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JP2002530276A - 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 - Google Patents

新規なピペラジンおよびピペリジン化合物

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JP2002530276A JP2000582384A JP2000582384A JP2002530276A JP 2002530276 A JP2002530276 A JP 2002530276A JP 2000582384 A JP2000582384 A JP 2000582384A JP 2000582384 A JP2000582384 A JP 2000582384A JP 2002530276 A JP2002530276 A JP 2002530276A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）［式中、Ｓ1は水素、ハロゲン、アルキル(１−３Ｃ)、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、アルコキシ(１−３Ｃ)、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル(１−３Ｃ)置換されたアミノ、或いはヒドロキシであり、ＸはＮＲ3、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、ここでＲ3はＨまたはアルキル(１−３Ｃ)であり、...Ｚは＝Ｃまたは−Ｎを表し、−Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはアルキル(１−３Ｃ)を表すか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になって２または３Ｃ−原子の架橋を形成することができ、Ｒ4は水素またはアルキル(１−３Ｃ)であり、Ｑはメチル、エチル、１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されたエチル、場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されていてもよいシクロプロピルメチルである］の新規な群のピペラジンおよびピペリジン誘導体、並びにそれらの塩およびプロドラッグに関する。これらの化合物が部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニズムおよび部分的なセロトニン５−ＨＴ1A−受容体アゴニズム媒介活性の両者を有することが見いだされた。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニズムおよび部分的なセロト
ニン５−ＨＴ1A−受容体アゴニズム媒介活性の両者の組み合わせのために興味あ
る薬理学的な性質を有する新規な群のピペラジンおよびジ−デヒドロピペリジン
誘導体に関する。さらに、アドレナリンα1−受容体に対するアフィニティーが
存在する。
【０００２】 １つの窒素位置でフェニル−複素環式基で置換され、そして他の窒素原子位置
で置換されていないピペラジン誘導体が向精神活性を有することがＥＰ０１８９
６１２から既知である。さらに、ピペラジン基の他の窒素原子位置で置換された
ベンゾフラン−およびベンゾジオキソール−ピペラジン誘導体も向精神活性を有
することがＥＰ０１９０４７２から既知である。最後に、１,３−ジヒドロ−４
−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２Ｈ−イン
ドール−２−オンおよび同様な化合物が鎮痛特性を有することはＥＰ０１６９１
４８から既知である。
【０００３】 式（Ｉ）
【０００４】
【化５】
【０００５】 ［式中、 −Ｓ1は水素、ハロゲン、アルキル(１−３Ｃ)、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3 、アルコキシ(１−３Ｃ)、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル(１−３Ｃ)置
換されたアミノ、或いはヒドロキシであり、 −ＸはＮＲ3、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、ここでＲ3はＨまたはア
ルキル(１−３Ｃ)であり、 −...Ｚは＝Ｃまたは−Ｎを表し、 −Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはアルキル(１−３Ｃ)を表すか、或いはＲ1お
よびＲ2は一緒になって２または３Ｃ−原子の架橋を形成することができ、 −Ｒ4は水素またはアルキル(１−３Ｃ)であり、 −Ｑはメチル、エチル、１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されたエチル、
場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されていてもよいシクロプロ
ピルメチルであり、 但し条件として、Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素である時には、...Ｚは＝Ｃで
ありそしてＱはエチルであり、ＸはＣＨ2を表すことができない］ を有する小さな群のピペラジンおよびピペリジン誘導体並びにそれらの塩および
プロドラッグが、部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニズムおよび部分的なセ
ロトニン５−ＨＴ1A−受容体アゴニズム活性の組み合わせを有することが今回驚
くべきことに見いだされた。
【０００６】 本発明に従う好ましい化合物は、Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが
酸素を表し、そして...ＺおよびＱが以上の意味を有する式（Ｉ）の化合物、お
よびそれらの塩である。Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり
、...Ｚが−Ｎを表しそしてＱがメチルまたはエチルである化合物およびそれら
の塩が特に好ましい。最も好ましい化合物はＱがメチルであるものである。
【０００７】 本発明に従う化合物は明白に定義された方法（例えば、Creese I, Schneider R
and Snyder SH, [3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pitui
tary and brain, Eur J Pharmacol 1997, 46: 377-381 および Gozlan H, El Me
stikawy S, Pichat L, Glowinsky J and Hamon M, 1983, Identification of pr
esynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nature 1983
, 305: 140-142）に従い測定されるドーパミンＤ2−受容体（ｐＫｉ範囲７.５−
８.５）およびセロトニン５−ＨＴ1A−受容体（ｐＫｉ範囲７.０−８.０）の両
者に対するアフィニティーを示す。
【０００８】 これらの化合物はドーパミンＤ2−受容体および驚くべきことに５−ＨＴ1A−
受容体における部分的なアゴニストとしての多様な活性を示す。この活性はこれ
らのクローン化された受容体（例えば Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974,
A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 1974, 58: 541-5
48 および Weiss S, Sebben M and Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide
regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons i
n primary culture, J Neurochem 1985, 45: 869-874 により記載された方法に
従いＣＨＯ細胞系統中で発現したヒトＤ2受容体および５−ＨＴ1A受容体）を発
現する細胞系統におけるアデニレートシクラーゼの生成に関して測定された。
【０００９】 部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニズムおよび部分的なセロトニン５−Ｈ
Ｔ1A−受容体アゴニズムの両者の独特な組み合わせが精神医学および／または神
経学的障害の前兆がある数種の動物モデルにおいて驚異的に広い活性をもたらす
。これらの化合物は抗不安／抗鬱活性用の治療モデル、ラットにおける条件づけ
された超音波発声モデルで驚異的に高い効果を示す（例えば、Molewijk HE, Van
der Poel AM, Mos J, Van der Heyden JAM and Olivier B (1995), Conditione
d ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screenin
g anti-panic drugs, Psychopharmacology 1995, 117: 32-40 参照）。このモデ
ルにおける化合物の活性は低いマイクログラム／ｋｇ範囲であり、それはこれま
でにＥＰ０１９０４７２およびＥＰ０３９８４１３に記載された化合物に比べて
驚異的に活性が大きい（１００〜３０００倍）。
【００１０】 さらに、これらの化合物は比較的高い投薬量で抗鬱活性の前兆があるモデルに
おいても効果を示す（強制水泳試験、例えば、Porsolt RD, Anton G, Blavet N
and Jalfre M, 1978, Behavioural despair in rats: A new model sensitive t
o antidepressant treatments, Eur J Pharmacol 1978, 47: 379-391 参照、お
よびラットにおける低速の応答モデルの示差強化、例えば、McGuire PS and Sei
den LS, The effects of tricyclic antidepressants on performance under a
differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J Pharmacol Exp
Ther 1980, 214: 635-641 参照）。
【００１１】 比較的高い投薬量ではドーパミンアンタゴニスト類似効果も観察された（マウ
スにおけるアポモルフィン−誘発された登攀行動のアンタゴニズム、（Ａ）、例
えば、Costall B, Naylor RJ and Nohria V、マウスにおけるアポモルフィンの
２種の行動効果に関する定型および非定型剤の示差活性、（Ｂ）、Brit J Pharm
acol 1978, 63: 381-382、運動活性の抑制、例えば、File SE and Hyde JRG、ベ
ンゾジアゼピン類の活性と他のより劣った精神安定剤または刺激剤の活性との間
を区別する不安試験、Pharmacol Biochem Behav 1979, 11: 65-79 およびラット
における条件づけされた回避応答の抑制、例えば Van der Heyden JAM, Bradfor
d LD、抗精神病薬用の一次スクリーニング試験としてのラットにおける急速に取
得した一方向条件づけ回避工程：回避行動に対するショック強度の影響、Behav
Brain Res 1988, 31: 61-67）。最初の２つの活性であるＡおよびＢはこれまで
に部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニストに関して Mewshaw et al, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 8 (1988) 2675 により報告されている。
【００１２】 これらの化合物は同様に、ドーパミンおよび／またはセロトニン系の障害によ
り引き起こされる中枢神経系の感染症または疾病、例えば、不安障害（例えば汎
化された不安症、パニック、強迫障害を包含する）、鬱病、自閉症、分裂病、パ
ーキンソン病、認識および記憶の障害の処置においても価値がある。
【００１３】 本発明の化合物と許容可能な酸付加塩を形成しうる適当な酸は、例えば塩酸、
硫酸、燐酸、硝酸、並びに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒
石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸である。
【００１４】 プロドラッグは、Ｒ4が投与後に容易に除去される基である式（Ｉ）を有する
化合物の誘導体である。適するプロドラッグは、例えば、Ｎ−Ｒ4が下記の群：
アミジン、エナミン、マニッヒ塩基、ヒドロキシ−メチレン誘導体、Ｏ−(アシ
ルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメートまたはエナミノンの１つ
である化合物である。
【００１５】 これらの化合物およびそれらの塩は例えば液体および固体担体物質の如き助剤
物質を用いて一般的な方法により投与形態にすることができる。
【００１６】 本発明の化合物は同様な化合物の合成に関する既知の方法に従い製造すること
ができる。式（Ｉ）を有する化合物は、Ｑが水素である対応する化合物を化合物
Ｑ−Ｈａｌ［式中、Ｑはメチル、（場合により弗素化されていてもよい）エチル
、または（場合により弗素化されていてもよい）シクロプロピルメチルでありそ
してＨａｌはハロゲン、好ましくはヨウ素である］と反応させることにより得る
ことができる。この反応は例えばアセトニトリルの如き溶媒中で、例えばエチル
−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンの如き塩基の存在下で行うこと
ができる。Ｑが水素でありそして...Ｚが−Ｎである出発化合物は既知であるか
またはＥＰ０１８９６１２に記載されている通りにして得ることができる。Ｑが
水素でありそして...Ｚが＝ＣＨ2である化合物は下記の通りにして得ることがで
きる。...Ｚが−Ｎである本発明の化合物は、式（II）
【００１７】
【化６】
【００１８】 を有する化合物を式（III）
【００１９】
【化７】
【００２０】 ［式中、記号は以上の意味を有する］ の化合物と反応させることによっても得ることができる。この反応は例えばクロ
ロベンゼンの如き有機溶媒中で行うことができる。
【００２１】 ...Ｚが＝Ｃを表す式（Ｉ）を有する化合物は以下のスキームに示された方法
に従い得ることもできる：
【００２２】
【化８】
【００２３】 段階（ｉ）のための出発化合物は J. Org. Chem. 45, (1980), 4789 に記載され
た工程に従い得ることができ、そして段階（ｉ）自体は J. Org. Chem. 47, (19
82), 2804 に記載された通りにして行うことができる。段階（ii）はこのタイプ
の化学反応に関して既知である方法で行われ、そして実施例３で説明されている
。
【００２４】 本発明を以下の実施例で説明する。
【００２５】 実施例１： １.２８ｇ（５ミリモル）の１−Ｈ.ＨＣｌを２５ｍｌのアセトニトリル中に懸
濁させそして０.３４ｍｌ（４.４ミリモル）のヨウ化エチルを５ｍｌのジ−イソ
プロピルエチルアミンと共に加えた。生じた反応混合物を窒素雰囲気下で１８時
間にわたり撹拌しそして還流させた。反応混合物をそのまま室温にし、その後に
少量のＳｉＯ2を加えた。生じた懸濁液を真空中で濃縮すると粉末が残り、それ
をクロマトグラフィーカラムの上部に入れ、その後にクロマトグラフィー操作（
ＳｉＯ2、溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）を行って、０.５５ｇの白色
固体を生じた。後者を１.１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨが加えられたＥｔＯＡ
ｃ／ＥｔＯＨ（約１／１）から結晶化させた。結晶を濾過により集め、それぞれ
ＥｔＯＡｃおよびジ−エチルエーテルで洗浄して、乾燥後に、０.５ｇ（４２％
）のＳ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり、...Ｚが−Ｎであ
り、そしてＱがエチルである化合物の所望するＨＣｌ塩、融点２８０−２℃（分
解）を与えた。
【００２６】 実施例２： ６.０ｇ（４０ミリモル）の式（II）（式中、Ｓ1およびＲ4は水素でありそし
てＸは酸素である）を有する化合物を１５０ｍｌのクロロベンゼン中に溶解させ
、その後に８.４７ｇ（４４ミリモル）のＮ−メチル−ビス(クロロ−エチル)ア
ミン一塩酸塩を加えた。生じた反応混合物を撹拌しそして還流させた。出発物質
中に存在する水をディーン−スターク装置により分離した。４４時間後に固体物
質が生成しておりそして反応混合物を室温にした。液体を分離し、残渣をトルエ
ンで洗浄し、その後にそれをエタノール中で還流させた。冷却後に、固体物質を
濾過しそして引き続きフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９７／２.５／０.５）により精製した。こ
の工程が４.５ｇの固体物質を与え、それを９６％ＥｔＯＨ（約３００ｍｌ）中
に溶解させ、その後に、撹拌しながら、２当量の１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え
た。結晶化が始まりそして実際に、濾過および乾燥後に、４.１５ｇ（３８％）
のＳ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり、...Ｚが−Ｎであり
、そしてＱがメチルである所望する化合物の塩酸塩、融点３０１.５−３０２.５
℃を単離することができた。
【００２７】 実施例３： 不活性雰囲気下で、１６.５ｇ（７８.２ミリモル）のＮ−(ｔｅｒｔ.ブチルオ
キシカルボニル)−メタ−フルオロアニリンを２３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）中に溶解させ、その後に溶液を−７５℃に冷却した（ドライアイ
ス、アセトン）。撹拌しながら市販のｔｅｒｔ.ブチル−リチウムのヘプタン中
１.５Ｍ溶液（約１５６ミリモル、２モル当量）をゆっくり加え、その後に反応
混合物を０.５時間にわたり−７０℃で、そして引き続きさらに２時間にわたり
−２５℃で撹拌した。再び反応混合物を−７５℃にしそして９.６ｍｌのＮ−メ
チルピペリドン（７８.２ミリモル、１モル当量）の約２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中
溶液を加えた。反応混合物を室温にしそしてさらに１６時間にわたり撹拌した。
引き続き、１.５ｍｌ（８３ミリモル）のＨ2Ｏの５０ｍｌのＭｅＯＨ中溶液を反
応混合物にゆっくり加え、その後に１００ｍｌのＳｉＯ2を加えた。懸濁液を蒸
発乾固し、その後に生じた粉末状残渣をクロマトグラフィーカラムの上部に入れ
、その後に「フラッシュ」−クロマトグラフィー操作（ＳｉＯ2、第一溶離剤：
ＥｔＯＡｃ、第二溶離剤：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／トリ−エチルアミン １５／
８５／１）を行って、１２.４ｇの濃黄色油を与えた。撹拌しながら、４.７ｇ（
約１５.５ミリモル）の得られた生成物を１００ｍｌのジオキサン中に溶解させ
、その後に１００ｍｌの濃ＨＣｌを加え、生じた混合物を１時間にわたり還流さ
せた。反応混合物を室温にし、その後にそれを真空中で濃縮して、固体残渣を与
えた。残渣をｉ−プロパノール中に懸濁させそして撹拌し、その後に固体物質を
濾過しそして引き続きそれぞれＥｔＯＡｃ、ジ−エチルエーテルおよびヘキサン
で洗浄した。乾燥後に３.１ｇの残渣が残り、それの１.５ｇをＥｔＯＨ中に懸濁
させ、後者の懸濁液を１時間にわたり還流させた。混合物を室温にし、その後に
それを濾過して、残渣を与え、それをそれぞれ無水ＥｔＯＨおよびジ(ｉ−プロ
ピル)エーテルで洗浄した。乾燥後に、１.１ｇ（５３％）のＳ1、Ｒ1、Ｒ2およ
びＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり、...Ｚが＝Ｃであり、そしてＱがメチルで
ある所望する化合物が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ2Ｏ）：1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ2Ｏ）：δ２.９６（広い,２Ｈ,Ｈ−５）、３.０
４（ｓ,３Ｈ,Ｈ−７）、３.３−４.３（広い,４Ｈ,Ｈ−２,Ｈ−６）、６.４（ｍ
,１Ｈ,Ｈ−３）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｈ−８またはＨ−１０,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.
２（ｄ,１Ｈ,Ｈ−１０またはＨ−８,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２６（ｔ,１Ｈ,Ｈ−９,
Ｊ＝８Ｈｚ）、下記の式：
【００２８】
【化９】
【００２９】 に示したとおりの番号付けを用いる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月９日（２００１．１．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 ［式中、 −Ｓ1は水素、ハロゲン、アルキル(１−３Ｃ)、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3 、アルコキシ(１−３Ｃ)、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル(１−３Ｃ)置
換されたアミノ、或いはヒドロキシであり、 − ...Ｚは＝Ｃまたは−Ｎを表し、 −Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはアルキル(１−３Ｃ)を表すか、或いはＲ1お
よびＲ2は一緒になって２または３Ｃ−原子の架橋を形成することができ、 −Ｒ4は水素またはアルキル(１−３Ｃ)であり、 −Ｑはメチル、エチル、１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されたエチル、
または場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されていてもよいシク
ロプロピルメチルである］を 有する化合物並びにそれらの塩およびプロドラッグ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 // Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/496 31/496 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バン・デル・ヘイイデン，ヨハネス・エ イ・エム オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 モス，ヨハネス オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 ロング，スチーブン・ケイ オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 ビサー，ゲルベン・エム オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 クルゼ，コルネリス・ジー オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 バン・シヤレンブルグ，グスターフ・ジエ イ・エム オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 (72)発明者 トーロプ，アンネ・ジー オランダ・エヌエル−1380エイシー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン36 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE02 AF06 CA15 CC01 CD08 4C063 AA01 BB06 CC52 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 BC16 BC50 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA18 ZC02

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 −Ｓ1は水素、ハロゲン、アルキル(１−３Ｃ)、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3 、アルコキシ(１−３Ｃ)、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル(１−３Ｃ)置
    換されたアミノ、或いはヒドロキシであり、 −ＸはＮＲ3、Ｓ、ＣＨ2またはＯ、ＳＯもしくはＳＯ2を表し、ここでＲ3はＨま
    たはアルキル(１−３Ｃ)であり、 −...Ｚは＝Ｃまたは−Ｎを表し、 −Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはアルキル(１−３Ｃ)を表すか、或いはＲ1お
    よびＲ2は一緒になって２または３Ｃ−原子の架橋を形成することができ、 −Ｒ4は水素またはアルキル(１−３Ｃ)であり、 −Ｑはメチル、エチル、１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されたエチル、
    または場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されていてもよいシク
    ロプロピルメチルであり、 但し条件として、Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素である時には、...Ｚは＝Ｃで
    ありそしてＱはエチルであり、ＸはＣＨ2を表すことができない］ を有する化合物並びにそれらの塩およびプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素を表し、Ｑ
    がメチルまたはエチルでありそして...Ｚが請求項１に示された意味を有する請
    求項１で請求された化合物。
  3. 【請求項３】 ...Ｚが−Ｎを表す請求項２で請求された化合物。
  4. 【請求項４】 Ｑがメチルである請求項３で請求された化合物。
  5. 【請求項５】 Ｑが水素である式（Ｉ）を有する化合物を式Ｑ−Ｈａｌ［式
    中、Ｑはメチルまたは（場合により弗素化されていてもよい）エチル、（場合に
    より弗素化されていてもよい）シクロプロピルメチルでありそしてＨａｌがハロ
    ゲンである］の化合物と反応させることによる請求項１で請求された化合物の製
    造方法。
  6. 【請求項６】 式（II） 【化２】 を有する化合物を式（III） 【化３】 ［式中、記号は請求項１に示す意味を有する］ を有する化合物と反応させることによる...Ｚが−Ｎを表す請求項１で請求され
    た化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 式（IV） 【化４】 を有する化合物を場合によりＲ1および／またはＲ2置換されていてもよくそして
    基Ｑを有するピペリドン誘導体と反応させ、その後に脱水しそして脱保護するこ
    とによる...Ｚが＝Ｃを表す式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 活性成分として請求項１で請求された化合物の少なくとも１
    種を含有する薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１で請求された化合物を投与に適する形態にすること
    を特徴とする薬剤組成物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１で請求された化合物を使用することを特徴とする
    ＣＮＳ障害の処置方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１で請求された化合物を使用することを特徴とする
    不安および／または鬱病の処置方法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
AU2001263927B2 (en) * 2000-05-12 2004-09-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. Piperazine and piperidine compounds
WO2001085168A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
WO2002039988A2 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined selective dopamine d2 receptor antagonists and 5-ht1a receptor agonists
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
HUP0402092A3 (en) 2001-07-26 2010-06-28 Merck Patent Gmbh Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts for preparation of pharmaceutical compositions
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
WO2004000837A1 (ja) * 2002-06-25 2003-12-31 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
EP1595542A1 (en) * 2004-03-26 2005-11-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
ATE440826T1 (de) * 2004-05-27 2009-09-15 Ucb Pharma Sa Benzoxazolonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendungen
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
SI1919883T1 (sl) * 2005-08-22 2009-04-30 Solvay Pharm Bv N-oksidi kot predzdravila piperazinskih in piperidinskih derivatov
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
UY32935A (es) * 2009-10-12 2011-05-31 Abbott Healthcare Products Bv Polimorfos de pardoprunox
RU2764716C2 (ru) 2016-08-26 2022-01-19 Экссива Уг (Хафтунгзбешрэнкт) Композиции и связанные с ними способы

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567884B1 (fr) * 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
EP0773942A1 (en) 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
PT889889E (pt) * 1996-03-29 2007-01-31 Duphar Int Res Composto de piperazina e piperidina
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists

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