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JP4861979B2 - テトラヒドロイソキノリンスルホンアミド誘導体、その調製及び治療における同誘導体の使用 - Google Patents

テトラヒドロイソキノリンスルホンアミド誘導体、その調製及び治療における同誘導体の使用 Download PDF

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JP4861979B2
JP4861979B2 JP2007514007A JP2007514007A JP4861979B2 JP 4861979 B2 JP4861979 B2 JP 4861979B2 JP 2007514007 A JP2007514007 A JP 2007514007A JP 2007514007 A JP2007514007 A JP 2007514007A JP 4861979 B2 JP4861979 B2 JP 4861979B2
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Description

本発明は、スルホンアミド誘導体、その調製及び治療でのその使用、特に、肥満、糖尿病及び中枢神経系疾患（例えば不眠症及び睡眠障害など）などの、ヒスタミンＨ３受容体の調節により改善される疾患の治療における使用に関する。
結果として、本発明の第一の主題は、式Ｉに対応する化合物である。
Figure 0004861979
 （式中、
ｎは、１と６との間の値を表すことができ；
−（Ｃ）ｎは、Ｃ１−６アルキリデン基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｒ１は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキル基、単環式へテロアリール（チエニル、フリルもしくはピロリルなど）又はアリール（フェニルもしくはナフチルなど）から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されており、該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシ基又はＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
Ｂは、ＮＲ３Ｒ４
（Ｒ３及びＲ４は、互いに独立にＣ１−６アルキル基もしくは水素原子を表すか；又は
Ｒ３及びＲ４は、一緒に、Ｃ１−６アルキリデン基、Ｃ２−８アルケニリデン基、Ｃ１−３アルキリデン−Ｏ−Ｃ１−３アルキリデン基もしくはＣ１−３アルキリデン−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−３アルキリデン基（Ｒ５は、水素原子もしくはＣ１−３アルキルもしくはＣ１−６アルキルカルボニル基を表し、これらのＣ１−３アルキル及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、ハロゲン原子又はヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、シアノもしくはアミノ基で置換されている可能性がある。）を表す。）を表すか、又は、
アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンなど、−ＮＲ１−（Ｃ）ｎ基に対して炭素を介して連結しているアミノ環（ａｍｉｎｏｃｙｃｌｅ）を表し、
Ｒ３及びＲ４基、ならびにアミノ環基も、フェニル、ベンジル、ハロゲン原子及びヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；窒素原子は、Ｃ１−３アルキルで場合によっては置換されている。）。
本発明の文脈中において、以下の定義が適用される：
「Ｃｘ−ｚ−」という用語は、ｘ個からｚ個の炭素原子を含有する炭素ベース鎖を意味し、例えばＣ１−３は、１個から３個の炭素原子を含有し得る炭素ベース鎖を表し；
「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を意味し、例えばＣ１−４アルキルは、１個から６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭素ベース鎖、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基を表し；「Ｃｘ−ｙアルキリデン」という用語は、二価の、直鎖又は分枝鎖のＣｘ−ｙアルキル基を意味し；「Ｃ２−８アルケニリデン」という用語は、二価の、直鎖又は分枝鎖の不飽和Ｃｘ−ｙアルキル基を意味し；
「Ｃｘ−ｙアルコキシ」という用語は、ｘ個からｙ個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族鎖を含むアルキルオキシ基を意味し；
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し；
「Ｃ１−３モノアルキルアミノ」という用語は、Ｃ１−３アルキル基で一置換されているアミノを意味し；
「Ｃ２−６ジアルキルアミノ」という用語は、２個のＣ１−３アルキル基で二置換されているアミノを意味し；
「Ｃ１−２ペルハロアルキル」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子で置換されているＣ１−２アルキル基を意味し；
「Ｃ１−３ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されているＣ１−３アルキルを意味するものとする。
式（Ｉ）の化合物は、１又は複数の不斉炭素原子を含み得る。したがって、これらの化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物も本発明の一部をなす。
一般式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在し得、これも本発明の一部をなす。本発明によると、これらの塩には、医薬的に許容される酸のみならず式Ｉの化合物の適切な分離又は結晶化を可能にする、無機又は有機酸も含まれる。これらの塩は、当業者にとって公知の方法に従い調製することができ、例えば塩基の形態の式Ｉの化合物を適切な溶媒（例えばアルコール性溶液又は有機溶媒など）中で酸と反応させ、次いで、溶媒蒸発又はろ過によって、塩を含む媒質を分離することにより調製できる。
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち１もしくは複数分子の水分子もしくは溶媒との会合又は化合の形態でも存在し得る。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部をなす。
さらに、本発明の文脈において、「保護基Ｐｇ」という用語は、第一に、合成の際にヒドロキシル又はアミンなどの反応性官能基を保護することができ、第二に、合成終了時に元の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基の例ならびに保護及び脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）において示されている。
本発明の主題はまた、次のサブグループから選択される化合物であり：
式中、ｎは２、３又は４に等しく；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−２アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキル基（フェニル及びＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；フェニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシ基又はＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；及び／又は
Ｂは、ＮＲ３Ｒ４
（Ｒ３及びＲ４は、互いに独立にＣ１−４アルキル基を表すか；又は
Ｒ３及びＲ４が一緒に、Ｃ１−６アルキリデン基、Ｃ２−８アルケニリデン基、Ｃ１−３アルキリデン−Ｏ−Ｃ１−３アルキリデン基もしくはＣ１−３アルキリデン−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−３アルキリデン基を表す場合、Ｂは、
Figure 0004861979
 の基を表す。）を表すか；又は、
アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンなど、−ＮＲ１−（Ｃ）ｎ基に対して炭素を介して連結しているアミノ環を表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基、ならびにアミノ環も、場合によっては置換されており；より具体的には、同時に、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＢが上記で定義したとおりであるサブグループである。
とりわけ、ＢがＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３及びＲ４が一緒にＣ１−６アルキリデン基、Ｃ２−８アルケニリデン基、Ｃ１−３アルキリデン−Ｏ−Ｃ１−３アルキリデン基又はＣ１−３アルキリデン−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−３アルキリデン基を表す場合、又はＢがアミノ環を表す場合、Ｂは、次の基：
Figure 0004861979
 から選択される。
本発明の別の主題は、次の化合物に関する：
１．Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２．（＋／−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
３．Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
４．Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
５．２−ベンジル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
６．２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
７．２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
８．（＋／−）−Ｎ−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
９．Ｎ−［３−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１０．Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１１．Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−（２−チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１２．Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−（３−チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１３．Ｎ−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１４．２−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１５．（＋／−）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１６．Ｎ−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１７．Ｎ−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１８．Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
１９．Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２０．Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２１．２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２２．（＋／−）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２３．（＋／−）−２−ベンジル−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２４．（＋／−）−２−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２５．（＋／−）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２６．（＋）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２７．（−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２８．（＋）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
２９．（−）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
３０．（＋／−）−２−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
３１．（＋／−）−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
３２．（＋／−）−２−（２−メチルブチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
３３．（＋／−）−２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；及び
３４．（＋／−）−２−（３，５−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド。
本発明の第二の主題は、本発明による式Ｉの化合物を調製するための方法である。
したがって、スキーム１で示す方法に従い、式Ｉの化合物を調製することができる。
Figure 0004861979
スキーム１の方法により、Ｒ２がＨを表す式Ｉの第二級アミンを式ＩＩＩのアルデヒド又はケトン（式中、Ｒ６及びＲ７は、反応後、一緒に式Ｉで定義するとおりのＲ２を形成する。）と反応させることによって、アミノ還元により式中、Ｒ２が水素原子以外である式Ｉの化合物を調製する。当業者にとって公知の従来法に従い、式ＩＩの化合物を脱保護することにより、Ｒ２が水素原子を表す式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、Ｐｇがトリフルオロアセチル基である場合、０℃から１００℃の間の温度にて、水もしくはメタノール又はこれらの溶媒の混合液などのプロトン性溶媒中で、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム又は水酸化バリウムなどの塩基存在下で、式ＩＩの化合物を脱保護することができる。あるいは、Ｐｇがトリフルオロアセチル基である場合、０℃から１００℃の間の温度にて、水、メタノール、エタノールもしくは酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合液などの、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中で、例えば塩酸などの酸の存在下で、式ＩＩの化合物の脱保護を行うことができる。この方法の例は、実施例で与える。
スキーム２によると、式ＩＩの出発化合物を調製することができるか、又は当業者にとって公知の従来法により合成することができる。
Figure 0004861979
このスキームによると、当業者にとって公知の従来法に従い式ＩＩのスルホンアミド型の誘導体を形成するように、式Ｖのアミン（式中、Ｒ１及びＢは、式Ｉで定義したとおりである。）を式ＩＶの塩化スルホニル（式中、Ｐｇは、例えばトリフルオロアセトアミドなどの適切な保護基を表す。）と反応させることにより、式ＩＩの化合物（式中、ｎ、Ｒ１及びＢは、式Ｉで定義したとおりである。）を調製することができ、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル又はこれらの溶媒の混合液などの、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中で、０℃から１００℃の間の温度にて、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下で、この反応を行うことができる。あるいは、スキーム３に従い、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型の反応により式ＩＩの化合物を調製することができる。
Figure 0004861979
この代替法によると、式ＶＩＩのスルホンアミド（式中、Ｒ１は、式Ｉで定義したとおりである。）を式ＶＩＩＩのアミノアルコール（式中、ｎ及びＢは、上記で定義したとおりである。）と反応させる。アゾ誘導体などのＭｉｔｓｕｈｏｂｕ試薬、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、及びホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン、の存在下で、従来どおりにこの反応を行うことができる。０℃から１００℃の間の温度にて、テトラヒドロフランもしくはジオキサン又はこれらの溶媒の混合液などの非プロトン性溶媒中でこの反応を行い、式ＩＩの化合物を得ることができる。当業者にとって公知の従来法に従い、式ＶＩのアミン（式中、Ｒ１は式Ｉで定義したとおりである。）を式ＩＶの塩化スルホニル（式中、Ｐｇは、例えばトリフルオロアセトアミドなどの適切な保護基を表す。）と反応させることにより、式ＶＩＩのスルホンアミド（式中、Ｒ１は、式Ｉで定義するとおりである。）を調製することができ、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下で、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル又はこれらの溶媒の混合液などの、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中で、０℃から１００℃の間の温度にて、この反応を行うことができる。
出発化合物ＩＶ及び式Ｖ及びＶＩＩＩのアミンは、直接市販品を購入するか、当業者にとって公知の従来法により合成することができるか、又は文献中で公知である。
例えば、式Ｖのジアミン（式中、ｎは３に等しい。）は、スキーム４に従い調製することができる。）
Figure 0004861979
この方法によると、当業者にとって公知の従来法に従い、式ＸＩのアミノニトリル型の誘導体を形成させるために式ＩＸのアクリロニトリルを用いて式Ｘのアミン（式中、Ｒ３及びＲ４は上記で定義したとおりである。）の付加反応を行い、次いでニトリルを還元することによって、式Ｖの化合物（式中、ｎは３に等しく、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｂはアミン基を表す。）を調製することができる。当業者にとって公知の方法に従い、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下で、−７０℃から４０℃の間の温度にて、ジクロロメタンもしくはトルエン又はこれらの溶媒の混合液などの非プロトン性溶媒中で、還元を行うことができ；メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で、水素などの還元剤存在下で、プラチナ、パラジウム又はラネーニッケルなどの触媒存在下にてこの還元を行い、式Ｖの化合物（式中、ｎは３に等しく、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｂは、アミン基を表す。）を得ることもできる。当業者にとって公知の従来法に従い、上記で得た式Ｖの化合物をアルキル化することにより、式Ｖの化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を表す。）を調製することができる。
本発明の主題はまた、Ｐｇが保護基又は水素原子を表す場合の、式Ｉの化合物の調製のための中間体としての、式ＩＩの化合物でもある。
以下の実施例は、本発明の調製に適切な方法及び技術を説明するものであるが、請求の範囲を限定するものではない。
Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩
Figure 0004861979
１．１− （＋／−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン５０ｍＬ中の、２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリド５．００ｇ（０．０１５ｍｏｌ）及び（＋／−）−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミン２．００ｇ（０．０１５ｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌する。この溶液を濃縮乾固する。生じた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）混合液を使用。）により精製し、白色固体の形態で所望する生成物４．３０ｇを得る。
回収率：６２％
Ｍｐ＝無定形
１．２− （＋／−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩
塩化水素で飽和させたメタノール５０ｍＬ中の２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］塩酸塩４．３０ｇ（０．００９４ｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間加熱する。混合物を冷却し、生じた固体をろ別し、メタノールで洗浄して乾燥させる。白色固体として、所望する生成物２．００ｇを得る。
回収率：（６５％）
Ｍｐ＝２０９−２１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９（１Ｈ，ｔ），７．７（２Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），４．３（２Ｈ，ｓ），３．６（５Ｈ，ｍ），３．１（３Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ），２．７（３Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，ｍ），１．９（３Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），２．７（３Ｈ，ｓ）；２．９（２Ｈ，ｔ）。
１．３− （＋）又は（−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩
１．２において上記で得た化合物をキラル相分取クロマトグラフィーにより分離し、その鏡像異性体を得る。具体的には、ＰＲＯＣＨＲＯＭ ＬＣ５０分取ＨＰＬＣシステムを用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ固定相及びイソへキサン／エタノール／メタノール（８０％：１０％：１０％）＋０．２％ジエチルアミンから形成される移動相を用い、（＋／−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩１５．００ｇの分離を行い、９９．６７％のキラル相の鏡像異性体純度で、白色粉末形態の右旋性生成物５．３９ｇを得て、９９．４８％のキラル相の鏡像異性体純度で、白色固体形態の左旋性生成物４．８９ｇを得る。塩化水素で飽和させたイソプロパノールで処理することにより、２種類の生成物をこれらの対応する塩酸塩に変換する。
右旋性鏡像異性体：Ｍｐ＝１１４−１１７℃；［α］２０ Ｄ＝＋１６（ｃ＝０．５、メタノール）
左旋性鏡像異性体：Ｍｐ＝１１５−１１７℃；［α］２０ Ｄ＝−１６（ｃ＝０．５、メタノール）
（＋／−）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドオキサレート（１：２）
Figure 0004861979
メタノール１００ｍＬ中の、（＋／−）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］２．０２ｇ（０．００６３ｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．７０ｇ（０．００６３ｍｏｌ）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム０．３２ｇ（０．０００３ｍｏｌ）を添加する。溶液に対して、４５ｐｓｉ（約０．３Ｍｐａ）の圧力でＰａｒｒ水素添加装置中で２４時間水素添加を行う。ろ過により触媒を除去し、ろ過した溶液を蒸発乾固する。得られた粗製油状物質（２．９０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）の混合液を使用。）により精製する。油状物質の形態で、所望する生成物（１．６２ｇ；６２％）を得る。
上記の油状物質をエタノール２０ｍＬ中で溶解させ、次いでシュウ酸０．７７ｇ（０．００８６ｍｏｌ）（エタノール１５ｍＬ中に溶解）を添加する。沈殿物をろ別し、冷エタノールで洗浄する。白色固体の形態で、所望する生成物２．０１ｇを得る。
回収率：（８６％）
Ｍｐ＝１４２−１４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｓ），２．７（１Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｓ），２．５（２Ｈ，ｍ），２．１−１．４（１３Ｈ，ｍ），１．１５（４Ｈ，ｍ），０．８（２Ｈ，ｍ）。
（＋）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドオキサレート（１：１．５）
出発物質として、メタノール５０ｍＬ中の、（＋）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド１．００ｇ（０．００３１ｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．３５ｇ（０．００３１ｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の方法に従い、塩基０．４６ｇを得て、白色固体である対応するセスキオキサレートへと、この塩基を変換する。
回収率：２０％
Ｍｐ＝１３４−１４０℃
［α］２０ Ｄ＝＋１２（ｃ＝０．５、メタノール）
（−）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドオキサレート（１：２）
出発物質として、メタノール５０ｍＬ中の、（−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド１．００ｇ（０．００３１ｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．３５ｇ（０．００３１ｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の方法に従い、塩基０．９０ｇを得て、白色固体である対応するジオキサレート水和物へと、この塩基を変換する。
回収率：２７％
Ｍｐ＝１３３−１３８℃
［α］２０ Ｄ＝−８（ｃ＝０．５、メタノール）
２−ベンジル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドオキサレート（１：２）
Figure 0004861979
５．１− Ｎ−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩
ジクロロメタン２５ｍＬ中の、２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリド１．００ｇ（０．００３１ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−アミノプロピルアミン０．６１ｇ（０．００４７ｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌する。この溶液を濃縮乾固し、生じた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）の混合液を使用。）により精製する。１．２７ｇを得る。
回収率：９７％
Ｍｐ＝油状物質
５．２− Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩
塩化水素で飽和させたメタノール６０ｍＬ中で溶解させたＮ−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩５．３９ｇ（０．０１３ｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間加熱する。混合物を冷却し、生じた固体をろ別し、メタノールで洗浄して乾燥させる。残渣を水酸化ナトリウム水溶液中で溶解させる。エチルエーテルで水相を数回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。得られた油状物質（２．８０ｇ）をさらに精製することなく使用する。
回収率：６７％
Ｍｐ＝油状物質
５．３− ２−ベンジル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドオキサレート（１：２）
テトラヒドロフラン１２ｍＬ中の、Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド０．４５ｇ（０．００１４ｍｏｌ）及びベンズアルデヒド０．１４９ｇ（０．００１４ｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸１．５ｍＬを添加する。この懸濁液を周囲温度にて１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１４ｇ（０．００２１ｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、残渣を水で処理し、エチルエーテルで洗浄する。水相をｐＨ＝１０に塩基性化し、エチルエーテルで数回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）混合液を使用。）により精製する。油状物質の形態で、所望する生成物（０．１３ｇ；２２％）を得る。
上記油状物質をエタノール５ｍＬ中で溶解させ、次いでシュウ酸０．０６ｇ（０．０００７ｍｏｌ）（エタノール５ｍＬ中に溶解）を添加する。沈殿物をろ別し、冷エタノールで洗浄する。白色固体として、所望する生成物０．１２ｇを得る。
回収：６３％
Ｍｐ＝９１−１０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５−７．１（８Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄ），２．９−２．５（１４Ｈ，ｍ），１．５（２Ｈ，ｍ），０．９（６Ｈ，ｔ）。
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド塩酸塩
Figure 0004861979
６．１− Ｎ−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
ジメチルホルムアミド１７ｍＬ中のＮ−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド０．９１ｇ（０．００２１ｍｏｌ）（実施例５の段階５．１で述べた方法に従って得た。）の溶液に、鉱物油中の水素化ナトリウム（６０％）の分散液０．０９ｇ（０．００２２ｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却する。混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル０．６０ｇ（０．００４２ｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶液を濃縮乾固する。残渣を水で処理する。水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）混合液を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ろ過及び溶媒蒸発後に得られた油状物質を精製し、油状物質の形態で、所望する生成物０．３１ｇを得る。
回収：３４％
Ｍｐ＝油状物質
６．２− Ｎ−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
塩化水素で飽和させたメタノール１０ｍＬ中に溶解させたＮ−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド０．２０ｇ（０．０００４６ｍｏｌ）の溶液を６０℃にて１２時間加熱する。溶液を濃縮乾固させ、残渣を水で処理する。水相をエチルエーテルで数回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶液を濃縮乾固し、油状物質の形態で、所望する生成物０．０２ｇを得る。
回収：１２％
Ｍｐ＝油状物質
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．７（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），４．４（２Ｈ，ｓ），３．５−２．９（１２Ｈ，ｍ），２．７（３Ｈ，ｓ），１．９（２Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｔ）。
２−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドエタノジオアート（１：１）
Figure 0004861979
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の、Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（実施例３の段階３．２で述べた方法に従って得た。）１．７０ｇ（０．００５０ｍｏｌ）及びシクロヘキサノン０．９８ｇ（０．００１４ｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸５ｍＬを添加する。混合物を周囲温度にて３時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇ（０．００７５ｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩撹拌する。この混合物を濃縮乾固する。残渣を水で処理し、エチルエーテルで洗浄する。水相をｐＨ＝１０に塩基性化し、エチルエーテルで数回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）混合液を使用。）により精製する。油状物質の形態で、所望する生成物（０．２２ｇ；１１％）を得る。
上記の油状物質をエタノール５ｍＬ中で溶解させ、次いで、シュウ酸０．１１ｇ（０．００１２ｍｏｌ）の溶液（エタノール５ｍＬ中に溶解）を添加する。沈殿物をろ別し、冷エタノールで洗浄する。白色固体として、所望する生成物０．３２ｇを得る。
回収：９７％
Ｍｐ＝７６−８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｓ），３．３（Ｈ，ｍ），３．０（Ｈ，ｍ），２．７（Ｈ，ｍ），２．４（Ｈ，ｍ），２．０（Ｈ，ｍ），１．７（Ｈ，ｍ），１．４（Ｈ，ｍ），１．１（Ｈ，ｍ）。
１−アミノプロピルピロリン
Figure 0004861979
８．１− １−（２−シアノエチル）ピロリン
０℃にて、アクリロニトリル０．９５ｍＬ（０．００１４ｍｏｌ）をメタノール中のピロリン１．００ｇ（０．００１４ｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、濃縮乾固して、油状物質の形態で、所望する生成物１．６５ｇを得る。
回収：９３％
Ｍｐ＝油状物質
８．２− １−（３−アミノプロピル）ピロリン
トルエン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム０．０２４ｇを、ジクロロメタン２０ｍＬ中の１−（２−シアノエチル）ピロリン１．００ｇ（０．０８９ｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。溶液を硫酸ナトリウム十水和物で処理する。混合物を３０分間撹拌する。無機相をろ過し、ろ過液を濃縮乾固し、無色油状物質１．００ｇを得る。
回収：９７％
Ｍｐ＝油状物質
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：５．７５（２Ｈ，ｓ），３．４７（４Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．５６（２Ｈ，ｔ），１．６９（２Ｈ，ｑ）。
以下の表は、本発明によるいくつかの化合物の、化学構造及び物理特性を説明する。微量元素分析及びＮＭＲ、ＩＲ又はマススペクトルにより、得られた化合物の構造を確認する。
表中、式Ｉの化合物に対して、「Ｍｐ．」は、融点に対応する。
Figure 0004861979
Figure 0004861979
式Ｉの本発明の化合物を薬理アッセイに供したところ、治療における活性物質としてのそれらの化合物の長所が示された。
特に、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである。Ｈ３受容体は、当業者にとって公知であり、治療薬におけるそれらの長所は、文献（「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（７）：１０４５−１０５５）で述べられている。したがって、Ａ．Ｋｏｒｔｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６８、９７９−９８６（１９９０）及びＲ．Ｅ．Ｗｅｓｔ Ｊｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８，６１０−６１３（１９９０）に記載されている方法に従った、ヒスタミンＨ３受容体に対する［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンの特異的結合による、成熟ラット脳膜標本におけるネイティブのヒスタミンＨ３受容体でのインビトロアフィニティーアッセイに、式Ｉの本発明の化合物を供した。
Ｈ３受容体に関する本発明の化合物に対するＫｉ値は、０．１ｎＭから５．０μＭの間であり、とりわけ、（＋／−）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（化合物１５；表１）の場合Ｋｉ値は、０．３ｎＭである。
Ｔ．Ｗ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９３，７７１−７７８（２０００）により述べられている方法に従った、ヒスタミンＨ３受容体に対するＲ−α−メチルヒスタミンの特異的結合により起こるアゴニズムの阻害による、ＣＨＯ細胞にトランスフェクションされたヒトヒスタミンＨ３受容体におけるｃＡＭＰ形成アッセイにも、式Ｉの本発明の化合物を供した。
Ｈ３受容体に関する本発明の化合物に対するＩＣ５０値は、０．１ｎＭから５．０μＭの間である。
一例として、この受容体に対するＲ−α−メチルヒスタミンの特異的結合により起こるアゴニズムの阻害により、ＣＨＯ細胞にトランスフェクションされたヒトヒスタミンＨ３受容体におけるｃＡＭＰ形成を測定する、ＥＩＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いた場合、表１に含まれる化合物１５は、ＩＣ５０＜１０ｎＭとなる。
本発明による化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に選択的な活性を有する。効果的に、Ｙ．Ｑ．Ｌｉｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８，９５９（１９９４）により述べられている方法に従う、ヒスタミンＨ１受容体に対する［３Ｈ］−ピリルアミンの特異的結合による、成熟ラット脳膜標本におけるネイティブのヒスタミンＨ１受容体でのインビトロアフィニティーアッセイにおいて、本発明による化合物のＫｉは、７．０μＭより大きい。
さらに、式Ｉの本発明の化合物を、２４時間絶食ラットにおける食餌摂取減退能を示すインビボ試験に供した。
Ｗｉｓｔａｒラットにおいてこの実験を行った。ラットを個別に透明なプラスチックのケージ（４８ｘ２６、５ｘ２１．５ｃｍ）に入れた。朝７時から夜７時まで照明が点く、２０℃から２２℃の温度の、あらゆるノイズを遮断した部屋にこれらのケージを置き、ラットが自由に水及び餌を得られるようにした。
実験を行う前に、ラットが自由に水を摂取できるようにして、２４時間絶食させた。実験日に、決まった量の餌（３０ｇ）を食べることができるようにする１５分又は３０分前に、担体又は本発明による化合物をｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．で投与した。６時間にわたり、１時間ごとに、ラットが摂取した餌の量を測定した。
食物摂取に関する本発明の化合物に対するＡＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ／ ｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．）が１０未満であり得ることが分かった。例えば、（＋／−）−２−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（化合物２４；表１）は、本製品１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．投与後１時間の間に、食物摂取を５４％減少させる。
試験の結果から、本発明の化合物が動物において食物摂取を減退させることができることが示される。つまり、本発明の化合物は、動物において、そしてヒトにおいても、体重増加をコントロールするか、肥満を治療するか又は体重減少を促進することができる。
したがって、本発明の別の態様によると、本発明の主題は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容される酸との式Ｉの化合物の付加塩又は式Ｉの化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬品である。
これらの医薬品は、治療において、特に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが治療効果を与える病態の治療において有用である。とりわけ、このような病態は、肥満及び糖尿病である。さらに、不眠症及び睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病及びその他の認知症、パーキンソン病、多動児における注意欠陥障害、記憶及び学習障害、てんかん、統合失調症、軽度認知障害、うつ病及び不安神経症などの中枢神経系疾患の治療において、これらの化合物を使用し得る。うつ病及び不安神経症の状態には、例えば、予期型の不安神経症（手術前、歯科治療前など）、アルコールもしくは薬物依存症又は禁断、躁病、季節性情動障害、片頭痛及び嘔気により引き起こされる不安が含まれる。これらの化合物はまた、性機能不全、めまい及び乗り物酔いの治療にも使用できる。
上述の病態の治療における使用のための医薬品調製のための、本発明による化合物の使用は、本発明の不可分の一部である。
別の態様によると、本発明は、活性成分として少なくとも１つの本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの、本発明による化合物又は本発明による化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む。この賦形剤は、医薬の剤形及び所望の投与形態により、当業者にとって公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分又はその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来的な医薬賦形剤との混合物として、上記の障害もしくは疾患の予防又は治療のために、動物又はヒトに対して、単位投与形態で投与することができる。
適切な単位投与形態には、錠剤、軟又は硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤及び経口液剤又は懸濁液剤などの経口投与の形態、舌下、口腔内、気管内又は鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内及び静脈内投与形態、直腸内投与形態及び体内埋め込みが含まれる。局所適用の場合、クリーム、ゲル、軟膏又はローションの状態で本発明の化合物を使用することができる。
所望する予防又は治療効果を得るために、活性成分の用量は、１日あたり０．１μｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。各単位用量は、医薬賦形剤と組み合わせて、活性成分０．１から１０００ｍｇ、好ましくは１から５００ｍｇを含有し得る。０．５から５０００ｍｇ、好ましくは１から２５００ｍｇの１日量を投与することとなるように、１日に１回から５回、この単位用量を投与することができる。
高用量又は低用量が適切である特別な場合があり得る。このような投与量も本発明に属する。通常、個々の患者に対する適切な投与量は、投与方法、対象となる患者の、体重及び応答に従い、医師が決定する。
例えば、本発明による化合物の単位投与形態は、次の成分を含む：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ、
マンニトール ２２３．７５ｍｇ、
クロスカラメロースナトリウム ６．０ｍｇ、
コーンスターチ １５．０ｍｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ。
別の態様によると、本発明は、本発明による化合物又は医薬的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量を患者に投与することを含む、上記の病態の治療方法にも関する。

Claims (10)

  1. 塩基又は酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態でもある、式Ｉの化合物：
    Figure 0004861979
     （式中、
    ｎは、１と６との間の値を表すことができ；
    −（Ｃ）ｎは、Ｃ１−６アルキリデン基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ又はＣ１−３アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
    Ｒ１は、
    水素原子、
    Ｃ１−６アルキル基を表し；
    Ｒ２は、
    水素原子、
    Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−２パーハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキル基、単環式へテロアリール又はアリールから選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されており、アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２パーハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシ基又はＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
    Ｂは、ＮＲ３Ｒ４
    （Ｒ３及びＲ４は、互いに独立にＣ１−６アルキル基もしくは水素原子を表すか；又は
    Ｒ３及びＲ４は、一緒に、Ｃ１−６アルキリデン基、Ｃ２−８アルケニリデン基、Ｃ１−３アルキリデン−Ｏ−Ｃ１−３アルキリデン基もしくはＣ１−３アルキリデン−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−３アルキリデン基（Ｒ５は、水素原子もしくはＣ１−３アルキルもしくはＣ１−６アルキルカルボニル基を表し、これらのＣ１−３アルキル及びＣ１−６アルキルカルボニル基は、ハロゲン原子又はヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、シアノもしくはアミノ基で置換され得る。）を表す。）を表すか、又は、
    アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択される、基−ＮＲ１−（Ｃ）ｎ−に対して炭素を介して連結しているアミノ環（ａｍｉｎｏｃｙｃｌｅ）を表し、
    基Ｒ３及びＲ４、ならびにアミノ環も、フェニル、ベンジル、ハロゲン原子及びヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；及びアミノ環の窒素原子は、Ｃ１−３アルキルで場合によっては置換されている。）
    であって、式中Ｒ１及びＲ２が水素原子を表し、Ｂがジメチルアミノ基を表し、−（Ｃ）ｎ−がエチリデン基を表す化合物を除く、化合物。
  2. Ｒ２の定義における単環式へテロアリールが、チエニル、フリル又はピロリルである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２の定義におけるアリールが、フェニルまたはナフチルである請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが２、３又は４に等しく；
    Ｒ１が、水素原子又はＣ１−２アルキル基を表し；及び
    Ｒ２が、水素原子又はＣ１−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキル基（フェニル及びＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２パーハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；フェニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２パーハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はＣ１−３アルコキシ基又はＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によっては置換されている。）を表し；
    Ｂが、ＮＲ３Ｒ４
    （Ｒ３及びＲ４は、互いに独立にＣ１−４アルキル基を表すか；又は
    Ｒ３及びＲ４が一緒に、Ｃ１−６アルキリデン基、Ｃ２−８アルケニリデン基、Ｃ１−３アルキリデン−Ｏ−Ｃ１−３アルキリデン基もしくはＣ１−３アルキリデン−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−３アルキリデン基を表す場合、Ｂは、
    Figure 0004861979
     の基を表す。）を表すか；又は、
    アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンから選択される、基−ＮＲ１−（Ｃ）ｎ−に対して炭素を介して連結しているアミノ環を表し；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基、ならびにアミノ環も、場合によっては置換されている；
    ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態でもある、請求項１に記載の化合物。
  5. ＢがＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３及びＲ４が一緒にＣ１−６アルキリデン基、Ｃ２−８アルケニリデン基、Ｃ１−３アルキリデン−Ｏ−Ｃ１−３アルキリデン基もしくはＣ１−３アルキリデン−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ１−３アルキリデン基を表す場合、又はＢがアミノ環を表す場合、Ｂが次の基：
    Figure 0004861979
     から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    ２−ベンジル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−Ｎ−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−（２−チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−（３−チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−ベンジル−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；及び
    （−）−２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、
    （＋／−）−２−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（２−メチルブチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド；
    （＋／−）−２−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドからなることを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態である、及び水和物又は溶媒和物の形態でもある、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式ＩＩの化合物：
    Figure 0004861979
     （式中、Ｐｇは、水素原子又はトリフルオロアセチル基である保護基を表し、ならびに−（Ｃ）ｎ−及びＲ１は請求項１で定義したとおりであり、及びＢは、
    ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義したとおりである。）又は
    アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンから選択される、基−ＮＲ１−（Ｃ）ｎ−に対して炭素を介して連結しているアミノ環を表し；
    基Ｒ３及びＲ４、ならびにアミノ環も、請求項１で定義した通りに場合によっては置換されている。）。
  8. 請求項１から請求項６の何れか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物もしくは水和物と、少なくとも１つの医薬賦形剤と、を含有する医薬組成物。
  9. 肥満及び糖尿病を治療することにおいて使用するための医薬品調製のための、請求項１から請求項６の何れか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
  10. 不眠症及び睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病及びその他の認知症、パーキンソン病、多動児における注意欠陥障害、記憶及び学習障害、てんかん、統合失調症、軽度認知障害、うつ病、不安、性機能不全、めまい及び乗り物酔いからなる群から選択される中枢神経系疾患の治療において使用するための医薬品の調製のための、請求項１から請求項６の何れか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2870846B1 (fr) * 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1790646A1 (fr) * 2005-11-24 2007-05-30 Sanofi-Aventis Derives de Isoquinoline et Benzo[h]Isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en thérapeutique en tant qu'antagonistes du recepteur de l'histamine H3.
RU2480456C2 (ru) 2007-11-13 2013-04-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Фенилпиразольные производные
TW201039822A (en) 2009-02-06 2010-11-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Dihydroquinolinone derivatives
CN102803247B (zh) * 2009-06-26 2014-11-05 赛诺菲 组胺h3受体拮抗剂的新颖富马酸盐
AR080374A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparcion de 2-(ciclohexilmetil)-n-(2-((2s)-1-metilpirrolidin-2-il) etil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- sulfonamida
TWI555741B (zh) 2011-12-08 2016-11-01 大正製藥股份有限公司 Phenylpyrrole derivatives
US20150045553A1 (en) 2011-12-27 2015-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Phenyltriazole derivative
EP2647377A1 (en) 2012-04-06 2013-10-09 Sanofi Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease
CN105764510A (zh) * 2013-09-09 2016-07-13 赛诺菲 H3受体拮抗剂与胆碱酶抑制剂组合用于阿尔茨海默氏病治疗中的用途
CN110642854A (zh) * 2019-11-20 2020-01-03 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种稠环化合物的多晶型、其组合物、制备方法及其应用
EP4251148A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000505428A (ja) * 1996-02-09 2000-05-09 ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ヒスタミンｈ▲下３▼レセプターリガンド
WO2002076925A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP2003192660A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
WO2004019935A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0702671A4 (en) * 1993-06-09 1996-06-19 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS
GB9508622D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
TR200002904T2 (tr) 1998-04-10 2001-02-21 Japan Tobacco Inc. Amidin bileşikleri
AU5155500A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
MXPA03005854A (es) 2001-01-02 2003-09-10 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolona como antagonistas del receptor adrenergico alfa 1a/b.
CA2469967A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-10 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as vr1- antagonists
CN1312232C (zh) 2002-03-08 2007-04-25 阪田油墨株式会社 经处理的颜料、经处理的颜料的用途及用于处理颜料的化合物
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
MXPA06004005A (es) 2003-10-08 2006-06-28 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
FR2870846B1 (fr) * 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1630159A1 (en) 2004-08-18 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
EP1630158A1 (en) 2004-08-18 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
US20080261999A1 (en) 2005-03-04 2008-10-23 Fionna Mitchell Martin Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists
EP1790646A1 (fr) * 2005-11-24 2007-05-30 Sanofi-Aventis Derives de Isoquinoline et Benzo[h]Isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en thérapeutique en tant qu'antagonistes du recepteur de l'histamine H3.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000505428A (ja) * 1996-02-09 2000-05-09 ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ヒスタミンｈ▲下３▼レセプターリガンド
WO2002076925A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP2003192660A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
WO2004019935A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases

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