JP2008511614A

JP2008511614A - 置換フェニルアミノチアゾール類およびそれらの使用

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Publication number: JP2008511614A
Application number: JP2007529331A
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Inventors: イェンス−ケリム・エアギューデン; グンター・カリヒ; ウルリッヒ・ローゼントレーター; バルバラ・アルブレヒト; ケルスティン・ヘンニンガー; ヨアヒム・ヒュッター; ニコーレ・ディートリッヒス; ペーター・ネル; ザビーネ・アルント; ヴァルター・ヒュップシュ; アンドレアス・クノール; カール−ハインツ・シュレンマー; ディルク・ブローム
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Current assignee: Bayer AG
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Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2008-04-17
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Abstract

本発明は、新規フェニルアミノチアゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防に使用される医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは高血圧症および他の心血管疾患のためのものに関する。

Description

本願は、新規フェニルアミノチアゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは高血圧症および他の心血管障害の処置および／または予防のためのものに関する。

プリンヌクレオシドであるアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出されることができ、その場合、それは、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。

正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。

これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、その器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるためにこれらの器官の代謝を低下させることである。

アデノシンの作用は、特定の受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン−受容体−選択的リガンド」は、１つまたはそれ以上のアデノシン受容体のサブタイプに特定的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。

これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。

心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、およびＡ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。

Ａ１アゴニスト（好ましくはＧ_ｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧ_ｓタンパク質を介して共役する）は、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストの増加を導き、その細胞におけるｃＡＭＰ濃度の低下に至る。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。

アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。

選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有する二重のＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。

上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により決定できる（刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。

かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によりモニターできる（刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。

先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンをベースとする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られるこれらのアデノシンリガンドの殆どは、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益を有する。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。

ＷＯ０２／０６２３７は、カルシウム依存性カリウムチャネルオープナーとしてのアリール置換ジシアノピリジンおよび泌尿生殖管の障害を処置するためのそれらの使用を開示している。さらに、ＷＯ０１／２５２１０およびＷＯ０２／０７０４８５は、置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類を、障害を処置するためのアデノシン受容体リガンドとして記載している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特に心血管障害を処置するためのアデノシンＡ１受容体の選択的リガンドとして、特異的に置換された２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を開示している。ＷＯ０２／５００７１は、アミノチアゾール誘導体を様々な疾患を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤として記載している。

従って、本発明の目的は、アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体の選択的二重アゴニストとして作用し、特に高血圧症および他の心血管障害の処置および／または予防に適する新規化合物を提供することである。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素を表すか、または、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ'−メチルピペラジノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、
Ｒ^２は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルを表し、
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し（ここで、アルキルおよびアルコキシは、各々５個までフッ素により置換されていてもよい）、
そして、ｎは、０、１、２、３、４または５の数を表す（ここで、置換基Ｒ^３が１個より多く存在するならば、その意味は同一であっても異なってもよい）］
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）に包含され、下記で言及される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記の式で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体として存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。

本発明のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。

溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態に言及する。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明のために、好ましい溶媒和物は水和物である。

加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。

本発明のために、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明のために、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _４）−アルキルは、各々１個ないし６個、２個ないし６個、１個ないし４個および２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましいのは、１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

本発明のために、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。

本発明のために、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。好ましいのは、アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔブトキシカルボニル。

本発明のために、モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。

本発明のために、ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、各々１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ基である。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。

本発明のために、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。

本発明による化合物中の基が置換されているとき、その基は、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明のために、１個より多く生じる全ての基の意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。

本発明のために、好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、水素を表すか、または、ヒドロキシル、アミノまたはジメチルアミノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２が、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し（ここで、アルキルおよびアルコキシルは、各々３個までフッ素により置換されていてもよい）、
そして、ｎが、０、１または２の数を表す（ここで、置換基Ｒ^３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なってもよい）、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明のために、特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が水素を表し、
Ｒ^２が、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一置換または二置換されているエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表し、
Ｒ^３が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジメチルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、ｎが、０、１または２の数を表す（ここで、置換基Ｒ^３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なってもよい）、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、その方法は、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有し、そして、Ｘは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

上記の方法は、下記の式のスキームにより、例示的なやり方で例示説明できる:
スキーム１

本発明による方法に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式または環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。水は溶媒としての使用にも適する。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。

ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲、好ましくは−２０℃ないし＋６０℃の範囲で、特に０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。

Ｒ^１が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、それ自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。特に、以下の刊行物を参照し得る。これらの各々の内容を出典明示により本明細書の一部とする：
a) Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry 33 (7), 1014 1017 (1997) and 34 (4), 557 563 (1998);
b) Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998);
c) Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry 33, 887-897 (1998);
d) Kandeel et al., Zeitschrift fuer Naturforschung 42b, 107-111 (1987)。

Ｒ^１が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^２は、上記で定義した通りである）
の化合物から出発して、アルカリ金属硫化物との反応により製造できる。この製造法は、下記の式のスキームにより、例示的なやり方で図解説明できる：

スキーム２

アルカリ金属硫化物としての使用に好ましいのは、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。

適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１４０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。

式（ＩＶ）の化合物は、以下の刊行物に記載の化合物と同様に製造できる：
a) Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981);
b) Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991).

Ｒ^１が水素を表さない式（ＩＩ）の化合物は、最初に、式（ＩＶ）の化合物を、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（Ｖ）

（式中、Ｒ^２は上記で定義した通りである）
の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＶＩ）
Ｒ^１Ａ−ＮＨ_２（ＶＩ）
（式中、Ｒ^１Ａは、上記Ｒ^１の意味を有するが、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１ＡおよびＲ^２は、各々上記で定義した通りである）
の化合物を得、それを、硫化ナトリウムを使用して最終的に式（ＩＩ）の化合物に変換することにより製造できる。

上記の方法は、下記の式のスキームにより、例示的なやり方で例示説明できる：
スキーム３

工程（ＩＶ）→（Ｖ）は、一般的に、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌにつき、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比を使用して実施する。

この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式または環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。

この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋６０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。

工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌにつき、式（ＶＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。

この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１６０℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。

工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）は、一般的に、式（ＶＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、硫化ナトリウム１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。

この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式または環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１６０℃の範囲、特に＋４０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧下で実施する。

式（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造可能である。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^３およびｎは、上記で定義した通りである）
の化合物から、１,３−ジハロアセトンとの反応により製造できる。この製造法は、下記の式のスキームにより、例示的なやり方で例示説明できる：

スキーム４

ここで、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物は、文献［I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962)] と同様に製造および単離できるか、または、その場で（in situ）生成させ、さらに直接式（ＩＩ）の化合物と反応させることができる。好ましいのは、１,３−ジクロロアセトンおよび式（ＶＩＩＩ）の化合物からの、ジメチルホルムアミドまたはエタノール中でのその場での生成である。製造は、一般的に、０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋８０℃ないし＋１００℃で実施する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造可能である。

驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬学的活性スペクトルを有し、従って、特に障害の予防および／または処置に適する。

本発明による化合物の医薬的活性は、アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、二重のＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。

本発明の文脈では、「アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンド」は、一方で、Ａ１およびＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプに対する明確な活性を観察でき、他方で、Ａ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプに対する、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）を観察できるアデノシン受容体リガンドである。ここで、作用の選択性の試験方法について、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。

式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１種もしくはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、様々な障害、即ち、特に、例えば高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に適する。組合せに適する活性化合物は、特に、高血圧症および／または冠動脈心疾患の処置に適する活性化合物、例えば、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ１アンタゴニストおよび硝酸塩である。

本発明の文脈では、心血管障害は、高血圧症の他に、特に、例えば以下の障害を意味するものと理解すべきである：冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、頻拍症、不整脈、末梢血管障害および心血管障害、安定および不安定狭心症、動脈および心室細動および心筋不全。

式（Ｉ）の化合物は、さらに、例えば、梗塞により冒された心筋領域のサイズの低減、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作などの血栓塞栓性障害および虚血の予防および／または処置に特に適する。

式（Ｉ）の化合物が特に適するさらなる適応症の領域は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖領域の障害の予防および／または処置、加えて、また、例えば、喘息および炎症性皮膚疾患（inflammable dermatoses）などの炎症性障害の、例えば、脳梗塞後の症状、アルツハイマー病などの中枢神経系の神経炎症性（neuroinflammatory）障害の、さらにまた、神経変性障害の、並びに疼痛、癌および癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置である。

さらなる特定の適応症の領域は、例えば、呼吸管の障害、例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症などの予防および／または処置である。

最後に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、糖尿病、特に真性糖尿病の、代謝症候群の、そして異脂肪血症の予防および／または処置にも特に適する。

本発明はまた、上記の臨床像の予防および／または処置用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を使用する、上述の臨床像の予防および／または処置方法に関する。

本発明の主題は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を含む。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与することが可能である。

経口投与に適するのは、先行技術に記載の通りに働き、そして本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆、またはその溶解が遅延されるか、もしくは不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム（films）／ウエハース（wafers）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内に、動脈内に、心臓内に、脊髄内に、または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内に、皮下に、皮内に、経皮で、または腹腔内に）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適する例は、吸入（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）のための医薬形態、点鼻薬／液／スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与すべき錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powders）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。

本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体知られているやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー類（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の隠蔽剤。

一般に、効果的な結果を達成するために、非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それでもやはり、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に依存して、必要に応じて上述の量から外れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合もあり、他方で上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日にわたって複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。

本発明を下記の実施例により例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りの無い限り重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積をベースとする。

Ａ. 実施例
使用する略号：

ＨＰＬＣ−およびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置: Hewlett Packard Series 1050; カラム: Symmetry TM C18 3.9 ｘ 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器のシグナル：２１４および２５４ｎｍ

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm ｘ 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法６（ＨＰＬＣ）：
装置： DAD 検出を伴うHP 1100; カラム: Kromasil RP-18, 60 mm ｘ 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／水ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法７（ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を伴うHP 1100; カラム: Kromasil RP-18, 60 mm ｘ 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／水ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ベンズアルデヒド

トリフェニルホスフィン３９.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ２５０ｍｌ中の１,２−Ｏ−イソプロピリデングリセロール１３.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を約０℃に冷却し、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１２.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）３１.９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の反応溶液を室温で１６時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍｌに添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回、各１５０ｍｌ）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：５.０３ｇ（理論値の２１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２Ａ
｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ベンジリデン｝マロノニトリル

マロノニトリル０.１３ｇ（１.９８ｍｍｏｌ）、実施例１Ａ由来の化合物０.４５ｇ（１.９０ｍｍｏｌ）およびピペリジン５.７μｌ（０.０６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、混合物を還流下で３.５時間加熱する。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル６０（移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：０.４３ｇ（理論値の７９％）
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.91 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.51 (m, 1H) 4.19 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋

実施例３Ａ
２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例２Ａの化合物０.４３ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド０.３８ｇ（３.７８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン０.３８ｇ（３.７８ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で６時間撹拌する。冷却後、ロータリーエバポレーターを使用して反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーする。副生成物の除去（移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）の後、生成物の画分を溶出する（移動相勾配酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール２０：１）。これに続いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15μm；移動相勾配：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により丁寧に精製する。
収量：８８ｍｇ（理論値の１５％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.96 (br. s, 1H), 7.90 (br. s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４Ａ
４−［（４−｛［（６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）チオ］メチル｝−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］安息香酸

４−カルボキシフェニルチオ尿素１７７ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１１１ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、反応溶液を１００℃で６０分間撹拌する。冷却後、実施例３Ａの化合物２３０ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１５１ｍｇ（１.８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相勾配：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量：１３４ｍｇ（理論値の３６％）
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 12.5 (m, 1H), 10.6 (s, 1H), 8.07 (br. s, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５Ａ
２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

４−フルオロフェニルチオ尿素１０２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン７３.６ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）をエタノール２.５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で６０分間撹拌する。混合物を放冷し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣をＤＭＦ１.５ｍｌに取り、実施例３Ａの化合物１５３ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１０１ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相勾配：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量：６２ｍｇ（理論値の２６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.24 (s, 1H), 8.08 (br. s, 2H), 7.62 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.49-4.39 (m, 3H), 4.10 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］^＋

表１に列挙する実施例は、対応する出発物質から、実施例５Ａと同様に製造する：
表１

実施例１１Ａ
（Ｓ）−４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ベンズアルデヒド

ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド１.７９ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム１４.２ｇ（１０２.５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−４−クロロメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン３.３ｇ（２２.０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１５０℃で２４時間加熱する。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配する。合わせた有機相をジクロロメタン（３回、各２０ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：２.１２ｇ（理論値の６１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２Ａ
（Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例１１Ａ由来の化合物１.５２ｇ（６.４３ｍｍｏｌ）、シアノチオアセトアミド１.２９ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン１.３ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で３時間撹拌する。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル６０（移動相：ジクロロメタン／エタノール１０：１）でクロマトグラフィーする。
収量：１.０６ｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３Ａ
（Ｓ）−２−アミノ−４−｛４−［（２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例５Ａと同様に、実施例１２Ａ由来のエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用して合成を実施する。
収率：理論値の４７％
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］^＋

表２に列挙する実施例は、対応する出発物質から、実施例５Ａもしくは１３Ａと同様に、または対応するエナンチオマーから、製造する：
表２

実施例２９Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−フェニルチオピリジン−３,５−ジカルボニトリル

マロノニトリル０.７６５ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）、チオフェノール１.２８ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）および２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジリデン］マロノニトリル［ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６／方法２、工程１に従い製造］２.４８ｇ（１１.６ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.０３ｍｌを添加する。混合物を還流下で２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、乾燥する。
収量：２.０７ｇ（理論値の４６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.76 (br. s, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３０Ａ
２−クロロ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−フェニルチオピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例２９Ａの化合物２.０７ｇ（５.３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１１ｍｌに溶解し、無水塩化銅（ＩＩ）４.３０ｇ（３２.０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル２.７１ｍｌ（３２.０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃で１８時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーターを使用して反応溶液を濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸に添加する。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物を、シリカゲル６０（移動相：ジクロロメタン／エタノール２０：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：１.２９ｇ（理論値の５９％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.60 (m, 7H), 7.20 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.76 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３１Ａ
２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−フェニルチオピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例３０Ａの化合物０.５０ｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌに溶解し、２−ヒドロキシエチルアミン０.１６ｍｌ（２.７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０分間撹拌し、次いで、メタノール２ｍｌおよび水４ｍｌを添加する。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：０.３６ｇ（理論値の６８％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.94 (br. s, 1H), 7.55 (m, 7H), 7.13 (d, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.00 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３２Ａ
２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例３１Ａの化合物０.３０ｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、硫化ナトリウム０.１９ｇ（２.４３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で２時間、次いで室温で１２時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を添加し、沈殿を濾過する。
収量：０.２５ｇ（理論値の７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３３Ａ
２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６.３１ｇ（５６.２ｍｍｏｌ）を、エタノール１０５.５ｍｌ中の２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［ＷＯ０１／２５２１０、実施例Ａ３８３に従い、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよび臭化ベンジルから製造］８.３９ｇ（２３.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩４.０５ｇ（２８.１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を＋７８℃で３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Merck 210 g RP silica gel Gromsil 120 ODS-4 HR 10 μm, 50 mm ｘ 200 mm；移動相Ａ＝水＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分１０％Ｂ→５分１０％Ｂ→６分９０％Ｂ→２２分９０％Ｂ→２２分１０％Ｂ→２８分１０％Ｂ；流速：１１０ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）により直接精製する。
収量：３.５５ｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３４Ａ
２−アミノ−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル

硫化ナトリウム０.９７ｇ（１２.４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１３ｍｌ中の実施例３３Ａ由来の化合物３.５６ｇ（８.２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を＋８０℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、３７％強度塩酸２ｍｌを反応混合物に添加する。その温度は６５℃に上昇する。水２.６ｍｌの添加後、反応混合物を冷却し室温に戻す。さらなる水５ｍｌの添加後、混合物を酢酸エチル５ｍｌで洗浄し、４０％強度水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性にする。黄色の結晶が沈殿し、これらを吸引濾過し、水１０ｍｌおよびジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮し、少量の水で撹拌する。得られる結晶を吸引濾過し、水およびジエチルエーテル各１０ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：０.３８ｇ（理論値の１３％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.77 (br. s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.92 (br. s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.21 (br. s, 2H), 2.64 (s, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０.８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３５Ａ
２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル４−メチルフェニルスルホネート

室温で、トリエチルアミン１２.６ｍｌ（９０.３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン２００ｍｌ中のトルエン−４−スルホニルクロリド１３.７７ｇ（７２.２ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、ジクロロメタン３００ｍｌ中の４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド１０.０ｇ（６０.２ｍｍｏｌ）の溶液に順次滴下して添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.１５ｇ（１.２ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタン各１００ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相勾配シクロヘキサン→酢酸エチル）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：１２.３４ｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒ_ｔ＝４.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３６Ａ
４−（２−アジドエトキシ）ベンズアルデヒド

乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ中の実施例３５Ａ由来の化合物５.０ｇ（１５.６１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム２.０３ｇ（３１.２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して反応混合物を濃縮し、残渣を水約２０ｍｌで懸濁する。ジエチルエーテル各３０ｍｌで３回抽出した後、合わせた有機相を水各１０ｍｌで２回、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。
収量：３.０２ｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝４.１４分；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋

実施例３７Ａ
［４−（２−アジドエトキシ）ベンジリデン］マロノニトリル

ピペリジン４７μｌ（０.４７ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌ中の実施例３６Ａ由来の化合物３.０２ｇ（１５.７９ｍｍｏｌ）およびマロノジニトリル１.０９ｇ（１６.４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、反応混合物を＋７８℃で３.５時間撹拌する。この間に、溶液の色は橙赤色に変化する。室温に冷却後、溶液を撹拌せずに２０時間静置する。無色の沈殿が形成される。ロータリーエバポレーターを使用して粗懸濁液をその元の量の半分に濃縮し、氷浴中で冷却して結晶化が完了する。得られる沈殿を吸引濾過し、エタノール各２０ｍｌで２回、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル各２０ｍｌで２回洗浄する。
収量：２.３８ｇ（理論値の６３％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋

実施例３８Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−アジドエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル

エタノール１００ｍｌ中の実施例３７Ａ由来の化合物２.３９ｇ（９.９８ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド２.５０ｇ（２４.９２ｍｍｏｌ）の溶液を、＋７８℃で６時間撹拌する。室温に冷却後、撹拌せずにさらに１２時間静置し、ロータリーエバポレーターを使用して反応混合物を濃縮する。残渣をエタノール約３０ｍｌから再結晶する。得られる沈殿を吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルエーテル各１０ｍｌで２回洗浄する。
収量：２.０４ｇ（理論値の６１％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋

実施例３９Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−アジドエトキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

エタノール５ｍｌ中の４−フルオロフェニルチオ尿素７４ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン５５ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、＋８５℃で６０分間撹拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残渣をＤＭＦ５ｍｌ、実施例３８Ａ由来の化合物１０５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７８ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液１５ｍｌに添加する。混合物を酢酸エチル（３回、各１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相勾配ジクロロメタン／エタノール２００：１→２０：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：７９ｍｇ（理論値の４７％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.22 (s, 1H), 8.27-7.86 (br. s, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４０Ａ
４−（２−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド

炭酸ナトリウム１８.３０ｇ（１７２.６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１２５ｍｌ中のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド７.０３ｇ（５７.５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−プロパノール（テクニカルグレード、純度約７０％、２−クロロ−１−プロパノールとの異性体混合物）６.８０ｇ（７１.９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を＋１３０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル（３回、各１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相勾配シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：４.６０ｇ（理論値の４４％、７５：２５異性体混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４１Ａ
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）ベンズアルデヒド

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５.３９ｇ（３５.７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール３.３０ｇ（４８.５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中の実施例４０Ａ由来の化合物４.６０ｇ（２５.５ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを添加し、反応混合物をジエチルエーテル（３回、各１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相勾配シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：４.００ｇ（理論値の５３％、８６：１４異性体混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４２Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル

エタノール２５ｍｌ中の実施例４１Ａ由来の化合物１.７７ｇ（５.９９ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１.２６ｇ（１２.５９ｍｍｏｌ）の溶液を、＋７８℃で６時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、この温度でさらに２０時間撹拌する。得られる沈殿を吸引濾過し、冷たいジエチルエーテルで洗浄する。シリカゲル６０（移動相勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：４）のクロマトグラフィー的精製により、濃縮した濾液からさらなる生成物を得る。
収量：０.２５ｇ（理論値の９％、異性体混合物）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.７１分、２.７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４３Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

乾燥ＤＭＦ２ｍｌ中の４−フルオロフェニルチオ尿素７８.６ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン５６.０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、＋８０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、実施例４２Ａ由来の化合物３７０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を、２回の分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相勾配：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量：０.４４ｇ（理論値の１４％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.21 (s, 1H), 8.18-7.93 (br. s, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (d, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝７.３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例：
実施例１
２−アミノ−６−［（｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２,３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

氷酢酸２ｍｌおよび実施例７Ａ由来の化合物９０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、水１ｍｌに添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル６０（移動相勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）でクロマトグラフィーする。
収量：３０ｍｇ（理論値の３６％）
ｍ.ｐ.：１９２−１９４℃
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.42 (s, 1H), 8.06 (br. s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.46 (dd, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

表３に列挙する実施例は、対応する出発物質から、実施例１と同様に製造する：
表３

実施例８
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

１,３−ジクロロアセトン２４４ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）を、エタノール８ｍｌ中の４−フルオロフェニルチオ尿素３２７ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ４ｍｌに溶解し、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル（製造は、ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６／方法１、工程１を参照）４２９ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３４６ｍｇ（４.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。水の添加後、沈殿をデカンタし、残渣をジクロロメタンでトリチュレートする。シリカゲル（移動相ジクロロメタン／メタノール５０：１）でクロマトグラフィーした後、表題化合物を黄色がかった固体として得る。
収量：３１６ｍｇ（理論値の４４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.２４分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.23 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.62 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (dd, 4H), 6.96 (s, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例８と同様に、４−クロロフェニルチオ尿素１７９ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１２２ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）と、エタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル１５０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：６０ｍｇ（理論値の１２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.４４分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.37 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.75 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１０
２−アミノ−６−［（｛２−［（２,４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例８と同様に、２,４−ジフルオロフェニルチオ尿素１６９ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）とエタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：１２６ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.３１分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.97 (s, 1H), 8.34 (dt, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (dq, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.04 (br. t, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１１
２−アミノ−６−［（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例８と同様に、３−フルオロフェニルチオ尿素１５３ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）とエタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：８０ｍｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.３６分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.46 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.66 (dt, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.74 (dt, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２
２−アミノ−６−［（｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例８と同様に、２−フルオロフェニルチオ尿素１５３ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）とエタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：１７０ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.２８分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.99 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３
４−（｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アミノ）安息香酸

実施例８と同様に、４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］安息香酸１７６ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を、１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）とエタノール中で反応させ、続いて、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：４５ｍｇ（理論値の１３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.８１分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.6 (br. s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋

この反応では、エチル４−（｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ベンゾエート（実施例１４参照）を副生成物として得る。

実施例１４
エチル４−（｛４−［（｛６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝アミノ）ベンゾエート

実施例１３に記載の通り、４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］安息香酸１７６ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）の１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）とのエタノール中での反応、および続く２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）との反応の副生成物として、表題化合物を得る。
収量：５９ｍｇ（理論値の１６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.３２分
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.67 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 4.91 (br. s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 1.29 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１５
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例８と同様に、４−ニトロフェニルチオ尿素１７７ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を１,３−ジクロロアセトン１１４ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）とエタノール中で反応させ、続いて２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル２００ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：６７ｍｇ（理論値の１９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.２３分
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.03 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.1 (br. s, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (q, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１６
２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−｛［（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］チオ｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

ＤＭＦ０.５ｍｌ中の１,３−ジクロロアセトン２５.４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、３−トリフルオロメチルチオ尿素４４ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。冷却後、ＤＭＦ０.２ｍｌ中の２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル６２.５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム６７ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：GROMSIL 120 ODS-HE-4, 5 μm, 20 ｘ 50 mm；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；注入量７００μｌ；移動相Ａ：水＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分１０％Ｂ→１.５分１０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ→７分９０％Ｂ→７.１分１０％Ｂ→８分１０％Ｂ；流速：２５ｍｌ／分）により精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮する。
収量：７１.６ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.1 (br. s, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 4.9 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.75 (q, 2H).

実施例１６と同様に、表４に列挙する実施例１７ないし２８は、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル（実施例１７ないし２５）、および２−アミノ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル（製造は、ＷＯ０３／０５３４４１、実施例１／工程２を参照）（実施例２６ないし２８）から各々製造する：

表４

表５に列挙する実施例は、対応する出発物質から、実施例１と同様に製造する：
表５

実施例１６と同様に、表６に列挙する実施例は、２−アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリルから製造する：
表６

実施例６８
２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

実施例８と同様に、４−フルオロフェニルチオ尿素１２０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を１,３−ジクロロアセトン８９ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）とエタノール中で反応させ、続いて２−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル（実施例３２Ａ）２４５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題化合物を得る。
収量：３０ｍｇ（理論値の１１％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.24 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (dt, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.56 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): R_t = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H]⁺.

実施例６９
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

ＤＭＦ０.４ｍｌ中のＮ−（４−シアノフェニル）チオ尿素２６.６ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液を、＋８０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、ＤＭＦ０.２ｍｌ中の実施例３４Ａ由来の化合物５０.９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム５０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム: Macherey Nagel VP50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 5 μm, 21 mm ｘ 50 mm；波長：２２０ｎｍ；流速：２５ｍｌ／分；移動相Ａ＝水＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分１０％Ｂ→２分１０％Ｂ→６分９０％Ｂ→７分９０％Ｂ→７.１分１０％Ｂ→８分１０％Ｂ）により直接精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。
収量：５０ｍｇ（理論値の５７％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.80 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.20-7.96 (br. s, 2H), 7.82-7.70 (m, 4H), 7.47 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.30 (s, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７０
２−アミノ−４−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル塩酸塩

実施例３９Ａ由来の化合物１０００ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭１５０ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３バールの水素で水素化する。３時間後、２Ｍ塩酸４ｍｌを添加し、混合物を３バールの水素でさらに２０時間水素化する。次いで、Seitz のクラリファイングシートフィルター（clarifying sheet filter）を通して混合物を吸引濾過し、次いで、生成物をジオキサン５０ｍｌで洗浄し、トルエン５０ｍｌを濾液に添加する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残渣を水５０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌの混合物に取る。希重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く添加することにより、ｐＨを約ｐＨ９に調節する。形成される相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相勾配：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.５％濃塩酸を添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。
収量：５７ｍｇ（理論値の６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.27 (s, 1H), 8.08-7.97 (br. s, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.20-7.09 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７１
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−［４−（２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル

１Ｍ塩酸３ｍｌを、メタノール６ｍｌ中の実施例４３Ａ由来の化合物４３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、反応混合物を酢酸エチル（３回、各１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル６０（移動相勾配ジクロロメタン／エタノール１００：１→２０：１）でクロマトグラフィー的に精製する。
収量：０.３４ｇ（理論値の９６％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.22 (s, 1H), 8.22-7.91 (br. s, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 1.17 (d, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

Ｂ．薬理および生理的活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理的活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１．遺伝子発現によるアデノシン受容体活性化作用の間接的測定
CHO (Chinese Hamster Ovary) 永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇ_ｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇ_ｓタンパク質を介して共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現がｃＡＭＰ−依存性プロモーターにより調節される。ルシフェラーゼ試験は、細胞密度、増殖期および試験インキュベーションの器官、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変動させることにより、高い感受性および再現性、低い分散および自動装置システムの器具への良好な適合性のために最適化される。細胞の薬学的特徴解析および自動装置に援助される物質のスクリーニングに、以下の試験プロトコールを使用する：

保存培養物を、３７℃、５％ＣＯ_２下、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で増殖させ、各場合で２−３日後に１：１０に分割する。試験培養物を、１ウェル当たり細胞２０００個で３８４ウェルプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を生理塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した試験しようとする物質を、１.１ｘ１０^−１１Ｍないし３ｘ１０^−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、全培養物を続いて３７℃で４時間インキュベートする。その後、５０％溶解試薬（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）および５０％ルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ_５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高親和性で結合し、アゴニスト効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9）。

下表１は、代表的実施例のＥＣ_５０値を、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプに対する受容体刺激について列挙する：
表１

Ｂ−２．単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱した槽の中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮メーターを使用して決定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管収縮の低下を測定する。収縮の低下は、血管の拡張に対応する。血管収縮が５０％まで低下する濃度を、試験物質の弛緩特性に関するＥＣ_５０値として与える。

Ｂ−３．ランゲンドルフ心臓での研究
麻酔したラットの胸腔を切開した後、迅速に心臓を取り出し、常套のランゲンドルフ器具に導入する。冠動脈を一定量（１０ｍｌ／分）の灌流に付し、それにより上昇する灌流圧を適切な圧力変換器により記録する。この計画における灌流圧の低下は、冠動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮の間に心臓により生じる圧力を、左心室に導入したバルーンおよびさらなる圧力変換器を介して測定する。単離された心臓が鼓動する速度を、単位時間当たりの収縮数からの計算により見出す。

Ｂ−４．目覚めているラットの血圧および心拍数の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧と心拍数の両方を持続的に測定できる内部伝達装置（血行力学的パラメーターの遠隔測定的モニタリング）を有する、目覚めているＳＨＲ（自然発症的に高血圧のラット）ラットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を、２４時間にわたり記録する。

Ｂ−５．目覚めているアカゲザルおよびマーモセットの血圧および心拍数の測定
目覚めているアカゲザルをチューブに固定する。試験物質の点滴および血液試料の採取のために、カテーテルを動物の脚の静脈に設置する。様々な濃度で、カテーテルの１本を介して試験物質を静脈内に１５−３０分間かけて点滴する。血圧および心拍数の変化を、購入できる未熟児の血圧測定用の装置を使用して、１−５分毎に全部で６０分間にわたりモニターする。このために、測定スリーブを一方の脚に固定する。

様々な濃度の試験物質を、血圧と心拍数の両方を持続的に測定できる内部伝達装置（血行力学的パラメーターの遠隔測定的モニタリング）を有する、目覚めているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を、６−２４時間にわたり記録する。

Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASFより、Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤:
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）}(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。

ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌かつパイロジェン不含の注射容器を満たすために使用する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素を表すか、または、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ'−メチルピペラジノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、
Ｒ^２は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルを表し、
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し（ここで、アルキルおよびアルコキシは、各々５個までフッ素により置換されていてもよい）、
そして、ｎは、０、１、２、３、４または５の数を表す（ここで、置換基Ｒ^３が１個より多く存在するならば、その意味は同一であっても異なってもよい）］
の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、水素を表すか、または、ヒドロキシル、アミノまたはジメチルアミノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^２が、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されている（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^３が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、カルボキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し（ここで、アルキルおよびアルコキシルは、各々３個までフッ素により置換されていてもよい）、
そして、ｎが、０、１または２の数を表す（ここで、置換基Ｒ^３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なってもよい）、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が水素を表し、
Ｒ^２が、ヒドロキシル、メトキシおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により各々一置換または二置換されているエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表し、
Ｒ^３が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジメチルアミノ、カルボキシル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、ｎが、０、１または２の数を表す（ここで、置換基Ｒ^３が２個存在するならば、その意味は同一であっても異なってもよい）、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１ないし請求項３のいずれかで定義する通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^３およびｎは、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、そして、Ｘは、適する脱離基を表す）
の化合物と反応させ、必要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
高血圧症および他の心血管系の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ１アンタゴニストおよび硝酸塩からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
高血圧症および他の心血管系の障害の処置および／または予防用の請求項７または請求項８に記載の医薬。
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物または請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における高血圧症および他の心血管系の障害の処置および／または予防方法。