JP2006500954A - 単一のアレイ特徴部に複数のオリゴヌクレオチドを有するマイクロアレイ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2002年10月1日出願の米国仮特許出願第60/415,046号の優先権を主張する。
適用なし
本方法は、マイクロアレイ合成に共通の手法を用いるが、アレイ上の選ばれた特徴領域に最初に光を与え、アレイの結合層を形成する計算比の化合物だけを脱保護する持続時間を制限する。最初に脱保護された化合物は、ジメトキシトリチルのような非感光保護基でキャップされてアレイに構築されたDNA鎖の第1グループの合成との関係を阻害する。一旦DNA鎖の第1グループが合成されると、もとの脱保護基は、次に、DNA鎖の第1グループと同一の特徴領域にDNA鎖の第2グループを構築するために更に処理することができる。同じ概念がDNA鎖の追加グループを構築するために使われてもよく、2つを超える異なるグループのDNA鎖を含有する特徴領域を与える。DNA鎖は、5' → 3'又は3' → 5'を構築することができ、単に工程で用いられる光不安定な共役ヌクレオシドの向きに左右される。
本発明の他の目的、利点、特徴は、次の明細書と図面から明らかになる。
ここに記載される方法の利点は、マイクロアレイ合成に共通の手法を用いるが、新規生成物を達成するためにそれらの方法の変更を用いることである。例えば、該方法は、脱保護ステップのためにマイクロアレイ上の領域を選ぶ光特異的脱保護を用いるここでよく理解された工程を利用するが、アレイ上の選ばれた特徴領域に最初に光を与えて特徴部全体を単に脱保護しないが、各特徴部の領域の算出部分だけを脱保護する。このように脱保護したアレイの領域を、次に、非感光保護基でキャップしてアレイの特徴部に構築されたオリゴヌクレオチドの第1グループの合成においてそれらの領域の関与を阻害する。一旦オリゴヌクレオチドの第1グループが合成されると、次に、もとの非保護されキャップした領域をキャップ除去してもよい。これは、保護しているキャップを酸不安定又は塩基不安定にするとともに酸又は塩基をマイクロアレイへ導入して、キャップされた領域をキャップ除去することにより行うことができる。次に、適切なpHを回復させた後に、オリゴヌクレオチドの第1グループと同じ特徴領域のオリゴヌクレオチドの第2グループを合成するヌクレオチド付加工程を再出発させることができる。同じ概念が、DNA鎖の追加グループを構築するために使われてもよく、2つを超える異なるグループのDNA鎖を含有する特徴領域を与える。
本発明のための特徴部という用語は、その領域の全体にわたって1つ又は複数の同じヌクレオチドプローブを有する従来技術のマイクロアレイにおいて企図されたアレイ上の領域に用いられる。従来、マイクロアレイは、特徴部が同一ヌクレオチド配列のプローブだけ又はオリゴヌクレオチドだけを含有する特徴部を有した。これは、マイクロアレイの同一特徴部において2つ以上の異なる配列のプローブを置くことを提唱した又は可能にした最初に知られた場合である。そのように、本発明のための特徴部は、マイクロアレイの一部を意味し、2つ以上のプローブがマイクロアレイの同一の物理的な一般領域において合成され、領域は、好ましくは、他のプローブが構築される領域と異なる。
プローブ及びオリゴヌクレオチドという用語は、ここでは同じ意味で用いられ、マイクロアレイ上で合成される一本鎖DNA(又はRNA)の分子を意味する。
マイクロアレイの合成の間、多くの異なる化合物が結合化合物又は保護基として用いることができることが確認される。合成工程の間に用いられる特定の化合物が下で言及されるが、当業者により他の結合化合物や保護基が、また、本発明の実施において用いることができることが認識される。下記実施例は単に本発明の一実施態様の説明として役に立つものであり、決してその範囲を制限するものではない。
本発明は、異なる2つ以上オリゴヌクレオチドが単一特徴領域において構築されることを可能にする。特徴領域につき2つのオリゴヌクレオチドを生産するために、感光性保護基、例えば、NPPOC保護塩基と関連している塩基の一層をアレイ表面に結合する。次に、塩基は適切な光源によって部分的に脱保護される。アレイ上に与える光の量は特徴領域の割合だけから感光性保護基を取り出す効果があるので、合成された異なるオリゴヌクレオチドの比が制御される。もとの塩基の所望の割合が取り出された場合、使われている光に感受性がない保護基を持つ第2塩基、例えば、酸不安定なジメトキシトリチル(DMT)が、特徴領域の脱保護部分の表面上の遊離ヒドロキシルに結合する。一旦結合すると、残りの感光性保護基がより多くの光源を特徴領域に与えることによって取り出される。このように、第2光量によって除かれるヒドロキシル基(従って、DMTで保護されていない)は通常の方法で光特異的DNAプローブを合成するために用いられない。いかなる強い酸性化合物、例えばトリクロロ酢酸(TCA)も存在しないとき、各特徴部内のDMT保護部位は、影響を受けず、DNA鎖の第2グループを構築する際の将来の使用に確保される。
2種を超えるプローブでさえマイクロアレイの共通の特徴部において構築することができることが想定される。1つの特徴部に存在する異なるオリゴヌクレオチドの数を増やすために、異なる種類の保護基とカップリングすることによって混ざった、光による数回の部分的な脱保護を使うことができる。これらの保護基の各々は、表面から独立して取り出されることができなければならない。各種類の基が取り出される場合、DNA鎖はそれらの位置で構築される。例えば、13%の部位を光で脱保護した後、DMT基は保護化合物として用いることができる。第2の33%の部位を光で脱保護した後、塩基不安定なFMOC基は、第2保護化合物として付加することができる。次に、残りのグループを光で取り出することができ、DNA鎖の第1グループが構築されキャップされる。次に、DMT基を取り出すためにTCAを用いることができ、DNA鎖の第2グループを構築しキャップすることを可能にする。最後に、FMOCを弱塩基を用いて除去することができ、DNA鎖の第3のグループを構築しキャップすることを可能にする。
他の種類の保護基を用いることもできるので、異なる化学処理又は異波長の光の適用が可能になることが想定される。合成DNAの方向も、また、一定の鎖の合成のために5'アミダイトか又は3'アミダイトを用いて制御することができる。1つの鎖の中で5'と3'アミダイトを混合することも可能である。マイクロアレイを構築することができ、それらの中には特徴部全てが1つを超えるプローブを有し、それらの中にはマイクロアレイが単一のプローブを有するいくつかの特徴部と複数のプローブを有するいくつかの特徴部を有することもできる。この手法により、特定のユニークな適用に高度に特注することが可能になる。
Claims (12)
- 複数の特徴部を含むマイクロアレイであって、該特徴部の各々が一本鎖オリゴヌクレオチドから形成され、該特徴部の少なくとも一部が同一の特徴部内に1を超える配列のオリゴヌクレオチドを含んでいる、前記マイクロアレイ。
- 各特徴部が、2つの異なる配列のオリゴヌクレオチドを含んでいる、請求項1記載のマイクロアレイ。
- マイクロアレイにおいてオリゴヌクレオチドの少なくとも一部が共に3'→5'に向いており、少なくとも一部の他のオリゴヌクレオチドが5'→3'に向いている、請求項1記載のマイクロアレイ。
- 単一特徴部内の2つのオリゴヌクレオチドが、各々、同一真核遺伝子における異なるエキソンに対してハイブリダイズするように設計されている、請求項1記載のマイクロアレイ。
- 2つのプローブが、各々、特徴部内に約50%のプローブを作成する、請求項1記載のマイクロアレイ。
- 同一特徴領域内において異なるオリゴヌクレオチドを合成する方法であって、
マイクロアレイを製造するための基体を準備するステップであって、該基体がその表面上に形成された光不安定な保護基を有し、該マイクロアレイが少なくとも1つの特徴領域を有する、前記ステップと;
該特徴領域を光源に光不安定な保護基を特徴領域の一部だけから切断するのに十分な時間さらすステップと;
第2保護基を特徴部の非保護領域にカップリングするステップであって、該第2保護基が光不安定でない、前記ステップと;
該特徴領域を光源に残りの光不安定な保護基を該特徴領域から切断する時間晒して該特徴部の非保護領域が残るステップと;
該特徴部の該非保護領域にオリゴヌクレオチドの第1グループを構築するステップと;
オリゴヌクレオチドの該第1グループを光不安定でないキャッピング化合物でキャップするステップと;
該特徴領域から該第2保護基を取り出して該特徴部の非保護領域が残るステップと;
該特徴部の該非保護領域にオリゴヌクレオチドの第2グループを構築するステップと
を含む、前記方法。 - 最初の光に晒すステップが行われる特徴領域の部分が約50%の特徴領域であるので、オリゴヌクレオチドの各々が特徴部において約50%のオリゴヌクレオチドである、請求項6記載の方法。
- 最初の光に晒すステップが行われる特徴領域の部分が約33%の特徴領域であるので、オリゴヌクレオチドの1つが特徴部において約33%のオリゴヌクレオチドである、請求項6記載の方法。
- 第2保護基が酸不安定である、請求項6記載の方法。
- 第2保護基がジメトキシトリチルである、請求項9記載の方法。
- キャッピング化合物が酢酸無水物とテトラヒドロフランである、請求項9記載の方法。
- 1を超えるエキソンを有する遺伝子からmRNA転写物のスプライシングを解析するためにマイクロアレイを用いる方法であって、
少なくとも1つの特徴部の該特徴部内に2つのオリゴヌクレオチドを有するマイクロアレイを準備するステップであって、第1オリゴヌクレオチドが1つのエキソンに対応する該mRNAの一部での該mRNAに相補的であり、第2オリゴヌクレオチドが他のエキソンに対応する部分での該mRNAに配列が対応している、前記ステップと;
該mRNAに対して該マイクロアレイをハイブリダイズするので、mRNAが存在する場合には、該mRNAに相補的なヌクレオチドに結合するステップと;
鋳型として結合したmRNAを用いて該第1オリゴヌクレオチドを伸ばすステップと;
結合したmRNAを取り出すステップと;
伸びた第1オリゴヌクレオチドを該第2オリゴヌクレオチドに対してハイブリダイズするステップと;
標識したヌクレオチドを用いて第1オリゴヌクレオチドに対して該第2オリゴヌクレオチドを伸ばすので、ハイブリダイゼーションが起こった場合には該特徴部を検出し得るステップと
を含む、前記方法。
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