張した。
ソフトウエア:T100コントロール、バージョン2.0.1
T100エバルエーション、バージョン2.0.2
アッセイ形式チップ:CM5
温度:25℃
製造者の指示に従った標準的なアミンカップリング:ランニングバッファー:PBS−T(Roche:11 666 789+0.05% Tween20:11 332 465)、EDC/NHSの混合物による活性化、ヒトCSF−1R断片delD4(細胞外サブドメインD1−D3及びD5を含む)(配列番号65)及びヒトCSF−1R細胞外ドメイン(CSF−1R−ECD)(細胞外サブドメインD1−D5を含む)(配列番号64)を600秒、流速10μl/分で注入;カップリングバッファーNaAc、pH5.0、c=10μg/mLで希釈し;最後に残りの活性化カルボキシル基は、1Mのエタノールアミンの注入によってブロックされた。
結合は、分析物を濃度c=10nMで1回の注入により、30μL/分の流速で測定された。(Mab 1G10、Mab 2H7及びヒト化hMab 2F11−e7については第二の実験で)。各注入は700秒の長さであり、その後180秒の分離段階が続いた。最終の再生は、各サイクル後に50mMのNaOHを用い、接触時間60秒、流速30μL/分で行われた。
抗CSF−1Rモノクローナル抗体による処置下での3次元培養におけるNIH3T3−CSF−1R組換え細胞の増殖阻害(CellTiterGlo−アッセイ)
抗CSF−1Rモノクローナル抗体で処置下の3次元培養物におけるBeWo腫瘍細胞の増殖阻害(CellTiterGlo−アッセイ)
BeWo絨毛癌細胞(ATCC CCL−98)が、10%FBS及び2mMのL−グルタミンを補充されたF12K培地(Sigma,Steinheim,Germany)で培養された。5x104細胞/ウエルが96穴のポリHEMA(ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート))でコーティングされた、0.5%FBS及び5%BSAを補充されたF12K培地を含むプレートに播種された。付随して、200ng/mlのhuCSF−1及び10μg/mlの異なる抗CSF−1Rモノクローナル抗体が添加され、6日間インキュベートされた。細胞生存率を、その細胞のATP含有量を測定することにより相対発光量(RLU)で検出するために、CellTiterGloアッセイが用いられた。BeWo球状体培養物が別々の抗CSF−1R抗体(10μg/ml)で処置されると、CSF−1誘導性増殖の阻害が観察された。抗体媒介性阻害を計算するために、非刺激BeWo細胞の平均のRLU値が全てのサンプルから差し引かれた。CSF−1刺激細胞の平均のRLU値は任意で100%に設定された。CSF−1で刺激され、かつ抗CSF−1R抗体で処置された細胞の平均のRLU値は、CSF−1で刺激されたRLUの%で計算された。表6は、抗CSF−1Rモノクローナル抗体で処置される3次元培養におけるBeWo腫瘍細胞の増殖阻害についての計算されたデータを示す;図1a及びbは規格化された平均のRLU値を表わす。
抗CSF−1Rモノクローナル抗体による処置下でのヒトマクロファージ分化の阻害(CellTiterGlo−アッセイ)
ヒトの単球がRosetteSepTMヒト単球濃縮カクテル(Human Monocyte Enrichment Cocktail)(StemCell Tech.カタログ番号15028)を用いて末梢血から単離された。濃縮された単球個体群は、37℃、5%のCO2の加湿した大気中で、10%FCS(GIBCO−カタログ番号011−090014M),4mMのL−グルタミン(GIBCO−カタログ番号25030)及び1xPenStrep(Roche カタログ番号1 074 440)を補充された100μlのRPMI 1640(Gibco−カタログ番号31870)を含む96穴のマイクロタイタープレートへ播種された(2.5x104細胞/ウエル)。培地に150ng/mlのhuCSF−1が添加されると、接着性マクロファージへの明確な分化が観察された。この分化は抗CSF−1R抗体の添加で阻害された。更に、単球の生存が影響を受けており、CellTiterGlo(CTG)分析により分析することができた。抗体処置による単球の生存の濃度依存性阻害からIC50が計算された(図7を参照)。
抗CSF−1Rモノクローナル抗体による処置下でのカニクイザルマクロファージ分化の阻害(CellTiterGlo−アッセイ)
カニクイザル単球は、CD14 MicroBeadsの非ヒト霊長類キット(Miltenyi Biotec−カタログ番号130−091−097)を製造者の記述に従って使用して、末梢血から単離された。濃縮された単球個体群は、37℃、5%のCO2の加湿した大気中で、10%FCS(GIBCO−カタログ番号011−090014M),4mMのL−グルタミン(GIBCO−カタログ番号25030)及び1xPenStrep(Roche カタログ番号1 074 440)を補充された100μlのRPMI 1640(Gibco−カタログ番号31870)を含む96穴のマイクロタイタープレートへ播種された(1−3x104細胞/ウエル)。培地に150ng/mlのhuCSF−1が添加されると、接着性マクロファージへの明確な分化が観察された。この分化は抗CSF−1R抗体の添加で阻害された。更に、単球の生存が影響を受けており、CellTiterGlo(CTG)分析により分析することができた。生存率は 5 μg/ml 濃度の抗体処置で分析された(図8を参照)。
ヒトCSF−1Rへの抗CSF−1R抗体の結合親和性の決定
チップ:CM5(ビアコアBR−1006−68)
カップリング:アミンカップリング
バッファー:PBS(ビアコアBR−1006−72)、pH7.4、35℃
抗CSF−1R抗体のヒトCSF−1R断片D1−D3への結合の決定
ソフトウエア:T100コントロール,バージョン1.1.11
B3000エバルエーション、バージョン4.01
スクラバー、バージョン2.0a
アッセイ形式チップ:CM5−Chip
製造者の指示に従った標準的なアミンカップリング:ランニングバッファー:HBS−Nバッファー、EDC/NHSの混合物による活性化、リガンド密度2000RUを目標;捕獲抗体(Ab)はカップリングバッファー、NaAc、pH4.5、c=10μg/mLで希釈された;最後に、残りの活性化カルボキシル基が1Mのエタノールアミンの注入によってブロックされた。
単一サイクル反応速度論が、再生無しで、濃度c=7.8、31.25、125 500および2000nMでの5回の連続した注入により、流速30μL/分で測定された。各注入は30秒の長さであり、その後最初の4回の注入について120秒の分離段階が、最終的に最高濃度において(最後の注入)1200秒の分離段階が続いた。
カニクイザルにおいてCSF−1R阻害の間CSF−1レベルは増大する。
血清のCSF−1レベルは、抗ヒトCSF−1R二量体阻害剤hMab 2F11−e7のCSF−1R中和活性の薬物動態マーカーを提供する。投与グループあたり一匹のオス及び一匹のメスのカニクイザル(1および10mg/kg)に、抗CSF−1R抗体hMab 2F11−e7が静脈内投与された。CSF−1レベルの分析のために血液サンプルが、処置の前(投与前)の1週間採取され、投与後2、24、48、72、96、168時間、及びその後の2週間について毎週採取された。CSF−1レベルは市販のELISAキット(Quantikine(登録商標)ヒトM−CSF)を使用して、製造業者(R&D Systems,UK)の指示に従って決定された。サルのCSF−1レベルは、キットに与えられたCSF−1の標準的な曲線サンプルと比較して決定された。
インビボでの有効性−SCIDベージュマウスにおける乳癌BT20の異種移植片腫瘍細胞における抗CSF−1R抗体の腫瘍増殖阻害
ヒト乳癌細胞株BT−20はヒトCSF−1Rを発現するが、CSF−1の発現を欠いている (Sapi, E. et al Cancer Res 59 (1999) 5578-5585)。CSF−1由来のマウスは腫瘍細胞でヒトCSF−1Rを活性化できないため、組換えヒトCSF−1(Biomol,Hamburg,Germany)は、連続的なCSF−1注入速度として2μg/日をもたらす浸透圧ミニポンプ(ALZET,Cupertino,CA)を介してを補充された(Martin,T.A.,Carcinogenesis 24(2003)1317−1323)。
Claims (27)
- ヒトCSF−1Rへ結合する抗体であって、ヒトCSF−1R断片delD4(配列番号65)とヒトCSF−1R細胞外ドメイン(配列番号64)に1:50か又はそれ以下の比率で結合することを特徴とする抗体。
- a)重鎖可変ドメインが配列番号7で、軽鎖可変ドメインが配列番号8であり;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15で、軽鎖可変ドメインが配列番号16であり;
c)重鎖可変ドメインが配列番号75で、軽鎖可変ドメインが配列番号76であり;
d)重鎖可変ドメインが配列番号83で、軽鎖可変ドメインが配列番号84であり;
またはそれらのヒト化型であることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - a)重鎖可変ドメインが配列番号23で、軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31で、軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39で、軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47で、軽鎖可変ドメインが配列番号48である;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号55で、軽鎖可変ドメインが配列番号56であることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - a)重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2のCDR2領域、及び配列番号3のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域、及び配列番号6のCDR1領域を含み;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号9のCDR3領域、配列番号10のCDR2領域、及び配列番号11のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号12のCDR3領域、配列番号13のCDR2領域、及び配列番号14のCDR1領域を含み;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含み;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含み;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含み;又は
f)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含み;又は
g)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含み;又は
h)重鎖可変ドメインが配列番号69のCDR3領域、配列番号70のCDR2領域、及び配列番号71のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号72のCDR3領域、配列番号73のCDR2領域、及び配列番号74のCDR1領域を含み;又は
i)重鎖可変ドメインが配列番号77のCDR3領域、配列番号78のCDR2領域、及び配列番号79のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号80のCDR3領域、配列番号81のCDR2領域、及び配列番号82のCDR1領域を含むことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。 - 抗体がヒトIgG1サブクラスのものであるか又はヒトIgG4サブクラスのものであることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から5に記載の抗体を含有することを特徴とする薬学的組成物。
- 癌の治療のための請求項1から5に記載の抗体。
- 骨量減少の治療のための請求項1から5に記載の抗体。
- 転移の予防又は治療のための請求項1から5に記載の抗体。
- 炎症性疾患の治療のための請求項1から5に記載の抗体。
- 抗体が請求項2又は3に記載の可変ドメインを含むことを特徴とする、CSF−1Rへ結合する抗体の重鎖をコードする核酸。
- 原核生物又は真核生物の宿主細胞において、請求項1から5に記載の抗体を発現させるために、請求項11に記載の核酸を含むことを特徴とする発現ベクタ−。
- 請求項12に記載のベクターを含む、原核生物又は真核生物の宿主細胞。
- 請求項1から5に記載の組換え抗体を産生するための方法であって、原核生物又は真核生物の宿主細胞において請求項11に記載の核酸を発現させ、該抗体を該細胞から又は該細胞培養上清から回収することを特徴とする方法。
- 癌の治療のための医薬の製造のための請求項1から5に記載の抗体の使用。
- 骨量減少の治療のための医薬の製造のための請求項1から5に記載の抗体の使用。
- 転移の治療のための医薬の製造のための請求項1から5に記載の抗体の使用。
- 炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための請求項1から5に記載の抗体の使用。
- 患者に請求項1から5に記載の抗体を投与することを特徴とする、癌に罹患した患者の治療のための方法。
- 患者に請求項1から5に記載の抗体を投与することを特徴とする、骨量減少に罹患した患者の治療のための方法。
- 患者に請求項1から5に記載の抗体を投与することを特徴とする、転移に罹患した患者の治療のための方法。
- 患者に請求項1から5に記載の抗体を投与することを特徴とする、炎症性疾患に罹患した患者の治療のための方法。
- a)重鎖可変ドメインが配列番号7で、軽鎖可変ドメインが配列番号8であり;
b)重鎖可変ドメインが配列番号15で、軽鎖可変ドメインが配列番号16であり;
c)重鎖可変ドメインが配列番号75で、軽鎖可変ドメインが配列番号76であり;
d)重鎖可変ドメインが配列番号83で、軽鎖可変ドメインが配列番号84であり;
またはそれらのヒト化型であることを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体。 - a)重鎖可変ドメインが配列番号23で、軽鎖可変ドメインが配列番号24である;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号31で、軽鎖可変ドメインが配列番号32である;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号39で、軽鎖可変ドメインが配列番号40である;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号47で、軽鎖可変ドメインが配列番号48である;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号55で、軽鎖可変ドメインが配列番号56であることを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体。 - a)重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3領域、配列番号2のCDR2領域、及び配列番号3のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3領域、配列番号5のCDR2領域、及び配列番号6のCDR1領域を含み;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号9のCDR3領域、配列番号10のCDR2領域、及び配列番号11のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号12のCDR3領域、配列番号13のCDR2領域、及び配列番号14のCDR1領域を含み;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号17のCDR3領域、配列番号18のCDR2領域、及び配列番号19のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号20のCDR3領域、配列番号21のCDR2領域、及び配列番号22のCDR1領域を含み;又は
d)重鎖可変ドメインが配列番号25のCDR3領域、配列番号26のCDR2領域、及び配列番号27のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号28のCDR3領域、配列番号29のCDR2領域、及び配列番号30のCDR1領域を含み;又は
e)重鎖可変ドメインが配列番号33のCDR3領域、配列番号34のCDR2領域、及び配列番号35のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号36のCDR3領域、配列番号37のCDR2領域、及び配列番号38のCDR1領域を含み;又は
f)重鎖可変ドメインが配列番号41のCDR3領域、配列番号42のCDR2領域、及び配列番号43のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号44のCDR3領域、配列番号45のCDR2領域、及び配列番号46のCDR1領域を含み;又は
g)重鎖可変ドメインが配列番号49のCDR3領域、配列番号50のCDR2領域、及び配列番号51のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号52のCDR3領域、配列番号53のCDR2領域、及び配列番号54のCDR1領域を含み;又は
h)重鎖可変ドメインが配列番号69のCDR3領域、配列番号70のCDR2領域、及び配列番号71のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号72のCDR3領域、配列番号73のCDR2領域、及び配列番号74のCDR1領域を含み;又は
i)重鎖可変ドメインが配列番号77のCDR3領域、配列番号78のCDR2領域、及び配列番号79のCDR1領域を含み、軽鎖可変ドメインが配列番号80のCDR3領域、配列番号81のCDR2領域、及び配列番号82のCDR1領域を含むことを特徴とする、ヒトCSF−1Rへ結合する抗体。 - 抗体がヒトIgG1サブクラスのものであることを特徴とする、請求項23から25の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項23から26に記載の抗体を含有することを特徴とする薬学的組成物。
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