JP2711284B2 - 中枢神経系活性を有するアリールおよびヘテロアリールピペラジニルカルボキシアミド - Google Patents
中枢神経系活性を有するアリールおよびヘテロアリールピペラジニルカルボキシアミドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はCNS活性を有する新規なカルボキシアミド化
合物に関する。
合物に関する。
発明の背景 近年、有効な不安解消剤として、5-HT1A受容体に対し
て選択性を有するブスピロン（buspirone）（米国特許
第3717634号）の米国市場への導入が、第二代不安解消
薬の開発における関心を活気づけた。
て選択性を有するブスピロン（buspirone）（米国特許
第3717634号）の米国市場への導入が、第二代不安解消
薬の開発における関心を活気づけた。
さらには、臨床試験において、ゲピロン（gepirone）
およびイプサピロン（ipsapirone）が強力な不安解消剤
であることが判明した。ゲピロンおよびイプサピロンの
両方の薬剤共、ブスピロンよりも5-HT1A受容体に対して
高選択性を有するため、不安機構は、直接的に5-HT1A受
容体薬剤相互作用により調整されうるという概念を臨床
データーは証明している。
およびイプサピロン（ipsapirone）が強力な不安解消剤
であることが判明した。ゲピロンおよびイプサピロンの
両方の薬剤共、ブスピロンよりも5-HT1A受容体に対して
高選択性を有するため、不安機構は、直接的に5-HT1A受
容体薬剤相互作用により調整されうるという概念を臨床
データーは証明している。
不安の治療に加えて、ゲピロンのような5-HT1A作用剤
は、今日、不安解消−抗うつ病剤のような混合活性につ
いて試験されている。多CNS障害の治療における5-HT1A
作用剤の治療効能は、最近、MDL-72832およびKS-9172に
より示される抗精神病不安解消剤の開発にまで及んでお
り（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Br.J.Pharmacol）、90、273頁、1987）、後者は
抗精神病剤として開発中にある（スクリップ（Scrip）N
o.1265、1987年12月11日）。この一連の化合物は5-HT1A
およびD2受容体結合部位の両方に高い親和性を示した。
は、今日、不安解消−抗うつ病剤のような混合活性につ
いて試験されている。多CNS障害の治療における5-HT1A
作用剤の治療効能は、最近、MDL-72832およびKS-9172に
より示される抗精神病不安解消剤の開発にまで及んでお
り（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Br.J.Pharmacol）、90、273頁、1987）、後者は
抗精神病剤として開発中にある（スクリップ（Scrip）N
o.1265、1987年12月11日）。この一連の化合物は5-HT1A
およびD2受容体結合部位の両方に高い親和性を示した。
米国特許第4202898号は、不安およびうつ病の治療に
有用なアリールピペラジン類を記載している。米国特許
第4001223号は、大脳血管拡張薬として有用なアダマン
タン誘導体の合成について記載している。アボウーガル
ビアら（Abou-Gharbia et al.）は、1987年12月２日出
願の米国特許出願番号第127740号において、強力なCNS
活性を有するアダマンチルおよびフルオレニルアリール
ピペラジン類の合成を記載している。
有用なアリールピペラジン類を記載している。米国特許
第4001223号は、大脳血管拡張薬として有用なアダマン
タン誘導体の合成について記載している。アボウーガル
ビアら（Abou-Gharbia et al.）は、1987年12月２日出
願の米国特許出願番号第127740号において、強力なCNS
活性を有するアダマンチルおよびフルオレニルアリール
ピペラジン類の合成を記載している。
米国特許第4202898号は、不安およびうつ病の治療に
有用な一般式： ［式中、R6は水素、CO（低級アルキル）、CO（単環式ア
リール）、CONH（低級アルキル）、CON（低級アルキ
ル）またはCONH（単環式アリール）、R7は水素、アルキ
ル、アルコキシ、CN、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルを意味する］で示されるアリールピペラジンの合成を
開示している。
有用な一般式： ［式中、R6は水素、CO（低級アルキル）、CO（単環式ア
リール）、CONH（低級アルキル）、CON（低級アルキ
ル）またはCONH（単環式アリール）、R7は水素、アルキ
ル、アルコキシ、CN、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルを意味する］で示されるアリールピペラジンの合成を
開示している。
本発明の化合物は、アルキルアリールピペラジニル官
能基に結合した置換アダマンチル、ノルアダマンチル、
インドリルまたはベンゾフリルアミド基を有する点で異
なる。
能基に結合した置換アダマンチル、ノルアダマンチル、
インドリルまたはベンゾフリルアミド基を有する点で異
なる。
発明の開示 本発明の化合物は、CNS活性を有し、一般式： ［式中、R1は１−アダマンチル、３−メチル−１−アダ
マンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−
２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラニル
または３−ベンゾフラニル（置換基は低級アルキル、低
級アルコキシおよびハロゲンから選択される基）、R2は
非置換または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピ
リミジニルまたはピラジニル（置換基は低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンか
ら選択される基）、R3は水素または炭素数１〜３の低級
アルキル、ｎは０または１の整数、およびｍは２〜５の
整数を意味する］ で示される新規なカルボキシアミドおよびその医薬上許
容される塩に関する。
マンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−
２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラニル
または３−ベンゾフラニル（置換基は低級アルキル、低
級アルコキシおよびハロゲンから選択される基）、R2は
非置換または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピ
リミジニルまたはピラジニル（置換基は低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロゲンか
ら選択される基）、R3は水素または炭素数１〜３の低級
アルキル、ｎは０または１の整数、およびｍは２〜５の
整数を意味する］ で示される新規なカルボキシアミドおよびその医薬上許
容される塩に関する。
本発明の最も好ましい化合物は、 Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ
ン−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１−
カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン
−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−
１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］ベンゾフラン−３−カルボキシ
アミド Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］−（1H）−インドール−３−カ
ルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン
−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.13,7］
デカン−１−酢酸カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１
−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.
13,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン
−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペン
タレン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタ
レン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,
5−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレ
ン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペ
ンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペン
タレン−3a（1H）−カルボキシアミドおよびその医薬上
許容される塩で示される。
ペラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカ
ン−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１−
カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン
−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−
１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］ベンゾフラン−３−カルボキシ
アミド Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］−（1H）−インドール−３−カ
ルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン
−１−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.13,7］
デカン−１−酢酸カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１
−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.
13,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン
−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペン
タレン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタ
レン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［２−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,
5−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレ
ン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペ
ンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペン
タレン−3a（1H）−カルボキシアミドおよびその医薬上
許容される塩で示される。
「低級アルキル」なる語は、炭素鎖中、炭素数１〜６
の基をいう。「低級アルコキシ」なる語は、炭素数１〜
６の基をいう。「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロ
ロおよびブロモをいう。
の基をいう。「低級アルコキシ」なる語は、炭素数１〜
６の基をいう。「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロ
ロおよびブロモをいう。
本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、
硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、メタンスル
ホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イ
タコン酸およびベンゼンスルホン酸のような薬理上許容
される有機および無機酸とから薬理上許容される塩を形
成することができる。
硫酸、リン酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、メタンスル
ホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イ
タコン酸およびベンゼンスルホン酸のような薬理上許容
される有機および無機酸とから薬理上許容される塩を形
成することができる。
D2受容体結合部位に対する5-HT1Aおよび5-HT2受容体
結合部位での選択性を測定した本発明の化合物は、強力
な不安解消−抗うつ病剤として有用である。
結合部位での選択性を測定した本発明の化合物は、強力
な不安解消−抗うつ病剤として有用である。
加えて、5-HT1AとD2‐受容体結合部位とが同等の親和
性を有する本発明の化合物は、混合抗精神病−不安解消
剤としてもまた有用である。
性を有する本発明の化合物は、混合抗精神病−不安解消
剤としてもまた有用である。
中枢コリン作動活性を示す本発明の化合物は、アルツ
ハイマー型老人性痴呆症（SDAT）およびハンティングト
ン舞踏病の治療に有用である。
ハイマー型老人性痴呆症（SDAT）およびハンティングト
ン舞踏病の治療に有用である。
本発明の化合物は、小さな構成分子から分子を作り上
げることによって、種々の合成経路から調製することが
できる。
げることによって、種々の合成経路から調製することが
できる。
したがって、本発明は、 （ａ）式： で示される化合物を、式： R1−(CH2)n−Ｃ（Ｏ）− （IIa） ［式中、ｎ、ｍ、R1、R2およびR3は前記と同じ］ で示される基R5を導入するためのアシル化剤でアシル化
することにより式（Ｉ）の化合物を得るか、または （ｂ）式（IV）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される環状アミンまたはその塩を、式： R4−Ｙ ［式中、R4は式（Ｖ）で示される基およびＹは脱離基、
例えば、クロロまたはブロモのようなハロゲンまたはア
リール−もしくはアルキル−スルホニルオキシを意味す
る］ で示される化合物と反応させることによって、アルキル
化し、式（Ｖ）： で示される置換アルキル基を導入するか、または（ｃ）
前記式（IV）で示される環状アミンまたはその塩を、式
（VI）： ［式中、ｎ、R1、R3およびｍは前記と同じ］ で示されるアルデヒドと一緒に還元アルキル化に付す
か、または （ｄ）式（Ｉ）で示される化合物を、酸を付加すること
によりその酸付加塩に変えるか、または式（Ｉ）で示さ
れる化合物の酸付加塩を中和し、式（Ｉ）で示される化
合物を形成させるかのいずれか１つからなる前記式
（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
することにより式（Ｉ）の化合物を得るか、または （ｂ）式（IV）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される環状アミンまたはその塩を、式： R4−Ｙ ［式中、R4は式（Ｖ）で示される基およびＹは脱離基、
例えば、クロロまたはブロモのようなハロゲンまたはア
リール−もしくはアルキル−スルホニルオキシを意味す
る］ で示される化合物と反応させることによって、アルキル
化し、式（Ｖ）： で示される置換アルキル基を導入するか、または（ｃ）
前記式（IV）で示される環状アミンまたはその塩を、式
（VI）： ［式中、ｎ、R1、R3およびｍは前記と同じ］ で示されるアルデヒドと一緒に還元アルキル化に付す
か、または （ｄ）式（Ｉ）で示される化合物を、酸を付加すること
によりその酸付加塩に変えるか、または式（Ｉ）で示さ
れる化合物の酸付加塩を中和し、式（Ｉ）で示される化
合物を形成させるかのいずれか１つからなる前記式
（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
前記工程（ａ）に関して、アシル化は、通常、第２級
または第３級アミドを調製するのに一般に知られている
方法を用い、塩基性条件下にて実施する。アシル化剤の
例は、酸ハロゲン化物、例えば、塩化物、アジド、無水
物、混合無水物（例えば、カルボニルジイミダゾールと
形成された）または活性化エステル（例えば、１−ベン
ゾトリアゾリル、2,3,4−トリクロロフェニルまたはｐ
−ニトロフェニル）またはジアルキルカルボジイミド、
例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカル
ボジイミドから得られたＯ−アシル尿素のような式：R5
OHで示される酸の反応誘導体である。アミドを形成する
方法が、文献に記載されている。例えば、「アミドの化
学」インターサイエンス（Interscience）出版社、197
0.ソウル・パタイ（Saul Patai）版、「官能基の化
学」、73頁の章、およびペプチド化学の本、例えば、ス
プリンガー・バーラグ（Springer Verlag）、1984.エム
・ボダンスキーおよびエイ・ボダンスキー（M.Bodanszk
yおよびA.Bodanszky）によるペプチド合成のプラクテ
ス、有機化学における反応性および構造概念の21巻参
照。
または第３級アミドを調製するのに一般に知られている
方法を用い、塩基性条件下にて実施する。アシル化剤の
例は、酸ハロゲン化物、例えば、塩化物、アジド、無水
物、混合無水物（例えば、カルボニルジイミダゾールと
形成された）または活性化エステル（例えば、１−ベン
ゾトリアゾリル、2,3,4−トリクロロフェニルまたはｐ
−ニトロフェニル）またはジアルキルカルボジイミド、
例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカル
ボジイミドから得られたＯ−アシル尿素のような式：R5
OHで示される酸の反応誘導体である。アミドを形成する
方法が、文献に記載されている。例えば、「アミドの化
学」インターサイエンス（Interscience）出版社、197
0.ソウル・パタイ（Saul Patai）版、「官能基の化
学」、73頁の章、およびペプチド化学の本、例えば、ス
プリンガー・バーラグ（Springer Verlag）、1984.エム
・ボダンスキーおよびエイ・ボダンスキー（M.Bodanszk
yおよびA.Bodanszky）によるペプチド合成のプラクテ
ス、有機化学における反応性および構造概念の21巻参
照。
工程（ｂ）は、第２級アミンをアルキル化し、第３級
アミンを調製する常法にて実施してもよい。特に、該反
応は、適当な溶媒、例えば、無機塩基または第３級アミ
ン、例えば、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホル
ムアミド中にて実施してもよい。
アミンを調製する常法にて実施してもよい。特に、該反
応は、適当な溶媒、例えば、無機塩基または第３級アミ
ン、例えば、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホル
ムアミド中にて実施してもよい。
工程（ｃ）は、還元アルキル化により、第２級アミン
とアルデヒドから第３級アミンを調製する常法にて実施
してもよい。該還元アルキル化は、水素と白金触媒また
はシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが
できる。
とアルデヒドから第３級アミンを調製する常法にて実施
してもよい。該還元アルキル化は、水素と白金触媒また
はシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが
できる。
前記方法の出発物質は、一般に公知化合物であるか、
または類似化合物の公知方法により、要すれば、容易に
入手可能な出発物質から分子を合成することにより調製
することができる。
または類似化合物の公知方法により、要すれば、容易に
入手可能な出発物質から分子を合成することにより調製
することができる。
式（IV）のピペラジンは公知方法、例えば、ビス−
（２−クロロエチル）アミンを、式：H2NR2のアミンま
たはアニリンと反応させることにより調製することがで
きる。
（２−クロロエチル）アミンを、式：H2NR2のアミンま
たはアニリンと反応させることにより調製することがで
きる。
R4が、式： で示される式：R4−Ｙの化合物は、 （ａ）式： HR3N−(CH2)mOH で示されるヒドロキシアミンを、式（IIa）： で示される基を有するアシル化剤でアシル化し、 式：R4OHの化合物を得、 （ｂ）末端OH基を公知方法、例えば、ハロゲン化（SOCl
2使用）またはスルホン化により脱離基に変えることに
より調製することができる。式（VI）の化合物は、例え
ば、ジクロロメタン中、クロロクロム酸ピリジニウムを
用い、式：R4OHの化合物を酸化することにより調製して
もよい。
2使用）またはスルホン化により脱離基に変えることに
より調製することができる。式（VI）の化合物は、例え
ば、ジクロロメタン中、クロロクロム酸ピリジニウムを
用い、式：R4OHの化合物を酸化することにより調製して
もよい。
好ましい方法においては、式（II）の１−アダマンタ
ンカルボン酸ハロゲン化物、ノルアダマンタンカルボン
酸ハロゲン化物、インドールカルボン酸ハロゲン化物ま
たはベンゾフランカルボン酸ハロゲン化物を、塩化メチ
レン中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在
下、式（III）： で示される適当に置換されていてもよいアミノアルキル
ピペラジンと適宜反応せさ、所望の最終生成物（Ｉ）を
得ることができる。
ンカルボン酸ハロゲン化物、ノルアダマンタンカルボン
酸ハロゲン化物、インドールカルボン酸ハロゲン化物ま
たはベンゾフランカルボン酸ハロゲン化物を、塩化メチ
レン中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在
下、式（III）： で示される適当に置換されていてもよいアミノアルキル
ピペラジンと適宜反応せさ、所望の最終生成物（Ｉ）を
得ることができる。
［式中、Ｘはハライド、R1、R2、R3、ｍおよびｎは前記
と同じ］ 個々のケースでは、R2がベンジルである場合、式（Ｉ）
の化合物を水素添加し、つづいてR2が水素である生成物
を２−クロロピリミジンで処理し、R2が２−ピリミジニ
ルである式（Ｉ）の化合物を合成する別法もまた可能で
ある。
と同じ］ 個々のケースでは、R2がベンジルである場合、式（Ｉ）
の化合物を水素添加し、つづいてR2が水素である生成物
を２−クロロピリミジンで処理し、R2が２−ピリミジニ
ルである式（Ｉ）の化合物を合成する別法もまた可能で
ある。
当然、当業者が考えうる別の製造方法をまた、本発明
の化合物を調製するのに用いてもよい。
の化合物を調製するのに用いてもよい。
前記調製経路にて用いられる出発物質は、商業上入手
可能であるか、または化学文献の教示操作に従い製造す
ることができる。
可能であるか、または化学文献の教示操作に従い製造す
ることができる。
本発明の化合物は、遊離塩基または薬理上許容される
塩の形のいずれで存在してもよい。かかる形態を別の形
態に変形する方法は当業者には明らかである。
塩の形のいずれで存在してもよい。かかる形態を別の形
態に変形する方法は当業者には明らかである。
本発明の化合物は、ゲピロン、（4,4−ジメチル−１
−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル］−2,6−ピペリジンジオン）およびリタン
セリン（ritanserin）、６−［２−［４−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］−
７−メチル−5H−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５
−オンと同様な前臨床薬理プロフィールを示す。ゲピロ
ンおよびリタンセリンは、不安解消および抑うつ病例に
おいて臨床活性を示し、また唯一の臨床不安選択的プロ
フィールを示した。したがって、不安ノイローゼの治療
におけるそれらの効能はベンゾジアゼピン・ジアゼパム
に匹敵する。加えて、慢性的に用いられる抗精神病薬
は、シュードパーキンソン症候群、晩発性ジスキネジー
等のような錐体外路の副作用を発現する。理想的には、
うつ病、精神病および不安の治療に、いずれの好ましく
ない副作用も付随すべきではない。リタンセリンおよび
ブスピロンに多少類似する本発明の化合物は、予想され
る最小限の副作用と共に、前臨床不安解消および抗うつ
病活性を示す。そのブスピロン様プロフィールに基づ
き、本発明の化合物は、不安ノイローゼの治療に臨床的
価値を有すると考えることができる。さらには、中枢コ
リン作動活性に基づき、本発明の化合物は、アルツハイ
マー型老人性痴呆症（SDAT）に付随する中枢コリン作動
性機能障害の治療に有用である。
−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル］−2,6−ピペリジンジオン）およびリタン
セリン（ritanserin）、６−［２−［４−［ビス（４−
フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］−
７−メチル−5H−チアゾロ［3,2−ａ］ピリミジン−５
−オンと同様な前臨床薬理プロフィールを示す。ゲピロ
ンおよびリタンセリンは、不安解消および抑うつ病例に
おいて臨床活性を示し、また唯一の臨床不安選択的プロ
フィールを示した。したがって、不安ノイローゼの治療
におけるそれらの効能はベンゾジアゼピン・ジアゼパム
に匹敵する。加えて、慢性的に用いられる抗精神病薬
は、シュードパーキンソン症候群、晩発性ジスキネジー
等のような錐体外路の副作用を発現する。理想的には、
うつ病、精神病および不安の治療に、いずれの好ましく
ない副作用も付随すべきではない。リタンセリンおよび
ブスピロンに多少類似する本発明の化合物は、予想され
る最小限の副作用と共に、前臨床不安解消および抗うつ
病活性を示す。そのブスピロン様プロフィールに基づ
き、本発明の化合物は、不安ノイローゼの治療に臨床的
価値を有すると考えることができる。さらには、中枢コ
リン作動活性に基づき、本発明の化合物は、アルツハイ
マー型老人性痴呆症（SDAT）に付随する中枢コリン作動
性機能障害の治療に有用である。
不安解消剤／抗うつ病剤として用いる場合、かかる治
療に有効な活性物質の用量は、用いる個々の化合物およ
び治療すべき症状の激しさおよび性質により変化する。
治療は低用量で開始し、その後、要すれば、所望の効果
が得られるまで投与量を増加する。一般に、本発明の化
合物は、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こす
ことなく、一般に、効果的な結果が得られる濃度にて投
与することが最も望ましい。
療に有効な活性物質の用量は、用いる個々の化合物およ
び治療すべき症状の激しさおよび性質により変化する。
治療は低用量で開始し、その後、要すれば、所望の効果
が得られるまで投与量を増加する。一般に、本発明の化
合物は、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こす
ことなく、一般に、効果的な結果が得られる濃度にて投
与することが最も望ましい。
本発明の化合物を不安解消／抗うつ病剤または不安解
消／抗精神病剤として用いる場合、錠剤、カプセル等の
ような経口投与形に処方することができる。該化合物は
単独で、またはそれを炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、低融点ワックス、ココア油等のような通常の担体と
組み合わせて投与することができる。希釈剤、フレーバ
ー剤、可溶化剤、滑剤、沈澱防止剤、結合剤、錠剤−崩
壊剤等を用いてもよい。該化合物を他の担体と共にまた
はなしでカプセル化してもよい。すべての場合におい
て、固体および液体両方の組成物における活性成分の割
合は、少なくとも、経口投与にて所望の活性が付与する
に十分なものである。該組成物はまた非経口的に注射し
てもよく、その場合、他の溶質、例えば、溶液を等張に
するに十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶
液形にて用いられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容さ
れる担体とからなる医薬組成物を提供する。本発明の化
合物の抗うつ病活性および予期される錐体外路副作用が
ないことは、標準的病理操作により測定されており、そ
のことを以下の実施例においてさらに十分に記載する。
消／抗精神病剤として用いる場合、錠剤、カプセル等の
ような経口投与形に処方することができる。該化合物は
単独で、またはそれを炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、低融点ワックス、ココア油等のような通常の担体と
組み合わせて投与することができる。希釈剤、フレーバ
ー剤、可溶化剤、滑剤、沈澱防止剤、結合剤、錠剤−崩
壊剤等を用いてもよい。該化合物を他の担体と共にまた
はなしでカプセル化してもよい。すべての場合におい
て、固体および液体両方の組成物における活性成分の割
合は、少なくとも、経口投与にて所望の活性が付与する
に十分なものである。該組成物はまた非経口的に注射し
てもよく、その場合、他の溶質、例えば、溶液を等張に
するに十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶
液形にて用いられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容さ
れる担体とからなる医薬組成物を提供する。本発明の化
合物の抗うつ病活性および予期される錐体外路副作用が
ないことは、標準的病理操作により測定されており、そ
のことを以下の実施例においてさらに十分に記載する。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン
−１−カルボキシアミド・塩酸塩・ヘミ水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロピルアミン2.5g（0.01モル）の撹
拌溶液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物2.02g
（0.010モル）およびトリエチルアミン2g（0.02モル）
を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。塩化メチレン溶
液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下にて蒸発させた。残渣を調製HPLCに付した。繰返した
調製において、残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、９イン
チのシリカゲルカラムおよび溶出液として酢酸エチルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した。表記化
合物（30％メタノール／酢酸エチル系におけるTLC Rf＝
0.53）を分離し、エタノール性塩酸で塩酸塩・ヘミ水和
物2.3gに変えた。融点186〜190℃。
ラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン
−１−カルボキシアミド・塩酸塩・ヘミ水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロピルアミン2.5g（0.01モル）の撹
拌溶液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物2.02g
（0.010モル）およびトリエチルアミン2g（0.02モル）
を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。塩化メチレン溶
液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下にて蒸発させた。残渣を調製HPLCに付した。繰返した
調製において、残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、９イン
チのシリカゲルカラムおよび溶出液として酢酸エチルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した。表記化
合物（30％メタノール／酢酸エチル系におけるTLC Rf＝
0.53）を分離し、エタノール性塩酸で塩酸塩・ヘミ水和
物2.3gに変えた。融点186〜190℃。
元素分析 ：C25H37N3O2・HCl・0.5H2Oとして 計算値（％）:C,65.69;H,8.60;N,9.19 測定値（％）:C,66.04;H,8.26;N,9.18 実施例２ Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１−カ
ルボキシアミド・ジ塩酸塩・水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］エチルアミン2.0g（0.01モル）の撹拌溶液
に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物3.6g（0.018
モル）およびトリエチルアミン2.9g（0.015モル）を加
えた。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、シリ
カゲルおよび溶出液として酢酸エチルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付した。表記化合物を分離し、エタ
ノール性塩酸でジ塩酸塩・水和物2.4gに変えた。融点23
7〜239℃。
ル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１−カ
ルボキシアミド・ジ塩酸塩・水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］エチルアミン2.0g（0.01モル）の撹拌溶液
に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物3.6g（0.018
モル）およびトリエチルアミン2.9g（0.015モル）を加
えた。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、シリ
カゲルおよび溶出液として酢酸エチルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付した。表記化合物を分離し、エタ
ノール性塩酸でジ塩酸塩・水和物2.4gに変えた。融点23
7〜239℃。
元素分析 ：C21H31N5O・2HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,54.80;H,7.66;N,15.21 測定値（％）:C,54.99;H,6.91;N,15.14 実施例３ Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−
１−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・3/4水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］エチルアミン2.53g（0.01モル）の撹
拌溶液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物3g（0.
02モル）およびトリエチルアミン2g（0.02モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。塩化メチレン溶液を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて
蒸発させた。残渣を調製HPLCに付した。繰返した調製に
おいて、残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、９インチのシ
リカゲルカラムおよび溶出液として酢酸エチルを用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付した。表記化合物
（30％メタノール／酢酸エチル系におけるTLC Rf＝0.6
5）を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・セスキ水
和物1.6gに変えた。融点206〜212℃。
ラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−
１−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・3/4水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］エチルアミン2.53g（0.01モル）の撹
拌溶液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物3g（0.
02モル）およびトリエチルアミン2g（0.02モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。塩化メチレン溶液を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて
蒸発させた。残渣を調製HPLCに付した。繰返した調製に
おいて、残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、９インチのシ
リカゲルカラムおよび溶出液として酢酸エチルを用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付した。表記化合物
（30％メタノール／酢酸エチル系におけるTLC Rf＝0.6
5）を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・セスキ水
和物1.6gに変えた。融点206〜212℃。
元素分析 ：C24H35N3O2・2HCl・0.75H2Oとして 計算値（％）:C,59.56;H,8.02;N,8.68 測定値（％）:C,59.65;H,7.38;N,8.65 実施例４ Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１
−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 塩化メチレン50ml中、［４−（ｍ−クロロフェニル）
ピペラジノ］エチルアミン2.5g（0.01モル）の撹拌溶液
に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物5g（0.018モ
ル）およびトリエチルアミン3.6g（0.018モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、シリカ
ゲルおよび溶出液として酢酸エチルを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付した。表記化合物を分離し、エタノ
ール性塩酸でジ塩酸塩0.7gに変えた。融点210〜213℃。
ジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１
−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 塩化メチレン50ml中、［４−（ｍ−クロロフェニル）
ピペラジノ］エチルアミン2.5g（0.01モル）の撹拌溶液
に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物5g（0.018モ
ル）およびトリエチルアミン3.6g（0.018モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣を酢酸エチル10mlに溶かし、シリカ
ゲルおよび溶出液として酢酸エチルを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付した。表記化合物を分離し、エタノ
ール性塩酸でジ塩酸塩0.7gに変えた。融点210〜213℃。
元素分析 ：C23H32ClN3O・2HClとして 計算値（％）:C,58.17;H,7.22;N,8.45 測定値（％）:C,57.70;H,7.02;N,8.61 実施例５ Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミド・ジ
塩酸塩・水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］エチルアミン2.0g（0.01モル）の撹拌溶液
に、ベンゾフラン−２−カルボン酸塩化物2.6g（0.014
モル）およびトリエチルアミン2g（0.02モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣を調製HPLCに付した。表記化合物を
分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・水和物0.5gに変
えた。融点193℃。
ル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキシアミド・ジ
塩酸塩・水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］エチルアミン2.0g（0.01モル）の撹拌溶液
に、ベンゾフラン−２−カルボン酸塩化物2.6g（0.014
モル）およびトリエチルアミン2g（0.02モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣を調製HPLCに付した。表記化合物を
分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・水和物0.5gに変
えた。融点193℃。
元素分析 ：C19H21N5O2・2HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,51.59;H,5.70;N,15.83 測定値（％）:C,51.42;H,5.50;N,15.71 実施例６ Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］ベンゾフラン−３−カルボキシア
ミド・ジ塩酸塩 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロピルアミン1.0g（0.04モル）の撹
拌溶液に、ベンゾフラン−２−カルボン酸塩化物1.01g
（0.0056モル）およびトリエチルアミン1g（0.01モル）
を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン
溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムおよび溶
出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付した。表記
化合物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩0.9gに変
えた。融点228〜232℃。
ラジニル］プロピル］ベンゾフラン−３−カルボキシア
ミド・ジ塩酸塩 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロピルアミン1.0g（0.04モル）の撹
拌溶液に、ベンゾフラン−２−カルボン酸塩化物1.01g
（0.0056モル）およびトリエチルアミン1g（0.01モル）
を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン
溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムおよび溶
出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付した。表記
化合物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩0.9gに変
えた。融点228〜232℃。
元素分析 ：C23H27N3O3・2HClとして 計算値（％）:C,59.23;H,6.27;N,9.01 測定値（％）:C,59.59;H,6.12;N,8.84 実施例７ Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］−（1H）−インドール−３−カル
ボキシアミド・ジ塩酸塩・ジ水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロピルアミン1.4g（0.005モル）、
インドール−２−カルボン酸塩化物1.0g（0.005モル）
およびトリエチルアミン1g（0.01モル）を24時間撹拌す
ることにより、表記化合物を調製した。塩化メチレン溶
液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上、溶出液
として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付し、所望の生成
物（30％メタノール／酢酸エチル系におけるTLC Rf＝0.
65）を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・ジ水和物
に変えた。融点173〜178℃。
ラジニル］プロピル］−（1H）−インドール−３−カル
ボキシアミド・ジ塩酸塩・ジ水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロピルアミン1.4g（0.005モル）、
インドール−２−カルボン酸塩化物1.0g（0.005モル）
およびトリエチルアミン1g（0.01モル）を24時間撹拌す
ることにより、表記化合物を調製した。塩化メチレン溶
液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上、溶出液
として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付し、所望の生成
物（30％メタノール／酢酸エチル系におけるTLC Rf＝0.
65）を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩・ジ水和物
に変えた。融点173〜178℃。
元素分析 ：C23H28N4O2・2HCl・2H2Oとして 計算値（％）:C,55.49;H,6.41;N,10.73 測定値（％）:C,55.09;H,6.83;N,11.17 実施例８ Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−
１−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・セスキ水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（３−クロロフェニル）
ピペラジノ］プロピルアミン1.28g（0.005モル）の撹拌
溶液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物1g（0.00
5モル）およびトリエチルアミン1g（0.01モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液と
して酢酸エチルを用いる調製HPLCに付した。表記化合物
を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩1.5gに変えた。
融点209〜210℃。
ジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−
１−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・セスキ水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（３−クロロフェニル）
ピペラジノ］プロピルアミン1.28g（0.005モル）の撹拌
溶液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物1g（0.00
5モル）およびトリエチルアミン1g（0.01モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液と
して酢酸エチルを用いる調製HPLCに付した。表記化合物
を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩1.5gに変えた。
融点209〜210℃。
元素分析 ：C24H34ClN3O・2HCl・1.50H2Oとして 計算値（％）:C,55.87;H,4.72;N,8.14 測定値（％）:C,56.05;H,7.62;N,7.69 実施例９ Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.13,7］デ
カン−１−酢酸カルボキシアミド・ジ塩酸塩・ヘミ水和
物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］エチルアミン2.0g（0.009モル）、３−メチ
ルアダマンタン−１−酢酸ブロモエチルエステル2.34g
（0.01モル）およびトリエチルアミン1.0g（0.015モ
ル）を24時間撹拌することにより、表記化合物を調製し
た。塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下にて除去した。残渣をシリカゲル
カラム上、溶出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに
付し、所望の生成物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩
酸塩・ヘミ水和物に変えた。融点248〜251℃。
ル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.13,7］デ
カン−１−酢酸カルボキシアミド・ジ塩酸塩・ヘミ水和
物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］エチルアミン2.0g（0.009モル）、３−メチ
ルアダマンタン−１−酢酸ブロモエチルエステル2.34g
（0.01モル）およびトリエチルアミン1.0g（0.015モ
ル）を24時間撹拌することにより、表記化合物を調製し
た。塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下にて除去した。残渣をシリカゲル
カラム上、溶出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに
付し、所望の生成物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩
酸塩・ヘミ水和物に変えた。融点248〜251℃。
元素分析 ：C23H35N5O・2HCl・0.50H2Oとして 計算値（％）:C,57.61;H,7.99;N,14.61 測定値（％）:C,57.08;H,7.70;N,14.39 実施例10 Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１−
カルボキシアミド・ジ塩酸塩・水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］プロピルアミン1.12g（0.005モル）の撹拌溶
液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物1g（0.005
モル）およびトリエチルアミン1.0g（0.01モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液と
して酢酸エチルを用いる調製HPLCに付した。表記化合物
を分離し、エタノール性塩酸で塩酸塩・水和物1.6gに変
えた。融点146〜148℃。
ル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デカン−１−
カルボキシアミド・ジ塩酸塩・水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジノ］プロピルアミン1.12g（0.005モル）の撹拌溶
液に、アダマンタン−１−カルボン酸塩化物1g（0.005
モル）およびトリエチルアミン1.0g（0.01モル）を加え
た。撹拌を室温にて一夜続けた。該塩化メチレン溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
て蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液と
して酢酸エチルを用いる調製HPLCに付した。表記化合物
を分離し、エタノール性塩酸で塩酸塩・水和物1.6gに変
えた。融点146〜148℃。
元素分析 ：C22H33N5O・HCl・H2Oとして 計算値（％）:C,60.32;H,8.29;N,15.99 測定値（％）:C,60.57;H,8.49;N,15.10 実施例11 Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.
13,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド・ジ塩酸塩・
2.5水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（３−クロロフェニル）
ピペラジニル］エチルアミン2.5g（0.010モル）、３−
メチルアダマンタン−１−酢酸ブロモエチルエステル2.
67g（0.01モル）およびトリエチルアミン2g（0.025モ
ル）を24時間撹拌することにより、表記化合物を調製し
た。該塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上、溶出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付
し、所望の生成物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸
塩・2.5水和物に変えた。融点178〜182℃。
ジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.
13,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド・ジ塩酸塩・
2.5水和物 塩化メチレン50ml中、［４−（３−クロロフェニル）
ピペラジニル］エチルアミン2.5g（0.010モル）、３−
メチルアダマンタン−１−酢酸ブロモエチルエステル2.
67g（0.01モル）およびトリエチルアミン2g（0.025モ
ル）を24時間撹拌することにより、表記化合物を調製し
た。該塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上、溶出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付
し、所望の生成物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸
塩・2.5水和物に変えた。融点178〜182℃。
元素分析 ：C25H36ClN3O・2HCl・2.50H2Oとして 計算値（％）:C,54.80;H,7.91;N,7.67 測定値（％）:C,54.44;H,6.97;N,7.49 実施例12 Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド・ジ塩酸塩 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］エチルアミン2.0g（0.008モル）の撹
拌溶液に、３−メチルアダマンタン−１−カルボン酸塩
化物2.1g（0.004モル）およびトリエチルアミン1g（0.0
1モル）を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。塩化メ
チレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムお
よび溶出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付し
た。表記化合物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩
1.3gに変えた。融点194〜197℃。
ラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド・ジ塩酸塩 塩化メチレン50ml中、［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］エチルアミン2.0g（0.008モル）の撹
拌溶液に、３−メチルアダマンタン−１−カルボン酸塩
化物2.1g（0.004モル）およびトリエチルアミン1g（0.0
1モル）を加えた。撹拌を室温にて一夜続けた。塩化メ
チレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムお
よび溶出液として酢酸エチルを用いる調製HPLCに付し
た。表記化合物を分離し、エタノール性塩酸でジ塩酸塩
1.3gに変えた。融点194〜197℃。
元素分析 ：C26H39N3O2・2HClとして 計算値（％）:C,62.64;H,8.29;N,8.43 測定値（％）:C,62.07;H,7.75;N,8.76 実施例13 Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3
a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・ヘミ水和物 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（２−ピリミジル）−４−ピペラ
ジニル］アミノエタン0.75g（3.6×10-3モル）の溶液を
加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて２日間
撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈し、
水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望の生
成物（酢酸エチル中、30％メタノール溶媒系を用いるシ
リカ上のTLC、Rf＝0.45）を、シリカゲル上のグラヴィ
ティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩酸塩・ヘ
ミ水和物0.84g（収率50％）に変えた。融点210〜211
℃。
ル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3
a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩・ヘミ水和物 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（２−ピリミジル）−４−ピペラ
ジニル］アミノエタン0.75g（3.6×10-3モル）の溶液を
加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて２日間
撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈し、
水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望の生
成物（酢酸エチル中、30％メタノール溶媒系を用いるシ
リカ上のTLC、Rf＝0.45）を、シリカゲル上のグラヴィ
ティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩酸塩・ヘ
ミ水和物0.84g（収率50％）に変えた。融点210〜211
℃。
元素分析 ：C20H29N5O・2HCl・0.5H2Oとして 計算値（％）:C,54.87;H,7.36;N,16.00 測定値（％）:C,54.69;H,7.13;N,16.56 実施例14 Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタ
レン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−
ピペラジニル］アミノエタン0.85g（3.6×10-3モル）の
溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて
２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希
釈し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所
望の生成物（酢酸エチル中、20％メタノール溶媒系を用
いるシリカ上のTLC、Rf＝0.47）を、シリカゲル上のグ
ラヴィティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩酸
塩0.84g（収率56％）に変えた。融点192〜193℃。
ラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタ
レン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−
ピペラジニル］アミノエタン0.85g（3.6×10-3モル）の
溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて
２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希
釈し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所
望の生成物（酢酸エチル中、20％メタノール溶媒系を用
いるシリカ上のTLC、Rf＝0.47）を、シリカゲル上のグ
ラヴィティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩酸
塩0.84g（収率56％）に変えた。融点192〜193℃。
元素分析 ：C23H33N3O2・2HClとして 計算値（％）:C,60.46;H,7.66;N,9.20 測定値（％）:C,60.06;H,7.48;N,9.14 実施例15 Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレ
ン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（３−クロロフェニル）−４−ピ
ペラジニル］アミノエタン0.86g（3.6×10-3モル）の溶
液を加え、得られた混合物を、窒素下、室温にて２日間
撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈し、
水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望の生
成物（酢酸エチル中、20％メタノール溶媒系を用いるシ
リカ上のTLC、Rf＝0.55）を、シリカゲル上のグラヴィ
ティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩酸塩0.75
g（収率43％）に変えた。融点226〜227℃。
ジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレ
ン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（３−クロロフェニル）−４−ピ
ペラジニル］アミノエタン0.86g（3.6×10-3モル）の溶
液を加え、得られた混合物を、窒素下、室温にて２日間
撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈し、
水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望の生
成物（酢酸エチル中、20％メタノール溶媒系を用いるシ
リカ上のTLC、Rf＝0.55）を、シリカゲル上のグラヴィ
ティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩酸塩0.75
g（収率43％）に変えた。融点226〜227℃。
元素分析 ：C22H30ClN3O・2HClとして 計算値（％）:C,57.33;H,6.99;N,9.12 測定値（％）:C,57.58;H,7.10;N,9.12 実施例16 Ｎ−［２−［４−（３−トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5
−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ
塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（３−クロロフェニル）−４−ピ
ペラジニル］アミノエタン0.98g（3.6×10-3モル）の溶
液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて２
日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈
し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望
の生成物（酢酸エチル中、10％メタノール溶媒系を用い
るシリカ上のTLC、Rf＝0.40）を、酢酸エチル中、０％
〜５％勾配のメタノールを用いるシリカゲル上の調製高
速液体クロマトグラフィー（HPLC）により単離し、ジ塩
酸塩0.88g（収率50％）に変えた。融点222〜223℃。
ル］−１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5
−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ
塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、２−［１−（３−クロロフェニル）−４−ピ
ペラジニル］アミノエタン0.98g（3.6×10-3モル）の溶
液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて２
日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈
し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望
の生成物（酢酸エチル中、10％メタノール溶媒系を用い
るシリカ上のTLC、Rf＝0.40）を、酢酸エチル中、０％
〜５％勾配のメタノールを用いるシリカゲル上の調製高
速液体クロマトグラフィー（HPLC）により単離し、ジ塩
酸塩0.88g（収率50％）に変えた。融点222〜223℃。
元素分析 ：C23H30F3N3O・2HClとして 計算値（％）:C,55.87;H,6.52;N,8.50 測定値（％）:C,56.12;H,6.90;N,8.42 実施例17 Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニ
ル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン
−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、３−［１−（２−ピリミジル）−４−ピペラ
ジニル］アミノプロパン0.80g（3.6×10-3モル）の溶液
を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて２日
間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈
し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望
の生成物（酢酸エチル中、30％メタノール溶媒系を用い
るシリカ上のTLC、Rf＝0.44）を、酢酸エチル中、２％
〜５％勾配のメタノールを用いるシリカゲル上の調製HP
LCにより単離し、ジ塩酸塩0.65g（収率42％）に変え
た。融点229〜230℃。
ル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン
−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、３−［１−（２−ピリミジル）−４−ピペラ
ジニル］アミノプロパン0.80g（3.6×10-3モル）の溶液
を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて２日
間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希釈
し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所望
の生成物（酢酸エチル中、30％メタノール溶媒系を用い
るシリカ上のTLC、Rf＝0.44）を、酢酸エチル中、２％
〜５％勾配のメタノールを用いるシリカゲル上の調製HP
LCにより単離し、ジ塩酸塩0.65g（収率42％）に変え
た。融点229〜230℃。
元素分析 ：C21H31N5O・2HClとして 計算値（％）:C,57.01;H,7.52;N,15.83 測定値（％）:C,56.64;H,7.51;N,15.49 実施例18 Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペン
タレン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、３−［１−（２−トメキシフェニル）−４−
ピペラジニル］アミノプロパン0.91g（3.6×10-3モル）
の溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温に
て２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに
希釈し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。
所望の生成物（酢酸エチル中、30％メタノール溶媒系を
用いるシリカ上のTLC、Rf＝0.45）を、シリカゲル上の
グラヴィティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩
酸塩0.96g（収率56％）に変えた。融点201〜202℃。
ラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペン
タレン−3a（1H）−カルボキシアミド・ジ塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、３−［１−（２−トメキシフェニル）−４−
ピペラジニル］アミノプロパン0.91g（3.6×10-3モル）
の溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温に
て２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに
希釈し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。
所望の生成物（酢酸エチル中、30％メタノール溶媒系を
用いるシリカ上のTLC、Rf＝0.45）を、シリカゲル上の
グラヴィティークロマトグラフィーにより単離し、ジ塩
酸塩0.96g（収率56％）に変えた。融点201〜202℃。
元素分析 ：C24H35N3O2・2HClとして 計算値（％）:C,61.27;H,7.93;N,8.93 測定値（％）:C,60.88;H,7.81;N,8.81 実施例19 Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタ
レン−3a（1H）−カルボキシアミド・塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、３−［１−（３−クロロフェニル）−４−ピ
ペラジニル］アミノプロパン0.92g（3.6×10-3モル）の
溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて
２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希
釈し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所
望の生成物（酢酸エチル中、20％メタノール溶媒系を用
いるシリカ上のTLC、Rf＝0.52）を、シリカゲル上のグ
ラヴィティークロマトグラフィーにより単離し、塩酸塩
0.74g（収率47％）に変えた。融点236〜237℃。
ジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタ
レン−3a（1H）−カルボキシアミド・塩酸塩 乾燥窒素雰囲気下、クロロホルム25ml中、ノルアダマ
ンタン−３−カルボン酸0.6g（3.6×10-3モル）の撹拌
溶液に、カルボニルジイミダゾール0.58g（3.6×10-3モ
ル）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間撹拌し、
その間にガス（CO2）を放出した。ついで、クロロホル
ム25ml中、３−［１−（３−クロロフェニル）−４−ピ
ペラジニル］アミノプロパン0.92g（3.6×10-3モル）の
溶液を加え、得られた反応混合物を、窒素下、室温にて
２日間撹拌した。該混合物をクロロホルムで150mlに希
釈し、水３×100ml部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。所
望の生成物（酢酸エチル中、20％メタノール溶媒系を用
いるシリカ上のTLC、Rf＝0.52）を、シリカゲル上のグ
ラヴィティークロマトグラフィーにより単離し、塩酸塩
0.74g（収率47％）に変えた。融点236〜237℃。
元素分析 ：C23H32ClN3O・HClとして 計算値（％）:C,63.00;H,7.59;N,9.58 測定値（％）:C,62.84;H,7.66;N,9.57 実施例20 本発明の化合物を辺縁系Ｄ−２ドーパミン受容体結合
を抑制する能力について評価した。このin vitro検定
は、ドーパミン受容体部位に結合する試験化合物の能力
を測定する。高い結合作用を示すそれらの化合物は高い
潜在力を有しており、抗精神病作用を示す。
を抑制する能力について評価した。このin vitro検定
は、ドーパミン受容体部位に結合する試験化合物の能力
を測定する。高い結合作用を示すそれらの化合物は高い
潜在力を有しており、抗精神病作用を示す。
試験は以下のように行う： 数匹のラットを断頭し、脳を速やかに摘出する。辺縁
系脳組織（側坐核、中隔野、嗅結節）を切開し、３×15
秒バーストで５にセットしたポリトロン・ホモジナイザ
ー（Polytron homogenizer）を用い、９倍容量の緩衝
液中（50mMトリス塩酸、120mM NaCl、5mM KCl、1mM CaC
l2、1mM MgCl2、0.1％Ｌ−アスコルビン酸、10μＭ塩酸
パルギリン、pH7.1）、氷上にて均質化する。ついで、
該ホモジネートを緩衝液で４倍に希釈し、30000×ｇに
て20分間遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ペレットを
等容量の緩衝液に再懸濁させ、前記のように再度遠心分
離に付し、再び上済液を捨てる。ついでこのペレットを
均質化において用いた等容量の緩衝液に再懸濁させ、こ
の調製物のプロテイン含量をローリー法（Lowry metho
d）により検定する。該ホモジネートを使用するまで−7
0℃にて冷凍保存する。
系脳組織（側坐核、中隔野、嗅結節）を切開し、３×15
秒バーストで５にセットしたポリトロン・ホモジナイザ
ー（Polytron homogenizer）を用い、９倍容量の緩衝
液中（50mMトリス塩酸、120mM NaCl、5mM KCl、1mM CaC
l2、1mM MgCl2、0.1％Ｌ−アスコルビン酸、10μＭ塩酸
パルギリン、pH7.1）、氷上にて均質化する。ついで、
該ホモジネートを緩衝液で４倍に希釈し、30000×ｇに
て20分間遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ペレットを
等容量の緩衝液に再懸濁させ、前記のように再度遠心分
離に付し、再び上済液を捨てる。ついでこのペレットを
均質化において用いた等容量の緩衝液に再懸濁させ、こ
の調製物のプロテイン含量をローリー法（Lowry metho
d）により検定する。該ホモジネートを使用するまで−7
0℃にて冷凍保存する。
ホモジネート30μｌ（0.2〜0.3mgプロテイン／試料）
を、37℃の水浴にて10分間、最終容量1mlの前記緩衝液
中、0.3nM 3H−スピロペリドール（ニューイングランド
・ヌクレアー）（3H‐spiroperidol（New England Nucl
ear））および種々の濃度の試験薬剤と一緒にインキュ
ベーションする。すべての試験管は30nMのケタンセリン
（ketanserin）を含有し、5-HT2受容体に対する結合を
排除した。インキュベーションの終わりに、冷50mMトリ
ス−HCl、pH7.7（3ml）を各試験管に加え、内容物を迅
速にホワットマン（Whatman）GF/Bガラスファイバーフ
ィルターを介して真空濾過する。ついで、該フィルター
を速やかに同緩衝液3mlで３回洗浄し、シンチレーショ
ンバイアル中に入れ、ナショナル・ダイアグノスティッ
クスのハイドロフルオル（Hydrofluor）（National Dia
gnostics）シンチレーションカクテル10mlと共に15分間
振盪する。ついで、該バイアルをパッカード（Packar
d）460CDシンチレーションカウンターにて計数する。
を、37℃の水浴にて10分間、最終容量1mlの前記緩衝液
中、0.3nM 3H−スピロペリドール（ニューイングランド
・ヌクレアー）（3H‐spiroperidol（New England Nucl
ear））および種々の濃度の試験薬剤と一緒にインキュ
ベーションする。すべての試験管は30nMのケタンセリン
（ketanserin）を含有し、5-HT2受容体に対する結合を
排除した。インキュベーションの終わりに、冷50mMトリ
ス−HCl、pH7.7（3ml）を各試験管に加え、内容物を迅
速にホワットマン（Whatman）GF/Bガラスファイバーフ
ィルターを介して真空濾過する。ついで、該フィルター
を速やかに同緩衝液3mlで３回洗浄し、シンチレーショ
ンバイアル中に入れ、ナショナル・ダイアグノスティッ
クスのハイドロフルオル（Hydrofluor）（National Dia
gnostics）シンチレーションカクテル10mlと共に15分間
振盪する。ついで、該バイアルをパッカード（Packar
d）460CDシンチレーションカウンターにて計数する。
特異結合は、総合結合から10μＭスルピリド（Sulpir
ide）の存在下における結合を減じた結合と定義する。
種々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を、薬剤がない
場合の特異結合のパーセントとして表す。ついで、これ
らの結果を、logit％結合vs.試験薬剤のlog濃度として
プロットする。線状回帰分析は、95％信頼限界の直線で
得られ、それからIC50を逆に推測することができる。つ
いで、試験薬剤のKi（抑制定数）を、次式から算定す
る。
ide）の存在下における結合を減じた結合と定義する。
種々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を、薬剤がない
場合の特異結合のパーセントとして表す。ついで、これ
らの結果を、logit％結合vs.試験薬剤のlog濃度として
プロットする。線状回帰分析は、95％信頼限界の直線で
得られ、それからIC50を逆に推測することができる。つ
いで、試験薬剤のKi（抑制定数）を、次式から算定す
る。
標準化合物 Kiおよび95％信頼区間 ハロペリドール 4.0（3.0〜5.6）nM クロザピン 34（23〜54）nM フルフェナジン 4.5（3.6〜5.6）nM スルピリド 376（174〜5000）nM いくつかの本発明の化合物および従来の化合物、ゲピ
ロン、（4,4−ジメチル−１−［４−［４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−2,6−ピペ
リジンジオン）のこの検定における試験結果を第１表に
示す。
ロン、（4,4−ジメチル−１−［４−［４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−2,6−ピペ
リジンジオン）のこの検定における試験結果を第１表に
示す。
該結果は、本発明の化合物がD2受容体に対して親和性
を示し、強力な抗精神病効果を有することを示してい
る。
を示し、強力な抗精神病効果を有することを示してい
る。
実施例21 5-HT1Aセロトニン受容体結合のin vitro抑制を用い、
試験化合物が5-HT1A受容体にて親和力を有するかどう
か、かつゲピロン様不安解消活性の徴候があるかどうか
を測定する。
試験化合物が5-HT1A受容体にて親和力を有するかどう
か、かつゲピロン様不安解消活性の徴候があるかどうか
を測定する。
検定は以下のように行う： 雄のスプラギュー・ダウレイ・ラット（Sprague Dawl
ey rat）からの海馬組織を切開し、３×15秒バーストで
５にセットしたポリトロン・ホモジナイザーを用い、40
倍容量の緩衝液Ａ（50mMトリスHCl、pH7.7）中、氷上に
て均質化する。ついで、ホモジネートを20000rpm（RC5-
B;50000g）にて遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ペレ
ットを40倍容量の同一緩衝液に再懸濁させ、37℃にて10
分間インキュベーションし、内因性セロトニンの除去を
促す。ついで、該ホモジネートを（前記のように）遠心
分離に付し、上澄液を捨てる。ついで、ペレットを100
倍容量の緩衝液Ｂ（0.1％アスコルビン酸塩、10μＭパ
ルギリンおよび4mM CaCl2を含有する50mMトリスHCl、pH
7.7）に再懸濁させ、音波破砕する。一部をローリー法
によるプロテイン測定用に摂取し、残りは使用するまで
−70℃にて冷凍保存する。
ey rat）からの海馬組織を切開し、３×15秒バーストで
５にセットしたポリトロン・ホモジナイザーを用い、40
倍容量の緩衝液Ａ（50mMトリスHCl、pH7.7）中、氷上に
て均質化する。ついで、ホモジネートを20000rpm（RC5-
B;50000g）にて遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ペレ
ットを40倍容量の同一緩衝液に再懸濁させ、37℃にて10
分間インキュベーションし、内因性セロトニンの除去を
促す。ついで、該ホモジネートを（前記のように）遠心
分離に付し、上澄液を捨てる。ついで、ペレットを100
倍容量の緩衝液Ｂ（0.1％アスコルビン酸塩、10μＭパ
ルギリンおよび4mM CaCl2を含有する50mMトリスHCl、pH
7.7）に再懸濁させ、音波破砕する。一部をローリー法
によるプロテイン測定用に摂取し、残りは使用するまで
−70℃にて冷凍保存する。
ホモジネート50μｌ（0.4〜0.6mgプロテイン／試料）
を、37℃にて10分間、最終容量2mlの緩衝液中、100μｌ
（1.5〜1.8nM）3H‐８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）テトラリン（3H‐8-OH-DPAT）と共にイ
ンキュベーションに付す。インキュベーションの終わり
に、冷緩衝液A3mlを各試験管に加え、内容物を速やかに
ホワットマンGF/Bガラスフィルターを介して濾過する。
ついで、該フィルターを速やかに同緩衝液3mlで２回洗
浄し、シンチレーションバイアルに入れ、ナショナル・
ダイアグノスティックスのハイドロフルオルシンチレー
ションカクテル10mlと共に15分間振盪する。ついで、バ
イアルを、パッカード460CDシンチレーションカウンタ
ーにて計数する。
を、37℃にて10分間、最終容量2mlの緩衝液中、100μｌ
（1.5〜1.8nM）3H‐８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）テトラリン（3H‐8-OH-DPAT）と共にイ
ンキュベーションに付す。インキュベーションの終わり
に、冷緩衝液A3mlを各試験管に加え、内容物を速やかに
ホワットマンGF/Bガラスフィルターを介して濾過する。
ついで、該フィルターを速やかに同緩衝液3mlで２回洗
浄し、シンチレーションバイアルに入れ、ナショナル・
ダイアグノスティックスのハイドロフルオルシンチレー
ションカクテル10mlと共に15分間振盪する。ついで、バ
イアルを、パッカード460CDシンチレーションカウンタ
ーにて計数する。
特異結合は、総結合から過剰の非標識セロトニン（１
μＭ）の存在下における結合を減じた結合として定義す
る。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を、
薬剤がない場合の特異結合のパーセントとして表す。つ
いで、これらの結果を、試験薬剤のlog濃度に対するlog
it％結合としてプロットする。線状回帰分析は、95％信
頼限界の直線を得、それから逆にIC50を推測することが
できる。ついで、試験薬剤のKi（抑制定数）を、次式か
ら求める： この検定において本発明の化合物を試験した場合、該
化合物は第１表に示す結果を示した。
μＭ）の存在下における結合を減じた結合として定義す
る。種々の濃度の試験化合物の存在下における結合を、
薬剤がない場合の特異結合のパーセントとして表す。つ
いで、これらの結果を、試験薬剤のlog濃度に対するlog
it％結合としてプロットする。線状回帰分析は、95％信
頼限界の直線を得、それから逆にIC50を推測することが
できる。ついで、試験薬剤のKi（抑制定数）を、次式か
ら求める： この検定において本発明の化合物を試験した場合、該
化合物は第１表に示す結果を示した。
該結果は、本発明の化合物が5-HT1A受容体部位に対し
て中ないし非常に高い親和性を有し、強力な不安解消活
性を有することを示す。
て中ないし非常に高い親和性を有し、強力な不安解消活
性を有することを示す。
実施例22 3H−スピロペリドールの5-HT2抑制を、受容体組織と
してラット脳皮質ホモジネートを用い、フィールズら
（Fields et al.）、ブレイン・リサーチ（Brain Re
s.）、136、578（1977）；ヤマムラら（Yamamura et a
l.）編、神経伝達物質の受容体結合（Neurotransmitter
Receptor Binding）、ラベン・プレス、N.Y.1978およ
びクレースら（Creese et al.）、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmaco
l.）、49、20（1978）の変形に従い、類似する方法にて
測定する。
してラット脳皮質ホモジネートを用い、フィールズら
（Fields et al.）、ブレイン・リサーチ（Brain Re
s.）、136、578（1977）；ヤマムラら（Yamamura et a
l.）編、神経伝達物質の受容体結合（Neurotransmitter
Receptor Binding）、ラベン・プレス、N.Y.1978およ
びクレースら（Creese et al.）、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmaco
l.）、49、20（1978）の変形に従い、類似する方法にて
測定する。
検定は以下のように行う： 数匹のラットを断頭し、脳を速やかに摘出する。皮質
組織を切開し、３×15秒バーストで５にセットしたポリ
トロン・ホモジナイザーを用い、９倍容量の緩衝液中
（50mMトリス塩酸、120mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、
1mM MgCl2、0.1％Ｌ−アスコルビン酸、10μＭ塩酸パル
ギリン、pH7.1）、氷上にて均質化する。ついで、該ホ
モジネートを緩衝液で４倍に希釈し、30000×ｇにて20
分間遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ペレットを同容
量の緩衝液に再懸濁させ、前記のように再度遠心分離に
付し、再度上済液を捨てる。ついでこのペレットを均質
化において用いた等容量の緩衝液に再懸濁させ、この調
製物のプロテイン含量をローリー法により検定する。該
ホモジネートを使用するまで−70℃にて冷凍保存する。
組織を切開し、３×15秒バーストで５にセットしたポリ
トロン・ホモジナイザーを用い、９倍容量の緩衝液中
（50mMトリス塩酸、120mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、
1mM MgCl2、0.1％Ｌ−アスコルビン酸、10μＭ塩酸パル
ギリン、pH7.1）、氷上にて均質化する。ついで、該ホ
モジネートを緩衝液で４倍に希釈し、30000×ｇにて20
分間遠心分離に付し、上澄液を捨てる。ペレットを同容
量の緩衝液に再懸濁させ、前記のように再度遠心分離に
付し、再度上済液を捨てる。ついでこのペレットを均質
化において用いた等容量の緩衝液に再懸濁させ、この調
製物のプロテイン含量をローリー法により検定する。該
ホモジネートを使用するまで−70℃にて冷凍保存する。
ホモジネート30μｌ（0.2〜0.3mgプロテイン／試料）
を、37℃の水浴にて10分間、最終容量1mlの前記緩衝液
中、0.8nM 3H−スピロペリドール（ニューイングランド
・ヌクレアー）および種々の濃度の試験薬剤と一緒にイ
ンキュベートする。インキュベーションの終わりに、冷
50mMトリス塩酸、pH7.7（3ml）を各試験管に加え、内容
物を迅速にホワットマンGF/Bガラスファイバーフィルタ
ーを介して真空濾過する。ついで、該フィルターを速や
かに同緩衝液3mlで３回洗浄し、シンチレーションバイ
アル中に入れ、ナショナル・ダイアグノスティックスの
ハイドロフルオルシンチレーションカクテル10mlと共に
15分間振盪する。ついで、バイアルをパッカード（Pack
ard）460CDシンチレーションカウンターにて計数する。
を、37℃の水浴にて10分間、最終容量1mlの前記緩衝液
中、0.8nM 3H−スピロペリドール（ニューイングランド
・ヌクレアー）および種々の濃度の試験薬剤と一緒にイ
ンキュベートする。インキュベーションの終わりに、冷
50mMトリス塩酸、pH7.7（3ml）を各試験管に加え、内容
物を迅速にホワットマンGF/Bガラスファイバーフィルタ
ーを介して真空濾過する。ついで、該フィルターを速や
かに同緩衝液3mlで３回洗浄し、シンチレーションバイ
アル中に入れ、ナショナル・ダイアグノスティックスの
ハイドロフルオルシンチレーションカクテル10mlと共に
15分間振盪する。ついで、バイアルをパッカード（Pack
ard）460CDシンチレーションカウンターにて計数する。
特異結合は、総結合から１μＭ（＋）ブタクラモール
の存在下における結合を減じた結合として定義する。種
々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を、薬剤がない場
合の特異結合のパーセントとして表す。ついで、これら
の結果を、試験薬剤のlog濃度に対するlogit％結合とし
てプロットする。線状回帰分析は、95％信頼限界の直線
を得、そこからIC50を逆に推測することができる。つい
で、試験薬剤のKi（抑制定数）を、次式から算定する。
の存在下における結合を減じた結合として定義する。種
々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を、薬剤がない場
合の特異結合のパーセントとして表す。ついで、これら
の結果を、試験薬剤のlog濃度に対するlogit％結合とし
てプロットする。線状回帰分析は、95％信頼限界の直線
を得、そこからIC50を逆に推測することができる。つい
で、試験薬剤のKi（抑制定数）を、次式から算定する。
この検定において本発明の化合物を試験した場合、該
化合物は第１表にて示す結果を付与する。
化合物は第１表にて示す結果を付与する。
実施例23 本発明の化合物のM1ムスカリン様受容体結合特性を、
以下のように証明した。
以下のように証明した。
均質化したラットの海馬組織を、0.32Mシュークロー
ス水溶液に懸濁させ、遠心分離（747×ｇ、10分間、４
℃）に付し、上澄液をデカンテーションし、再度遠心分
離（18677×ｇ、20分間、４℃）に付す。得られたペレ
ットを原容量の0.32Mシュークロース水溶液に再懸濁さ
せる。ついで、試料を、10mM Na2HPO4／KH2PO4緩衝液
（pH＝7.4）中、1:2に希釈する。緩衝組織懸濁液試料10
0μｌを、25℃にて60分間、暗がりにて、試験化合物ま
たは対照用ビヒクル10μｌおよび緩衝溶液で1mlにした
［3H］ピレンジピン（pirenzipine）（0.5nM、0.04μC
i）と共にインキュベーションする。硫酸アトロピン
（２μＭ）を処理を施した半分の試料に加える。結合
を、ホワットマンGF/Bフィルター上の真空濾過により終
了させ、該フィルターを緩衝溶液で３回洗浄する（１洗
浄当たり3ml、４℃）。該フィルターにトラップされた
物質の放射能を、液体シンチレーション分光分析法によ
り測定し、IC50（特異［3H］PZ結合の50％抑制）を試験
化合物について算定する。特異［3H］PZ結合は、総結合
から２μＭ硫酸アトロピンの存在下における結合を減じ
たものとして定義される。
ス水溶液に懸濁させ、遠心分離（747×ｇ、10分間、４
℃）に付し、上澄液をデカンテーションし、再度遠心分
離（18677×ｇ、20分間、４℃）に付す。得られたペレ
ットを原容量の0.32Mシュークロース水溶液に再懸濁さ
せる。ついで、試料を、10mM Na2HPO4／KH2PO4緩衝液
（pH＝7.4）中、1:2に希釈する。緩衝組織懸濁液試料10
0μｌを、25℃にて60分間、暗がりにて、試験化合物ま
たは対照用ビヒクル10μｌおよび緩衝溶液で1mlにした
［3H］ピレンジピン（pirenzipine）（0.5nM、0.04μC
i）と共にインキュベーションする。硫酸アトロピン
（２μＭ）を処理を施した半分の試料に加える。結合
を、ホワットマンGF/Bフィルター上の真空濾過により終
了させ、該フィルターを緩衝溶液で３回洗浄する（１洗
浄当たり3ml、４℃）。該フィルターにトラップされた
物質の放射能を、液体シンチレーション分光分析法によ
り測定し、IC50（特異［3H］PZ結合の50％抑制）を試験
化合物について算定する。特異［3H］PZ結合は、総結合
から２μＭ硫酸アトロピンの存在下における結合を減じ
たものとして定義される。
実施例24 本発明の化合物のM2受容体結合特性は、以下のことを
除いて、M1受容体測定において記載された方法にて測定
した。前記リン酸塩緩衝液中、1:3に希釈した均質化ラ
ット小脳組織を、そのM2受容体部位に用い、ムスカリン
様受容体リガンドとして［3H］キヌクリジニルベンジレ
ート（0.23nM、0.01μCi）を用いた。これらの実験にお
いて用いた硫酸アトロピンの濃度は100μＭであった。
検定用試験管を37℃にて60分間インキュベーションし
た。
除いて、M1受容体測定において記載された方法にて測定
した。前記リン酸塩緩衝液中、1:3に希釈した均質化ラ
ット小脳組織を、そのM2受容体部位に用い、ムスカリン
様受容体リガンドとして［3H］キヌクリジニルベンジレ
ート（0.23nM、0.01μCi）を用いた。これらの実験にお
いて用いた硫酸アトロピンの濃度は100μＭであった。
検定用試験管を37℃にて60分間インキュベーションし
た。
ムスカリン様M2受容体サブタイプを、シナプス前アセ
チルコリン放出の調整に供する。M2受容体の活性化はア
セチルコリン放出を抑制し、そのため、中枢コリン作動
系により少なくとも部分的に調整されている学習および
記憶プロセスに対して悪影響を及ぼす。ムスカリン様M1
受容体サブタイプは、シナプス後神経細胞に集中してお
り、その活性化は中枢コリン作動機能の直接増強を与え
る。M1ムスカリン様受容体サブタイプの直接刺激による
中枢コリン作動機能の増強は、一次発現としてのアルツ
ハイマー型老人性痴呆症（SDAT）に付随する中枢コリン
作動機能障害についての１つの治療方法を提供する。し
たがって、アルツハイマー疾患ならびに記憶障害および
学習廃疾を包含する類似疾患の治療に用いられる化合物
は、中枢神経系のM2ムスカリン様受容体よりもM1受容体
に対して選択性を示さなければならない。実施例15にお
いて生成された化合物は、この場合における所望の選択
特性を摘要する。
チルコリン放出の調整に供する。M2受容体の活性化はア
セチルコリン放出を抑制し、そのため、中枢コリン作動
系により少なくとも部分的に調整されている学習および
記憶プロセスに対して悪影響を及ぼす。ムスカリン様M1
受容体サブタイプは、シナプス後神経細胞に集中してお
り、その活性化は中枢コリン作動機能の直接増強を与え
る。M1ムスカリン様受容体サブタイプの直接刺激による
中枢コリン作動機能の増強は、一次発現としてのアルツ
ハイマー型老人性痴呆症（SDAT）に付随する中枢コリン
作動機能障害についての１つの治療方法を提供する。し
たがって、アルツハイマー疾患ならびに記憶障害および
学習廃疾を包含する類似疾患の治療に用いられる化合物
は、中枢神経系のM2ムスカリン様受容体よりもM1受容体
に対して選択性を示さなければならない。実施例15にお
いて生成された化合物は、この場合における所望の選択
特性を摘要する。
前記データーを特性評価するにおいて、5-HT1A受容体
に対する高親和値は、不安解消／抗うつ病活性と相関し
ている（ブスピロンでの類推による）が、一方低い値は
より小さい活性を反映している。D2受容体結合に対する
高親和値（80％以上）で、いくらか抗精神病活性を示し
始める。
に対する高親和値は、不安解消／抗うつ病活性と相関し
ている（ブスピロンでの類推による）が、一方低い値は
より小さい活性を反映している。D2受容体結合に対する
高親和値（80％以上）で、いくらか抗精神病活性を示し
始める。
したがって、本発明の化合物は、うつ病の治療および
不安を緩和するのに有用な抗うつ病／不安解消剤であ
り、実施例３、４、６、７、14および15の生成物におい
ては、該化合物は、パラノイアおよび精神分裂症のよう
な精神病の治療に有用なある重要な抗精神病活性を有す
る。中枢コリン作動活性は、実施例15の生成物により証
明されており、それは、該化合物がSDAT、ハンティング
トン舞踏病およびコリン作動機能低下に付随する疾患等
の治療に有用であることを証明している。かかる場合
に、本発明の化合物は、それを必要とする患者に、それ
自体で、または従来の医薬担体と共に投与してもよい。
医薬担体は、経口または非経口投与用に適する固体また
は液体のいずれであってもよい。
不安を緩和するのに有用な抗うつ病／不安解消剤であ
り、実施例３、４、６、７、14および15の生成物におい
ては、該化合物は、パラノイアおよび精神分裂症のよう
な精神病の治療に有用なある重要な抗精神病活性を有す
る。中枢コリン作動活性は、実施例15の生成物により証
明されており、それは、該化合物がSDAT、ハンティング
トン舞踏病およびコリン作動機能低下に付随する疾患等
の治療に有用であることを証明している。かかる場合
に、本発明の化合物は、それを必要とする患者に、それ
自体で、または従来の医薬担体と共に投与してもよい。
医薬担体は、経口または非経口投与用に適する固体また
は液体のいずれであってもよい。
前記データーを特性評価するにおいて、5-HT1A受容体
についての高親和値は不安解消−抗うつ病活性と相関し
ている（ゲピロンでの類推による）が、一方低い値はよ
り小さな活性を反映している。D2受容体についての親和
値は、ある抗精神病活性を示す。
についての高親和値は不安解消−抗うつ病活性と相関し
ている（ゲピロンでの類推による）が、一方低い値はよ
り小さな活性を反映している。D2受容体についての親和
値は、ある抗精神病活性を示す。
したがって、本発明の化合物は、うつ病の治療および
不安を緩和するのに有用な抗うつ病、不安解消剤であ
り、実施例３、４、６および７の生成物においては、該
化合物は、不安解消活性に加えて、パラノイアおよび精
神分裂症のような精神病の治療に有用なある重要な抗精
神病活性を有している。かかる場合に、本発明の化合物
は、それを必要とする患者に、それ自体で、または従来
の医薬担体と共に投与してもよい。
不安を緩和するのに有用な抗うつ病、不安解消剤であ
り、実施例３、４、６および７の生成物においては、該
化合物は、不安解消活性に加えて、パラノイアおよび精
神分裂症のような精神病の治療に有用なある重要な抗精
神病活性を有している。かかる場合に、本発明の化合物
は、それを必要とする患者に、それ自体で、または従来
の医薬担体と共に投与してもよい。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 213/74 213/74 239/42 239/42 295/12 295/12 Ａ 307/79 307/79 307/84 307/84 405/12 ２３９ 405/12 ２３９ (72)発明者 ジョン・パトリック・ヤードリイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、 ガルフ・ミルス、ヒューズ・ロード154 番 (72)発明者 ウェイン・エベレット・チルダース・ジ ュニア アメリカ合衆国ペンシルベニア州19067、 ヤードリイ、サウス・ドーブ・ロード 576ビイ
Claims (29)
- 【請求項１】式： ［式中、R1は１−アダマンチル、３−メチル−１−アダ
マンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−
２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラニル
または３−ベンゾフラニル（ここで、置換基は低級アル
キル、低級アルコキシおよびハロゲンから選択され
る）、R2は非置換または置換フェニル、ベンジル、ピリ
ジニル、ピリミジニルまたはピラジニル（ここで、置換
基は低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ルおよびハロゲンから選択される）、R3は水素または炭
素数１〜３の低級アルキル、ｎは０または１の整数、お
よびｍは２〜５の整数を意味する；ただし、R1が置換ま
たは非置換２−ベンゾフラニル、ｎが０、R3が水素また
は炭素数１〜３のアルキルの場合、R2はフェニル以外、
または、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロ
メチルもしくはハロゲンによって置換されたフェニル以
外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】R1が１−アダマンチル、３−メチル−１−
アダマンチル、２−インドリル、２−ベンゾフラニル、
R2が非置換または置換フェニル、ピリジニルまたは２−
ピリミジニル（ここで、置換基はメトキシおよびクロロ
から選択される）、R3が水素、ｎが０または１の整数、
およびｍが２または３の整数である（ただし、R1が２−
ベンゾフラニル、R3がＨ、ｎが整数０、ｍが整数２また
は３の場合、R2はフェニル以外、または、メトキシおよ
びクロロで置換されたフェニル以外である）請求項
（１）記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.
1.13,7］デカン−１−カルボキシアミド＿である請求項
（２）記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１
−ピペラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.13,7］デ
カン−１−カルボキシアミド＿である請求項（２）記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.
13,7］デカン−１−カルボキシアミド＿である請求項
（２）記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］トリシクロ［3.3.1.
13,7］デカン−１−カルボキシアミド＿である請求項
（２）記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項７】Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−１
−ピペラジニル］エチル］ベンゾフラン−３−カルボキ
シアミド＿である請求項（２）記載の化合物またはその
医薬上許容される塩。 - 【請求項８】Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル］ベンゾフラン−３
−カルボキシアミド＿である請求項（２）記載の化合物
またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項９】Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル］−（1H）−インド
ール−３−カルボキシアミド＿である請求項（２）記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.
1.13,7］デカン−１−カルボキシアミド＿である請求項
（２）記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１１】Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−
１−ピペラジニル］エチル］−３−メチルトリシクロ
［3.3.1.13,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド＿で
ある請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項１２】Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−
１−ピペラジニル］プロピル］トリシクロ［3.3.1.
13,7］デカン−１−カルボキシアミド＿である請求項
（２）記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１３】Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−メチルトリシ
クロ［3.3.1.13,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド
＿である請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 - 【請求項１４】Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−メチルトリシ
クロ［3.3.1.13,7］デカン−１−酢酸カルボキシアミド
＿である請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。 - 【請求項１５】Ｎ−［２−［４−（２−ピリミジル）−
１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5−メタ
ノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド＿である請
求項（２）記載の化合物またはその医薬上許容される
塩。 - 【請求項１６】Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5
−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド＿で
ある請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項１７】Ｎ−［２−［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］ヘキサヒドロ−2,5
−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド＿で
ある請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項１８】Ｎ−［２−［４−［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］ヘキ
サヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボ
キシアミド＿である請求項（２）記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。 - 【請求項１９】Ｎ−［３−［４−（２−ピリミジル）−
１−ピペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,5−メ
タノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド＿である
請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許容される
塩。 - 【請求項２０】Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,
5−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド＿
である請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項２１】Ｎ−［３−［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル］ヘキサヒドロ−2,
5−メタノペンタレン−3a（1H）−カルボキシアミド＿
である請求項（２）記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項２２】式（Ｉ）： ［式中、R1は１−アダマンチル、３−メチル−１−アダ
マンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−
２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラニル
または３−ベンゾフラニル（ここで、置換基は炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシお
よびハロゲンからなる群より選択される）、R2は非置換
または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジ
ニルまたはピラジニル（ここで、置換基は炭素数１〜６
の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリ
フルオロメチルおよびハロゲンからなる群より選択され
る）、R3は水素または炭素数１〜３の低級アルキル、ｎ
は０または１の整数、およびｍは２〜５の整数を意味す
る；ただし、R1が置換または非置換２−ベンゾフラニ
ル、ｎが０、R3が水素または炭素数１〜３のアルキルの
場合、R2はフェニル以外、または、低級アルキル、低級
アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンによ
って置換されたフェニル以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造
する方法であって、 式： ［式中、R2、R3およびｍは上記と同意義］ で示される化合物を、式： R1−(CH2)n−Ｃ（Ｏ）− （IIa） ［式中、R1およびｎは上記と同意義］ で示される基R5を導入するためのアシル化剤でアシル化
することを特徴とする製造方法。 - 【請求項２３】式（Ｉ）： ［式中、R1は１−アダマンチル、３−メチル−１−アダ
マンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−
２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラニル
または３−ベンゾフラニル（ここで、置換基は炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシお
よびハロゲンからなる群より選択される）、R2は非置換
または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジ
ニルまたはピラジニル（ここで、置換基は炭素数１〜６
の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリ
フルオロメチルおよびハロゲンからなる群より選択され
る）、R3は水素または炭素数１〜３の低級アルキル、ｎ
は０または１の整数、およびｍは２〜５の整数を意味す
る；ただし、R1が置換または非置換２−ベンゾフラニ
ル、ｎが０、R3が水素または炭素数１〜３のアルキルの
場合、R2はフェニル以外、または、低級アルキル、低級
アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンによ
って置換されたフェニル以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造
する方法であって、 式（IV）： ［式中、R2は上記と同意義］ で示される環状アミンまたはその塩を、式： R4−Ｙ ［式中、R4は式（Ｖ）で示される基およびＹはクロロも
しくはブロモまたはアリール−もしくはアルキル−スル
ホニルオキシのような脱離基を意味する］ で示される化合物と反応させることによってアルキル化
し、式（Ｖ）： ［式中、ｎ、ｍ、R1およびR3は上記と同意義］ で示される置換アルキル基を導入することを特徴とする
製造方法。 - 【請求項２４】式（Ｉ）： ［式中、R1は１−アダマンチル、３−メチル−１−アダ
マンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−
２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラニル
または３−ベンゾフラニル（ここで、置換基は炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシお
よびハロゲンからなる群より選択される）、R2は非置換
または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジ
ニルまたはピラジニル（ここで、置換基は炭素数１〜６
の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリ
フルオロメチルおよびハロゲンからなる群より選択され
る）、R3は水素または炭素数１〜３の低級アルキル、ｎ
は０または１の整数、およびｍは２〜５の整数を意味す
る；ただし、R1が置換または非置換２−ベンゾフラニ
ル、ｎが０、R3が水素または炭素数１〜３のアルキルの
場合、R2はフェニル以外、または、低級アルキル、低級
アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンによ
って置換されたフェニル以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造
する方法であって、 式（IV）： ［式中、R2は上記と同意義］ で示される環状アミンまたはその塩を、式（VI）： ［式中、ｎ、R1、R3およびｍは上記と同意義］ で示されるアルデヒドと一緒に還元アルキル化に付すこ
とを特徴とする製造方法。 - 【請求項２５】式（Ｉ）： ［式中、R1は１−アダマンチル、３−メチル−１−アダ
マンチル、３−ノルアダマンチル、非置換または置換−
２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾフラニル
または３−ベンゾフラニル（ここで、置換基は炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシお
よびハロゲンからなる群より選択される）、R2は非置換
または置換フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジ
ニルまたはピラジニル（ここで、置換基は炭素数１〜６
の低級アルキル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリ
フルオロメチルおよびハロゲンからなる群より選択され
る）、R3は水素または炭素数１〜３の低級アルキル、ｎ
は０または１の整数、およびｍは２〜５の整数を意味す
る；ただし、R1が置換または非置換２−ベンゾフラニ
ル、ｎが０、R3が水素または炭素数１〜３のアルキルの
場合、R2はフェニル以外、または、低級アルキル、低級
アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンによ
って置換されたフェニル以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を製造
する方法あって、 式（II）： ［式中、R1およびｎは上記と同意義、Ｘはハライドを意
味する］ で示されるカルボン酸ハロゲン化物を、式（III）： ［式中、R2、R3およびｍは上記と同意義］ で示されるアミノアルキルピペラジンと反応させること
を特徴とする製造方法。 - 【請求項２６】請求項（１）記載の構造式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される
担体とからなることを特徴とする不安またはうつ病を治
療するための医薬組成物。 - 【請求項２７】請求項（１）記載の構造式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される
担体とからなることを特徴とする精神病または不安を治
療するための医薬組成物。 - 【請求項２８】請求項（１）記載の構造式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される
担体とからなることを特徴とするアルツハイマー型老人
性痴呆症を治療するための医薬組成物。 - 【請求項２９】請求項（１）記載の構造式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される
担体とからなることを特徴とするハンティングトン舞踏
病を治療するための医薬組成物。
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