Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20100039358A - 치환된 아릴옥사졸 및 그의 용도 - Google Patents

치환된 아릴옥사졸 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100039358A
KR20100039358A KR1020107001748A KR20107001748A KR20100039358A KR 20100039358 A KR20100039358 A KR 20100039358A KR 1020107001748 A KR1020107001748 A KR 1020107001748A KR 20107001748 A KR20107001748 A KR 20107001748A KR 20100039358 A KR20100039358 A KR 20100039358A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
compound
group
represents hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020107001748A
Other languages
English (en)
Inventor
페터 넬
발터 휘브쉬
바바라 알브레히트-퀴퍼
외르크 켈데니히
알렉산드로스 바칼로포울로스
프란크 쉬스마이어
카트야 짐메르만
디터 랑
다니엘 마이봄
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20100039358A publication Critical patent/KR20100039358A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 치환된 아릴옥사졸 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에서의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방용, 바람직하게는 심혈관 및 대사성 장애의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 아릴옥사졸 및 그의 용도{SUBSTITUTED ARYLOXAZOLES AND THE USE THEREOF}
본 출원은 신규한 치환된 아릴옥사졸 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에서의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방용, 바람직하게는 심혈관 및 대사성 장애의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
퓨린 뉴클레오시드인 아데노신은 모든 세포내에 존재하고, 수많은 생리학적 및 병리생리학적 자극에 의해 방출된다. 아데노신은 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP) 및 S-아데노실호모시스테인의 분해 과정에서 중간체로서 세포 내에서 형성되지만, 이는 세포로부터 방출될 수 있으며, 이 경우에 특이적 수용체에 결합함으로써 호르몬-유사 물질 또는 신경전달물질처럼 작용한다.
정상 산소성(normoxic) 조건하에서, 세포외 공간의 유리 아데노신 농도는 매우 낮다. 그러나, 허혈성 또는 저산소성 조건하에서는, 영향받는 기관의 세포외 아데노신 농도는 급격하게 증가된다. 따라서, 예를 들어 아데노신이 혈소판 응집을 억제하고, 관상동맥에 혈액공급을 증가시킨다는 것이 알려져 있다. 더욱이, 아데노신은 혈압, 심박수, 신경전달물질의 방출 및 림프구의 분화에 작용한다. 지방세포에서, 아데노신은 지방분해를 억제하여, 혈중 유리 지방산 및 트리글리세라이드의 농도를 저하시킬 수 있다
아데노신의 이러한 작용의 목적은 영향받는 기관의 산소 공급을 증가시키고/거나, 이들 기관의 대사를 감소시켜, 허혈성 또는 저산소성 조건하에서 기관의 대사 수준을 기관의 혈액공급에 맞추어 조정하는 것이다.
아데노신의 작용은 특이적 수용체를 통해 매개된다. 지금까지, 아형 A1, A2a, A2b 및 A3이 알려져 있다. 본 발명에 따라, "아데노신-수용체-선택적 리간드"란 1종 이상의 아데노신 수용체 아형과 선택적으로 결합함으로써, 아데노신의 작용을 모방하거나 (아데노신 효능제) 또는 그의 작용을 차단하는 (아데노신 길항제) 물질이다.
이러한 아데노신 수용체의 작용은 전령 cAMP에 의하여 새포내에서 매개된다. 아데노신이 A2a 또는 A2b 수용체와 결합하는 경우에, 새포내 cAMP는 막-결합 아데닐레이트 시클라제의 활성화를 통해 증가되고, 반면 아데노신의 A1 또는 A3 수용체와의 결합은 아데닐레이트 시클라제의 억제를 통해 세포내 cAMP 농도의 저하를 가져온다.
심혈관계에서, 아데노신 수용체 활성화의 주요 결과는, A1 수용체를 통한 서맥, 수축력 감소(negative inotropism) 및 허혈에 대한 심장의 보호 ("사전 처치(preconditioning)"), A2a 및 A2b 수용체를 통한 혈관의 확장, 및 A2b 수용체를 통한 섬유아세포 및 평활근 세포 증식의 억제이다.
A1 효능제의 경우 (바람직하게는 Gi 단백질을 통해 커플링하여), 세포내 cAMP 농도의 감소가 관찰된다 (바람직하게는 포르스콜린에 의한 아데닐레이트 시클라제의 직접적 사전자극 후에). 이에 상응하게, A2a 및 A2b 효능제는 (바람직하게는 Gs 단백질을 통해 커플링하여) 세포에서 cAMP 농도를 증가시키고, A2a 및 A2b 길항제는 cAMP 농도를 감소시킨다. A2 수용체의 경우, 포르스콜린에 의한 아데닐레이트 시클라제의 직접적 사전자극은 아무 이익이 없다.
인간에서, 특이적 A1 효능작용에 의한 A1 수용체의 활성화는, 혈압에 대한 어떠한 효과도 없이 심박수 의존적으로 심박수를 저하시킨다. 따라서, 선택적인 A1 효능제는 협심증 및 심방세동의 치료에 특히 적합하다.
아데노신 또는 특이적 A2b 효능제에 의한 A2b 수용체의 활성화는, 혈관의 확장을 통해 혈압을 저하시킨다. 혈압의 저하는 심박수의 반사적 증가를 수반한다. 증가된 심박수는 특이적 A1 효능제를 이용하는 A1 수용체의 활성화에 의하여 감소될 수 있다.
따라서, 혈관계 및 심박수에 대한 선택적 A1/A2b 효능제의 조합 작용은 관련 심박수 증가 없이 혈압을 체계적으로 저하시킨다. 그러한 약리학적 프로파일을 가진 이중 A1/A2b 효능제는, 예를 들면, 인간의 고혈압 치료를 위하여 이용될 수 있다.
지방세포에서, A1 및 A2b 수용체의 활성화는 지방분해의 억제를 유도한다. 따라서, 지질 대사에 대한 A1 및 A1/A2b 효능제의 선택적 또는 조합 작용은 유리 지방산 및 트리글리세라이드를 저하시킨다. 또한, 대사성 증후군 및 당뇨병을 앓고 있는 환자에서, 지질의 감소는 인슐린 내성의 저하 및 증상의 개선을 유도한다.
상기 언급된 수용체 선택성은, 상응하는 cDNA로의 안정한 트랜스펙션 후에 해당 수용체 아형을 발현하는 세포주에 대한 물질의 효과에 의해 결정될 수 있다 (문헌 [M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J.Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770] 참조, 이의 개시 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨).
그러한 세포주에 대한 물질의 효과는 세포내 전령 cAMP의 생화학적 측정에 의해 모니터링될 수 있다 (문헌 [K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9] 참조, 이의 개시 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨).
종래 기술로부터 알려진 "아데노신-수용체-특이적" 리간드는 주로 천연 아데노신에 기반한 유도체이다 (문헌 [S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641]). 그러나, 이러한 유형의 구조를 갖는 대부분의 아데노신 리간드는, 이의 작용이 반드시 수용체-특이적이 아니고, 이의 활성이 천연 아데노신의 활성보다 덜 하다거나 또는 이들이 경구 투여 후 매우 약한 활성만을 갖는다는 단점이 있다. 따라서, 이들은 주로 실험적인 목적으로만 사용된다.
WO 01/25210, WO 02/070484 및 WO 02/070485는 장애의 치료를 위한 아데노신 수용체 리간드로서 치환된 2-티오- 또는 2-옥시-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘을 개시한다. WO 03/053441은 구체적으로 아데노신 A1 수용체의 선택적인 리간드로서 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘을 기재하고, WO 2006/027142는 고혈압 및 다른 심혈관 장애의 치료를 위한 이중 아데노신 A1/A2b 효능제로서 치환된 페닐아미노티아졸 유도체를 청구하고 있다. 그러나, 이들 화합물 중 일부는 그들의 물리화학적 특성, 예를 들면 그들의 용해도 및/또는 제형성과 관련하여, 또는 그들의 생체내 특성, 예를 들면 그들의 약동학적 거동, 그들의 투여량-활성 관계 및/또는 그들의 대사 경로와 관련하여 단점을 갖는 것으로 확인되었다.
게다가, WO 01/62233는 다양한 피리딘 및 피리미딘 유도체, 및 아데노신 수용체 조절제로서 그들의 용도를 개시하고 있다. 비뇨기 장애의 치료를 위한 칼슘-의존성 칼륨 채널 개방제로서 치환된 3,5-디시아노피리딘은 EP 1 302 463 A1에 청구되어 있다. WO 2004/054505는 TNFα-매개 장애의 치료를 위한 MK 2 억제제로서 아미노시아노피리딘 유도체의 용도를 청구하고 있다. 안드로겐 수용체 조절제로서 4-아릴- 또는 4-헤테로아릴-치환된 아미노시아노피리딘의 용도는 US 2005/0182105에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 아데노신 A1 수용체의 선택적인 효능제로서 또는 아데노신 A1 및 A2b 수용체의 선택적인 이중 효능제로서 작용하고, 따라서 특히 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 협심증, 심근경색증, 심부전증 및 심방세동, 대사성 증후군, 당뇨병 및 이상지혈증의 치료 및/또는 예방에 적합하고, 또한 이식 및 수술적 개입 동안 기관의 보호에 적합하며, 추가로 선행 기술로부터 알려진 화합물에 비해 개선된 치료학적 프로파일을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 O 또는 S를 나타내고,
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 또는 3회 이하로 불소에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 서로 부착되어 시클로프로판 또는 시클로부탄 고리를 형성하고,
R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카르복실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급된 헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 그의 일부분에서는 (C1-C4)-알킬, 히드록실, 옥소 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하고, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 옥소 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
(i) R6은 (C6-C10)-아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 라디칼은 각 경우에 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
R7은 수소, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 카르복실 또는 페닐을 나타내고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 치환될 수 있고, 페닐은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있거나, 또는
(ii) R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R7은 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 라디칼은 각 경우에 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물; 화학식 I에 포함되고 하기 화학식에 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물; 및 화학식 I에 포함되고 하기에 예시적 실시양태로서 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급된 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질적으로 순수한 성분은 공지된 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물으로부터 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재하는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적에 바람직한 "염"은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 또한, 통상적인 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 가진 유기 아민 (예를 들어 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘)으로부터 유래된 암모늄염이 있다.
본 발명의 목적을 위해 "용매화물"은 용매 분자와의 배위 결합을 통하여 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성한 본 발명에 따른 화합물의 형태를 나타낸다. 수화물은 물과 배위 결합을 한 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 목적을 위해, 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. "전구약물"이란 용어는 그의 일부분이 생물학적으로 활성이거나 또는 비활성일 수 있지만, 체내에 체류하는 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 달리 특정되지 않는다면, 치환기는 다음의 의미를 갖는다:
본 발명의 목적을 위해, "(C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬"은 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다. 하기 라디칼을 예시적으로 그리고 바람직하게 언급할 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실.
본 발명의 목적을 위해, "(C1-C4)-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 하기 라디칼을 예시적으로 그리고 바람직하게 언급할 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시.
본 발명의 목적을 위해, "(C1-C4)-알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 하기 라디칼을 예시적으로 그리고 바람직하게 언급할 수 있다: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐.
본 발명의 목적을 위해, "모노-(C1-C4)-알킬아미노"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 가진 아미노기를 나타낸다. 하기 라디칼을 예시적으로 그리고 바람직하게 언급할 수 있다: 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노.
본 발명의 목적을 위해, "모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되고, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 가진 아미노기를 나타낸다. 하기 라디칼을 예시적으로 그리고 바람직하게 언급할 수 있다: 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐 및 tert-부틸아미노카르보닐.
본 발명의 목적을 위해, "디-(C1-C4)-알킬아미노"는 각 경우에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 동일하거나 상이한 2개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 가진 아미노기를 나타낸다. 하기 라디칼을 예시적으로 그리고 바람직하게 언급할 수 있다: N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노.
본 발명의 목적을 위해, "(C6-C10)-아릴"은 6 또는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보사이클을 나타낸다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸이다.
본 발명의 목적을 위해, "4원 내지 7원 헤테로사이클"은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 적절한 경우 고리 질소 원자를 통해 부착된, 총 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 헤테로사이클을 나타낸다. N 및 O로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 "4원 내지 6원 헤테로사이클"이 바람직하다. 하기 라디칼을 예시적으로 언급할 수 있다: 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로아제피닐 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐. 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼은 각각의 고리 질소 원자를 통해 부착된 각각의 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린 고리이다.
본 발명의 목적을 위해, "5원 내지 10원 헤테로아릴"은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 적절한 경우 고리 질소 원자를 통해 부착된, 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 적절한 경우 바이시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 하기 라디칼을 예시적으로 언급할 수 있다: 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐. N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 "모노시클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼", 예를 들면, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 중의 라디칼이 치환되는 경우, 상기 라디칼은 달리 명시하지 않는다면 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 1개 넘게 존재하는 모든 라디칼의 의미는 서로 독립적이다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해,
A가 O 또는 S를 나타내고,
R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2가 수소, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카르복실 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급된 헤테로사이클이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 그의 일부분에서 메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고,
R5가 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 메틸, 히드록실 및/또는 메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
(i) R6이 각 경우에 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 페닐, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고,
R7이 수소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 카르복실, 또는 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는
(ii) R6이 수소를 나타내고,
R7이 불소, 염소, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
A가 O 또는 S를 나타내고,
R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2가 수소, 메틸, 히드록시메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3이 수소 또는 불소를 나타내고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고,
R5가 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 아제티디노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리 (이들 각각은 히드록실에 의해 치환될 수 있음), 또는 모르폴리노 고리를 형성하고,
R6이 각 경우에 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 카르복실로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 티에닐을 나타내고,
R7이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시카르보닐 또는 카르복실을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
라디칼의 각 조합 또는 바람직한 조합에서 주어진 구체적인 라디칼의 정의는 특별하게 주어진 라디칼의 조합과는 독립적이며, 또한 다른 조합의 임의의 라디칼 정의로 교체된다.
상기 언급한 2가지 이상의 바람직한 범위의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 하기 언급된 화합물이 특히 바람직하다.
2-아미노-6-({[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)-6-({[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)-6-({[2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)-6-({[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
4-{4-[({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]피리딘-2-일}티오)메틸]-5-메틸-1,3-옥사졸-2-일}벤조산;
2-아미노-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)-6-({[2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-{[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-6-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]아미노}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴; 및
2-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
및 이들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
본 발명의 문맥에서, 하기 언급된 화합물이 매우 특히 바람직하다.
2-아미노-6-({[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴;
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3,5-디카르보니트릴; 및
2-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
및 이들의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물.
더욱이 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 상기 주어진 의미를 갖고, R8은 수소 또는 일시적인 히드록실 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
Figure pct00003
(상기 식에서, R6 및 R7은 상기 주어진 의미를 갖고, Q는 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내거나, 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄), 또는
대안적으로, A가 O를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고
<화학식 IV>
Figure pct00004
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 V>
Figure pct00005
(상기 식에서, R6 및 R7은 상기 주어진 의미를 가짐),
이어서, 존재하는 임의의 보호기를 제거하고, 적절한 경우 생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이 공정에서, 편리하거나 필요한 경우, 화학식 II 또는 IV의 화합물 또는 라디칼 R2, R4 및/또는 R5에 존재하는 임의의 관능기 (예컨대, 특히, 아미노, 히드록실 및 카르복실기)는 또한 일시적으로 보호된 형태로 존재할 수 있다. 여기서, 이러한 보호기의 도입 및 제거는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수행한다 (예를 들면, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]; [M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984] 참조). 여러 개의 보호기가 존재하는 경우, 적절한 경우 동시에 1-용기 반응으로 또는 별도의 반응 단게에서 제거를 수행할 수 있다.
바람직한 아미노 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)이다. 카르복실기를 보호하는데 적합한 것은 특히 상응하는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 에스테르이다. 히드록실 관능기의 경우, 바람직하게는 벤질 또는 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 디메틸페닐실릴이 보호기로서 사용된다. 1,2- 또는 1,3-디올기가 존재하는 경우, 일반적인 보호기로서 대칭형 케톤, 예컨대 아세톤 또는 시클로헥사논 (1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산)으로부터 유래된 케탈을 사용하는 것이 바람직하다.
예시적인 방식으로, 상기 기재된 공정은 하기 반응식 1 및 2에 의해 도시될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00006
<반응식 2>
Figure pct00007
반응 (II) + (III)에 적합한 용매는 반응 조건하에서 비활성인 모든 유기 용매이다. 이들로는 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 아시클릭 및 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시 에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭사이드 (DMSO), N-메틸피롤리디논 (NMP), 아세토니트릴 또는 피리딘이 있다. 상기 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응에 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들로는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 유기금속 화합물, 예컨대 부틸리튬 또는 페닐리튬, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)이 있다. 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 탄산칼륨 및 중탄산나트륨이 바람직하다.
여기서, 염기는 화학식 II의 화합물 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 1 내지 3 몰의 양으로 사용할 수 있다.
반응 (II) + (III)는 일반적으로 -78℃ 내지 +140℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +100℃, 특히 0℃ 내지 +60℃ (A = S인 경우) 또는 +20℃ 내지 +100℃ (A = O인 경우)의 온도 범위에서 수행한다. 반응을 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 대기압하에 반응을 수행한다.
반응 (IV) + (V)에 적합한 비활성 용매는 특히 아시클릭 및 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산, 또는 쌍극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭사이드 (DMSO), N-메틸피롤리디논 (NMP) 및 피리딘이다. 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 1,2-디메톡시에탄을 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응에 적합한 염기는 특히 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드, 또는 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 아미드, 예컨대 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 또는 유기금속 화합물, 예컨대 부틸리튬 또는 페닐리튬이다. 칼륨 tert-부톡시드를 사용하는 것이 바람직하다.
여기서, 일반적으로 염기는 화학식 V의 화합물 1 몰당 1 내지 1.25 몰의 양으로, 바람직하게는 등몰량으로 사용된다.
반응 (IV) + (V)는 일반적으로 -20℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응을 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 대기압하에 반응을 수행한다.
문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게, A가 S를 나타내고, R4 및 R5가 수소를 나타내는 화학식 II의 화합물은 예를 들면 하기 화학식 VI의 알데히드를 염기의 존재하에 2 당량의 시아노티오아세트아미드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다 (하기 반응식 3 참조; 예를 들면, 문헌 [Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998)]; [Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998)]; [Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998)]; [Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987)]; [Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006)]; [Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)] 참조).
<화학식 VI>
Figure pct00008
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R8 각각은 상기 주어진 의미를 갖는다.
<반응식 3>
Figure pct00009
A가 S를 나타내는 화학식 II의 화합물은 또한 화학식 IV의 화합물로부터 알칼리 금속 술파이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 제조 방법은 하기 반응식에 도시된다:
<반응식 4>
Figure pct00010
사용된 알칼리 금속 황화물은 바람직하게는 화학식 IV의 화합물 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 8 몰, 특히 1 내지 5 몰의 양인 황화나트륨이다.
이 공정 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에서 비활성인 모든 유기 용매이다. 이들로는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올, 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 아시클릭 및 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠, 또는 쌍극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드 또는 n-메틸피롤리디논이 있다. 마찬가지로, 용매로서 사용하기에 물이 적합하다. 상기 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
일반적으로 0℃ 내지 +180℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +120℃, 특히 +40℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 반응을 수행한다. 반응을 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 대기압하에 반응을 수행한다.
2개의 라디칼 R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소가 아닌 화학식 IV의 화합물은, 먼저 하기 화학식 IVa의 화합물을 적합한 용매 중에서 염화구리(II) 및 이소아밀 니트라이트를 이용하여 하기 화학식 VII의 화합물로 전환시킨 후
<화학식 IVa>
Figure pct00011
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R8 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 VII>
Figure pct00012
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R8 각각은 상기 주어진 의미를 가짐),
하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IVb의 화합물을 제공하고
<화학식 VIII>
Figure pct00013
(상기 식에서, R4A는 상기 주어진 R4에 대한 의미를 갖고, R5A는 상기 주어진 R5에 대한 의미를 갖지만, 상기 두 라디칼 중 적어도 하나는 수소를 나타내지 않음)
<화학식 IVb>
Figure pct00014
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4A, R5A 및 R8 각각은 상기 주어진 의미를 가짐),
이어서, 적절한 경우, 이들을 상기 기재된 알칼리 금속 황화물의 도움에 의해 A가 S를 나타내고, 2개의 라디칼 R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소를 나타내지 않는 상응하는 화학식 II의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이 공정은 하기 반응식으로 도시될 수 있다:
<반응식 5>
Figure pct00015
공정 단계 (IVa) -> (VII)는 일반적으로 화학식 IVa의 화합물 1 몰당 2 내지 12 몰의 염화구리(II) 및 2 내지 12 몰의 이소아밀 니트라이트의 몰비를 이용하여 수행한다.
이 공정 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에서 비활성인 모든 유기 용매이다. 이들로는 아시클릭 및 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘이 있다. 이들 용매들의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 바람직한 용매는 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드이다.
일반적으로 -78℃ 내지 +180℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +100℃, 특히 +20℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서 반응을 수행한다. 반응을 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 대기압하에 반응을 수행한다.
공정 단계 (VII) + (VIII) -> (IVb)는 일반적으로 화학식 VII의 화합물 1 몰당 1 내지 8 몰의 화학식 VIII의 화합물의 몰비를 이용하여 반응을 수행한다.
이 공정 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에서 비활성인 모든 유기 용매이다. 이들로는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올, 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 아시클릭 및 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘 또는 디메틸 술폭사이드가 있다. 마찬가지로, 용매로서 사용하기에 물이 적합하다. 상기 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
일반적으로 0℃ 내지 +180℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +120℃, 특히 +20℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 반응을 수행한다. 반응을 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행할 수 있다. 일반적으로, 대기압하에 반응을 수행한다.
화학식 IVa의 화합물은 문헌에 기재된 공정과 유사하게 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981)]; [Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991)]; [Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006)]; [Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)] 참조).
화학식 VIII의 화합물은 당업자에게 공지된 시판되는 것이거나, 또는 통상적인 방법에 의해 제조가능하다.
적절한 경우, R4 및 R5 둘 다 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 반응 순서 (IVa) -> (VII) -> (IVb)와 유사하게 2개의 라디칼 R4 및 R5 중 적어도 하나가 수소를 나타내지 않는 상응하는 화합물로 또한 전환시킬 수 있으며, 이 때 적절한 경우, 다른 관능기를 일시적으로 보호시키는 것이 편리하다. 이 공정 변형예는 하기 반응식에 도시된다:
<반응식 6>
Figure pct00016
이 공정 경로의 경우, 순서 (IVa) -> (VII) -> (IVb)에 대해 상기 기재된 반응 변수, 예컨대 용매, 반응 온도 및 몰비를 유사한 방식으로 이용한다.
A가 O를 나타내는 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 함께 가열시킴으로써 수득될 수 있다. 이 제조 방법은 하기 반응식에 도시된다:
<반응식 7>
Figure pct00017
사용된 알칼리 금속 수산화물은 바람직하게는 과량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 적합한 용매는 특히 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올, 및 또한 이들과 물의 혼합물이다. 일반적으로 +20℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 반응을 수행한다.
화학식 III의 화합물은 문헌으로부터 공지된 시판되는 것이거나, 또는 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조가능하다. 예를 들면, 아미드와 1,3-디할로아세톤을 반응시킴으로써, 2-치환된 옥사졸 유도체를 수득할 수 있다 (하기 반응식 8 참조):
<반응식 8>
Figure pct00018
화학식 III에 따른 2,5-이치환된 옥사졸 유도체는 문헌으로부터 공지된 공정과 유사하게, 예를 들어 하기 반응식 9에 예시적인 방식으로 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00019
예를 들면, 문헌 [Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057]을 참조한다.
화학식 III에 따른 5-위치에서 치환된 옥사졸 유도체는 예를 들어 상응하는 옥사졸-4-카르복실 에스테르의 환원 및 후속적인 할로겐화에 의해 수득될 수 있으며, 상기 에스테르의 일부분은 α-이소시아네이토아세테이트의 아실화에 의해 도입될 수 있다 (하기 반응식 10 참조):
<반응식 10>
Figure pct00020
예를 들면, 문헌 [M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575]을 참조한다.
화학식 III에 따른 2-아릴옥사졸 유도체는 또한 하기 반응식 11에 예시적인 방식으로 도시된 아릴보론산과 2-요오도옥사졸-4-카르복실 에스테르의 팔라듐-촉매된 커플링에 의해 수득될 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00021
예를 들면, 문헌 [E.A. Krasnokutskaya et al., Synthesis 2007, 1, 81-84]; [J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469]을 참조한다.
최종적으로, 화학식 VI의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 상응하는 4-히드록시벤즈알데히드로부터 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다 (하기 반응식 12):
<반응식 12>
Figure pct00022
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 예측할 수 없는 유용한 약리 활성 범위를 가지며, 따라서, 장애, 특히 심혈관 장애의 예방 및/또는 치료에 특히 적합하다.
선행 기술에 공지된 물질과 비교할 때, 본 발명에 따른 화합물은 개선된 특성 프로파일, 예를 들면 제형화와 관련하여 수성/유기 용매계 중에서의 증가된 용해도, 경구 투여 이후 더 긴 약동학적 반감기 및/또는 증가된 대사 안정성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물의 약리 활성은 아데노신 A1 및/또는 A2b 수용체에서 효능있는 선택적인 리간드로서 그의 작용에 의해 설명될 수 있다. 여기서, 이들은 선택적인 A1 효능제로서 또는 선택적인 이중 A1/A2b 효능제로서 작용한다.
본 발명의 문맥에서, "아데노신 A1 및/또는 A2b 수용체에서 선택적인 리간드"는 첫째로 A1 및/또는 A2b 아데노신 수용체 아형에서 현저한 활성이 관찰되고, 둘째로 A2a 및 A3 아데노신 수용체 아형에서 활성이 없거나 상당히 약한 활성 (10배 이상)이 관찰될 수 있는 아데노신 수용체 리간드이며, 여기서 활성/선택성에 대한 시험 방법과 관련하여서는 섹션 B-1에 기재된 시험을 참고한다.
본 발명에 따른 화합물은 그들 각각의 구조에 따라 완전한 또는 부분적인 아데노신 수용체 효능제로서 작용한다. 여기서, 부분적인 아데노신 수용체 효능제는 완전한 효능제 (예를 들어, 아데노신 자체)에 의해 촉발되는 것보다 낮은 수준으로 아데노신 수용체에서 기능적인 반응을 촉발시키는 수용체 리간드로서 정의된다. 따라서, 부분적인 효능제는 수용체 활성화와 관련하여 완전한 효능제에 비해 낮은 활성을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로 또는 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합되어 다양한 장애, 예를 들면 특히 고혈압 및 심장혈관계의 다른 장애 (심혈관 장애)의 예방 및/또는 치료를 위해, 심장 손상후 심장보호를 위해, 및 대사성 장애를 위해 적합하다.
본 발명의 문맥에서, 심장혈관계의 장애 또는 심혈관 장애는 고혈압 이외에도 예를 들면 하기 장애를 포함하는 것으로 이해되어야 한다: 말초혈관 및 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 재협착, 예를 들면 말초 혈관의 벌룬 확장후 재협착, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, ST 상승이 있는 급성 관상동맥 증후군, ST 상승이 없는 급성 관상동맥 증후군, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 부전, 프린츠메탈(Prinzmetal) 협심증, 지속적 허혈성 기능이상 ("동면 심근"), 일시적 허혈후 기능이상 ("기절 심근"), 심부전증, 빈맥, 심방빈맥, 부정맥, 심방 및 심실세동, 지속적 심방세동, 영구적 심방세동, 좌심실 기능이 정상인 심방세동, 좌심실 기능이 손상된 심방세동, 울프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군, 손상된 말초 순환, 피브리노겐 및 저밀도 LDL의 증가된 수준, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)의 증가된 농도, 특히 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전증, 심근경색증 및 심방세동.
본 발명의 문맥에서, 용어 심부전증은 급성 및 만성 징후의 심부전증 둘 다, 및 상기 질환의 구체적인 또는 관련된 형태, 예컨대 급성 대상부전성 심부전증, 우측 심부전증, 좌측 심부전증, 전체 부전증, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결함, 판막 결함, 판막 결함으로 인한 심부전증, 승모판 협착증, 승모판 부전, 대동맥 협착증, 대동맥 부전, 삼천판 협착증, 삼천판 부전, 폐 협착증, 폐 부전, 복합 판막 결함, 심근염, 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전증, 알코올-독성 심근병증, 심장 축적(cardiac storage) 질환 및 또한 확장기 및 수축기 심부전증을 포함한다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 경색에 의해 영향을 받은 심근 부위의 감소를 위해, 또한 속발성 경색의 예방을 위해 특히 적합하다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 혈전색전성 장애, 허혈후 재관류 손상, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염), 동맥 및 정맥 혈전증, 부종, 허혈, 예컨대 심근경색증, 뇌졸중 및 일시적 허혈성 발작의 예방 및/또는 치료를 위해, 관상 동맥 우회 이식 (CABG), 원발성 경피적 경혈관 관상동맥 확장술 (PTCA), 혈전용해후 PTCA, 구조-PTCA, 심장 이식 및 개심술 동안 심장보호를 위해, 또한 이식, 우회술, 카테터 실험 및 다른 수술적 개입 동안 기관 보호를 위해 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화합물이 사용될 수 있는 추가의 예는 예를 들면, 비뇨기 장애, 예를 들면 과민성 방광, 발기부전 및 여성 성기능 이상의 예방 및/또는 치료, 및 염증성 장애, 예를 들면 천식 및 염증성 피부질환, 중추신경계 장애 및 신경변성 장애 (뇌졸중, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증), 동통, 또한 신생물 질환, 및 암 요법과 관련된 메스꺼움 및 구토의 예방 및/또는 치료일 수 있다.
추가의 예는 예를 들면, 호흡관 장애, 예를 들면 천식, 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD, 만성 기관지염), 폐 기종, 기관지 확장증, 낭성 섬유증 (점액성 점착증) 및 폐 고혈압, 특히 폐 동맥 고혈압의 예방 및/또는 치료이다.
최종적으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 대사성 장애, 예를 들면 당뇨병, 특히 진성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병 및 비-인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병 후유증, 예를 들면 망막증, 신병증 및 신경병증, 대사성 장애, 예를 들면 대사성 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 글루코스 내인성 및 비만 (비만증), 및 동맥경화증 및 이상지혈증 (고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 식후 혈장 트리글리세라이드의 상승된 농도, 저알파지단백질혈증, 복합 고지혈증), 특히 당뇨병, 대사성 증후군 및 이상지혈증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
더욱이, 본 발명은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 장애, 특히 상기 언급한 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 필요에 따라 다른 활성 화합물과 함께 이용될 수 있다. 또한, 본 발명은 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
예시적으로 그리고 바람직하게는, 하기 활성 화합물들이 조합물에 적합하다: 지질 대사를 변경시키는 활성 화합물, 항당뇨병제, 혈압강하제, 관류-증진제 및/또는 항혈전제, 항산화제, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕억제제, PAF-AH 억제제, 항염증제 (COX 억제제, LTB4 수용체 길항제), 및 진통제, 예를 들어 아스피린.
본 발명은 특히 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 지질 대사-변경 활성 화합물, 항당뇨병제, 혈압강하 활성 화합물 및/또는 항혈전제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 하기 물질과 조합될 수 있다:
ㆍ 지질 대사-변경 활성 화합물, 예시적으로 그리고 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 발현의 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, LDL 수용체 유도제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, LpL 활성화제, 피브레이트, 나이아신, CETP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, RXR 조절제, FXR 조절제, LXR 조절제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 유사체, ATP 시트레이트 라이아제 억제제, Lp(a) 길항제, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 렙틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 히스타민 수용체 효능제 및 항산화제/라디칼 스캐빈져;
ㆍ 문헌 [Rote Liste 2004/II, chapter 12]에 언급된 항당뇨병제, 및 예시적으로 그리고 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, 디펩티딜-펩티다제 IV 억제제 (DDP-IV 억제제), 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, GLP 1 수용체 효능제, 글루카곤 길항제, 인슐린 민감제, CCK 1 수용체 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수의 조절제 및 칼륨 채널 개방자, 예컨대 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 것들;
ㆍ 혈압강하 활성 화합물, 예시적으로 그리고 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 레닌 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, ECE 억제제 및 바소펩티다제 억제제;
ㆍ 항혈전제, 예시적으로 그리고 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제;
ㆍ 바소프레신 수용체 길항제;
ㆍ 유기 질산염 및 NO 공여자;
ㆍ 수축력 증가(positive inotropically) 활성 화합물;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들면 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 밀리논;
ㆍ 나트륨이뇨 펩티드, 예를 들면 "심방 나트륨이뇨 펩티드" (ANP, 아나리티드), "B-유형 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드), "C-유형 나트륨이뇨 펩티드" (CNP) 및 우로딜라틴;
ㆍ 프로스타시클린 수용체 (IP 수용체)의 효능제, 예를 들면, 일로프로스트, 베라프로스트 및 시카프로스트;
ㆍ 칼슘 민감제, 예시적으로 그리고 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ 칼륨 보충제;
ㆍ 구아노신-시클라제의 NO- 및 헴-독립성 활성화제, 예컨대, 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO-독립성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대, 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예를 들면 시벨레스타트 및 DX-890 (렐트란(Reltran));
ㆍ 신호 변환 케스케이드를 억제하는 화합물, 예를 들면 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이미타닙, 게피티닙 및 에를로티닙; 및/또는
ㆍ 심장의 에너지 대사를 조정하는 화합물, 예를 들면 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 및 트리메타지딘.
지질 대사-변경 활성 화합물은 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 유사체, 나이아신 수용체 효능제, CETP 억제제, PPAR-α 효능제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 항산화제/라디칼 포착제 및 칸나비노이드 수용체 1 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, BMS-188494 또는 TAK-475와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 아바시미브, 멜린아미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 오를리스타트와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 유사체, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, D-티록신 또는 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3)과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 나이아신 수용체의 효능제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 나이아신, 아시피목스, 아시프란 또는 라데콜과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 토르세트라피브, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-γ 효능제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-δ 효능제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, GW-501516 또는 BAY 68-5042와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 항산화제/라디칼 포착제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 프로부콜, AGI-1067, BO-653 또는 AEOL-10150과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 리모나반트 또는 SR-147778과 함께 투여된다.
항당뇨병제는 바람직하게는 인슐린 및 인슐린 유도체, 및 경구 효과적인 혈당강하 활성 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 여기서, 인슐린 및 인슐린 유도체는 동물, 인간 또는 생물공학적 기원의 인슐린 및 그들의 혼합물 모두를 포함한다. 경구 효과적인 혈당강하 활성 화합물은 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, DPP-IV 억제제 및 PPAR-γ 효능제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 술포닐우레아, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비구아니드, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 메트포르민과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 메글리티니드 유도체, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 레파클리니드 또는 나테글리니드와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코시다제 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 미글리톨 또는 아카르보스와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 DPP-IV 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 시타글리프틴 또는 빌다글리프틴과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 티아졸리딘디온 계열로부터의 PPAR-γ 효능제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 함께 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 레닌 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 엠부사르탄, 올메사르탄 또는 텔미사르탄과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 프라조신과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드, 클로로탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로펜아미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알도스테론 또는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 스피로노락톤 또는 에플레레논과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소프레신 수용체 길항제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 코니밥탄, 톨밥탄, 릭시밥탄 또는 SR-121463과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유기 질산염 또는 NO 공여자, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 나트륨 니트로프루시드, 글리세롤 니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1과 함께, 또는 흡입가능한 NO와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 수축력 증가 활성 화합물, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 심장 글리코시드 (디곡신), 베타-아드레날린성 및 도파민성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 항교감신경긴장제(antisympathotonic), 예컨대 레세르핀, 클로니딘 또는 알파-메틸도파와 함께, 칼륨 채널 효능제, 예컨대 미녹시딜, 디아족시드, 디히드랄라진 또는 히드랄라진과 함께 투여된다.
항혈전약은 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제의 군으로부터의 화합물을 의미한다고 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 티로피반 또는 압식시맙과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 쿠마린과 함께 투여된다.
본 발명의 목적을 위해, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 이뇨제, 베타 수용체 차단제, 유기 질산염 및 NO 공여자, ACE 억제제, 안지오텐신 AII 길항제, 알도스테론 및 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 혈전 응집 억제제 및 항응고제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 조합물, 및 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방에서의 그의 용도가 특히 바람직하다.
더욱이, 본 발명은 일반적으로 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 비활성 무독성의 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적으로, 이들은 적합한 방법으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐내, 비내, 설하, 혀, 협측, 직장내, 피부, 경피, 결막 또는 귀의 경로를 통하여, 또는 이식물이나 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 적합한 투여 형태로 투여하는 것이 가능하다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 종래 기술에 따라 작동하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속히 및/또는 변형된 형태로 방출시키는 것이며, 이는 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태, 예를 들어, 정제 (코팅되지 않은 정제 및 코팅된 정제, 예를 들어 장용성 코팅, 또는 용해를 지연시키거나 불용성이어서 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 코팅이 제공된 정제), 구강 내에서 신속히 용해되는 필름/웨이퍼 또는 정제, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
비경구 투여는 생체흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내 또는 요추내), 또는 생체흡수를 이용하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내, 경피 또는 복막내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탄액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예로는 흡입에 적합한 의약 (특히, 분말흡입기, 네뷸라이저(nebulizers)), 점비제, 용액제 또는 분무제, 혀, 설하 또는 협측으로 투여되는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌약, 눈 또는 귀에 투여되는 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (즉, 패치), 밀크(milk), 페이스트, 포말, 살포용 분말, 이식물 또는 스텐트가 있다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 비활성 무독성의 제약상 적합한 보조제와의 혼합에 의해 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이러한 보조제에는, 특히 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새-차폐제가 있다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우 효과적인 결과를 얻기 위해서는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 확인되었다. 경구 투여의 경우 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 반응, 제조 방식, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격에 따라, 언급된 양으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 언급된 최소량보다 더 적게 투여하는 것이 충분한 반면, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야 한다. 만일 비교적 더 많은 양을 투여하는 경우에는, 하루에 걸쳐 투여되는 다수의 개별 투여량으로 나누는 것이 편리할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 본 발명이 실시예에 제한되지는 않는다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 달리 언급하지 않는 한 중량 백분율이며, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비율, 희석률 및 농도는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
사용된 약어 :
Ex.: 실시예
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔
TLC: 박층 크로마토그래피
DCI: 직접적인 화학적 이온화 (MS)
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭사이드
EA: 에틸 아세테이트
EI: 전자 충격 이온화 (MS)
ESI: 전자분무 이온화 (MS)
Et: 에틸
EtOH: 에탄올
m.p.: 융점
sat.: 포화
h: 시간
HOAc: 아세트산
HPLC: 고압 고성능 액체 크로마토그래피
conc.: 진한
KOtBu: 칼륨 tert-부톡시드
LC-MS: 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분석법
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
lit.: 문헌 (참고)
sol.: 용액
min: 분
MS: 질량 분석법
NMM: N-메틸모르폴린
NMR: 핵자기 공명 분광법
PBS: 포스페이트-완충된 식염수
PEG: 폴리에틸렌 글리콜
Ph: 페닐
RP-HPLC: 역상 HPLC
RT: 실온
Rt: 체류 시간 (HPLC)
THF: 테트라히드로푸란
dil.: 묽은
aq.: 수성
HPLC 및 LC - MS 방법 :
방법 1 (HPLC):
장비: 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 시리즈 1050; 컬럼: 시메트리(Symmetry) TM C18 3.9 x 150 mm; 유량: 1.5 ml/분; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: → 0.6 분 10％ B → 3.8 분 100％ B → 5.0 분 100％ B → 5.5 분 10％ B; 종료 시간: 6.0 분; 주입 부피: 10 ㎕; 다이오드 어레이 검출기 신호: 214 및 254 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 장비 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 머크 크로몰리쓰 스피드로드(Merck Chromolith SpeedROD) RP-18e 100 mm x 4.6 mm; 이동상 A: 물 + 500 ㎕의 50％ 농도의 포름산/ℓ, 이동상 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕의 50％ 농도의 포름산/ℓ; 구배: 0.0 분 10％ B → 7.0 분 95％ B → 9.0 분 95％ B; 오븐: 35℃; 유량: 0.0 분 1.0 ml/분 → 7.0 분 2.0 ml/분 → 9.0 분 2.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장비 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 3μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
장비: HPLC 아길렌트(Agilent) 시리즈 1100을 구비한 마이크로매스 콰트로(Micromass Quattro) LCZ; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모놀리틱(Phenomenex Onyx monolithic) C18, 100 mm x 3 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2 분 65％ A → 4.5 분 5％ A → 6 분 5％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 5 (LC-MS):
MS 장비 유형: 워터스(Waters) ZQ; HPLC 장비 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크 크로몰리쓰 RP-18e, 100 mm x 3 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2 분 65％ A → 4.5 분 5％ A → 6 분 5％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
장비: HPLC 아길렌트 시리즈 1100을 구비한 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2.5μ MAX-RP 100A 수은 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.1 분 90％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 7 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장비 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2.5μ MAX-RP 100A 수은 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.01 분 90％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC-MS):
장비: HPLC 아길렌트 시리즈 1100을 구비한 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ; 컬럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 0.2 분 100％ A → 2.9 분 30％ A → 3.1 분 10％ A → 5.5 분 10％ A; 유량: 0.8 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9 (LC-MS):
장비: HPLC 아길렌트 시리즈 1100을 구비한 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 수은 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 10 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장비 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 수은 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 11 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장비 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2.5μ MAX-RP 100A 수은 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.1 분 90％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 12 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장비 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크 크로몰리쓰 스피드로드 RP-18e 100 mm x 4.6 mm; 이동상 A: 물 + 500 ㎕ 50％ 농도의 포름산/ℓ; 이동상 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕ 50％ 농도의 포름산/ℓ; 구배: 0.0 분 10％ B → 7.0 분 95％ B → 9.0 분 95％ B; 유량: 0.0 분 1.0 ml/분 → 7.0 분 2.0 ml/분 → 9.0 분 2.0 ml/분; 오븐: 35℃; UV 검출: 210 nm.
방법 13 (LC-MS):
MS 장비 유형: M-40 DCI (NH3); HPLC 장비 유형: DAD 검출용 HP 1100; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 mL의 HClO4 (70％ 농도)/ℓ 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2％ B → 0.5 분 2％ B → 4.5 분 90％ B → 6.5 분 90％ B → 6.7 분 2％ B → 7.5 분 2％ B; 유량: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 14 (LC-MS):
장비: 워터스 UPLC 액콰이어(Acquity)를 구비한 마이크로매스 콰트로프리미어(Micromass QuattroPremier); 컬럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 1.5 분 10％ A → 2.2 분 10％ A; 유량: 0.33 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 15 (LC-MS):
장비: HPLC 아길렌트 시리즈 1100을 구비한 마이크로매스 콰트로 마이크로 (Micromass Quattro Micro) MS; 컬럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도의 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.01 분 100％ A (유량 2.5 ml/분) → 5.00 분 100％ A; 오븐: 50℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 16 (정제용 HPLC):
HPLC 장비 유형: 아비메드/길슨(Abimed/Gilson) 펌프 305/306; 마노메트릭 모듈(Manometric Module) 806; UV 나우어(Knauer) 가변 파장 모니터; 컬럼: 그롬실(Gromsil) C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 99％ 농도의 트리플루오로아세트산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 2％ B → 10 분 2％ B → 50 분 90％ B; 유량: 20 ml/분; 부피: 628 mL의 A 및 372 mL의 B.
방법 17 (HPLC):
HPLC 장비 유형: DAD 검출용 아길렌트 1100; 컬럼: 머크 크로몰리쓰 스피드로드 RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; 이동상 A: 0.05％ 농도의 H3PO4, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 5％ B → 2.5 분 95％ B → 3.0 분 95％ B; 유량: 5 ml/분; 컬럼 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체 :
실시예 1A
2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00023
4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 14.90 g (89.66 mmol) 및 시아노티오아세트아미드 17.96 g (179.33 mmol)를 먼저 280 mL의 에탄올에 충전하였다. 이어서, 4-메틸모르폴린 18.14 g (179.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 20 시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 약 20 mL의 에탄올로 세척하고, 건조시켰다.
Figure pct00024
실시예 2A
4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)벤즈알데히드
Figure pct00025
4-히드록시벤즈알데히드 5.00 g (40.94 mmol), 1-클로로-2-메틸-2-프로판올 4.44 g (40.94 mmol) 및 탄산나트륨 6.08 g (57.32 mmol)을 먼저 50 mL의 건조 DMF에 충전하고, 환류하에 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 20 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 1:1)에 의해 정제하였다. 붉은색 고체를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00026
실시예 3A
2-아미노-4-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00027
실시예 2A로부터의 화합물 3.38 g (15.49 mmol) 및 시아노티오아세트아미드 3.26 g (32.52 mmol)를 먼저 50 mL의 에탄올에 충전하였다. 이어서, 4-메틸모르폴린 3.13 g (30.98 mmol)을 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 이 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 50 mL의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1 → 1:4)에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00028
실시예 4A
(2S)-1-클로로프로판-2-올
Figure pct00029
염화리튬 32.50 g (766.66 mmol)을 먼저 100 mL의 THF에 충전하였다. 이어서, 4.96 M 염산 18.75 ml (92.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 10 mL의 THF 중 S-(-)-프로필렌 옥사이드 5.40 g (92.97 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 여과물을 분별 증류하였다 (61 mbar, 30-40℃ 헤드 온도). 이러한 방식으로 수득한 생성물 혼합물을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00030
상기 생성물은 약 10％의 레지오이성질체 (2S)-2-클로로프로판-1-올을 함유하였다:
Figure pct00031
실시예 5A
4-{[(2S)-2-히드록시프로필]옥시}벤즈알데히드
Figure pct00032
4-히드록시벤즈알데히드 6.30 g (51.62 mmol) 및 실시예 4A로부터의 생성물 4.88 g (51.62 mmol)을 100 mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 탄산나트륨 16.41 g (154.85 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 100 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 각 경우에 50 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 2:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00033
상기 생성물은 약 10％의 레지오이성질체 4-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]벤즈알데히드를 함유하였다.
실시예 6A
4-{[(2S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필]옥시}벤즈알데히드
Figure pct00034
실시예 5A로부터의 화합물 2.40 g (13.32 mmol)을 먼저 60 mL의 건조 DMF에 충전하고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.81 g (18.65 mmol) 및 이미다졸 1.72 g (25.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 30 mL의 디에틸 에테르 및 30 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 각 경우에 30 mL의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 → 10:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00035
상기 생성물은 약 10％의 레지오이성질체 4-[(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시]벤즈알데히드를 함유하였다.
실시예 7A
2-아미노-4-(4-{[(2S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필]옥시}페닐)-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00036
실시예 6A로부터의 화합물 1.95 g (6.62 mmol) 및 시아노티오아세트아미드 1.39 g (13.91 mmol)를 먼저 27 mL의 에탄올에 충전하고, 4-메틸모르폴린 1.34 g (13.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다 (오일조 온도 100℃). 이어서, 혼합물을 실온에서 20 시간 더 교반하였다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 디클로로메탄/에탄올 50:1 → 5:1)에 의해 바로 정제하였다.
Figure pct00037
상기 생성물은 약 10％의 레지오이성질체 2-아미노-4-{4-[(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에톡시]페닐}-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴을 함유하였다.
실시예 8A
4-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}벤즈알데히드
Figure pct00038
4-히드록시벤즈알데히드 31.2 g (255.4 mmol)를 먼저 400 mL의 건조 DMF에 충전하고, 탄산칼륨 105.7 g (766.1 mmol) 및 (S)-(-)-3-클로로-1,2-프로판디올 아세토나이드 50.0 g (332.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4000 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 500 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 각 경우에 500 ml의 물 및 500 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 1회씩 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:9 → 2:8)에 의해 정제하였다.
Figure pct00039
실시예 9A
4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}벤즈알데히드
Figure pct00040
표제 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 8A와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00041
실시예 10A
2-아미노-4-(4-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00042
실시예 8A로부터의 화합물 40.4 g (171.0 mmol) 및 시아노티오아세트아미드 34.2 g (342.0 mmol)를 먼저 700 mL의 에탄올에 충전하였다. 4-메틸모르폴린 34.5 g (342.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 이 온도에서 16 시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 약 100 mL의 에탄올로 세척하고, 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00043
실시예 11A
2-아미노-4-(4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00044
표제 화합물을 실시예 9A의 화합물로부터 실시예 10A와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00045
실시예 12A
3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드
Figure pct00046
3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 5.00 g (35.69 mmol)를 50 mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 2-브로모에탄올 5.35 g (42.82 mmol) 및 탄산칼륨 19.73 g (142.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 30 mL의 에틸 아세테이트에 녹이고, 20 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00047
실시예 13A
2-아미노-4-[3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-술파닐피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00048
실시예 12A로부터의 조 생성물 4.45 g (24.16 mmol) 및 시아노티오아세트아미드 4.84 g (48.33 mmol)를 먼저 54 mL의 에탄올에 충전하고, 4-메틸모르폴린 4.89 g (48.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 +80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 디클로로메탄/에탄올 15:1 → 5:1)에 의해 바로 제거하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00049
실시예 14A
4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)벤즈알데히드
Figure pct00050
표제 화합물을 4-히드록시벤즈알데히드 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로부터 실시예 12A와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00051
실시예 15A
2-아미노-6-술파닐-4-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00052
표제 화합물을 실시예 14A의 화합물로부터 실시예 10A와 유사하게 제조하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00053
실시예 16A
4-(클로로메틸)-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-옥사졸
Figure pct00054
4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 2.00 g (12.80 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 1.79 g (14.08 mmol)을 130℃에서 2 일 동안 교반하였다. 용융물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 3.0 mL의 진한 황산을 조심해서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 20 mL의 빙수에 붓고, 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 40℃에서 진공 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다.
Figure pct00055
표 1에 열거된 화합물은 적절한 출발 물질로부터 실시예 16A와 유사하게 제조하였다:
<표 1>
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 23A
[2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메탄올
Figure pct00058
2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 500 mg (1.94 mmol)을 40 mL의 건조 THF에 용해시키고, -10℃로 냉각하였다. 4-메틸모르폴린 197 mg (1.94 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 211 mg (1.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 -10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 중 리튬 알루미늄 수소화물의 1 M 용액 3.9 ml (3.89 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 천천히 실온이 되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 한번 더 0℃로 냉각시키고, 0.6 mL의 물 및 1.2 mL의 1 N 수산화나트륨 수용액을 조심해서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후에, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00059
실시예 24A
4-(클로로메틸)-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸
Figure pct00060
실시예 23A로부터의 화합물 359 mg (1.137 mmol, 76％ 순도)을 먼저 티오닐 클로라이드 0.63 ml (8.64 mmol)에 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기 상에서 농축시킨 후, 잔류물을 10 mL의 에틸 아세테이트에 녹이고, 5 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 400:1 -> 60:1)에 의해 정제하였다. 밝은 갈색 고체가 수득되었다.
Figure pct00061
실시예 25A
에틸 2-요오도-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00062
에틸 2-아미노-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 2.00 g (12.81 mmol)를 48 mL의 아세토니트릴 중 p-톨루엔술폰산 이수화물 8.00 g (38.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 7.2 mL의 물 중 아질산나트륨 1.77 g (25.62 mmol) 및 요오드화칼륨 5.32 g (32.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 후, 추가로 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 200 mL의 물로 희석하였다. 1 M 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여, pH를 9로 조정하였다. 이어서, 24 mL의 2 M 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하였다. 수성상을 각 경우에 30 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 300:1 → 2:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00063
실시예 26A
에틸 2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00064
실시예 25A로부터의 화합물 385 mg (1.44 mmol) 및 4-클로로-3-메틸페닐보론산 319 mg (1.87 mmol)을 먼저 12.7 mL의 건조 N-메틸-2-피롤리돈에 충전하였다. 이어서, 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 105 mg (0.14 mmol), 물 0.33 ml 및 탄산세슘 940 mg (2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 수성상을 각 경우에 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 10 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 -> 95:5).
Figure pct00065
실시예 27A
[2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메탄올
Figure pct00066
리튬 알루미늄 수소화물 46 mg (1.22 mmol)을 먼저 8.0 mL의 THF에 충전하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 2.5 mL의 THF 중 실시예 26A로부터의 화합물 161 mg (0.61 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 한번 더 0℃로 냉각시키고, 0.2 mL의 물 및 0.4 mL의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과물을 회전식 증발기를 이용하여 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00067
실시예 28A
4-(클로로메틸)-2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,3-옥사졸
Figure pct00068
실시예 27A로부터의 화합물 136 mg (0.61 mmol)를 2 mL의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 49 ㎕ (0.67 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00069
실시예 29A
2-(4-클로로페닐)-5-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸 3-옥사이드
Figure pct00070
2,3-펜탄디온 2-옥심 1.00 g (8.69 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 1.34 g (9.55 mmol)를 먼저 빙초산 2 ml (34.94 mmol)에 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉시키면서, 염화수소 가스를 30 분 동안 도입시켰다. 이어서, 10 mL의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 흡인에 의해 여과하고, 각 경우에 2 mL의 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 침전물을 약 5 mL의 물 중에 재현탁시키고, 암모니아를 이용하여 현탁액을 염기성으로 만들었다. 이어서, 현탁액을 각 경우에 10 mL의 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00071
실시예 30A
4-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)-5-에틸-1,3-옥사졸
Figure pct00072
실시예 29A로부터의 화합물 1.00 g (4.21 mmol)을 15 mL의 클로로포름에 용해시키고, 포스포릴 클로라이드 1.4 ml (15.15 mmol)를 조심해서 첨가하였다. 혼합물을 환류시까지 가열하고, 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 암모니아를 이용하여 약간 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 각 경우에 20 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00073
실시예 31A
2-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-1,3-옥사졸 3-옥사이드
Figure pct00074
디아세틸 모노옥심 1.00 g (9.89 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 1.53 g (10.88 mmol)를 먼저 빙초산 2 ml (34.94 mmol)에 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉시키면서, 염화수소 가스를 30 분 동안 도입시켰다. 이어서, 10 mL의 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 흡인에 의해 여과하고, 각 경우에 2 mL의 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 침전물을 약 5 mL의 물 중에 재현탁시키고, 현탁액을 암모니아를 이용하여 염기성으로 만들었다. 이어서, 현탁액을 각 경우에 10 mL의 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00075
표 2에 열거된 화합물은 적절한 출발 물질로부터 실시예 31A와 유사하게 제조하였다:
<표 2>
Figure pct00076
실시예 34A
4-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸
Figure pct00077
실시예 31A로부터의 화합물 1.00 g (4.47 mmol)을 먼저 15 mL의 클로로포름에 충전시키고, 포스포릴 클로라이드 1.5 ml (16.10 mmol)를 조심해서 첨가하였다. 교반하면서, 반응 혼합물을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 암모니아를 첨가하여 약염기성으로 만들었다. 혼합물을 각 경우에 20 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 각 경우에 5 mL의 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00078
표 3에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 34A와 유사하게 제조하였다:
<표 3>
Figure pct00079
실시예 37A
메틸 5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00080
4-클로로벤조일 클로라이드 1.40 g (8.00 mmol), 메틸 이소시아네이토아세테이트 1.00 g (10.09 mmol) 및 트리에틸아민 5.9 ml (42.39 mmol)을 15 mL의 건조 THF에 용해시키고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 에틸 아세테이트에 녹이고, 5 mL의 물에 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 10 mL의 시클로헥산에 현탁시키고, 여과하였다. 이어서, 약 10 mL의 메탄올로부터 재결정화하였다. 니들형의 결정이 수득되었고, 이를 50℃의 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 재결정화 후의 재침전에 의해 추가의 생성물 분획을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 38A
[5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메탄올
Figure pct00082
리튬 알루미늄 수소화물 166 mg (4.38 mmol)을 먼저 10 mL의 건조 THF에 충전하고, 0℃로 냉각하였다. 10 mL의 건조 THF 중 실시예 37A로부터의 화합물 260 mg (1.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 교반하면서, 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 0.4 mL의 물 및 0.8 mL의 1 N 수산화나트륨 수용액을 조심해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과물을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시켰다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00083
실시예 39A
4-(클로로메틸)-5-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸
Figure pct00084
실시예 38A로부터의 화합물 269 mg (0.77 mmol)를 먼저 티오닐 클로라이드 0.43 ml (5.85 mmol)에 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 5 mL의 에틸 아세테이트에 녹이고, 2 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00085
실시예 40A
2-(4-클로로페닐)-4-[(메톡시메톡시)메틸]-1,3-옥사졸
Figure pct00086
[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메탄올 (실시예 100A) 1.32 g (7.54 mmol)을 먼저 18.5 mL의 건조 THF에 충전하고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60％의 농도) 0.33 g (8.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 클로로디메틸 에테르 0.69 ml (9.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 각 경우에 25 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00087
실시예 41A
2-(4-클로로페닐)-4-[(메톡시메톡시)메틸]-1,3-옥사졸-5-카르브알데히드
Figure pct00088
실시예 40A로부터의 조 생성물 200 mg (0.91 mmol)을 먼저 3.5 mL의 건조 디에틸 에테르에 충전하고, -78℃로 냉각하였다. 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 0.63 ml (1.00 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 0.21 ml (2.74 mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 3 mL의 물에 부었다. 혼합물을 각 경우에 10 mL의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 2:1)에 의해 정제하였다.
Figure pct00089
실시예 42A
2-(4-클로로페닐)-4-[(메톡시메톡시)메틸]-1,3-옥사졸-5-카르복실산
Figure pct00090
실시예 41A로부터의 화합물 556 mg (2.25 mmol) 및 14.7 mL의 디옥산을 2 mL의 물 중 질산은(I) 802 mg (4.72 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 7.8 mL의 물 중 수산화나트륨 193 mg (4.84 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 온수로 세척하였다. 얻은 여과물을 1 N 염산 첨가에 의해 산성화시키고, 각 경우에 20 mL의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 -> 95:5).
Figure pct00091
실시예 43A
메틸 2-(4-클로로페닐)-4-[(메톡시메톡시)메틸]-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00092
실시예 42A로부터의 화합물 138 mg (0.52 mmol)을 3 ml의 톨루엔 및 2.5 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이어서, 헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄의 2 M 용액 0.4 ml (0.79 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00093
실시예 44A
메틸 2-(4-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00094
실시예 43A로부터의 화합물 144 mg (0.52 mmol)을 먼저 0.5 mL의 메탄올에 충전하고, 0.13 mL의 4 N 염산을 첨가하였다. 이어서, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 5 mL의 물로 희석하고, 각 경우에 10 mL의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00095
실시예 45A
메틸 4-(클로로메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00096
실시예 44A로부터의 화합물 100 mg (0.43 mmol)을 티오닐 클로라이드 0.24 ml (3.24 mmol)와 함께 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고, 잔류물을 약 5 mL의 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 2 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00097
실시예 46A
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00098
실시예 10A로부터의 화합물 70 mg (0.18 mmol) 및 실시예 17A로부터의 화합물 46 mg (0.20 mmol)을 중탄산나트륨 46 mg (0.55 mmol)과 함께 1.9 mL의 건조 DMF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 회전식 증발기 상에서 혼합물을 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5).
Figure pct00099
실시예 47A
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00100
실시예 11A로부터의 화합물 150 mg (0.39 mmol) 및 실시예 17A로부터의 화합물 98 mg (0.43 mmol)을 중탄산나트륨 99 mg (1.18 mmol)과 함께 2 mL의 건조 DMF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5).
Figure pct00101
표 4에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 46A 및 47A와 유사하게 제조하였다:
<표 4>
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 95A
2-아미노-4-(4-{[(2S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필]옥시}페닐)-6-({[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}티오)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00126
2 mL의 건조 DMF 중 실시예 7A로부터의 화합물 100 mg (0.18 mmol), 4-(클로로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸 45 mg (0.20 mmol) 및 중탄산나트륨 46 mg (0.55 mmol)을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 바로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 회전식 증발기 상에서 용매를 제거하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
표 5에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 95A와 유사하게 제조하였다:
<표 5>
Figure pct00128
실시예 98A
2-아미노-4-(4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)-6-(페닐티오)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00129
실시예 9A로부터의 화합물 1.63 g (6.90 mmol)을 먼저 25 mL의 건조 에탄올에 충전하고, 말로노니트릴 957 mg (14.49 mmol), 티오페놀 798 mg (7.24 mmol) 및 트리에틸아민 21 mg (0.21 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 60 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 60:1). 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5).
Figure pct00130
실시예 99A
2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(페닐술파닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00131
표제 화합물을 4-(2-히드록시에톡시)-벤즈알데히드로부터 실시예 98A와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 100A
[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메탄올
Figure pct00133
실시예 17A로부터의 화합물 2.00 g (8.77 mmol)을 0.1 N 수산화나트륨 수용액 175 ml (17.54 mmol)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 얼음을 이용하여 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 침전물이 천천히 형성되었다. 약 100 mL의 디클로로메탄 및 5 mL의 에탄올을 혼합물에 첨가하였다. 상들을 분리하였다. 수성상을 pH 7로 조정하고, 각 경우에 50 mL의 디클로로메탄 (각 경우에 3 mL의 에탄올)으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 잔류물을 감압하에 건조시켰다.
Figure pct00134
실시예 101A
2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-(4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00135
칼륨 tert-부톡시드 122 mg (1.09 mmol)를 2 mL의 건조 1,2-디메톡시에탄에 현탁시켰다. 이어서, 실시예 100A로부터의 화합물 229 mg (1.09 mmol) 및 실시예 98A로부터의 화합물 100 mg (0.22 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 실온에서 10 시간 더 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물을 혼합물에 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡인에 의해 여과하고 약 2 mL의 냉수로 1회 세척하였다. 그 후, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5).
Figure pct00136
실시예 102A
6-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00137
실시예 99A로부터의 화합물 500 mg (1.29 mmol)을 먼저 6.4 mL의 에탄올에 충전하였다. 수산화나트륨 2.57 g (28.96 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였고, 투명한 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 3 mL의 물에 녹이고, 황색 침전물이 형성될 때까지 1 N 염산을 이용하여 산성화시켰다. 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 약 5 mL의 물 및 소량의 에탄올로 세척한 다음, 약 10 mL의 에탄올로부터 재결정화하였다. 이러한 방식으로 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00138
실시예 103A
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}티오)-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00139
이소펜틸 니트라이트 569 mg (4.86 mmol) 및 염화구리(II) 653 mg (4.86 mmol)를 먼저 20 mL의 건조 아세토니트릴에 충전하고, 실시예 58A로부터의 화합물 465 mg (0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 20 mL의 1 N 염산을 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 각 경우에 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 각 경우에 10 mL의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 10 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 1회씩 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 회전식 증발기 상에서 용매를 제거하여, 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00140
표 6에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 46A와 유사하게 제조하였다:
<표 6>
Figure pct00141
Figure pct00142
표 7에 열거된 화합물은 적절한 출발 물질로부터 실시예 16A 및 34A의 과정과 유사하게 제조하였다:
<표 7>
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 123A
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00148
이소펜틸 니트라이트 156 mg (1.33 mmol) 및 염화구리(II) 179 mg (1.33 mmol)를 먼저 17 mL의 건조 아세토니트릴에 충전하고, 실시예 15로부터의 화합물 336 mg (0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 17 mL의 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00149
85 mg 분취량의 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 이로써 14 mg의 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 124A
2-클로로-6-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00151
표제 화합물을 실시예 110으로부터 출발하여 실시예 123A와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00152
실시예 125A
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00153
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 (실시예 20) 150 mg (0.287 mmol)을 먼저 20 mL의 아세토니트릴에 충전하고, 이소아밀 니트라이트 258 ㎕ (1.724 mmol) 및 염화구리(II) 232 mg (1.724 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 이로써 25 mg (이론치의 16％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 :
실시예 1
2-아미노-6-({[2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00155
실시예 1A로부터의 화합물 52 mg (0.17 mmol) 및 실시예 28A로부터의 화합물 89 mg (0.18 mmol)을 중탄산나트륨 42 mg (0.50 mmol)과 함께 1.8 mL의 건조 DMF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 바로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00156
표 8에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
<표 8>
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 44
(+)-2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00178
실시예 33으로부터의 라세미체 화합물 (67 mg)을 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피에 의해 2개의 거울상이성질체로 분리하였다 (또한 실시예 45 참조).
Figure pct00179
(+)-거울상이성질체:
Figure pct00180
실시예 45
(-)-2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00181
실시예 33으로부터의 라세미체 화합물 (67 mg)을 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피에 의해 2개의 거울상이성질체로 분리하였다 (또한 실시예 44 참조).
Figure pct00182
(-)-거울상이성질체:
Figure pct00183
실시예 46
(+)-2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00184
실시예 34로부터의 라세미체 화합물 (87 mg)을 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피에 의해 2개의 거울상이성질체로 분리하였다 (또한 실시예 47 참조).
Figure pct00185
(+)-거울상이성질체:
Figure pct00186
실시예 47
(-)-2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00187
실시예 34로부터의 라세미체 화합물 (87 mg)을 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피에 의해 2개의 거울상이성질체로 분리하였다 (또한 실시예 46 참조).
Figure pct00188
(-)-거울상이성질체:
Figure pct00189
실시예 48
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00190
실시예 46A로부터의 화합물 400 mg (0.70 mmol)을 먼저 17 mL의 아세트산에 충전한 다음, 8.6 mL의 물을 조심해서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 회전식 증발기 상에서 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 바로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 49
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00192
실시예 47A로부터의 화합물 403 mg (80％ 순수한, 0.56 mmol)을 먼저 23.5 mL의 아세트산에 충전한 다음, 23.5 mL의 물을 조심해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DMF에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
표 9에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 48 및 49와 유사하게 제조하였다:
<표 9>
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 95
4-{4-[({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]피리딘-2-일}티오)메틸]-5-메틸-1,3-옥사졸-2-일}벤조산
Figure pct00217
실시예 17로부터의 화합물 40 mg (0.07 mmol) 및 수산화나트륨 11 mg (0.28 mmol)을 12.8 mL의 1,2-디메톡시에탄, 0.7 mL의 메탄올 및 2.8 mL의 물에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 5 mL의 물을 잔류물에 첨가하였다. 1 N 염산을 첨가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
표 10에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 95와 유사하게 제조하였다:
<표 10>
Figure pct00219
실시예 98
4-[4-({[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-2-일]티오}메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-2-일]벤조산
Figure pct00220
실시예 57로부터의 화합물 63 mg (0.11 mmol)을 3 mL의 THF에 용해시키고, 1 M 수산화리튬 수용액 220 ㎕ (0.22 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파에서, 반응 혼합물을 140℃로 가열하고, 이 온도에서 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 3 mL의 물에 녹이고, 약 0.5 mL의 1 N 염산을 이용하여 pH 4로 조정하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 99
2-아미노-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)-6-({[2-(3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}티오)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00222
실시예 10A로부터의 화합물 75 mg (0.17 mmol) 및 실시예 21A로부터의 화합물 38 mg (0.18 mmol)을 2 mL의 건조 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨 50 mg (0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2 N 염산 0.82 ml (1.65 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 여과한 후에, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00223
표 11에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 99와 유사하게 제조하였다:
<표 11>
Figure pct00224
Figure pct00225
실시예 104
2-아미노-6-({[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}티오)-4-(4-{[(2S)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00226
실시예 95A로부터의 화합물 65 mg (0.10 mmol)을 4 mL의 메탄올에 용해시키고, 1.5 mL의 1 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
표 12에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 104와 유사하게 제조하였다:
<표 12>
Figure pct00228
실시예 107
4-({[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-2-일]술파닐}메틸)-2-페닐-1,3-옥사졸-5-카르복실산
Figure pct00229
실시예 103으로부터의 화합물 30 mg (0.05 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 0.22 ml (0.22 mmol)을 2 mL의 1,2-디메톡시에탄, 2 mL의 물 및 0.5 mL의 메탄올에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 2 mL의 물에 녹였다. 1 N 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 흡인에 의해 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
Figure pct00230
실시예 108
메틸 N-[6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노-4-(4-{[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-2-일]-N-메틸글리시네이트
Figure pct00231
실시예 103A로부터의 화합물 108 mg (0.20 mmol)을 3 mL의 건조 DMF에 용해시키고, 메틸 N-메틸글리시네이트 히드로클로라이드 54 mg (0.39 mmol) 및 트리에틸아민 59 mg (0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 바로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 109
2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-(4-{[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시}페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00233
실시예 101A로부터의 화합물 65 mg (0.12 mmol)을 6 mL의 아세트산에 용해시키고, 3 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 30 분 더 교반하였다. 투명한 용액이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 회전식 증발기 상에서 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 110
2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00235
칼륨 tert-부톡시드 72 mg (0.64 mmol)를 1 mL의 건조 1,2-디메톡시에탄에 현탁시켰다. 이어서, 실시예 100A로부터의 화합물 270 mg (1.29 mmol) 및 실시예 99A로부터의 화합물 50 mg (0.13 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 8 시간 더 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물 및 1 mL의 2 N 아세트산을 혼합물에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 흡인에 의해 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 회전식 증발기 상에서 용매를 제거하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
표 13에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 110과 유사하게 제조하였다:
<표 13>
Figure pct00237
실시예 113
2-아미노-6-{[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00238
실시예 102A로부터의 화합물 250 mg (0.81 mmol), 4-(클로로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸 228 mg (1.013 mmol) 및 탄산칼륨 224 mg (1.62 mmol)을 먼저 8.6 mL의 건조 DMF에 충전하고, 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 이어서, 생성물을 HPLC에 의해 한번 더 정제하였다 (컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C 18 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상 구배: 물/에탄올 55:45 -> 5:95; 유량: 25 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 210 nm).
Figure pct00239
표 14에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 113과 유사하게 제조하였다:
<표 14>
Figure pct00240
실시예 116
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00241
실시예 123A로부터의 화합물 80 mg (0.15 mmol)을 먼저 2 mL의 건조 THF에 충전하고, 피롤리딘 22 mg (0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 2 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 바로 정제하였다 (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
표 15에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 116과 유사하게 제조하였다:
<표 15>
Figure pct00243
Figure pct00244
표 16에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 48과 유사하게 제조하였다:
<표 16>
Figure pct00245
실시예 122
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00246
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 (실시예 125A) 25 mg (0.046 mmol)을 먼저 1 mL의 THF에 충전하고, 6 ㎕의 2-아미노에탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 바로 정제하였다 (이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 이로써 24 mg (이론치의 94％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 123
4-[({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-2-일}술파닐)메틸]-2-페닐-1,3-옥사졸-5-카르복실산
Figure pct00248
메틸 4-[({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-2-일}술파닐)메틸]-2-페닐-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (실시예 36) 100 mg (0.190 mmol)을 먼저 6 ml의 THF에 충전하고, 1 N 수산화리튬 수용액 379 ㎕ (0.379 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 1 N 염산을 이용하여 혼합물을 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다 (이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5). 이로써 23 mg (이론치의 23％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
표 17에 열거된 실시예는 적절한 출발 물질로부터 실시예 116과 유사하게 제조하였다:
<표 17>
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
B. 약리학적 및 생리학적 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 및 생리학적 활성은 하기 검정으로 입증될 수 있다.
B-1. 유전자 발현에 의한 아데노신 효능작용의 간접 측정
CHO (중국 햄스터 난소) 영구 세포주의 세포에 아데노신 수용체 아형 A1, A2a 및 A2b에 대한 cDNA를 안정적으로 트랜스펙션시켰다. 아데노신 A1 수용체는 Gi 단백질에 의해 아데닐레이트 시클라제에 커플링되는 반면, 아데노신 A2a 및 A2b 수용체는 Gs 단백질에 의해 커플링된다. 이와 상응하게, 세포에서 cAMP의 형성이 각각 억제되거나 또는 자극되었다. 그 후, 루시페라제의 발현을 cAMP-의존성 프로모터에 의해 조절하였다. 루시페라제 시험은, 세포 밀도, 성장기의 기간 및 시험 인큐베이션 기간, 포르스콜린 농도 및 배지 조성과 같은 여러 시험 변수를 변화시킴으로써, 높은 감도 및 재현성, 낮은 변이, 및 로봇 시스템에서의 실행에 대한 우수한 적합성을 목적으로 최적화된다. 하기의 시험 프로토콜을 이용하여, 세포의 약리학적 특징을 규명하고 로봇-보조의 물질 스크리닝을 수행하였다.
배양 모액을 10％ FCS (소 태아 혈청)를 함유한 DMEM/F12 배지 중에서 37℃에서 5％ CO2 하에 성장시키고, 각 경우 2일 내지 3일 후에 1:10으로 분할하였다. 시험 배양액을 웰 당 2000개의 세포로 384-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃에서 대략 48시간 동안 성장시켰다. 이후, 배지를 생리학적 염화나트륨 용액 (130 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2 mM 염화칼슘, 20 mM HEPES, 1 mM 염화마그네슘 6수화물, 5 mM 중탄산나트륨, pH 7.4)으로 대체하였다. DMSO 중에 용해된 시험할 물질을 5 × 10-11 M 내지 3 × 10-6 M (최종 농도)의 일련의 희석으로 시험 배양액 (시험 혼합물 중 DMSO의 최대 최종 농도: 0.5％)에 피펫팅하였다. 10분 후에, 포르스콜린을 A1 세포에 첨가하고, 이어서 모든 배양액을 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 50％ 용해 시약 (30 mM 수소인산이나트륨, 10％ 글리세롤, 3％ 트리톤X100, 25 mM TrisHCl, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), pH 7.8) 및 50％ 루시페라제 기질 용액 (2.5 mM ATP, 0.5 mM 루시페린, 0.1 mM 조효소 A, 10 mM 트리신, 1.35 mM 황산마그네슘, 15 mM DTT, pH 7.8)으로 조성된 용액 35 ㎕을 시험 배양액에 첨가하여, 대략 1분간 진탕시키고, 루시페라제 활성을 카메라 시스템을 이용하여 측정하였다. EC50 값 (즉, A1 세포의 경우에는 루시페라제 반응이 50％ 억제되는 농도, A2b 및 A2a 세포의 경우에는 상응하는 물질로의 자극 최대치의 50％가 얻어지는 농도)을 측정하였다. 모든 아데노신 수용체 아형과 높은 친화도로 결합하여 효능제 효과를 가지는 아데노신-유사 화합물 NECA (5-N-에틸카르복사미도아데노신)을 이 실험에서 참고 화합물로서 사용하였다 [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9].
하기 표 18에는 아데노신 A1, A2a 및 A2b 수용체 아형에서 수용체 자극에 대한 대표적인 실시예의 EC50 값을 열거하였다.
<표 18>
Figure pct00254
Figure pct00255
B-2. 분리된 혈관에 대한 연구
마취된 래트의 꼬리 동맥을 절개하여, 분리된 혈관을 측정하기 위한 통상적인 장치에 탑재하였다. 혈관을 가열조에서 관류시키고, 페닐에프린을 이용하여 수축시켰다. 수축의 정도는 수축계를 이용하여 측정하였다. 시험 물질을 미리 수축된 혈관에 첨가하고, 혈관 수축의 감소를 측정하였다. 수축의 감소는 혈관의 확장에 상응한다. 혈관 수축이 50％만큼 감소되는 농도가 이완 특성과 관련한 시험 물질의 EC50 값으로서 주어진다.
B-3. 깨어있는 래트의 혈압 및 심박수 측정
다양한 투여량의 시험 물질을, 혈압 및 심박수 둘 다 영구적으로 측정가능한 내부 전달물질을 갖는 깨어있는 SHR 래트 (본태성 고혈압 래트)에게 경구 투여하였다 (혈류역학 변수의 원격측정 모니터링). 이후, 혈압, 심박수 및 이들의 변화를 24시간에 걸쳐 기록하였다.
B-4. 깨어있는 명주 원숭이( marmoset )의 혈압 및 심박수 측정
다양한 농도의 시험 물질을, 혈압 및 심박수 둘 다 측정가능한 내부 전달물질을 갖는 깨어있는 명주 원숭이에게 경구 투여하였다 (혈류역학 변수의 원격측정 모니터링). 이후, 혈압, 심박수 및 이들의 변화를 6시간 내지 24시간 동안 기록하였다.
B-5. 정맥내 및 경구 투여후 약동학적 변수의 측정
시험하고자 하는 물질을 용액으로서 동물 (예를 들면, 마우스, 래트, 개)의 정맥내로 투여하였고, 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 가비지를 통해 이루어졌다. 물질을 투여한 후, 정해진 시간에 동물로부터 혈액을 채취하여 헤파린으로 처리한 다음, 그로부터 원심분리에 의해 혈장을 수득하였다. LC/MS-MS에 의해 혈장 중의 물질을 분석적으로 정량화하였다. 이러한 방식으로 확인된 혈장 농도/시간 경과를 이용하여, 인증된 약동학 컴퓨터 프로그램에 의해 약동학적 변수, 예컨대 AUC (농도-시간 곡선하 면적), Cmax (최대 혈장 농도), T1 /2 (반감기) 및 CL (클리어런스)를 계산하였다.
B-6. 용해도의 측정
필요한 시약:
ㆍ PBS 완충액 pH 6.5: 90.00 g의 NaCl p.a. (예를 들면, 머크(Merck), 제품 번호 1.06404.1000), 13.61 g의 KH2PO4 p.a. (예를 들면, 머크, 제품 번호 1.04873.1000) 및 83.35 g의 1 N 수산화나트륨 수용액 (예를 들면, 베른트 크라프트 게엠베하(Bernd Kraft GmbH), 제품 번호 01030.4000)를 1 리터 들이 플라스크에 계량 첨가하고, 상기 플라스크를 증류수를 이용하여 1 리터가 될 때까지 충전시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N 염산 (예를 들면, 머크, 제품 번호 1.09057.1000)을 이용하여, pH를 6.5로 조정하였다.
ㆍ PEG/물 용액 (70:30 v/v): 70 mL의 폴리에틸렌 글리콜 400 (예를 들면, 머크, 제품 번호 8.17003.1000) 및 30 mL의 증류수를 100 ml 들이 플라스크에서 균질화하였다.
ㆍ PEG/PBS 완충액 pH 6.5 (20:80 v/v): 20 mL의 폴리에틸렌 글리콜 400 (예를 들면, 머크, 제품 번호 8.17003.1000) 및 80 mL의 PBS 완충액 pH 6.5를 100 ml 들이 플라스크에서 균질화하였다.
ㆍ 디메틸 술폭사이드 (예를 들면, 베이커(Baker), 제품 번호 7157.2500)
ㆍ 증류수.
출발 용액 (원액)의 제조:
피펫팅 로봇을 이용하여 4 mg 이상의 시험 물질을 스크류 캡 및 격벽이 장착된 광구형 10 mm 스크류 V 바이알 (글라스테크닉 그라펜로다 게엠베파(Glastechnik Grafenroda GmbH), 제품 번호 8004-WM-H/V15μ)에 정확히 계량 첨가하고, DMSO를 50 mg/ml의 농도로 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 진탕시켰다.
보정 용액의 제조:
보정 용액을 위한 출발 용액 (모액)의 제조: 피펫팅 로봇을 이용하여 원액 10 ㎕를 마이크로타이터 플레이트에 옮기고, DMSO를 이용하여 600 ㎍/ml의 농도로 만들었다. 모두 용액이 될 때까지 샘플을 진탕시켰다.
보정 용액 1 (20 ㎍/ml): DMSO 1000 ㎕를 모액 34.4 ㎕에 첨가하고, 혼합물을 균질화하였다.
보정 용액 2 (2.5 ㎍/ml): DMSO 700 ㎕를 보정 용액 1 100 ㎕에 첨가하고, 혼합물을 균질화하였다.
샘플 용액의 제조:
PBS 완충액 (pH 6.5) 중에서 5 g/리터까지의 가용성을 위한 샘플 용액: 원액 10 ㎕를 마이크로타이터 플레이트에 옮기고, PBS 완충액 (pH 6.5) 1000 ㎕를 첨가하였다.
PEG/물 (70:30) 중에서 5 g/리터까지의 가용성을 위한 샘플 용액: 원액 10 ㎕를 마이크로타이터 플레이트에 옮기고, PEG/물 (70:30) 1000 ㎕를 첨가하였다.
PEG/PBS 완충액 (pH 6.5, 20:80) 중에서 5 g/리터까지의 가용성을 위한 샘플 용액: 원액 10 ㎕를 마이크로타이터 플레이트에 옮기고, PEG/PBS 완충액 (pH 6.5, 20:80) 1000 ㎕를 첨가하였다.
실시:
이러한 방식으로 제조한 샘플 용액을 온도가 조정되는 진탕기 (예를 들면, 에펜도르포 써모믹서 콤포트(Eppendorf Thermomixer comfort) 제품 번호 5355 000.011, 상호교환가능한 블록 제품 번호 5362.000.019)에서 20℃에서 24 시간 동안 1400 rpm하에 진탕시켰다. 각 경우에 이들 용액으로부터 180 ㎕를 취하여, 베크만 폴리알로머 원심분리관(Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes, 제품 번호 343621)에 옮겼다. 이들 용액을 약 223 000 x g에서 1 시간 동안 원심분리하였다 (예를 들면, 베크만 옵티마(Beckman Optima) L-90K 초원심분리, 유형 42.2 Ti 로터, 42 000 rpm). 각 샘플 용액으로부터 상청액 100 ㎕를 제거하고, DMSO를 이용하여 1:5 및 1:100로 희석하였다. 각 희석액으로부터의 샘플을 HPLC 분석에 적합한 용기에 옮겼다.
분석:
샘플을 RP-HPLC에 의해 분석하였다. 정량화는 DMSO 중 시험 화합물의 2-점 보정 곡선을 이용하여 수행하였다. 용해도는 mg/리터로 표현하였다. 분석 순서: 1) 보정 용액 2.5 mg/ml; 2) 보정 용액 20 ㎍/ml; 3) 샘플 용액 1:5; 4) 샘플 용액 1:100.
산에 대한 HPLC 방법:
DAD (G1315A), 쿼트(quat.) 펌프 (G1311A), 오토샘플러 CTC HTS PAL, 탈기 장치 (G1322A) 및 컬럼 온도조절기 (G1316A)를 구비한 아길렌트 1100; 컬럼: 페노메넥스 게미니 C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; 온도: 40℃; 이동상 A: 물/인산 pH 2; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 0.7 ml/분; 구배: 0-0.5 분 85％ A, 15％ B; 램프(ramp): 0.5-3 분 10％ A, 90％ B; 3-3.5 분 10％ A, 90％ B; 램프: 3.5-4 분 85％ A, 15％ B; 4-5 분 85％ A, 15％ B.
염기에 대한 HPLC 방법:
DAD (G1315A), 쿼트 펌프 (G1311A), 오토샘플러 CTC HTS PAL, 탈기 장치 (G1322A) 및 컬럼 온도조절기 (G1316A)를 구비한 아길렌트 1100; 컬럼: 브이디솝티랩(VDSoptilab) 크로마실 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; 온도: 30℃; 이동상 A: 물 + 5 mL의 과염소산/리터; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 0.75 ml/분; 구배: 0-0.5 분 98％ A, 2％ B; 램프: 0.5-4.5 분 10％ A, 90％ B; 4.5-6 분 10％ A, 90％ B; 램프: 6.5-6.7 분 98％ A, 2％ B; 6.7-7.5 분 98％ A, 2％ B.
B-7. 대사 안정성의 측정
시험 화합물의 대사 안정성을 측정하기 위해, 이를 시험관내에서 다양한 동물종 (예를 들어, 래트 또는 개) 및 인간 기원의 간 마이크로솜과 함께, 또는 바람직하게는 새로운 일차 간세포와 함께 인큐베이션하여, 가능한 한 완벽하게 간의 상 I 및 상 II 대사의 대사산물 프로파일을 수득하여 이들을 비교하였다.
시험 화합물을 10 내지 20 μM의 농도에서 인큐베이션하였다. 이를 위해, 아세토니트릴 중 1 내지 2 mM 농도의 물질 모액을 제조한 다음, 1:100 희석률로 인큐베이션 혼합물에 피펫팅하였다. 간 마이크로솜을 37℃에서 50 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중에서, 1 mM NADP+, 10 mM 글루코스 6-포스페이트 및 1 단위의 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제로 이루어진 NADPH-생성 시스템의 존재 또는 부재하에 인큐베이션하였다. 일차 간세포 또한 37℃에서 윌리엄스(Williams) E 배지 중의 현탁액에서 인큐베이션하였다. 0 내지 4 시간 동안 인큐베이션한 후, 인큐베이션 혼합물을 아세토니트릴 (최종 농도 약 30％)로 켄칭시키고, 단백질을 약 15 000 x g에서 원심분리하였다. 이러한 방식으로 켄칭된 샘플을 바로 분석하거나 또는 분석할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
자외선 및 질량분광 검출을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-UV-MS/MS)를 이용하여 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인큐베이션 샘플의 상청액을 적합한 C18 역상 컬럼, 및 아세토니트릴 및 10 mM 수성 암모늄 포르메이트 용액의 다양한 이동상 혼합물을 이용하여 크로마토그래피하였다. 질량분광 MS/MS 데이타와 조합된 UV 크로마토그램을 이용하여, 대사산물을 확인하고, 그들의 구조를 설명하였다.
C. 제약 조성물의 실시예
본 발명의 화합물은 하기 방식으로 제약 제제로 전환될 수 있다.
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5％ 농도의 PVP 수용액 (m/m)과 함께 과립화시켰다. 과립을 건조시키고, 스테아르산마그네슘과 5분간 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 타정기에서 압축시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기 내용 참고). 압축에 대한 압축력의 지침은 15 kN이다.
경구 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel®) (FMC (미국 펜실베니아주)의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g. 10 ml의 경구 현탁액은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁하고, 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여될 수 있는 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 20 g의 경구 용액은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물 중에서 교반하면서 현탁시켰다. 교반 공정은 본 발명의 화합물이 완전히 용해될 때까지 계속하였다.
정맥내 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들면, 등장성 염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 여과에 의해 살균시키고, 이를 사용하여 살균되고 발열원이 없는 주사 용기에 충전하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00256

    상기 식에서,
    A는 O 또는 S를 나타내고,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R2는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 또는 3회 이하로 불소에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 서로 부착되어 시클로프로판 또는 시클로부탄 고리를 형성하고,
    R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카르복실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급된 헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 그의 일부분에서는 (C1-C4)-알킬, 히드록실, 옥소 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하고, (C1-C4)-알킬, 히드록실, 옥소 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 4원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고,
    (i) R6은 (C6-C10)-아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 라디칼은 각 경우에 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고,
    R7은 수소, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 카르복실 또는 페닐을 나타내고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 치환될 수 있고, 페닐은 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    (ii) R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    R7은 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 2개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 라디칼은 각 경우에 할로겐, 시아노, (C1-C4)-알킬 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 O 또는 S를 나타내고,
    R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R2가 수소, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3이 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고,
    R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카르복실 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 언급된 헤테로사이클이 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 그의 일부분에서 메틸, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고,
    R5가 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, 메틸, 히드록실 및/또는 메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고,
    (i) R6이 각 경우에 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 페닐, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고,
    R7이 수소, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 카르복실, 또는 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는
    (ii) R6이 수소를 나타내고,
    R7이 불소, 염소, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 O 또는 S를 나타내고,
    R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R2가 수소, 메틸, 히드록시메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3이 수소 또는 불소를 나타내고,
    R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고, 상기 알킬은 히드록실, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있고,
    R5가 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 아제티디노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리 (이들 각각은 히드록실에 의해 치환될 수 있음), 또는 모르폴리노 고리를 형성하고,
    R6이 각 경우에 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 카르복실로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 티에닐을 나타내고,
    R7이 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시카르보닐 또는 카르복실을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물을 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나
    <화학식 II>
    Figure pct00257

    (상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고, R8은 수소 또는 일시적인 히드록실 보호기를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure pct00258

    (상기 식에서, R6 및 R7은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고, Q는 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내거나, 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄), 또는
    대안적으로, A가 O를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고
    <화학식 IV>
    Figure pct00259

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R8 각각은 상기 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    Figure pct00260

    (상기 식에서, R6 및 R7은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 가짐),
    이어서, 존재하는 임의의 보호기를 제거하고, 적절한 경우 생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 그들의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  6. 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전증, 심근경색증 및 심방세동의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  7. 당뇨병, 대사성 증후군 및 이상지혈증의 치료 및/또는 예방용 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 하나 이상의 비활성 무독성의 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을, 지질 대사-변경 활성 화합물, 항당뇨병제, 항고혈압약 및 항혈전약으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 포함하는 의약.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전증, 심근경색증 및 심방세동의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 당뇨병, 대사성 증후군 및 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 의약을 이용하여, 인간 및 동물에서 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전증, 심근경색증 및 심방세동을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  13. 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 또는 제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 정의된 의약을 이용하여, 인간 및 동물에서 당뇨병, 대사성 증후군 및 이상지혈증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
KR1020107001748A 2007-07-27 2008-07-17 치환된 아릴옥사졸 및 그의 용도 KR20100039358A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007035367A DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2007-07-27 Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007035367.9 2007-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100039358A true KR20100039358A (ko) 2010-04-15

Family

ID=39855432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107001748A KR20100039358A (ko) 2007-07-27 2008-07-17 치환된 아릴옥사졸 및 그의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8440700B2 (ko)
EP (1) EP2185550B1 (ko)
JP (1) JP5307136B2 (ko)
KR (1) KR20100039358A (ko)
CN (1) CN101939317A (ko)
AR (1) AR067646A1 (ko)
AT (1) ATE531712T1 (ko)
CA (1) CA2694270A1 (ko)
CL (1) CL2008002076A1 (ko)
DE (1) DE102007035367A1 (ko)
ES (1) ES2375506T3 (ko)
PE (1) PE20090904A1 (ko)
TW (1) TW200922575A (ko)
UY (1) UY31228A1 (ko)
WO (1) WO2009015776A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
ES2428818T3 (es) 2008-05-29 2013-11-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2012051502A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds
CN103570705B (zh) * 2012-07-18 2017-01-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的n‑((1＇,3＇‑杂唑‑4＇‑基)‑甲基)‑4‑苯甲酰基六氢吡啶类化合物及其用途
WO2017137528A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Adenosine a1 receptor agonist for use in treatment of status epilepticus
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2023158725A1 (en) * 2022-02-17 2023-08-24 Lucy Therapeutics, Inc. Adenosine ligands for the treatment of neurological disorders

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052510A (en) 1974-12-18 1977-10-04 Sandoz, Inc. 4-alkyl-2,6-di(secondary or tertiary alkylamino) pyridines, compositions thereof and methods for treating diabetes and obesity
TW299333B (ko) 1992-12-29 1997-03-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CN1056611C (zh) 1994-06-16 2000-09-20 美国辉瑞有限公司 吡唑并吡啶和吡咯并吡啶,其用途和用于制备它们的中间体
DE4430638A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
JPH09132529A (ja) 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
AU727775B2 (en) 1996-01-17 2000-12-21 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
JP4431638B2 (ja) 1996-01-29 2010-03-17 アメリカ合衆国 ジヒドロピリジン―、ピリジン―、ベンゾピラン―オン―およびトリアゾロキナゾリン誘導体、それらの製造およびそれらのアデノシン受容体アンタゴニストとしての用途
JPH10324687A (ja) 1997-02-19 1998-12-08 Nippon Soda Co Ltd ピロール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
WO1998054139A1 (de) 1997-05-30 1998-12-03 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung substituierter thiopyridine
CA2294830A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 John Bondo Hansen Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
CA2398274C (en) 2000-02-25 2009-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
CA2415899A1 (en) 2000-07-18 2003-01-13 Chikashi Saitoh Medicine comprising dicyanopyridine derivative
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002048115A2 (en) 2000-12-11 2002-06-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinazolinones and pyridinopyrimidinones for controlling invertebrate pests
HUP0303538A2 (hu) 2000-12-21 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Tirozin kinázok Tec családjának tiazolil-vegyület inhibitorai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2003183254A (ja) 2001-12-20 2003-07-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
JP2006501217A (ja) 2002-08-12 2006-01-12 スージェン・インコーポレーテッド 新規キナーゼ阻害剤としての３−ピロリル−ピリドピラゾールおよび３−ピロリル−インダゾール
BR0317183A (pt) 2002-12-12 2005-11-01 Pharmacia Corp Método de usar compostos de aminocianopiridina como inibidores de proteìna quinase-2 ativada por proteìna quinase ativada por mitógeno
AR042667A1 (es) 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7692017B2 (en) 2003-09-23 2010-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
US7338951B2 (en) 2003-11-10 2008-03-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds
US20050182105A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
BRPI0512514A (pt) 2004-06-25 2008-03-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd composto, antagonista para receptores de crf, e, uso de um composto
DE102004032651A1 (de) 2004-07-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von substituierten 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyriden bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
AU2005286653A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
EP1863482A1 (en) 2005-03-24 2007-12-12 Bayer HealthCare AG Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
US7750015B2 (en) 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
WO2007073855A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases
DE102006009813A1 (de) 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
CA2647338A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors-3
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
ES2428818T3 (es) 2008-05-29 2013-11-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
UY31228A1 (es) 2009-03-02
EP2185550A1 (de) 2010-05-19
WO2009015776A1 (de) 2009-02-05
EP2185550B1 (de) 2011-11-02
JP2010534693A (ja) 2010-11-11
CN101939317A (zh) 2011-01-05
AR067646A1 (es) 2009-10-21
PE20090904A1 (es) 2009-08-08
CL2008002076A1 (es) 2009-01-30
US20110130377A1 (en) 2011-06-02
ES2375506T3 (es) 2012-03-01
ATE531712T1 (de) 2011-11-15
US20140162981A1 (en) 2014-06-12
DE102007035367A1 (de) 2009-01-29
JP5307136B2 (ja) 2013-10-02
TW200922575A (en) 2009-06-01
CA2694270A1 (en) 2009-02-05
US9095582B2 (en) 2015-08-04
US8440700B2 (en) 2013-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100039358A (ko) 치환된 아릴옥사졸 및 그의 용도
JP5317980B2 (ja) 置換４−アミノ−３，５−ジシアノ−２−チオピリジン類およびそれらの使用
CA2662728C (en) Substituted bipyridine derivatives and their use
CA2718383C (en) Heteroaryl-substituted dicyanopyridines and use thereof for treatment of cardiovascular diseases
JP5317979B2 (ja) 環で置換されている３，５−ジシアノ−２−チオピリジン類およびそれらの使用
ES2428818T3 (es) Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso
AU2007222736A1 (en) Use of adenosine A1 and/or dual A1/A2b agonists for production of medicaments for treating diseases
JP2011511814A (ja) シクロアルコキシ置換４−フェニル−３，５−ジシアノピリジン類およびそれらの使用
JP2011506501A (ja) 置換アザ二環式化合物およびそれらの使用
US9187428B2 (en) Substituted dicyanopyridines and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid