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JP2002538154A - セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体 - Google Patents

セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体

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JP2002538154A
JP2002538154A JP2000602229A JP2000602229A JP2002538154A JP 2002538154 A JP2002538154 A JP 2002538154A JP 2000602229 A JP2000602229 A JP 2000602229A JP 2000602229 A JP2000602229 A JP 2000602229A JP 2002538154 A JP2002538154 A JP 2002538154A
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alkyl
alkoxy
halogen
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マイケル・ジー・ケリー
カン・チャン
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Wyeth LLC
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Abstract

(57)【要約】 セロトニン作動性ニューロン関連疾患に関連する障害の治療に有用な式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ２、Ｙ、Ｘおよびｎは明細書に定義されたとおり］で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、セロトニン５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性を有し、部分作
動薬および拮抗薬として作用し、セロトニン作動性ニューロン関連疾患を予防お
よび治療するのに有用である一連の新規なＮ-置換イミド誘導体およびその非毒
性塩に関する。
【０００２】 （背景技術） 神経伝達物質であるセロトニン[５-ヒドロキシトリプタミン(５-ＨＴ)]が様々
な生理的現象(例えば、欲望、記憶、体温調節、睡眠、性的挙動、不安、うつ病
およびストレス)と相関を有することは知られている［グレノン、アール・エイ(
Glennon, R.A.)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Che
m.),30,1(1987)］。
【０００３】 セロトニン感受性受容体の一つである５-ＨＴ１Ａ受容体に作用する化合物が
不安、うつ病、摂食障害、高血圧および嘔吐を予防および治療するのに有用であ
ることも知られている。様々な化合物に関する研究の結果が報告されている［「
日本臨床(ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・クリニカル・メディスン(Japanese
Journal of Clinical Medicine))」,vol.47,特別版,pp.1241-1248(1989)；ジェ
イ・ピー・フェイネフ(J.P. Feighnev)、ダブリュー・エフ・ボイヤー(W.F. Boy
er)、サイコパソロジー(Psychopathology),22,21(1989)；ピー・アール・サクス
ナ(P.R. Saxena)、シー・エム・ヴィラロン(C.M. Villalon)、TIPS,11,95(1990)
；エヌ・マツキ(N. Matsuki)ら、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー(Jpn. J. Parmacol.),補遺,58,313(1992)］。
【０００４】 ５-ＨＴ１Ａ受容体における選択的な部分作動薬活性を有する化合物は、有効
な抗不安薬として市場における存在を確立している(塩酸ブスピロン、８-[４-[
４-(２-ピリミジニル)-１-ピペラジニル]ブチル]-８-アザスピロ[４.５]デカン-
７,９-ジオン一塩酸塩、米国特許第3,717,634号)。５-ＨＴ１Ａ作動薬および拮
抗薬は、いくつかの疾患(例えば、不安、うつ病、精神分裂病、アルツハイマー
病のような神経変性疾患から生じる認知障害、さらに前立腺癌)の治療用として
、実験室および臨床で評価されつつある(ケイ・ラスムッセン(K. Rasmussen)お
よびヴィー・ピー・ロッコ(V.P. Rocco)、リースント・プログレス・イン・セロ
トニン(５-ＨＴ１Ａ)レセプター・モデュレーターズ(Recent Progress in Serot
onin(5-HT1A) Receptor Modulators)、アニュアル・レポーツ・イン・メディシ
ナル・ケミストリー(Annual Reports in Medicinal Chemistry)中、Vol.30、ジ
ェイ・エイ・ブリストル(J.A. Bristol)編、pp.1-9(1995))。
【０００５】 一般的な構造：
【０００６】
【化３１】
【０００７】 を有する５-ＨＴ１Ａ受容体リガンドとして有用な一連のナフチルピペラジンは
、EP 0 434561-A2および米国特許第5,143,916号；第5,162,321号；第5,162,324
号；第5,166,156号および第5,166,157号に記載されている。
【０００８】 WO 9640136-A1に報告されているのは、一般式：
【０００９】
【化３２】
【００１０】 で示されるα１ａアドレナリン作動性受容体拮抗薬である一連のＮ-(ピペリジニ
ルまたはピペラジニルアルキル)フェニルアセトアミド誘導体である。
【００１１】 EP 795328-A1は、ヒト小細胞肺癌における細胞増殖の阻害薬である一般式：
【００１２】
【化３３】
【００１３】 ［式中、Ｒ１は、式：
【００１４】
【化３４】
【００１５】 で示される部分］ で示されるナフタレンセロトニン５-ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬の新規な使用を開示
している。
【００１６】 GB 2303303-Aに報告されているのは、式：
【００１７】
【化３５】
【００１８】 で示される５-ＨＴ１Ａまたは５-ＨＴ２受容体拮抗薬を、セロトニン再取り込み
阻害薬の副作用を予防または低減するために用いる方法である。
【００１９】 DE 19520499-A1、WO 9608480A1および米国特許第5,696,123号および第5,708,0
06号に報告されているのは、ニューロキニン拮抗薬である一連のアラルキルアミ
ン、アミドおよびウレアである。
【００２０】 （発明の開示） 本発明およびここに記載のＮ-置換イミド誘導体またはその医薬上許容される
塩は、セロトニン作動性ニューロン関連疾患(例えば、不安、うつ病、摂食障害
、高血圧、嘔吐、精神分裂病、アルツハイマー病の神経変性疾患から生じる認知
障害、さらに前立腺癌)に関連する障害の治療に有用である。
【００２１】 従って、本発明は、式(Ｉ)：
【００２２】
【化３６】
【００２３】 ［式中、ｎは０〜５の整数； Ｘは、
【００２４】
【化３７】
【００２５】 からなる群から選択される部分； Ｙは、
【００２６】
【化３８】
【００２７】 からなる群から選択される部分； Ｒ１は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
(ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択され
る１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一
または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子
を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲ
ンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い)； Ｒ２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロア
ルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数１
〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ、-(ＣＨ２)ｚ-Ｏ-炭素数１〜６のアルキル、-
(ＣＨ２)ｚ-Ｓ-炭素数１〜６のアルキル、-(ＣＨ２)ｚＯＨ、炭素数１〜１０の
ペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およ
びハロゲン；炭素数６〜１２のアリール(このアリール基は、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素
数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１
〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-Ｎ
Ｏ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択される１〜３
個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール(ここで
、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
シ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択される１〜３
個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相
異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子を有する
二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同
一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)； ｚは１〜３の整数； Ｒ３は、独立して、炭素数３〜１０のシクロアルキルまたはシクロアルケニル
； Ｒ４は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
(ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択され
る１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一
または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子
を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲ
ンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い)； ただし、Ｒ５がＨ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
コキシまたはヒドロキシル；ｎが０；Ｒ２がＨ；Ｙが基：
【００２８】
【化３９】
【００２９】 Ｒ４が、３個の置換基で置換されたフェニル(ここで、３個の置換基は、Ｈ、ハ
ロゲン、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数１〜６のアルコキシから同一また
は相異なって選択される)である場合、 Ｘは基：
【００３０】
【化４０】
【００３１】 ではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する。
【００３２】 本発明の式(Ｉ)で示される好ましい化合物の中には、下記の部分群に属する化
合物およびその医薬上許容される塩が存在する。
【００３３】 ａ）一般式：
【００３４】
【化４１】
【００３５】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００３６】 ｂ）一般式：
【００３７】
【化４２】
【００３８】 ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｘおよびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００３９】 ｃ）一般式：
【００４０】
【化４３】
【００４１】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００４２】 ｄ）一般式(Ｉ)： ［式中、Ｒ１は、フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２
〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１
０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２ およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)
；２-または３-フリル、２-または３-チエニル、２-、３-または４-ピリジル；
インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル
、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ジ
ヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリル、ベンゾオキサゾリルおよび２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
から選択される； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００４３】 ｅ）一般式(Ｉ)： ［式中、Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキ
ル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数１〜１
０のアルコキシ、ヒドロキシ、-(ＣＨ２)ｚ-Ｏ-炭素数１〜６のアルキル、-(Ｃ
Ｈ２)ｚ-Ｓ-炭素数１〜６のアルキル、-(ＣＨ２)ｚＯＨ、炭素数１〜１０のペル
ハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
ロゲン；フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０の
アルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペル
ハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
ロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)；２-また
は３-フリル、２-または３-チエニル、２-、３-または４-ピリジル；インドリル
、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベン
ゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、
ベンゾオキサゾリルおよび２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンから選択さ
れる； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｘ、ｚおよびｎは上記と同意義］ で示される化合物。
【００４４】 本発明の式(Ｉ)で示されるより好ましい化合物の中には、下記の部分群に属す
る化合物およびその医薬上許容される塩が存在する。
【００４５】 ａ）一般式：
【００４６】
【化４４】
【００４７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００４８】 ｂ）一般式：
【００４９】
【化４５】
【００５０】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００５１】 ｃ）一般式：
【００５２】
【化４６】
【００５３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００５４】 ｄ）一般式：
【００５５】
【化４７】
【００５６】 ［式中、Ｒ１は、フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２
〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１
０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２ およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)
；インドリルまたは２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン； Ｒ２およびｎは上記と同意義］ で示される化合物；
【００５７】 ｅ）一般式：
【００５８】
【化４８】
【００５９】 ［式中、Ｒ１は、フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２
〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１
０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２ およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)
；インドリルまたは２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン； Ｒ４は、フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭
素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０
のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペ
ルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２および
ハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい)； Ｒ２およびｎは上記と同意義］ で示される化合物； ｆ）一般式：
【００６０】
【化４９】
【００６１】 ［式中、Ｒ１は、フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２
〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１
０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２ およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)
；インドリルまたは２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン； Ｒ４は、フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭
素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０
のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペ
ルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２および
ハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい)； Ｒ２およびｎは上記と同意義］ で示される化合物。
【００６２】 本発明の一般式(Ｉ)で示される最も特に好ましい化合物の中には、セロトニン
作動性ニューロン関連疾患(例えば、不安、うつ病、摂食障害、高血圧、嘔吐、
精神分裂病、アルツハイマー病の神経変性疾患から生じる認知障害、さらに前立
腺癌)に関連する障害を治療する方法のための下記の化合物またはその医薬上許
容される塩が存在する。
【００６３】 シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２-[４-(２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２-[４-(１Ｈ-インド
ール-４-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２-[４-(２,３-ジヒド
ロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-メチル-２-[
４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-(４-ベンジル
)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-(４-メトキシ
ベンジル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-[４-(２-メト
キシフェニル)ピペラジン-１-イルメチル]-２-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-
イル)エチル}アミド； シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； シクロヘキサンカルボン酸ベンゾイル-{２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４
]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド； Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチ
ル}ベンズアミド； (Ｒ)-Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジ
ン-１-イル]エチル}ベンズアミド。
【００６４】 特に、本発明は、セロトニン作動性ニューロン関連疾患(例えば、不安、うつ
病、摂食障害、高血圧、嘔吐、精神分裂病、アルツハイマー病の神経変性疾患か
ら生じる認知障害、さらに前立腺癌)に関連する障害を、それを必要とする温血
動物の５-ＨＴ１Ａ受容体に作用することにより治療する方法も提供する。この
方法は、該温血動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトに、有効量の式
(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。
【００６５】 特に断らない限り、上に定義し、また、ここに言及する化合物について、下記
の用語を説明する。
【００６６】 用語「ハロゲン」は、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素か
ら選択すればよい。
【００６７】 用語「アルキル」は、有枝または非有枝の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。
アルキル基の例としては、特に断らない限り、メチル、エチル、ｎ-プロピル、
イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチ
ル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペン
チル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、２-メチルヘキシルなどが挙げられ
る。
【００６８】 用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含む(各二重結
合は、独立して、シス、トランスまたは非幾何異性体である)有枝または非有枝
の炭化水素基を包含する。
【００６９】 用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含む有枝また
は非有枝の炭化水素基を包含する。
【００７０】 用語「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した有枝または非有枝の炭化水
素基を包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ
、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシなどが挙げられる。
【００７１】 用語「ペルハロアルキル」は、３個またはそれ以上の水素がハロゲンで置換さ
れた有枝または非有枝の炭化水素基を包含し、例えば、トリフルオロメチル、ペ
リフルオロエチルなどの基が挙げられる。
【００７２】 用語「ペルハロアルコキシ」は、３個またはそれ以上の水素がハロゲンで置換
され、酸素架橋を介して結合した有枝または非有枝の炭化水素基を包含し、例え
ば、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシなどの基が挙げられる。
【００７３】 用語「シクロアルキル」は、飽和単環式の環を包含し、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチルなどが挙げられる。
【００７４】 用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含む不
飽和単環式の環を包含し、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
【００７５】 ここで用いるフェニルは、６員の芳香族環を意味する。
【００７６】 用語「アリール」は、単独で用いる場合には、縮合していてもいなくても、同
素環式の芳香族基を包含する。好ましいアリール基としては、１、２または３個
の置換基で置換されていてもよい、フェニル、α-ナフチルおよびβ-ナフチルな
どが挙げられる。
【００７７】 用語「ヘテロアリール」は、置換されていてもよい単環式のヘテロ芳香族環を
包含する。好ましいものとしては、２-または３-フリル、２-または３-チエニル
、あるいは２-、３-または４-ピリジルが挙げられる。
【００７８】 用語「二環式ヘテロアリール」は、置換されていてもよい二環式の飽和、不飽
和または芳香族環系を包含する。好ましいのは、インドリル、アザインドリル、
ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオ
キサニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ
チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル
および２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンである。
【００７９】 Ｒ３およびＲ４が、
【００８０】
【化５０】
【００８１】 などの部分において、複数回用いられる場合、各Ｒ３またはＲ４は同一または相
異なっていてもよい。
【００８２】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が不斉炭素を含む場合、式(Ｉ)で示される化合物
の定義が、下で考察する活性を有する、すべての可能な立体異性体、その混合物
および位置異性体を包含することは同業者により理解される。このような位置異
性体は、当業者に公知の標準的な分離法により純粋に得ればよい。特に、上記定
義は、下で考察する活性を有する、任意の光学異性体およびジアステレオマー、
ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異
性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびにそれらの医薬上許
容される塩を包含する。光学異性体は、標準的な分離技術またはエナンチオマー
特異的な合成法により純粋な形で得ればよい。本発明は、式(Ｉ)で示される化合
物のすべての結晶系を包含するものと理解される。本発明の塩基性化合物の医薬
上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレ
イン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸
および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるもの
である。
【００８３】 本発明は、従って、本発明の式(Ｉ)で示される化合物を医薬上許容される担体
と組み合わせるか、あるいは関連させてなる医薬組成物を提供する。特に、本発
明は、有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体とからなる医薬組成
物を提供する。
【００８４】 また、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製
造方法を提供する。この製造方法は、 (ａ)式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ-ＣＯＲ３ (Ａ)または Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ-ＣＯＲ４ (Ｂ)または Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ２ (Ｃ) で示される化合物またはその塩を、式： ＨＯ-ＣＯ-Ｒ３またはＨＯ-ＣＯ-Ｒ４ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記と同意義］ で示されるカルボン酸の反応性誘導体と反応させるか；あるいは (ｂ)式： Ｒ３ＣＯ-ＮＨ-ＣＯＲ４ で示されるイミドまたはその塩を、式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)- ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記と同意義］ で示される置換アルキル基を導入するためのアルキル化剤でＮ-アルキル化し； 必要なら、得られた式(Ｉ)で示される化合物をその医薬上許容される塩に変換
することからなる。式(Ａ)または(Ｂ)で示される化合物またはその塩は、 (ａ)式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ２ (Ｃ) で示される化合物またはその活性化誘導体を、式： ＨＯ-ＣＯ-Ｒ３またはＨＯ-ＣＯ-Ｒ４ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記と同意義］ で示されるカルボン酸またはそのアシル化誘導体と反応させるか；あるいは (ｂ)式： Ｒ３ＣＯ-ＮＨ２またはＲ４ＣＯ-ＮＨ２ で示されるアミドまたはその塩を、式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)- ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記と同意義］ で示される置換アルキル基を導入するためのアルキル化剤でＮ-アルキル化し； 必要なら、得られた式(Ａ)または(Ｂ)で示される化合物をその塩に変換するこ
とからなる方法で製造すればよい。
【００８５】 式(Ｉ)で示される化合物は、イミドの製造に有用な公知の方法で製造すればよ
い。特に、式(Ａ)または(Ｂ)を有するアミドあるいは式(Ｃ)で示されるアミンは
、好ましくは塩基(例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミン)の存在下、
カルボン酸Ｒ３ＣＯ２ＨまたはＲ４ＣＯ２Ｈの反応性誘導体(例えば、塩化アシ
ル)でアシル化すればよい。式(Ｃ)で示されるアミンの場合、十分なアシル化剤
を用いて、アミンをイミドに変換する。必要なら、アミンのイミドへの変換は、
単一の製造工程で、あるいは２つの工程(すなわち、アミドを製造する第１工程
およびアミドをイミドに変換する第２工程)により実施すればよい。また、式(Ａ
)または(Ｂ)で示されるアミドの形成は、カルボン酸Ｒ２ＣＯ２ＨまたはＲ４Ｃ
Ｏ２Ｈを、縮合剤の存在下、式(Ｃ)で示されるアミンと反応させるか、あるいは
アミンの活性化誘導体と反応させることにより実施してもよい。式(Ａ)または(
Ｂ)で示されるアミドは、アミドＲ３ＣＯＮＨ２またはＲ４ＣＯＮＨ２のＮ-アル
キル化により製造してもよい。アルキル化剤としては、好ましくは塩基(例えば
、第三アミン、例えば、トリエチルアミン)の存在下で、式：Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-
ＣＨＺ-ＣＨ２Ｘ［式中、Ｚは脱離基(例えば、クロロ、ブロモまたはトシルオキ
シ)］で示される化合物を用いればよい。式(Ｉ)で示される化合物は、Ｎ-アルキ
ル化されるべき物質として適当なイミドを用いて、同様に製造すればよい。
【００８６】 式(Ｉ)で示される化合物は、スキームＩに記載されているように、アミン中間
体１［式中、ｎ、Ｒ２およびＸは上記と同意義］から、２当量の酸塩化物２［式
中、Ｒ３は上記と同意義］でアシル化して、イミド３［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３お
よびＸは上記と同意義］を得ることにより合成すればよい。これは、医薬上許容
される塩として単離してもよい。
【００８７】 アミン中間体１は、さらに酸塩化物４［式中、Ｒ４は上記と同意義］でアシル
化して、イミド５［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ４およびＸは上記と同意義］を得ること
ができる。これは、医薬上許容される塩として単離してもよい。
【００８８】
【化５１】
【００８９】 スキームIIに示すように、式(Ｉ)で示される化合物は、アミン中間体１［式中
、ｎ、Ｒ２およびＸは上記と同意義］から、酸塩化物２および４を用いた逐次ア
シル化により製造すればよい。酸塩化物２［式中、Ｒ３は上記と同意義］による
アミン中間体１のアシル化は、アミド６［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記
と同意義］を与える。これは、さらに酸塩化物４でアシル化してイミド７［式中
、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記と同意義］を得る。これは、医薬上許容
される塩として単離してもよい。
【００９０】
【化５２】
【００９１】 あるいは、スキームIIIに記載されているように、イミド７は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド(ＤＣＣ)などのカップリング剤の存在下、適当なカルボン酸
８［式中、Ｒ３は上記と同意義］を用いて、あるいは、適当なカップリング試薬
を用いて、第１のアシル基を導入して、アミド６［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３および
Ｘは上記と同意義］を得ることにより製造すればよい。適当なカップリング試薬
としては、１）Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジミドおよび１-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、２）ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ-試薬)、３）Ｎ,Ｎ'-ビス[
２-オキソ-３-オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド(ＢＯＰ-Ｃｌ)、
４）ジフェニルホスフィニルクロリド(ＤＰＰ-Ｃｌ)、５）ジエトキシホスホリ
ルシアニド、６）２-クロロ-１-メチルピリジニウムヨージド、７）フェニルジ
クロロホスフェートおよびイミダゾールが挙げられる。アミド６を酸塩化物４で
アシル化して、イミド９［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記と同意義
］を得る。
【００９２】
【化５３】
【００９３】 アミン中間体１は、２つの一般的な方法を用いて製造することができる。第１
の一般的な方法を用いて、スキームIVに示すように、非置換化合物［式中、Ｒ２ はＨ、ｎは０］を、適当なアリールピペラジン、ピペリジンまたはテトラヒドロ
ピリジン１０［式中、Ｘは上記と同意義］から、塩基(トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ
-ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが挙げられるが、これらに限定さ
れない)の存在下、ブロモアセトニトリルと縮合させて、ニトリル１１を得た後
、パラジウム/炭素および水素の存在下で還元するか、あるいは当業者に公知の
方法でアミン１［式中、Ｒ２はＨ，ｎは０］を得ることにより合成する。
【００９４】
【化５４】
【００９５】 第２の一般的な方法を用いて、アミン中間体１［式中、Ｒ２およびｎは上記と
同意義］は、スキームＶに示すように、３つの工程で合成することができる。ア
ミノ酸１２［式中、Ｒ２およびｎは上記と同意義］は、保護化されたｔ-ブチル
カルバメート中間体１３に変換すればよい。これは、カップリング剤(ＤＣＣ)の
存在下、適当なアリールピペラジン、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン１
０と、あるいは上記のカップリング試薬と縮合させて、保護化されたアミン１４
を得ればよい。ｔ-ブチルカルバメート(ＢＯＣ)保護基を酸触媒下で除去して、
アミン１５を得る。これは、水素化リチウムアルミニウムまたはボランなどの適
当な還元剤を用いて、所望のアミン中間体１［式中、Ｒ２、Ｘおよびｎは上記と
同意義］に変換すればよい。
【００９６】
【化５５】
【００９７】 反応は、採用した試薬および材料に適当であり、行われる変換に好適な溶媒中
で実施する。分子上に存在する様々な官能性が提案される化学的な変換と両立し
なければならないことは、有機合成分野の当業者により理解される。これは合成
工程の順序、必要なら、保護基および脱保護化条件に関して、判断を必要とする
。出発材料の置換基は、反応条件の一部と不適合であってもよい。反応条件と適
合する置換基へのこのような限定は、当業者に明らかである。上記スキームの化
合物の中には、不斉中心を有するものがある。従って、これらの化合物は、少な
くとも２つ、多くの場合それ以上の立体異性体として存在しうる。本発明は、こ
れらの化合物のすべての立体異性体を、他の立体異性体から遊離していようが他
の立体異性体と任意の割合で混合されていようと包含する。かくして、本発明は
、例えば、エナンチオマーのラセミ混合物ならびに異性体のジアステレオマー混
合物を包含する。化合物の絶対的な立体配置は、従来のＸ線結晶学により決定す
ればよい。
【００９８】 本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたは動物の疾患を治療する方法に用い
るための、上で定義された式(Ｉ)で示される一連の化合物またはその医薬上許容
される塩が提供される。
【００９９】 本発明の化合物は、５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性を有する。この活
性は、本発明の代表的な化合物と標準的な薬理学的試験法を用いて、以下のよう
に確立された。
【０１００】 セロトニン５-ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性は、ジェイ・ダンロップ(J. Dun
lop)、ワイ・チャン(Y. Zhang)、ディー・エル・スミス(D.L. Smith)およびエル
・イー・シェクター(L.E. Schechter)、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル
・アンド・トキソコロジカル・メソッズ(Journal of Pharmacological and Toxi
cological Methods),40,47-55(1998)に記載されているように、ジェイ・ズゴン
ビック(J. Zgombick)ら、ノーニン-シュミーデベルグズ・アーカイブズ・オブ・
ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.),354,226-236(199
6)の方法の変法に従って、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体で安定にトランスフェクトさ
れたＣＨＯ細胞における受容体複合体上のその結合部位から[３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰ
ＡＴ(ジプロピルアミノテトラリン)を置換する試験化合物の能力をアッセイする
ことにより確立した。この変法では、５-ＨＴ１Ｄ受容体に代えて、クローン化
ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体を有する細胞を用い、[３Ｈ]-ＬＳＤに代えて、放射リガ
ンドとして、[３Ｈ]-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ(１.５ｍＭ)を用い、非特異的な結合を１
０μＭ ５-ＨＴで測定し、試験法は３７℃ではなく室温で実施した。本発明の化
合物は、表１に示すように、５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性を示した。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】 本発明の化合物の中には、ラザレノ(Lazareno)およびバーズオール(Birdsall)
により報告された方法(ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(
Br. J. Pharmacol.),109,1120(1993))の変法に従って、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体
で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における５-ＨＴ１Ａ受容体-Ｇタン
パク複合体への[３５Ｓ]-ＧＴＰγＳの結合を刺激する試験化合物の能力を評価
することにより、５-ＨＴ１Ａ部分作動薬活性を示すものがあった。この変法で
は、ムスカリン受容体ではなくクローン化ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体を含む細胞を
用い、培地のｐＨは７.４ではなく８であり、１０μＭ ＧＤＰを用い、試験法は
３０℃ではなく３７℃で実施した。このアッセイで作動薬活性を示した本発明の
化合物は、ＩＣ５０値が１〜１００ｎＭであった。
【０１０３】 本発明の化合物の中には、ジェイ・ダンロップ(J. Dunlop)、ワイ・チャン(Y.
Zhang)、ディー・エル・スミス(D.L. Smith)およびエル・イー・シェクター(L.
E. Schechter)、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・トキソコロ
ジカル・メソッズ(Journal of Pharmacological and Toxicological Methods),4
0,47-55(1998)に記載されているように、ジェイ・ズゴンビック(J. Zgombick)ら
、ノーニン-シュミーデベルグズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naun
yn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.),354,226-236(1996)の方法の変法を用い
て、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけ
るフォルスコリン刺激されたｃＡＭＰターンオーバーを阻害する試験化合物の能
力で測定することにより、５-ＨＴ１Ａ拮抗薬活性を示すものがあった。このア
ッセイで５-ＨＴ１Ａ拮抗薬活性を示した本発明の化合物は、ＩＣ５０値が１〜
１００ｎＭであった。
【０１０４】 標準的な薬理学的試験法における活性に基いて、本発明の化合物は、セロトニ
ン作動活性を調節し、それゆえ、セロトニン作動性ニューロン関連疾患(例えば
、不安、うつ病、摂食障害、高血圧、嘔吐、精神分裂病、アルツハイマー病の神
経変性疾患から生じる認知障害、さらに前立腺癌)に関連する障害の治療に有用
である。
【０１０５】 かくして、本発明のこの態様によれば、温血動物(例えば、ヒト)のセロトニン
作動性ニューロン関連疾患(例えば、不安、うつ病、摂食障害、高血圧、嘔吐、
精神分裂病、アルツハイマー病の神経変性疾患から生じる認知障害、さらに前立
腺癌)を予防および治療する医薬組成物として有用な作動薬および拮抗薬の製造
に用いるための医薬品の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上
許容される塩の使用が提供される。
【０１０６】 本発明の化合物は、そのまま製剤しても、１種またはそれ以上の医薬上許容さ
れる投与用担体(例えば、溶剤、希釈剤など)と組み合わせてもよく、また、錠剤
、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、あるいは、例えば、約０.０５〜５％の懸
濁化剤を含有する懸濁剤、例えば、約１０〜５０％の砂糖を含有するシロップ剤
、および、例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの
ような形態で経口的に投与するか、あるいは、無菌注射液または等張性媒体中に
約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁液の形態で非経口的に投与してもよ
い。このような医薬製剤は、例えば、約０.０５〜約９０重量％まで、より通常
には約５〜６０重量％の有効成分を担体と組み合わせて含有していればよい。
【０１０７】 採用する有効成分の効果的な用量は、採用した特定の化合物、投与の様式およ
び治療する症状の重篤度により変化しうる。しかし、一般に、本発明の化合物を
動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約１０００ｍｇの一日量で、所望により、１
日に２〜４回の分割量で与えるか、あるいは徐放性形態で投与した場合に、満足
な結果が得られる。大抵の大型哺乳動物の場合には、合計の一日量は、約１〜１
０００ｍｇ、好ましくは約２〜５００ｍｇである。内服用に適する剤形は、固形
または液状の医薬上許容される担体と十分に混合した約０.５〜１０００ｍｇの
活性化合物からなる。この投与計画は、至適な治療応答を与えるように調節すれ
ばよい。例えば、数回の分割量を毎日投与するか、あるいは投与量を急迫した治
療状況により必要なように比例して減少させてもよい。
【０１０８】 本発明の化合物は、経口的に投与するだけでなく、静脈内、筋肉内または皮下
経路で投与してもよい。固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ショ糖およびカオリンなどが挙げられ、液状担体とし
ては、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油(
例えば、コーン油、落花生油、ごま油)などが挙げられる。これらは、有効成分
の性質および望ましい特定の投与形態に適当である。医薬組成物の製造に通常採
用される補助剤、例えば、香味剤、着色剤、保存剤および酸化防止剤(例えば、
ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ)を含有させると都合がよい
。
【０１０９】 製造および投与が容易であるという観点から好ましい医薬組成物は、固形組成
物、特に錠剤および硬質充填または液体充填カプセル剤である。上記化合物の経
口投与が好ましい。場合によっては、上記化合物をエアロゾルの形態で気道に直
接投与するのが望ましいこともある。
【０１１０】 本発明の化合物は、非経口的または腹腔内に投与してもよい。遊離塩基または
医薬上許容される塩であるこれら活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ
プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に調製することがで
きる。分散剤は、油中におけるグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよ
びその混合物中に調製することもできる。貯蔵および使用の通常条件下では、こ
れらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【０１１１】 注射用として適当な医薬形態としては、無菌の水溶液または分散液、無菌の注
射液剤または分散剤を即席に調製するための無菌粉末が挙げられる。いずれの場
合にも、その形態は無菌であり、かつ、容易に注射可能である程度に流動的でな
ければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定であり、かつ、細菌類や
真菌類などの微生物の汚染作用に対して保存されねばならない。担体は、溶剤ま
たは分散媒、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール)、その適当な混合物、
および植物油などとすることができる。
【０１１２】 下記の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造方法を限定するよりむしろ例
示するために与えられる。
【０１１３】 実施例１ [４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]
アセトニトリル ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中におけるブロモアセトニトリル(２.３８ｇ
、１９.８６ミリモル)、ベンゾジオキシン-５-イルピペラジン(５.１ｇ、１９.
８６ミリモル)およびトリエチルアミン(１１.０５ｍＬ、７９.４ミリモル)の溶
液を窒素雰囲気下、７０℃で３日間攪拌した。水(３００ｍＬ)を加え、生成物を
酢酸エチル(６×５０ｍＬ)に抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)および食
塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮して、所望の化合物を明るい黄色の油状物として得た。
これは放置により固化した(５.１ｇ、収率９９％)。この化合物は、酢酸エチル
中、エーテル性ＨＣｌで処理することにより、その塩酸塩として単離し、明るい
黄色の固形物を得た。融点１９３〜１９４℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝２６０(
Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０.７５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５４.３７；Ｈ，６.３６；Ｎ，１３.５９ 実測値：Ｃ，５４.５５；Ｈ，６.３６；Ｎ，１５.５０
【０１１４】 実施例２ ２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イ
ル]エチルアミン 窒素雰囲気下、０℃にて、無水テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中における[４-
(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]アセト
ニトリル(１.５５ｇ、５.９７ミリモル)の溶液を、テトラヒドロフラン(６.０ｍ
Ｌ、６.０ミリモル)中における水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液を滴下し
て処理した。得られた溶液を一晩攪拌し、その間、室温に昇温した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を滴下することにより、発泡がちょうど止むまで反応をクエン
チした。得られた混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、これを酢酸エチルで
よく洗浄した。合わせた有機溶液を水(２５ｍＬ)および食塩水(２５ｍＬ)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、表題化合物を白
色の固形物として得た。融点６８〜６９℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝２６４(Ｍ
＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ１４Ｈ１２Ｎ３Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，６３.８５；Ｈ，８.０４；Ｎ，１５.９６ 実測値：Ｃ，６３.６４；Ｈ，８.１３；Ｎ，１５.３６
【０１１５】 実施例３ (Ｒ)-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-オ
キソエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル ０℃にて、ジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)中におけるＤ-Ｎ-(tert-ブトキシ
カルボニル)アラニン(４.０ｇ、２１.１ミリモル)および１-(２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン(４.４７ｇ、２３.３ミリモル)の溶液に、１-(３-ジメチルアミノ
プロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(４.０５ｇ、２１.１ミリモル)、１-
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(３.７１ｇ、２７.５ミリモル)および１-
メチルモルホリン(３.４ｍＬ、３１.７ミリモル)を加えた。得られた混合物を一
晩攪拌し、その間、室温に昇温した。次いで、反応混合物を水(１００ｍＬ)およ
び酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(
３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)およ
び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所
望の(Ｒ)-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-
オキソエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(７.２４ｇ、９５％)を黄色の
油状物として得た。
【０１１６】 実施例４ (Ｒ)-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-ア
ミノプロパン-２-１-オン (Ｒ)-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-オ
キソエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(７.２４ｇ、１９.９ミリモル)を
４Ｎ ＨＣｌ水溶液/ジオキサンの１：１混合物(１００ｍＬ)に溶解し、室温で一
晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、所望の(Ｒ)-{
１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-２-アミノプロ
パン-２-１-オン(５.９０ｇ、９９％)を塩酸塩として得た。
【０１１７】 実施例５ (Ｒ)-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-１-メチルエチル}
アミン 上記の(Ｒ)-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]-
２-アミノプロパン-２-１-オン塩酸塩(５.９０ｇ、１９.７ミリモル)を室温の無
水テトラヒドロフラン(６０ｍＬ)に溶解した。トリエチルアミン(６.３ｍＬ、４
５ミリモル)を加えた後、テトラヒドロフラン中におけるボランの１Ｍ溶液(７７
.５ｍＬ、４５ミリモル)を滴下した。得られた混合物を１８時間還流した。反応
混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(６０ｍＬ)および２Ｎ ＨＣｌ水溶液を
加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。層を分離し、５０％ＮａＯＨ水
溶液を注意深く加えることにより、水層を塩基性にした。得られた塩基性混合物
を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(５０ｍＬ)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、ロータリーエバポレーター
で濃縮して、所望の２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル
アミン４.６２ｇ(９４％)を無色の油状物として得た。これは、さらに精製する
ことなく用いた。
【０１１８】 実施例６ シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２-[４-(２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド二塩酸塩 ０℃にて、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における２-[４-(２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.４０ｇ、１.７ミリモル)およびトリエ
チルアミン(０.９５ｍＬ、６.８ミリモル)の溶液に、シクロヘキサンカルボン酸
クロリド(０.５６ｇ、３.８ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間
攪拌し、その間、反応物を室温に昇温した。次いで、反応混合物をロータリーエ
バポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリー
エバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した後、エタノール
性ＨＣｌを用いて、その二塩酸塩に変換して、表題化合物０.７７ｇ(８６％)を
白色の固形物として得た。融点１５９〜１６０℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝４５
６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６１.３５；Ｈ，８.２０；Ｎ，７.９５ 実測値：Ｃ，６１.１６；Ｈ，８.２９；Ｎ，８.０４
【０１１９】 実施例７ シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２-[４-(１Ｈ-インド
ール-４-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド二塩酸塩 ０℃にて、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における２-[４-(１Ｈ-インドール-４
-イル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.１６ｇ、０.６６ミリモル)および
トリエチルアミン(０.１３７ｍＬ、２.６４ミリモル)の溶液に、シクロヘキサン
カルボン酸(０.２２ｇ、１.４９ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で１８
時間攪拌し、その間、反応物を室温に昇温した。次いで、反応混合物をロータリ
ーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およ
び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータ
リーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した後、エタノ
ール性ＨＣｌを用いて、その二塩酸塩に変換して、表題化合物０.２２ｇ(８１％
)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１４４〜１４６℃；ＭＳ(＋)ＥＳ
Ｉ ｍ/ｚ＝４６５(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６２.５６；Ｈ，７.８８；Ｎ，１０.４２ 実測値：Ｃ，６２.３２；Ｈ，８.０１；Ｎ，１０.２７
【０１２０】 実施例８ シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２-[４-(２,３-ジヒド
ロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド・セス
キ塩酸塩一水和物 ０℃にて、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における２-[４-(２,３-ジヒドロベン
ゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.２０ｇ、
０.７６ミリモル)およびトリエチルアミン(０.３１ｍＬ、２.２８ミリモル)の溶
液に、シクロヘキサンカルボン酸クロリド(０.３３ｇ、２.２８ミリモル)を加え
た。反応混合物を窒素下で１８時間攪拌し、その間、反応物を室温に昇温した。
次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た
。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン
)で精製した後、酢酸エチル中におけるそのセスキ塩酸塩一水和物に変換して、
表題化合物０.２８ｇ(６７％)を白色の固形物として得た。融点１４８〜１４９
℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝４８４(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ４１Ｎ３Ｏ４・１.５ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.４５；Ｈ，８.０６；Ｎ，７.５５ 実測値：Ｃ，６０.４５；Ｈ，７.９２；Ｎ，７.５６
【０１２１】 実施例９ (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-メチル-２-[
４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド・フマル酸塩 ０℃にて、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における(Ｒ)-１-メチル-２-[４-(２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.４８ｇ、１.９ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(２.０ｍＬ、１４.４ミリモル)の溶液に、シクロヘ
キサンカルボン酸クロリド(１.０４ｇ、７.２ミリモル)を加えた。反応混合物を
窒素下で１８時間攪拌し、その間、反応物を室温に昇温した。次いで、反応混合
物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ ３ 水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、
エタノール中におけるその一フマル酸塩に変換して、表題化合物０.８７ｇ(７８
％)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１２７〜１３０℃；ＭＳ(＋)Ｅ
ＳＩ ｍ/ｚ＝４７０(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ４３Ｎ３Ｏ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６５.６２；Ｈ，８.０９；Ｎ，７.１７ 実測値：Ｃ，６５.５４；Ｈ，８.１２；Ｎ，７.０７
【０１２２】 実施例１０ (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-ベンジル-２-
[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド・フマル酸塩 ０℃にて、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における(Ｒ)-１-(４-ベンジル)-２-[
４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.４９ｇ、１.５
ミリモル)およびトリエチルアミン(０.８４ｍＬ、６.０ミリモル)の溶液に、シ
クロヘキサンカルボン酸クロリド(０.６６ｇ、４.５ミリモル)を加えた。反応混
合物を窒素下で１８時間攪拌し、その間、反応物を室温に昇温した。次いで、反
応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し
た後、酢酸エチル中におけるそのフマル酸塩に変換して、表題化合物０.７９ｇ(
８０％)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１４６〜１４７℃；ＭＳ(＋
)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝５４６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ３４Ｈ４７Ｎ３Ｏ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６８.９６；Ｈ，７.７７；Ｎ，６.３５ 実測値：Ｃ，６８.６２；Ｈ，７.８０；Ｎ，６.２９
【０１２３】 実施例１１ (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-(４-メトキシ
ベンジル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド塩
酸塩 ０℃にて、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における(Ｒ)-１-(４-メトキシベンジ
ル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.２１
ｇ、０.５９ミリモル)およびトリエチルアミン(０.３３ｍＬ、２.３６ミリモル)
の溶液に、シクロヘキサンカルボン酸クロリド(０.１９ｇ、１.３３ミリモル)を
加えた。反応混合物を窒素下で１８時間攪拌し、その間、反応物を室温に昇温し
た。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を
得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/
メタノール)で精製した後、エタノール性ＨＣｌを用いて、その二塩酸塩に変換
して、表題化合物０.３０ｇ(８４％)をオフホワイト色の固形物として得た。融
点１０６〜１０８℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝５７６(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６８.６６；Ｈ，８.２３；Ｎ，６.８６ 実測値：Ｃ，６８.５７；Ｈ，７.８７；Ｎ，６.９５
【０１２４】 実施例１２ (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-[４-(２-メト
キシフェニル)ピペラジン-１-イルメチル]-２-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-
イル)エチル}アミド塩酸塩一水和物 ０℃にて、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における(Ｒ)-１-[４-(２-メトキシフ
ェニル)ピペラジン-１-イルメチル]-２-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)
エチルアミン(０.２１ｇ、０.５６ミリモル)およびトリエチルアミン(０.３１ｍ
Ｌ、２.２４ミリモル)の溶液に、シクロヘキサンカルボン酸クロリド(０.１８ｇ
、１.２６ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間攪拌し、その間、
反応物を室温に昇温した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃
縮し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成
物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン/メタノール)で精製した後、エタノール性ＨＣｌを用いて、その塩酸塩一水
和物塩に変換して、表題化合物０.２８ｇ(７７％)を白色の固形物として得た。
融点１３６〜１３８℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝５９９(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ３７Ｈ５０Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６８.０２；Ｈ，８.１７；Ｎ，８.５７ 実測値：Ｃ，６７.２９；Ｈ，７.７７；Ｎ，８.３１
【０１２５】 実施例１３ シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド ジクロロメタン(５ｍＬ)中における２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジ
オキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.２０ｇ、０.７６ミリ
モル)の溶液を窒素雰囲気下、０℃にて、シクロヘキサンカルボニルクロリド(０
.１１ｇ、０.７６ミリモル)で処理した。得られた混合物を一晩攪拌し、その間
、室温に昇温した。ヘキサンを加えることにより、生成物を沈殿させて、表題化
合物の塩酸塩・セミ水和物(０.２５ｇ、８０％)を白色の固形物として得た。融
点１６５〜１６６℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝３７４(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.２０；Ｈ，７.９４；Ｎ，１０.０３ 実測値：Ｃ，６０.１９；Ｈ，７.８８；Ｎ，９.８３
【０１２６】 実施例１４ シクロヘキサンカルボン酸ベンゾイル-{２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４
]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イルメチル]アミド塩酸塩セスキ水和物 ０℃にて、ジクロロメタン(５ｍＬ)中におけるシクロヘキサンカルボン酸{２-
[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]エ
チル}アミド塩酸塩セミ水和物(０.１４ｇ、０.３４ミリモル)およびトリエチル
アミン(０.１４ｍＬ、１.０２ミリモル)の溶液に、塩化ベンゾイル(０.０９６ｇ
、０.６８ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間攪拌し、その間、
反応物を室温に昇温した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃
縮し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成
物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/
ヘキサン)で精製した後、エタノール性ＨＣｌを用いて、その塩酸塩セスキ水和
物塩に変換して、表題化合物０.０８ｇ(４５％)を白色の固形物として得た。融
点１６９〜１７１℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝４７８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・１.２５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.６８；Ｈ，７.２３；Ｎ，７.８３ 実測値：Ｃ，６２.２７；Ｈ，６.８２；Ｎ，７.５４
【０１２７】 実施例１５ Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチ
ル}ベンズアミド塩酸塩ヘミ水和物 ０℃にて、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における２-[４-(２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.５０ｇ、２.１２ミリモル)およびトリ
エチルアミン(１.２ｍＬ、８.４８ミリモル)の溶液に、塩化ベンゾイル(０.７５
ｇ、６.３６ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間攪拌し、その間
、反応物を室温に昇温した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで
濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター
で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノール性ＨＣｌを用いて、そ
の塩酸塩ヘミ水和物塩に変換して、表題化合物０.３８ｇ(３７％)を白色の固形
物として得た。融点２０８〜２０９℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝４４４(Ｍ＋Ｈ) ＋ 。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・０.２５Ｈ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.９３；Ｈ，６.３５；Ｎ，８.６７ 実測値：Ｃ，６６.５９；Ｈ，６.４５；Ｎ，８.６１
【０１２８】 実施例１６ (Ｒ)-Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジ
ン-１-イル]エチル}ベンズアミド・セミフマル酸塩ヘミ水和物 ０℃にて、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における(Ｒ)-１-メチル-２-[４-(２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチルアミン(０.５７ｇ、２.３ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(１.３ｍＬ、９.１ミリモル)の溶液に、塩化ベンゾ
イル(０.４５ｍＬ、３.９ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間攪
拌し、その間、反応物を室温に昇温した。次いで、反応混合物をロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、エタノール中におけ
るそのセミフマル酸塩に変換して、表題化合物０.２９ｇ(２４％)を黄褐色の固
形物として得た。融点１１５〜１２０℃；ＭＳ(＋)ＥＳＩ ｍ/ｚ＝４５８(Ｍ＋
Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.７０Ｈ２Ｏ
として)： 計算値：Ｃ，６８.２１；Ｈ，６.５７；Ｎ，７.９５ 実測値：Ｃ，６８.２９；Ｈ，６.２９；Ｎ，７.６２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/12 25/12 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 295/12 295/12 Ａ 319/18 319/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・ジー・ケリー アメリカ合衆国91320カリフォルニア州ニ ューベリー・パーク、ビーティ・プレイス 88番 (72)発明者 カン・チャン アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、フォックス・ラン・ドラ イブ902番 (72)発明者 イベット・エル・パーマー アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、ノース・メイン・ストリート 106番 (72)発明者 エドワード・ジェイ・ポドレズニー アメリカ合衆国18066ペンシルベニア州ニ ュー・トリポリ、ラビット・ラン・ロード 8196番 Ｆターム(参考） 4C022 KA01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA16 ZA18 ZA42 ZA66 ZA71 ZB26 ZC14 4C204 BB01 CB03 DB31 EB02 FB01 GB01

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、ｎは０〜５の整数； Ｘは、 【化２】 からなる群から選択される部分； Ｙは、 【化３】 からなる群から選択される部分； Ｒ１は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
    、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
    素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
    Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
    (ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
    アルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択され
    る１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一
    または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子
    を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲ
    ンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
    い)； Ｒ２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロア
    ルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数１
    〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ、-(ＣＨ２)ｚ-Ｏ-炭素数１〜６のアルキル、-
    (ＣＨ２)ｚ-Ｓ-炭素数１〜６のアルキル、-(ＣＨ２)ｚＯＨ、炭素数１〜１０の
    ペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およ
    びハロゲン；炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１
    〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニ
    ル、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、
    炭素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-
    ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置
    換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリー
    ル(ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同
    一または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原
    子を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭
    素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロ
    ゲンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていても
    よい)； ｚは１〜３の整数； Ｒ３は、独立して、炭素数３〜１０のシクロアルキルまたはシクロアルケニル
    ； Ｒ４は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
    、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
    素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
    Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
    (ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
    アルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択され
    る１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一
    または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子
    を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲ
    ンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
    い)； ただし、Ｒ５がＨ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
    コキシまたはヒドロキシル；ｎが０；Ｒ２がＨ；Ｙが基： 【化４】 Ｒ４が、３個の置換基で置換されたフェニル(ここで、３個の置換基は、Ｈ、ハ
    ロゲン、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数１〜６のアルコキシから同一また
    は相異なって選択される)である場合、 Ｘは基： 【化５】 ではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが部分： 【化６】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｙが部分： 【化７】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｙが部分： 【化８】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がフェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６
    のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、
    炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素
    数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ
    、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されてい
    てもよい)；２-または３-フリル、２-または３-チエニル、２-、３-または４-ピ
    リジル；インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キ
    ノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラ
    ニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベン
    ゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジ
    オキシンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ２がＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシク
    ロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素
    数１〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ、-(ＣＨ２)ｚ-Ｏ-炭素数１〜６のアルキ
    ル、-(ＣＨ２)ｚ-Ｓ-炭素数１〜６のアルキル、-(ＣＨ２)ｚＯＨ、炭素数１〜１
    ０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２ およびハロゲン；フェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキ
    ル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２
    〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１
    ０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２ およびハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)
    ；２-または３-フリル、２-または３-チエニル、２-、３-または４-ピリジル；
    インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル
    、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ジ
    ヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
    アゾリル、ベンゾオキサゾリルおよび２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン
    から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ｘが部分： 【化９】 Ｙが部分： 【化１０】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 Ｘが部分： 【化１１】 Ｙが部分： 【化１２】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 Ｘが部分： 【化１３】 Ｙが部分： 【化１４】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 Ｘが部分： 【化１５】 Ｙが部分： 【化１６】 Ｒ１がフェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０の
    アルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペル
    ハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
    ロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)；インド
    リルまたは２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 Ｘが部分： 【化１７】 Ｙが部分： 【化１８】 Ｒ１がフェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０の
    アルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペル
    ハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
    ロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)；インド
    リルまたは２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン； Ｒ４がフェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０の
    アルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペル
    ハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
    ロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい)であ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 Ｘが部分： 【化１９】 Ｒ１がフェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０の
    アルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペル
    ハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
    ロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)；インド
    リルまたは２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン； Ｒ４がフェニル(ここで、このフェニル基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素
    数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０の
    アルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のペル
    ハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
    ロゲンから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい)； Ｙが部分： 【化２０】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２
    -[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド、シクロヘキサ
    ンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{２-[４-(１Ｈ-インドール-４-イル)ピ
    ペラジン-１-イル]エチル}アミド、シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカ
    ルボニル-{２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジ
    ン-１-イル]エチル}アミド、(Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカ
    ルボニル-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチ
    ル}アミド、(Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-(４
    -ベンジル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド
    、(Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-(４-メトキシ
    ベンジル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド、
    (Ｒ)-シクロヘキサンカルボン酸シクロヘキサンカルボニル-{１-[４-(２-メトキ
    シフェニル)ピペラジン-１-イルメチル]-２-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イ
    ル)エチル}アミド、シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[
    １,４]ジオキシン-５-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド、シクロヘキサ
    ンカルボン酸ベンゾイル-{２-[４-(２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-５
    -イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド、Ｎ-ベンゾイル-Ｎ-{２-[４-(２-メ
    トキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}ベンズアミドおよび(Ｒ)-Ｎ-ベン
    ゾイル-Ｎ-{１-メチル-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチ
    ル}ベンズアミドからなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医
    薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 セロトニン作動性ニューロン関連疾患に関連する障害を治
    療するための医薬組成物であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の式(
    Ｉ)： 【化２１】 ［式中、ｎは０〜５の整数； Ｘは、 【化２２】 からなる群から選択される部分； Ｙは、 【化２３】 からなる群から選択される部分； Ｒ１は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
    、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
    素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
    Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
    (ここで、このヘテロアルール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
    アルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択され
    る１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一
    または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子
    を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲ
    ンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
    い)； Ｒ２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロア
    ルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数１
    〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ、-(ＣＨ２)ｚ-Ｏ-炭素数１〜６のアルキル、-
    (ＣＨ２)ｚ-Ｓ-炭素数１〜６のアルキル、-(ＣＨ２)ｚＯＨ、炭素数１〜１０の
    ペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およ
    びハロゲン；炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１
    〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニ
    ル、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、
    炭素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-
    ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置
    換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリー
    ル(ここで、このヘテロアリール基は、、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
    ６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択
    される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から
    同一または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環
    原子を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、
    炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハ
    ロゲンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていて
    もよい)； ｚは１〜３の整数； Ｒ３は、独立して、炭素数３〜１０のシクロアルキルまたはシクロアルケニル
    ； Ｒ４は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
    、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
    素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
    Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
    (ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
    アルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択され
    る１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一
    または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子
    を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲ
    ンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
    い)； ただし、Ｒ５がＨ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
    コキシまたはヒドロキシル；ｎが０；Ｒ２がＨ；Ｙが基： 【化２４】 Ｒ４が、３個の置換基で置換されたフェニル(ここで、３個の置換基は、Ｈ、ハ
    ロゲン、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数１〜６のアルコキシから同一また
    は相異なって選択される)である場合、 Ｘは基： 【化２５】 ではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、１種またはそれ以上の医薬
    上許容される担体と共に投与することからなる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 温血動物のセロトニン作動性ニューロン関連疾患に治療す
    る方法であって、それを必要とする温血動物、好ましくは哺乳動物、最も好まし
    くはヒトに、有効量の式(Ｉ)： 【化２６】 ［式中、ｎは０〜５の整数； Ｘは、 【化２７】 からなる群から選択される部分； Ｙは、 【化２８】 からなる群から選択される部分； Ｒ１は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
    、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
    素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
    Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
    (ここで、このヘテロアリール基は、、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
    のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択さ
    れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同
    一または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原
    子を有する二環式ヘテロアリール(ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１
    〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンか
    ら同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)
    ； Ｒ２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロア
    ルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数１
    〜１０のアルコキシ、ヒドロキシ、-(ＣＨ２)ｚ-Ｏ-炭素数１〜６のアルキル、-
    (ＣＨ２)ｚ-Ｓ-炭素数１〜６のアルキル、-(ＣＨ２)ｚＯＨ、炭素数１〜１０の
    ペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およ
    びハロゲン；炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１
    〜６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニ
    ル、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、
    炭素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-
    ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置
    換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロ芳香族であるヘ
    テロアリール(ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭
    素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異な
    って選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および
    硫黄から同一または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２
    ０個の環原子を有する二環式の飽和、不飽和または芳香族環系である二環式ヘテ
    ロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル
    、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相
    異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)； ｚは１〜３の整数； Ｒ３は、独立して、炭素数３〜１０のシクロアルキルまたはシクロアルケニル
    ； Ｒ４は、炭素数６〜１２のアリール(ここで、このアリール基は、炭素数１〜
    ６のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル
    、炭素数２〜１０のアルキニル、ヒドロキシ、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭
    素数１〜１０のペルハロアルキル、炭素数１〜１０のペルハロアルコキシ、-Ｃ
    Ｎ、-ＮＯ２およびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一または相異なって選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含めて５または６個の環原子を有するヘテロアリール
    (ここで、このヘテロアリール基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
    アルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲンから同一または相異なって選択され
    る１〜３個の置換基で置換されていてもよい)；窒素、酸素および硫黄から同一
    または相異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含めて８〜２０個の環原子
    を有する二環式ヘテロアリール(ここで、この二環式ヘテロアリール基は、炭素
    数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＮ、-ＮＯ２およびハロゲ
    ンから同一または相異なって選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
    い)； ただし、Ｒ５がＨ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
    コキシまたはヒドロキシル；ｎが０；Ｒ２がＨ；Ｙが基： 【化２９】 Ｒ４が、３個の置換基で置換されたフェニル(ここで、３個の置換基は、Ｈ、ハ
    ロゲン、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数１〜６のアルコキシから同一また
    は相異なって選択される)である場合、 Ｘは基： 【化３０】 ではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。
  16. 【請求項１６】 温血動物のセロトニン作動性ニューロン関連疾患が、不安
    、うつ病、摂食障害、高血圧、嘔吐、精神分裂病、アルツハイマー病の神経変性
    疾患から生じる認知障害、および前立腺癌からなる群から選択される請求項１５
    記載の方法。
  17. 【請求項１７】 温血動物のセロトニン作動性ニューロン関連疾患がうつ病
    である請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 温血動物のセロトニン作動性ニューロン関連疾患が不安で
    ある請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 温血動物のセロトニン作動性ニューロン関連疾患がアルツ
    ハイマー病の神経変性疾患である請求項１６記載の方法。
  20. 【請求項２０】 セロトニン作動性疾患に関連する障害の治療用医薬品を製
    造するための請求項１記載の化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 請求項１記載の化合物の製造方法であって、 (ａ)式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ-ＣＯＲ３ (Ａ)または Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ-ＣＯＲ４ (Ｂ)または Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ２ (Ｃ) で示される化合物またはその塩を、式： ＨＯ-ＣＯ-Ｒ３またはＨＯ-ＣＯ-Ｒ４ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは請求項１と同意義］ で示されるカルボン酸の反応性誘導体と反応させるか；あるいは (ｂ)式： Ｒ３ＣＯ-ＮＨ-ＣＯＲ４ で示されるイミドまたはその塩を、式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)- ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記と同意義］ で示される置換アルキル基を導入するためのアルキル化剤でＮ-アルキル化し； 必要なら、得られた請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物をその医薬上許容
    される塩に変換することからなる製造方法。
  22. 【請求項２２】 式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ-ＣＯＲ３ (Ａ)または Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ-ＣＯＲ４ (Ｂ) ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは請求項１と同意義］ で示される化合物またはその塩。
  23. 【請求項２３】 請求項２２記載の化合物の製造方法であって、 (ａ)式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)-ＮＨ２ (Ｃ) で示される化合物またはその活性化誘導体を、式： ＨＯ-ＣＯ-Ｒ３またはＨＯ-ＣＯ-Ｒ４ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは請求項２２と同意義］ で示されるカルボン酸またはそのアシル化誘導体と反応させるか；あるいは (ｂ)式： Ｒ３ＣＯ-ＮＨ２ で示されるアミドまたはその塩を、式： Ｒ２-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨ(ＣＨ２Ｘ)- ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは上記と同意義］ で示される置換アルキル基を導入するためのアルキル化剤でＮ-アルキル化し； 必要なら、得られた請求項２２記載の式(Ａ)または(Ｂ)で示される化合物をそ
    の塩に変換することからなる製造方法。
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