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KR102456567B1 - 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR102456567B1
KR102456567B1 KR1020227009953A KR20227009953A KR102456567B1 KR 102456567 B1 KR102456567 B1 KR 102456567B1 KR 1020227009953 A KR1020227009953 A KR 1020227009953A KR 20227009953 A KR20227009953 A KR 20227009953A KR 102456567 B1 KR102456567 B1 KR 102456567B1
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cys
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peptide
compound
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도미니크 차모트
제이슨 지. 루이스
제프리 더블유. 제이콥스
잉그리드 랑세트모
크리스토퍼 카레라스
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알데릭스, 인코포레이티드
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Abstract

작은 창자를 포함하는 위장관에서 인산염 수송/흡수 억제제로서 활성을 갖는 비-NHE3-결합제, 치료 또는 예방 제제로서 그것의 사용 방법, 및 약물 발견의 관련된 방법이 제공된다.

Description

인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING PHOSPHATE TRANSPORT}
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 2013년 8월 9일에 출원된 미국 출원 제61/864,215호; 및 2014년 2월 6일에 출원된 미국 출원 제61/936,715호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
서열목록에 관한 진술
본원과 관련된 서열목록은 서류 사본 대신에 텍스트 포맷으로 제공되며, 이는 본 명세서 내에 참고로써 편입되어 있다. 상기 서열목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 ARDE_017_01WO_ST25.txt이다. 상기 텍스트 파일은 193 KB이며, 2014년 8월 8일에 생성되었고, EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었다.
기술 분야
본 발명은 소장을 포함하는 위장관에서 인산염 수송 억제제로서의 활성을 갖는 비-NHE3-결합제 (non-NHE3-binding agent), 치료 또는 예방 제제로서 이들의 사용 방법, 및 신약 개발의 관련 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
불충분한 신장 기능, 부갑상선기능저하증, 또는 어떤 다른 의학적 상태 (예컨대, 선천성 과인산염혈증, 올브라이트 (Albright) 선천성 골이영양증, 아밀로이드증 등)를 갖는 환자들은 종종 과인산염혈증, 또는 상승된 혈청 인 수준 (상기 수준이 예를 들어 약 6 mg/dL을 초과하는 경우)을 갖는다. 과인산염혈증은, 특히 연장된 기간 동안 존재하면, 칼슘 및 인 대사에서의 중증 이상을 야기하며, 이는 종종 심혈관계, 관절, 폐, 눈 및 다른 연조직에서 2차 부갑상선기능항진증, 골 질환 및 이소성 석회화에 의해 나타난다. 더 높은 혈청 인 수준은 신부전의 진행, 심혈관 석회화 및 말기 신장 질환 (ESRD) 환자에서 사망률과 크게 연관된다. 고-정상 (high-normal) 혈청 인 수준은 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 환자 사이에서 그리고 정상 신장 기능을 갖는 사람들 사이에서 심혈관 사건 및 사망률과 연관되었다 (예를 들면, Joy 등, J. Manag. Care Pharm., 13:397-411, 2007 참고). 신장 질환의 진행은 인산염 체류를 감소시킴으로써 느려질 수 있다. 따라서, 고인산염혈증을 보이는 신부전 환자를 위해 그리고 정상 범위 이내이거나 단지 약간 상승된 혈청 인 수준을 갖는 만성 신장 질환 환자를 위해, 인산염 체류를 감소시키는 요법이 유익하다.
과인산염혈증을 경험하는 환자의 경우, 장내 인산염에 결합하여 그것의 흡수를 방지하기 위해 칼슘 염이 널리 사용되어 왔다. 탄산칼슘, 아세테이트, 시트레이트, 알기네이트, 및 케토산 염을 포함하는 상이한 유형의 칼슘 염들이 인산염 결합을 위해 이용되어 왔다. 그러나, 이들 요법은 종종 다량의 흡수된 칼슘의 흡수로부터 비롯되는 상태인 고칼슘혈증을 야기한다. 고칼슘혈증은 심각한 부작용, 예컨대 심장 부정맥, 신부전, 및 피부 및 혈관 석회화를 야기한다. 칼슘계 인산염 결합제를 이용한 요법 동안 혈청 칼슘 수준의 잦은 모니터링이 필요하다. 칼슘 및 알루미늄이 없는 다른 인산염 결합제, 예컨대 가교결합된 폴리아민 폴리머인 세벨라머 (sevelamer)는 치료적으로 활성이기 위해 요구되는 투여의 양 및 빈도를 포함하는 결점을 갖는다. 생체내에서 이들 약물의 상대적으로 중간 정도인 인산염 결합능으로 인해 환자들은 용량을 상승시켜야 한다 (1일당 최대 7 그램 또는 그 이상). 그러한 양은 위장 불편, 예컨대 소화불량, 복통 및, 일부 극단적인 경우, 창자 천공을 야기하는 것으로 나타났다.
상승된 인산염 혈청 수준을 갖는 환자에서 장으로부터 인산염 흡수를 방지하는 대안적인 접근법은 장에서 인산염 흡수를 매개하는 장내 운반계를 억제하는 것이다. 소장에서의 인산염 흡수는 적어도 일부 캐리어-매개된 기전에 의해 매개되는 것으로 이해되며, 이는 인산염의 흡수를 나트륨의 흡수에 연결한다. 장내 인산염 수송의 억제는 체내 인 과부하 (body phosphorus overload)를 감소시킬 것이다. 진전된 신장 질환 (예를 들면 4기 및 5기)을 갖는 환자에서, 체내 인 과부하는 정상 수준을 초과하는 혈청 인 농도, 즉, 과인산염혈증에 의해 나타난다. 과인산염혈증은 사망률 및 이환율과 직접적으로 관련된다. 장내 인산염 수송의 억제는 혈청 인 농도를 감소시키고 이에 따라 이들 환자에서 결과를 개선할 것이다. 2기 또는 3기 만성 신장 질환 환자에서, 체내 인 과부하가 반드시 과인산염혈증을 야기하는 것은 아니며, 즉, 일부 환자는 정상인산혈 상태에 있지만, 관련된 골 및 혈관 장애를 피하고, 궁극적으로 사망률을 개선하기 위해, 심지어 초기 단계에서 체내 인 과부하를 감소시키거나 예방할 필요가 있다. 유사하게, 장내 인산염 수송의 억제는 장으로부터 인산염의 흡수를 억제함으로써 치료될 수 있는 질환을 갖는 환자에게 특이 이로울 것이다. 더욱이, 인산염 수송의 억제는 신부전의 진행을 늦추고 심혈관 사건의 위험성을 감소시킬 수 있다.
장내 상피 세포의 관강 극 (luminal pole)은 이른바 비교반 수층 (unstirred water layer; UWL)을 포함하며, 이 곳에서 수송은 점액 층의 점도로 인해 본질적으로 확산 성질이다. 이러한 비교반 층은 빠르게 투과하는 물질이 실제로 확산에 의해 속도-제한될 수 있도록 확산 배리어로서 작용하는 정점 측면 (apical side) 상의 막에 인접한 정체층 (stagnant layer)로서 정의된다. 이러한 제한된 확산은 H+ 에 적용되며 따라서 UWL은 양성자의 외측 유동 (outward flux) 및 점액 층에 의한 확산 제한으로 인해 pH 미기후 (microclimate)를 확립하는데 기여한다. 세포 표면의 부근에서의 산성 환경은 상기 상피성 막을 가로지르는 상대적으로 큰 전기화학적 구배 - 교차 상피성 pH 구배, 또는 CEPG를 유지한다.
이러한 CPEG가 양성자 공-수송체 및 -OH- 역수송체, 예컨대 PEPT1, 폴레이트/OH- 역수송체, 및 β-알라닌/H+ 공수송체를 통한 영양소의 수송에 관여한다는 강력한 증거들이 존재한다. 예를 들면, 문헌[Ikuma, J Med Chem. 50:1166-1176, 1996]을 참고한다. pH 미기후의 교란, 예를 들면, CEPG의 감소는 영양소의 흡수를 변화시킬 수 있다. 이것은 PEPT1을 통한 펩타이드의 양성자-매개된 흡수의 경우에서 나타났다. 예를 들면, 문헌[Thwaites 등, Gastroenterology. 122:1322-1333, 2002; 및 Thwaites and Anderson, Exp. Physiol. 92:603-619, 2007]을 참고한다. 그러나, 장내 막을 통과하는 인산염 이온의 흡수에서 CEPG의 역할은 확립되지 않았다.
수분 흡수가 소장, 특히 공장 (jejunum)의 상피를 통과하는 이온의 수송에 관여한다는 증거가 또한 존재한다. Juan 등, J Clin Endocrinol Metab. 43:517-22, 1976. 그러나 그와 같은 기전은 인산염-저하 치료제 분야에서 거의 연구되지 않았다.
본 발명은 일반적으로, 그것의 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 위장관, 특히 작은 창자에서 인산염 수송 억제제로서 활성을 갖는 비-NHE3-결합 화합물, 및 인산염 섭취를 억제하고 그렇게 함으로써 인산염 섭취의 조절이 치료적 이점을 제공하는 다양한 병태 또는 질환 중 임의의 것을 치료하는 그와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 구현예는 인산염 저하를 필요로 하는 환자의 위장관에서 인산염 섭취를 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 NHE3에 결합하지 않는 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 상기 필요로 하는 환자에게 투여시 위장관 내에서 인산염 이온 (Pi)의 수송을 억제하기 위해 위장관 내에서 실질적으로 활성이 있다.
특정한 구현예에서, 본 화합물은 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체 (GC-C) 작용제 화합물이다.
어떤 구현예에서, 본 화합물은 pH-조절제. 이들 및 관련된 구현예는 인산염 저하를 필요로 하는 환자의 위장관에서 인산염 섭취를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 환자에게 작은 창자에서 교차-상피성 pH 구배 (CEPG)를 감소시키는 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 CEPG는 (i) 임의로 상피 세포의 선단하 표면에 있는, 작은 창자의 표면의 상피 세포의 세포질과, (ii) 상기 작은 창자의 선단 표면에 있는 교반되지 않은 층 사이의 pH의 차이로서 정의되고, 상기 화합물은 상기 필요로 하는 환자에게 투여시 위장관 내에서 인산염 이온 (Pi)의 수송을 억제하기 위해 위장관 내에서 실질적으로 활성이 있고, 그리고 상기 화합물은 NHE3에 결합하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 작은 창자, 임의로 공장에서 수분 흡수를 감소시킨다. 이들 및 관련된 구현예는 인산염 저하를 필요로 하는 환자의 위장관에서 인산염 섭취를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 환자에게 작은 창자, 임의로 공장에서 수분 흡수를 감소시키는 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 NHE3에 결합하지 않고, 그리고 상기 화합물은 상기 필요로 하는 환자에게 투여시 위장관 내에서 인산염 이온 (Pi)의 수송을 억제하기 위해 위장관 내에서 실질적으로 활성이 있다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 작은 창자에서 CEPG를 감소시키고 또한 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 작은 창자에서 수분 흡수를 유의미하게 감소시키지 않으면서 작은 창자에서 CEPG를 감소시킨다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 작은 창자에서 CEPG를 유의미하게 감소시키지 않으면서 (예를 들면, 중탄산염 분비를 자극하고/거나 산 분비를 유의미하게 억제하지 않으면서) 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 방법을 야기한다:
(a) 과인산염혈증, 임의로 식후의 과인산염혈증을 치료하는 방법;
(b) 신장 질환, 임의로 만성적 신장 질환 (CKD) 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 치료하는 방법;
(c) 혈청 크레아티닌 수준을 감소시키는 방법;
(d) 단백뇨를 치료하는 방법;
(e) 신장 치환 요법 (RRT), 임의로 투석에 대한 시간을 지연시키는 방법;
(f) FGF23 수준을 감소시키는 방법;
(g) 활성 비타민 D의 고인산염혈증 영향을 감소시키는 방법;
(h) 부갑상선기능항진증, 임의로 2차 부갑상선기능항진증을 감쇠시키는 방법;
(i) 혈청 부갑상선 호르몬 (PTH)를 감소시키는 방법
(j) 식후의 혈청 인에 의해 임의로 유도된 내피 기능이상을 개선하는 방법;
(k) 혈관 석회화, 임의로 내막-국재화된 혈관 석회화를 감소시키는 방법;
(l) 소변의 인을 감소시키는 방법;
(m) 혈청 인 수준을 정상화하는 방법;
(n) 나이든 환자에서 인산염 부하를 감소시키는 방법;
(o) 식이 인산염 섭취를 감소시키는 방법;
(p) 신장 비대를 감소시키는 방법; 및
(q) 심장 비대를 감소시키는 방법.
어떤 구현예에서, 상기 화합물은 임의로 상피 세포의 선단하 표면에서 작은 창자의 표면의 상피 세포의 세포내 pH를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 상기 화합물은 상기 작은 창자의 선단 표면에 있는 교반되지 않은 층의 pH를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 (a) 작은 창자에서 중탄산염 분비를 자극하고, 또는 (b) 작은 창자에서 산 분비를 억제하고, 또는 (c) 작은 창자에서 중탄산염 분비를 자극하고 산 분비를 억제하고.
어떤 구현예에서, 상기 화합물은 작은 창자의 표면의 상피 세포의 하나 이상의 세포내 2차 메신저를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 세포내 2차 메신저는 Ca++, 사이클릭 아데노신 모노인산염 (cAMP), 및 사이클릭 구아노신 모노인산염 (cGMP)로부터 선택된다.
어떤 구현예에서, 본 화합물은 환자에 대한 장 투여시 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능하다. 특정 구현예에서, 본 화합물은 위장관의 상피에 대해 실질적으로 불투과성이다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 위장관의 상피에 대해 실질적으로 투과성이다.
어떤 구현예에서, 상기 필요로 하는 환자에 대한 투여는 (a) 혈청 인 농도 또는 수준을 정상 혈청 인 수준의 약 150% 이하로 감소시키고/거나 (b) 식이 인의 흡수를 미치료 상태에 대해 적어도 약 10%까지 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 필요로 하는 환자에 대한 투여는 분변 배설물 중 인산염 수준을 미치료 상태에 대해 적어도 약 10%까지 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 필요로 하는 환자에 대한 투여는 소변의 인산염 농도 또는 수준을 미치료 상태에 대해 적어도 약 10%까지 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 필요로 하는 환자는 ESRD를 가지며, 그리고 환자에 대한 투여는 미치료 상태에 대해 적어도 약 10%까지 혈청 인 농도 또는 수준을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 필요로 하는 환자는 CKD를 가지며, 그리고 환자에 대한 투여는 미치료 상태에 대해 적어도 약 10%까지 FGF23 수준 및 혈청 온전한 부갑상선 호르몬 (iPTH) 수준을 감소시킨다.
어떤 구현예에서, 본 화합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체 (GC-C) 작용제, P2Y 작용제, 아데노신 A2b 수용체 작용제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 작용제, 아데닐레이트 사이클라제 수용체 작용제, 이미다졸린-1 수용체 작용제, 콜린성 작용제, 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제, 도파민 D1 작용제, 멜라토닌 수용체 작용제, 5HT4 작용제, 심방나트륨 이뇨 펩타이드 수용체 작용제, 탄산탈수소효소 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 및 샘종에서 하향조절됨 (DRA 또는 SLC26A3) 작용제.
일부 구현예에서, 상기 GC-C 작용제는 펩타이드, 임의로 박테리아 열 안정한 장독소, 구아닐린, 프로구아닐린, 유로구아닐린, 프로유로구아닐린, 림포구아닐린, 또는 전술한 것의 임의의 것의 변종 또는 유사체이다.
일부 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아미노산 서열 (I): Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 (서열식별번호:1)을 포함하고, 여기서: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr (서열식별번호:2)이거나 누락이거나, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 누락된다.
어떤 구현예에서, Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, 또는 Phe이다.
어떤 구현예에서, Xaa5는 Thr 또는 Ile이다.
어떤 구현예에서, Xaa5는 Tyr, Asp, 또는 Trp이다.
어떤 구현예에서, Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly, 또는 Pro이다.
어떤 구현예에서, Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr, 또는 Phe이다.
어떤 구현예에서, Xaa9는 Leu, Ile, Val, Lys, Arg, Trp, Tyr, 또는 Phe이다.
어떤 구현예에서, Xaa12는 Asn, Tyr, Asp, 또는 Ala이다.
어떤 구현예에서, Xaa13은 Ala, Pro, 또는 Gly이다.
어떤 구현예에서, Xaa14은 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이다.
어떤 구현예에서, Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg, 또는 Trp이다.
어떤 구현예에서, Xaa17은 Gly, Pro, 또는 Ala이다.
어떤 구현예에서, Xaa19는 Trp, Tyr, Phe, Asn, 또는 Leu이다.
어떤 구현예에서, Xaa19는 Lys 또는 Arg이다.
어떤 구현예에서, Xaa20 Xaa21는 AspPhe이거나, Xaa20는 Asn 또는 Glu이고, 그리고 Xaa21는 누락된다. 어떤 구현예에서, Xaa19 Xaa20 Xaa21는 누락된다.
특정한 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아미노산 서열: Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (서열식별번호:3), 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 결실, 삽입, 및/또는 치환을 갖는 그것의 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (서열식별번호:4), 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 결실, 삽입, 및/또는 치환을 갖는 그것의 변이체를 포함한다.
어떤 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아미노산 서열 (III): Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Cys12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 (서열식별번호:5)을 포함하고, Xaa1은 Ser, Asn, Tyr, Ala, Gln, Pro, Lys, Gly, 또는 Thr이거나, 누락되고; Xaa2는 His, Asp, Glu, Ala, Ser, Asn, Gly이거나, 누락되고; Xaa3은 Thr, Asp, Ser, Glu, Pro, Val 또는 Leu이고; Xaa5는 Asp, Ile 또는 Glu이고; Xaa6은 Ile, Trp 또는 Leu이고; Xaa7은 Cys, Ser, 또는 Tyr이고; Xaa8은 Ala, Val, Thr, Ile, Met이거나, 누락되고; Xaa9는 Phe, Tyr, Asn, 또는 Trp이고; Xaa10은 Ala, Val, Met, Thr 또는 Ile이고; Xaa11은 Ala 또는 Val이고; Xaa13은 Thr 또는 Ala이고; Xaa14은 Gly, Ala 또는 Ser이고; Xaa15은 Cys, Tyr이거나, 누락되고; 그리고 Xaa16는 His, Leu 또는 Ser이다.
일부 구현예에서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열: Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu (서열식별번호:6), 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 결실, 삽입, 및/또는 치환을 갖는 그것의 변이체를 포함한다.
어떤 구현예에서, P2Y 작용제는 도 4 또는 도 5a-5c에서의 화합물로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 아데노신 A2b 수용체 작용제는 도 6a-6c에서의 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 작용제는 도 9a-9l에서의 화합물로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 아데닐레이트 사이클라제 수용체 작용제는 도 10에서의 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이미다졸린-1 수용체 작용제는 목소니딘 및 도 11에서의 화합물로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 콜린성 작용제는 도 12에서의 화합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제는 PGE2 또는 그것의 유사체/유도체 및 도 7 또는 도 13에서의 화합물로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 도파민 D1 작용제는 도 14 에서의 화합물로부터 선택되고. 일부 구현예에서, 멜라토닌 수용체 작용제는 멜라토닌 및 도 15에서의 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 5HT4 작용제는 하기로부터 선택된다: 세로토닌 및 그것의 유사체, 프루칼로프라이드, 메토클로프라마이드, 클레오보프라이드, 모사프라이드, 프루칼로프라이드, 렌자프라이드, 테가세로드, 자코프라이드, 노르시사프라이드, 나노로프라이드, 및 벨루세트라그.
일부 구현예에서, 심방나트륨 이뇨 펩타이드 수용체 작용제는1, 2, 3, 4, 또는 5개의 결실, 삽입, 및/또는 치환을 갖는 그것의 변이체를 포함하여 하기로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 그것으로 이루어진다: Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr (서열식별번호:7), Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys (서열식별번호:8) 및 Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg (서열식별번호:9).
어떤 구현예에서, 탄산탈수소효소 억제제는 도 17에서의 화합물로부터 선택된다. 어떤 구현예에서, 포스포디에스테라제 억제제는 도 18에서의 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, DRA 작용제는 도 21a-b로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 환자에 대한 장 투여시 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능하고 (i) 적어도 약 200 Å2의 tPSA를 갖는다. 어떤 구현예에서, 상기 화합물은 적어도 약 250 Å2의 tPSA, 적어도 약 270 Å2의 tPSA, 적어도 약 300 Å2의 tPSA, 적어도 약 350 Å2의 tPSA, 적어도 약 400 Å2의 tPSA, 또는 적어도 약 500 Å2의 tPSA를 갖는다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 적어도 약 500 Da, 적어도 약 1000 Da, 적어도 약 2500 Da, 또는 적어도 약 5000 Da 또는 그 초과의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기를 갖는다: (i) 약 5 초과의 NH 및/또는 OH 및/또는 다른 가능한 수소 결합 공여체 모이어티의 총수; (ii) 약 10 초과의 O 원자 및/또는 N 원자 및/또는 다른 가능한 수소 결합 수용체의 총수; 및/또는 (iii) 약 105 초과 또는 미만 약 10 미만의 모리구치 분배 계수. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 약 100 x 10-6 cm/s 미만, 또는 약 10 x 10-6 cm/s 미만, 또는 약 1 x 10-6 cm/s 미만, 또는 약 0.1 x 10-6 cm/s의 투과도 계수, Papp,를 갖는다.
어떤 방법는 추가로, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 및 상기 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제는 단일 약제학적 조성물의 일부로서 투여된다. 어떤 구현예에서, 상기 화합물은 및 상기 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 제제는 개별적인 약제학적 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 개별적인 약제학적 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 개별적인 약제학적 조성물은 동시에 투여된다.
어떤 구현예에서, 추가의 생물학적 활성제는 하기로부터 선택된다: 비타민 D2 (에르고칼시페롤), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 활성 비타민 D (칼시트리올) 및 활성 비타민 D 유사체 (예를 들면 독세르칼시페롤, 파리칼시톨).
어떤 구현예에서, 추가의 생물학적 활성제는 인산염 결합제이다. 일부 구현예에서, 인산염 결합제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 세벨라메르 (예를 들면, Renvela® (세벨라메르 카보네이트), Renagel® (세벨라메르 하이드로클로라이드)), 란탄 카보네이트 (예를 들면, Fosrenol®), 탄산칼슘 (예를 들면, Calcichew®, Titralac®), 아세트산칼슘 (예를 들면 PhosLo®, Phosex®), 아세트산칼슘/탄산마그네슘 (예를 들면, Renepho®, OsvaRen®), MCI-196, 시트르산제이철 (예를 들면, ZerenexTM), 마그네슘 철 하이드록시카보네이트 (예를 들면, FermagateTM), 수산화알루미늄 (예를 들면, Alucaps®, Basaljel®), APS1585, SBR-759, 및 PA-21.
어떤 구현예에서, 추가의 생물학적 활성제는 NaPi2b 억제제이다. 일부 구현예에서, 추가의 생물학적 활성제는 니아신 또는 니코틴아미드이다.
어떤 구현예에서, 상기 대상체는 CKD를 가지며 추가적 활성 생물 제제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 직접적인 레닌 억제제, 이뇨제, 혈관확장제, 에리트로포이에틴 요법, 철 치환 요법, 진전된 당화반응 최종 생성물의 억제제, 비타민 D, 및 스타틴.
어떤 구현예에서, 상기 화합물은 또는 조성물은 투여된 경구로, 임의로 상기 화합물은 또는 조성물은 경구로 1일 1회 투여된다.
인산염 섭취의 억제제를 스크리닝하는 방법이 또한 포함되고, 상기 방법은 (a) 창자 세포를 배양하는 단계, (b) 상기 배양된 창자 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계, 및 (c) (i) 상기 창자 세포의 선단 표면에서의 pH, (ii) 상기 창자 세포의 세포내 pH, 및/또는 (iii) 상기 창자 세포에 의한 인산염 섭취를 측정하는 단계, 및 (d) 상기 시험 화합물을 인산염 섭취의 억제제로서 확인하는 단계를 포함하고, (c)(i)로부터의 pH는 대조군에 비해서 증가하고, (c)(ii)로부터의 세포내 pH는 대조군에 비해서 감소하고/거나 (c)(iii)로부터의 인산염 섭취는 대조군에 비해서 감소한다.
일부 구현예에서, 단계 (a)는 창자 세포를 단일층으로 배양하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 단계 (a)는 상기 세포를 창자 움으로부터 단리하고 엔테로이드를 형성하는데 충분한 조건하에서 배양하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 단계 (a)는 단리된 배아 줄기 세포, 내배엽 세포, 또는 만능 줄기 세포를, 오가노이드를 형성하는데 충분한 조건 하에서 배양하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (a)는 유싱 챔버에서 창자 섹션(들)을 배양하는 것을 포함한다.
어떤 구현예에서, 단계 (c)(i)는 상기 세포를 pH-민감성 형광 염료와 접촉시키고 염료의 형광을 측정하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (c)(ii)는 상기 세포를 33P-표지된 인산염 이온과 접촉시키고 표지된 인산염 이온의 흡수를 측정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, (d)의 증가 및/또는 감소는 통계적으로 유의미하다.
어떤 구현예에서, 시험 화합물은 작은 창자에서 중탄산염 분비를 자극하고/거나 산 분비를 억제하는 것으로 공지되거나 의심되는 소분자 또는 펩타이드이다.
어떤 구현예에서, 시험 화합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: P2Y 작용제, 아데노신 A2b 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체 작용제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 작용제, 아데닐레이트 사이클라제 수용체 작용제, 이미다졸린-1 수용체 작용제, 콜린성 작용제, 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제, 도파민 D1 작용제, 멜라토닌 수용체 작용제, 5HT4 작용제, 심방나트륨 이뇨 펩타이드 수용체 작용제, 탄산탈수소효소 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 및 샘종에서 하향조절됨 (DRA 또는 SLC26A3) 작용제, 본원에 기재된 바와 같이 및/또는 공지된 in 당해기술.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조하면 분명해질 것이다.
도 1a-1b는 리나클로타이드 (GC-C 수용체 작용제)가 랫트의 위장관에서 인산염 흡수의 흡수를 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 2a-2b는 목소니딘 (이미다졸린 하위유형 1 (I1) 수용체 작용제) 및 수용성-포르스콜린 유사체 콜포르신 (아데닐레이트 사이클라제 작용제)이 랫트의 위장관에서 인산염 흡수의 흡수를 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 3은 P2Y2 수용체 작용제 Up4U가 랫트의 위장관에서 인산염 흡수의 흡수를 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 4는 예시적인 소분자 P2Y 수용체 작용제를 보여준다.
도 5a-5c는 예시적인 소분자 P2Y 수용체 작용제를 보여준다.
도 6a-6c는 대표적인 아데노신-유사 A2b 작용제 (6b) 및 대표적인 디시아노피리딘 A2b 작용제 (6c)를 포함하는 예시적인 소분자 아데노신 A2b 수용체 작용제를 보여준다.
도 7은 예시적인 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제의 목록을 보여준다.
도 8a-8b는 예시적인 근접-중성 (near-neutral) pH 지시약 (8a) 및 산성 pH 지시약 (8b)의 광물리적 특성을 보여준다.
도 9a-9l은 헴(heme)-의존적 및 헴-독립적 작용제 (9a)를 포함하는, 예시적인 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC) 작용제를 보여준다.
도 10은 예시적인 아데닐레이트 사이클라제 수용체 작용제를 보여준다.
도 11은 예시적인 이미다졸린 수용체 작용제를 보여준다.
도 12는 예시적인 콜린성 작용제 및 길항제 아트로핀 및 (-)-히오신을 보여준다.
도 13은 예시적인 EP4 수용체 작용제를 보여준다.
도 14는 예시적인 도파민 D1 수용체 작용제를 보여준다.
도 15는 예시적인 멜라토닌 (MT2) 수용체 작용제를 보여준다.
도 16은 NP 수용체(들)의 예시적인 펩타이드 작용제 (서열번호. 7, 8 및 9)의 구조를 보여준다.
도 17은 예시적인 탄산탈수소효소 억제제를 보여준다.
도 18은 예시적인 포스포디에스테라제 억제제를 보여준다.
도 19는 세포막을 가로지르는 pH 구배, 및 상피성 막 및 소화관 내강의 바로 인근에서의 pH 구배를 포함하는, 장에서 발견되는 pH 구배를 예시한다.
도 20은 일정 범위의 pH 값에 대해 수성 환경에서 (RT에서) 용해도 칼슘 및 인산염 이온의 상평형도를 보여준다.
도 21a-21b는 하위유형 선택적 PKC 억제제의 대표적인 예를 묘사한다.
도 22a-22c는 33P 표지된 Pi의 흡수에 의해 측정된 바와 같이, HEK-293 세포 내부의 산성화가 인산염 흡수의 유의미한 감소를 야기하였음을 보여준다.
하기 설명에서, 다양한 본 발명의 구현예의 철저한 이해를 제공하기 위해 소정의 특정한 세부내용이 제시된다. 그러나, 당해분야의 숙련가는 본 발명이 이들 세부내용 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다"와 "포함하는"과 같은 이의 변형은 개방적인, 포괄적인 의미, 즉 "비제한적으로 포함하는" 것으로 해석되어야 한다.
"하나의 구현예" 또는 "구현예"에 대한 본 명세서 전반의 언급은 상기 구현예와 관련하여 기술된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "일 구현예에서" 또는 "구현예에서"의 표시가 반드시 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 상기 특정한 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본 발명의 구현예들은 일반적으로 비-NHE3-결합 화합물, 예컨대 구아닐레이트 사이클라제 작용제 화합물이 위장관에서, 예를 들면, 소장에서 인산염 흡수를 억제할 수 있다는 발견에 관한 것이다.
하나의 비제한적인 이론에 따르면, 인산염 이온 (Pi)의 세포성 흡수는 세포내 pH 및/또는 인접한 세포외 환경의 pH에 대한 변화에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 첨부된 실시예에서 나타난 바와 같이, 인간 배아 신장 (HEK-293) 세포의 세포 내부의 산성화 (약 7.4에서 세포외 pH를 유지하면서)는, 33P 표지된 Pi의 흡수에 의해 측정된 바와 같이, 인산염 흡수에서의 유의미한 감소를 야기하였다.
관련된 실험에서, 인산염 수송체 NaPi2b (SLC34A2)가 HEK-293 세포에서 일시적으로 발현되는 경우, 동일한 현상이 관찰되었다. 상기 내인성 Pi 수송체인 Pit-1 및/또는 Pit-2 (SLC20A2)는 비-형질전환된 HEK-293 세포에서 Pi 흡수를 담당하기 때문에 (세포 대사성 요구를 만족시키기 위해), Pi 흡수에 대한 세포내 pH의 감소의 효과는 반드시 특정 인산염 수송체에 연관되지 않은 일반적인 현상인 것으로 결론지었다. Pit-1 및 Pit-2는 일염기성 형태의 인산염 NaH2PO3 -를 수송하는 반면, NaPi2b는 이염기성 형태 NaHPO3 2-를 수송한다. 세포 산성화가 두 가지 수송체를 이용한 인산염 흡수에 영향을 미친다는 관찰은 H+ 전기화학적 구배 단독의 변화에 기초한 기전과 불일치한다.
Pi 흡수의 증가가 예상될 수 있었기 때문에 이러한 관찰은 전혀 직관적이지 않다. 예를 들면, 세포내 pH의 감소 (예를 들면, 세포외 pH에서 어떤 상응하는 변화 없이)는 이염기성 형태의 인산염 (NaPO3 2-)과 같은 염기성 음이온의 흡수를 위한 추진력을 만드는 것으로 예상될 수 있었다.
그럼에도 불구하고, 인산염 흡수의 감소가 관찰되었으며, 이는 인산염 저하를 필요로 하는 환자에서 인산염 흡수를 감소시키기 위해, 직접 또는 간접적 pH-조절제, 특히 위장관 (예를 들면, 소장)에서 pH-조절제로서 활성을 갖는 pH-조절제를 사용할 잠재성을 제공한다. 이러한 잠재성은 다양한 pH-조절제가 포유동물 위장관에서 인산염 흡수를 감소시킬 수 있다는 관찰에 의해 뒷받침된다 (첨부한 실시예 참고). 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "pH-조절" 제제는 직접적으로 또는 간접적으로 중탄산염 (HCO3 -) 분비를 증가시키고/거나 위장관, 예를 들면, 소장 또는 십이지장의 내강 내로의 산/양성자 (예를 들면, H+) 분비를 감소시킬 수 있는 제제 또는 화합물을 포함한다. 일부 pH-조절 화합물은, 예를 들면, 위장관의 상피 세포의 어떤 세포내 2차 메신저, 예컨대 Ca++, cAMP, cGMP 등을 조절함으로써 (예를 들면, 증가시킴으로써) 작용할 수 있다. 따라서, 일부 예시적인 화합물들은 직접적으로 또는 간접적으로 소장의 내강 내로의 중탄산염 분비를 자극하거나, 소장의 내강 내로의 산 분비를 억제하거나, 또는 소장의 내강 내로의 중탄산염 분비를 자극하고 산 분비를 억제한다. 일부 측면에서, 상기 화합물은 인접한 세포외 환경의 pH를 조절하거나 조절하지 않으면서, 임의로 상피 세포의 정점하 (subapical) 표면에서, 소장의 표면의 상피 세포의 세포질 또는 세포내 pH를 감소시킨다. 어떤 구현예에서, 상기 화합물은 나트륨-수소 역수송체 3 (NHE3)에 결합하지 않고 이를 억제하지 않는다.
일부 측면에서, 상기 화합물은 상기 소장의 정점 표면에서 "비교반 층"의 pH를 감소시킨다. 상기 "비교반 층"은 빠르게 투과하는 물질 (예를 들면, 1H+)이 확산에 의해 속도-제한될 수 있도록, 확산 배리어로서 작용하는 정점 측면 (예를 들면, 약 600 μm 깊이) 상의 막에 인접한 정체층 (stagnant layer)을 지칭한다. 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 그와 같은 접근법은 위장관의 상피 세포를 가로지르는 중탄산염의 유동을 유발하고, 세포 외부 (UWL)의 바로 인근에서의 pH를 증가시키고, 따라서 점막 표면에서의 pH 구배를 감소시킬 것이다. 공-수송체, 역수송체 및 채널을 통한 상기 창자 세포의 정점 표면에서의 양성자 및 중탄산염 이온의 지속적인 교환으로 인해, pH 구배는 세포막을 가로질러 유지된다. 비교반 층의 결과로서, 상피성 막의 바로 인근과 소화관 내강 사이에 또 하나의 pH 구배가 확립된다. 상기 2가지 pH 구배가 도 19에 도식적으로 나타나 있다.
따라서, 일부 측면에서, 화합물은 위장관 내의 교차-상피성 pH 구배 (CEPG)를 감소시킨다. 용어 "CEPG"는 (i) 임의로 상피 세포의 선단하 표면에서, 소장의 표면의 상피 세포의 세포질 (즉, 세포내 pH), 및 (ii) 상기 소장의 선단 표면에 있는 비교반 층 사이의 pH 차이를 포함한다. 어떤 구현예는 중탄산염 및/또는 산 분비를 조절하지 않으면서 또는 비교반 층 또는 UWL에서의 pH를 변화시키지 않으면서, 단지 위장관의 내강 pH를 증가시키는 화합물들 (예를 들면, 제산제)은 배제한다.
일부 구현예에서, 그리고 어느 하나의 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 관강내 자유 칼슘 이온은 CEPG 감소에 의해 유도된 Pi 흡수를 억제하는데 기여할 수 있다. 실온에서 수성 환경에서 칼슘 및 인산염 이온의 상평형도는 칼슘 (및 이에 따른 인산염)의 용해도가 pH 의존적이라는 것을, 즉, pH가 증가함에 따라 인산염 용해도가 감소한다는 것을 보여준다. 도 20을 참고한다. 이러한 현상은, 모든 것이 동등할 때, 점막 표면의 미세환경에서의 약물-유도된 pH 증가가 자유 Pi 이용가능성을 최소화하고, 따라서 위장관에서 이의 세포성 흡수를 감소시킬 것임을 제시한다.
또 다른 비제한적인 이론에 따르면, 인산염 이온의 흡수는 소장에서, 주로 공장에서 수분의 흡수에 의해 영향을 받을 수 있다. 구체적으로, 소장에서의 수분 흡수의 증가는 인산염 흡수의 증가와 연관되며, 그 반대도 마찬가지다. 그와 같은 경우, 소장에서의 수분 흡수를 감소시키는 비-NHE3-결합 화합물이 인산염 흡수를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 어떤 구현예는 인산염 저하를 필요로 하는 환자의 위장관에서 인산염 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 소장에서의 수분 흡수를 감소시키는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은 NHE3에 결합하지 않고, 상기 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 위장관 내에서 인산염 이온 (Pi)의 수송을 억제하기 위해 위장관 내에서 실질적으로 활성이다. 어떤 구현예에서, 상기 화합물은, 예를 들면, 분비와 흡수 사이의 균형을 조절함으로써, 예를 들면, 흡수를 증가시키거나, 분비를 증가시키거나, 또는 둘 모두에 의해, "총(net)" 수분 흡수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 공장에서의 수분 흡수를 감소시킨다.
일부 측면에서, 위장관에서의 인산염 흡수의 억제는 어떤 화합물, 및/또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 의해 달성될 수 있고, 이들은 상기 화합물이 혈류 내로 거의 또는 실질적으로 전혀 흡수되지 않도록 유익하게 설계될 수 있다 (즉, 그것은 비-전신성 또는 실질적으로 비-전신성으로 설계됨). 이와 관련하여, 상기 화합물은 경구 투여를 포함하는 장내 투여시 전신 이용가능성을 거의 또는 실질적으로 전혀 야기하지 않는 특징을 갖는다. 환언하면, 상기 화합물은 혈류 내로 유의미한 수준으로 흡수되지 않으며, 따라서 혈류에서 활성을 갖지 않지만, 그 대신 이들의 활성은 GI 관 내에 실질적으로 국재화된다.
따라서, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 어떤 예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 GI 관에서 이들의 활성과 관련되거나 기여하는 구조적 및/또는 기능적 특징의 조합 및/또는 그것의 실질적인 비-전신성 생체이용률을 필요로 한다. 그와 같은 특징은, 예를 들면, (i) 특정 tPSA 및/또는 MW 값 (예를 들면, 각각 적어도 약 190 Å2 및/또는 적어도 약 736 달톤), (ii) 투여 후 상기 화합물 및/또는 이의 대사물의 배설물 회수의 특정 수준 (예를 들면, 72시간에서 50% 초과); (iii) NH 및/또는 OH 및/또는 잠재적으로 수소 결합 공여체 모이어티의 특정 개수 (예를 들면, 약 5 초과); (iv) 회전가능한 결합의 특정 개수 (예를 들면, 약 5 초과); (iv) 특정 투과도 특징 (예를 들면, 약 100 x 10-6 cm/s 미만의 Papp); 및/또는 임의의 수의 본원에 기재된 바와 같은 다른 특징 및 특성 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
진전된 신장 질환 (예를 들면 4기 및 5기)을 갖는 환자에서, 체내 인 과부하는 정상 수준을 초과하는 혈청 인 농도, 즉, 과인산염혈증에 의해 나타난다. 과인산염혈증은 사망률 및 이환율과 직접 관련된다. 장내 인산염 수송의 억제는 혈청 인 농도를 감소시키고 따라서 이들 환자에서 결과를 개선할 것이다. 2기 및 3기 만성 신장 질환 환자에서, 체내 인 과부하가 반드시 과인산염혈증을 야기하지는 않지만, 즉, 환자는 정상인산염혈 상태를 유지하지만, 그것은 이들 환자에서 사망률 및 이환율에서의 위험 인자인 FGF-23의 증가를 촉발한다. 따라서, 관련된 골 및 혈관 장애를 피하고, 궁극적으로 사망률을 개선하기 위해, 심지어 초기 단계에서 체내 인 과부하를 감소시킬 필요가 있다.
장내 인산염 수송의 억제는 장으로부터 인산염의 흡수를 억제함으로써 치료될 수 있는 질환을 갖는 환자에게 특히 유리할 것이다. 더욱이, 인산염 수송의 억제는 인산염 저하의 필요성과 관련된 다른 질환 또는 병태 중에서, 신부전의 진행을 늦추고 심혈관 사건의 위험성을 감소시킬 수 있다.
I. 인산염 수송을 억제하는 화합물
본 발명의 구현예는 예를 들면, 위장 내강의 상피성 막 내의 또는 그것에 인접한 pH를 조절하여, 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시키거나, 또는 둘 모두를 수행하여 위장관에서 인산염 수송/흡수를 억제 또는 감소시킬 수 있는 화합물을 의미한다. pH-조절 화합물의 예는 작은 창자 (즉, 십이지장 중탄산염 분비 또는 DBS)에서 중탄산염 분비를 자극하고, 작은 창자에서 산/양성자 분비를 억제하거나, 또는 둘 모두인 것들을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물은 합성 또는 생물학적 기원의 소분자 및 펩타이드 또는 폴리펩타이드르를 포함할 수 있다. 용어들 "펩타이드" 및 "폴리펩타이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고; 그러나, 어떤 예에서, 용어 "펩타이드"는 더 짧은 폴리펩타이드, 예를 들면, 사이의 모든 정수 및 범위 (예를 들면, 5-10, 8-12, 10-15)를 포함하는, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 아미노산으로 구성된 폴리펩타이드를 의미할 수 있다. 폴리펩타이드 및 펩타이드는 천연 발생 아미노산 및/또는 비-천연 발생 아미노산로 구성될 수 있다. 항체는 또한 폴리펩타이드로서 포함된다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: P2Y 수용체 작용제, 아데노신 A2b 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체 작용제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 작용제, 아데닐레이트 사이클라제 수용체 작용제, 이미다졸린-1 수용체 작용제, 콜린성 작용제, 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제, 도파민 D1 작용제, 멜라토닌 수용체 작용제, 5HT4 작용제, 심방나트륨 이뇨 펩타이드 수용체 작용제, 탄산탈수소효소 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 또는 샘종에서 하향조절됨 (DRA 또는 SLC26A3) 작용제. 일부 측면에서, 전술한 바와 같이, 그와 같은 작용제 화합물은 십이지장 및 근위 공장을 포함하는 상부 위장관에서 중탄산염 분비를 유도하거/거나 산 분비를 억제한다. 일부 측면에서, 작용 기전은 CEPG의 감소 또는 점막 표면에서의 상대적 염기성 미세환경을 얻기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 정점 양성자 및 중탄산염 수송체를 조절하고, 이것은 그렇게 함으로써 인산염 섭취/흡수를 감소시킨다.
특정 측면에서, 상기 화합물은 십이지장 중탄산염 분비 (DBS)를 직접적으로 또는 간접적으로 자극한다. DBS는 산성 위액을 중화시키기 위해 소화관의 십이지장 및 근위 공장 세그먼트에서 작동하는 점막의 천연 방어이다. DBS는 기타 중에서 클로라이드/중탄산염 역수송체 예컨대 SLC26A3 (DRA) 및 SLC26A3 (PAT-1), CFTR을 통한 클로라이드 및 중탄산염 채널, 및 칼슘-활성화된 클로라이드 채널의 활성을 조절하는 것들을 포함하는 수많은 생물학적 경로에 의해 자극될 수 있다. 일부 측면에서, 이들 경로는 하나 이상의 2차 메신저, 예컨대 세포내 Ca++, cAMP, 및/또는 cGMP에서의 증가에 의해 자극된다.
일부 측면에서, 상기 화합물은 직접적으로 또는 간접적으로 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시킨다. 특히 측면, 상기 화합물은 공장에서 수분 흡수를 감소시킨다. 특정 측면에서, 상기 화합물은 대조군 화합물 또는 그 화합물이 아닌 것에 대해 약 또는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 까지 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시킨다.
용어 "작용제"은 표적 분자 예컨대 수용체 및 유발제엥 결합하거나 그 표적 분자에 의한 세포성 반응을 자극하는 화합물을 포함한다. 강력한 작용제, 완전 작용제, 부분 작용제, 및 선택적 작용제가 포함된다. 강력한 작용제는　표적 분자에 대한 내인성 작용제(들)보다 더 큰 최대 반응을 얻고, 완전 작용제는 표적 분자에 대한 내인성 작용제(들)에 대해 비교할만한 반응을 얻고, 그리고 부분 작용제는 표적 분자에 대한 내인성 작용제(들)보다 유의미하게 더 적은 (예를 들면, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%) 최대 반응을 얻는다.
작용제로서 그것의 활성에 추가하여, 어떤 구현예에서 화합물은 표적에 대한 그것의 "특이적 결합"을 또한 특징으로 할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서 화합물 (예를 들면, 직접적인-작용 화합물)은 하기의 결합 친화도 (Kd)를 갖는 본원에서 기재된 표적에 특이적으로 결함할 수 있다: 적어도 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 또는 50 nM. 특정 구현예에서, 상기 표적은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: 본원에 기재된 바와 같이 P2Y 수용체, 아데노신 A2b 수용체, 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체, 아데닐레이트 사이클라제 수용체, 이미다졸린-1 수용체, 아세틸콜린 수용체, 프로스타글란딘 EP4 수용체, 도파민 D1 수용체, 멜라토닌 수용체, 5HT4, 심방나트륨 이뇨 펩타이드 수용체, 탄산탈수소효소, 포스포디에스테라제, 및 샘종에서 하향조절됨 (DRA 또는 SLC26A3).
A. P2Y 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 P2Y 작용제 (또는 P2Y 수용체 작용제)이다. P2Y 수용체는 퓨린성 G 단백질-커플링된 수용체의 패밀리를 의미한다. 인간 P2Y 수용체의 예는 하기를 포함한다: P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y5, P2Y6, P2Y8, P2Y9, P2Y10, P2Y11, P2Y12, P2Y13, 및 P2Y14. P2Y 수용체의 주요 원상태 또는 내인성 리간드는 아데노신 5'-삼인산 (ATP), 아데노신 5'-디인산염 (ADP), 우리딘 5'-삼인산 (UTP), 우리딘 5'-디인산염 (UDP), 및 UDP-글루코오스 (또는 다른 UDP 당류)이다. 디뉴클레오타이드 예컨대 Ap4U는 또한 천연 발생 P2Y 작용제이다.
P2Y 수용체는 듀오데노사이트 중 Ca++ 신호전달을 매개하고 십이지장 점막 중탄산염 분비에 기여하는 것으로 보여졌다. 참고, 예를 들면, Dong 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296:G424-G432, 2009. 임의의 하나 기전에 의해 구속되지 않으면서, 어떤 측면에서 P2Y 수용체 작용제는 작은 창자로서의 중탄산염 분비 (또한 일명 십이지장 중탄산염 분비; DBS)를 자극하여 위장관에서 인산염 섭취를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 및 임의의 하나 기전에 의해 구속되지 않으면서, P2Y 수용체 작용제는 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시켜서 위장관에서 인산염 섭취를 억제 또는 감소시킨다.
일부 P2Y 수용체는 예를 들면, 아데닌 뉴클레오타이드 예컨대 ATP 및 ADP에 의해 선택적으로 활성화되고, 다른 것들은 우라실 뉴클레오타이드 또는 UDP-글루코오스에 의한다. P2Y1 수용체는 정의된 P2Y-퓨리노수용체의 기능성을 설명한다. 평활근, 내피 및 뉴런 조직을 포함하는 다양한 조직에서 뿐만 아니라 혈소판에서 작용한다. P2Y1 수용체는 아데닌 뉴클레오타이드에 대해 선택적이다. ADP는 가장 강력한 생리적 작용제이다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 P2Y1 수용체 작용제, 다른 P2Y 수용체에 대한 임의 선택적 P2Y1 수용체 작용제이다. P2Y1 수용체 작용제의 하나의 예는 2-메틸티오-ADP이다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 P2Y2 및/또는 P2Y4 수용체 작용제, 다른 P2Y 수용체에 대한 임의 선택적 P2Y2 수용체 작용제이다. 이들 2개의 수용체는 모든 P2Y 수용체 하위유형의 그것의 TM 도메인 (66.8%)의 서열에서 최고의 동일성을 보여준다. P2Y2 수용체는, 예를 들면, 우라실 뉴클레오타이드, UDP-당 유도체, 및 아데닌 뉴클레오타이드 예컨대 ATP에 의해 활성화될 수 있다. P2Y2 수용체는 폐, 심장, 골격 근육, 비장, 신장, 간 및 상피를 포함하는 많은 조직에서 발현된다. 이들 수용체는 상피 세포에서 이온 수송의 조절에서 중요한 역할을 한다. UTP, ATP, UTPγS 및 ATPγS를 포함하는 삼인산 뉴클레오타이드는 P2Y2 수용체의 완전 작용제로서 작용한다. 상기-언급된 작용제에 추가하여, P2Y2 수용체는 또한 디아데노신-테트라인산염 (AP4A) 및 Up4U (디쿠아포솔, INS365, 건조 안구 질환의 치료를 위해 사용됨)에 해당한다. 유사체 P-(우리딘 5')-P4-(2'-데옥시시티딘 5') 테트라인산염 (INS37217는 P2Y4 수용체에 대한 일부 작용제 효과를 갖는 P2Y2 수용체에서 강력한 작용제이다. 데누포솔 ((3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소피리미딘-1-일)-3,4-디하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴]옥시-하이드록시포스포릴] 수소 인산염; 그것의 테트라나트륨 염을 포함함)는 또한 예시적인 P2Y2 수용체 작용제이다. PSB1114이 또한 포함된다.
리보오스 및 우라실 변형에 대해, 2'-데옥시-2'-아미노-UTP 및 2-티오-UTP 둘 모두는 P2Y2 수용체에서 UTP의 작용제 효력을 보존한다. 이들 2개의 변형의 조합은 효력 (8 nM EC50) 및 선택성 (300-배 P2Y2-선택적 대 P2Y4) 둘 모두를 향상시키기 위해 상승작용을 일으키는 2'-아미노-2-티오-UTP를 얻는다. 위치 5에서의 변형, 예컨대 5-브로모-UTP (EC50 = 0.75 μM) 및 5-아이오도-UTP (EC50 = 0.83 μM)은, 작은 소수성 그룹의 도입이 P2Y2 수용체에서 유익할 수 있는 것을 암시한다.
본원에서 제공된 P2Y 수용체 작용제는 당해기술에서 공지된 다른 작용제 중에서 모노뉴클레오타이드, 디뉴클레오타이드, 및 뉴클레오타이드-당을 포함한다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,624,150; EP 1196396; WO 2008/060632; Cosyn 등, Bioorg Med Chem Lett. 19:3002-5, 2009 (UMP의 우리딘 5'-(포스포)포스포네이트 및 5'-메틸렌포스포네이트 동등물을 기재함); Ko 등, Bioorg Med Chem. 16:6319-32, 2008 (예를 들면, 알파,베타-메틸렌-UDP를 기재함, P2Y6 수용체 작용제; Up(4)-페닐 에스테르 및 Up(4)-[1]글루코오스, 선택적 P2Y2 수용체 작용제; 디할로메틸렌 포스포네이트 유사체, 선택적 P2Y2 수용체 작용제; INS37217 (P(1)-(우리딘-5')-P(4)-(2'-데옥시시티딘-5')테트라인산염)의 2-티오 유사체, 강력한 및 선택적 P2Y2 수용체 작용제; Ivanov 등, J Med Chem. 50:1166-76, 2007; Brookings 등, Bioorg Med Chem Lett. 17:562-5, 2007 (일련의 뉴클레오사이드 삼인산의 합성 및 P2Y2 작용제 활성을 기재함); 그리고 Jacobson 등, Purinergic Signal. 5:75-89, 2009; 이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
P2Y 수용체 작용제의 추가의 예는 하기를 포함하는, WO 1999/09998 및 미국 출원 번호 2002/0052336 및 2003/0027785에서 기재된 것들을 포함한다: P1,P4-디아데노신테트라인산염 (A2P4); 우리딘-5'-디인산염 (UDP); 우리딘-5'-O-(2-티오디인산염) (UDPβS); 5-브로모우리딘-5'-삼인산 (5-BrUTP); 5-(1-페닐에티닐)-우리딘-5'-삼인산 (5-(1-페닐에티닐)UTP); 5-메틸우리딘-5'-디인산염 (5-메틸UDP); 4-헥실티오우리딘-5'-삼인산 (4-헥실티오UTP); 4-티오우리딘-5'-삼인산 (4-티오UTP); 2-메톡시우리딘-5'-삼인산 (2-메톡시UTP); 4-(1-모폴리노)우리딘-5'-테트라인산염 (4-(1-모폴리노))UP4; 4-헥실옥시우리딘-5'-디인산염 (4-헥실옥시UDP); 4-(N, N-디메틸)시티딘-5'-삼인산 (N, N-디메틸CTP); 4-(N-헥실)시티딘-5'-삼인산 (N-헥실CTP); P1-(시티딘-5')-P4-(우리딘-5'-)테트라인산염 (CP4U); P1-O-(메틸)-P4-(우리딘-5'-)테트라인산염 (MeP4U) 및 4-(N-사이클로펜틸)티미딘-5'-삼인산 (N-사이클로펜틸CTP).
5'-아데노신-삼인산 (ATP), 5'-우리딘-삼인산 (UTP), 우리딘-5'-O-(3-티오트리인산염) (UTPγS), P1-(우리딘-5')-P.sup.4-(우리딘-5'-)테트라인산염 (U2P4), 5'-[4-(티오우리딘)]-삼인산 (4-티오UTP), 및 P1-(시티딘-5')-P4-(우리딘-5'-) 테트라인산염 (CP4U)가 또한 포함된다. 뉴클레오사이드 디인산염 (예컨대 UDP-β-S)의 어떤 티오인산염 유사체의 확인 및 제조는 하기에서 기재되어 있다: 미국 특허 번호 3,846,402 및 Goody 및 Eckstein (J. Am. Chem. Soc. 93: 6252-6257. 1971). 대안적으로, UTP 및 다른 그것의 유사체는 또한 하기로부터 상업적으로 이용가능하다: 판매인 예컨대 Sigma (St. Louis, Mo.) 및 Pharmacia (Uppsala, Sweden). P2Y 수용체 작용제를 확인하는 예시적인 방법은, 예를 들면, 미국 출원 번호 2003/0175810에서 기재되어 있다.
일부 구현예에서, P2Y 수용체 작용제는 비-내인성 소분자 작용제이다. P2Y 수용체 작용제의 추가의 예는 도 4 및 5a-5c에서 보여진다.
B. 아데노신 A2b 수용체 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 아데노신 A2b 수용체 작용제, 임의 선택적 작용제이다. 아데노신은 4개의 수용체 하위유형 명명된 A1, A2A, A2B 및 A3 아데노신 수용체 (ARs)에서 국소 조절물질로서 작용하여 대부분의 그것의 생리적 기능을 발휘한다. 아데노신 A2b 수용체 (또는 ADORA2B)는 아데노신의 존재에서 아데닐레이트 사이클라제 활성을 자극하는 G-단백질 커플링된 아데노신 수용체 내재성 막 단백질이다.
A2b 수용체는 다양한 조직에서 발현되고, 고농도는 결장 상피 세포의 점막 및 기저측 측면 둘 모두 상의 맹장 및 큰 창자에서 제안되었다. 참고 Baraldi 등, Purinergic Signal. 5:3-19, 2009. 각 부위에서의 활성화는 cAMP-활성화된 Cl- 채널 낭포성 섬유증 막통과 전도도 조절물질 (CFTR)의 직접적인 활성화를 통해 Cl- 분비를 야기한다. CFTR은 클로라이드 및 중탄산염 둘 모두의 분비를 조절한다. 예를 들면, 랫트에서 A2B 수용체는 십이지장 융모의 브러시 보더 막에 대해 면역-국재화되었고, 내강 아데노신은 A2B 수용체 및 CFTR을 통해 중탄산염 분비를 자극하는 것으로 보여졌다. 참고, 예를 들면, Ham 등, J Pharmacol Exp Ther. 335:607-13, 2010. 임의의 하나 기전에 의해 구속되지 않으면서, 어떤 측면에서 아데노신 A2b 수용체 작용제는 작은 창자로서의 중탄산염 분비를 자극하여, 예를 들면, CEPG를 감소시켜 위장관에서 인산염 섭취를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 및 임의의 하나 기전에 의해 구속되지 않으면서, 아데노신 A2b 수용체 작용제는 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시켜서 위장관에서 인산염 섭취를 억제 또는 감소시킨다.
아데노신 A2b 수용체 작용제의 일반적인 예는 아데노신, 아데노신-유사 화합물, 및 비-아데노신 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 뉴클레오사이드-기반 아데노신 A2b 수용체 작용제는 개질된 아데노신 화합물, 예컨대 퓨린 헤테로사이클의 N (6)- 위치, 퓨린 헤테로사이클의 C(2)-위치, 리보오스 모이어티의 5’-위치, 및 전술한 것의 임의의 조합에서 치환된 아데노신 화합물을 포함한다. 2-[6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리딘-2-일설파닐]아세트아미드기 하나의 예인 것 중에서, 비-리보오스 리간드 예컨대 치환된 디카보니트릴피리딘가 또한 포함된다. 참고, 예를 들면, Baraldi 등, Purinergic Signal. 4:287-303, 2008; 그리고 Baraldi 등, Purinergic Signal. 5:3-19, 2009; 이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
아데노신 A2b 수용체 작용제의 추가의 비-제한적인 예는 BAY 60-6583, CV 1808, AMP579, NECA (N-에틸카복사미도아데노신), (S)-PHPNECA, LUF-5835, 6-구아닐 NECA, 및 LUF-584를 포함한다. 또한 하기를 참조한다: Beukers 등, J. Med. Chem. 47:3707-3709, 2004 (예를 들면, 비-아데노신 작용제 예컨대 LUF5834 (2-아미노-4-(4-하이드록시페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일메틸설파닐)피리딘-3,5-디카보니트릴을 기재하고 있음) 및 LUF5835 (3-하이드록시페닐 유사체)); Beukers 등, Med Res Rev. 26:667-98, 2006 (예를 들면, (S)PHPNECA 및 어떤 비-리보오스 리간드를 아데노신 A2b 수용체 작용제로서 기재하고 있음); 그리고 Liu 등, Basic Res Cardiol. 105:129-37, 2010. 또한 미국 출원 번호 2002/0156076에서 기재된 A2b 수용체 작용제가 또한 포함된다. 이들 참조문헌은 그것의 전체가 참고로 편입되어 있다.
아데노신 A2b 수용체 작용제의 예는 도 6a-6c에서 보여지고, 하기에서 그것의 합성 방법에 함께 추가로 개시된다: 미국 출원 번호 2009/0221649 및 PCT 공개 번호 WO 2006/027142, WO 2007/101531, 및 WO 2003/008384(이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
C. 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 구아닐릴 사이클라제 C (GC-C) 작용제, 임의 선택적 작용제이다. GC-C는 창자 상피 세포의 정점 막에서 고농축된 구아닐레이트 사이클라제 패밀리의 동형체이다. 또한, 급성 분비성 설사에 책임있는 박테리아로-분비된 열 안정한-장독소의 표적 수용체이다. GC-C는 구아닐레이트 사이클라제 2C, 창자 구아닐레이트 사이클라제, 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체, 및 열안정성 장독소 수용체 (hSTAR)로도 공지되어 있다.
GC-C는 세포외 리간드-결합 도메인, 단일 막통과 영역, 단백질 키나제와 유사한 영역, 및 C-말단 구아닐레이트 사이클라제 도메인을 갖는다. 티로신 키나제 활성은 세포 내의 GC-C 신호전달 경로를 매개한다. 구아닐린 및 유로구아닐린은 GC-C에 대한 내인성 펩타이드 리간드이다. GC-C의 활성화는, 예를 들면, 세포내 cGMP 상승, 낭포성 섬유증 막통과 조절물질 (CFTR)의 PKGII-의존적 인산화, 및 (CFTR, 및 가능하게는 DRA 또는 PAT-1를 통해) 증가된 클로라이드 및 중탄산염 관강내 분비를 유발하는 다른 다운스트림 신호를 초래한다.
GC-C 작용제 예컨대 리날클로타이드, 구아닐린, 및 E. 콜라이 열 안정한 장독소 (STa)은 십이지장 중탄산염 분비를 자극하는 것으로 보여졌다. 참고, 예를 들면, Rao 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 286:G95-G101, 2004; Busby 등, Eur J Pharmacol. 649:328-35, 2010; Bryant 등, Life Sci. 86:760-5, 2010. 임의의 하나 기전에 의해 구속되지 않으면서, 어떤 측면에서 GC-C 작용제는 작은 창자로서의 중탄산염 분비를 자극하여 위장관에서 인산염 섭취를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 및 임의의 하나 기전에 의해 구속되지 않으면서, GC-C 작용제는 작은 창자에서 수분 흡수를 감소시켜서 위장관에서 인산염 섭취를 억제 또는 감소시킨다.
GC-C 작용제의 일반적인 예는 내인성 GC-C 펩타이드 작용제의 합성 유사체를 포함하는 펩타이드 작용제 및 그것의 유사체를 포함한다. GC-C 작용제의 특정 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: E. 콜라이, 구아닐린, 프로구아닐린, 유로구아닐린, 프로유로구아닐린, 림포구아닐린, 리날클로타이드 (Linzess), SP-333, 및 플레카나타이드로부터의 것들을 포함하는 열 안정한 장독소 (ST 또는 STa 펩타이드). 참고, 예를 들면, Drug Des Devel Ther. 7:351-60, 2013. 리날클로타이드는 과민성 장 증후군 - 변비 지배적인 (IBS-C)의 치료용으로 시판되는 STa 합성 유사체이다. 참고, 예를 들면, Bryant 등, Life Sci. 86:760-5, 2010. 플레카나타이드는 IBS-C의 치료를 위해 개발된 유로구아닐린의 합성 유사체이다. 참고, 예를 들면, Pitari, 상기; 및 Shailubhai 등, Dig Dis Sci. 2013 Apr 27. [인쇄 앞의 Epub]. GC-C 작용제의 추가예는 하기에서 기재되어 있다: 미국 출원 번호 2012/0064039, 2004/0258687, 2005/0287067, 2006/0281682, 2006/0258593, 2006/0094658, 2008/0025966, 2003/0073628, 2004/0121961 및 2004/0152868 및 U.S. 특허 번호 5,140,102, 7,041,786, 및 7,304,036. 이들 참조문헌은 그것의 전체가 참고로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 GC-C 작용제는 박테리아 ST (또는 STa) 펩타이드, 또는 변종 또는 유사체 또는 그것의 유도체이다. 박테리아에서, ST 또는 STa 펩타이드는 적어도 70개의 아미노산을 일반적으로 갖는 프레프로단백질로부터 유도된다. 프리(pre) 및 프로(pro) 영역은 분비 과정의 일부로서 절단되고, 약 20개 미만의 아미노산을 일반적으로 포함하는 수득한 성숙한 단백질은 생물학적 활성이 있다.
예시적인 박테리아 ST 펩타이드는 하기를 포함한다: 성숙한 아미노산 서열 Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (서열식별번호:10)을 갖는 E. 콜라이 ST Ib (Moseley 등, Infect. Immun. 39:1167, 1983); 성숙한 아미노산 서열 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys Tyr (서열식별번호:11)을 갖는 E. 콜라이 ST Ia (So 및 McCarthy, PNAS USA. 77:4011, 1980); 성숙한 아미노산 서열 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Ala Gly Cys Asn (서열식별번호:12)를 갖는 E. 콜라이 ST I (Chan 및 Giannella, J. Biol. Chem. 256:7744, 1981); 성숙한 아미노산 서열 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys Tyr (서열식별번호:13)를 갖는 C. 프론디이 ST 펩타이드 (Guarino 등, Infect. Immun. 57:649, 1989); 하기 프로-형태 아미노산 서열: Gln Ala Cys Asp Pro Pro Ser Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys (서열식별번호:14)을 갖는 Y. 엔테로콜리티카 ST 펩타이드, Y-ST(Y-STa), Y-STh, 및 Y-STc (Huang 등, Microb. Pathog. 22:89, 1997에서 검토됨) (뿐만 아니라 Y-STa의 Ser-7 내지 Leu-7 변종 (서열식별번호:15)을 갖는 (Takao 등, Eur. J. Biochem. 152:199, 1985); Lys Ala Cys Asp Thr Gln Thr Pro Ser Pro Ser Glu Glu Asn Asp Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys (서열식별번호:16); Gln Glu Thr Ala Ser Gly Gln Val Gly Asp Val Ser Ser Ser Thr Ile Ala Thr Glu Val Ser Glu Ala Glu Cys Gly Thr Gln Ser Ala Thr Thr Gln Gly Glu Asn Asp Trp Asp Tip Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys (서열식별번호:17), 각각; 성숙한 아미노산 서열 Ser Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys (서열식별번호:18)을 갖는 Y. 크리스텐세니이 ST 펩타이드; 성숙한 아미노산 서열 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu Asn (서열식별번호:19)을 갖는 V. 콜레라에 비-01 ST 펩타이드 (Takao 등, FEBS Lett. 193:250, 1985); 및 성숙한 아미노산 서열 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu Asn (서열식별번호:20)을 갖는 V. 미미쿠스　ST 펩타이드 (Arita 등, FEMS Microbiol. Lett. 79:105, 1991). 아래의 표 A1은 예시적인 성숙한 ST 펩타이드의 서열을 보여준다.
Figure 112022032046812-pat00001
미성숙한 (프리(pre) 및 프로(pro) 영역 포함) 형태의 E. 콜라이 ST-IA (ST-P) 단백질은 아래의 서열을 갖는다: mkklmlaifisvlsfpsfsqstesldsskekitletkkcdvvknnsekksenmnntfyccelccnpacagcy (서열식별번호:41); 참고 GenBank® 수납 번호 P01559 (gi:123711). 프리(pre) 서열은 잔기 1-19로부터 연장된다. 프로(pro) 서열은 잔기 20-54로부터 연장된다. 성숙한 단백질은 잔기 55-72로부터 연장된다. 미성숙한 (프리(pre) 및 프로(pro) 영역 포함) 형태의 E. 콜라이 ST-1B (ST-H) 단백질은 아래의 서열을 갖는다: mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmnssnyccelccnpactgcy (서열식별번호:42); 참고 GenBank® 수납 번호 P07965 (gi:3915589)). 미성숙한 (프리(pre) 및 프로(pro) 영역 포함) 형태의 Y. 엔테로콜리티카 ST 단백질은 아래의 서열을 갖는다: mkkivfvlylmlssfgafgqetvsgqfsdalstpitaevykqacdpplppaevssdwdccdvccnpacagc (서열식별번호:43); 참고 GenBank® 수납 번호 S25659 (gi:282047)). 따라서, GC-C 작용제 펩타이드는 그것의 변이체를 포함하는 본원에서 기재된 박테리아 ST 펩타이드 서열의 임의의 하나 이상을 포함하거나, 그것으로 이루어질 수 있다.
박테리아 ST 펩타이드는 전형적으로 6개의 Cys 잔기를 갖는다. 이들 6개의 Cys 잔기는 성숙한 및 활성 형태의 펩타이드에서 3개의 디설파이드 결합을 형성한다. 6개의 Cys 잔기가, A, B, C, D, E, 및 F로서 펩타이드의 아미노로부터 카복시 말단까지 확인되면, 이때 디설파이드 결합은 보통 하기와 같이 형성된다: A-D, B-E, 및 C-F. 이들 결합의 형성은 GC-C 수용체 결합에 기여하는 것으로 믿는다. 그러므로, 어떤 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는, 상기에 보여진 바와 같이 A-D, B-E, 및 C-F의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나, 2, 또는 3개의 디설파이드 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 그러나, 본원에서 기재된 GC-C 펩타이드 작용제 중 하나 이상의 시스테인은 결실되거나 상이한 아미노산으로 치환된다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 시스테인은 결실되거나 상이한 아미노산으로 치환된다. 특히 측면, 가장 N-말단 시스테인 잔기 (예를 들면, A, B, 또는 및 B) 및/또는 가장 C-말단 시스테인 잔기 또는 잔기 (예를 들면, E, F, 또는 E 및 F)은 결실되거나 상이한 아미노산으로 치환된다. 어떤 구현예에서, 상이한 아미노산은 알라닌 또는 세린이다.
GC-C 작용제 펩타이드 중 어떤 것은 잠재적 기능적 키모트립신 절단 부위, 예를 들면, Cys B/Cys D 사이 또는 Cys E/Cys F 사이에 위치한 Trp, Tyr 또는 Phe을 포함한다. 키모트립신 절단 부위에서의 절단은 GC-C 수용체에 결합하는 펩타이드의 능력을 감소시킬 수 있다. 인간 몸체에서 키모트립신, 키모트립시노겐의 불활성 형태는 췌장에서 생산된다. 이러한 불활성 효소가 작은 창자에 도달할 때, 2개의 디-펩타이드의 절제에 의해 활성 키모트립으로 전환된다. 활성 키모트립신은 Trp, Tyr, 또는 Phe의 카복시-말단측 상의 펩타이드 결합에서 펩타이드를 전달할 수 있다. 장관 중 활성 키모트립신의 존재로 인해 적절하게 배치된 기능적 키모트립신 절단 부위를 갖는 GC-C 펩타이드 작용제의 어떤 것이 절단될 수 있다. 일부 예에서, 키모트립신 절단이, 펩타이드가 장관을 장관을 통과하는 바와 같이 적절하게 배치된 키모트립신 절단 부위를 갖는 GC-C 펩타이드 작용제의 작용을 완화할 것으로 기대된다.
GC-C 작용제 펩타이드 중 어떤 것은 잠재적 기능적 트립신 절단 부위, 예를 들면, Lys 또는 Arg를 포함한다. 트립시노겐, 예컨대 키모트립신은 췌장에서 생산되고 소화관 내에 존재하는 세린 프로테아제이다. 활성 형태, 트립신은, Lys 또는 Arg를 갖는 펩타이드를 절단할 것이다. 장관 중 활성 트립신의 존재로 인해, 적절하게 배치된 기능적 트립신 절단 부위를 갖는 GC-C 작용제 펩타이드의 어떤 것이 전달될 수 있다. 어떤 예에서, 트립신 절단이, 펩타이드가 장관을 통과하는 바와 같이 적절하게 배치된 트립신 절단 부위를 갖는 GC-C 펩타이드 작용제의 작용을 완화시킬 것으로 기대된다.
어떤 구현예에서, 상기 펩타이드는 3개의 디설파이드 결합을 형성할 수 있는 적어도 6개의 시스테인을 포함한다. 어떤 구현예에서, 디설파이드 결합은 다른 공유 교차결합에 의해 치환되고, 일부 경우에서 시스테인은 대안적인 공유 교차결합 (본원의 다른 곳에서 기재됨)를 제공하기 위해 다른 잔기에 의해 치환된다. 어떤 펩타이드는 절단시 펩타이드르 불활성화를 허용하기 위해 위차한 기능적 키모트립신 또는 트립신 절단 부위를 포함한다. 기능적 절단 부위를 갖는 어떤 펩타이드는 소화관에서 절단 및 점진적인 불활성화를 경험하고 이것은 일부 상황에서 바람직하다. 어떤 펩타이드에서, 기능적 키모트립신 부위는 변경되고, 이것은 생체내 펩타이드의 안정성을 증가시킨다.
어떤 구현예에서, 펩타이드는 카복시 말단에서 1 또는 2 또는 그 초과 개의 인접 부정적으로 하전된 아미노산 (예를 들면, Asp 또는 Glu) 또는 1 또는 2 또는 그 초과 개의 인접 양성으로 하전된 잔기 (예를 들면, Lys 또는 Arg) 또는 1 또는 2 또는 그 초과 개의 인접 양으로 또는 음으로 하전된 아미노산을 포함한다. 이들 및 관련된 구현예에서, 카복시 말단에서의 모든 측접하는 아미노산은 양으로 또는 음으로 하전된다. 일부 구현예에서, 카복시 말단 하전된 아미노산은 Leu에 의해 선행된다. 예를 들면, 하기 아미노산 서열은 펩타이드: Asp; Asp Lys; Lys Lys Lys Lys Lys Lys (서열식별번호:44); Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys (서열식별번호:45); Leu Lys Lys; 그리고 Leu Asp의 카복시 말단에 부가될 수 있다. 특정 구현예에서, Leu는 카복시 말단에 부가된다.
일부 측면에서, (박테리아 ST 유사체) GC-C 작용제 펩타이드는 아래의 (I)에서 보여진 아미노산 서열을 포함하거나 본질적으로 그것으로 이루어진다:
Xaa1　Xaa2　Xaa3　Xaa4　Xaa5　Cys6　Cys7　Xaa8　Xaa9　Cys10Cys11　Xaa12　Xaa13　Xaa14　Cys15　Xaa16　Xaa17　Cys18　Xaa19　Xaa20　Xaa21 (서열식별번호:46)
일부 구현예에서, Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr (서열식별번호:2)이거나 누락이거나, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4는 누락된다. 어떤 구현예에서, Xaa8, Xaa9, Xaa12, Xaa14, Xaa16, Xaa17, 및 Xaa15는 임의의 아미노산이다. 어떤 구현예에서, Xaa8, Xaa9, Xaa12, Xaa14, Xaa16, Xaa17, 및 Xaa19는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다.
어떤 구현예에서, Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, 또는 Phe이다. 다른 구현예에서, Xaa5는 Thr 또는 Ile이다. 일부 구현예에서, Xaa5 는 Tyr, Asp 또는 Trp이다. 어떤 구현예에서, Xaa5는 Asn, Trp, Tyr, Asp, Ile, Thr 또는 Phe이다. 특정한 구현예에서 Xaa5는 Asn이다.
어떤 구현예에서, Xaa8는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 일부 구현예에서, Xaa8은 Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이다. 다른 구현예에서, Xaa8은 Glu. 일부 구현예에서, Xaa8은 Glu 또는 Asp이다. 일부 구현예에서, Xaa8는 Asn, Glu, 또는 Asp이다. 일부 구현예에서, Xaa8은 Glu, His, Lys, Gln, Asn, 또는 Asp이다. 일부 구현예에서, Xaa8은 Glu, His, Gln, Asn, 또는 Asp이다. 일부 구현예에서, Xaa8은 Glu, Asn, His, Gln, Lys, Asp 또는 Ser이다. 특정한 구현예에서, Xaa8은 Pro이다.
어떤 구현예에서, Xaa9는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 임의의 천연 또는 비-천연 방향족 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu, Ile, Val, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu, Ile, Val, Trp, Tyr 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu, Ile 또는 Val이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Trp, Tyr 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr, 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu, Val, Ile, 또는 Met. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Leu, Phe, 또는 Tyr이다. 일부 구현예에서, Xaa9 는 Tyr, Phe 또는 His이다. 일부 구현예에서, Xaa9는 Phe, His, Trp, 또는 Tyr이다. 어떤 구현예에서, Xaa9는 Leu가 아니다. 특정한 구현예에서, Xaa9 은 Tyr이다.
어떤 구현예에서, Xaa12는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 어떤 구현예에서, Xaa12는 Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이다. 특정한 구현예에서, Xaa12는Asn이다. 어떤 구현예에서, Xaa12는 Asn, Met, Arg, Lys, His, 또는 Gln이다. 어떤 구현예에서, Xaa12는 Asn, Lys, His, 또는 Gln이다. 어떤 구현예에서, Xaa12는 Asn, Asp, Glu 또는 Gln이다. 어떤 구현예에서, Xaa12는 Asn, Thr, Ser, Arg, Lys, Gln, 또는 His이다. 일부 구현예에서, Xaa12는 Asn, Ser, 또는 His이다.
어떤 구현예에서, Xaa13은 Ala, Pro 또는 Gly이다. 어떤 구현예에서, Xaa13은 Pro 또는 Gly이다. 특정한 구현예에서, Xaa13은 Pro이다. 특정 구현예에서, Xaa13은 Gly이다.
어떤 구현예에서, Xaa14는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 어떤 구현예에서, Xaa14은 Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Thr, Lys, Arg, 또는 Asp이다. 어떤 구현예에서, Xaa14은 Ala 또는 Gly이다. 일부 구현예에서, Xaa14는 Val 또는 Ala이다. 어떤 구현예에서, Xaa14은 Ala 또는 Thr이다. 특정한 구현예에서, Xaa14은 Ala이다. 어떤 구현예에서, Xaa14는 Val, Gln, Asn, Glu, Asp, Thr, 또는 Ala이다. 어떤 구현예에서, Xaa14은 Gly, Cys 또는 Ser이다.
어떤 구현예에서, Xaa16는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 일부 구현예에서, Xaa16는 임의의 천연 또는 비-천연 비-방향족 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 어떤 구현예에서, Xaa16 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg, Trp, Gly 또는 Val이다. 어떤 구현예에서, Xaa16은 Thr, Ala, Asn, Lys, Arg 또는 Trp이다. 어떤 구현예에서, Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg 또는 Trp이다. 일부 구현예에서, Xaa16은 Thr, Ala 또는 Trp이다. 일부 구현예에서, Xaa16은 Thr이다. 일부 구현예에서, Xaa16는 Trp, Tyr 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa16은 Thr 또는 Ala이다. 특정한 구현예에서, Xaa16은 Val이다. 특정 구현예에서, Xaa16은 Gly이다. 일부 구현예에서, Xaa16은 Thr, Ser, Met 또는 Val이다. 일부 구현예에서, Xaa16는 Val, Ala, 또는 Thr이다. 일부 구현예에서, Xaa16은 Ile, Val, Lys, Asn, Glu, Asp, 또는 Thr이다.
어떤 구현예에서, Xaa17는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 일부 구현예에서, Xaa17은 Gly, Pro 또는 Ala이다. 특정한 구현예에서, Xaa17은 Gly이다. 특정 구현예에서, Xaa17은 Ala이다. 일부 구현예에서, Xaa17은 Gly 또는 Ala이다. 일부 구현예에서, Xaa17은 Gly, Asn, Ser 또는 Ala이다. 일부 구현예에서, Xaa17는 Asn, Glu, Asp, Thr, Ala, Ser, 또는 Gly이다. 일부 구현예에서, Xaa17는 Asp, Ala, Ser, 또는 Gly이다.
어떤 구현예에서, Xaa19는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 Trp, Tyr, Phe, Asn, Ile, Val, His, Leu, 또는 Arg이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 Trp, Tyr, Asn 또는 Leu이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 Trp, Tyr 또는 Phe이다. 일부 구현예에서, Xaa19 는 Tyr, Phe 또는 His이다. 일부 구현예에서, Xaa19 는 Tyr 또는 Trp이다. 특정한 구현예에서, Xaa19 은 Tyr이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 Leu, Ile 또는 Val이다. 특정 구현예에서, Xaa19는 His이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 Trp, Tyr, Phe, Asn, Ile, Val, His 또는 Leu이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이다. 일부 구현예에서, Xaa19 는 Tyr 또는 Leu이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 Lys 또는 Arg이다. 일부 구현예에서, Xaa19 은 Pro, Arg, Lys, Asp 또는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 구현예에서, Xaa19 은 Pro 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 구현예에서, Xaa19는 누락된다.
어떤 구현예에서 Xaa20는 Asp 또는 Asn이다. 어떤 구현예에서 Xaa20 Xaa21는 AspPhe이거나 누락된다. 일부 구현예에서, Xaa20는 Asn 또는 Glu이고, 그리고 Xaa21는 누락된다. 일부 구현예에서, Xaa19 Xaa20 Xaa21는 누락된다.
일부 측면에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아래의 (II)에서 보여진 아미노산 서열을 포함하거나, 그것으로 이루어진거나, 그것으로 본질적으로 이루어진다:
Xaa1　Xaa2　Xaa3　Xaa4　Xaa5　Cys6　Cys7　Xaa8　Xaa9　Cys10　Cys11　Asn12　Pro13　Ala14　Cys15　Xaa16　Gly17　Cys18　Xaa19　Xaa20　Xaa21 (서열식별번호:47)
여기서 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr (서열식별번호:2)이거나 누락이거나, 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 는 누락되거나 Xaa5는 Asn이고;
Xaa8은 Glu 또는 Asp이고;
Xaa9는 Leu, Ile, Val, Trp, Tyr 또는 Phe이고;
Xaa16은 Thr, Ala, Trp이고;
Xaa19는 Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이거나, 누락되고; 그리고 Xaa20Xaa21는 AspPhe이다.
일부 측면에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아미노산 서열 (II): Xaa1 Xaa2 Xaa3Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 (서열식별번호:48)을 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어지고, Xaa9는 Leu, Ile 또는 Val이고, 그리고 Xaa16는 Trp, Tyr 또는 Phe이고; Xaa9는 Trp, Tyr 또는 Phe이고, 그리고 Xaa16은 Thr 또는 Ala이고; Xaa19는 Trp, Tyr, Phe이고, 그리고 Xaa20Xaa21는 AspPhe이고; 그리고 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 는 누락되거나 Xaa5는 Asn이고; 상기 펩타이드는 50, 40, 30 또는 25개 미만의 아미노산을 포함하거나; 또는 5개 미만의 아미노산이 Cys6에 선행한다.
일부 측면에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아미노산 서열 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Xaa20 Xaa21 (II) (서열식별번호:49)을 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어지고 Xaa9은 임의의 아미노산이고: Xaa9 은 Leu 이외의 임의의 아미노산이고; Xaa9는 Phe, Trp 및 Tyr로부터 선택되고; Xaa9는 임의의 다른 천연 또는 비-천연 방향족 아미노산으로부터 선택되고; Xaa9 는 Tyr이고; Xaa9는 Phe이고; Xaa9는 Trp이고; Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5는 Asn Ser Ser Asn Tyr이고; Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, 및 Xaa5 는 누락되고; Xaa1, Xaa2, Xaa3 및 Xaa4 는 누락되고; Xaa1, Xaa2 및 Xaa3 는 누락되고; Xaa1 및 Xaa2 는 누락되고; Xaa1 는 누락되고; Xaa20Xaa21는 AspPhe이거나 누락이거나, 또는 Xaa20는 Asn 또는 Glu이고, 그리고 Xaa21 은 누락되거나, Xaa19Xaa20Xaa21 는 누락되고; Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 및 Tyr Xaa20 Xaa21 는 누락된다. 일부 측면에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아미노산 서열 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 (I) (서열식별번호:50)을 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어지고 여기서: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 는 누락되고/거나 서열 Xaa19 Xaa20 Xaa21 는 누락되고, 상기 펩타이드는 임의로 추가의 카복시-말단 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함한다. 상기 펩타이드가 누락되는 경우에, 하나 이상의 말단 아미노산 예컨대 Xaa1 또는 Xaa21, 펩타이드는 임의로 추가의 카복시-말단 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 펩타이드는 Cys6과 Cys11 사이, Cys7과 Cys15 사이 및 Cys10과 Cys16 사이의 디설파이드 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 디설파이드 결합을 갖지 않는 감소된 펩타이드이다. 또 다른 구현예에서, 펩타이드는 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 디설파이드 결합을 갖는다: Cys6과 Cys11 사이의 디설페이드 결합, Cys7과 Cys15 사이의 디설페이드 결합 및 Cys10과 Cys16 사이의 디설페이드 결합.
어떤 구현예에서, 하나 이상의 아미노산은 비-천연 발생 아미노산, 또는 천연 또는 비-천연 발생 아미노산 유사체에 의해 치환된다. 표준 20개 아미노산보다 많은 아미노산이 있다. 일부는 비-천연 발생 이외의 천연 발생이다 (참고, 예를 들면, Hunt, Non-단백질 아미노산: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Barrett, Chapman 및 Hall, 1985). 예를 들면, 방향족 아미노산은 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌, 3-아이오도-L-티로신, 트리아이오도티로닌, L-티록신, 페닐글리신 (Phg) 또는 nor-티로신 (norTyr) 에 의해 치환될 수 있다. Phg 및 norTyr, 및 Phe 및 Tyr를 포함하는 다른 아미노산은, 예를 들면, 할로겐, ―CH3, ―OH, ―CH2NH3, ―C(O)H, ―CH2CH3, ―CN, ―CH2CH2CH3, ―SH, 또는 또 하나의 그룹에 의해 치환될 수 있다. 임의의 아미노산은 D-형의 아미노산에 의해 치환될 수 있다.
비-천연 발생 아미노산 또는 천연 및 비-천연 발생 아미노산 유사체에 대해, 식 I의 펩타이드 또는 식 II의 펩타이드 중 수많은 치환이 가능하다. 예를 들면, 일부 측면에서 Xaa8 은 감마-하이드록시-Glu 또는 감마-카복시-Glu에 의해 치환될 수 있다. 일부 측면에서, Xaa9는 하기에 의해 치환될 수 있다: 알파 치환된 아미노산 예컨대 L-알파-메틸페닐알라닌 또는 유사체 예컨대: 3-아미노-Tyr; Tyr(CH3); Tyr(PO3(CH3)2); Tyr(SO3H); 베타-사이클로헥실-Ala; 베타-(1-사이클로펜테닐)-Ala; 베타-사이클로펜틸-Ala; 베타-사이클로프로필-Ala; 베타-퀴놀릴-Ala; 베타-2-티아졸릴)-Ala; 베타-(트리아졸-1-일)-Ala; 베타-(2-피리딜)-Ala; 베타-(3-피리딜)-Ala; 아미노-Phe; 플루오로-Phe; 사이클로헥실-Gly이고; tBu-Gly이고; 베타-(3-벤조티에닐)-Ala; 베타-2-티에닐)-Ala; 5-메틸-Trp; 그리고 4-메틸-Trp.
일부 구현예에서, Xaa13은 아래의 구조를 갖는 N(알파)-C(알파) 고리화된 아미노산 유사체일 수 있다:
Figure 112022032046812-pat00002
Xaa13은 또한 호모프로 (L-피페콜산); 하이드록시-Pro; 3,4-데하이드로-Pro; 4-플루오로-Pro; 또는 알파-메틸-Pro일 수 있다.
Xaa13이 Gly, Ala, Leu 또는 Val인 측면에서, Xaa14는 하기일 수 있다:
Figure 112022032046812-pat00003
어떤 측면에서, Xaa14는 알파-치환된 또는 N-메틸화된 아미노산 예컨대 알파-아미노 이소부티르산 (aib), L/D-알파-에틸알라닌 (L/D-이소발린), L/D-메틸발린, 또는 L/D-알파-메틸류신 또는 비-천연 아미노산 예컨대 베타-플루오로-Ala일 수 있다.
일부 측면에서, Xaa17은 알파-아미노 이소부티르산 (aib) 또는 L/D-알파-에틸알라닌 (L/D-이소발린)일 수 있다.
비-천연 아미노산 및 아미노산 유사체의 추가 예는 당해기술에 공지되어 있고 본원의 다른 곳에서 기재된다.
일부 예에서, 예를 들면, Xaa9는 Trp, Tyr, 또는 Phe이거나 Xaa16는 Trp인 경우, 펩타이드는, 절단이 펩타이드에 의해 GC-C 수용체 결합을 변경시킬 수 있는 위치에서 위치한 잠재적 기능적 키모트립신 절단 부위를 갖는다. Xaa9가 Lys 또는 Arg일 때 또는 Xaa16이 Lys 또는 Arg일 때, 펩타이드는, 절단이 펩타이드에 의해 GC-C 수용체 결합을 변경시킬 수 있는 위치에서 위치한 잠재적 기능적 트립신 절단 부위를 갖는다.
어떤 예에서, 예를 들면, Xaa19가 Trp, Tyr, 또는 Phe인 경우, 펩타이드는, 절단이 Xaa19에 대한 펩타이드 카복시-말단의 일부를 자유롭게 할 위치에서 위치한 키모트립신 절단 부위를 갖는다. Xaa19가 Leu, Ile 또는 Val인 경우, 펩타이드는, 절단이 Xaa19에 대한 펩타이드 아미노-말단의 일부를 자유롭게 할 위치에서 위치한 키모트립신 절단 부위를 가질 수 있다. 상대적으로 높은 pH에서 동일한 효과가, Xaa19가 His이면 보여질 수 있다. Xaa19가 Lys 또는 Arg인 경우, 펩타이드는, 절단이 Xaa19에 대한 펩타이드 카복시-말단의 일부를 자유롭게할 위치에서 위치한 트립신 절단 부위를 갖는다.
일부 예에서, 예를 들면, 펩타이드의 Xaa1 또는 아미노-말단 아미노산 (예를 들면, Xaa2 또는 Xaa3)이 Trp, Tyr, 또는 Phe인 경우, 펩타이드는, 절단이 Xaa1, Xaa2 또는 Xaa3와 함께 Xaa1 (또는 Xaa2 또는 Xaa3)에 대한 펩타이드 아미노-말단의 일부를 자유롭게할 위치에서 위치한 키모트립신 절단 부위를 갖는다, 본 발명의 펩타이드의 Xaa1 또는 아미노-말단 아미노산 (예를 들면, Xaa2 또는 Xaa3)이 Lys 또는 Arg이면, 펩타이드는, 절단이 Xaa1, Xaa2 또는 Xaa3와 함께 Xaa1에 대한 펩타이드 아미노-말단의 일부를 자유롭게 할 위치에서 위치한 트립신 절단 부위를 갖는다). 본 발명의 펩타이드의 Xaa1 또는 아미노-말단 아미노산이 Leu, Ile 또는 Val이면, 펩타이드는, 절단이 Xaa1에 대한 펩타이드 아미노-말단의 일부를 자유롭게할 위치에 있는 키모트립신 절단 부위를 가질 수 있다. 상대적으로 높은 pH에서 동일한 효과는, Xaa1이 His일 때 보여진다.
완전히 접히면, 디설파이드 결합은 Cys6 및 Cys11; Cys7 및 Cys15; 및 Cys10 및 Cys18 사이에 존재할 수 있다. 일부 측면에서, GC-C 작용제 펩타이드는 ST 펩타이드와 동일하거나 그것에 대한 서열 유사성을 갖는다. 그러나, 일부 측면에서 GC-C 작용제 펩타이드 기능성을 개선하는 아미노산 변화 및/또는 부가를 포함한다. 이들 변화는, 예를 들면, 활성을 증가 또는 감소시키고 (예를 들면, 인산염 섭취를 감소시키기 위해 펩타의 능력을 증가 또는 감소시키고), 펩타이드가 정확하게 접히는 능력을 변경하고, 펩타이드의 안정성을 변경하고, 펩타이드가 GC-C 수용체에 결합하는 능력을 변경하고/거나 독성을 감소시킬 수 있다. 일부 예에서, 펩타이드는 야생형 ST 펩타이드보다 더 바람직하게 기능할 수 있다. 예를 들면, 어떤 예에서, 바람직하지 않은 부작용 예컨대 설사 및 탈수는 감소된다.
서열 (I) Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 (서열식별번호:50) 또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Xaa20 Xaa21 (II) (서열식별번호:49)을 포함하거나 그것을 이루어진 펩타이드의 경우에 여기서: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 는 누락되고/거나 the 서열 Xaa19 Xaa20 Xaa21 는 누락되고, 펩타이드는 임의로 추가의 카복시-말단 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들면, 펩타이드는 펩타이드의 재조합 생산을 용이하게 하고 상기 펩타이드의 환자에의 투여 전에 절단되는 아미노 말단 서열을 포함할 수 있다. 펩타이드는 다른 아미노-말단 또는 카복시-말단 아미노산을 또한 포함할 수 있다. 일부 예에서, 추가의 아미노산은 펩타이드를 보호하고, 펩타이드를 안정화시키고/거나 펩타이드의 활성을 변경시킨다. 예들에서, 추가의 아미노산의 일부 또는 모두는 상기 펩타이드의 환자에의 투여 전에 제거된다. 펩타이드는 그것의 아미노-말단 및/또는 카복시-말단에서 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70 80, 90, 100 또는 그 초과 개의 아미노산을 포함할 수 있다. 측접하는 아미노산의 수가 동일할 필요는 없다. 예를 들면, 펩타이드의 아미노-말단에서10개 추가의 아미노산이 있을 수 있고 카복시-말단에서는 없을 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 펩타이드는 아미노산 서열 (I): Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 (서열식별번호:50)을 포함하고, 여기서: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 는 누락되고; Xaa8은 Glu이고; Xaa9는 Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; Xaa12는 Asn이고; Xaa13은 Pro이고; Xaa14은 Ala이고; Xaa16은 Thr, Ala, Lys, Arg, Trp이고; Xaa17은 Gly이고; Xaa19 는 Tyr 또는 Leu이고; 그리고 Xaa20 Xaa21는 Asp Phe이거나 누락된다. Xaa20 Xaa21 및/또는 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5가 누락되는 예에서, 펩타이드는 추가의 측접하는 아미노산을 임의로 포함할 수 있다.
아미노산 서열 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Xaa20 Xaa21 (II) (서열식별번호:49)을 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어진 GC-C 작용제 펩타이드의 예는 아래의 표 A2에서 보여진다.
Figure 112022032046812-pat00004
Figure 112022032046812-pat00005
GC-C 작용제 펩타이드의 추가의 예는 아래의 표 A3에서 보여진다.
Figure 112022032046812-pat00006
Figure 112022032046812-pat00007
Figure 112022032046812-pat00008
Figure 112022032046812-pat00009
Figure 112022032046812-pat00010
Figure 112022032046812-pat00011
Figure 112022032046812-pat00012
Figure 112022032046812-pat00013
Figure 112022032046812-pat00014
Figure 112022032046812-pat00015
Figure 112022032046812-pat00016
특정한 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 아미노산 서열 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (서열식별번호:4)을 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어진다.
본원에서 기재된 GC-C 작용제 펩타이드의 임의의 것의 결실 변이체가 또한 포함된다. 그 예는, Cys (또는 Cys를 치환한 아미노산, 예를 들면, 또 하나의 아미노산에 대한 공유결합을 형성할 수 있는 아미노산) 이외의 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산 (또는 비-천연 아미노산 또는 천연 또는 비-천연 아미노산 유사체)이 결실된 결합 변이체를 포함한다. 구체적인 예는 포함하고, 2 (또는 그 초과 개의) 아미노산은 결실되고 상기 펩타이드는 하기의 서열을 포함한다: Cysa Cysb Xaa Xaa Cysc Cysd Xaa Xaa Xaa Cyse Xaa Xaa Cysf (서열식별번호:526). 이들 및 관련된 구현예의 일부에서, 2개 이상의 결실은 Cysb 및 Cysc 사이 및/또는 Cysd 및 Cyse 사이 및/또는 Cyse 및 Cysf 사이에 위치할 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서 각각의 Cysb 및 Cysc 사이 또는 Cysd 및 Cyse 사이 또는 Cyse 및 Cysf 사이에 많아야 1개의 결실이 있다. 따라서, 서열 Cysa Cysb Xaa Xaa Cysc Cysd Xaa Xaa Xaa Cyse Xaa Xaa Cysf (서열식별번호:526)를 포함하는 본원에서 기재된 GC-C 작용제 펩타이드의 임의의 것이 포함되고, 여기서: a) Cysb 및 Cysc 사이의 하나의 아미노산이 결실되고; b) Cysd 및 Cyse 사이의 하나의 아미노산이 결실되고; c) Cyse 및 Cysf 사이의 하나의 아미노산이 결실되고; d) Cysb 및 Cysc 사이의 하나의 아미노산이 결실되고 Cysd 및 Cyse 사이의 하나의 아미노산이 결실되고; e) Cysd 및 Cyse 사이의 하나의 아미노산이 결실되고 Cyse 및 Cysf 사이의 하나의 아미노산이 결실되고; f) Cysb 및 Cysc 사이의 하나의 아미노산이 결실되고 Cyse 및 Cysf 사이의 하나의 아미노산이 결실되거나 g) Cysb 및 Cysc 사이의 하나의 아미노산이 결실되고, Cysd 및 Cyse 사이의 하나의 아미노산이 결실되고 Cyse 및 Cysf 사이의 하나의 아미노산이 결실된다. 어떤 구현예에서, 결실 변이체는 GC-C 수용체에 결합하고/거나 그것에 대해 작용하는 펩타이드이다.
본원에서 기재된 GC-C 작용제 펩타이드의 임의의 것의 삽입 변이체가 또한 포함된다. 그 예는, 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산 (예를 들면, Gly 또는 Ala)이 펩타이드 중 임의의 아미노산 전 또는 후에 삽입되는 삽입 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이하의 아미노산은 2개의 Cys 잔기 사이에 삽입된다. 특정 예는 포함하고, 2개 이상의 아미노산은 삽입되고 상기 펩타이드는 서열 Cysa Cysb Xaa Xaa Cysc Cysd Xaa Xaa Xaa Cyse Xaa Xaa Cysf (서열식별번호:526)을 포함한다. 이들 및 관련된 구현예의 일부에서, 2개 이상의 삽입은 Cysb 및 Cysc 사이 또는 Cysd 및 Cyse 사이 또는 Cyse 및 Cysf 사이에 위치할 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 1개 이하의 삽입는 Cysb 및 Cysc 사이 또는 Cysd 및 Cyse 사이 또는 Cyse 및 Cysf 사이에 위치한다. 따라서, 서열 Cysa Cysb Xaa Xaa Cysc Cysd Xaa Xaa Xaa Cyse Xaa Xaa Cysf (서열식별번호:526)을 포함하는 본원에서 기재된 GC-C 작용제 펩타이드의 임의의 것이 포함되고, 여기서: a) 하나의 아미노산은 Cysb 및 Cysc 사이에 삽입되고; b) 하나의 아미노산은 Cysd 및 Cyse 사이에 삽입되고; c) 하나의 아미노산은 Cyse 및 Cysf 사이에 삽입되고; d) 하나의 아미노산은 Cysb 및 Cysc 사이에 삽입되고, 하나의 아미노산은 Cysd 및 Cyse 사이에 삽입되고; e) 하나의 아미노산은 Cysd 및 Cyse 사이에 삽입되고 하나의 아미노산은 Cyse 및 Cysf 사이에 삽입되고; f) 하나의 아미노산은 Cysb 및 Cysc 사이에 삽입되고 하나의 아미노산은 Cyse 및 Cysf 사이에 삽입되거나, 또는 g) 하나의 아미노산은 Cysb 및 Cysc 사이에 삽입되고, 하나의 아미노산은 Cysd 및 Cyse 사이에 삽입되고 하나의 아미노산은 Cyse 및 Cysf 사이에 삽입된다. 또한, 하나 이상의 아미노산은 Cysa에 선행하여 삽입될 수 있고/거나 하나 이상의 아미노산은 Cysf 다음에 삽입될 수 있다. 일부 구현예에서, 삽입 변이체는 GC-C 수용체에 결합하고/거나 그것에 대해 작용하는 펩타이드이다.
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (서열식별번호:4)의 삽입 변이체의 예는, 최대 4개의 아미노산 (즉, 0, 1, 2, 3 또는 4)가 각각의 아미노산 후에 삽입되는 것들을 포함한다. 따라서, 하기 서열을 갖는 펩타이드가 포함된다: Cys Xaa(0-4) Cys Xaa(0-4) Glu Xaa(0-4)　Tyr Xaa(0-4) Cys Xaa(0-4) Cys Xaa(0-4) Asn Xaa(0-4) Pro Xaa(0-4) Ala Xaa(0-4)Cys Xaa(0-4) Thr Xaa(0-4) Gly Xaa(0-4) Cys Xaa(0-4) Tyr Xaa(0-4) (서열식별번호:527). 삽입된 아미노산은 임의의 아미노산 또는 아미노산 유사체 (천연 또는 비-천연)일 수 있고 동일 또는 상이할 수 있다. 어떤 구현예에서, 삽입된 아미노산 모두는 Gly 또는 모든 Ala 또는 Gly 및 Ala의 조합이다.
서열 Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 (서열식별번호:46)을 포함하거나 그것으로 이루어지고, 예를 들면, Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (서열식별번호:4)의 변이체를 포함하는 GC-C 작용제 펩타이드가 또한 포함되고, 최대 4개의 아미노산은 결실되고/또는 최대 4개의 아미노산이 삽입된다. 일부 예에서, 삽입 및/또는 결실은 Cys6과 Cys18 사이에 있을수 있거나 Cys6에 대한 아미노 말단 및/또는 Cys18에 대한 카복시 말단일 수 있다.
어떤 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 하기의 핵심 서열을 기반으로 한다: Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr (서열식별번호:528). 펩타이드를 불활성화시킬 수 있는 잠재적 기능적 키모트립신 절단 부위를 갖는 변종을 만들기 위해, Leu (밑줄친) 또는 Thr (밑줄친)은 Trp, Phe 또는 Tyr에 의해치환될 수 있거나; 또는 Leu 및 Thr 둘 모두는 Trp, Phe, 또는 Tyr에 의해 (독립적으로) 치환될 수 있다. 핵심 서열은 하기에 의해 임의로 선행될 수 있다: Asn Ser Ser Asn Tyr 또는 Asn. 핵심 서열을 기반으로 하는 GC-C 작용제 펩타이드의 구체적인 예는 아래의 표 A4의 것들을 포함한다.
Figure 112022032046812-pat00017
어떤 구현예에서, GC-작용제 펩타이드는 구아닐린, 림포구아닐린, 유로구아닐린, 또는 레노구아닐린 펩타이드, 임의로 인간 펩타이드, 또는 그것의 변종 또는 유도체 또는 유사체이다. 인간 구아닐린의 아미노산 서열은 Pro Gly Thr Cys Glu Ile Cys Ala Tyr Ala Ala Cys Thr Gly Cys (서열식별번호:562)이다. 인간 구아닐린 서열의 예시적인 유사체는 아래의 표 A5에서 보여진다.
Figure 112022032046812-pat00018
Figure 112022032046812-pat00019
그러므로, 일부 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 인간 구아닐린 서열 또는 그것의 변종 또는 유도체 또는 유사체를 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어진다.
림포구아닐린의 아미노산 서열은 하기이다: Gln-Glu-Glu-Cys-Glu-Leu-Cys-Ile-Asn-Met-Ala-Cys-Thr-Gly-Tyr. (서열식별번호:615). 인간 림포구아닐린 서열의 예시적인 유사체는 아래의 표 A6에서 보여진다.
Figure 112022032046812-pat00020
그러므로, 일부 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 인간 림포구아닐린 서열 또는 그것의 변종 또는 유도체 또는 유사체를 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어진다.
인간 유로구아닐린의 아미노산 서열은 Asn Asp Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu (서열식별번호:648)이다. 일부 구현예에서, GC-C 작용제 펩타이드는 인간 유로구아닐린 서열 또는 그것의 유사체를 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 그것으로 본질적으로 이루어지고. 특정한 구현예에서, 인간 유로구아닐린 유사체는 하기를 갖는다: 아미노산 서열 Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu (서열식별번호:6; 플레카나타이드), 또는 Gln Asp Asp Cys Glu Thr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Tyr (서열식별번호:649). 특정 구현예에서, 펩타이드 (예를 들면, 플레카나타이드)의 N-말단 Asn은 파이로글루탐산이다. 일부 구현예에서, 펩타이드의 C-말단 Leu (예를 들면, 플레카나타이드)는 D-아미노산 (d-Leu)이다.
어떤 구현예에서, 인간 유로구아닐린 펩타이드 또는 유사체는 아래의 (III)에서 보여진 아미노산 서열을 포함하거나, 그것으로 이루어진거나, 그것으로 본질적으로 이루어진다:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Cys12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 (서열식별번호:650)
일부 구현예에서, 식 III의 GC-C 작용제 펩타이드는 하기와 같이 정의된다:
Xaa1 은 임이의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이거나, 누락되고;
Xaa2는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이거나, 누락되고;
Xaa3는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이거나, 누락되고;
Xaa5은 Glu이고;
Xaa6 는 Tyr, Trp, Phe 또는 Leu이고;
Xaa7은 Cys이고;
Xaa8는Cys 이외의 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체 (임의로 20개의 천연 발생 아미노산 중 임의의 것)이거나, 누락되고;
Xaa9는 Cys 이외의 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체 (임의로 20개의 천연 발생 아미노산 중 임의의 것)이고;
Xaa10은 Pro 또는 Gly이고;
Xaa11는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체 (임의로 20개의 천연 발생 아미노산 중 임의의 것)이고;
Xaa13은 Thr, Val 또는 Gly이고;
Xaa14은 Gly 또는 Ala이고;
Xaa15은 Cys이고; 그리고
Xaa16는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체 (임의로 20개의 천연 발생 아미노산 중 임의의 것)이거나 누락된다.
어떤 구현예에서: Xaa9는 Asn이고; Xaa11은 Ala 또는 Thr이고; Xaa8 은 누락되고; 그리고 Xaa16 은 Tyr이다.
일부 구현예에서 Xaa4는 하기로부터 선택된 아미노산 서열에 의해 즉시 선행된다: Ser His Thr; Pro Ser Thr; Thr; Pro Asp Pro; Ile Ala Glu Asp Ser His Thr (서열식별번호:651); Ile Ala Gln Asp Pro Ser Thr (서열식별번호:652); Ala Asn Thr; Asn Thr; Asp Pro Asn Thr (서열식별번호:653); Lys Asn Thr; Pro Asn Thr; Ile Ala Gln Asp Pro Asn Thr (서열식별번호:654); Lys Pro Asn Thr (서열식별번호:655); Asp Pro Gly Thr (서열식별번호:656); Glu Asp Pro Gly Thr (서열식별번호:657); Pro Gly Thr; Pro Ala Thr; Val Ala Ala Arg Ala Asp Leu (서열식별번호:658); Gly Asp Asp; Asn Asp Glu; Gln Glu Asp; Asn Asp Asp; Arg Thr Ile Ala Asn Asp Asp (서열식별번호:659); Thr Ile Ala Asn Asp Asp (서열식별번호:660); Asp Asp; Arg Thr Met Asp Asn Asp Glu (서열식별번호:661); Arg Thr Ile Ala Gly Asp Asp (서열식별번호:662); Arg Thr Ile Ala Asn Asp (서열식별번호:663); Asp; Glu Asp; Arg Ser Ile Ser Gln Glu Asp (서열식별번호:664); Thr Asp Glu; Arg Thr Ile Ala Thr Asp Glu (서열식별번호:665); Glu; Ile Ile Thr Pro Pro Asp Pro (서열식별번호:666); Gln Glu Leu; Lys Asp Asp; Gln Glu Glu; Arg Tyr Ile Asn Gln Glu Glu (서열식별번호:667); Ala Ser Ser Tyr Ala Ser (서열식별번호:668); 그리고 Thr Ser Ser Tyr Ala Ser (서열식별번호:669).
특정 구현예에서, 식 III의 GC-C 작용제 펩타이드는 하기와 같이 정의된다:
Xaa1은: a) Ser, Asn, Tyr, Ala, Gln, Pro, Lys, Gly, 또는 Thr이거나, 누락되고; b) Lys 또는 Tyr에 의해 선행되고; c) 임의의 아미노산이고; d) 누락되고; e) Cys 이외의 임의의 아미노산이거나; 또는 f) Lys 또는 Arg이고;
Xaa2은: a) His, Asp, Glu, Ala, Ser, Asn, Gly이거나, 누락되고; b) His, Asp, Glu, Ala, Ser, Asn, Gly, Pro이거나, 누락되고; c) Asp, Glu, 임의의 아미노산이거나, 누락되고; d) Asp 또는 Glu이고; e) Cys 이외의 임의의 아미노산이고; e) Glu이고; f) 누락되고; g) Trp, Tyr 또는 Phe이거나; 또는 h) Lys 또는 Arg이고;
Xaa3은: a) Thr, Asp, Ser, Glu, Pro, Val 또는 Leu이고; Asp 또는 Glu이고; b) Cys 이외의 임의의 아미노산이고; c) Glu이고; d) Thr이고; e) Thr, Asp, Ser, Glu, Pro, Val 또는 Leu이거나, 누락되고; f) Trp, Tyr 또는 Phe이거나; 또는 g) Lys 또는 Arg이고;
Cys4는 임의로 Xaa4이고, Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp, 또는 Glu이고;
Xaa5은: a) 임의의 아미노산이고; b) Glu, Asp, Gln, Gly 또는 Pro이고; c) Glu이고; d) Glu 또는 Asp이고; e) Asp, Ile 또는 Glu이고; f) 임의의 아미노산이거나; 또는 g) Cys 이외의 임의의 아미노산이고;
Xaa6은: a) Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; b) Leu, Ile, Val, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; Leu, Ile, Lys, Arg, Trp, Tyr 또는 Phe이고; c) Leu, Ile, Val, Trp, Tyr 또는 Phe이고; d) Trp, Tyr, Phe 또는 Leu이고; e) Leu, Ile 또는 Val이고; f) Ile, Trp 또는 Leu이고; g) Trp, Tyr 또는 Phe이고; h) Ile 또는 Leu이고; i) Tyr이고; j) 임의의 아미노산이고; k) Leu를 제외한 임의의 아미노산이고; 1) 임의의 천연 또는 비-천연 방향족 아미노산이거나; 또는 m) Cys 이외의 임의의 아미노산이고;
Xaa7은: a) Cys, Ser, 또는 Tyr이고; Cys이고; b) Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp 또는 Glu이고; c) Ser이거나; 또는 d) Cys 이외의 아미노산이고;
Xaa8은: a) Ala, Val, 또는 Ile이고; b) Ala, Val, Thr, Ile, Met이거나, 누락되고; c) 임의의 아미노산이고; d) Val이고; e) Cys 이외의 임의의 아미노산이거나; 또는 f) 누락되고;
Xaa9은: a) 임의의 아미노산이고; b) Phe 및 Tyr 이외의 임의의 아미노산이고; c) Phe, Tyr, 및 Trp 이외의 임의의 아미노산이고; d) Phe, Tyr, Trp, Ile, Leu 및 Val 이외의 임의의 아미노산이고; e) Phe, Tyr, Trp, Ile, Leu, Val, 및 His 이외의 임의의 아미노산; i) Gln 이외의 임의의 아미노산; g) Lys, Arg, Phe, Tyr, 및 Trp 이외의 임의의 아미노산이고; h) Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, Ile, Leu 및 Val 이외의 임의의 아미노산이고; i) Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, Ile, Leu, Val, 및 His 이외의 임의의 아미노산; j) 임의의 비-방향족 아미노산이고; k) 누락되고; 1) Phe, Tyr, Asn, 또는 Trp이고; m) Asn, Tyr, Asp 또는 Ala이고; n) Asn, Gln, 또는 Tyr이고; o) Phe 또는 Tyr이고; p) Asn이거나; 또는 q) Cys 이외의 임의의 아미노산이고;
Xaa10은: a) Ala, Pro 또는 Gly이고; b) Pro 또는 Gly이고; c) Pro이고; d) Ala, Val, Met, Thr 또는 Ile이고; e) 임의의 아미노산이고; f) Val이고; g) Val 또는 Pro이고; h) Ala 또는 Val이고; i) Cys 이외의 임의의 아미노산이고; j) Pro이거나; 또는 k) Gly이고;
Xaa11은: a) 임의의 아미노산이고; b) Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, 또는 Asp이고; c) Ala 또는 Gly이고; d) Ala이고; e) Ala 또는 Val이고; f) 임의의 아미노산이고; g) Ala 또는 Aib (알파-아미노이소부티르산)이고; h) Cys 이외의 임의의 아미노산이고; i) Ala 또는 Thr이거나; 또는 j) Thr이고;
Cys12는 임의로 Xaa12이고, a) Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp, 또는 Glu이거나; 또는 b) Cys 이외의 임의의 아미노산이고;
Xaa13은: a) Thr, Ala, Asn, Lys, Arg, 또는 Trp이고; b) Thr, Ala, Lys, Arg, 또는 Trp이고; c) 임의의 아미노산이고; d) 임의의 비-방향족 아미노산이고; e) Thr, Ala, 또는 Trp이고; f) Trp, Tyr 또는 Phe이고; g) Thr 또는 Ala이고; h) 임의의 아미노산이고; i) Thr이고; j) Cys 이외의 임의의 아미노산이고; k) Thr, Val, 또는 Gly이고; 1) Thr 또는 Val, m) Thr 또는 Gly, n) Val 또는 Thr이고; o) Val이고; p) Thr이거나; 또는 q) Gly이고;
Xaa14은: a) Gly, Pro 또는 Ala이고; b) Gly이고; c) 임의의 아미노산이고; d) Gly, Ala 또는 Ser이고; e) Gly 또는 Ala이고; f) Cys 이외의 임의의 아미노산이거나; 또는 g) Ala이고;
Xaa15은: a) Cys, Tyr이거나, 누락되고; b) Cys이고; c) Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp, Glu이거나; 또는 d) 임의의 Cys 이외의 아미노산이거나, 누락되고; 그리고
Xaa16은: a) Trp, Tyr, Phe, Asn, lie, Val, His 또는 Leu이고; b) Trp, Tyr, Phe, Asn 또는 Leu이고; c) Tip, Tyr, Phe 또는 Leu이고; d) Trp, Tyr, 또는 Phe이고; e) Leu, Ile 또는 Val이고; f) His, Leu 또는 Ser이고; g) Tyr 또는 Leu이고; Lys 또는 Arg이고; h) His이고; i) 임의의 아미노산, j) Leu, 또는 누락되고; k) Trp, Tyr, Phe, Lys, Arg이거나, 누락되고; 1) 누락되고; m) Cys 이외의 임의의 아미노산이거나; 또는 n) Tyr이다.
일부 구현예에서, 식 III의 GC-C 작용제 펩타이드는 하기와 같이 정의된다:
Xaa1는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이거나, 누락되고;
Xaa2는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이거나, 누락되고;
Xaa3는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체이거나, 누락되고;
Xaa4은 Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp 또는 Glu이고;
Xaa5은 Glu이고;
Xaa6 는 Tyr, Trp, Phe 또는 Leu이고;
Xaa7은 Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp 또는 Glu이고;
Xaa8는 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체 다른 than Cys이거나, 누락되고;
Xaa9은 임의의 아미노산이고;
Xaa10은 Pro 또는 Gly이고;
Xaa11은 임의의 아미노산이고;
Xaa12은 Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp 또는 Glu이고;
Xaa13은 Thr, Val 또는 Gly이고;
Xaa14은 Gly 또는 Ala이고;
Xaa15은 Cys, Mpt (머캅토프롤린), Pen (페니실라민), Dpr (디아미노프로피온산), Asp 또는 Glu이고; 그리고
Xaa16은 임의의 아미노산이거나 누락된다.
특정 구현예에서, 식 III의 GC-C 작용제 펩타이드는 하기와 같이 정의된다:
Xaa1는 Asn, 임의의 아미노산이거나, 누락되고;
Xaa2는 Asp, Glu, 임의의 아미노산이거나, 누락되고;
Xaa3는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa5은 임의의 아미노산 또는 Glu이고;
Xaa6은 임의의 아미노산 또는 Leu이고;
Xaa7은 Cys이고;
Xaa8은 임의의 아미노산 또는 Val이고;
Xaa9는 Asn, Gln, 또는 Tyr이고;
Xaa10은 임의의 아미노산 또는 Val이고;
Xaa11은 임의의 아미노산 또는 Ala이고;
Xaa13은 임의의 아미노산 또는 Thr이고;
Xaa14은 임의의 아미노산 또는 Gly이고;
Xaa15은 Cys이고;
Xaa16은 임의의 아미노산, Leu이거나 또는 누락된다.
일부 구현예에서, 식 III의 GC-C 작용제 펩타이드는 키모트립신에 의해 Xaa9 후에 절달되지 않고, 그리고 하기와 같이 정의된다:
Xaa1은 Ser, Asn, Tyr, Ala, Gln, Pro, Lys, Gly 또는 Thr이거나, 누락되고;
Xaa2는 His, Asp, Glu, Ala, Ser, Asn, 또는 Gly이거나, 누락되고;
Xaa3은 Thr, Asp, Ser, Glu, Pro, Val 또는 Leu이거나, 누락되고;
Xaa5는 Asp, Ile 또는 Glu이고;
Xaa6은 Ile, Trp 또는 Leu이고;
Xaa7은 Cys, Ser, 또는 Tyr이고;
Xaa8은 Ala, Val, Thr, Ile, 또는 Met이거나, 누락되고;
Xaa9는: a) Phe 및 Tyr 이외의 임의의 아미노산, b) Phe, Tyr, 및 Trp 이외의 임의의 아미노산, c) Phe, Tyr, Trp, Ile, Leu 및 Val 이외의 임의의 아미노산; d) Phe, Tyr, Trp, Ile, Leu, Val, 및 His 이외의 임의의 아미노산; d) 임의의 비-방향족 아미노산이거나 또는 e) 는 누락되고;
Xaa10은 Ala, Val, Met, Thr 또는 Ile이고;
Xaa11은 Ala 또는 Val이고;
Xaa13은 Ala 또는 Thr이고;
Xaa14은 Gly, Ala 또는 Ser이고;
Xaa15은 Cys, Tyr이거나, 누락되고; 그리고
Xaa16은: a) 키모트립신 절단 부위를 만들기 위한 Trp, Tyr 또는 Phe이고; b) 트립신 절단 부위를 만들기 위한 Lys 또는 Arg이고; c) 은 누락되거나, d) His 또는 Leu 또는 Ser이다.
특정한 구현예에서, 인간 유로구아닐린 펩타이드 또는 유사체는 아래의 (IV)에서 보여진 아미노산 서열을 포함하고, 그것으로 이루어지거나, 본질적으로 그것으로 이루어진다:
Asn1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Glu5 Leu6 Xaa7 Val8 Asn9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Thr13 Xaa14 Xaa15 Leu16 (서열식별번호:670)
여기서, Xaa2는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa3는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa4은 Cys 또는 Mpt (머캅토프롤린) 또는 Pen (페니실라민) 또는 Dpr (디아미노프로피온산) 또는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa7은 Cys 또는 Mpt (머캅토프롤린) 또는 Pen (페니실라민) 또는 Dpr (디아미노프로피온산) 또는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa10는 Val 또는 Pro이고;
Xaa11은 Ala 또는 Aib (알파-아미노이소부티르산)이고;
Xaa12은 Cys 또는 Mpt (머캅토프롤린) 또는 Pen (페니실라민) 또는 Dpr (디아미노프로피온산) 또는 Asp 또는 Glu이고;
Xaa14은 Gly 또는 Ala이고; 그리고
Xaa15은 Cys 또는 Mpt (머캅토프롤린) 또는 Pen (페니실라민) 또는 Dpr (디아미노프로피온산) 또는 Asp 또는 Glu이다.
식 IV의 어떤 구현예에서, Xaa15는 Cys 이외의 것이거나 누락되고, Xaa7는 Ser 또는 Cys 이외의 아미노산이다.
어떤 구현예에서 Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa5, Xaa6, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa13, Xaa14, 및 Xaa16 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개는 임의의 Cys 이외의 아미노산이다. 일부 구현예에서, Xaa9은 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. Xaa2 및 Xaa3이 Glu인 구현예에서, Xaa9은 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 어떤 구현예에서, Xaa1 및 Xaa2 는 누락되고; Xaa3은 Thr이고; Xaa5은 Glu이고; Xaa6은 Ile 또는 Leu이고; Xaa8은 Ala, Val, 또는 Ile이고; Xaa9는 Phe 또는 Tyr이고; Xaa10은 Ala 또는 Val이고; Xaa11은 Ala이고; Xaa13은 Ala 또는 Thr이고; Xaa14은 Gly이고; 그리고 Xaa16는 Trp, Tyr, Phe, Lys, 또는 Arg이거나 누락된다.
인간 유로구아닐린 유사체의 구체적인 예는 아래의 표 A7에서 제공된다.
Figure 112022032046812-pat00021
Figure 112022032046812-pat00022
본원에서 기재된 GC-C 작용제 펩타이드의 변형이 또한 포함한다. 그 예는 식 I, II, III, 또는 IV의 임의의 것, 또는 서열식별번호1,5,46-50,650 및 670, 또는 표 A1-A7의 임의의 것의 서열에 대해 약, 적어도 약, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 이하의 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 포함하는 변종 펩타이드를 포함한다. 치환(들)은 보존적 또는 비-보존적일 수 있다. 보존적 아미노산 치환의 하나의 예는, 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기를 갖는 패밀리는 당해기술에서 정의되었다. 이들 패밀리는 하기를 갖는 아미노산을 포함한다: 염기성 측쇄 (예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산), 무전하 극성 측쇄 (예를 들면, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 무극성 측쇄 (예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들면, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘). 보존적 치환은 천연 발생 아미노산을 비-천연 발생 아미노산 또는 아미노산 유사체 대신 사용할 수 있다. 삽입 및/또는 결실은 펩타이드의 N-말단, C-말단, 및/또는 내부 영역에 있을 수 있다 (예를 들면, C-말단, N-말단에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개의 아미노산의, 및/또는 N-말단 및/또는 C-말단의 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 내의 삽입 또는 결실). 일부 예에서 창자 GC-C 수용체에 결합하고 그것에 대해 작용하지만, 비-변종 형태의 펩타이드보다 활성이 적인 변종 펩타이드를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 감소된 활성은 수용체의 감소된 친화성 또는 결합되면 수용체를 활성시키는 감소된 능력 또는 펩타이드의 감소된 안정성으로부터 생길 수 있다.
GC-C 작용제 펩타이드는 사이클릭 펩타이드 또는 선형 펩타이드일 수 있다. 또한, 동일한 펩타이드의 다중 복제물은 단일 사이클릭 또는 선형 펩타이드로 편입될 수 있다. 사이클릭 펩타이드는 당해분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 거대고리화는 펩타이드 N- 및 C-말단의 사이, 측쇄 및 N- 또는 C-말단 [예를 들면, pH ~8.5에서 K3Fe(CN)6을 가짐] (Samson 등, Endocrinology, 137:5182-5185, 1996)의 사이, 또는 2개의 아미노산 측쇄, 예컨대 시스테인의 사이 (DeGrado, Adv Protein Chem,　39:51-124, 1988)에서 아미드 결합을 형성하여 종종 달성된다.
펩타이드는 척추동물 (예를 들면, 포유동물) 종에서 또는 박테리아 종에서 천연적으로 생기는 펩타이드의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한, 펩타이드는 부분적으로 또는 완전히 비-천연 발생 펩타이드일 수 있다.
본원에서 기재된 GC-C 작용제 펩타이드에 상응하는 펩타이드 유사체가 또한 포함된다. 펩타이드 유사체는 주형 펩타이드의 특성과 비슷한 특정을 갖는 비-펩타이드 약물로서 약제학적 산업에서 통상적으로 사용된다. 이들 유형의 비-펩타이드 화합물은 "펩타이드 모방체" 또는 "펩타이드모사체"라 칭한다 (Luthman, 등, A Textbook of Drug Design and Development, 14:386-406, 2nd Ed., Harwood Academic Publishers, 1996; Joachim Grante, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:1699-1720, 1994; Fauchere, J., Adv. Drug Res., 15:29 (1986); Veber 및 Freidinger TINS, p. 392 (1985); 및 Evans 등, J. Med. Chem. 30:229, 1987). 펩타이드모사체는 펩타이드의 생물학적 활성을 모방하지만 화학적 본성이 더 이상 펩타이드성인 아닌 분자이다. 펩타이드모사체 화합물은 당해기술에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,245,886에서 기재되어 있다.
본 발명은 또한 펩토이드를 포함한다. 펩타이드의 펩토이드 유도체는 생물학적 활성에 대한 중용한 구조적 결정인자를 보유하지만, 펩타이드 결합을 제거하고, 그렇게 함으로써 내성을 단백질분해에 부여하는 또 하나의 형태의 개질된 펩타이드를 나타낸다 (참고, 예를 들면, Simon 등, PNAS USA. 89:9367-9371, 1992). 펩토이드는 N-치환된 글리신의 올리고머이다. 수많은 N-알킬 그룹이 기재되었고, 그룹 각각은 천연 아미노산의 측쇄에 상응한다. 본 발명의 펩토이드는, 적어도 하나의 아미노산, 몇 개의 아미노산, 또는 모든 아미노산 잔기가 상응하는 N-치환된 글리신에 의해 치환된 화합물을 포함한다. 펩토이드 라이브러리는, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,811,387에서 기재되어 있다.
일부 측면에서, GC-C 작용제 펩타이드는 약, 적어도 약, 또는 약 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 8, 7, 6, 또는 5개 미만의 아미노산을 포함하거나, 그것으로 이루어진다. 일부 측면에서, 상기 펩타이드는 (식 I 또는 II의) Cys6의 N-말단인 5개 이하의 아미노산을 포함한다. 일부 측면에서, 상기 펩타이드는 (식 I 또는 II의) Cys18의 C-말단인 20, 15, 10, 또는 5개 이하의 아미노산을 포함한다.
일부 측면에서, 펩타이드는 정제된다. 정제된 펩타이드는 다른 단백질, 지질, 및 핵산으로부터, 또는 합성되거나 달리 제조된 화합물로부터 분리된다. 정제된 펩타이드는 정제된 제제의 건조 중량으로 적어도 약 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 또는 98%를 구성할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본원에서 기재된 어떤 펩타이드는 하나 이상의 또는 모든 비-천연 아미노산 또는 아미노산 유사체를 포함할 수 있다. 본원의 다른 곳에서 기재된 것들에 추가하여 (예를 들면, 상기에), 그 예는 하기를 포함한다: 티로신의 비-천연 유사체; 글루타민의 비-천연 유사체; 페닐알라닌의 비-천연 유사체; 세린의 비-천연 유사체; 트레오닌의 비-천연 유사체; 알킬, 아릴, 아실, 아지도, 시아노, 할로, 하이드라진, 하이드라자이드, 하이드록실, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티올, 설포닐, 셀레노, 에스테르, 티오산, 보레이트, 보로네이트, 포스포, 포스포노, 포스핀, 헤테로사이클릭, 에논, 이민, 알데하이드, 하이드록실아민, 케토, 또는 아미노 치환된 아미노산, 또는 이들의 임의의 조합; 광활성 가교결합제를 갖는 아미노산; 스핀-표지된 아미노산; 형광성 아미노산; 신규 작용기를 갖는 아미노산; 또 하나의 분자와 공유 또는 비공유로 상용작용하는 아미노산; 금속 결합 아미노산; 금속-함유 아미노산; 방사성 아미노산; 광케이징된 및/또는 광이성질체화가능 아미노산; 바이오틴 또는 바이오틴-유사체 함유 아미노산; 당화된 또는 탄수화물 개질된 아미노산; 케토 함유 아미노산; 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에테르를 포함하는 아미노산; 무거운 원자 치환된 아미노산 (예를 들면, 중수소, 삼중수소, 13C, 15N, 또는 18O를 함유하는 아미노산); 화학적으로 절단가능 또는 광절단가능 아미노산; 신장된 측쇄를 갖는 아미노산; 독성 그룹을 함유하는 아미노산; 당 치환된 아미노산, 예를 들면, 당 치환된 세린 등; 탄소-연결된 당-함유 아미노산; 산화환원 활성 아미노산; α.-하이드록시 함유 산; 아미노 티오 산 함유 아미노산; α, α 2치환된 아미노산; β-아미노산; 프롤린 이외의 사이클릭 아미노 산; O-메틸-L-티로신; L-3-(2-나프틸)알라닌; 3-메틸-페닐알라닌; p-아세틸-L-페닐알라닌; 0-4-알릴-L-티로신; 4-프로필-L-티로신; 트리-O-아세틸-GlcNAcβ-세린; L-도파; 플루오르화된 페닐알라닌; 이소프로필-L-페닐알라닌; p-아지도-L-페닐알라닌; p-아실-L-페닐알라닌; p-벤조일-L-페닐알라닌; L-포스포세린; 포스포노세린; 포스포노티로신; p-아이오도-페닐알라닌; 4-플루오로페닐글리신; p-브로모페닐알라닌; p-아미노-L-페닐알라닌; 이소프로필-L-페닐알라닌; L-3-(2-나프틸)알라닌; 아미노-, 이소프로필-, 또는 O-알릴-함유 페닐알라닌 유사체; 도파, O-메틸-L-티로신; 당화된 아미노산; p-(프로파르길옥시)페닐알라닌; 디메틸-라이신; 하이드록시-프롤린; 머캅토프로피온산; 메틸-라이신; 3-니트로-티로신; 노르류신; 파이로-글루탐산; Z (카보벤족실); ε-아세틸-라이신; β-알라닌; 아미노벤조일 유도체; 아미노부티르산 (Abu); 시트룰린; 아미노헥산산; 아미노이소부티르산; 사이클로헥실알라닌; d-사이클로헥실알라닌; 하이드록시프롤린; 니트로-아르기닌; 니트로-페닐알라닌; 니트로-티로신; 노르발린; 옥타하이드로인돌 카복실레이트; 오르니틴; 페니실라민; 테트라하이드로이소퀴놀린; 아세트아미도메틸 보호된 아미노 산 및 페길화된 아미노산. 비-천연 아미노산 및 아미노산 유사체의 추가 예는 아래에서 발견될 수 있다: 미국 출원 번호 2003/0108885 및 2003/0082575, 및 본원에서 인용된 참조문헌.
일부 구현예에서, 아미노산은 천연 발생, 비-필수적인 아미노산, 예를 들면, 타우린에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 시스테인은 결실되거나 상이한 아미노산으로 치환된다. 특히 측면, 가장 N-말단 및/또는 C-말단 시스테인 잔기 또는 잔기는 결실되거나 상이한 아미노산으로 치환된다. 어떤 구현예에서, 상이한 아미노산은 알라닌 또는 세린이다.
펩타이드는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 이들의 조합의 폴리머일 수 있다. 예를 들면, 어떤 구현예에서, 펩타이드는 D 레트로-인버소 펩타이드이다. 용어 "레트로-인버소 이성질체"은 선형 펩타이드의 이성질체를 의미하고, 서열의 방향은 역전되고 각각의 아미노산 잔기의 키랄성은 역전된다. 참고, 예를 들면, Jameson 등, Nature. 368:744-746, 1994; Brady 등, Nature. 368:692-693, 1994. D-거울상이성질체 및 역 합성을 결합하는 최종 결과는, 각각의 아미드 결합 중 카보닐 및 아미노 그룹의 위치는 교환되지만, 각각의 알파 탄소에서 측쇄 그룹의 위치는 보존된다는 것이다. 다르게 구체적으로 언급되지 않으면, 본 발명의 임의의 주어진 L-아미노산 서열은 상응하는 원상태 L-아미노산 서열에 대한 서열의 역을 합성하여 D 레트로-인버소 펩타이드로 만들어질 수 있다.
비-천연 아미노산을 함유하는 펩타이드는를 제조하는 방법은 예들 들면 하기에서 발견될 수 있다: 미국 출원 번호 2003/0108885 및 2003/0082575, Deiters 등, J Am Chem. Soc. 125:11782-3, 2003; Chin 등, Science. 301:964-7, 2003, 및 본원에서 인용된 참조문헌.
일부 측면에서, GC-C 작용제 펩타이드는 대안적인 결합에 의해 치환된 하나 이상의 종래의 펩타이드 결합을 가질 수 있다. 그와 같은 치환은 펩타이드의 안정성을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, Cys18 및 Xaa19 (식 I 또는 II의) 사이의 펩타이드 결합의 대안적인 결합에 의한 치환은 카복시 펩티다아제에 의한 절단을 감소시킬 수 있고 소화관에서의 반감기를 증가시킬 수 있다. 펩타이드 결합을 치환하는 결합은 비제한적으로 하기를 포함한다: NH―C(O) 대신 레트로-인버소 결합 (C(O)―NH; 환원된 아미드 결합 (NH―CH2); 티오메틸렌 결합 (S―CH2 또는 CH2―S); 옥소메틸렌 결합 (O―CH2 또는 CH2―O); 에틸렌 결합 (CH2―CH2); 티오아미드 결합 (C(S)―NH); 트랜스-올레핀 결합 (CH=CH); 플루오로 치환된 트랜스-올레핀 결합 (CF=CH); 케토메틸렌 결합 (C(O)―CHR 또는 CHR―C(O) (여기서 R는 H 또는 CH3임); 그리고 플루오로-케토메틸렌 결합 (C(O)―CFR 또는 CFR―C(O) (여기서 R는 H 또는 F 또는 CH3임).
일부 GC-C 작용제 펩타이드에서, 디설파이드 결합을 보통 형성하는 Cys 잔기의 하나 이상의 쌍의 하나 또는 둘 모두 멤버는 호모시스테인, 페니실라민, 3-머캅토프롤린 (참고, 예를 들면, Kolodziej 등, Int J Pept Protein Res. 48:274, 1996); β, β 디메틸시스테인 (참고, 예를 들면, Hunt 등, Int J Pept Protein Res. 42:249, 1993) 또는 디아미노프로피온산 (참고, 예를 들면, Smith 등, J Med Chem. 21:117, 1978)에 의해 치환되어, 노르말 디설파이드 결합의 위치에서 대안적인 내부 교차결합을 형성한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 디설파이드 결합은 아래에 의해 치환될 수 있다: 대안적인 공유 교차-연결기, 예를 들면, 아미드 연결부 (―CH2CH(O)NHCH2― 또는 ―CH2NHCH(O)CH2―), 에스테르 연결부, 티오에스테르 연결부, 락탐 브릿지, 카바모일 연결부, 우레아 연결부, 티오우레아 연결부, 포스포네이트 에스테르 연결부, 알킬 연결부 (―CH2CH2CH2CH2―), 알케닐 연결부(―CH2CH=CHCH2―), 에테르 연결부 (―CH2CH2OCH2― 또는 ―CH2OCH2CH2―), 티오에테르 연결부 (―CH2CH2SCH2― 또는 ―CH2SCH2CH2―), 아민 연결부 (―CH2CH2NHCH2― 또는 ―CH2NHCH2CH2―) 또는 티오아미드 연결부 (―CH2CH(S)HNHCH2― 또는 ―CH2NHCH(S)CH2―). 예를 들면, Ledu 등 (PNAS. 100:11263-78, 2003)은 락탐 및 아미드 교차결합을 만드는 방법을 기재한다. Schafmeister 등 (J. Am. Chem. Soc. 122:5891, 2000)은 안정한, 탄화수소 교차결합을 기재한다. 탄화수소 교차 연결은 그루브 촉매의 하나 또는 또 하나를 사용하여 복분해 (또는 복분해 그 다음 포화된 탄화수소 교차결합의 경우에 수소화)를 통해 생산될 수 있다 (Materia, Inc. 및 Sigma-Aldrich로부터 이용가능하고 예를 들면, 미국 특허 번호 5,831,108 및 6,111,121에서 기재되어 있음). 일부 예에서, 그와 같은 대안적인 교차결합의 발생은 Cys 잔기를 다른 잔기 예컨대 Lys 또는 Glu 또는 비-천연 발생 아미노산으로 치환할 필요가 있다. 또한, 락탐, 아미드 및 탄화수소 교차-연결기는, Cys에 의해 점거된 것들 이외의 위치에서 아미노산을 연결할지라도 펩타이드를 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 교차-연결기는, 예를 들면, 2개의 아미노산에 의해 분리된 2개의 아미노산 사이 또는 6개의 아미노산에 의해 분리된 2개의 아미노산 사이에서 생길 수 있다 (참고, 예를 들면, Schafmeister 등, J. Am. Chem. Soc. 122:5891, 2000).
GC-C 작용제 펩타이드는 표준 변형을 사용하여 개질될 수 있다. 변형은 내부적으로 아미노 (N-), 카복시 (C-) 말단, 또는 전술한 것 중 어떤 것의 조합에서 일어날 수 있다. 일부 측면에서, 펩타이드의 변형 중 하나 초과의 유형이 있을 수 있다. 변형은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸화, 아미드화, 바이오티닐화, 신나모일화, 파르네실화, 포르밀화, 미리스토일화, 팔미토일화, 인산화 (Ser, Tyr 또는 Thr), 스테아로일화, 석시닐화, 설푸릴화 및 고리화 (디설파이드 브릿지 또는 아미드 고리화를 통해), 및 Cy3 또는 Cy5에 의한 변형. 본 발명의 펩타이드는 하기에 의해 또한 개질 수 있다: 2,4-디나이트로페닐 (DNP), DNP-라이신, 7-아미노-4-메틸-쿠마린 (AMC)에 의한 변형, 플루오레신, NBD (7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸), p-니트로-아닐라이드, 로다민 B, EDANS (5-((2-아미노에틸)아미노)나프탈렌-1-설폰산), 다부사일(dabcyl), 다브실(dabsyl), 단실(dansyl), 텍사스 레드, FMOC, 및 Tamra (테트라메틸로다민). 본 발명의 펩타이드는 예를 들면 하기에 접합될 수 있다: 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 알킬 그룹 (예를 들면, C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹); 지방산 라디칼; PEG, 알킬 그룹 및 지방산 라디칼의 조합 (참고 미국 특허 번호 6,309,633; Soltero 등, Innovations in Pharmaceutical Technology. 106-110, 2001); BSA 및 KLH (열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌). 예를 들면, 어떤 구현예에서, N-말단 아미노산, C-말단 아미노산, 또는 둘 모두는 PEG 분자에 접합된다.
어떤 구현예에서, 본원에 기재된 GC-C 작용제 펩타이드는 반대이온과 함께 존재할 수 있다. 예시적인 반대이온은 하기의 염을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 에데테이트 (EDTA), 에디실레이트, 엠보네이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 아이오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 에스톨레이트, 말레에이트, 말레이트, 만델레이트, 에실레이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 인산염, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 테오클레이트, 아세트아미도벤조에이트, 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 안하이드로메틸렌시트레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 캄포레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 사이클라메이트, 디클로로아세테이트, 포르메이트, 젠티세이트, 글루쿠로네이트, 글리세로인산염, 글라이콜레이트, 히푸레이트, 플루오라이드, 말로네이트, 나파디실레이트, 니코티네이트, 올레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 옥소글루타레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 펙티네이트 폴리머, 페닐에틸바르비투레이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 피돌레이트, 세바케이트, 로다나이드, 토실레이트, 및 탄네이트.
GC-C 작용제 펩타이드는 다양한 기술에 따라 생산될 수 있다. 예를 들면, 펩타이드는, 비제한적으로, E. 콜라이를 포함하는 박테리아에서, 또는 펩타이드 또는 단백질 생산을 위한 다른 시스템에서 (예를 들면,　바실러스 서브틸리스, 드로소필라 Sf9 세포를 이용한 배큘로바이러스 발현 시스템, 효모 또는 섬유상 진균 발현 시스템, 포유동물 세포 발현 시스템) 생산될 수 있거나, 또는 이는 화학적으로 합성될 수 있다. 만약 펩타이드 또는 변이체 펩타이드가 박테리아, 예를 들면, E. 콜라이에서 생산되는 경우, 상기 펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자는 세포로부터 성숙한 펩타이드의 분비를 가능하게 하는 선도 서열을 임의로 인코딩할 수 있다. 따라서, 상기 펩타이드를 인코딩하는 서열은, 예를 들면, 천연 발생 박테리아 ST 펩타이드의 프리 (pre) 서열 및 프로 (pro) 서열을 포함할 수 있다. 상기 분비된 성숙한 펩타이드는 배양 배지로부터 정제될 수 있다.
일부 예에서, 본 발명의 펩타이드를 인코딩하는 서열은 박테리아 세포에서 상기 핵산 분자를 전달하고 유지할 수 있는 벡터 내로 삽입된다. 상기 DNA 분자는 자율적으로 복제하는 벡터 (적합한 벡터는, 예를 들면, pGEM3Z 및 pcDNA3, 및 그것의 유도체를 포함함) 내로 삽입될 수 있다. 상기 벡터 핵산은 박테리아 또는 박테리오파아지 DNA, 예컨대 박테리오파아지 람다 또는 M13 및 그것의 유도체일 수 있다. 본원에서 기재된 핵산을 함유하는 벡터의 제작 후 박테리움과 같은 숙주 세포의 형질전환이 이어질 수 있다. 적합한 박테리아 숙주는 비제한적으로, E. 콜라이 B. 서브틸리스, 슈도모나스, 살모넬라를 포함한다. 상기 유전 작제물은 또한 상기 인코딩 핵산 분자 외에도, 발현을 가능하게 하는 요소, 예컨대 프로모터 및 조절 서열을 포함할 수 있다. 상기 발현 벡터는 전사 개시를 조절하는 전사 조절 서열, 예컨대 프로모터, 인핸서, 작동자, 및 억제인자 서열을 함유할 수 있다. 다양한 전사 조절 서열은 당업자에게 잘 알려져 있다. 상기 발현 벡터는 또한 번역 조절 서열 (예를 들면, 미번역된 5' 서열, 미번역된 3' 서열, 또는 내부 리보솜 유입 부위)을 포함할 수 있다. 상기 벡터는 자율적으로 복제할 수 있거나 또는 그것은 펩타이드 생산 동안 안정성을 확보하기 위해 숙주 DNA 내로 통합될 수 있다. 일부 구현예에서, 미국 특허 제5,395,490호에 기재된 벡터, 발현 시스템 및 방법이 본원에 기재된 GC-C 작용제 펩타이드를 생산하는데 사용될 수 있다.
정제를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 펩타이드를 포함하는 단백질 코딩 서열은 또한 폴리펩타이드 친화성 태그, 예를 들면, 글루타티온 S-전달효소 (GST), 말토오스 E 결합 단백질, 단백질 A, FLAG 태그, 헥사-히스티딘, myc 태그 또는 인플루엔자 HA 태그를 인코딩하는 핵산에 융합될 수 있다. 상기 친화성 태그 또는 리포터 융합은 관심있는 펩타이드의 해독틀을 친화성 태그를 인코딩하는 유전자의 해독틀에 연결하고, 이로써 번역 융합이 생성된다. 융합 유전자의 발현은 관심있는 펩타이드 및 친화성 태그 모두를 포함하는 단일 폴리펩타이드의 번역을 야기한다. 친화성 태그가 이용되는 일부 경우에, 프로테아제 인식 부위를 인코딩하는 DNA 서열이 친화성 태그 및 관심있는 펩타이드를 위한 해독틀 사이에 융합될 것이다.
박테리아 이외의 단백질 발현 시스템에서 본 발명의 펩타이드 및 변이체의 미성숙한 형태와 성숙한 형태의 생산에 적합하고 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 유전 작제물 및 방법이 또한 생물학적 시스템에서 펩타이드를 생산하는데 사용될 수 있다.
펩타이드 및 이의 변이체는 고체상 화학적 합성에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 펩타이드는 이중 커플링 프로그램을 이용하여 Cyc(4-CH2Bxl)-OCH2-4-(옥시메틸)-페닐아세트아미도메틸 수지 상에서 합성될 수 있다. 정확한 디설파이드 결합 패턴을 만들기 위해 보호 그룹이 적절하게 사용되어야 한다. 예를 들면, 하기 보호 그룹이 사용될 수 있다: t-부틸옥시카보닐 (알파-아미노 그룹); 아세트아미도메틸 (Cys 잔기 B 및 E의 티올 그룹); 4-메틸벤질 (Cys 잔기 C 및 F의 티올기); 벤질 (존재하는 경우, 글루탐산의 y-카복실 및 트레오닌의 하이드록실 그룹); 그리고 브로모벤질 (존재하는 경우, 티로신의 페놀성 그룹). 커플링은 t-부톡실카보닐아미노 산 또는 하이드록시벤조트리아졸 에스테르 (아스파라긴 또는 글루타민 잔기에 대한)의 대칭 무수물을 이용하여 달성되고, 상기 펩타이드는 0℃에서 60분 동안 8/1/1/0.5 비 (v/v/v/w)로 플루오르화수소, 디메틸 설파이드, 아니솔, 및 p-티오크레졸에서 고형 지지체로부터 탈보호되고 절단된다. 감압에 의한 플루오르화수소 및 디메틸 설파이드의 제거 및 순차적으로 에틸 에테르 및 에틸 아세테이트를 이용한 추출에 의한 아니솔 및 p-티오크레졸의 제거 후, 조 펩타이드는 1/1 비, v/v를 이용한 0.5M 나트륨 인산염 버퍼, pH 8.0 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 이용하여 추출된다. Cys 잔기 B 및 E에 대한 디설파이드 결합이 디메틸 설폭사이드를 이용하여 형성된다 (Tam 등, J. Am. Chem. Soc.　113:6657-62, 1991). 수득한 펩타이드는 역상 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. Cys 잔기 C 및 F 사이의 디설파이드 결합은 상기 펩타이드를 물 중의 50% 아세트산에 1차 용해시킴으로써 형성된다. 빙초산 중의 포화된 요오드 용액이 부가된다 (100 ml 용액 당 1 ml 요오드 용액). 봉입된 유리 용기에서 2일간 실온에서 인큐베이션한 후, 용액이 탈이온수를 이용하여 5-배 희석되고 미반응된 요오드를 제거하기 위해 에틸 에테르로 4회 추출된다. 회전식 증발에 의해 에틸 에테르의 잔류량을 제거한 후, 조 생성물의 용액을 동결건조하고 연속적인 역상 크로마토그래피에 의해 정제한다.
펩타이드는 또한 전통적인 FMOC 보호 (즉, DCC-HOBt와의 커플링 및 DMF 중의 피페리딘을 이용한 탈보호)를 이용한 고상 합성을 포함하는 다른 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. Cys 티올 그룹은 트리틸 보호될 수 있다. 펩타이드의 최종 탈보호 및 고체상 수지로부터 펩타이드의 방출을 위해 TFA 처리가 사용될 수 있다. 많은 경우, 공기 산화가 적절한 디설파이드 결합 형성을 달성하는데 충분하다.
장내 GC-C 수용체에 결합하고/거나 작용기능을 하는 펩타이드 및 다른 제제의 능력은, 예를 들면, 장내 GC-C 수용체 결합 분석과 같은 분석에서 시험될 수 있다. 일 예에서, T84 인간 결장 암종 세포주의 세포 (미국 종균 협회 (Bethesda, Md.))가 5% 우태아 혈청이 보충된 햄스 F12 배지 및 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)의 1:1 혼합물을 이용하여 24-웰 배양 플레이트에서 컨플루언스까지 성장된다. 상기 분석에 사용된 세포는 임의로 계대 54-60 사이이다. 요약하면, 24-웰 플레이트 내의 T84 세포 단일층을 1 ml의 결합 버퍼 (0.05% 소 혈청 알부민 및 25 mM HEPES, pH 7.2를 함유하는 DMEM)으로 2회 세정한 다음, 다양한 농도의 성숙한 방사선활성 표지된 E. 콜라이 ST 펩타이드 및 시험 물질의 존재하에 37℃에서 30분간 배양한다. 그리고 나서, 상기 세포를 1 ml의 DMEM으로 4회 세정하고 0.5 ml/웰 1N NaOH로 용해시킨다. 상기 용해된 물질 내의 방사능 수준을 표준 방법을 이용하여 결정한다.
GC-C 작용제 펩타이드의 추가의 예는, 예를 들면, U.S. 특허 7,041,786; 7,304,036; 7,371,727; 7,494,979; 7,704,947; 7,799,897; 7,745,409; 7,772,188; 7,879,802; 7,910,546; 8,034,782; 8,080,526; 8,101,579; 8,114,831; 8,110,553; 8,357,775; 그리고 8,367,800; 미국 출원 2013/0096071; 2013/0190238; 2012/0040892; 2012/0040025; 2012/0213846; 2012/0289460; 2011/0118184; 2010/0152118; 2010/0048489; 2010/0120694; 2010/0261877; 2009/0253634; 2009/0192083; 2009/0305993; 그리고 PCT 공개 WO 2006/086653 및 WO 2002/098912(이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에 기재되어 있다.
D. 가용성 구아닐레이트 사이클라제 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC) 작용제이다. 구아닌 뉴클레오티딜 (구아닐릴; 구아닐레이트) 사이클라제 (GC)는 다양한 세포성 자극에 대한 반응으로, GTP를 2차 메신저 사이클릭 GMP (cGMP)로 전환시키는 광범위하게 분포된 신호 전달 효소이다. 두 가지 막-관련된 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제가 존재하며, 이 둘 모두는 cGMP의 세포내 농도를 증가시킬 수 있다.
장의 장세포에서, 증가된 cGMP 생산은 장내 Na+/H+ 교환 활성을 억제하여, 장관 점막의 알칼리화를 야기한다. 예를 들면, 문헌[Fawcus 등, Comp Biochem. Physiol A Physiol. 118:291-295, 1997]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 어떤 측면에서 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제는 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시켜 cGMP 생산을 증가시키고, 이로써 장관 점막의 알칼리화를 증가시킨다.
sGC 작용제의 일반적인 예는 헴(heme)-의존적 및 헴-독립적 활성제를 포함한다. 예를 들면, 문헌[Evgenov 등, Nat. Rev. Drug Discov. 5:755-768, 2006]을 참고한다. 하나의 비제한적인 이론에 따르면, 이들 및 다른 sGC 활성제는 장에서 sGC를 선택적으로 활성화시키고, cGMP의 농도를 증가시키며, 이로써 본원에 기재된 바와 같이 인산염 흡수를 억제하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, sGC 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
sGC 작용제의 비-제한적인 예는 Bay 41-2271, Bay 58-2667, 및 도 9a-9l에 나타난 상기 화합물을 포함한다. 예시적인 sGC 작용제의 추가의 구조가, 그것의 합성 방법과 함께, US 특허 제7,087,644호 및 PCT 공개 제WO 2013/101830호(이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에 기재되어 있다.
E. 아데닐레이트 사이클라제 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 아데닐레이트 사이클라제 작용제, 임의로 선택적 작용제이다. 아데닐레이트 사이클라제 (또는 아데닐릴 사이클라제)는 ATP가 3',5'-사이클릭 AMP (cAMP) 및 파이로인산염으로 전환되는 것을 촉매하는 효소의 계열을 지칭한다. 2가 양이온 (예를 들면, Mg)은 종종 이 효소 활성에 관여한다. 아데닐레이트 사이클라제에 의해 생산된 cAMP는 전사 인자 또는 다른 효소 (예를 들면, cAMP-의존적 키나제)를 포함하는, 특정 cAMP-결합 단백질을 통해 조절 신호로서 작용한다.
아데닐릴 사이클라제는 가장 널리 이용된 신호 전달 경로 중 하나의 효과기 분자이다. 그의 생성물인 cAMP는 박테리아부터 고등 진핵생물까지의 유기체에서 세포 성장 및 분화를 조절한다. 동물에는, 막통과 아데닐릴-사이클라제 (tmACs) 및 가용성 아데닐레이트 사이클라제 (sAC)가 존재한다. 예를 들면, 문헌[Tresguerres 등, Kidney Int. 79:1277-1288, 2011]을 참고한다. tmAC와 달리, sAC는 막통과 단백질이 아니며 세포질 전반에 그리고 특정 세포소기관에 분포되어 발견되며, 여기에서 이들은 cAMP의 세포내 기능을 매개하는 2차 메신저의 공급원인 것으로 여겨진다. 예를 들면, 문헌[Buck 및 Levin, Sensors. (Basel) 11:2112-2128, 2011]을 참고한다. 따라서, tmAC는 세포외 신호를 세포내 cAMP 변화로 변환하는 G 단백질에 의해 직접적으로 조절된다. 그에 반해서, sAC 동형체는 중탄산염, 칼슘, 및 ATP를 포함하는, 세포내 신호에 의해 조절된다.
낭포성 섬유증 막통과 조절물질 (CFTR)은 다수의 조직의 상피에서 기능하는 클로라이드 및 중탄산염 이온 통로이다. 이 채널은 소장에서 HCO3- 분비를 담당하는 것으로 나타났고, 상기 중탄산염은 점막의 표면 상의 pH를 결정한다. 예를 들면, 문헌[Kunzelmann 및 Mall, Physiol Rev. 82:245-289, 2002]을 참고한다. CFTR은 cAMP에 의해 조절된다: cAMP-의존적 단백질 키나아제 A (PKA)에 의한 CFTR 조절 도메인의 인산화는 그의 활성을 증가시킨다. 따라서, 이러한 이온 통로의 선택적 활성화는 내강 막의 알칼리화를 야기하고 이로써 CEPG를 감소시키거나 줄일 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적인 이론에 따르면, 장관에서 tmAC의 선택적 자극은 세포내 cAMP를 증가시키고, PKA를 자극하고, CFTR 활성을 증가시키고, 이로써 CEPG 효과를 통해 Pi의 흡수를 억제할 것이다. 특정 측면에서, 상기 화합물은, 예를 들면, sAC 대비 tmAC를 선택적으로 활성화시킨다.
포르스콜린과 같은 아데닐레이트 사이클라제 작용제는, 임의로 CFTR의 신호전달을 통해, cAMP-매개된 십이지장 중탄산염 분비를 증가시키는 것으로 나타났다 (위 중탄산염 분비를 증가시키지 않음). 예를 들면, 문헌[Takeuchi 등, Am. J. Physiol. 272(3 Pt 1):G646-53, 1997]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지는 않지만, 어떤 측면에서 아데닐레이트 사이클라제 작용제는 소장 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되지 않기를 바라지만, 아데닐레이트 사이클라제 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
특정 구현예에서, 본 화합물은 아데닐레이트 사이클라제 III (AC-III)의 작용제, 임의로 AC-III 동형체 ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9, 및/또는 ADCY10 중 하나 이상의 작용제이다.
아데닐레이트 사이클라제 작용제의 특정한 예는 콜포르신 (NKH477)과 같은 수용성 포르스콜린 유사체를 포함하는, 포르스콜린과 같은 라브단 디테르펜 및 이의 유사체/유도체를 포함한다. 포르스콜린은 tmAC IX를 제외하고 모든 포유동물 tmAC를 활성화시키는 식물로부터 분리된 디테르펜 화합물이다 (포유동물 sAC는 포르스콜린에 대해 비민감성임). 예를 들면, 문헌[Kamenetsky 등, J. Mol. Biol. 362:623-639, 2006]을 참고한다. 포르스콜린 자극은 강력하고 장기적인 cAMP 변화를 야기할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Tresguerres 등, Kidney Int. 79:1277-1288, 2011]을 참고한다. 포르스콜린 및 몇 가지 포르스콜린 유사체의 구조는 도 10에 예시되어 있다. 포르스콜린의 수용성 유도체는 C-6 또는 C-7에서 극성 지방족 아민으로 아실화된 것들을 포함한다. 이들 유도체는 전형적으로, 더 적은 오프-타겟 (off-target) 활성과 함께, AC에 대해 더 선택적이다. 예를 들면, 문헌[Hartzell 및 Budnitz, Molecular Pharmacology 41:880-888, 1992]을 참고한다. 따라서, 어떤 측면은 위장관 내부 세포에서 아데닐레이트 사이클라제를 선택적으로 활성화시키는 가용성 포르스콜린 유사체의 사용을 포함한다.
포르스콜린 유사체/유도체의 특정한 예는 포르스콜린의 1-아미노알킬카바메이트, 9-아미노알킬카바메이트, 7-아미노알킬카바메이트, 6-아미노알킬카바메이트, 6,7-디아미노알킬카바메이트, 1,6-디아미노알킬카바메이트, 1,7-디아미노알킬카바메이트, 및 1,6,7-트리아미노알킬카바메이트를 포함하는, 포르스콜린의 아미노알킬카바밀 유도체를 포함하고, 이들은 포르스콜린 유도체의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다. 미국 특허 제5,350,864호를 참고한다. 포르스콜린 유사체/유도체의 추가의 예는 12-클로로데스아세틸포르스콜린, 12-클로로포르스콜린, 12-브로모데스아세틸포르스콜린, 12-브로모데스아세틸포르스콜린, 12-플루오로데스아세틸포르스콜린, 및 12-플루오로포르스콜린을 포함하는, 12-할로겐화된 포르스콜린을 포함한다. 미국 특허 제4,871,764호를 참고한다.
일부 구현예에서, 포르스콜린 유사체/유도체는 6-아세틸-7-데아세틸-포르스콜린, 7-데아세틸-포르스콜린, 7-데아세틸-6-(N-아세틸글라이실)-포르스콜린, 7-데아세틸-7-β-헤미서쿠닐-포르스콜린, 7-데아세틸-7-(O-N-메틸피페라지노)-γ-부티릴-디하이드로클로라이드-포르스콜린, 7-HPP-포르스콜린, 6-HPP-포르스콜린, 또는 콜포르신 다로페이트 하이드로클로라이드 (NKH477)이다. 예를 들면, 미국 출원 제2011/0171195호, 제2006/0004090호, 및 제2011/0077292호; Laurenza 등, Mol Pharmacol. 32:133-9, 1987; Lal 등, Bioorg Med Chem. 6:2075-83, 1998; Mori 등, J. Cardiovasc. Pharmacol. 24:310-6, 2004를 참고한다. 또한, 포르스콜린 유사체를 합성하는 예시적인 방법을 위해 문헌[Levin, Tetrahedon Letters. 37:3079-3082, 1996], 및 수용성 포르스콜린 유사체의 추가의 예 및 이를 합성하는 방법을 위해 문헌[Lal 등, Indian J. Chemistry. 45B:232-246, 2006]을 참고한다. 예시적인 아데닐레이트 사이클라제 작용제의 추가의 구조는, 그것의 합성 방법과 함께, 미국 특허 제4,954,642호 및 Khandelwal 등, J Med Chem. 31:1872-9, 1988에 개시되어 있다. 또한, 작용제-자극된 아데닐레이트 사이클라제 활성을 검출하는 예시적인 방법/분석을 위해 문헌[Cunliffe 등, Electrophoresis. 28:1913-20, 2007]을 참고한다. 이들 참조문헌은 그것의 전체가 참고로 편입되어 있다.
F. 이미다졸린-1 수용체 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 이미다졸린-1 수용체 작용제, 임의로 선택적 작용제이다. 이미다졸린 수용체는 클로니딘, 이다족산, 및 다른 이미다졸에 대한 비아드레날린 고-친화성 결합 부위의 패밀리를 포함한다. 3가지 부류의 이미다졸린 수용체가 존재한다: 이미다졸린의 교감신경억제 작용을 매개하여 혈압을 낮추는 I1 수용체; 모노아민 옥시다제의 알로스테릭 결합 부위이며 통증 조절 및 신경보호에 관여하는 I2 수용체; 그리고 췌장 베타 세포로부터 인슐린 분비를 조절하는 I3 수용체. 일부 측면에서, 본 화합물은, 예를 들면, 이미다졸린-2 및/또는 이미다졸린-3 수용체 대비 선택적 이미다졸린-1 수용체 작용제이다.
이미다졸린-1 수용체의 서브클래스는 클로니딘-유사 약물의 중심 혈압강하 효과를 부분적으로 매개한다. 하나의 비제한적인 이론에 따르면, 활성화된 이미다졸린-1 수용체는 포스파티딜콜린의 DAG로의 가수분해를 촉발하고, 이는 이후에 2차 메신저, 예컨대 아라키돈산 및 다운스트림 에이코사노이드, 예컨대 PGE2의 합성을 유발한다. 예를 들면, 문헌Ernsberger, Ann. NY Acad. Sci. 881:35-53 1999]을 참고한다. PGE2는 DBS의 내인성 유발제이다. 예를 들면, 문헌[Takeuchi 등, Gastroenterology. 113:1553-1559, 1997]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 일부 측면에서 이미다졸린-1 수용체 작용제는 DBS를 증가시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
또 하나의 비제한적인 이론에 따르면, 이미다졸린-1 수용체 작용제, 예컨대 목소니딘은 또한 위장관에서 산 분비를 감소시키는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Glavin 및 Smyth, Br J Pharmacol. 114:751-4, 1995]을 참고한다. 그러므로, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 어떤 측면에서 이미다졸린-1 수용체 작용제는 위장관, 예를 들면, 소장에서 산 분비를 억제하거나 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다. 특정 측면에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 이미다졸린-1 수용체 작용제는 소장에서 DBS를 증가시키고 산 분비를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 이미다졸린-2 수용체 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
이미다졸린-1 수용체 작용제의 비-제한적인 예는 아그마틴, 아프라클로니딘, 클로니딘, 에파록산, 목소니딘, 릴메니딘, S-23515, S-23757, LNP-509, LNP-911, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847, BU-98008 및 TVP1022 (라사길린의 S-거울상이성질체)를 포함한다. 또한, 그 전체가 참고로 편입된, 문헌[Head 및 Mayorov, Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 4:17-32, 2006]을 참고한다.
예시적인 이미다졸린 수용체 작용제의 구조는 도 11에 나타나 있으며, 이는 그것의 합성 방법과 함께, U.S. 특허 제4,323,570호; 제5,686,477호; 제3,988,464호; 제6,300,366호; 제5,492,912호; 제5,492,912호; 그리고 PCT 공개 제WO200141764호 (이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에 추가로 개시되어 있다.
이미다졸린 수용체 작용제의 추가의 예는 미국 특허 제7,309,706호; 미국 특허 제5,686,477호 (EP 710,658); 미국 특허 제5,925,665호 (EP 846,688); 제WO 2001/41764호; 그리고 제WO 2000/02878호에 기재된 것들을 포함한다. 미국 특허 제5,686,477호에 기재된 5-(아릴옥시메틸)-옥사졸린 유도체는 이미다졸린-1 수용체에 대한 선택적 친화성을 특징으로 한다. 미국 특허 제5,925,665호에 기재된 이미다졸린 유도체는 아드레날린 수용체에 유의미하게 결합하지 않으면서 이미다졸린 수용체에 결합한다. 제WO 2001/41764호는 이미다졸린 수용체에 대해 친화성을 갖는 이소퀴놀린 및 퀴놀린 유도체를 기술한다. 제WO 2000/02878호는 이미다졸린 수용체에 대한 잠재적인 리간드로서 예시적인 β-카볼린 유도체를 기술한다. 이들 참조문헌은 그것의 전체가 참고로 편입되어 있다.
G. 콜린성 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 콜린성 작용제, 임의로 선택적 콜린성 작용제이다. 콜린성 작용제의 예는 아세틸콜린 (예를 들면, 아세틸콜린에스테라아제 억제제)의 생산 또는 방출을 자극하는 간접적인 콜린성 작용제, 및 하나 이상의 아세틸콜린 수용체에 결합하고 이를 자극하는 직접적인 콜린성 작용제를 포함한다. 신경전달물질 아세틸콜린 (2-아세톡시-N,N,N-트리메틸에탄아미늄)은 아세트산 및 콜린의 에스테르이다. 아세틸콜린 수용체의 일반적인 예는 니코틴 아세틸콜린 수용체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 포함한다. 니코틴 아세틸콜린 수용체는 5개의 단백질 서브유닛으로 구성된 리간드-관문 이온 채널이다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 (즉, M1, M2, M3, M4, 및 M5)는 2차 메신저 캐스케이드를 통해 다른 이온성 채널을 활성화시키는 G-단백질-커플링된 수용체이다. 이들 수용체는 위 및 창자 내의 타액샘 및 평활근 및 점막 세포를 포함하는 소화관에서 발현된다. 어떤 구현예에서, 본 화합물은 무스카린성 수용체 하위유형의 범-작용제 (pan-agonist)이다. 모든 5개의 무스카린성 수용체 하위유형의 내인성 작용제는 아세틸콜린이며, 이는 호르몬 기전 및 뉴런 기전 모두에 의해 생리적 조절을 한다. 예를 들면, 문헌[Eglen, Ann. N. Y. Acad. Sci. 881:35-53, 2012]을 참고한다. 몇 가지 천연 발생 화합물 역시 또한 무스카린성 수용체를 조절하며 (도 12 참고), 이는 무스카린 (버섯 아미니타 무스카리아로부터의 독소 및 이로부터 수용체 패밀링의 명칭이 유래) 및 필로카르핀과 같은 작용제, 및 아트로핀 또는 (-)-히오신 (솔라나세아에 식물 과 (family) 유래). 생체내에서 투여될 때, 무스카린성 작용제는 타액분비를 유발하는 반면, 무스카린성 길항제는 구강 건조증을 야기한다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 M3 무스카린성 수용체의 상대적으로 선택적인 작용제이다. M3의 분비성 반응은 아세틸콜린 (ACh)에 의해 생리적으로 자극된다. 특이적으로, Ach는 G 단백질-연결된 M3 무스카린성 ACh 수용체에 결합하며, 이는 포스포리파제 C가 이노시톨 1,4,5-트리스인산염 (InP3)을 생성하게 한다. InP3은 소포체 상의 InP3 수용체에 결합하여 이를 열고, 이는 하나의 비제한적인 이론에 따르면 Ca2+를 방출시킨다. 증가된 [Ca2+]i는 정점 막 Cl- 채널 및 기저측 K+ 채널을 활성화시킨다. 소엽 내강 내로의 Cl-의 유출은 상기 세포를 가로질러 Na+를 끌어당기고, 상기 삼투 구배가 유체 분비를 생성한다. 예를 들면, 문헌[Tobin 등, J. Physiol Pharmacol. 60:3-21, 2009]을 참고한다. 이 유체는 중탄산염이 풍부하다.
중탄산염 분비의 무스카린성 수용체 조절은 반복적으로 입증되었다: 혈관내로 또는 피하로 투여된 무스카린성 작용제는, 무스카린성 길항제에 의해 차단된 반응인 장 내강 내로의 중탄산염 방출을 증가시킨다. 예를 들면, 하나의 비제한적인 이론에 따르면, 베타네콜 (무스카린성 수용체 선택적 작용제), 카르바콜 (무스카린성 및 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제), 및 McN-A-343 (M1 수용체-선택적 작용제)과 같은 콜린성 작용제는 십이지장 중탄산염 분비를 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Safsten 등, Am J Physiol. 267(1 Pt 1):G10-7, 1994]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 어떤 측면에서 콜린성 작용제는 소장 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 콜린성 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 측면에서, 무스카린성 수용체 작용제는, 도 12에서 시스-트리메틸-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)암모늄 아이오다이드 구조와 같이, 내인성 리간드 아세틸콜린에 대해 형태적으로-구속된 구조를 갖는다. 예를 들면, 문헌[Piergentili 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry 15:886-896, 2007]을 참고한다. 이 구조는 아세틸콜린의 불안정한 에스테르 대신에 케탈을 함유하며, 이는 Ach의 두 가지 수소 결합 수용체를 보유하지만 훨씬 더 안정한 생물학적 동족체 (bioisostere)이다. 유사하게, 카바콜 및 베타네콜 (또한 도 12에 나타나 있음)은 작용제의 예인데, 이들 구조가 Ach의 불안정한 에스테르 그룹을 비-가수분해형 카바메이트 관능성으로 치환하기 때문이다.
간접적으로 작용하는 콜린성 작용제의 비-제한적인 예는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 카바메이트 (예를 들면, 파이소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민), 피페리딘 (예를 들면, 도네피질), 에드로포늄, 후페리진 A, 라도스티길, 운게레민, 락투코피크린, 타크린, 갈란타민, 트랜스-델타-9-테트라하이드로칸나비놀, 및 인산염 (예를 들면, 이소플루로페이트, 에코티오페이트, 파라티온, 말라티온)을 포함한다. 바람직하게는, 본원에서 제공된 방법은 가역적 아세틸콜린에스테라제 억제제를 이용할 것이다.
직접적으로 작용하는 콜린성 작용제의 비-제한적인 예는 아세틸콜린, 니코틴, 석시닐콜린, 메타콜린 (아세틸-β-메틸콜린), McN-A-343, 카르바콜 (카바모일콜린), 베타네콜 (카바모일-β-메틸콜린), 무스카린, 필로카르핀, 옥소트레모린, 로벨린, 및 디메틸페닐피페라지늄을 포함한다.
H. 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 E-형 프로스타노이드 수용체 4 (EP4) 작용제 (또는 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제), 임의로 선택적 작용제이다. 상기 EP4 수용체는 초기에는 아데닐레이트 사이클라제의 자극 및 세포내 cAMP 수준의 상승을 야기하는 Gαs 단백질-커플링된 수용체로서 기재되었다. cAMP 형성을 자극한 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 수용체로서 최초로 클로닝되었을 때, EP4 수용체는 "EP2"로 지정되었다. 그러나, 부타프로스트에 민감한 또 다른 cAMP-자극 PGE2　수용체가 발견된 후, 혈관 이완을 매개한 부타프로스트-비민감성 수용체는 "EP4"로 재명명되었다. 그것은 PGE2에 대해 확인된 4개의 수용체 중 하나이다.
하나의 비제한적인 이론에 따르면, 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제는, 예를 들면, cAMP에 의해 매개된 기전에 의해, 십이지장 중탄산염 분비를 자극하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Aoi 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 287:G96-103, 2004; Lundgren, Acta Physiol Scand. 185:87, 2005; Takeuchi 등, Gastroenterology. 113:1553-1559, 1997]을 참고한다. 그러므로, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 어떤 측면에서 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제는 소장 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라지 않지만, EP4 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제의 비-제한적인 예는 PGE2, PGE2 유사체, AE1-329, AGN205203, APS-999 Na, Cay10598 (19a), CP-044519-02, CJ-023,423, EP4RAG, ER-819762, L-902688, 루비프로스톤 (lubiprostone), ONO-4819CD, ONO AE1-329, ONO AE1-734, PGE1-OH, TCS2510, γ-락탐 PGE 유사체 3, 11-데옥시-PGE1, γ-락탐 PGE 유사체 2a, γ-락탐 PGE 유사체 4를 포함한다. 예를 들면, 문헌[Konya 등, Pharmacol Ther. 138:485-502, 2013]을 참고한다.
PGE2 유사체의 비-제한적인 예는 16,16-디메틸 PGE2, 16-16 디메틸PGE2 p-(p-아세트아미도벤즈아미도)페닐 에스테르, 11-데옥시-16,16-디메틸 PGE2, 9-데옥시-9-메틸렌-16, 16-디메틸 PGE2, 9-데옥시-9-메틸렌 PGE2, 9-케토 플루프로스테놀, 5-트랜스 PGE2, 17-페닐-오메가-트리노르 PGE2, PGE2 세리놀 아미드, PGE2 메틸 에스테르, 16-페닐 테트라노르 PGE2, 15(S)-15-메틸 PGE2, 15(R)-15-메틸 PGE2, 8-이소-15-케토 PGE2, 8-이소 PGE2 이소프로필 에스테르, 20-하이드록시 PGE2, 11-데옥시 PGEi, 노클로프로스트, 설프로스톤, 부타프로스트, 15-케토 PGE2, 및 19(R) 하이드록시PGE2를 포함한다. 예를 들면, 미국 출원 제2012/0202288호를 참고한다.
프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제의 추가의 예는 미국 출원 제2001/0056060호, 제2002/0040149호, 제2005/0164949호, 및 제2011/0098481호에 기재된 것들을 포함한다. 또한 U.S. 특허 제4,219,479호; 제4,049,582호; 제4,423,067호; 제4,474,802호; 제4,692,464호; 제4,708,963호; 제5,010,065호; 제5,013,758호; 제6,747,037호; 그리고 제7,776,896호; 유럽 특허 제EP0084856호; 캐나다 특허 제1248525호; 미국 출원 제2004/0102499호, 제2005/049227호, 제2005/228185호, 제2006/106088호, 제2006/111430, 제2007/0010495호, 제2007/0123568호, 제2007/0123569호, 제2005/0020686호, 제2008/0234337호, 제2010/0010222호, 제2010/0216689호, 제2004/0198701, 제2004/0204590호, 제2005/0227969호, 2005/0239872호, 제2006/0154899호, 제2006/0167081호, 제2006/0258726호, 제2006/0270721호, 제2009/0105234호, 2009/0105321호, 제2009/0247596호, 제 2009/0258918호, 제2009/0270395호, 제2004/0087624호, 제2004/0102508호, 제2006/0252799호, 제2009/0030061, 제2009/0170931호, 제2010/0022650호, 제2009/0312388호, 제2009/0318523, 제2010/0069457호, 제2010/0076048호, 제2007/0066618호, 제2004/0259921, 제2005/0065133호, 및 2007/0191319호; 그리고 PCT 공개 번호 제WO 2004/4071428호, 제WO 2006/052630호, 제WO 2006/047476호, 제WO 2006/058080호, 제WO 2004/065365호, 제WO 2003/047513호, 제WO 2004/085421호, 제WO 2004/085430호, 제WO 2005/116010호, 제WO 2005/116010호, 제WO 2007/014454호, 제WO 2006/080323호, 및 제WO 2006/137472호 (이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에 기재된 (관련된 합성 방법과 함께) 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제가 포함된다.
EP4 수용체 작용제의 특정한 예가 도 13에 나타나 있다.
특정한 구현예에서, EP4 수용체 작용제는 루비프로스톤 (lubiprostone) (또한 칼슘-활성화된 클로라이드 채널 작용제)이다. 루비프로스톤은 위장 상피 세포의 정점 측면 상의 ClC-2 클로라이드 채널을 선택적으로 활성화시켜 클로라이드-풍부 유체 분비를 생산함으로써 작용하는 프로스타글란딘 E1으로부터 유래된 바이사이클릭 지방산이다. 이러한 분비는 대변을 연화시키고, 운동성을 증가시키며, 자발적인 장운동 (SBM)을 촉진한다. 루비프로스톤은 총 Cl- 분비를 변화시키지 않으면서 CFTR-의존적 십이지장 중탄산염 분비를 자극한다. 예를 들면, 문헌[Muzimori 등, J Physiol. 573:827-842, 2006]을 참고한다. 여기에서, 루비프로스톤-유도된 십이지장 중탄산염 분비는 강력한 EP4 수용체 길항제 AH23848의 공동-관류에 의해 폐지된 반면, EP1/EP2 수용체 길항제 AH6809는 효과가 없었다. 이들 결과는 루비프로스톤이 프로스타글란딘 EP4 수용체에 작용제 역할을 함으로써 십이지장 중탄산염 분비를 증가시킬 수 있음을 제시한다. 그러므로, 어떤 측면에서 루비프로스톤은 소장 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제하거나 감소시킨다.
전술한 바와 같이, 어떤 측면은 프로스타글란딘 EP4 수용체 선택적 작용제를 포함한다. EP4 선택적 작용제는 EP4 수용체 하위유형에서의 IC50보다 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 또는 적어도 50-배 더 큰 EP1, EP2, 및/또는 EP3 수용체 하위유형에서의 IC50을 갖는 화합물을 포함한다.
I. 도파민 D1 수용체 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 도파민 D-1 수용체 작용제, 임의로 선택적 작용제이다. 상기 도파민 D1 G 단백질-커플링된 수용체는 도파민 수용체 패밀리 중에서 가장 크게 발현되는 도파민 수용체 하위유형이다. 그것은 아데닐레이트 사이클라제를 자극하고 사이클릭 AMP-의존적 단백질 키나제를 활성화시킨다.
하나의 비제한적인 이론에 기초하여, 도파민 D1 수용체 작용제 및 말초적으로 작용하는 카테콜-O-메틸-전달효소 (COMT) 억제제 니테카폰 (COMT 억제제는 도파민을 포함하는, 카테콜라민의 조직 분해를 감소시킴)은 소화관에서 중탄산염 분비를 자극하고 단리된 십이지장 장세포에서 사이클릭 AMP의 생산을 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Flemstrom 및 Safsten, Dig Dis Sci. 39:1839-42, 1994; 및 Knutson 등, Gastroenterology. 104:1409-13 1993; Iwatsuki 등, Eur J Pharmacol. 218:237-41, 1992; 및 Fraga 등, Cell Physiol Biochem. 18:347-60, 2006]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 어떤 측면에서 도파민 D1 수용체 작용제는 소장 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 도파민 D1 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
도파민 D1 수용체 작용제의 비-제한적인 예는 도파민 (예를 들면, 도파민 하이드로클로라이드, NPEC-케이지드(caged) 도파민), 디하이드렉시딘 (예를 들면, 디하이드렉시딘 하이드로클로라이드), 벤즈아제파인, 및 유사체/그것의 유도체를 포함한다. 디하이드렉시딘 유도체의 구체적인 예는 A86929, 디나프솔린, 디녹실린 및 독산트린을 포함하고, 벤즈아제핀 유도체의 구체적인 예는 SKF81297, SKF82958, SKF38393, 페놀도팜, 및 6-Br-APB를 포함한다. 또한 도 14에 나타낸 도파민 D1 수용체 작용제가 포함된다.
도파민 D1 수용체 작용제의 추가의 비-제한적인 예는 A68930, A77636, (R)-(-)-아포모르핀 하이드로클로라이드, CY208-243, SKF89145, SKF89626, 7,8-디하이드록시-5-페닐-옥타하이드로벤조[h]이소퀴놀린, YM435, ABT-431, NNC01-0012, SCH23390, SKF7734, SKF81297, SKF38322, SKF83959, 카베르골린, 페놀도팜 (예를 들면, 페놀다팜 하이드로클로라이드), 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 엔타카폰, 톨카폰, 디헥산딘, IPX-750, 및 페르골라이드를 포함한다. 또한 문헌[Zhang 등, Med Res Rev. 29:272-94, 2009; Yvonne Connolly Martin, International Journal of Medicinal Chemistry, vol. 2011, Article ID 424535, 8 pages, 2011. doi:10.1155/2011/424535; Salmi 등, CNS Drug Rev. 10:230-42, 2004; Bourne, CNS Drug Rev. 7:399-414, 2001]을 참고한다. 게다가, D1 수용체 작용제는 당해분야에서 공지된 표준 스크리닝 방법을 이용하여 확인될 수 있다. 비제한적인 예로서, 도파민 D1 수용체 작용제에 대한 고-처리량 약물 스크리닝을 위한 세포 기반 기능적 분석이 문헌[Jiang 등, Acta Pharmacol Sin. 26:1181-6, 2005]에 기재되어 있다. 이들 참조문헌은 그것의 전체가 참고로 편입되어 있다.
전술한 바와 같이, 어떤 측면은 도파민 D1 수용체 선택적 작용제를 포함한다. 도파민 D1 선택적 작용제는 D1 수용체 하위유형에서의 IC50보다 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 또는 적어도 50-배 더 큰 D2, D3, D4, 및/또는 D5 수용체 하위유형에서의 IC50을 갖는 화합물을 포함한다.
J. 멜라토닌 수용체 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 멜라토닌 수용체 작용제, 임의로 선택적 작용제이다. 멜라토닌 수용체는 송과체 호르몬 멜라토닌에 결합하는 고-친화성 G 단백질-결합된 수용체의 패밀리를 지칭한다. 문헌[Reppert, Biol Rhythms.12:528-31, 1997]을 참고한다.
멜라토닌 수용체의 예는 MT1 및 MT2 수용체를 포함한다. 일부 측면에서, 멜라토닌 수용체 작용제는 MT1 및 MT2 수용체 모두에 결합한다. 일부 구현예에서, 멜라토닌 수용체 작용제는 MT1 또는 MT2 수용체에 선택적으로 결합하며, 예를 들면, MT2에 결합하나 MT1에는 유의미하게 결합하지 않고, 또는 MT1에 결합하나 MT2에는 유의미하게 결합하지 않는다.
비제한적인 이론에 따르면, 멜라토닌 수용체 작용제, 예컨대 멜라토닌은, 예를 들면, 장세포 MT2-수용체에서의 작용을 통해, 십이지장 중탄산염 분비를 자극하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Sjoblom 등, J Clin Invest. 108:625-33, 2001; Sjoblom 및 Flemstrom, J. Pineal Res. 34:288-293, 2003]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 어떤 측면에서 멜라토닌 수용체 작용제는 소장 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 멜라토닌 수용체 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
멜라토닌 수용체 작용제의 예는 멜라토닌 수용체에 결합하고 이를 활성화시키는 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민) 및 멜라토닌 유사체를 포함한다. 멜라토닌의 일반적인 구조는 위치 5에 메톡시 그룹 (5-메톡시 그룹) 및 위치 3에 아실아미노에틸 측쇄를 갖는 인돌 고리를 포함하며; 상기 두 측쇄는 멜라토닌 수용체(들)에의 결합 및 이의 활성화에 기여한다. 상기 인돌 고리는 치환의 효과에 의해 모든 위치에서 평가되었다. 예를 들면, 문헌[Rivara 등, Curr Top Med Chem. 8:954-68, 2008; 및 Sugen 등, Pigment Cell Research. 17:454-460, 2004]을 참고한다.
멜라토닌 수용체 작용제의 특정한 예는 2-아이오도멜라토닌, 6-클로로멜라토닌, 6,7-디클로로-2-메틸멜라토닌 및 8-하이드록시멜라토닌을 포함하며, 이들 모두는 시르카딘, 아고멜라틴, 라멜테온, 타시멜테온, 베타-메틸-6-클로로멜라토닌 (TIK-301 또는 LY156735), TAK-375, VEC-162, GR196429, S20242, S23478, S24268, S25150, GW290569, BMS-214778, 8-메톡시-2-클로로아세트아미도테트랄린, 8-메톡시-2-프로피온아미도-테트랄린, N-아세틸트립타민, 6-클로로멜라토닌, 2-아이오도멜라토닌, 8-M-PDOT, 및 2-페닐멜라토닌 외에 5-메톡시 인돌을 함유한다. 예를 들면, 미국 출원 제2005/0164987호를 참고하며, 이는 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 또한 도 15에 나타낸 예시적인 멜라토닌 수용체 (MT2) 작용제가 포함된다.
멜라토닌 수용체 작용제에 대한 스크리닝 방법은, 예를 들면, 미국 출원 제2003/0044909호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
K. 5HT4 수용체 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 5HT4 수용체 작용제, 임의로 선택적 작용제이다. 5-하이드록시트립타민 수용체 4 (5HT4)는 G 단백질-결합된 세로토닌 수용체이며, 이는 세로토닌 (5-하이드록시트립타민 또는 5-HT) 또는 다른 작용제에 대한 반응으로 cAMP 생산을 자극한다.
하나의 비제한적인 이론에 기초하여, 세로토닌은, 예를 들면, 장의 신경절, cAMP- 및 Ca2+-의존적 신호전달 경로, 및 5HT4-의존적 경로를 통하여, 보호성 십이지장 중탄산염 분비를 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Safsten 등, Scand J Gastroenterol. 41:1279-89, 2006; Tuo 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 286:G444-G451, 2004]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 어떤 측면에서 5HT4 수용체 작용제는 소장 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 5HT4 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
5HT4 작용제의 비-제한적인 예는 세로토닌 및 그것의 유사체, BIMU-8, 시사프라이드, 클레오보프라이드, CL033466, ML10302, 모사프라이드, 프루칼로프라이드, 렌자프라이드, RS67506, RS67333, SL650155, 테가세로드, 자코프라이드, 나노로프라이드 (ATI-7505), 벨루세트라그 (TD-5108)를 포함한다.
일부 구현예에서, 5HT4 수용체 작용제 또는 부분 작용제는 치환된 벤즈아미드, 예컨대 시사프라이드 거울상이성질체 ((+) 시사프라이드 및 (-) 시사프라이드), 모사프라이드, 또는 렌자프라이드의 각각 또는 조합을 포함하는, 시사프라이드이다. 일부 구현예에서, 5HT4 수용체 작용제는 프루칼로프라이드와 같은 벤조푸란 유도체, 테가세로드와 같은 인돌, 또는 벤즈이미다졸론이다. 5HT4 수용체 작용제 또는 부분 작용제의 다른 비-제한적인 예는 자코프라이드 (CAS RN 90182-92-6), SC-53116 (CAS RN 141196-99-8) 및 그것의 라세미체 SC-49518 (CAS RN 146388-57-0), BIMU1 (CAS RN 127595-43-1), TS-951 (CAS RN 174486-39-6), ML10302 (CAS RN 148868-55-7), 메토클로프라마이드, 5-메톡시트립타민, RS67506, 2-[1-(4-피페로닐)피페라지닐]벤조티아졸, RS66331, BIMU8, SB 205149 (렌자프라이드의 n-부틸 사급 유사체), 및 문헌[Buchheit 등, J Med. Chem. 38:2331-8, 1995]에 기재된 인돌 카바즈이미드아미드를 포함한다. 또한 노르시사프라이드 (CAS RN 102671-04-5)가 포함되며, 이는 시사프라이드의 대사물; 모사프라이드 시트레이트; 테가세로드의 말레에이트 형태 (CAS RN 189188-57-6); 자코프라이드 하이드로클로라이드 (CAS RN 99617-34-2); 메자코프라이드 (CAS RN 89613-77-4); SK-951 ((+-)-4-아미노-N-(2-(1-아자바이사이클로(3.3.0)옥탄-5-일)에틸)-5-클로로-2,3-디하이드로-2-메틸벤조[b]푸란-7-카복사마이드 헤미푸마레이트); ATI-7505, 시사프라이드 유사체; SDZ-216-454, 농도 의존 방식으로 cAMP 형성을 자극하는 선택적 5HT4 수용체 작용제 (예를 들면, Markstein 등, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359:454-9, 1999 참고); SC-54750, 또는 아미노메틸아자아다만탄; Y-36912, 또는 4-아미노-N-[1-[3-(벤질설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (Sonda 등, Bioorg Med. Chem. 12:2737-47, 2004 참고); TKS159, 또는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-하이드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드; RS67333, 또는 1-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(1-n-부틸-4-피페리디닐)-1-프로파논; KDR-5169, 또는 4-아미노-5-클로로-N-[1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드 하이드로클로라이드 디히드레이트 (Tazawa, 등, Eur J Pharmacol. 434: 169-76, 2002 참고); SL65.0155, 또는 5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 모노하이드로클로라이드; 그리고 Y-34959, 또는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[5-(1-메틸인돌-3-일카보닐아미노)펜틸]피페리딘-4-일메틸]벤즈아미드이다.
5HT4 수용체 작용제 및 부분 작용제의 추가의 예는 메토클로프라마이드 (CAS RN 364-62-5), 5-메톡시트립타민 (CAS RN 608-07-1), RS67506 (CAS RN 168986-61-6), 2-[1-(4-피페로닐)피페라지닐]벤조티아졸 (CAS RN 155106-73-3), RS66331 ( Buccafusco 등, Pharmacology. 295:438-446, 2000 참고); BIMU8 (엔도-N-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,3-데하이드로-2-옥소-3-(프로프-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-카복사마이드), 또는 SB 205149 (렌자프라이드의 n-부틸 사급 유사체)를 포함한다. 또한, 메토클로프라마이드와 관련된 화합물, 예컨대 메토클로프라마이드 디하이드로클로라이드 (CAS RN 2576-84-3), 메토클로프라마이드 디하이드로클로라이드 (CAS RN 5581-45-3), 및 메토클로프라마이드 하이드로클로라이드 (CAS RN 7232-21-5 또는 54143-57-6)가 포함된다. 예를 들면, 문헌[미국 출원 제2009/0325949호; De Maeyer 등, Neurogastroenterology and Motility. 20:99-112, 2008; Manabe 등, Expert Opin Investig Drugs. 19:765-75, 2010; Tack 등, Alimentary Pharmacology & Ther. 35:745-767, 2012ㅎ; De Maeye호h등, Expert Opin Investig Drugs. 19:765-75, 2010; Tack 등, Alimentary Pharmacology & Ther. 35:745-767, 2012]을 참고한다. 이들 참조문헌은 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
L. 심방나트륨 이뇨 펩타이드 수용체 작용제
일부 구현예에서, 본 화합물은 심방나트륨 이뇨 펩타이드 (NP) 수용체 작용제이다. NP 수용체는 세포내 구아닐릴 사이클라제 (GC) 활성을 갖는 단일 막통과 촉매적 수용체이다. NP 수용체의 3가지 동형체가 존재한다; NPR1, NPR2 및 NPR3. 이들 수용체는 보존된 촉매적 및 조절 도메인 및 분기성 (divergent) 리간드 결합 도메인을 갖는다.
나트륨이뇨 펩타이드 수용체는 뇌, 맥관구조 신장, 및 위장관에서 발견되며 다양한 친화성으로 α-심방나트륨 이뇨 펩타이드, 뇌성 나트륨이뇨 펩타이드, 및 타입 C-나트륨이뇨 펩타이드에 결합한다. NP 수용체의 주요 생리적 역할은 체액 용적의 항상성이다. 하나의 비제한적인 이론에 따르면, 외인성 나트륨이뇨 펩타이드는 위장관에서 GC 활성을 자극한다. 예를 들면, 문헌[Rambotti 등, Histochem. J. 29:117-126, 1997]을 참고한다.
임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 어떤 측면에서 NP 수용체 작용제는 중탄산염 분비를 자극하고/거나 소장에서 산 분비를 억제함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 및 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, NP 수용체 작용제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
NP 수용체(들)의 예시적인 펩타이드 작용제의 구조가 도 16에 나타나 있고, 이는 예를 들면, 문헌[von Geldern 등, J. Med. Chem. 35:808-816, 1992 (그 전체가 참고로 편입됨)]에 기재되어 있다.
어떤 구현예에서, NP 수용체 작용제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 결실, 삽입, 및/또는 치환을 갖는 이의 활성 변이체를 포함하는, 심방나트륨 이뇨 펩타이드 아미노산 서열: Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr (서열번호:7)을 포함하거나, 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다. 결실 돌연변이체의 구체적인 예는 서열; Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys (서열번호: 8); 및 Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg (서열번호: 9)를 갖는 것들을 포함한다. 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 그와 같은 펩타이드는 천연 발생 및 비-천연 발생 아미노산의 임의의 조합으로 구성될 수 있다.
M. 탄산탈수소효소 억제제
일부 구현예에서, 본 화합물은 탄산탈수소효소 억제제이다. 상피 세포 내로의 중탄산염 흡수는, 세포성 탄산탈수소효소 (CA)에 의한 HCO3 - 및 H+로의 차후의 전환과 함께, CO2 확산에 의해 일어난다. 그리고 나서, 중탄산염은 음이온 교환에 의해 정점 막을 가로질러 분비된다. CA는 CO2를 수화하여 HCO3 - 및 H+를 생산하는 효소이며, 십이지장 상피 세포를 포함하는 대부분의 조직 내에 존재한다. 예를 들면, 문헌[Kaunitz 및 Akiba, 2006]을 참고한다. 이 내인성으로 생산된 HCO3 -는 수송된 중탄산염의 유의미한 공급원이다.
탄산탈수소효소의 적어도 15개의 동형체가 존재한다. 탄산탈수소효소 IV (CAIV)는 막-결합 동형체인 반면, CAII는 세포질성이며, 도처에 존재하고, 고활성 (전환율 ~106 s-1)이다. 예를 들면, 문헌[Shandro 및 Casey, 2007]을 참고한다. 탄산탈수소효소 II는 중탄산염 수송 단백질, 예컨대 CFTR, SLC26A6 및 DRA과 직접적으로 그리고 간접적으로 기능적으로 커플링된 것으로 보인다. 예를 들면, 문헌[Seidler 및 Sjoblom, 2012]을 참고한다. 일반적으로, DRA는 제외하고, 모든 중탄산염 수송 단백질의 COOH-말단 꼬리는 공통 탄산탈수소효소 II-결합 모티프를 갖는다. 예를 들면, 문헌[Dudeja 및 Ramaswamy, 2006]을 참고한다.
탄산탈수소효소는 pH 항상성을 포함하는 몇 가지 생리 과정에 관여한다. 고전적 탄산탈수소효소 억제제, 예컨대 아세타졸라미드 및 벤졸아미드는 CAII 및 CAIV를 포함하는 다수의 CA 동형체를 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Scozzafava 등, J. Med. Chem. 45:1466-1476, 2002]을 참고한다. 하나의 비제한적인 이론에 따르면, 탄산탈수소효소의 억제는 정점하 세포내 pHi를 감소시킬 것으로 기대될 것이다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 십이지장의 장세포에서 CA의 선택적 억제가 이로써 CEPG를 감소시켜, 인산염 수송의 감소를 야기할 수 있다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 탄산탈수소효소 억제제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
도 17은 그 중에서도 도르졸라마이드 및 브린졸라마이드를 포함하는 예시적인 탄산탈수소효소 억제제의 구조를 보여준다. 어떤 측면에서, 탄산탈수소효소 억제제는 위장관의 정점 점막 세포에서 cAMP, cGMP, 칼슘 또는 다른 2차 메신저를 상승시킬 수 있는 화합물의 계열과 조합되어 사용될 수 있다.
N. 포스포디에스테라제 억제제
일부 구현예에서, 본 화합물은 포스포디에스테라제 억제제이다. 포스포디에스테라제 (PDE)는 아데노신 및/또는 구아닌 3',5' 사이클릭 모노인산염 (cAMP 및/또는 cGMP)에서 3' 사이클릭 인산염 결합의 가수분해를 선택적으로 촉매하는 관련된 인산가수분해효소의 패밀리이다. 이들은 그의 분해 속도를 조절함으로써 이들 2차 메신저의 세포성 수준, 국재화 및 작용 지속시간을 조절한다.
PDE의 11개의 하위유형이 존재하고, 이들은 PDE1-11로 명명되며; PDE4, 7 및 8은 cAMP를 선택적으로 분해하고, PDE5, 6 및 9는 cGMP를 선택적으로 분해하며 PDE1, 2, 3, 10 및 11은 두 사이클릭 뉴클레오타이드를 분해한다. PDE는 도처에서 발현되며, 각각의 하위유형은 특정 조직 분포를 갖는다. 도 18은 테오필린, 클리오스타졸, 빈포세틴, 암리논, EHNA, 트레퀸신, 드로타베린, 로플루밀라스트, 및 실데나필을 포함하는, 다양한 하위유형 특이성을 갖는 예시적인 포스포디에스테라제 억제제의 구조를 보여준다.
하나의 비제한적인 이론에 따르면, 포스포디에스테라제 억제제는 장세포에서 이들 2차 메신저의 수준을 유지함으로써 세포질 cAMP 및 cGMP를 증가시키는 제제와 조합하여 그리고 단독으로 십이지장 중탄산염 분비 (DBS)를 조절할 수 있다. PDE1 및 PDE3 억제제는 DBS를 조절하는데 특이적으로 연루되어 있다. 예를 들면, 문헌[Hayashi, Biochem. Pharmacol. 74:1507-1513, 2007]을 참고한다. 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 어떤 구현예에서 포스포디에스테라제 억제제는 소장 또는 DBS 내로의 중탄산염 분비를 자극함으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
일부 구현예에서, 그리고 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 포스포디에스테라제 억제제는 소장에서 수분 흡수를 감소시킴으로써 위장관에서 인산염 흡수를 억제 또는 감소시킨다.
어떤 구현예에서, PDE 억제제는 사이클릭 AMP (cAMP) 및/또는 사이클릭 GMP (cGMP)의 분해를 늦추며, 이는 그 후에 cAMP 및/또는 cGMP의 세포내 농도의 상대적 증가를 야기할 수 있다. 일반적인 예는 PDE1 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, PDE5 억제제, PDE3/4 억제제, 및 PDE3/4/5 억제제를 포함한다. 단지 비-제한적인 예로서, PDE 억제제는 하기 특허 출원 및 특허에 개시된 것들을 포함할 수 있다: DE1470341, DE2108438, DE2123328, DE2305339, DE2305575, DE2315801, DE2402908, DE2413935, DE2451417, DE2459090, DE2646469, DE2727481, DE2825048, DE2837161, DE2845220, DE2847621, DE2934747, DE3021792, DE3038166, DE3044568, DE3142982, DE1116676, DE2162096, EP000718, EP0008408, EP0010759, EP0059948, EP0075436, EP0096517, EP0112987, EP0116948, EP0150937, EP0158380, EP0161632, EP0161918, EP0167121, EP0199127, EP0220044, EP0247725, EP0258191, EP0272910, EP0272914, EP0294647, EP0300726, EP0335386, EP0357788, EP0389282, EP0406958, EP0426180, EP0428302, EP0435811, EP0470805, EP0482208, EP0490823, EP0506194, EP0511865, EP0527117, EP0626939, EP0664289, EP0671389, EP0685474, EP0685475, EP0685479, EP0293063, EP0463756, EP0482208, EP0579496, EP0667345, EP0163965, EP0393500, EP0510562, EP0553174, JP92234389, JP94329652, JP95010875, 미국 특허 4,963,561; 5,141,931; 그리고 6,331,543; 국제 특허 출원 공개 WO9117991, WO9200968, WO9212961, WO9307146, WO9315044, WO9315045, WO9318024, WO9319068, WO9319720, WO9319747, WO9319749, WO9319751, WO9325517, WO9402465, WO9406423, WO9412461, WO9420455, WO9422852, WO9425437, WO9427947, WO9500516, WO9501980, WO9503794, WO9504045, WO9504046, WO9505386, WO9508534, WO9509623, WO9509624, WO9509627, WO9509836, WO9514667, WO9514680, WO9514681, WO9517392, WO9517399, WO9519362, WO9522520, WO9524381, WO9527692, WO9528926, WO9535281, WO9535282, WO9600218, WO9601825, WO9602541, WO9611917, WO9307124, WO9501338 및 WO9603399; 그리고 미국 출원 2005/0004222 (식 I-XIII 및 단락 37-39, 85-0545 및 557-577에 개시된 것들을 포함함)(이들 각각은 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
PDE5 억제제의 예는 RX-RA-69, SCH-51866, KT-734, 베스나리논, 자프리나스트, SKF-96231, ER-21355, BF/GP-385, NM-702 및 실데나필 (Viagra®)을 포함한다. PDE4 억제제의 예는 RO-20-1724, MEM 1414 (R1533/R1500; Pharmacia Roche), 덴부필린, 롤리프람, 옥사그렐레이트, 니트라쿠아존, Y-590, DH-6471, SKF-94120, 모타피존, 릭사지논, 인돌리단, 올프리논, 아티조람, KS-506-G, 디팜필린, BMY-43351, 아티조람, 아로필린, 필라미나스트, PDB-093, UCB-29646, CDP-840, SKF-107806, 피클라미라스트, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, 티베네라스트, SB-210667, SB-211572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, GW-3600, CDP-840, 모피다몰, 아나그렐라이드, 이부딜라스트, 암리논, 피모벤단, 클리오스타졸, 쿠아지논, 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-사이클로프로필메톡시4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 포함한다. PDE3 억제제의 예는 설마졸, 암피존, 실로스타미드, 카바제란, 피록시몬, 이마조단, CI-930, 시구아조단, 아디벤단, 사테리논, SKF-95654, SDZ-MKS-492, 349-U-85, 에모라단, EMD-53998, EMD-57033, NSP-306, NSP-307, 레비지논, NM-702, WIN-62582 및 WIN-63291, 에녹시몬, 및 밀리논을 포함한다. PDE3/4 억제제의 예는 베나펜트린, 트레퀸신, ORG-30029, 자르다베린, L-686398, SDZ-ISQ-844, ORG-20241, EMD-54622, 및 톨라펜트린을 포함한다. PDE 억제제의 다른 예는 실로밀라스트, 펜톡시파일린, 로플루밀라스트, 타달라필 (Cialis®), 테오필린, 바르데나필 (Levitra®), 및 자프리나스트 (PDE5 특이적)를 포함한다.
어떤 측면에서, 포스포디에스테라제 억제제는 위장관의 정점 점막 세포에서 cAMP, cGMP, 칼슘 또는 다른 2차 메신저를 상승시킬 수 있는 화합물의 계열과 조합하여 사용될 수 있다.
O. DRA (SLC26A3)의 작용제
어떤 구현예에서, 본 화합물은 downregulated-in-adenoma (DRA)로도 불리는 클로라이드/중탄산염 역수송체 SLC26A3의 작용제이다. 소화관에서 DRA의 하나의 비제한적인 기능은 내강 클로라이드를 흡수하고 중탄산염 이온을 분비하는 것이다. DRA의 약리적 자극은, 예를 들면, UWL의 pH를 증가시킴으로써 pHi를 감소시키고, 본원에 기재된 바와 같이 인산염 저하 효과를 제공하는 것으로 기대된다.
DRA 작용제의 예는 리소포스파트 산 (LPA) 및 구조적으로 관련된 화합물을 포함한다. 이러한 부류의 화합물은 Pi3K/AKT 경로를 통한 LPA 수용체 (예를 들면 LPA2) 신호전달의 자극을 통해 DRA 활성에 작용하는 것으로 여겨지며, 이는 DRA 유전자 전사를 활성화시킬 뿐만 아니라 DRA 표면 축적을 증가시키는 것으로 여겨진다 (Singla 등 Am. J. Physiol Gastrointest. Liver Physiol. 298: G182-G189, 2010; Singla 등 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 302: G618-G627, 2012). DRA 자극에서 잠재적 역할을 갖는 LPA 관련된 화합물의 예는 문헌[Jiang 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 23:1865-1869, 2013; Kiss 등, Molecular Pharmacology 82:1162-1173, 2012; Kozian 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 22: 5239-5243, 2012; Parrill, Expert. Opin. Ther. Pat. 21:281-286, 2011; Gupte 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 7525-7528, 2010; Liliom 등, Biochim. Biophys. Acta 1761:1506-1514, 2006; 및 Durgam 등, Journal of Medicinal Chemistry 48: 4919-4930, 2005]에 기재되어 있다.
하나의 비제한적인 이론에 따르면, 단백질 키나아제 C 억제제는 또한 DRA 활성을 증가시키고 교차-상피성 pH 구배를 유사하게 만들 수 있다. 예를 들면, 시험관내 PKC 작용제인 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA)는 정점 막 Cl-/HCO3 - 활성을 직접적으로 억제하는 것으로 나타났다 (Gill 등, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Chapter 67, 2012). 임의의 하나의 기전에 의해 구속되기를 바라진 않지만, 적절한 PKC 동형체의 억제는 Cl-/HCO3 - 활성을 역으로 증가시키고, 이로써 상기 개시내용에 기재된 기전을 통해 인산염 흡수를 억제할 수 있다.
도 21a-b (Mochly-Rosen 등, Nature Reviews Drug Discovery 11, 937-957, 2012)는, 다른 잠재적인 작용 기전 중에서도, Cl-/HCO3 - 활성을 증가시키는 잠재성을 갖는 하위유형 선택적 PKC 억제제의 대표적인 예를 묘사한다. 다른 잠재적인 DRA 작용제는 올-트랜스-레티노산 (ATRA) 및 관련된 화합물, 더욱 일반적으로 레티노산 수용체 (RAR's) α, β 및 γ를 활성화시키는 화합물, 바람직하게는 RAR-β를 포함한다. RAR-β 작용제는 전사 수준에서 DRA를 유도하는 것으로 여겨진다 (All-Trans-Retinoic Acid Increases SLC26A3 (DRA) Expression via HNF-1 (Priyamvada 등, DDW 2013, Orlando)). 또 하나의 예시적인 화합물은 S20787이며, 이는 난모세포에서 발현된 인간 DRA의 활성을 자극하는 것으로 나타났다 (Chernova 등, J. Physiol., 549,1, 3-19, 2003). 뉴로펩타이드 Y1 및 Y2 수용체의 작용제는 caco2 단일층에서 DRA 활성을 자극한다. NPY에 의한 자극 DRA는 막 추적에 독립적이며 지질 뗏목 (lipid raft)으로의 DRA의 국재화와 연관되는 것으로 확인되었다 (Saksena 등 Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299: G1334-G1343, 2010). 대표적인 NPY1 및 NPY2 작용제의 예는 NPY, [Leu31, Pro34]-NPY, NPY 13-36, 펩타이드 YY (3-36) 및 GR 231118을 포함한다.
II. 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물
A. GI 관에 국재화될 수 있는 화합물의 물리적 및 성능 특성
본원에 기재된 소정의 화합물은 인간 또는 동물 대상체의 위장 내강에서 실질적으로 활성이거나 국재화되도록 설계된다. 용어 "위장 내강"은 용어 "내강"과 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 대상체의 GI 상피 세포의 정점 막에 의해 한계가 정해진, 위장관 (소화관으로도 불릴 수 있는 GI 관) 내의 공간 또는 공동 (cavity)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 GI 관의 상피 세포 (GI 상피로도 공지됨)의 층을 통해 흡수되지 않는다. "위장관 점막"은 위장 내강을 몸의 나머지와 구분하는 세포의 층(들)을 지칭하며, 이는 위 및 장관 점막, 예컨대 소장의 점막을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "위장 상피 세포" 또는 "소화관 상피 세포"는 위장관의 내강을 향하는 위장관 점막의 표면 상의 임의의 상피 세포를 지칭하며, 예를 들면, 위의 상피 세포, 장내 상피 세포, 결장 상피 세포 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한" 및/또는 "실질적으로 불투과성" (및 이의 변형)은 일반적으로 통계적으로 유의미한 양, 및 일부 구현예에서 본질적으로 화합물의 전부가 위장 내강에 남아 있는 상황을 지칭한다. 예를 들면, 본 개시내용의 하나 이상의 구현예에 따르면, 바람직하게는 상기 화합물의 적어도 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 나아가 약 99.5%가 위장 내강에 남아 있다. 그와 같은 경우에, 위장 내강에의 국재화는, 예를 들면, 세포관통 및 세포사이 수송 모두에 의해서 뿐만 아니라 능동 및/또는 수동 수동에 의해서, 상피 세포의 위장 층을 통과하는 화합물의 총 운동을 감소시키는 것을 지칭한다. 그러한 구현예에서 상기 화합물은, 예를 들면, 소장의 상피 세포의 정점 막을 통한, 세포관통 수송에서 위장 상피 세포의 층의 총 투과가 방해를 받는다. 이들 구현예에서 상기 화합물은 또한 내강 내벽의 위장 상피 세포 사이에 세포관통 수송에서 "밀착 연결 (tight junction)"을 통한 총 투과가 방해를 받는다.
이와 관련하여, 하나의 특별한 구현예에서, 본 화합물은 GI 관 또는 위장 내강에 의해 본질적으로 전혀 흡수되지 않는다는 것에 주목해야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "실질적으로 불투과성" 또는 "실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한"은 당업계에 일반적으로 알려진 방법을 이용하여, 본 화합물의 흡수 또는 투과 또는 전신 노출의 검출가능한 양이 검출되지 않는 구현예를 포함한다.
그러나, 이와 관련하여, 대안적인 구현예에서 "실질적으로 불투과성" 또는 "실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한"은 GI 관, 및 더 상세하게는 소화관 상피에서 일부 제한된 흡수가 일어나는 것을 제공하거나 허용한다는 것 (예를 들면, 적어도 약 0.1%, 0.5%, 1% 또는 그 이상, 및 약 30%, 20%, 10%, 5% 등보다 더 적은, 일부 검출가능한 흡수의 양, 상기 흡수 범위는 예를 들면 약 1% 내지 30%, 또는 5% 내지 20% 등임)에 추가로 주목해야 하며; 다른 방식으로 언급하면, "실질적으로 불투과성" 또는 "실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한"은 투여된 화합물의 약 20% 미만 (예를 들면, 약 15% 미만, 약 10%, 또는 약 5%, 4%, 3%, 또는 2%, 및 예를 들면 약 0.5%, 또는 1% 초과)의 GI 관에서의 세포의 상피성 층에 대한 일부 검출가능한 투과도를 나타내는 화합물을 지칭할 수 있지만, 이는 이후에 간 (즉, 간 추출) 및/또는 신장 (즉, 신장 배출)에 의해 제거된다.
이와 관련하여, 어떤 구현예에서, 본 발명의 화합물의 실질적인 불투과도 및/또는 실질적인 전신 비-생체이용률로 인해, 본 발명의 화합물의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 초과가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 후, 예를 들면, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 또는 96시간 동안 배설물로부터 회수가능하다는 점에 추가로 주목해야 한다. 이런 점에서, 회수된 화합물은 모 화합물과, 예를 들면, 가수분해, 콘주게이션, 환원, 산화, N-알킬화, 글루쿠론산화, 아세틸화, 메틸화, 황산화, 인산화, 또는 모 화합물에 원자를 부가하거나 제거하는 임의의 다른 변형에 의해 모 화합물로부터 유도된 그것의 대사물의 합을 포함할 수 있는 것으로 이해되며, 상기 대사물은 임의의 효소의 작용 또는 이들이 소화 환경에서 존재함에 따라 pH, 온도, 압력, 또는 식품과의 상호작용을 포함하는 임의의 생리적 환경에의 노출을 통해 생성된다.
화합물 및 대사물의 배설물 회수의 측정은 표준 방법론을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 적합한 용량 (예를 들면, 10 mg/kg)으로 경구 투여될 수 있고, 이후 배설물이 투여 후 예정된 시간 (예를 들면, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 96시간)에 수집된다. 모 화합물 및 대사물은 유기 용매로 추출되고 질량 분광분석법을 이용하여 정량적으로 분석될 수 있다. 배설물에서의 퍼센트 회수를 결정하기 위해 모 화합물 및 대사물의 질량 평형 분석 (모 = M, 대사물 1 [M+16], 및 대사물 2 [M+32]를 포함함)이 사용될 수 있다.
(i) 투과도
이와 관련하여, 다양한 구현예에서, 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 상기 화합물의 능력은 전하, 크기, 및/또는 다른 물리화학 파라미터 (예를 들면, 극성 표면적, 내부에서의 수소 결합 공여체 및/또는 수용체의 수, 자유롭게 회전가능한 결합의 수 등)에 기초한다는 점에 주목해야 한다. 더 구체적으로, 화합물의 흡수 특성은 약동학의 원리를 적용함으로써, 예를 들면, "5의 규칙"으로도 공지된 리핀스키(Lipinski) 규칙을 적용함으로써 선택될 수 있음에 주목해야 한다. 규칙이 아닌 지침의 집합임에도 불구하고, 리핀스키는 (i) 분자량, (ii) 수소 결합 공여체의 수; (iii) 수소 결합 수용체의 수, 및/또는 (iv) 어떤 역치 값보다 더 큰, 물/옥타놀 분배 계수 (Moriguchi Log P)를 갖는 소분자 약물이 일반적으로 유의미한 전신 농도를 나타내지 않는다는 것을 보여준다 (즉, 임의의 유의미한 정도로 흡수되지 않음). (예를 들면, 본원에 참고로 편입된, 문헌[Lipinski 등, Advanced Drug Delivery Reviews, 46:3-26, 2001]을 참고한다) 따라서, 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물은 리핀스키의 역치 값 중 하나 이상을 초과하는 분자 구조를 갖도록 설계될 수 있다. (또한 문헌[Lipinski 등, Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings, Adv. Drug Delivery Reviews, 46:3-26, 2001; 및 Lipinski, Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44:235-249, 2000]을 참고하며, 이들은 그 전체가 참조로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 예를 들면, 실질적으로 불투과성 또는 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 본 개시내용의 화합물은 하기 특정 중 하나 이상을 포함하도록 제작될 수 있다: (i) 약 500 Da, 약 600 Da, 약 700 Da, 약 800 Da, 약 900 Da, 약 1000 Da, 약 1200 Da, 약 1300 Da, 약 1400 Da, 약 1500 Da, 약 1600 Da, 약 1800 Da, 약 2000 Da, 약 2500 Da, 약 3000 Da, 약 4000 Da, 약 5000 Da, 약 7500 Da, 약 10,000 Da 또는 그 이상보다 더 큰 MW (비-염 형태의 상기 화합물로); (ii) 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 20 또는 그 이상보다 더 큰 NH 및/또는 OH 및/또는 다른 잠재적인 수소 결합 공여체의 총 수; (iii) 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 20 또는 그 이상보다 더 큰 O 원자 및/또는 N 원자 및/또는 다른 잠재적인 수소 결합 수용체의 총 수; (iv) 약 105보다 더 크거나 (즉, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10 등보다 더 큰 Log P), 또는 대안적으로 약 10 미만 (즉, 1 미만, 또는 0의 Log P)의 모리구치 분배 계수; 및/또는 (v) 약 5, 약 10 또는 약 15, 또는 그 이상보다 더 큰 회전가능한 결합의 총 수. 특정한 구현예에서, 상기 화합물은 14가 아니거나 약 14 미만인 Log P, 예를 들면, 약 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 10-11, 10-12, 10-13, 11-12, 11-13, 또는 12-13의 범위의 Log P를 갖는다.
상기 언급된 파라미터 외에도, 극성 원자에 속하는 표면을 특징으로 할 수 있는 분자 극성 표면적 (즉, "PSA")은 막을 통한 수동 수송과 상호관련되는 것으로 나타난 설명자 (descriptor)이며, 따라서, 이는 약물의 수송 특성을 예측할 수 있게 해준다. 그것은 장 흡수 및 Caco2 세포 단일층 침투를 예측하는데 성공적으로 적용되어 왔다. 예시적인 Caco2 세포 단일층 침투 시험 세부사항을 위해, 예를 들면 참고로 편입된 미국 특허 제6,737,423호에서 제공된 Caco2 모델의 설명, 특히 예를 들면 본 발명의 화합물의 평가 또는 시험에 적용될 수 있는 Caco2 모델을 설명하는 텍스트를 참고한다. PSA는 Å2 (옹스트롱 제곱)으로 표현되며 3차원 분자 묘사로부터 계산된다. 데스크톱 컴퓨터 및 상업적으로 이용가능한 화학적 그래픽 도구 패키지, 예컨대 ChemDraw를 이용하여 빠른 계산 방법이 또한 이용가능하다 (모든 관련되고 일관된 목적을 위해 참고로써 본원에 편입된 문헌[Ertl 등, Journal of Medicinal Chem. 43:3714-3717, 2000]을 참고한다). 용어 "위상적 PSA" (tPSA)는 이 빠른-계산 방법을 위해 만들어졌다. tPSA는 공통의 약물을 이용한 인간 흡수 데이터와 상호관련된다 (Ertl 등, J. Med. Chem. 43:3714-3717, 2000으로부터의 표 1 참고):
표 1
Figure 112022032046812-pat00023
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 상기 화합물은 약 100 Å2, 약 116 Å2, 약 120 Å2, 약 130 Å2, 또는 약 140 Å2, 및 일부 예에서 약 150 Å2, 약 160 Å2, 약 170 Å2, 약 180 Å2, 약 190 Å2, 약 200 Å2, 약 225 Å2, 약 250 Å2, 약 270 Å2, 약 300 Å2, 약 350 Å2, 약 400 Å2, 약 450 Å2, 약 500 Å2, 약 750 Å2, 또는 심지어 약 1000 Å2, 또는 약 100-120 Å2, 100-130 Å2, 100-140 Å2, 100-150 Å2, 100-160 Å2, 100-170 Å2, 100-170 Å2, 100-190 Å2, 100-200 Å2, 100-225 Å2, 100-250 Å2, 100-300 Å2, 100-400 Å2, 100-500 Å2, 100-750 Å2, 100-1000 Å2, 116-120 Å2, 116-130 Å2, 116-140 Å2, 116-150 Å2, 116-160 Å2, 116-170 Å2, 116-170 Å2, 116-190 Å2, 116-200 Å2, 116-225 Å2, 116-250 Å2, 116-300 Å2, 116-400 Å2, 116-500 Å2, 116-750 Å2, 116-1000 Å2, 120-130 Å2, 120-140 Å2, 120-150 Å2, 120-160 Å2, 120-170 Å2, 120-170 Å2, 120-190 Å2, 120-200 Å2, 120-225 Å2, 120-250 Å2, 120-300 Å2, 120-400 Å2, 120-500 Å2, 120-750 Å2, 120-1000 Å2, 130-140 Å2, 130-150 Å2, 130-160 Å2, 130-170 Å2, 130-170 Å2, 130-190 Å2, 130-200 Å2, 130-225 Å2, 130-250 Å2, 130-300 Å2, 130-400 Å2, 130-500 Å2, 130-750 Å2, 130-1000 Å2, 140-150 Å2, 140-160 Å2, 140-170 Å2, 140-170 Å2, 140-190 Å2, 140-200 Å2, 140-225 Å2, 140-250 Å2, 140-300 Å2, 140-400 Å2, 140-500 Å2, 140-750 Å2, 140-1000 Å2,150-160 Å2, 150-170 Å2, 150-170 Å2, 150-190 Å2, 150-200 Å2, 150-225 Å2, 또는 150-250 Å2, 150-300 Å2, 150-400 Å2, 150-500 Å2, 150-750 Å2, 150-1000 Å2, 200-250 Å2, 200-300 Å2, 200-400 Å2, 200-500 Å2, 200-750 Å2, 200-1000 Å2, 250-250 Å2, 250-300 Å2, 250-400 Å2, 20-500 Å2, 250-750 Å2, 또는 250-1000 Å2의 범위보다 더 큰 tPSA 값을 나타내는 것으로 구성될 수 있고, 이로써, 상기 화합물은 실질적으로 불투과성 (예를 들면, 세포 불투과성) 또는 (본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이) 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능하다.
리핀스키 규칙(Lipinski's "rule") 또는 tPSA 모델에 대해 예외가 있기 때문에, 본 개시내용의 상기 화합물의 투과도 특성은 실험적으로 스크리링될 수 있다. 투과도 계수는 예를 들면 Caco-2 세포 투과도 분석에 의한 것을 포함하는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 및/또는 인공 막을 위장 상피 세포의 모델로서 사용하여 결정될 수 있다. 위장관 점막의 순 투과도 특성을 모방하기 위한 예를 들면, 레시틴 및/또는 도데칸으로 함침된 합성 막은 위장관 점막의 모델로서 이용될 수 있다. 막은 본 개시내용의 상기 화합물을 함유하는 구획을, 투과 속도가 모니터링될 구획으로부터 분리하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 평행한 인공 막 투과도 분석 (PAMPA)이 수행될 수 있다. 그와 같은 시험관내 측정은 생체내 실제의 투과도를 상당히 나타낼 수 있다 (참고 Wohnsland 등, J. Med. Chem. 44:923-930, 2001; Schmidt 등, Millipore Corp. Application Note, 2002, n AN1725EN00, 및 n AN1728EN00, 이것은 본원에 참고로 편입되어 있음).
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법에서 이용된 화합물은, 당해기술 (예컨대 Wohnsland 등, 2001에서 기재된 투과도 실험, 상기에)에서 공지된 수단을 사용하여 측정될 때 약 100 x 10-6 cm/s 미만, 또는 약 10 x 10-6 cm/s 미만, 또는 약 1 x 10-6 cm/s 미만, 또는 약 0.1 x 10-6 cm/s 미만의 투과도 계수, Papp를 가질 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 본 개시내용에 따르면, 화합물은 소화관 상피 세포의 층을 통해 그것의 순 흡수를 실질적으로 방해하기 위해 개질될 수 있고, 이것은 상기 세포가 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능하게 한다. 일부 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 비-흡수성 모이어티에 연결되고, 커플링되거나 달리 부착되고, 올리고머 모이어티, 폴리머 모이어티, 소수성 모이어티, 친수성 모이어티, 및/또는 충전된 모이어티일 수 있고, 전반적인 화합물을 실질적으로 불투과성 또는 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능하게 하는 화합물을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 본 화합물은 다량체 또는 폴리머 부분 또는 모이어티에 커플링되고, 이로써, 수득한 분자는 실질적으로 불투과성 또는 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능하다. 다량체 또는 폴리머 부분 또는 모이어티는 약 500 달톤 (Da), 약 1000 Da, 약 2500 Da, 약 5000 Da, 약 10,000 Da 또는 그 초과의 분자량을 가질 수 있고, 특히 약 1000 달톤 (Da) 내지 약 500,000 Da의 범위, 바람직하게는 약 5000 내지 약 200,000 Da의 범위의 분자량을 가질 수 있고, 더 바람직하게는 상기 화합물의 소화관 상피 세포의 층을 통해 임의의 순 흡수를 본질적으로 불가능하게 할 정도로 충분히 높은 분자량을 가질 수 있다. 이들 또는 다른 특정한 구현예에서, 상기 화합물은 소화관 상피 세포의 층을 통해 그것의 순 흡수를 실질적으로 방해하기 위해 개질된다.
(ii) C max 및 IC 50 또는 EC 50
일부 구현예에서, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물 또는 제제와 함께 그것을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들면, 장으로) 투여될 때, 화합물의 인산염 이온 (Pi) 수송 또는 흡수 억제 농도 IC50와 대략 동일하거나 그 미만인 혈청에서 검출된 최대 농도 (Cmax로서 정의됨)를 나타낸다. 일부 구현예에서, 예를 들면, Cmax는 Pi 수송 또는 흡수를 억제하기 위해 IC50의 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 미만이다. 일부 구현예에서, Cmax는 Pi 수송 또는 흡수를 억제하기 위해 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9X (0.9 배) IC50이다.
어떤 구현예에서, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물 중 하나 이상은, 그것을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들면, 장으로) 투여될 때, (Pi 수송 또는 업데이트를 억제하기 위해) Cmax:IC50의 비를 가질 수 있고, Cmax 및 IC50은 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 미만, 또는 약 0.01-1.0, 0.01 내지 0.9, 0.01 내지 0.8, 0.01 내지 0.7, 0.01 내지 0.6, 0.01 내지 0.5, 0.01 내지 0.4, 0.01 내지 0.3, 0.01 내지 0.2, 또는 0.01 내지 0.1의 범위, 또는 약 0.1-1.0, 0.1 내지 0.9, 0.1 내지 0.8, 0.1 내지 0.7, 0.1 내지 0.6, 0.1 내지 0.5, 0.1 내지 0.4, 0.1 내지 0.3, 또는 0.1 내지 0.2의 범위의 동일한 단위로 표현된다.
일부 구현예에서, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물 또는 제제와 함께 그것을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들면, 장으로) 투여될 때, 상기 화합물은 인산염의 대변 배출량을 증가시키기 위해 화합물의 EC50 과 대략 동일하거나 그 미만인 혈청에서 검출된 최대 농도 (Cmax로서 정의됨)를 나타내고, 대변 배출량은 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%까지 증가된다. 일부 구현예에서, 예를 들면, Cmax는 인산염의 대변 배출량을 증가시키기 위해 EC50의 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 미만이다. 일부 구현예에서, Cmax는 인산염의 대변 배출량을 증가시키기 위해 EC50의 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9X (0.9 배)이다.
일부 구현예에서, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물 중 하나 이상은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물 또는 제제와 함께 그것을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들면, 장으로) 투여되거나, 동물 모델 또는 세포 기반 분석에서 측정될 때, 인산염의 대변 배출량을 증가시키기 위해 약 10 μM, 9 μM, 8 μM, 7 μM, 7.5 μM, 6 μM, 5 μM, 4 μM, 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1 μM, 0.5 μM, 0.1 μM, 0.05 μM, 또는 0.01 μM, 이하의 EC50을 가질 수 있고, 상기 IC50는, 예를 들면, 약 0.01 μM 내지 약 10 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 7.5 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 5 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 2.5 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 1.0, 또는 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 7.5 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 2.5 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 1.0, 또는 약 μM 0.5 μM 내지 약 10 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 7.5 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 5 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 2.5 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 1.0 μM의 범위이다.
특정 구현예에서, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물 또는 제제와 함께 그것을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들면, 장으로) 투여될 때, 인산염의 소변 배출량을 감소시키기 위해 EC50의 약 이하인, Cmax로서 정의된, 혈청에서 검출된 최대 농도를 나타내고, 소변 배출량은 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%까지 감소된다. 일부 구현예에서, 예를 들면, Cmax는 인산염의 소변 배출량을 감소시키기 위해 EC50의 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 미만이다. 일부 구현예에서, Cmax는 인산염의 소변 배출량을 감소시키기 위해 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9X (0.9 배) EC50이다.
일부 구현예에서, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물 중 하나 이상은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물 또는 제제와 함께 그것을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들면, 장으로) 투여되거나, 동물 모델 또는 세포 기반 분석에서 측정될 때, 약 10 μM, 9 μM, 8 μM, 7 μM, 7.5 μM, 6 μM, 5 μM, 4 μM, 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1 μM, 0.5 μM, 0.1 μM, 0.05 μM, 또는 0.01 μM 이하의 인산염의 소변 배출량을 감소시키기 위한 EC50을 가질 수 있고, 상기 IC50은, 예를 들면, 약 0.01 μM 내지 약 10 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 7.5 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 5 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 2.5 μM, 또는 약 0.01 μM 내지 약 1.0, 또는 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 7.5 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 2.5 μM, 또는 약 0.1 μM 내지 약 1.0, 또는 약 μM 0.5 μM 내지 약 10 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 7.5 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 5 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 2.5 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 1.0 μM의 범위이다.
어떤 구현예에서, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물 중 하나 이상은, 그것을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들면, 장으로) 투여될 때, (예를 들면, 인산염의 대변 배출량을 증가시키기 위해, 인산염의 소변 배출량을 감소시키기 위해) Cmax:EC50의 비를 가질 수 있고, Cmax 및 EC50은, 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1.0 미만, 또는 약 0.01-1.0, 0.01 내지 0.9, 0.01 내지 0.8, 0.01 내지 0.7, 0.01 내지 0.6, 0.01 내지 0.5, 0.01 내지 0.4, 0.01 내지 0.3, 0.01 내지 0.2, 또는 0.01 내지 0.1의 범위, 또는 약 0.1-1.0, 0.1 내지 0.9, 0.1 내지 0.8, 0.1 내지 0.7, 0.1 내지 0.6, 0.1 내지 0.5, 0.1 내지 0.4, 0.1 내지 0.3, 또는 0.1 내지 0.2의 범위의 동일한 단위로 표현된다.
추가로, 또는 대안적으로, 본원에서 상술한 실질적으로 전신으로 비-생체이용가능한 화합물 중 하나 이상은, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성 화합물 또는 제제와 함께 그것을 필요로 하는 대상체에게(예를 들면, 장으로) 투여될 때, 약 10 ng/ml, 약 7.5 ng/ml, 약 5 ng/ml, 약 2.5 ng/ml, 약 1 ng/ml, 또는 약 0.5 ng/ml 미만의 Cmax를 가질 수 있고, Cmax는 예를 들면 약 1 ng/ml 내지 약 10 ng/ml, 또는 약 2.5 ng/ml 내지 약 7.5 ng/ml의 범위 내에 있다.
III. 약제학적 조성물 및 치료 방법
투여 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 원료 물질로서 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있거나 또는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 또는 부형제를 포함한다. 상기 화합물은 본원에 기재된 관심대상의 특정 질환 또는 질병을 바람직하게는 대상체에게 허용가능한 독성으로 치료하는데 효과적인 양으로 조성물에 존재한다. 화합물(들)의 활성은, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같이 그리고 하기 실시예에서와 같이 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 당해분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 위장관에서의 인산염 흡수 억제에 유리할 수 있는 대상체에서의 임의의 질환 또는 다른 질병을 본질적으로 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있다.
예를 들면, 예로서, 이에 제한되지 않지만, 신장 손상은 신장 1-알파 하이드록실라제의 생산 및 활성을 감소시키고, 이는 더 낮은 1,25-디하이드록시 비타민 D를 초래한다. 감소된 비타민 D 수준은 위장 칼슘 흡수를 제한하고, 이는 혈청 칼슘 수준의 저하를 초래한다. 더 낮은 1,25-디하이드록시 비타민 D 및 더 낮은 혈청 칼슘 수준의 조합은 부갑상선 조직을 상승작용적으로 자극하여 PTH를 생성하고 분비한다. 네프론의 손실은 또한 Pi 배출을 약화시키나, 혈청 P 수준은 PTH 및 FGF-23의 작용에 의해, 그리고 더 높은 혈청 P 수준에 의해 능동적으로 유지되고, 이는 소변의 PO4 배출을 상당하게 향상시킨다. 그러나, PTH 및 FGF-23의 세관 작용(tubular action)은 연속적 네프론 손실에 직면하여 혈청 P 수준을 유지할 수 없다. 일단 신장 기능부전이 신장 기능의 약 40-50%의 손실로 진행되는 경우, 신장 조직의 기능화 정도의 감소는 항상성을 유지하는데 요구되는 전체 양의 섭취된 인산염의 배출을 허용하지 않는다. 그 결과, 과인산염혈증이 발생된다. 또한, 혈청 P 수준의 증가는 활성화되는 비타민 D 수준을 추가로 억제하고, PTH를 추가로 자극하는 신장 1-알파 하이드록실라제 활성을 방해하여, 제2 부갑상선기능항진증 (sHPTH)을 야기한다.
그러나, 인 불균형은 필연적으로 과인산염혈증과 동일시되지는 않는다. 오히려, 아직 투석 중에 있지 않은 대다수의 CKD 환자는 정상인산염혈증이나 이들의 인 균형은 이소성 석회화, 예를 들면 내막-국재화된 혈관 석회화의 형태로 맥관구조에 배치된 과잉의 인으로 양성적인(positive) 것이다. 임상적으로, CKD를 가진 환자는 신장 기능의 악화 및 감소된 칼시트리올 수준과 유의미하게 관련된 상승된 수준의 FGF-23를 갖고, FGF-23의 합성이 신부전에 연속되는 신체에서의 과량의 P의 존재에 의해 유도되는 것으로 가정되고 있다.
또한, 심혈관 질환에 대해 인식되지 않은 영향은 식사후 인산염혈증, 즉 식사 섭취에 부수되는 혈청 P 급증이다. 또한, 여전히, 시험관내 및 생체내에서의 내피 기능에 대한 인 부하의 급성 영향에 대한 연구가 이루어지고 있다. 소 대동맥 내피 세포를 인 부하에 노출시키는 것은 반응성 산소종 및 감소된 산화질소, 공지된 혈관확장제의 생성을 증가시켰다. 상기 기재된 건강한 지원자들에서의 급성 P 부하 연구에서, 흐름 매개 팽창(flow mediated dilation)이 식후의 혈청 P와 역비례로 상관된다는 것이 밝혀졌다 (예를 들면, 문헌 [(Shuto 등, J. Am. Soc. Nephrol. 20:1504-12, 2009)] 참조).
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 하기 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법에서 사용될 수 있다: 과인산염혈증, 임의로 식후의 과인산염혈증을 치료하는 방법; 신장 질환 (예를 들면, 만성적 신장 질환 (CKD), 말기 신장 질환 (ESRD))의 치료 방법; 혈청 크레아티닌 수준을 감소시키는 방법; 단백뇨를 치료하는 방법; 신장 대체 요법 (RRT) 예컨대 투석에 대한 시간을 지연시키는 방법; FGF23 수준을 감소시키는 방법; 활성 비타민 D의 고인산염혈증 영향을 감소시키는 방법; 부갑상선기능항진증 예컨대 2차 부갑상선기능항진증을 약화시키는 방법; 혈청 부갑상선 호르몬 (PTH 또는 iPTH)을 감소시키는 방법; 식후의 혈청 인에 의해 임의로 유도되는 내피 기능이상을 개선하는 방법; 혈관 석회화를 감소시키는 또는 내막-국재화된 혈관 석회화를 약화시키는 방법; 소변의 인을 감소시키는 방법; 혈청 인 수준을 정상화하는 방법; 나이든 환자에서 인산염 부하를 감소시키는 방법; 식이 인산염 섭취를 감소시키는 방법; 식후의 칼슘 흡수를 감소시키는 방법; 신장 비대를 감소시키는 방법; 및 심장 비대를 감소시키는 방법. 특정 구현에에서, 인산염 저하가 요구되는 대상체는 전술한 질병 중 하나 이상을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 임상 또는 진단 파라미터 중 하나 이상에 임의로 기초하여 치료전 이러한 대상체를 선별하거나 확인하는 단계를 포함한다.
과인산염혈증은 혈액에서 상승된 수준의 인산염이 존재하는 질병과 관련된다. 성인에서의 평균 혈청 인의 양은 전형적으로 약 2.5-4.5 mg/dL (약 0.81-1.45 mmol/L) 범위이다. 수준은 대개 성장 호르몬 영향으로 인해 소아에서 대개 약 30% 초과이고 영아에서 약 50% 초과이다. 그러므로, 특정 방법은 과인산염혈증을 갖는 성인 환자를 치료하는 단계를 포함하고, 이에서 환자는 약 또는 적어도 약 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 또는 5.5 mg/dL의 혈청 인의 양을 가진다. 일부 양태에서, 상기 치료는 정상 혈청 인 수준 (예를 들면, 성인에 대해 2.5-4.5 mg/dL 또는 0.81-1.45 mmol/L)의 약 150%, 145%, 140%, 135%, 130%, 125%, 120%, 115%, 110%, 105%, 또는 100% (정규화됨)로 고인산염혈증 대상체에서의 혈청 인 농도 또는 수준을 감소시킨다. 일부 양태에서, 치료 요법은 약 2.5-4.5 mg/dL (약 0.81-1.45 mmol/L)의 범위 내로 유지되도록 인산염 수준을 모니터링하는 단계를 초래하고/하거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 치료는, 예를 들면, 혈청 인 농도 또는 수준을 감소시키거나 감소시키지 않고, 미치료된 상태에 대해 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 이상까지 인의 순수 배출을 증가시킴으로써 외부 인 밸런스(external phosphorus balance)를 순수 배출(net excretion)로 전환시킨다.
또한, 환자가 약 또는 적어도 약 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 또는 8.0 mg/dL의 혈청 인의 양을 갖는 소아 또는 청소년 인간 환자의 치료 방법이 포함된다. 본원에서 언급된 바와 같이, 이들 및 관련된 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200% 이상까지 상기 대상체에서 혈청 인의 양을 감소시킬 수 있다.
특정 구현예는 신장 기능의 진행적 손실로 특정되는 질병인 만성 신장 질환 (CKD)의 치료 방법에 관한 것이다. CKD의 일반적 원인은 진성 당뇨병, 고혈압, 및 사구체신염을 포함한다. 그러므로, 특정 방법은 CKD를 가진 환자를 치료하는 단계를 포함하고, 이에서 임의로 환자는 또한 전술한 질병 중 하나 이상을 가진다.
일부 양태에서, 대상체는 이들이 또한 신장 손상이 있거나 없든지 간에 약 3개월 동안 60 mL/min/1.73 m2 미만의 사구체 여과율 (GFR)을 가지는 경우 CKD를 가지는 것으로 분류된다. 따라서 특정 방법은 약 60, 55, 50, 45, 40, 30, 35, 20, 25, 20, 15, 또는 10 mL/min/1.73 m2 정도이거나 그 미만의 GFR (예를 들면, 치료 이전의 초기 GFR)를 가진 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200% 이상의 GFR에서의 증가를 초래할 수 있다.
CKD는 거의 대개 하기 질환의 단계에 따라 특정된다: 단계 1, 단계 2, 단계, 3, 단계 4, 및 단계 5. 단계 1 CKD는 신장 손상 및 약 90 mL/min/1.73 m2 정도이거나 그 초과인 정상인 또는 상대적으로 높은 GFR을 가진 대상체를 포함한다. 단계 2 CKD는 신장 손상 및 약 60-89 mL/min/1.73 m2의 GFR을 가진 대상체를 포함한다. 단계 3 CKD는 신장 손상 및 약 30-59 mL/min/1.73 m2의 GFR을 가진 대상체를 포함한다. 단계 4 CKD는 신장 손상 및 약 15-29 mL/min/1.73 m2의 GFR을 가진 대상체를 포함한다. 단계 5 CKD는 판정된 신부전 및 약 15 mL/min/1.73 m2 미만의 GFR을 가진 대상체를 포함한다. 단계 5 CKD는 또한 말기 신장 질환 (ESRD)과 관련된다. 따라서, 특정 방법에서, 대상체는 단계 1, 2, 3, 4, 또는 5, CKD 및 이와 관련된 임상적 특징 (예를 들면, 정의된 GFR, 신장 손상) 중 하나 이상을 가진다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재되고 본 기술분야에 공지된 ESRD 및 이와 관련된 임상적 특징 중 임의의 하나 이상을 가진다.
CKD는 신장의 영향받는 부분에 따라 특정될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, CKD는 대혈관 질환 예컨대 양측성 신장 동맥 협착증, 및 소혈관 질환 예컨대 허혈성 신병증, 용혈성-요독증 증후군 및 혈관염을 포함하는 혈관-관련 CKD를 포함한다. 특정 양태에서, CKD는 일차 사구체 질환 예컨대 국소 분절 사구체경화증 및 IgA 신염, 및 2차 사구체 질환 예컨대 당뇨병성 신병증 및 낭창성 신염을 포함하는 사구체-관련 CKD를 포함한다. 또한, 다낭성 신장 질환, 약물 및 독소-유도된 만성적 세뇨관간질 신염, 및 역류성 신병증을 포함하는 세뇨관간질-관련 CKD가 포함된다. 따라서 CKD를 치료받는 특정 대상체는 전술한 CKD-관련 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다.
특정 양태는 신장 손상 또는 신장 손상의 하나 이상의 증상/임상 징후를 가진 대상체의 치료 방법에 관한 것이다. 신장 손상 (예를 들면, CKD-관련된 신장 손상) 및 이와 관련된 증상의 예는 혈액 검사 (예를 들면, 크레아티닌의 높은 혈액 또는 혈청 수준, 크레아티닌 청소), 소변 시험 (예를 들면, 단백뇨), 및/또는 영상화 연구에서 확인되는 이상증상을 포함하는, 손상의 병리적 이상증상 및 마커를 포함한다.
크레아티닌은 근육에서 크레아틴 인산염의 분해 생성물이고, 신장 건강의 용이하게 측정되고 유용한 지표를 제공한다. 혈액 또는 혈청 크레아티닌에 대한 정상 인간 기준 범위는 여성에 대해 약 0.5 내지 1.0 mg/dL (약 45-90 μmol/l) 및 남성에 대해 약 0.7 내지 1.2 mg/dL (약 60-110 μmol/L) 범위이다. 그러므로, 본원에 기재된 방법에 따른 치료의 특정 대상체는 (예를 들면, 치료 이전 초기에) 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0 mg/dL 정도이거나 초과인 혈액 또는 혈청 크레아틴 수준을 가질 수 있다. 이들 및 관련된 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 대상체에서 전반적인 혈액 또는 혈청 크레아티닌 수준을 감소시킬 수 있다.
크레아티닌 청소율 (CCr 또는 CrCl)은 단위 시간 당 크레아티닌이 청소되는 혈장의 용적과 관련되고; 이는 일정 기간 (예를 들면, 24 시간)에 걸쳐 소변에 대해 혈액에서의 크레아티닌의 수준을 비교함으로써 측정된다. 크레아틴 청소능은 대개 밀리리터/분 (ml/min)로서 또는 체질량의 함수 (ml/min/kg)로서 측정된다. 수행되는 시험에 따라, 정상값은 남성에 대해 약 97-137 ml/min 및 여성에 대해 88-128 ml/min 범위이다. 감소된 크레아티닌 청소율은 신장 손장의 유용한 징후이다. 그러므로, 본원에서 기재된 방법에 따른 치료의 특정 남성 대상체는 (예를 들면, 치료 이전 초기에) 약 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50 이하 정도이거나 그 미만의 CCr을 가질 수 있다. 본원에서 기재된 방법에 따른 치료의 특정 여성 대상체는 (예를 들면, 치료 이전 초기에) 약 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40 이하 정도이거나 그 미만의 CCr을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 대상체에서 CCr을 유지하거나 증가시킬 수 있다.
단백뇨는 소변에서의 과잉의 단백질의 상태와 관련된다. 이는 신장 손상을 포함하는 다양한 질환 상태와 관련된다. 단백뇨는 대개 약 45 mg/mmol 초과의 소변 단백질/크레아티닌 비율 및 특정 시험에서의 약 30 mg/mmol 초과의 알부민/크레아틴 비율로서 특정된다. 본원에서 제공된 방법에 따른 치료의 특정 대상체는 (예를 들면, 치료 이전에) CKD 또는 다른 신장 손상과 함께 또는 단독으로 단백뇨를 가지고, 이는 약 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 또는 120 mg/mmol 정도이거나 그 초과의 소변 단백질/크레아티닌 비율 및/또는 약 30, 35, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 또는 120 mg/mmol 정도이거나 그 초과의 소변 알부민/크레아티닌 비율을 갖는 대상체를 포함한다. 이들 및 관련된 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은, 예를 들면, 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 소변 단백질/크레아티닌 비율 및/또는 소변 알부민/크레아티닌 비율을 감소시킴으로써 단백뇨를 치료할 수 있다.
CKD는 다양한 임상 증상과 관련된다. 그 예는 높은 혈압 (고혈압), 우레아 축적, 고칼륨혈증, 빈혈, 과인산염혈증, 저칼슘혈증, 대사성 산증, 및 죽상경화증을 포함한다. 따라서, 특정 방법에서, CKD를 갖는 대상체는 또한 전술한 임상 증상 중 하나 이상을 갖거나 가질 위험이 존재할 수 있다. 특정 양태에서, CKD를 갖는 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 과인산염혈증을 갖거나 가질 위험이 존재할 수 있다.
신장 대체 요법 (RRT)은 CKD 및 ESRD의 말기 단계에서 시작되는 것을 포함하는 신부전에 대한 다양한 생명-유지 치료와 관련된다. RRT의 예는 투석, 혈액투석, 혈액여과, 및 신장 이식을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공되는 방법에 따른 치료의 대상체는 하나 이상의 유형의 RRT를 막 받거나, 받고 있거나, 이미 받은 것이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 RRT를 아직 받지 않았고, 본원에 기재된 화합물의 투여가 (예를 들면, 미치료 상태와 비교하여) RRT가 개시되는 시간을 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 주까지, 또는 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월까지, 또는 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 년 이상까지 지연시킨다.
섬유아세포 성장 인자 23 (FGF23)은 인 및 비타민 D 대사를 조절한다. 이는 또한 인산염요증을 촉진하고 칼시트리올의 생성을 감소시킨다. 증가된 FGF23 수준은 사망률, 좌심실 비대 (또는 좌심실 질량지수), 심근 성능, 내피 기능이상, 및 CDK의 진행과 관련된다. 사실상, FGF23 수준은 아마도 정상 혈청 인 수준 또는 정상 인 밸런스를 유지하기 위한 생리적 적응으로서 초기 CKD에서 점진적으로 증가된다. 또한 FGF23 수준은 심장, 혈관, 및 신장에서의 조직 손상에 직접적으로 기여할 수 있다. 따라서 특정 구현예는 혈액 또는 혈청에서의 증가된 FGF23 수준을 갖는 대상체의 치료와 관련되고 (예를 들면, 문헌 [Kirkpantur 등, Nephrol Dial Transplant. 26:1346-54, 2011] 참조), 이는 CKD를 갖는 대상체 및 투석/혈액투석을 받는 대상체를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 혈액 또는 혈청에서의 FGF23 수준의 지수를 감소시킨다.
비타민 D는, 특히, 소장에서의 인산염 이온의 흡수를 자극한다. 그러므로, 비타민 D의 과잉의 수준 또는 활성은 증가된 인산염 수준 및 과인산염혈증을 야기할 수 있다. 따라서 특정 구현예는, 예로서, 비타민 D의 상승된 수준 또는 활성을 갖는 대상체에서 활성 비타민 D의 고인산염혈증 영향을 감소시키는 방법과 관련된다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 비타민 D의 과섭취로 인해 비타민 D 독성을 가진다.
부갑상선기능항진증은 부갑상선이 너무 많은 부갑상선 호르몬 (PTH)을 생성하는 장애이다. 2차 부갑상선기능항진증은 저칼슘혈증 및 이와 관련된 부갑상선의 비대에 반응하는 PTH의 과도한 분비로 특정된다. 일반적으로 신장이 충분한 비타민 D를 그것의 활성 형태로 전환시켜 충분한 인산염을 분비하지 못하기 때문에 CKD는 2차 부갑상선기능항진증의 가장 일반적인 원인이다. 불용성 칼슘 인산염은 신체에서 형성되고 이에 따라 순환으로부터 칼슘이 제거하여, 이는 저칼슘혈증을 야기한다. 부갑상선은 이후 혈청 칼슘 수준을 증가시키기 위해 PTH의 분비를 추가로 증가시킨다. 따라서 본원에 제공된 방법에 따른 치료의 특정 대상체는 (예를 들면, 치료 이전 초기에) 임의로 CKD, 과인산염혈증, 저칼슘혈증, 또는 본원에 기재된 다른 질병 또는 증상과 함께 부갑상선기능항진증 및/또는 증가된 PTH 수준을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 이를 필요로 하는 대상체에서 2차 부갑상선기능항진증을 포함하는 부갑상선기능항진증을 감소키실 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는, 예를 들면, 혈청 인 수준 및 이와 관련된 불용성 칼슘 인산염의 형성을 감소시키고, 이용가능한 칼슘을 증가시키고, 이에 의해 PTH의 저칼슘혈증-유도 생성을 감소시킴으로써 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 PTH 수준을 감소시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 투여는 CKD를 가진 대상체에 대해 다중 치료 효과를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 화합물의 투여는 미치료 상태와 비교하여 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 FGF23 수준 및 혈청 부갑상선 호르몬 (PTH) 수준을 감소키시고, 혈압을 감소시키고, 그리고 미치료 상태와 비교하여 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 단백뇨를 감소시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 투여는 ESRD (또는 단계 5 CKD)를 가진 대상체에 대해 다중 치료 효과를 제공할 수 있다. 특정 예에서, 화합물의 투여는 미치료 상태와 비교하여 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 혈청 인 농도 또는 수준을 감소시킨다.
과인산염혈증은 혈관 석회화와 무관하에 건강한 대상체 및 신장 질환을 가진 것들 모두에서 내피 기능이상을 야기할 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Di Marco 등, Kidney International. 83:213-222, 2013] 참조). 식이 인산염 제한 또는 인산염 결합제에 의한 혈청 인 수준의 관리는 그와 같은 대상체가 심혈관 질환이 발생되는 것을 방지할 수 있다. 연구들은 식이 인산염 제한이 내피 산화질소 합성효소 및 Akt의 활성적 인산화를 증가시킴으로써 (예를 들면, 과인산염혈증과 함께 CKD에서) 대동맥 내피 기능이상을 개선될 수 있음을 보여준다 (예를 들면, 문헌 [Van 등, J Clin Biochem Nutr. 51:27-32, 2012] 참조). 본원에 제공된 방법에 따른 치료의 특정 대상은 임의로 과인산염혈증, 신장 질환, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 질병과 함께 내피 기능이상을 갖거나 가질 위험이 존재할 수 있다. 식이 인산염 제한과 병용하여 또는 단독으로 식후의 또는 식이 인산염 섭취를 감소시킴으로써, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 내피 기능이상의 발생의 위험을 감소시킬 수 있고, 또는 식후의 혈청 인에 의해 유도되는 내피 기능이상을 포함하는 이미-현존하는 내피 기능이상을 개선할 수 있다.
과인산염혈증은 혈관 석회화의 일차 유도자이다 (문헌 [Giachelli, Kidney Int. 75:890-897, 2009] 참조). 주로 인회석의 형태로의 칼슘 인산염 침착은 혈관 석회화의 특징이고 혈관, 심근 및 심장 판막에서 발생될 수 있다. 골외 조직에서의 칼슘-인산염의 수동적 침착과 함께, 무기 인산염은 또한 맥관구조에서의 중간막의 "골화"를 통해 적접적으로 동맥 석회화를 유도할 수 있다. 게다가, 혈관 평활근 세포는 골연골형성 표현형 변화(osteochondrogenic phenotype change)를 진행시키거나 나트륨-의존적 인산염 공동운반체를 요구하는 기전을 통해 이의 세포외 기질을 미네럴화함으로써 상승된 인산염 수준에 반응한다.
내막 석회화는 보통 죽상경화성 병변에서 발견된다. 내측 석회화는 통상적으로 노화-관련 동맥경화증 및 당뇨병에서 관측되고, ESRD에서 관측되는 석회화의 주요 형태이다. 사실상, 동맥 벽 및 연조직의 광범위한 석회화는 ESRD를 가진 것을 포함하는 CKD를 가진 환자의 흔한 특징이다. 판막에서, 석회화는 대동맥 판막 협착증의 정의된 특징이고, 주로 염증 및 기계적 스트레스의 부위에서의 리플릿(leaflet)과 링(ring) 모두에서 발생된다. 이러한 기계적 변화는 증가된 동맥 맥파 속도 및 맥파 압력과 관련되고, 손상된 동맥 팽창성, 증가된 후부하 선호 좌심실 비대(afterload favoring left ventricular hypertrophy), 및 절충된 관상동맥 관류를 야기한다 (문헌 [Guerin 등, Circulation. 103:987-992, 2001] 참조). 따라서 내막 및 내측 석회화 모두 심혈관 질환과 관련된 이환율 및 사망률에 기여할 수 있고 CKD 및 ESRD 환자에게서 관측되는 심혈관 사망 위험에서의 유의미한 증가에 대한 주요 원인제공자가 될 수 있다. 혈청 인의 조절은 이에 따라 칼슘/인산염 생성물의 형성을 감소시키고 그렇게 함으로써 혈관 석회화를 감소시킬 수 있다. 따라서, 본원에 제공되는 방법에 따른 치료의 특정 대상체는 임의로 과인산염혈증, CKD, 및 ESRD 중 임의의 것과 함께 내막 및/또는 내측 석회화를 포함하는 혈관 석회화를 가질 수 있거나, 이것이 발생될 위험이 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 이를 필요로 하는 대상체에서 혈관 석회화의 형성 또는 수준을 감소시키거나 발생의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는, 예를 들면, 미치료된 상태와 비교하여 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 이상까지 혈관 석회화를 감소시킬 수 있다.
고령의 환자는 증가된 인산염에 특히 민감할 수 있다. 예를 들면, 식이요법 및 유전자 조작 연구는 인산염 독성이 노화 과정을 가속시키는 생체내 증거를 제공하고 포유동물 노화에서의 인산염에 대한 신규 법칙을 제시한다 (예를 들면, 문헌 [Ohnishi 및 Razzaque, FASEB J. 24:3562-71, 2010] 참조). 이러한 연구들은 과잉의 인산염이 척주후만증, 부자연스러운 거동, 생식샘기능저하증, 불임, 골격 근육 소모, 폐공기증, 및 골감소증, 뿐만 아니라 피부, 장관, 가슴샘, 및 비장의 전체적인 위축증을 포함하는 조기 노화(premature aging)의 수많은 증상과 관련된다는 것을 나타낸다. 따라서 특정 구현예는, 본원에 기재된 화합물을 고령의 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들면, 조기 노화의 임의의 하나 이상의 증상을 감소시키기 위해 고령의 환자에게서 인산염 부하를 감소시키는 단계와 관련된다. 일부 예에서, 고령의 환자는 약 또는 적어도 약 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100세 이상이다.
비대증은 성분 세포의 확장으로 인한 장기 또는 조직의 용적에서의 증가와 관련된다. 과인산염혈증은 좌심실 비대를 포함하는 심근 비대 (문헌 [Neves 등, Kidney Int. 66:2237-44, 2004; 및 Achinger 및 Ayus, Am Soc Nephrol. 17(12 Suppl 3):S255-61, 2006] 참조) 및 사구체 비대를 포함하는 보상성 신장 비대와 관련되고, 후자는 대개 CKD에서 관측된다. 본원에 제공된 방법에 따른 치료의 특정 대상체는 (예를 들면, 치료 이전 초기에) CKD 또는 신장 손상과 함께 또는 단독으로 심근 비대, 신장 비대, 또는 둘 모두를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 투여는 미치료 상태와 비교하여 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200% 이상까지 심근 비대 및/또는 신장 비대를 감소시킬 수 있다.
순수 형태 또는 적절한 약제학적 조성물의 형태로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 유사한 이용가능성을 제공하기 위한 제제의 허용된 방식의 투여 중 임의의 것을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제, 겔, 마이크로구형체, 및 에어로졸의 제제로 제형화될 수 있다. 그와 같은 약제학적 조성물의 투여의 전형적인 경로는, 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 구강, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그 안에 함유된 활성 성분이 환자에게 조성물의 투여시 생체이용가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여되는 조성물은 하나 이상의 투여량 단위의 형태로 취하여지고, 이에서, 예를 들면, 정제는 단일 투여량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여량 단위를 보관할 수 있다. 이와 같은 복용 형태를 제조하는 실제 방법은 본 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 명백할 것이고; 예를 들면 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여되는 조성물은 본 발명의 교시에 따라 관심대상의 질환 또는 질병의 치료를 위해, 임의의 경우에서 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 일 양태에서, 캐리어(들)은 미립자이고, 상기 조성물은 예를 들면, 정제 또는 분말 형태이다. 캐리어(들)은 액체일 수 있고, 예를 들면, 조성물은 예를 들면, 흡입 투여에 유용한 에어로졸, 주사가능 액체 또는 경구 시럽이다.
경구 투여가 의도되는 경우, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체이고, 이에서 반-고체, 세미-액체, 서스펜션 및 겔 형태가 고체 또는 액체로서 본원에 고려되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고형 조성물로서, 약제학적 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 알약, 캡슐, 씹는 검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고형 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 캐리어를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸쓰검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토오스 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 나트륨 알기네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 활제 예컨대 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 감미제 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 풍미제 예컨대 후추박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제; 및 착색제.
약제학적 조성물이 캡슐 예를 들면, 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외, 액체 캐리어 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 액체, 예를 들면, 엘릭시르제, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 서스펜션의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여를 위한 것이거나 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여가 의도되는 경우, 바람직한 조성물은, 본 화합물 이외, 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의한 투여가 의도된 조성물에는, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 버퍼, 안정제 및 등장제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물은, 이것이 용액, 서스펜션 또는 다른 유사 형태 여부에 관계 없이, 하기 첨가물 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균된 희석제 예컨대 주사용 증류수, 염수 용액, 바람직하게는 생리적 염수, 링거액, 등장의 염화나트륨, 고정유 예컨대 합성 모노 또는 디글리세라이드, 이는 용매 또는 분산매로서 역할을 함, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항균제 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트; 킬레이트제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 버퍼 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염 및 긴장성(tonicity)의 조절을 위한 제제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 첨가물이다. 주사가능 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균된다.
비경구 또는 경구 투여가 의도되는 본 발명의 액상 약제학적 조성물은 적합한 투여량이 이루어질 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 포함하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있고, 이러한 경우 캐리어는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는, 예를 들면, 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제 예컨대 물 및 알코올, 및 유화제 및 안정제. 증점제는 국소 투여를 위한 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여가 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온침투요법 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면 좌약의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있고, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출한다. 직장 투여용 조성물은 적합한 무자극 부형제로서 유지성 베이스(oleaginous base)을 함유할 수 있다. 이와 같은 베이스는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 투여량 단위의 물리적 형태를 개질하는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 활성 성분 주변에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들면, 당, 쉘락(shellac), 다른 장용정 제제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐로 피복될 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 결합되는 제제를 포함하고 그렇게 함으로써 상기 화합물의 전달을 보조할 수 있다. 이러한 능력을 발휘하는 적합한 제제는 단클론성 또는 다클론성 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여량 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 특성의 것들로부터 가압된 패키지로 이루어진 시스템까지 범위의 다양한 시스템을 의미하는 것으로 사용된다. 액체화되거나 압축된 가스에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 이상, 또는 삼상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 활성제, 밸브, 서브컨테이너 등을 포함하고, 이는 함께 키트를 형성할 수 있다. 본 기술분야의 숙련가는 과도한 실험 없이도 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 기술 분야에 익히 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 주사에 의한 투여가 의도되는 약제학적 조성물은 용액이 형성되도록 본 발명의 화합물과 멸균된 증류수와 조합함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제가 균질한 용액 또는 서스펜션의 형성을 용이하게 하기 위해 부가될 수 있다. 계면활성제는 수용성 전달 시스템에서 상기 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 용이하게 하기 위해 비공유적으로 본 발명의 화합물과 상호작용하는 화합물이다.
본 발명의 화합물은, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료적 유효량으로 투여되고, 이는 이용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용의 범위; 나이, 체중, 일상 건강, 성별, 및 환자의 식습관; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 병용; 특정 장애 또는 질병의 중증도; 및 대상체 진행 요법을 포함하는 다양한 인자에 좌우되어 변화될 수 있다.
특정 구현예에서, 실질적으로 불투과성 또는 실질적으로 전신인 비-생체이용가능성인 화합물의 통상적인 투여량은 1일당 약 0.2 mg 내지 1일당 약 2 g이거나, 또는 1일당 약 1 mg 내지 1일당 1g이거나, 또는 1일당 약 5 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 250 mg일 수 있고, 이는 치료가 필요한 대상체에 투여된다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여 빈도는 1일-1회 (QD) 내지 1일-2회 (BID) 또는 1일-3회 (TID) 등으로 변화될 수 있고, 투여의 정확한 빈도는 예를 들면 환자의 상태, 투여량 등으로 변화된다.
본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 유도체는 또한 하나 이상의 다른 치료적 또는 생물학적 활성 제제, 식이 보충물, 또는 이들의 임의의 조합의 투여와 동시에, 그 이전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 이와 같은 병용 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여 및 이의 별도의 약제학적 투여 제형으로의 본 발명의 화합물 및 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 단일 경구 투여 조성물 예컨대 정제 또는 캡슐, 또는 별도의 각각의 경구 투여 제형으로 투여되는 제제와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 별개의 투여 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제는 본질적으로 동시에, 즉 동반하여, 또는 별도로 시차를 두어, 즉, 순차적으로 투여될 수 있고; 병용 요법이 모든 이러한 요법에 포함되는 것으로 이해된다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 (또는 방법)에 포함되는 추가의 생물학적 활성제는, 예를 들면, 비타민 D2 (에르고칼시페롤), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 활성 비타민 D (칼시트리올) 및 활성 비타민 D 유사체 (예를 들면, 독세르칼시페롤, 파리칼시톨)로부터 선택된다.
다른 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 (또는 방법)에 포함되는 추가의 생물학적 활성제는 인산염 결합제, 예컨대 세벨라메르 (예를 들면, Renvela® (세벨라메르 카보네이트), Renagel® (세벨라메르 하이드로클로라이드)), 란탄 카보네이트 (예를 들면, Fosrenol®), 탄산칼슘 (예를 들면, Calcichew®, Titralac®), 아세트산칼슘 (예를 들면, PhosLo®, Phosex®), 아세트산칼슘/탄산마그네슘 (예를 들면, Renepho®, OsvaRen®), MCI-196, 시트르산제이철 (예를 들면, ZerenexTM), 마그네슘 철 하이드록시카보네이트 (예를 들면, FermagateTM), 수산화알루미늄 (예를 들면, Alucaps®, Basaljel®), APS1585, SBR-759, PA-21 등이다.
일부 구현예에서, 추가의 생물학적 활성제는 장내 나트륨-의존적 인산염 수송체의 억제제 (NaPi2b 억제제)이다. NaPi2b 억제제의 예는, 예를 들면, 국제출원번호 PCT/US2011/043267; PCT/US2011/043261; PCT/US2011/043232; PCT/US2011/043266; 및 PCT/US2011/043263; 및 미국특허 제8,134,015호에서 볼 수 있고, 이의 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
특정 구현예에서, 추가의 생물학적 활성제는 니아신 또는 니코틴아미드이다.
일부 구현예에서, 대상체는 CKD에 대해 치료되었거나 치료되고 있고, 상기 추가의 생물학적 활성제는 CKD의 치료 또는 관리에 사용되는 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 고혈압 약물치료 예컨대 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 직접적인 레닌 억제제, 이뇨제, 및 혈관확장제; CKD의 증상 및 합병증을 치료하기 위한 약물치료 예컨대 에리트로포이에틴 요법 및/또는 빈혈을 위한 철 대체 요법, 전해질 불균형에 대한 전해질, 이뇨제, ACE 억제제, 및 안지오텐신 II 수용체 차단제, 진전된 당화반응 최종 생성물의 억제제 (예를 들면, 아미노구아니딘, 피리독사민) 및 비타민 D; 지질-저하 제제 예컨대 HMG-CoA (3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA) 환원효소 억제제 또는 스타틴 (예를 들면, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴)을 포함한다.
본 상세한 설명에서, 도시된 화학식의 치환체 및/또는 가변체의 조합은 단지 이러한 기여가 안정하거나 상당하게 안정한 화합물을 야기할 수 있는 경우에만 허용되는 것으로 이해된다.
또한, 본원에 기재된 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기로 보호될 필요가 있는 것으로 본 기술분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토, 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 대해 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대해 적합한 보호기는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토에 대해 적합한 보호기는 -C(O)-R" (이에서 R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 대해 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 표준 기술에 따라 부가되거나 제거될 수 있고, 이는 본원에 기재된 바와 같이 본 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. 및 P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 본 기술분야의 숙련가에게 이해될 수 있는 바와 같이, 보호기는 폴리머 수지 예컨대 왕 수지(Wang resin), 링크 수지(Rink resin) 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
이와 같은 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 이와 같은 약리적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 이는 포유동물에게 투여될 수 있고 이후 신체에서 대사작용되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음은 본 기술분야의 숙련가에게 이해될 수 있을 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "전구약물"로 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은 본 기술분야에 숙련가에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로의 처리에 의해 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
IV. 약물 발견
또한 위장관에서의 인산염 섭취를 억제할 수 있는 화합물의 발견과 관련되는 방법을 포함한다. 특정 구현예는 포유동물 세포주를 포함하는 세포 배양물 예컨대 장관 세포 배양물 또는 세포주를 이용하는 약물 스크리닝의 시험관내 방법을 포함한다.
따라서, 특정 구현예는 세포를 배양하는 단계, 배양 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 단계, 및 하기 중 하나 이상을 측정하는 단계를 포함하는 인산염 섭취의 억제제를 스크리닝 방법과 관련된다: 세포의 선단 표면에서의 pH, 세포의 세포내 pH, 세포의 중탄산염 분비, 세포의 산 분비, 수분 흡수, 및/또는 세포의 인산염 섭취.
또한 인산염 섭취의 억제제로서 상기 시험 화합물을 확인하는 단계를 포함하고, 이에서 하기 중 하나 이상이 발생된다: 세포의 선단 표면에서의 pH가 대조군에 비해 증가하고, 세포의 세포내 pH가 대조군에 비해 감소하고, 세포의 중탄산염 분비가 대조군에 비해 증가하고, 세포의 산 분비가 대조군에 비해 감소하고, 수분 흡수가 대조군에 비해 감소하고, 및/또는 세포의 인산염 흡수가 대조군에 비해 감소한다. 일부 양태에서, 상기 증가 또는 감소는 통계학적으로 유의미하다. 용어 "증가" 및 "감소" 및 "통계학적으로 유의미한"은 본원에 임의의 부분에 기재되어 있다. 대조군은 화합물 부재 (예를 들면, 비히클 단독) 또는 상기 기재된 활성 중 임의의 것을 가지지 않는 것으로 알려진 화합물을 포함할 수 있다. 또한 대조군은 예비-결정된 참조 값을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 세포는 장관 세포이다. 장관 세포 배양물의 비제한적인 예는 장관 세포 단일층, 엔테로이드, 및 장관 세포 오가노이드를 포함한다. 장관 세포 단일층은 본 기술분야의 일반 기술에 따라 제조될 수 있다. 장관 세포 단일층의 비제한적인 예는 세포주 예컨대 Caco-2, HCT-8, 및 T84 세포주 (예를 들면, 문헌 [Watson 등, Am J Physiol Cell Physiol. 281:C388-9, 2001; Shah 등, Biotechnol Prog. 22:186-9, 2006] 참조) 및 신생 새끼돼지 공장 IPEC-J2 세포 단일층(neonatal piglet jejunal IPEC-J2 cell monolayer) (예를 들면, 문헌 [Chapman 등, Pediatr Res. 72:576-82, 2012] 참조)을 포함한다.
용어 "엔테로이드"는 임의로 장관 조직의 세포 유형 및 구조적 완전성 (예를 들면, 장관 상피의 3차원 구조)를 유지하고, 주요 장관 조직의 유전자형 및 표현형 프로파일을 복제하는, 장관 조직의 분절(들)로부터의 장관 음와(intestinal crypt)로부터 수득된 장관 세포 배양물을 포함한다. 엔테로이드 세포 배양물은 본 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다 (예를 들면, 미국출원번호 제2010/0047853호; WO 2010/090513; 미국출원번호 제2012/0196312호; 및 WO 2012/168930 참조).
용어 "오가노이드" 또는 "장관 오가노이드"는 전구 세포 예컨대 단리된 배아 줄기 세포, 내배엽 세포, 또는 다른 만능 줄기 세포로부터 주로 만들어진 장관 세포 배양물을 포함한다. 오가노이드는, 예를 들면, 평활근-유사 층을 포함하는 간엽으로 둘러싸인 극성화된 원주 상피(columnar epithelium)를 포함할 수 있는 장관 조직을 포함하는, 복합, 3차원 장관 조직으로의 전구 세포의 단계적인 분화에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, WO 2011/140441 참조). 일부 양태에서, 상피는 장의 주요 기능 세포 유형의 모두는 아니더라도 대부분을 갖는 융모-유사 구조(villus-like structure) 및 음와-유사 증식 구간(crypt-like proliferative zone)으로 패턴화된다. 일부 양태에서, 전구 세포는 마커 예컨대 LGR5 및/또는 LGR6의 발현을 위해 우선 선택되거나 강화된다.
또한 전체-두께 장 표본 (예를 들면, 문헌 [Binder 등, Am J Physiol. 225:1232-1239, 1973] 참조) 및 고유 신경근육 시스템의 영향을 최소화하기 위한 약리적 처리 및 혈청근육조직 "스트리핑"(seromusculature "stripping")에 의해 제조되는 것을 포함하는 배양액을 포함한다 (예를 들면, 문헌 [Clarke, Am. J. Physiol. Gastrointestin. Liver Physiol. 296:G1151-66, 2009]) 참조). 혈청근육조직 스트리핑은 장막 (내장 복막) 및 장관벽의 세로/원형 근육층을 제거하여, 단지 점하막 성분, 잔여 근육, 및 상피만을 남긴다. 이러한 배양액은 유싱 챔버(Ussing chamber)를 이용하는 경우에 특히 유용할 수 있다.
특정 구현예는 유싱 챔버를 이용할 수 있다. 유싱 챔버는 다양한 상피성 조직 예컨대 장관 조직에 걸쳐 이온, 영양소, 및 약물의 수송을 측정하는 생리 시스템을 제공한다 (예를 들면, 문헌 [Clarke 등, supra] 참조). 예를 들면, 일부 방법이 경상피 중탄산염 분비를 측정하기 위한 pH 고정기 기술 및/또는 기질의 순수 분비 또는 흡수를 측정하기 위한 동위원소 흐름 방법을 이용할 수 있다. 특정 구현예에서, 유싱 챔버는 전체의-두께 장관 표본 및 혈청근육조직 스트리핑에 의해 제조된 것을 포함하는 마우스 또는 랫트 장과 함께 사용하기 위해 적용된다 (예를 들면, 문헌 [Clarke 등, supra] 참조).
특정 스크리닝 방법은 포유동물 세포주를 포함하는 다양한 비-장관 세포주를 이용할 수 있다. 예시적인 포유동물 세포주는 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, HEK 293-세포), SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 주; 어린 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 마우스 세르톨리 세포 (TM4); 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개과 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TR1 세포; MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양주 (Hep G2)를 포함한다. 다른 유용한 포유동물 세포주는 DHFR-CHO 세포 및 골수종 세포주 예컨대 NSO 및 Sp2/0를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 포함한다.
pH의 변화, 중탄산염 분비, 산 분비, 수분 흡수, 및 인산염 섭취를 측정하기 위한 기술은 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 세포내 pH에서의 변화는 세포 또는 조직을 pH-민감성 형광 염료 또는 프로브와 접촉시키고 염료 또는 프로브의 형광을 측정함으로써 측정될 수 있다. pH-민감성 염료의 예는 2",7"-비스-(2-카복시에틸)-5-(및-6-)카복시플루오레세인 4 (BCECF), 2",7"-비스-(2-카복시프로필)-5-(및-6-)-카복시플루오레세인 (BCPCF 11), 5-(및-6)-카복시나프토플루오레세인 등을 포함한다 (예를 들면, 도 8A 및 8B; 문헌 [Han 및 Burgess, Chem Rev. 110:2709-28, 2010] 참조). 단일 이온 통로, 개체 세포, 및 온전한 상피층을 통한 (시험관내) 중탄산염 수송을 측정하기 위한 기술은, 예를 들면, 문헌 [Hug 등, Methods Mol Biol. 741:489-509, 2011; Feldman 등, Am. J. Physiol. 254:C383-90, 1988]에 기재되어 있다. 전술한 바와 같이, 또한 pH에서의 변화, 중탄산염 분비, 및/또는 산 분비는, 예를 들면, pH 고정기 또는 동위원소 흐름 방법을 사용하는 유싱 챔버에서 측정될 수 있다. 인산염 섭취는, 예를 들면, 세포 또는 조직을 33P-라벨링된 인산염 이온과 접촉시키고 라벨링된 인산염 이온의 흡수를 측정함으로써 측정될 수 있다 (실시예, 문헌 [Matsuo 등, Eur. J. Pharmacol. 517:111-19, 2005] 참조). pH, 중탄산염 분비, 산 분비, 및 인산염 섭취를 측정하기 위한 다른 기술은 본 기술분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
특정 양태에서, 시험 화합물은 중탄산염 분비 (예를 들면, DBS)를 자극하고, 산 분비를 억제하고/하거나 소장을 포함하는 위장관에서의 수분 흡수를 감소시키는 것으로 공지되어 있거나 추정되는 소분자 또는 펩타이드이다. 이와 같은 화합물의 예는, 비제한적으로, P2Y 작용제, 아데노신 A2b 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체 작용제 (예를 들면, 펩타이드 작용제), 가용성 구아닐레이트 사이클라제 작용제, 아데닐레이트 사이클라제 수용체 작용제, 이미다졸린-1 수용체 작용제, 콜린성 작용제, 프로스타글란딘 EP4 수용체 작용제, 도파민 D1 작용제, 멜라토닌 수용체 작용제, 5HT4 작용제, 심방나트륨 이뇨 펩타이드 수용체 작용제, 탄산탈수효소 억제제, 및 포스포디에스테라제 억제제를 포함한다. 이와 같은 화합물의 비제한적인 예는 본원의 임의의 부분에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 이러한 화합물 중 하나 이상의 유도체 또는 유사체이다. 이러한 유도체 또는 유사체는 예로서 본원에 기재된 바와 같은 상기 화합물의 시스템 비-생체이용률(system non-bioavailability)을 증가시키기 위한 개질을 포함할 수 있다.
또한, 고-처리량 스크리닝 (HTS)에 적용되는 상기 방법, 또는 본 기술분야에 공지된 다른 스크리닝 방법 중 임의의 것을 포함한다. HTS는 전형적으로 후보 제제의 라이브러리에 대한 분석, 예로서, 본원에 기재된 바와 같은 결합 및/또는 활성에서의 증가 또는 감소를 측정하기 위한 분석의 스크린(screen)을 실시하는 자동화를 사용한다.
본원에 제공된 임의의 스크리닝 방법은 소분자 라이브러리 또는 조합 화학에 의해 생성된 라이브러리를 이용할 수 있다. 일례로서, 이와 같은 라이브러리는 표적 분자와 관련되거나 상호작용하고 또는 원하는 생리적 반응 (예를 들면, 장관 세포의 세포내 pH의 감소, 인산염 섭취의 억제)을 유도하는 소분자에 대한 스크리닝을 위해 사용될 수 있다. 화학적 및/또는 생물학적 혼합물, 예컨대 진균, 박테리아, 또는 조류 추출물의 라이브러리는 본 기술분야에 공지되어 있다. 분자 라이브러리의 합성 방법의 예는 하기에서 찾을 수 있다: 문헌 [Carell 등, 1994a; Carell 등, 1994b; Cho 등, 1993; DeWitt 등, 1993; Gallop 등, 1994; Zuckermann 등, 1994].
제제의 라이브러리는 용액 중에 문헌 [Houghten 등, 1992] 또는 비드 상에 문헌 [Lam 등, 1991] 또는 칩 상에 문헌 [Fodor 등, 1993], 박테리아, 포자 문헌 [Ladner 등, 미국특허 제5,223,409호, 1993], 플라스미드 문헌 [Cull 등, 1992] 또는 파지 문헌 [Cwirla 등, 1990; Devlin 등, 1990; Felici 등, 1991; Ladner 등, 미국특허 제5,223,409호, 1993; Scott 및 Smith, 1990]에 존재할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 유용한 라이브러리는, 비제한적으로, (1) 화학적 라이브러리, (2) 천연 생성물 라이브러리, 및 (3) 랜덤 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 유기 분자로 구성된 조합 라이브러리를 포함한다.
화학적 라이브러리는 천연 생성물 스크리닝을 통한 "히트(hit)" 또는 "리드(lead)"로서 확인되는 제제 또는 공지된 제제의 구조 유사체로 이루어진다. 천연 생성물 라이브러리는 (1) 토양, 식물 또는 해양 미생물로부터의 액체배지의 발효 및 추출 또는 (2) 식물 또는 해양 유기체의 추출에 의해 스크리닝하기 위한 혼합물을 생성하기 위해 사용되는 미생물, 동물, 식물, 또는 해양 유기체의 집단으로부터 유도된다. 천연 생성물 라이브러리는 폴리케타이드, 비-리보솜 펩타이드, 및 이의 변이체 (비-자연 발생)를 포함한다. 예를 들면, 문헌 [Cane 등, Science 282:63-68, 1998]을 참조한다. 조합 라이브러리는 혼합물로서 다수의 펩타이드 또는 유기 화합물로 구성될 수 있다. 이는 전통적인 자동화된 합성 방법, PCR, 클로닝 또는 전매 합성 방법에 의해 상대적으로 용이하게 제조된다.
더 구체적으로, 조합 화학적 라이브러리는 수많은 화학적 "빌딩 블록" 예컨대 시약을 조합하여 화학적 합성 또는 생물학적 합성에 의해 산출되는 다양한 화학적 제제의 집단이다. 예를 들면, 선형 조합 화학적 라이브러리 예컨대 폴리펩타이드 라이브러리는 주어진 화합물 길이 (즉, 폴리펩타이드 제제에서의 아미노산의 수)에 대해 모든 가능한 방법으로 한 세트의 화학적 빌딩 블록 (아미노산)을 조합하여 형성된다. 수백만의 화학적 제제가 화학적 빌딩 블록의 이와 같은 조합 혼합을 통해 합성될 수 있다.
이로부터 생성된 조합 화학 및 라이브러리의 검토를 위해, 예를 들면, 문헌 [Huc 및 Nguyen, (2001) Comb. Chem. High Throughput Screen. 4:53-74; Lepre, (2001) Drug Discov. Today 6:133-140; Peng, (2000) Biomed. Chromatogr. 14:430-441; Bohm, H. J. 및 Stahl, M. (2000) Curr. Opin. Chem. Biol. 4:283-286; Barnes 및 Balasubramanian, (2000) Curr. Opin. Chem. Biol. 4:346-350; Lepre 등, (2000) Mass Spectrom Rev. 19:139-161; Hall, (2000) Nat. Biotechnol. 18:262-262; Lazo 및 Wipf, (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 293:705-709; Houghten, (2000) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40:273-282; Kobayashi (2000) Curr. Opin. Chem. Biol. (2000) 4:338-345; Kopylov Spiridonova, (2000) Mol. Biol. (Mosk) 34:1097-1113; Weber, (2000) Curr. Opin. Chem. Biol. 4:295-302; Dolle, (2000) J. Comb. Chem. 2:383-433; Floyd 등, (1999) Prog. Med. Chem. 36:91-168; Kundu 등, (1999) Prog. Drug Res. 53:89-156; Cabilly, (1999) Mol. Biotechnol. 12:143-148; Lowe, (1999) Nat. Prod. Rep. 16:641-651; Dolle 및 Nelson, (1999) J. Comb. Chem. 1:235-282; Czarnick 및 Keene, (1998) Curr. Biol. 8:R705-R707; Dolle, (1998) Mol. Divers. 4:233-256; Myers, (1997) Curr. Opin. Biotechnol. 8:701-707; 및 Pluckthun 및 Cortese, (1997) Biol. Chem. 378:443]을 참조한다.
조합 라이브러리의 제조를 위한 장치가 상업적으로 이용가능하다 (예를 들면, 문헌 [357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville Ky., Symphony, Rainin, Woburn, Mass., 433A Applied Biosystems, Foster City, Calif., 9050 Plus, Millipore, Bedford, Mass.] 참조). 또한, 수많은 조합 라이브러리 자체가 상업적으로 이용가능하다 (예를 들면, 문헌 [ComGenex, Princeton, N.J., Asinex, Moscow, Ru, Tripos, Inc., St. Louis, Mo., ChemStar, Ltd., Moscow, RU, 3D Pharmaceuticals, Exton, Pa., Martek Biosciences, Columbia, Md., etc] 참조).
정의 및 용어
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"아미노카보닐"은 -C(=O)NH2 라디칼을 의미한다.
"카복시"는 -CO2H 라디칼을 의미한다. "카복실레이트"는 그것의 염 또는 에스테르를 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =NH 라디칼을 의미한다.
"니트로"은 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥소" 또는 "카보닐"은 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"은 =S 라디칼을 의미한다.
"구아니디닐" (또는 "구아니딘")은 -NHC(=NH)NH2 라디칼을 의미한다.
"아미디닐" (또는 "아미딘")은 -C(=NH)NH2 라디칼을 의미한다.
"인산염"은 -OP(=O)(OH)2 라디칼을 의미한다.
"포스포네이트"는 -P(=O)(OH)2 라디칼을 의미한다.
"포스피네이트"는 -PH(=O)OH 라디칼을 의미하고, 각각의 Ra은 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
"설페이트"는 -OS(=O)2OH 라디칼을 의미한다.
"설포네이트" 또는 "하이드록시설포닐"은 -S(=O)2OH 라디칼을 의미한다.
"설피네이트"는 -S(=O)OH 라디칼을 의미한다.
"설포닐"은 -SO2- 그룹을 포함하는 모이어티를 의미한다. 예를 들면, "알킬설포닐" 또는 "알킬설폰"은 -SO2-Ra 그룹을 의미하고, Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
"알킬"은 포화된 또는 불포화되고 (즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하고), 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 가지며, 그리고 단일 결합에 의해 상기 분자의 나머지에 부착되는, 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하고, 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은, 탄소 및 수소 단독으로 이루어지고, 포화된 또는 불포화되고 (즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하고), 그리고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 상기 분자의 나머지를 라디칼 그룹에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 의미하고, 그 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 등아더. 상기 알킬렌 사슬은 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 그리고 단일 또는 이중 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 알킬렌 사슬의 상기 분자의 나머지에의 그리고 라디칼 그룹에의 부착점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해서일 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 알킬렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼을 의미하고, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 알콕시 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 의미하고, 각각의 Ra 는, 독립적으로, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 알킬아미노 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 식 -SRa의 라디칼을 의미하고, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 티오알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 의미한다. 본 발명을 위해, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고, 이 고리계는 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은, 비제한적으로, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 펜안트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대 "아랄킬"에서)은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아랄킬"은 식 -Rb-Rc의 라디칼을 의미하고, Rb는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 Rc는 상기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이고, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 아랄킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭 고리"는 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이 라디칼은 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함할 수 있고, 포화된 또는 불포화되고, 단일 결합에 의해 상기 분자의 나머지에 부착된다. 모노사이클릭 라디칼은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 사이클로알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -RbRd의 라디칼을 의미하고, Rd는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 Rg는 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 사이클로알킬알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"융합된"은 본 발명의 화합물 중 현존하는 고리 구조에 융합된, 본원에서 기재된 임의의 고리 구조를 의미한다. 융합 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 때, 현존하는 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 융합된 헤테로사이클릴 고리의 일부가 되거나 상기 융합된 헤테로아릴 고리는 질소 원자에 의해 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 의미한다.
"할로알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 그 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸, 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 할로알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 의미하고, 이 라디칼은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 헤테로사이클릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고, 이 고리계는 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함할 수 있고; 그리고 헤테로사이클릴 라디칼 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있고; 그리고 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전 포화될 수 있다. 그와 같은 헤테로사이클릴 라디칼의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 티아모폴리닐, 1-옥소-티오모폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모폴리닐. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미하고, 헤테로사이클릴 라디칼의 상기 분자의 나머지에의 부착점은 헤테로사이클릴 라디칼 중 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, N-헤테로사이클릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 식 -RbRe의 라디칼을 의미하고, Rb는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 Re는 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 그리고 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴이면, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 헤테로사이클릴알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황, 및 적어도 하나의 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 의미한다. 본 발명을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있고; 그리고 헤테로아릴 라디칼 중 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐). 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 상기 분자의 나머지에의 부착점은 헤테로아릴 라디칼에서 질소 원자를 통해서이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, N-헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 식 -RbRf의 라디칼을 의미하고, Rb는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 Rf는 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 본 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않으면, 헤테로아릴알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 상기 그룹 중 임의의 것 (즉, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬)을 의미하고, 적어도 하나의 수소 원자는 하기의 비제한적인 예의 비-수소 원자에 대한 결합에 의해 치환된다: 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br, 및 I; 그룹 예컨대 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 인산염 그룹, 설페이트 그룹, 알콕시 그룹, 및 에스테르 그룹 중 산소 원자; 그룹 예컨대 티올 그룹, 티오알킬 그룹, 설피네이트 그룹, 설폰 그룹, 설포닐 그룹, 및 설폭사이드 그룹 중 황 원자; 그룹 예컨대 포스피네이트 그룹 및 포스포네이트 그룹 중 인 원자; 그룹 예컨대 구아니딘 그룹, 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 엔아민 중 질소 원자; 그룹 예컨대 트리알킬실릴 그룹, 디알킬아릴실릴 그룹, 알킬디아릴실릴 그룹, 및 트리아릴실릴 그룹 중 규소 원자; 그리고 다양한 다른 그룹 중 다른 헤테로원자. "치환된"은 또한 상기 그룹 중 임의의 것을 의미하고, 하나 이상의 수소 원자는 헤테로원자 예컨대 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에스테르 그룹 중 산소; 그리고 그룹 예컨대 이민, 옥심, 하이드라존, 및 니트릴 중 질소에 대한 고차 결합 (예를 들면, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 치환된다. 예를 들면, "치환된"은 상기 그룹 중 임의의 것을 포함하고, 하나 이상의 수소 원자는 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh에 의해 치환된다. "치환된"은 또한 상기 그룹 중 임의의 것을 의미하고, 하나 이상의 수소 원자는 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -(CH2CH2O)1-10Rg, -(CH2CH2O)2-10Rg, -(OCH2CH2)1-10Rg 및 -(OCH2CH2)2-10Rg으로 치환된다. 전술한 것에서, Rg 및 Rh은 동일 또는 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬. "치환된"은 상기 그룹 중 임의의 것을 추가로 의미하고, 하나 이상의 수소 원자는 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 그룹에 대한 결합에 의해 치환된다. 상기 비-수소 그룹은 일반적으로 본원에서 일명 "치환체" 또는 "비-수소 치환체"이다. 또한, 각각의 전술한 치환체는 또한 상기 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
부정관사 ("a" 및 "an")는 부정관사의 문법적 목적 중 하나 이상 (즉 적어도 하나)와 관련되도록 사용된다. 예로써, "성분"은 하나의 성분 또는 하나 초과의 성분을 의미한다.
"약"은 정량, 수준, 값, 수치, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량, 길이, 또는 본원에 기재된 다른 단위 기준에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 정도까지 변화되는 정량, 수준, 값, 수치, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
용어 "활성화하다"는 수용체 (예를 들면, 다공성 수용체)가 이온, 분자, 또는 다른 물질이 통과할 수 있게 하는 방식으로 구조적으로 변화되는 물리적, 화학적, 또는 생화학적 조건, 물질 또는 과정의 응용과 관련된다.
용어 "활성 상태"는 비-휴면 환경에서의 수용체의 상태 또는 환경과 관련된다.
"유출"은 이온, 분자, 또는 다른 물질의 세포내 공간으로부터 세포외 공간으로의 이동 또는 흐름과 관련된다.
"장" 또는 "장관" 투여는 경구, 설하, 구순하, 구강, 및 직장 투여를 포함하고, 위 또는 십이지장 공급 투브를 통한 투여를 포함하는 위장관을 통한 투여와 관련된다.
용어 "불활성 상태"는 이의 본래의 내인성 상태, 즉 이의 휴면 상태의 수용체의 상태와 관련된다.
용어 "조절함"은 통상적으로 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하게 또는 생리적으로 유의미한 양으로의 "증가함" 또는 "상승함", 및 "줄어듬" 또는 "감소함"을 포함한다. "증가된" 또는 "상승된" 양은 통상적으로 "통계적으로 유의미한" 양이고, 대조군에 의해 생성된 양 (예를 들면, 화합물, 상이한 화합물 또는 치료의 부재 또는 더 적은 양), 또는 초기 시점 (예를 들면, 화합물을 사용한 치료 이전)의 양의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.3, 4.4, 4.6, 4.8, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50배 이상 (예를 들면, 100, 200, 500, 1000배) (1 초과의 모든 정수 및 소수점 및 이들 사이의 범위, 예를 들면, 5.5, 5.6, 5.7. 5.8 등)으로의 증가를 포함할 수 있다. "줄어든" 또는 "감소된" 양은 통상적으로 "통계적으로 유의미한" 양이고, 대조군에 의해 생성된 양 또는 활성 (예를 들면, 화합물, 상이한 화합물 또는 치료의 부재 또는 더 적은 양), 또는 초기 시점 (예를 들면, 화합물을 사용한 치료 이전)의 양에서의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18% , 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 감소를 포함할 수 있다.
"전구약물"은 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건 하에 전환될 수 있는 화합물을 나타냄을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사성 전구체와 관련된다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체게 투여되는 경우에서 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 통상적으로, 예를 들면, 혈액에서의 가수 분해에 의해 본 발명의 모 화합물을 산출하기 위해 생체내에서 급속하게 변형된다. 전구약물 화합물은 대개 포유동물 유기체에서의 가용성, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물의 논의는 문헌 [Higuchi, T., 등, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
용어 "전구약물"는 또한 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유결합된 캐리어를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 변형체가 일상적인 조작 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 분리되도록 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 자유 히드록시기, 자유 아미노 또는 자유 머캅토기 각각으로 분리되는 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 머캅토기가 결합되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 비제한적으로, 본 발명의 화합물에서의 아민 작용기의 아미드 유도체 또는 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 발명은 개시된 화합물의 생체내 대사성 생성물을 포함하는 것을 의미한다. 이와 같은 생성물은, 예를 들면, 주로 효소 방법으로 인하여 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이의 대사성 생성물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물에 상기 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로 동물 예컨대 랫트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 또는 인간에게 검출가능한 용량으로 방사성라벨링된 본 발명의 화합물을 대사가 일어나기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계, 및 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 분리하는 단계에 의해 식별된다.
"포유동물"은 인간 및 가축 예컨대 실험실 동물 및 애완동물 (예를 들면, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축 예컨대 야생동물 등 모두를 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후 기재되는 상황 또는 환경이 발생되거나 발생되지 않을 수 있고, 기재된 것이 상기 상황 또는 환경이 발생되는 경우와 이것이 발생되지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "아릴로 임의로 치환된"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 모두를 포함하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제"는 비제한적으로 임의의 첨가물, 캐리어, 부형제, 활제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미제 인핸서, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함하고, 이는 인간 또는 가축에 사용하는 것이 허용될 수 있도록 미국 식품의약품안전청에서 승인된 것이다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가염"은 생리적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않고, 이는 무기산 예컨대, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산 예컨대, 비제한적으로, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티식산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글라이콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토바이오산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 파이로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성된 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유한 염들을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 생리적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유한 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 부가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민을 포함하는 치환된 아민 및 기본 이온교환수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
대개 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용매의 하나 이상의 분자와 함께 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집물과 관련된다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 디히드레이트, 반수화물, 세스퀴수화물, 트리히드레이트, 테트라수화물 등 및 대응되는 용매화된 형태를 포함하는 수화물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있고, 한편 다른 사례에서, 본 발명의 화합물은 단지 외부 물(adventitious water)을 함유할 수 있고 또는 일부의 외부 용매가 합쳐진 물의 혼합물일 수 있다.
"약제학적 조성물"은 포유동물, 예를 들면, 인간에게의 생물학적 활성 화합물의 전달을 위한 본 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매체 및 본 발명의 화합물의 제형과 관련된다. 이와 같은 매체는 모든 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 이의 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 이에 따라 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는, (D)- 또는 (L)-로서 절대적인 입체화학에 대해 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체를 형성할 수 있다. 본 발명은 그와 같은 가능한 이성질체뿐만 아니라 그것의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있고 종래의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정을 사용하여 분석될 수 있다. 개개의 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은 적합한 광학 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 상기 화합물이, 달리 상술되지 않는 한, 기하학적 비대칭의 올레핀성 이중 결합 또는 다른 중심을 함유하는 경우, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 타우토머 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 유효한 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"통계적으로 유의미한"은 결과가 우연히 일어나지 않는 것을 의미한다. 통계적 유의도는 본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 유의도의 일반적으로 사용되는 측정값은 p-값을 포함하고, 이는 영가설이 참(true)일 경우 관측된 사건이 일어날 수 있는 빈도 또는 개연성이다. 수득되는 p-값이 유의도 수준보다 작은 경우, 영가설은 거부된다. 간단한 사례에서, 유의도 수준은 0.05 이하의 p-값에서 정의된다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 완전히 또는 완전히, 예를 들면, 일부의 주어진 양의 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상을 포함한다.
용어 "2차"는 다른 질환 상태, 질병, 또는 치료를 발생시킬 수 있고, 다른 다른 질환 상태, 병태, 또는 치료에 후속될 수 있고, 또는 다른 질환 상태, 병태, 또는 치료를 야기할 수 있는 상황 또는 상태와 관련된다. 상기 용어는 또한 질환 상태, 병태, 또는 치료가 증상을 일으키거나 환자의 최종 질환 상태, 증상 또는 병태에서 단지 부수적인 역할만을 할 수 있는 상황과 관련된다.
본 개시물에서의 화합물로의 치료를 필요로 하는 "대상체" 또는 "환자" (상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용됨)는 예로써 "인산염 저하를 필요로 하는" 대상체를 포함하고, 이는 "인산염 관리", 예를 들면, 인산염 또는 인 수준의 예방적 관리를 필요로 하는 대상체를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 질환 및/또는 질병, 특히 유익한 치료적 및/또는 예방적 결과를 달성하기 위해 다른 활성제를 사용하거나 사용하지 않고 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환 및/또는 질병을 갖거나 가질 위험이 있는 포유동물을 포함한다. 유익한 결과는 증상의 중증도에 있어서의 감소, 증상의 개시시점의 지연, 과인산염혈증의 발생 위험도에서의 감소, 본원에 기재된 하나 이상의 징후의 조절 (예를 들면, 과인산염혈증을 가지거나 이에 대한 위험성을 가진 환자의 혈청 또는 혈액에서의 감소된 인 수준, 과인산염혈증을 가지거나 이에 대한 위험성을 가진 환자의 혈청 또는 혈액에서의 인산염 이온의 증가된 배설), 증가된 수명, 및/또는 질환 또는 질병의 보다 급속하거나 보다 완전한 분석을 포함한다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합되는 동일한 원자로 구성되나 상호교환적이지 아니한 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물과 관련된다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 고려되고, 이의 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이미지인 입체이성질체와 관련되는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"타우토머"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동과 관련된다. 본 발명은 상기 임의의 화합물의 타우토머를 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우 위장 내강으로부터의 인산염 이온의 수송을 억제하거나 그렇지 않으면 감소시키고, 인산염 이온의 배설을 증가시키고, 인산염 이온의 혈청 수준을 감소시키고, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 과인산염혈증을 치료하고/하거나 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 다른 질병을 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함한다. "치료적 유효량"으로 이루어지는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 병태 및 이의 중증도, 투여 방식, 및 치료되는 포유동물의 연령에 따라 변화될 것이고, 이는 본인의 지식 및 본 개시내용과 관련하여 본 기술분야에서의 숙련가에 의해 일반적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료함" 또는 "치료"는 관심대상의 질환 또는 질병을 갖는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심대상의 질환 또는 질병의 치료를 포함하고, 이는 하기 단계를 포함한다:
(i) 특히 포유동물이 질병에 취약하나 아직 이 질병을 갖는 것으로 진단되지 않은 경우, 상기 질환 또는 질병이 포유동물에서 발생되는 것을 방지하는 단계;
(ii) 질환 또는 질병을 억제하는 단계, 즉, 이의 발생을 저지하는 단계;
(iii) 질환 또는 질병을 완화하는 단계, 즉, 질환 또는 질병의 감소를 야기하는 단계; 또는
(iv) 질환 또는 질병으로부터 야기되는 증상을 완화하는 단계, 즉, 기저 질환 또는 질병을 다루지 않고 통증을 완화하는 단계. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "질환" 및 "질병"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 또는 특정 병 또는 질병이 공지된 원인 인자를 가지지 않은 경우 (병인이 아직 드러나지 않음) 상이할 수 있고, 따라서 이것은 질병으로서는 아니나 다소 특정한 일련의 증상이 의사에 의해 확인된 바람직하지 않은 질병 또는 증상으로 인식된다.
실시예
실시예 1
세포에서의 감소된 인산염 섭취시 증가된 세포내 pH 결과
인간 배아 신장 세포 (HEK-293 세포)에서의 세포내 pH의 변화와 인산염 이온 (Pi)의 흡수 사이의 관계에 대해 시험하고자 실험을 수행하였다.
HEK-293 세포를 25,000 세포/웰로 96-웰 플레이트에 시딩하고 밤새 배양하였다. 이후 랫트 또는 인간 NaP2b cDNA로 세포를 형질주입시키고, 또는 리포펙타민 2000 (Invitrogen)을 사용하여 모의 형질주입시켰다 (DNA 없음). 하룻밤의 제2 배양 과정에서 세포가 밀집도에 도달되게 하였다.
암모늄 펄스 과정을 사용하여 세포내 pH를 ~7.4로부터 ~6.8로 감소시켰다. 배지를 웰로부터 흡입하였고, 세포를 NaCl-HEPES 버퍼 (100 mM NaCl, 50 mM HEPES, 10 mM 글루코오스, 5mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4)로 2회 세정하고 이후 30분 동안 실온에서 5 μM BCECF-AM을 함유한 NH4Cl-HEPES 버퍼 (20 mM NH4Cl, 80 mM NaCl, 50 mM HEPES, 5 mM KCl, 2mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4)를 사용하여 배양하였다. 세포를 암모늄 무함유, Na+-무함유 HEPES (100 mM 콜린, 50 mM HEPES, 10 mM 글루코오스, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4)로 2회 세정하고 세포내 pH를 낮추기 위해 실온에서 10분 동안 동일한 버퍼에서 배양시켰다. 대략 pH 6.8까지의 세포내 pH의 감소를 pH 비민감성 BCECF 형광 (λex 439nm, λem 538nm)으로 정규화시킨 BCECF 형광 (λex 505nm, λem 538nm)에서의 pH 민감성 변화를 모니터링함으로써 확인하였다. 암모늄 펄스 과정을 생략한 대조군을 포함시키고, 7.4의 정상 세포내 pH를 나타내기 위해 BCECF를 사용하였다.
이후 나트륨 무함유 흡수 버퍼 (14 mM Tris, 137 mM 콜린 클로라이드, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 100 μM KH2PO4, 1 mg/mL 소 혈청 알부민, pH 7.4)로 세포를 세정하고, 세포에 나트륨-함유 흡수 버퍼 (14 mM Tris, 137 mM 염화나트륨, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 100 μM KH2PO4, 1 mg/mL 소 혈청 알부민, pH 7.4)를 도포함으로써 33P 흡수를 개시하였다. 랫트 또는 인간 NaP2b를 형질주입한 세포주에 대해, 내인성 PiT 활성을 PiT 사일런싱 제제로 억제하였고, 그리하여 NaP2b로 인해 나트륨-의존적 33P 흡수만이 존재한다. PiT 사일런싱 제제를 모의 형질주입된 세포에 대해 사용하지 않았고, 그리하여 PiT로 인해 나트륨-의존적 33P만이 존재한다.
5 μM EIPA, NHE1의 특정 억제제의 존재 및 부재 하에 33P의 흡수를 측정하였다. 실온에서 23분 이후에, 분석 혼합물을 제거하였고, 세포를 빙랭된 나트륨 무함유 흡수 버퍼로 2회 세정하였다. 20 μL 0.1% Tween 80 그 다음 100 μL 섬광 유체를 부가하여 세포를 용해시키고, TopCount (Perkin Elmer)를 사용하여 계수하였다.
도 22a-22c에 나타낸 바와 같이, 세포내 산성화는 PiT (22a) 또는 NaPi2b (22b-22c) 매개 33P 흡수에서의 75% 미만의 감소를 야기하였다. 세포질로부터의 NHE1-매개 양성자 배출을 차단하는 EIPA는 또한 세포내 pH를 낮추도록 예비처리되지 않은 세포에서 Pi 흡수에서의 작지만 유의미한 감소를 야기하였다.
실시예 2
구아닐레이트 사이클라제 C (GC-C) 수용체 작용제는 인산염 흡수를 감소시킨다
구아닐레이트 사이클라제 C (GC-C) 수용체 작용제가 33P 흡수에 의해 측정되는 바와 같이 소장에서 인산염 섭취/흡수를 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해 실험을 수행하였다. 하기에 나타낸 바와 같이 랫트에 33P 및 리나클로타이드를 동시에 투여하였다:
1. 비히클 (N = 5/그룹)
2. 0.1 mg/kg으로의 리나클로타이드 (N = 6/그룹)
3. 0.3 mg/kg으로의 리나클로타이드 (N = 4/그룹)
33P 투여후 5, 15, 30, 45, 및 60 분에서 혈액을 수집하였고 혈장 섬광 계수(plasma scintillation counting)를 수행하였다. 그 결과를 도 1a-1b에 나타내었다. 도 1a는 반복된 측정의 2-웨이 ANOVA 이후 던넷 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparison test)의 결과를 나타내고, 도 1b는 1-웨이 ANOVA 이후 던넷 다중 비교 시험의 결과를 나타낸다. 이들 결과는 리나클로타이드의 두 용량이 위장관에서의 인산염의 흡수를 감소시켰음을 나타낸다.
실시예 3
I1 수용체 작용제 및 아데닐레이트 사이클라제 작용제는 인산염 흡수를 감소시킨다
다른 부류의 약물이 33P 흡수에 의해 측정되는 바와 같이 소장에서 인산염 섭취/흡수를 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해 실험을 수행하였다. 하기에 나타낸 바와 같이 랫트에 33P 및 이미다졸린 하위유형 1 (I1) 수용체 작용제 (목소니딘) 또는 아데닐레이트 사이클라제 작용제 (수용성 포르스콜린 유사체 NKH477)를 동시에 투여하였다:
1. 비히클
2. 2 mg/kg으로의 목소니딘
3. 6 mg/kg으로의 목소니딘
4. 1 mg/kg으로의 NKH477
5. 3 mg/kg으로의 NKH477
33P 투여후 5, 15, 30, 45, 및 60 분에서 혈액을 수집하였고 혈장 섬광 계수를 수행하였다. 그 결과를 도 2a-2b에 나타내었다. 도 2a는 반복된 측정의 2-웨이 ANOVA 이후 던넷 다중 비교 시험의 결과를 나타내고, 도 2b는 1-웨이 ANOVA 이후 던넷 다중 비교 시험의 결과를 나타낸다. 이들 결과는 모든 시험 화합물이 15 분에서 33P 섭취/흡수를 유의미하게 감소시켰음을 나타낸다.
실시예 4
A2B 작용제 및 P2Y2 작용제는 인산염 흡수를 감소시킨다
상이한 기전에 의해 세포내 칼슘 (Ca++)을 증가시키는 것이 또한 33P 흡수에 의해 측정되는 바와 같이 소장에서의 인산염 흡수를 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해 실험을 수행하였다. 랫트에 33P 및 하기에 나타낸 바와 같은 시험 화합물을 동시에 투여하였다:
1. 비히클, n = 6
2. 10mg/kg으로의 BAY 60-6583 (아데노신 A2B 작용제)
3. 15 mg/kg으로의 Up4U (P2Y2 수용체 작용제)
33P 투여후 5, 15, 30, 45, 및 60 분에서 혈액을 수집하였고 혈장 섬광 계수를 수행하였다. 도 3은 P2Y2 수용체 작용제 Up4U (15 mg/kg)가 33P 섭취/흡수를 유의미하게 감소시켰음을 나타낸다.
실시예 5
랫트에서의 급성 인산염 섭취에 대한 약동학적 효과
랫트에서의 소화관으로의 투여에 후속되는 순환하는 방사선라벨링된 인산염의 출현을 감소시키는 능력에 대해 화합물을 시험하였다. 랫트의 혈액에서의 방사선라벨링된 인산염 추적자 축적의 속도를 위장관으로부터의 인산염 공급물의 장 섭취 속도에 대한 대용으로서 사용하였다. 이를 위해, 실시예 화합물과 함께 인산염 추적자 공급물을 랫트에 대해 장 공동-투여한 후 순환하는 방사선라벨링된 인산염을 모니터링하였다. 그러나, 시험된 일부의 화합물이 추정 위장 운동성 효과 (예를 들면, 위 배출 지연)를 갖거나 또는 위장관에서 의도적으로 화학적 불안정성인 것과 같은 이러한 분석을 방해할 수 있는 특성을 잠재적으로 가지기 때문에, 인산염 추적자 볼러스의 십이지장내 직접 투여를 수회 수행하였다.
8-주령인 암컷 스프래그-다우리 랫트를 Charles River Laboratories (Hollister, CA)로부터 구입하였다. 혈액 샘플링을 가능하게 하기 위해, 판매자에 의해 수술하여 경정맥으로 이식된 카테터를 갖는 랫트를 구입하였다. 십이지장내 투여를 필요로 하는 연구를 위해, 판매자에 의해 십이지장의 내강으로의 직접적인 주입이 가능하도록 추가의 카테터가 수술로 이식되었다. 0.65% P, 1% Ca, 및 1.5 iu/g 비타민 D3 및 임의의 물을 함유하는 일반적인 곡물-기반 사료 (Harlan Teklad, Madison, WI; 2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet)를 연구 종료시까지 임의로 랫트에 공급하였다.
하룻밤 단식 이후, 나타낸 용량으로 용액에 분산된 시험 물품을 사용하거나 사용하지 않고 추적자로서 [33P]오르토인산염을 함유하는 인산염 용액 (PerkinElmer, Waltham, MA)을 랫트에 투여하였다. 이러한 투여 용액은 통상적으로 8 mM 1염기성 나트륨 인산염 (1.25μCi [33P]오르토인산염/μmol), 4 mM 염화칼슘, 0.4% 하이드록시프로필 메토셀룰로오스 (w/v), 및 2% 디메틸설폭사이드 (w/v)를 함유하였다. 투여 용액을 10 ml/kg으로의 위관 영양을 위해 수중에서 제조하고 이전에 이식된 카테터를 사용하여 볼러스로서 5 ml/kg으로 십이지장내로 투여하는 경우에서는 염수에서 제조하였다.
투여 후 의식있는 랫트로부터 이식된 카테터를 통해 경정맥으로부터 혈액을 샘플링하고, 수득된 혈장과 관련된 방사선동위원소를 섬광 계수에 의해 결정하였다. 투여된 용량으로부터 혈장까지의 인산염 섭취의 상대적인 양을 총 순환하는 혈장의 체중 추정을 사용하여 평가하였다. 문헌 [Bijsterbosch 등, Experientia. 37: 381-382, 1981] (체중과 관련된 Wistar 랫트의 혈장 용적) 참조. 각 그룹 (n=6)에 대해 투여 15 분 이후에 인산염 흡수의 상대적인 양을 평균±SEM로서 연구 비히클 그룹 (n=6)에 대한 백분율로서 표현하였다. 비히클 그룹의 평균과 비교되는 각 시험 그룹의 평균과의 통계적인 비교를 분산도(variance)의 원-웨이 분석 이후 던넷 posthoc 시험에 의해 결정하였고, P < 0.05인 것이 통계적으로 유의미한 것으로 받아들였다 (ns, 유의미하지 않음; *, P < 0.05; **, P < 0.01; 및 ***, P < 0.001).
위내 투여되는 실시예 화합물을 시험한 연구 결과를 하기 표 E1에 요약하였다.
Figure 112022032046812-pat00024
Figure 112022032046812-pat00025
십이지장내 투여되는 실시예 화합물을 시험한 연구의 결과는 하기 표 E2와 같다.
Figure 112022032046812-pat00026
A2B 수용체 작용제, 탄산탈수소효소 억제제, 도파민 D1 수용체 작용제, 이미다졸린 I1 수용체 작용제, 구아닐레이트 사이클라제 2C 작용제, MT2 멜라토닌 수용체 작용제, NO 이형제, 가용성 구아닐릴 사이클라제 활성제, 및 포르스콜린의 가용성 유사체의 예들인 시험 화합물 모두는 위로 전달된 공급물로부터의 인산염의 급성적인 흡수를 감소시켰다. 추가적으로, 소장의 십이지장으로 직접적으로 투여되는 포르스콜린의 가용성 유사체는 공동-투여된 시험 볼러스로부터의 인산염 흡수를 억제하는 것으로 결정하였다.
실시예 6
유싱 챔버
십이지장 및 공장의 분절을 마취된 동물로부터 즉각적으로 떼어내고 장간막주에 따라 개방하고 파이렉스 플레이트 상에 점막 표면 최상부를 고정하였다. 상피 조직을 근육층으로부터 박리시켜 100 mm2의 노출 면적을 갖는 컴퓨터-조절 유싱 챔버 (National Physiology Instrument, California)에 배치시켰다. 상기 조직을 NaCl 125.4, KCl 5.4, CaC12, 1.2, NaHCO3, 21, NaHPO, 0.3, NaH2PO4, 1.2(mmol/L)를 함유하는 13 mL의 등장의 완충 용액 (pH 6.0 또는 pH7.4)으로 양면 상에서 배양시켰다. 흐름 측정의 개시 및 종료시에 조직의 기능적 생존력 및 완전성은 테오필린 (10 mM 장막) 또는 글루코오스 (10 mM 점막) 또는 L-알라닌 (5 mM 점막)에 대한 반응시에 단락 회로 전류 (Isc)의 측정으로 보장될 것이다.
일방향성 Pi 유량 (Jms: 점막으로부터 장막측으로의 흐름, Jsm: 반대의 방향으로의 흐름)의 계산을 위해, 185 KBq [33P]-오르토인산염 (370 MBq/mL, Perkin-Elmer) 및 시험 화합물을 조직의 일면에 부가하였다. 샘플 (0.1 ml)을 20분 이후 라벨링된 면으로부터 그리고 이후 유싱 챔버의 미라벨링된 면 (0.5 mL)으로부터 적어도 3번의 10분 간격으로 취하였다. 미라벨링된 면으로부터 취한 모든 샘플을 동일 용적의 등삼투 배싱 유체로 대체하였다. 이의 전도도가 25% 초과로 상이하지 않은 쌍으로 된 조직의 Jms 및 Jsm 간의 차이로 순수 흐름 (Jnet)을 계산하였다. 다른 일련의 실험에서 흐름 측정을 배싱 용액에의 아스세네이트 (점막) 또는 우아바인 (장막)의 부가 이전 및 이후에 실시하였다. 방사능 측정을 TopCount (Perkin Elmer) 액체 섬광 계수기에서 측정하였다.
실시예 7
시험관내 - 생체외 분석
십이지장 및 공장의 분절(5 cm)을 펜토바이톤 나트륨으로 마취된 동물로부터 즉각적으로 떼어내고, 빙랭된 0.9% 염수로 세척하고, 유리 로드 상에 역방향으로 두었다. 샘플을 로드 상에 단단히 배치시키고 그 다음 하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산 16, 글루코오스 10, KCl 3.5, MgSO4 10, CaCl2 1, NaCl 125 (각각 mM)를 함유한 산소화된 버퍼, pH 7.4 또는 6.0 중에서 37℃에서 5분 동안 예비배양시켰고, 그 다음 100 mM 33Pi (33Pi-비활성 1.85 MBq/ mL) 및 시험 화합물을 함유하는 동일한 버퍼 중에 2분 배양시켰다. 버퍼를 자성 플리를 사용하여 신속하게 교반하여 점막 표면에서의 정적 수층의 효과를 최소화하였다.
10-배 과잉의 비방사성 인산염을 함유하는 인산염-완충된 염수에 10 분 동안 실온에서 조직을 노출시킴으로써 흡수를 종료하였다. 상기 절차 이후 실온에서 인산염-완충된 염수에서 추가 10분 세정을 후속하고 샘플을 이후 건조 블롯팅하고 중량을 기록하였다. 샘플을 프로토솔 (PerkinElmer) 중에서 밤새 소화시켰다. 소화된 샘플 및 초기 흡수 용액의 섬광 계수는 조직의 인산염 보유량 (nmol/g)의 계산을 가능하게 한다.
실시예 8
타겟-기반 스크리닝 분석
소화관(gut) 수용체의 활성화는 인산염 섭취의 직접적 또는 간접적 억제를 야기하는 신호전달을 초래할 수 있다 (예를 들면, 소화관의 내강막의 국소 pH를 변화시키는 것에 의함). 이러한 타겟과의 상호작용하는 화합물의 능력의 측정은 관심대상의 타겟을 이형적으로 발현하는 상업적인 세포주를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 세포주는 일반적으로 회사 예컨대 Perkin Elmer 또는 Multispan으로부터 이용가능하다. 대안적으로, 관심대상의 타겟을 발현하는 1차 세포가 또한 일반적으로 사용된다.
추정 리간드의 상호작용의 측정은 2개의 접근법으로 달성될 수 있다 (하기 표 E3 참조): (1) 이러한 세포들로부터 준비된 무손상 세포 또는 막으로부터의 방사성동위원소 라벨링된 표준 리간드의 대체, 또는 (2) 시험 화합물로의 처리시의 2차 메신저 생성의 측정. 2차 메신저의 측정을 위해, 다수의 상업적 키트가 세포내 cAMP, cGM (예를 들면, Cis Bio로부터의 것) 및 칼슘 (예를 들면, 분자 장치로부터의 칼슘 6 염료)을 측정하는데 이용될 수 있다.
Figure 112022032046812-pat00027
가용성 효소의 활성이 직접적으로 영향을 주는 경우에서, 효소 분석이 이용될 수 있고, 이에서 정제된 효소 제제가 사용되고, 효소 반응의 생성물이 모니터링된다 (하기 표 E4 참조).
Figure 112022032046812-pat00028
실시예 9
장관 나트륨 및 인산염 흡수의 억제
장관 내강으로부터 인산염의 흡수를 억제하는 선택된 실시예 화합물의 능력을 평가하기 위해, 인산염의 흡수 및 배출 밸런스를 랫트에서 측정한다. 8주령 스프래그 다우리 랫트를 Charles River Laboratories (Hollister, CA)로부터 구입하였고 사료 및 물을 공급하지 않고 적어도 6일 동안 순응시켰다. 이 시간 동안 그리고 연구 과정 내내, 랫트는 표준 식단 (Harlan Teklad, Madison, WI; 2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet) 또는 0.6% Ca 및 0.35 또는 0.6% 인 (Harlan Teklad; TD.84122 및 TD.130318, 각각)으로 이루어진 정제된 달걀 흰자 합성 식단이 제공될 수 있다.
본 연구의 개시 하루 전에, 랫트를 물 및 상기 열거된 분말화된 형태의 식단이 자유 접근이 가능한 각각의 대사 케이지에서 순응시켰다. 사료의 일일량에 기초하여 유효량의 시험 물품을 사용한 10 ml/kg으로의 PO 또는 약물-혼합된 사료를 통해 다크 기(dark phase)의 개시 대략 1시간 전에 동물들에게 투여하고 랫트들이 섭취하도록 결정하였다. 두가지 투여 패러다임으로, 각각의 랫트는 매일 물과 분취량의 분말화된 사료에 자유 접근이 가능하게 두고 이들을 동일한 유형의 랫트에 대해 상기 유형의 사료의 매일 평균적인 임의의 섭취가 이루어지는 대사 케이지에 격리하였다 (즉, 8주령의 수컷 랫트는 상기 기재된 정제된 식단의 평균 18 g/d을 섭취한다). 이것은 가변성을 줄이고 이후 24시간 섭취 및 배설 측정을 간소화하기 위해 실시된다. 물 및 사료 섭취의 일자별 측정 및 소변 및 배설물의 일자별 수집이 1 내지 4 연속일 동안 후속된다.
소변 샘플 중의 인산염, 나트륨, 및 칼륨 함량은 이온 크로마토그래피로 결정된다. 소변 샘플을 중량측정 용적 결정 그 다음 6 N HCl을 사용한 산성화에 의해 처리하였다. 산성화된 샘플을 간단하게 원심분리하고 (3,600×g), 상청액을 이후 10 mM HCl로 희석하였다. 희석된 샘플, 보정 표준 (Sigma/Fluka Analytical), 및 QC 샘플 (인하우스에서 준비된 표준)을 이온 교환 크로마토그래피 시스템 (Dionex ICS-3000)으로의 주입 이전에 여과하였다. 나트륨 및 칼륨을 25 mM 메탄설폰산 이동상 및 Dionex CS12A 양이온 교환 분석 칼럼으로 이루어진 등용매 방법(isocratic method)을 사용하여 분석하였다. 인산염을 35 mM 칼륨 하이드록사이드 이동상 및 Dionex AS18 음이온 교환 분석 칼럼으로 이루어진 등용매 방법을 사용하여 분석하였다. Dionex Chromeleon 소프트웨어를 사용하여 정량 분석을 수행하였다. 모든 샘플 농도를 크로마토그래피 피크 면적에 기초한 보정 곡선으로 보간하였다.
각 24시간 배설물 샘플 중에서의 인산염, 나트륨, 칼슘, 및 칼륨 함량을 원자 방출 분광학으로 결정하였다. 건조된 배설물 펠렛 또는 건조된 균질화된 배설물로부터의 대표 샘플을 65-95℃에서 2-3 시간에 걸쳐 농축된 질산 및 과산화수소의 반복된 부가로 소화시켰다. 하기 원소 방출 파장에서 원자 방출 분광기 (Agilent 4100 MP-AES)를 사용하여 분석하기 이전에 샘플 용액을 이후 1% 질산으로 희석하였다: 칼슘 (422.673 nm), 나트륨 (588.995 nm), 칼륨 (766.491 nm), 및 인 (214.915 또는 213.618 nm). 이온화 버퍼 및 내부 표준 모두로서 세슘 용액을 사용하였다. Agilent MP Expert 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
측정된 각각의 일자에서의 각 동물에 대한 식단에서 섭취된 P에 대해 소변 및 배설물 인산염 일일 배출량을 계산하였다. 인 흡수의 억제 백분율을 대조군 (사료에서 약물을 사용하지 않은 동물)과 비교되는 이러한 비율의 감소를 측정함으로써 표현하였다. 이는 또한 관심대상의 다른 이온으로 실시될 수 있다. 다수의 일자 동안 시험되는 경우, 이는 각 랫트에 대한 인산염 밸런스의 정상 상태 측정에 대한 반복을 나타낼 수 있고, 이 경우 동물의 규칙적인 일일 섭취는 전제 조건이다. 랫트에서의 중립적 밸런스를 유지하기 위해 배설물 인산염 증가와 함께 소변의 P의 근사적으로 수반된 감소는 실시예 화합물로 처리된 랫트에서의 전반적인 감소된 인산염 흡수의 징표이다.
실시예 10
랫트 만성 신장 질환 (CKD) 모델에서의 효과.
대개 CKD의 말기와 관련되는 연조직 석회화에 영향을 주는 선택된 실시예 화합물의 능력을 평가하기 위하여, 5/6 신장절제 (5/6Nx) 랫트 모델을 질환 상태에서의 미네랄 항상성을 조사하기 위하여 이용하였다. CKD의 다양한 측면를 연구하기 위해 일반적으로 사용되는 모델인 5/6Nx 랫트는 식이 인산염이 시도되지 않는 한 정상적인 고인산염혈증이 아니었다 (문헌 [Shobeiri et. al., Am J Nephrol. 31:471-481, 2010, Vascular Calcification in Animal Models of CKD: A Review] 참조). 따라서, 이들 동물에서 효과적이고 꾸준한 인산염혈증 혈관 석회화 진행을 보장하기 위해, 식단에서의 증대된 생체이용가능한 인산염 및 비타민 D3 처리의 병용을 로페즈 그룹에 의해 개발된 프로토콜로부터 적용되는 바와 같이 실시한다 (문헌 [Lopez 등, J Am Soc Nephrol. 17: 795-804, 2006. Calcimimetic R-568 Decreases Extraosseous Calcifications in Uremic Rats Treated with Calcitriol] 참조).
판매자에 의해 수술 과정이 수행된 수컷 스프래그-다우리 5/6th 신장적출된 랫트를 Charles River Laboratories (Hollister, CA)로부터 구입하였다. 기능성 신장 질량에서의 감소는 2개의 수술에 의해 달성되었다: 좌측 신장의 하부-총 신장절제 그 다음 우측 신장의 단일신장절제 이전에 1-주 회복. 제2 수술으로부터의 3일 회복 기간 이후, 랫트를 9주령에서 시험 시설로 이송하였다.
수령시 그리고 연구 내내, 랫트에게 0.9% 무기 P (인) 및 0.6% Ca로 이루어진 정제된 분말화된 식단 (TD.10809, Harlan-Teklad, Madison, WI)을 공급하였다. 마니탈 혈청(Matinal serum)을 후안와 또는 꼬리 정맥 출혈로부터 수득하였고, 0.9 내지 1.2 mg/dl의 혈청 크레아티닌 수준을 가진 동물을 혈청 크레아티닌 및 체중에 기초하여 구분된 그룹 (n=12)를 사용한 연구에 등록하였다. 치료 그룹에서의 등록된 랫트에 상기 기재된 비히클 그룹과 동일한 식단을 사용하는 약물-투입-사료를 투여하였다. 따라서, 주당 3회 칼시트리올 (활성 비타민 D3 80 ng/kg i.p.) 투여 요법을 개시하였다.
신장 기능, 인산염혈증 상태뿐만 아니라 다른 파라미터를 표준 임상 화학 또는 ELISA 분석을 통한 적절한 혈청 마커 측정으로 매주 모니터링하였다. 2 mg/dL 초과의 혈청 크레아티닌을 갖거나 집단 평균 체중의 80% 이하의 체중을 가진 랫트를 진전된 질환 상태로 인하여 시험으로부터 제외하였다. 또한 배출물을 수집하기 위해 대사 케이지에서 랫트를 배치하여 신장 기능의 소변 마커를 측정할 수 있다.
4주 후, 랫트를 안락사시키고, 기간을 수집하여 칭량하였다. 대동맥궁, 심장, 위 및 신장 잔여물의 미네랄화를 결정하였다. 전체 조직 샘플을 65-95℃에서 2-3 시간에 걸쳐 농축된 질산 및 과산화수소의 반복된 부가로 소화시켰다. 하기 원소 방출 파장에서 원자 방출 분광기 (Agilent 4100 MP-AES)를 사용하여 분석하기 이전에 샘플 용액을 이후 1% 질산으로 희석하였다: 칼슘 (422.673 nm), 나트륨 (588.995 nm), 칼륨 (766.491 nm), 및 인 (214.915 또는 213.618 nm). 이온화 버퍼 및 내부 표준으로서 세슘 용액을 사용하였다. Agilent MP Expert 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
미처리된 대응물과 비교되는 시험 물품으로 처리된 동물에서의 혈관 석회화의 감소는 이러한 CKD 랫트 모델에서의 질환 상태를 유도하는데 필요한 식이 인산염 흡수의 보고된 억제와 일치된다.
SEQUENCE LISTING <110> Ardelyx, INC. <120> COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING PHOSPHATE TRANSPORT <130> IPA160206-US-D1 <150> US 61/864,215 <151> 2013-08-09 <150> US 61/936,715 <151> 2014-02-06 <160> 756 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> guanylate cyclase C receptor (GC-C) agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Asn or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> Xaa = Ser or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Asn or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(9) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(14) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(17) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(21) <223> Xaa = Any amino acid <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 20 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment of guanylate cyclase C receptor (GC-C) agonist <400> 2 Asn Ser Ser Asn Tyr 1 5 <210> 3 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Guanylate cyclase C receptor (GC-C) agonist <400> 3 Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr 1 5 10 15 Gly Cys Tyr <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Guanylate cyclase C receptor (GC-C) agonist <400> 4 Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Guanylate cyclase C receptor (GC-C) agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Ser, Asn, Tyr, Ala, Gln, Pro, Lys, Gly, or Thr, or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = His, Asp, Glu, Ala, Ser, Asn, Gly, or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Thr, Asp, Ser, Glu, Pro, Val or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Asp, Ile or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = Ile, Trp or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Cys, Ser, or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Ala, Val, Thr, Ile, Met or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Phe, Tyr, Asn, or Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Ala, Val, Met, Thr or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Ala or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa = Thr or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = Gly, Ala or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Cys, Tyr or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = His, Leu or Ser <400> 5 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Guanylate cyclase C receptor (GC-C) agonist <400> 6 Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 7 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Atrial natriuretic peptide receptor agonist <400> 7 Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr 20 25 <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Atrial natriuretic peptide receptor agonist <400> 8 Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 9 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Atrial natriuretic peptide receptor agonist <400> 9 Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Ile Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly 1 5 10 15 Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg 20 <210> 10 <211> 19 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 10 Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr 1 5 10 15 Gly Cys Tyr <210> 11 <211> 18 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 11 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly 1 5 10 15 Cys Tyr <210> 12 <211> 18 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 12 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Tyr Pro Ala Cys Ala Gly 1 5 10 15 Cys Asn <210> 13 <211> 18 <212> PRT <213> Citrobacter freundii <400> 13 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly 1 5 10 15 Cys Tyr <210> 14 <211> 30 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 14 Gln Ala Cys Asp Pro Pro Ser Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp 1 5 10 15 Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys 20 25 30 <210> 15 <211> 30 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 15 Gln Ala Cys Asp Pro Pro Leu Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp 1 5 10 15 Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys 20 25 30 <210> 16 <211> 30 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 16 Lys Ala Cys Asp Thr Gln Thr Pro Ser Pro Ser Glu Glu Asn Asp Asp 1 5 10 15 Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys 20 25 30 <210> 17 <211> 53 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 17 Gln Glu Thr Ala Ser Gly Gln Val Gly Asp Val Ser Ser Ser Thr Ile 1 5 10 15 Ala Thr Glu Val Ser Glu Ala Glu Cys Gly Thr Gln Ser Ala Thr Thr 20 25 30 Gln Gly Glu Asn Asp Trp Asp Trp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro 35 40 45 Ala Cys Phe Gly Cys 50 <210> 18 <211> 16 <212> PRT <213> Yersinia kristensenii <400> 18 Ser Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys 1 5 10 15 <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Vibrio cholerae <400> 19 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu 1 5 10 15 Asn <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Vibrio mimicus <400> 20 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu 1 5 10 15 Asn <210> 21 <211> 18 <212> PRT <213> Escherichia coli <400> 21 Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Pro 1 5 10 15 Cys Tyr <210> 22 <211> 13 <212> PRT <213> Vibrio cholerae <400> 22 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe 1 5 10 <210> 23 <211> 14 <212> PRT <213> Vibrio cholerae <400> 23 Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly 1 5 10 <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Vibrio mimicus <400> 24 Ile Asp Arg Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu 1 5 10 15 Asn <210> 25 <211> 16 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 25 Asp Trp Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys 1 5 10 15 <210> 26 <211> 16 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 26 Asp Trp Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys 1 5 10 15 <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 27 Asn Asp Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly 1 5 10 15 Cys <210> 28 <211> 16 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 28 Trp Asp Trp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys 1 5 10 15 <210> 29 <211> 30 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 29 Gln Ala Cys Asp Pro Pro Ser Pro Pro Ala Glu Val Ser Ser Asp Trp 1 5 10 15 Asp Cys Cys Asp Val Cys Cys Asp Pro Ala Cys Ala Gly Cys 20 25 30 <210> 30 <211> 31 <212> PRT <213> Yersinia enterocolitica <400> 30 Gln Glu Thr Ala Ser Gly Gln Val Gly Asp Val Ser Ser Ser Thr Ile 1 5 10 15 Ala Thr Glu Val Ser Glu Ala Glu Cys Gly Thr Gln 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terminus fragments of peptide <400> 44 Lys Lys Lys Lys Lys Lys 1 5 <210> 45 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Carboxy terminus fragments of peptide <400> 45 Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys 1 5 <210> 46 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-C agonist peptide (bacterial STanalog) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(9) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(14) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(17) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(21) <223> Xaa = Any amino acid <400> 46 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 20 <210> 47 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-C agonist peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Asn or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Ser or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Ser or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Asn or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Tyr or Asn or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Leu, Ile, Val, Trp, Tyr or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = Thr, Ala or Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Trp, Tyr, Phe or Leu or is missing <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = Phe <400> 47 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Asn Pro Ala Cys Xaa 1 5 10 15 Gly Cys Xaa Xaa Xaa 20 <210> 48 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> GC-C agonist peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> Xaa is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Leu, Ile, Val, Trp, Tyr or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = Trp, Tyr, Phe, Thr or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Trp, Tyr or Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = Phe <400> 48 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Asn Pro Ala Cys Xaa 1 5 10 15 Gly Cys Xaa Xaa Xaa 20 <210> 49 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-C agonist peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Asn or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Ser or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Ser or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Asn or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = Tyr or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Tyr or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Asp, Asn or Glu or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = Phe or is absent <400> 49 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Glu Xaa Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr 1 5 10 15 Gly Cys Xaa Xaa Xaa 20 <210> 50 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-C agonist peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <223> Xaa = Any amino acid or is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(9) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(14) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(17) <223> Xaa = Any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(21) <223> Xaa = Any amino acid or is absent <400> 50 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 20 <210> 51 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-C agonist peptide <400> 51 Gln Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala 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Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 629 Gln Asp Glu Cys Glu Ile Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 630 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 630 Gln Asp Asp Cys Glu Ile Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 631 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 631 Gln Glu Asp Cys Glu Ile Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Tyr 1 5 10 15 <210> 632 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 632 Gln Glu Glu Cys Glu Thr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 633 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 633 Gln Asp Glu Cys Glu Thr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 634 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 634 Gln Asp Asp Cys Glu Thr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 635 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 635 Gln Glu Asp Cys Glu Thr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 636 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 636 Gln Glu Glu Cys Glu Glu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 637 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 637 Gln Asp Glu Cys Glu Glu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 638 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 638 Gln Asp Asp Cys Glu Glu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 639 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 639 Gln Glu Asp Cys Glu Glu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 640 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 640 Gln Glu Glu Cys Glu Tyr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 641 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 641 Gln Asp Glu Cys Glu Tyr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 642 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 642 Gln Asp Asp Cys Glu Tyr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 643 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 643 Gln Glu Asp Cys Glu Tyr Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 644 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 644 Gln Glu Glu Cys Glu Ile Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 645 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 645 Gln Asp Glu Cys Glu Ile Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 646 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 646 Gln Asp Asp Cys Glu Ile Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 647 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human lymphoguanylin analog <400> 647 Gln Glu Asp Cys Glu Ile Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 648 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 648 Asn Asp Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 649 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GC-agonist peptide - human uroguanylin analog 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Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 652 Ile Ala Gln Asp Pro Ser Thr 1 5 <210> 653 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 653 Asp Pro Asn Thr 1 <210> 654 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 654 Ile Ala Gln Asp Pro Asn Thr 1 5 <210> 655 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 655 Lys Pro Asn Thr 1 <210> 656 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 656 Asp Pro Gly Thr 1 <210> 657 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 657 Glu Asp Pro Gly Thr 1 5 <210> 658 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 658 Val Ala Ala Arg Ala Asp Leu 1 5 <210> 659 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 659 Arg Thr Ile Ala Asn Asp Asp 1 5 <210> 660 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 660 Thr Ile Ala Asn Asp Asp 1 5 <210> 661 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 661 Arg Thr Met Asp Asn Asp Glu 1 5 <210> 662 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 662 Arg Thr Ile Ala Gly Asp Asp 1 5 <210> 663 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 663 Arg Thr Ile Ala Asn Asp 1 5 <210> 664 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment insert into human uroguanylin peptide analog <400> 664 Arg Ser Ile Ser Gln 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MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Cys or Mpt (mercaptoproline) or Pen (penicillamine) or Dpr (diaminopropionic acid) or Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = Cys or Mpt (mercaptoproline) or Pen (penicillamine) or Dpr (diaminopropionic acid) or Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Val or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = Ala or Aib (alpha-aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa = Cys or Mpt (mercaptoproline) or Pen (penicillamine) or Dpr (diaminopropionic acid) or Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = Gly or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Cys or Mpt (mercaptoproline) or Pen (penicillamine) or Dpr (diaminopropionic acid) or Asp or Glu <400> 670 Asn Xaa Xaa Xaa Glu Leu Xaa Val Asn Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 <210> 671 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 671 Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 672 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 672 Glu Asp Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 673 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 673 Glu Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 674 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 674 Glu Glu Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 675 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 675 Glu Glu Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 676 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 676 Asp Asp Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr 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699 Gln Glu Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 700 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 700 Lys Asp Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 701 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 701 Lys Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 702 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 702 Lys Glu Asp Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 703 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 703 Lys Glu Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 704 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 704 Glu Asp Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 705 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 705 Glu Asp Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 706 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 706 Glu Glu Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 707 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 707 Glu Glu Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 708 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 708 Asp Asp Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 709 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 709 Asp Asp Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 710 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 710 Asp Glu Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 711 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 711 Asp Glu Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 712 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 712 Gln Asp Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 713 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 713 Gln Asp Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 714 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 714 Gln Glu Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 715 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 715 Gln Glu Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 716 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 716 Lys Asp Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 717 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 717 Lys Asp Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 718 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 718 Lys Glu Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 719 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 719 Lys Glu Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 720 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 720 Glu Asp Asp Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 721 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 721 Glu Asp Glu Cys Glu Leu Cys Ile Asn Met Ala Cys Thr Gly Cys Ser 1 5 10 15 <210> 722 <211> 16 <212> PRT <213> 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human uroguanylin analog <400> 739 Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys 1 5 10 <210> 740 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 740 Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 <210> 741 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 741 Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys 1 5 10 <210> 742 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 742 Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys 1 5 10 15 <210> 743 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa = Naphthylalanine <400> 743 Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Xaa 1 5 10 15 <210> 744 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) 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Cys Tyr 1 5 10 15 <210> 750 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = pyroglutamic acid <400> 750 Xaa Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu 1 5 10 15 <210> 751 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 751 Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr 1 5 10 <210> 752 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 752 Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr 1 5 10 <210> 753 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 753 Cys Cys Glu Ser Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys 1 5 10 <210> 754 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <400> 754 Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys 1 5 10 <210> 755 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> Xaa = Penicillamine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> Xaa = Penicillamine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa = Penicillamine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa = Penicillamine <400> 755 Xaa Xaa Glu Tyr Xaa Xaa Asn Pro Ala Xaa Thr Gly Xaa Tyr 1 5 10 <210> 756 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human uroguanylin analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> Xaa = Penicillamin <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> Xaa = Penicillamin <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Xaa = Penicillamin <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Xaa = Penicillamin <400> 756 Xaa Xaa Glu Tyr Xaa Xaa Asn Pro Ala Xaa Thr Gly Xaa 1 5 10

Claims (6)

  1. 화합물을 포함하는, 고인산염혈증의 치료를 필요로 하는 환자에서 고인산염혈증의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 화합물은 인산염 이온 (Pi)의 수송을 억제하기 위해 위장관에서 실질적으로 활성이 있으며, 구아닐레이트 사이클라제 C 수용체 (GC-C) 작용제이고, 여기서 GC-C 작용제는 리나클로타이드인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 NHE3에 결합하지 않는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고인산염혈증이 신장 질환과 관련이 있는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 생물학적 활성제와 병용하여 사용되기 위한 것인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 하나 이상의 추가의 생물학적 활성제는 단일 약제학적 조성물의 일부로 또는 개별적인 약제학적 조성물로 투여되거나; 순차적으로 또는 동시에 투여되기 위한 것인, 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 추가의 생물학적 활성제는 비타민 D2 (에르고칼시페롤), 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 활성 비타민 D (칼시트리올), 활성 비타민 D 유사체, 독세르칼시페롤, 파리칼시톨, 인산염 결합제, NaPi2b 억제제, 니아신, 니코틴아미드, 하나 이상의 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 직접적인 레닌 억제제, 이뇨제, 혈관확장제, 에리트로포이에틴 요법, 철 대체 요법, 최종당화산물(advanced glycation end products)의 억제제, 비타민 D, 또는 스타틴인, 조성물.
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