Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2002543065A - Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体 - Google Patents

Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体

Info

Publication number
JP2002543065A
JP2002543065A JP2000613829A JP2000613829A JP2002543065A JP 2002543065 A JP2002543065 A JP 2002543065A JP 2000613829 A JP2000613829 A JP 2000613829A JP 2000613829 A JP2000613829 A JP 2000613829A JP 2002543065 A JP2002543065 A JP 2002543065A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
compound
methyl
hydrogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000613829A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002543065A5 (ja
Inventor
ザイド・ジェイジョシ
ジェラード・エム・マギーハン
マイクル・エフ・ケリー
リシャール・エフ・ラボディニエール
リターオ・チャン
トマス・ジェイ・コールフィールド
アン・ミニク
マーク・ボブコー
ロバート・モリス
ロバート・ディー・グローンバーグ
ダニエル・ジー・マガリー
Original Assignee
アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2002543065A publication Critical patent/JP2002543065A/ja
Publication of JP2002543065A5 publication Critical patent/JP2002543065A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ） 【化１】 のトリアリール酸誘導体およびＰＰＡＲリガンド受容体結合剤としてのその医薬組成物に関する。本発明のＰＰＡＲリガンド受容体結合剤はＰＰＡＲ受容体の作動剤または拮抗剤として有用である。式（Ｉ）において、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたはヘテロアリールヘテロシクリルであり、Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ3−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｎ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｃ(Ｒ14)＝Ｎ−、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、化学結合、（ｇ）または（ｈ）であり；Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17−、化学結合、エチレン、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ18Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ18−であり；Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ19−、化学結合、エチレン、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ20Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−であり；Ｅは化学結合またはエチレン基であり；ＺはＲ21Ｏ2Ｃ−、Ｒ21ＯＣ−、シクロ−イミド、−ＣＮ、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ−、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮ−、(Ｒ21)2ＮＣＯ−、Ｒ21Ｏ−２,４−チアゾリジンジオンイルまたはテトラゾリルである。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術的背景】
本発明は、トリアリール酸誘導体およびその医薬組成物のＰＰＡＲリガンド受
容体結合剤としての使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンド受容体結合剤は、
ＰＰＡＲリガンド受容体の作動剤または拮抗剤として有用である。
【０００２】
【発明の技術分野】
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、三つのサブタイプ：
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに分類することができる。これらは異
なる遺伝子によりコードされる（Motojima, Cell Structure and Function, 18:
267-277, 1993）。さらに、ＰＰＡＲγの二つのイソ型、ＰＰＡＲγ１およびγ
２も存在する。これら二つのタンパク質は、それらのＮＨ2−末端−３０アミノ
酸が異なっており、オルターナティブなプロモーターの利用および差別的なｍＲ
ＮＡスプライシングの結果である（Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hama
nn, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996
）。
【０００３】 ＰＰＡＲで緩和される生物学的過程は、本明細書に記載するＰＰＡＲ受容体リ
ガンドに応答する受容体または受容体の組み合わせで緩和される過程である。こ
れらの過程としては、例えば血漿脂質輸送および脂肪酸同化、低血糖／高インス
リン症（例えば、インスリンに対する自己抗体、インスリン受容体または膵臓ベ
ータ細胞を刺激する自己抗体による異常な膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌
性腫瘍および／または自己免疫低血糖から生じる）に関係するインスリン感受性
および血糖レベルの調節、アテローム性動脈硬化班を生じさせるマクロファージ
分化、炎症性応答、発癌、過形成または脂肪細胞分化が挙げられる。
【０００４】 肥満は脂肪組織の過剰な蓄積である。この分野における最近の研究は、ＰＰＡ
Ｒγが脂肪細胞遺伝子の発現および分化において中心的な役割を演じることを示
している。過剰な脂肪組織は、重い医学的状態、例えばインスリン非依存型糖尿
病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠動脈疾患、高脂肪血症およびある種の悪性腫瘍の
発症を伴う。脂肪細胞は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）および他の分子の産生に
よりブドウ糖ホメオスタシスにも影響を与えることがある。
【０００５】 インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）またはII型糖尿病は、より一般的な
糖尿病の形態であり、高脂肪血症患者の９０〜９５％がこの形態の疾患を経験す
る。ＮＩＤＤＭにおいては、膵臓β細胞マスの減少、幾つかの明確なインスリン
分泌欠乏またはインスリンに対する組織感受性の減少があるようである。この形
態の糖尿病の症状としては、疲労、頻尿、渇き、かすんだ視覚、潰瘍の頻繁な感
染および遅い治癒、糖尿病性神経損傷および腎臓疾患が挙げられる。
【０００６】 代謝作用に対するインスリンの抵抗性は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤ
ＤＭ）の重要な特徴の一つである。インスリン抵抗性は、インスリン感受性標的
器官、例えば脂肪細胞および骨格筋においてブドウ糖の取り込みおよび利用が損
なわれていること、および肝臓ブドウ糖産出の阻害が損なわれていることを特徴
としている。機能性インスリン欠乏およびインスリンが肝臓ブドウ糖産出を抑制
できないことは、絶食性高血糖を生じさせる。膵臓β細胞は上昇したレベルのイ
ンスリン分泌によりインスリン抵抗性を代償する。しかしながら、β細胞はこの
高いインスリン産出量を維持することができず、結果としてブドウ糖誘導インス
リン分泌が低下し、ブドウ糖ホメオスタシスの劣化およびこれに続く明白な糖尿
病の発症を引き起こす。
【０００７】 インスリン過剰症は、インスリン抵抗性、高グリセリド血症および低密度リポ
タンパク質の上昇した血漿濃度とも結びついている。インスリン抵抗性およびイ
ンスリン過剰症とこれら代謝不全との関連は、「Ｘ症候群」と呼ばれており、高
血圧および冠動脈疾患と強く結びつけられてきた。
【０００８】 メトホルミン（Metformin）はこの分野でヒトの糖尿病の治療に用いられるこ
とが知られている（米国特許第3,174,901号）。メトホルミンは主として肝臓ブ
ドウ糖を減少させるように作用する。トログリタゾン（Troglitazone）(登録商
標）は主として、骨格筋がインスリンに応答してブドウ糖を取り込ませる能力の
向上に対して働くことが知られている。メトホルミンおよびトログリタゾンを含
む組み合わせ療法を糖尿病に関連する異常の治療に使用できることが知られてい
る（DDT 3: 79-88, 1998）。
【０００９】 ＰＰＡＲγ活性化物質、特にTroglitazone（登録商標）は、癌性組織を脂肪の
腫瘍である脂肪肉腫において正常細胞に変えることが知られている（PNAS 96: 3
951-3956, 1999）。さらに、ＰＰＡＲγ活性化物質は乳癌および結腸癌の治療に
有用であろうことが示唆されている（PNAS 95: 8806-8811, 1998, Nature Medic
ine 4: 1046-1052, 1998）。
【００１０】 さらに、ＰＰＡＲγ活性化物質、例えば Troglitazone（登録商標）は多房性
卵巣症候群（ＰＣＯ）の治療に関係してきた。これは慢性的な無排卵およびアン
ドロゲン過剰を特徴とする女性の症候群である。この症候群を有する女性は、し
ばしばインスリン抵抗性およびインスリン非依存性糖尿病発症の増大した危険性
を有する（Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrin
ol. Metab. 81: 3299, 1996）。
【００１１】 さらにＰＰＡＲγ活性化物質は、顆粒膜細胞培養物においてプロゲステロン産
生を増大させ、そしてステロイド産生を阻害することが最近発見され、それ故に
更年期症の治療に有用であろう（米国特許第5,814,647号, Urbanら, 1998年9月2
9日; B. Lohrke ら, Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998）。更年期
症は、女性の生殖期間の終了時に起きる内分泌性の体性の生理的な変化の症候群
と定義される。
【００１２】 ペルオキシソームは、過酸化水素のような種々の物質を代謝することによる細
胞のレドックス電位および酸化ストレスのコントロールにおいて役割を演ずる細
胞小器官である。酸化ストレスに関連する多数の障害がある。例えば、組織損傷
に対する炎症性応答、気腫の病因、虚血関連器官損傷（ショック）、ドキソルビ
シン誘導心臓損傷、薬物誘導肝臓毒性、アテローム性動脈硬化および過剰酸素肺
損傷は、それぞれ反応性酸素種の産生および細胞の還元能の変化に関連している
。それ故に、数ある中でＰＰＡＲα活性化物質は細胞中のレドックス電位および
酸化ストレスを調節し、これらの障害の治療に効果的であろう（Poynterら, J.
Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998）。
【００１３】 また、ＰＰＡＲα作動剤がＮＦκＢ媒介転写を阻害し、これにより種々の炎症
性応答、例えば誘導可能な窒素酸化物シンターゼ（ＮＯＳ）およびシクロオキシ
ゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）酵素のパスウェイを変調すること（Pineda-Torra,
I. T.ら, 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9)、従って広範囲の炎
症性疾患および他の病理の治療的介入に使用できること（Colville-Nash ら, Jo
urnal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Steal ら, Nature, 393, 790-3, 19
98）も発見された。
【００１４】 ペルオキシソーム増殖物質はＰＰＡＲを活性化し、これは次に転写因子として
作用し、そして分化、細胞増殖およびペルオキシソームの増殖を引き起こす。ま
た、ＰＰＡＲ活性化物質は、過形成および発癌ならびに動物細胞、例えばげっ歯
動物細胞の酵素能の変更において役割を演ずるとも考えられるが、これらのＰＰ
ＡＲ活性化物質はヒト細胞においては最小の負の効果を有するようである（Gree
n, Biochem. Pharm. 43(3): 393, 1992）。ＰＰＡＲの活性化は、ガンマグルタ
ミルトランスペプチダーゼおよびカタラーゼの急速な増大をもたらす。
【００１５】 ＰＰＡＲαは多数の媒体および長鎖脂肪酸で活性化され、肝臓、心臓、骨格筋
および褐色脂肪細胞のような組織における脂肪酸のβ酸化の刺激に関連する（Is
seman および Green, 上記; Beck ら, Proc. R. Soc. Lond. 247: 83-87, 1992;
Gottlicher ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657, 1992）。薬理学
的ＰＰＡＲα活性化物質、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ゲン
フィブレートおよびベザフィブレートも、ＬＤＬコレステロールにおける適度な
還元と共に、血漿トリグリセリドにおける実質的な還元にも関連する。また、Ｐ
ＰＡＲαは炎症性障害に関連することが知られている（Schoonjans, K., Curren
t Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997）。
【００１６】 ヒト核受容体ＰＰＡＲδは、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクロ−
ン化され、A. Schmidt ら, Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992)（
その内容は参照により本明細書に組み入れられる）に充分に記載されている。Ｐ
ＰＡＲδは、文献においてＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれ、これらの名称
のそれぞれは同じ受容体を指すことに注目すべきである。例えば、A. Schmidt
ら, Molecular Endocrinology, 6: pp. 1634-1641, 1992 では、この受容体はＮ
ＵＣ１と呼ばれている。ＰＰＡＲδは胚組織および生体組織の両方で観察される
。この受容体は、幾つかの脂肪特異的遺伝子の発現の調節に関連することが報告
されており、脂肪生成過程において役割を演ずる（Amri, E. ら, J. Biol. Chem
. 270-71, 1995）。
【００１７】 アテローム性動脈硬化疾患は、多数の要素、例えば高血圧、糖尿病、低レベル
の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）および高レベルの低密度リポタンパク質（Ｌ
ＤＬ）により引き起こされることが知られている。血漿脂質濃度および他の危険
要素に対する効果による危険の減少に加えて、ＰＰＡＲα作動剤は、直接のアテ
ローム保護効果を発揮する（Frick, M. H. ら, 1997, Circulation 96: 2137-21
43, de Faire ら, 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl 1: 257-63: 257-2
63）。
【００１８】 最近、ＰＰＡＲδ作動剤がＨＤＬレベルの上昇に有用であり、それ故にアテロ
ーム性動脈硬化疾患の治療に有用であることが発見された（Leibowitz ら; WO／
9728149）。アテローム性動脈硬化疾患としては、血管疾患、冠動脈性心疾患、
脳血管疾患および毛細血管疾患が挙げられる。冠動脈性心疾患としては、ＣＨＤ
死亡、心筋梗塞および冠動脈血管再生が挙げられる。脳血管疾患としては、虚血
性または出血性の卒中および一過性虚血性発作が挙げられる。
【００１９】 ＰＰＡＲγサブタイプは、脂肪細胞分化の活性化に関連するが、肝臓における
ペルオキシソーム増殖の刺激には関連しない。ＰＰＡＲγの活性化は、脂肪細胞
特異的遺伝子発現の活性化による脂肪細胞分化に関係する（Lehmann, Moore, Sm
ith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953-12956
, 1995）。ＰＰＡＲγ受容体のためのＤＮＡ配列は、Elbrecht ら, BBRC 224: 4
31-437 (1996) に記載されている。ペルオキシソーム増殖物質（フィブレートお
よび脂肪酸を含む）はＰＰＡＲの転写作用を活性化するが、プロスタグランジン
Ｊ２誘導体、例えばアラキドン酸代謝物１５−デオキシ−デルタ１２,１４−プ
ロスタグランジンＪ２（15d-PGJ2）だけが、ＰＰＡＲγサブタイプに対して特異
的な天然リガンドとして同定されており、これらもチアゾリジンジオンを結合す
る。このプロスタグランジンはＰＰＡＲγ依存性脂肪生成を活性化するが、ＰＰ
ＡＲαは高濃度においてのみ活性化する（Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spie
gelman, Evans, Cell, 83: 803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel,
Morris, Lehman, Cell, 83: 813-819, 1995）。これは、ＰＰＡＲファミリーサ
ブタイプがリガンドに対するそれらの薬理学的応答において互いに異なることの
さらなる証拠である。
【００２０】 ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方を活性化する化合物は効能ある低脂肪血症
薬剤であろうことが示唆されており、これらはアテローム性動脈硬化症、インス
リン非依存型糖尿病、Ｘ症候群（Steals, B. ら, Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-
14 (1997)）および家族性混合高脂肪血症（ＦＣＨ）に関連する異常脂肪血症の
治療に使用できるであろう。Ｘ症候群は、高インスリン血症、異常脂肪血症およ
び損なわれたブドウ糖耐性を引き起こす初期のインスリン抵抗性状態を特徴とす
る症候群であり、これは、高脂肪血症を特徴とするインスリン非依存型糖尿病に
進行することがある。ＦＣＨは、同じ患者および家族内での高コレステロール血
症および高トリグリセリド血症を特徴とする。 本発明は、ＰＰＡＲ受容体を変調するのに有用である一連の化合物、ならびに
これらに関連する多数の他の医薬用途に関する。
【００２１】
【発明の概要】
本発明は、ＰＰＡＲリガンド受容体結合剤である新規な芳香族化合物、および
これらの化合物を用いて製造される医薬組成物を提供し、これらはＰＰＡＲ受容
体の作動剤または拮抗剤として有用である。
【００２２】 本発明により使用される化合物（本発明の新規化合物を包含する）は、式Ｉの
化合物：
【化５９】 （式中：
【化６０】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロア
ルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロ
シクリルであり；
【００２３】 Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ13−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(
Ｒ14)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｎ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｃ(Ｒ14 )＝Ｎ−、化学結合、
【化６１】 であり； Ｂは −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17−、化学結合、エチ
ニレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ18)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ18−であり； Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ19−、化学結合、エチニレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ
(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−であり； Ｅは化学結合またはエチレン基であり； ａは０〜４であり； ｂは０〜４であり； ｃは０〜４であり； ｄは０〜５であり； ｅは０〜４であり； ｆは０〜６であり； ｇは１〜４であり； ｈは１〜４であり； Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11は独立して、水素、ハロゲン、アルキル
、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルであり； Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10およびＲ12は独立して、−(ＣＨ2)q−Ｘであり； ｑは０−３であり；
【００２４】 Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルＨＮＳＯ2−、−ＳＲ23、Ｙ1Ｙ2Ｎ−
またはＹ3Ｙ4ＮＣＯ−であり； Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ
ロアラルキルであるか、またはＹ1およびＹ2の一方は水素またはアルキルであり
、Ｙ1およびＹ2の他方はアシルまたはアロイルであり； Ｙ3およびＹ4は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ
ロアラルキルであり； ＺはＲ21Ｏ2Ｃ−、Ｒ21ＯＣ−、シクロ−イミド、−ＣＮ、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ
−、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮ−、(Ｒ21)2ＮＣＯ−、Ｒ21Ｏ−２,４−チアゾリジンジオニ
ルまたはテトラゾリル基であり； Ｒ19およびＲ21は独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまた
はアラルキルであり； Ｒ13、Ｒ17、Ｒ19およびＲ23は独立して、Ｒ22ＯＣ−、Ｒ22ＮＨＯＣ−、水素
、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロアラルキルまたはアラルキルであり； Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18およびＲ20は独立して、水素、アルキル、アラルキル
、カルボニルまたはアルコキシカルボニルであり； またはＲ14およびＲ15は、これらが結合している炭素原子および窒素原子と一
緒になって５員または６員のアザヘテロシクリル基を形成し；または ａが２〜４であるならば、隣接するＲ1基は、これらＲ1基が結合している炭素
原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｂが２〜４であるならば、隣接するＲ3基は、これらＲ3基が結合している炭素
原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｃが２〜４であるならば、隣接するＲ5基は、これらＲ5基が結合している炭素
原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｄが２〜５であるならば、隣接するＲ7基は、これらＲ7基が結合している炭素
原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｅが２〜４であるならば、隣接するＲ9基は、これらＲ9基が結合している炭素
原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｆが２〜６であるならば、隣接するＲ11基は、これらＲ11基が結合している炭
素原子と一緒になってエチレン基を形成し；そして Ｒ22は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである）；または その製薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物またはその溶媒和物
である。
【００２５】
【発明の詳述】
上記および本発明の開示を通して用いられるように、下記の用語は特に指示し
ない限り下記の意味を有するもとの理解すべきである。
【００２６】 定義 本明細書において、「本発明により用いられる化合物」という用語および同等
の表現は、上記のとおりの一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、この
表現は文脈がそのように許す場合はプロドラッグ、製薬上許容される塩および溶
媒和物、例えば水和物を包含する。同様に中間体への言及は、それら自体が特許
請求されているか否かにかかわらず、文脈がそのように許す場合はそれらの塩、
溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈がそのように許す
場合の個々の事例は時々本文中で指摘されるが、これらの事例は純粋に例示的で
あり、文脈がそのように許す場合は他の事例を除外することを意図するものでは
ない。
【００２７】 「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段（例えば加水分解）により式（Ｉ）
の化合物（そのＮ−オキシドを含む）に変換されうる化合物を意味する。例えば
ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボで加水分解によ
り親分子に変換されることができる。あるいは、カルボキシ基を有する式（Ｉ）
の化合物のエステルは、インビボで加水分解により親分子に変換されることがで
きる。
【００２８】 「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。 「化学結合」は、原子間の直接の単結合を意味する。 「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基を意味し、このアルキル
基は本明細書に記載するとおりである。好ましいアシルは低級アルキルを有する
。模範的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチル
プロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが挙げられる。
【００２９】 「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し、
この基は直鎖状であっても分岐状であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素
原子を有する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２個、より好ましくは
鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐状は、線状アルケニル鎖に１個ま
たはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが結合し
ていることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２〜約４個の炭素原子
を有することを意味し、この鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい。アル
ケニル基は、場合により１個またはそれ以上のハロ基で置換されている。模範的
なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、Ｉ−ブテニル
、３−メチルブテン−２−イル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニルおよ
びデセニルが挙げられる。
【００３０】 「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ− 基を意味し、このアルキルは基本明細書
に記載するとおりである。模範的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、Ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘキソキシが挙げられ
る。
【００３１】 「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ− 基を意味し、このアル
キルは基本明細書で定義するとおりである。例示的なアルコキシ基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは ｔ−ブトキシカルボニルが挙げ
られる。
【００３２】 「アルキル」は、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖状であっても
分岐状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖中
に１〜約１３個の炭素原子を有する。分岐状は、線状アルキル鎖に１個またはそ
れ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが結合している
ことを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約４個の炭素原子を有する
ことを意味し、この鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい。アルキル基は
、場合により１個またはそれ以上の「アルキル基置換基」で置換されており、こ
の置換基は同一でも異なってもよく、その例としては、ハロ、カルボキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール
、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラル
コキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−（ここで、Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、
アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、またはＹ1
およびＹ2は、Ｙ1およびＹ2が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成する）が挙げられる。例示的なアルキル基としては、メチル、トリ
フルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、Ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチルおよび３−ペンチルが挙げられる。好ましくは、アルキル基置
換基は、アシル、ハロ、カルボキシ、カルボニルメチル、メトキシカルボニルエ
チル、ベンジルオキシカルボニルメチルおよびピリジルメトキシカルボニルメチ
ルおよびアルコキシカルボニルから選択される。
【００３３】 「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味し、このアルキル基
は上記で定義するとおりである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであ
るものである。 「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、このアルキル基
は上記で定義するとおりである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであ
るものである。
【００３４】 「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は上記で定
義するとおりである。例示的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ
オ、Ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。 「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は本明細
書で定義するとおりである。例示的なアラルコキシ基としては、ベンジルオキシ
および１−および２−ナフタレンメトキシが挙げられる。
【００３５】 「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、このア
ラルキル基は本明細書で定義するとおりである。例示的なアラルコキシ基として
は、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。 「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、このアリールおよびア
ルキルは本明細書で定義するとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル
部分を有する。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、２−フェネチルおよ
びナフタレンメチルが挙げられる。
【００３６】 「アラルキルスルホニル」は、アラルキル−ＳＯ2−基を意味し、このアラル
キル基は本明細書で定義するとおりである。 「アラルキルスルフィニル」は、アラルキル−ＳＯ−基を意味し、このアラル
キル基は本明細書で定義するとおりである。
【００３７】 「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は本
明細書で定義するとおりである。例示的なアラルキルチオ基としては、ベンジル
チオが挙げられる。 「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味し、このアリール基は本明細書で
定義するとおりである。例示的なアロイル基としては、ベンゾイルおよび１−お
よび２−ナフトイルが挙げられる。
【００３８】 「アリール」は、約６〜約１４個、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子の単
環式または多環式の環系を意味する。アリールは、場合により１個またはそれ以
上の「環系置換基」で置換されており、この置換基は同一でも異なってもよく、
本明細書で定義するとおりである。例示的なアリール基としては、フェニル、ナ
フチル、置換フェニルおよび置換ナフチルが挙げられる。 「アリールジアゾ」は、アリールジアゾ基を意味し、このアリールおよびジア
ゾ基は本明細書で定義するとおりである。
【００３９】 「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書で定義するとおりの縮合した
アリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアル
ケニルは、そのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の
環原子を有するものである。縮合アリールシクロアルケニル基は、本化合物の残
りに結合していてもよく、この結合は、このような結合が可能な縮合系の原子を
介して行われる。縮合アリールシクロアルケニルは、場合により１個またはそれ
以上の環系置換基で置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書で定
義するとおりである。例示的な縮合アリールシクロアルケニル基としては、１,
２−ジヒドロナフチレニル；インデニル；１,４−ナフトキノニルなどが挙げら
れる。
【００４０】 「縮合アリールシクロアルキル」は、本明細書で定義するとおりの縮合したア
リールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキル
は、そのアリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子を
有するものである。縮合アリールシクロアルキル基は、本化合物の残りに結合し
ていてもよく、この結合は、このような結合が可能な縮合系の原子を介して行わ
れる。縮合アリールシクロアルキルは、場合により１個またはそれ以上の環系置
換基で置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書で定義するとおり
である。例示的な縮合アリールシクロアルキルおよび置換された縮合アリールシ
クロアルキルおよび置換された縮合アリールシクロアルキル基としては、１,２,
３,４−テトラヒドロナフチル；１,４−ジメチル−２,３−ジヒドロナフチル；
２,３−ジヒドロ−１,４−ナフトキノニル、α−テトラゾリル、β−テトラゾリ
ルなどが挙げられる。
【００４１】 「縮合アリールヘテロシクレニル」は、本明細書で定義するとおりの縮合した
アリールおよびヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシク
レニルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが約５〜約６個の
環原子を有するものである。縮合アリールヘテロシクレニル基は、本化合物の残
りに結合していてもよく、この結合は、このような結合が可能な縮合系の原子を
介して行われる。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の
接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという指示は、それぞれ窒素原子、酸素
原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合アリールヘテ
ロシクレニルは、場合により１個またはそれ以上の環系置換基で置換されていて
もよく、この「環系置換基」は本明細書で定義するとおりである。縮合アリール
ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよい。また、縮合ア
リールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素原子または硫黄原子は、
場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオ
キシドとなっていてもよい。例示的な縮合アリールヘテロシクレニルおよび置換
された縮合アリールシクロアルキル基としては、３Ｈ−インドリニル、２(１Ｈ)
キノリニル、４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリニル、２Ｈ−１−オキソイソ
キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、（２Ｈ）キノリニルＮ−オキシド、
３,４−ジヒドロキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、３,４−ジヒド
ロイソキノリニル、クロモニル、３,４−ジヒドロイソキノキサリニル、４−（
３Ｈ）キナゾリノニル、４Ｈ−クロメン−２−イルなどが挙げられる。好ましく
は２（１Ｈ）キノリニル、１,２−ジヒドロキノリニル、（２Ｈ）キノリニルＮ
−オキシドまたは４−（３Ｈ）キナゾリノニルである。
【００４２】 「縮合アリールヘテロシクリル」は、本明細書で定義するとおりの縮合したア
リールおよびヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリル
は、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子を
有するものである。縮合アリールヘテロシクリル基は、本化合物の残りに結合し
ていてもよく、この結合は、このような結合が可能な縮合系の原子を介して行わ
れる。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の接頭語としての
アザ、オキサまたはチアという指示は、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄
原子が環原子として存在することを意味する。縮合アリールヘテロシクリルは、
場合により１個またはそれ以上の環系置換基で置換されていてもよく、この「環
系置換基」は本明細書で定義するとおりである。縮合アリールヘテロシクリルの
窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよい。また、縮合アリールヘテロシクリ
ルのヘテロシクリル部分の窒素原子または硫黄原子は、場合により酸化されて相
当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとなっていてもよ
い。例示的な縮合アリールヘテロシクリルおよび置換された縮合アリールシクロ
アルキル基としては、インドリニル、ｏ−ベンゾイルスルフイミジル、４−クロ
マノニル、オキシインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１Ｈ−
２,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２,３−ジヒドロベンズ［ｆ］イソ
インドール−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリン
−２−イル、クロマニル、イソクロマノニル、２,３−ジヒドロクロマノニル、
１,４−ベンゾジオキサン、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサニリルなどが挙
げられる。好ましくは、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,
４−テトラヒドロキノキサニリルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル
である。
【００４３】 「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は本明細
書で定義するとおりである。例示的な基としては、フェノキシおよび２−ナフチ
ルオキシが挙げられる。 「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール
は本明細書で定義するとおりである。例示的なアリールオキシカルボニル基とし
ては、フェノキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルが挙げられる。 「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、このアリールは
本明細書で定義するとおりである。
【００４４】 「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味し、このアリールは
本明細書で定義するとおりである。 「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリールは本明細書で
定義するとおりである。例示的なアリールチオとしては、フェニルチオおよびナ
フチルチオが挙げられる。 「カルバモイル」は、ＮＨ2−ＣＯ−基を意味する。 「カルボキシ」は、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−（カルボン酸）基を意味する。
【００４５】 「本発明化合物」および相当する表現は、上記の式（Ｉ）の化合物を包含する
ことを意味し、この表現は文脈がそのように許す場合はプロドラッグ、製薬上許
容される塩および溶媒和物、例えば水和物を包含する。同様に中間体への言及は
、それら自体が特許請求されているか否かにかかわらず、文脈がそのように許す
場合はそれらの塩、溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文
脈がそのように許す場合の個々の事例は時々本文中で指摘されるが、これらの事
例は純粋に例示的であり、文脈がそのように許す場合は他の事例を除外すること
を意図するものではない。
【００４６】 「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、このシクロアル
キル基は本明細書で定義するとおりである。例示的なシクロアルコキシ基として
は、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。 「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素
原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族の単環式
または多環式環系を意味する。この環系の環の好ましい環サイズは、約５〜約６
個の環原子を含む。シクロアルケニルは、場合により１個またはそれ以上の「環
系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は同一でも異なってもよく、本
明細書で定義するとおりである。例示的な単環式シクロアルケニルとしては、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。例示
的な多環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。
【００４７】 「シクロアルキル」は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素原
子を有する非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。この環系の環の好ま
しい環サイズは、約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルキルは、場合により
１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は同
一でも異なってもよく、本明細書で定義するとおりである。例示的な単環式シク
ロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが
挙げられる。例示的な多環式シクロアルキルとしては、１−デカリン、ノルボル
ニル、アダマント−（１−または２−）イルなどが挙げられる。
【００４８】 「シクロアルキレン」は、約３〜約６個の炭素原子を有する２価の飽和炭素環
式基を意味する。好ましいシクロアルキレン基としては、１,１−、１,２−、１
,３−および１,４−シスまたはトランス−シクロヘキシレン；および１,１−、
１,２−および１,３−シクロペンチレンが挙げられる。
【００４９】 「シクロ−イミド」は、下記の化合物
【化６２】 を意味する。シクロ−イミド部分は、カルバモイル部分の炭素原子または窒素原
子のどちらかを介して親分子に結合することができる。例示的なイミド基は、Ｎ
−フタルイミドである。
【００５０】 「ジアゾ」は、２価の−Ｎ＝Ｎ−基を意味する。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、
クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、このヘテ
ロアリールおよびアルキル基は本明細書で定義するとおりである。好ましいヘテ
ロアラルキルは低級アルキル部分を含有する。例示的なヘテロアラルキル基とし
ては、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニル
メチルが挙げられる。
【００５１】 「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、このヘテ
ロアラルキル基は本明細書で定義するとおりである。例示的なヘテロアラルキル
チオ基としては、３−ピリジンプロパンチオールである。 「ヘテロアラルコキシ」は、ヘテロアラルキル−Ｏ−基を意味し、このヘテロ
アラルキル基は本明細書で定義するとおりである。例示的なヘテロアラルコキシ
基は、４−ピリジルメトキシである。
【００５２】 「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、このヘテロアリ
ール基は本明細書で定義するとおりである。例示的なヘテロアロイル基としては
、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニルおよび１−お
よび２−ナフトイルおよびピリジノイルが挙げられる。 「ヘテロアリールジアゾ」は、ヘテロアリール−ジアゾ−基を意味し、このヘ
テロアリールおよびジアゾ基は本明細書で定義したとおりである。
【００５３】 「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０
個の炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式環系を意味し、この環系の炭
素原子の少なくとも１個がヘテロ原子、すなわち炭素以外、例えば窒素、酸素ま
たは硫黄で置き換えられている。この環系の環の好ましい環サイズは、約５〜約
６の環原子を含む。ヘテロアリール環は、場合により１個またはそれ以上の環系
置換基で置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書で定義するとお
りである。ヘテロアリールの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという
指示は、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在するこ
とを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよく、
また、場合により酸化されて相当するＮ−オキシドとなっていてもよい。例示的
なヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基としては、ピラジニル、チエニル
、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シンノリニル、プテリジニル、
ベンゾフリル、フラザニル、ピロリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ベンズオ
キサゾール、１,２,４−チアジアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、キノキ
サリニル、フタラジニル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２,１−
ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アサインドリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、ナフチリ
ジニル、ベンゾアザインドール、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、
フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソキ
サゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、
ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル
、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリア
ゾリルが挙げられる。好ましいヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基とし
ては、キノリニル、インダゾリル、インドリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、フリル、ベンゾチアゾール、ベンゾフリル、キノキサリニル、ベンズ
イミダゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ベンゾチエニルおよびイソキノリ
ニルが挙げられる。
【００５４】 「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、縮合したヘテロアリールおよび
シクロアルケニルを意味し、このヘテロアリールおよびシクロアルケニル基は本
明細書で定義するとおりである。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニル
は、そのヘテロアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の
環原子を有するものである。縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基は、本化合
物の残りに結合していてもよく、この結合は、このような結合が可能な縮合系の
原子を介して行われる。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール
部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという指示は、それぞれ窒素
原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合ヘ
テロアリールシクロアルケニルは、場合により１個またはそれ以上の環系置換基
で置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書で定義するとおりであ
る。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性窒素原子であっ
てもよい。また、縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の
窒素原子は、場合により酸化されて相当するＮ−オキシドとなっていてもよい。
例示的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基としては、５,６−ジヒドロキ
ノリニル；５,６−ジヒドロイソキノリニル；５,６−ジヒドロキノキサリニル；
５,６−ジヒドロキナゾリニル；４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル；
４,５−ジヒドロベンズオキサゾリル；１,４−ナフトキノリニルなどが挙げられ
る。
【００５５】 「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、縮合したヘテロアリールおよびシ
クロアルキルを意味し、このヘテロアリールおよびシクロアルキル基は本明細書
で定義するとおりである。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、その
ヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、シクロアルキルが約５〜約６
個の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリールシクロアルキル基は、本化
合物の残りに結合していてもよく、この結合は、このような結合が可能な縮合系
の原子を介して行われる。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール
部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという指示は、それぞれ窒素
原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。縮合ヘ
テロアリールシクロアルキルは、場合により１個またはそれ以上の環系置換基で
置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書で定義するとおりである
。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性窒素原子であっても
よい。また、縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原
子は、場合により酸化されて相当するＮ−オキシドとなっていてもよい。例示的
な縮合ヘテロアリールシクロアルキル基としては、５,６,７,８−テトラヒドロ
キノリニル；５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリニル；５,６,７,８−テトラ
ヒドロキノキサリニル；５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリル；４,５,６,７−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル；４,５,６,７−テトラヒドロベンズ
オキサゾリル；１Ｈ−４−オキサ−１,５−ジアザナフタレン−２−オンイル；
１,３−ジヒドロイミダゾール−［４,５］−ピリジン−２−オンイル；２,３−
ジヒドロ−１,４−ジナフトキノニルなど、好ましくは５,６,７,８−テトラヒド
ロキノリニルまたは５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００５６】 「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、縮合したヘテロアリールおよび
ヘテロシクレニルを意味し、このヘテロアリールおよびヘテロシクレニル基は本
明細書で定義するとおりである。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル
は、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシクレニルが
約５〜約６個の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニ
ル基は、本化合物の残りに結合していてもよく、この結合は、このような結合が
可能な縮合系の原子を介して行われる。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルの
ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサ
またはチアという指示は、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子
として存在することを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、場合
により１個またはそれ以上の環系置換基で置換されていてもよく、この「環系置
換基」は本明細書で定義するとおりである。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニ
ルの窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールヘ
テロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の窒素原子または
硫黄原子は、場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたは
Ｓ,Ｓ−ジオキシドとなっていてもよい。例示的な縮合ヘテロアリールヘテロシ
クレニル基としては、７,８−ジヒドロ［１,７］ナフチリジニル；１,２−ジヒ
ドロ［２,７］ナフチリジニル；６,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ]
ピリジル；１,２−ジヒドロ−１,５−ナフチリジニル；１,２−ジヒドロ−１,６
−ナフチリジニル；１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジニル；１,２−ジヒド
ロ−１,８−ナフチリジニル；１,２−ジヒドロ−２,６−ナフチリジニルなどが
挙げられる。
【００５７】 「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、縮合したヘテロアリールおよびヘ
テロシクリルを意味し、このヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は本明細書
で定義するとおりである。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、その
ヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシクリルが約５〜約６
個の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基は、本化
合物の残りに結合していてもよく、この結合は、このような結合が可能な縮合系
の原子を介して行われる。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール
またはヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという
指示は、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在するこ
とを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、場合により１個またはそ
れ以上の環系置換基で置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書で
定義するとおりである。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基
性窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロ
アリールまたはヘテロシクリル部分の窒素原子または硫黄原子は、場合により酸
化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとなっ
ていてもよい。例示的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基としては、２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３,４−ｂ］キノリン−２−イル；１,２,３,４−
テトラヒドロベンズ［ｂ］［１,７］ナフチリジン−２−イル；１,２,３,４−テ
トラヒドロベンズ［ｂ］［１,６］ナフチリジン−２−イル；１,２,３,４−テト
ラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−２−イル；１,２,３,４−テ
トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−２−イル；２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］インドール−２−イル；１Ｈ−２,３,４,５−テ
トラヒドロアゼピノ［３,４−ｂ］インドール−２−イル；１Ｈ−２,３,４,５−
テトラヒドロアゼピノ［４,３−ｂ］インドール−３−イル；１Ｈ−２,３,４,５
−テトラヒドロアゼピノ［４,５−ｂ］インドール−２−イル；５,６,７,８−テ
トラヒドロ［１,７］ナフチリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロ［２,７］ナ
フチリジニル；２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジル；
２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジル；３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１−オキサ［４,６］ジアザナフタレニル；４,５,６,７−テトラヒドロ
−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジル；６,７−ジヒドロ［５,８］ジアザナ
フタレニル；１,２,３,４−テトラヒドロ［１,５］ナフチリジニル；１,２,３,
４−テトラヒドロ［１,６］ナフチリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロ［１,
７］ナフチリジニル；１,２,３,４−テトラヒドロ［１,８］ナフチリジニル；１
,２,３,４−テトラヒドロ［２,６］ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００５８】 「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−ＳＯ2−基を意味し、こ
のヘテロアリール基は上記で定義するとおりである。好ましいヘテロアリールス
ルホニル基は、３−ピリジンプロパンスルホニルである。 「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリール−ＳＯ−基を意味し、こ
のヘテロアリール基は上記で定義するとおりである。 「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、このヘテロア
リール基は上記で定義するとおりである。例示的なヘテロアリールチオ基として
は、ピリジルチオおよびキノリニルチオが挙げられる。
【００５９】 「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素
原子を有する非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、この環系の少なくと
も１個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子また
は硫黄原子で置き換えられており、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合
または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系の環の好ましい環サイズは、約
５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキ
サまたはチアという指示は、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原
子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合により１個または
それ以上の環系置換基で置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書
で定義するとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子であ
ってもよい。また、ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、場合により
酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとな
っていてもよい。例示的な単環式アザヘテロシクレニルおよび置換された単環式
アザヘテロシクレニル基としては、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン、１,２
−ジヒドロピリジル、１,４−ジヒドロピリジル、１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、４（３Ｈ）ピリミドン、１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン、２−
ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙
げられる。例示的なオキサヘテロシクレニル基としては、３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、およびフルオロジヒドロフリルが挙げられる。
例示的な多環式オキサヘテロシクレニル基としては、７−オキサビシクロ［２.
２.１］ヘプテニルが挙げられる。例示的な単環式チアヘテロシクレニル環とし
ては、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００６０】 「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素原
子を有する非芳香族の飽和の単環式または多環式環系を意味し、この環系の少な
くとも１個の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子または硫黄原子
で置き換えられてる。この環系の環の好ましい環サイズは、約５〜約６個の環原
子を含む。ヘテロシクリルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという
指示は、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在するこ
とを意味する。ヘテロシクリルは、場合により１個またはそれ以上の環系置換基
で置換されていてもよく、この「環系置換基」は本明細書で定義するとおりであ
る。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよい。また、ヘテ
ロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、場合により酸化されて相当するＮ−オ
キシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとなっていてもよい。例示的な
単環式ヘテロシクリル環としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１,３−ジオキソラニル、
１,４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフランチオフェ
ニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。例示的な多環式ヘテロシク
リル環としては、１,４−ジアザビシクロ−［２,２,２］オクタンおよび１,２−
シクロヘキサンジカルボン酸無水物が挙げられる。
【００６１】 「環系置換基」としては、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキ
シカルボニル、アルキルスルホニル、アリールするホニル、ヘテロアリールスル
ホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフ
ィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、
ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合へテ
ロシクリル、縮合ヘテロシクレニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、Ｒa
ＲbＮ−、ＲcＲdＮＣＯ−、ＲcＯ2ＣＮ−およびＲcＲdＮＳＯ2−が挙げられ、こ
こで、ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは
ヘテロアラルキルであるか、またはＲaおよびＲbの一方は水素またはアルキルで
あり、ＲaおよびＲbの他方はアロイルまたはヘテロアロイルであり、Ｒaおよび
Ｒbは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アラルキルまたはヘ
テロアラルキルである。環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクレニルである場合、環系置換基はその炭素原子（１個または複数
）上に、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）を有するこ
ともできる。好ましくは環置換基は、オキソ（Ｏ＝）、（低級）アルキル、アリ
ール、アルコキシ、アラルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベ
ンジルオキシ、場合により置換されたシクロヘキシル、場合により置換されたシ
クロブチル、場合により置換されたヘテロアリールおよびＲcＯ2ＣＮ−（ここで
、Ｒcはシクロアルキルである）から選択される。
【００６２】 「テトラゾリル」は、下記式
【化６３】 の基であり、その水素原子は、場合によりアルキル、カルボキシアルキルまたは
アルコキシカルボニルアルキルで置き換えられている。
【００６３】 「ＰＰＡＲリガンド受容体結合剤」は、ＰＰＡＲ受容体に結合するリガンドを
意味する。本発明のＰＰＡＲリガンド受容体結合剤は、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ
−δまたはＰＰＡＲ−γ受容体の作動剤または拮抗剤として有用である。
【００６４】 「製薬上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的に無毒の無機
または有機の酸付加塩を指す。塩は、化合物を最終的に単離または精製する間に
その場で製造することができ、または精製した化合物をその遊離塩基の形態で、
別個に好適な有機酸または無機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離する
ことにより製造することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩
、硫酸塩、二硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、バレリアン酸塩、
オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息
香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラ
クチオビオネート、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えばS. M. Berg
e ら,“Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977参照、その内
容は参照により本明細書に組み入れられる）。
【００６５】 「治療」は、ＰＰＡＲに関連する１つまたはそれ以上の生理的または生物学的
パラメーターを部分的または完全に除去または防止することを意味する。 「緩和」という用語は、化合物が、直接に（受容体にリガンドとして結合する
ことにより）または間接的に（前駆体からのリガンドの生成を促進する、リガン
ドまたは誘導因子の前駆体として）、ホルモンコントロール下に維持される遺伝
子の発現を誘導する能力、またはこのようなコントロール下に維持される遺伝子
の発現を抑制する能力を指す。
【００６６】 「肥満」という用語は、一般的に、その人の年令、性別および伸張に関する平
均体重の少なくとも約２０〜３０％異常である個体を指す。技術的には、「肥満
した」とは、男性ではその体重インデックスが２７.３kg／m2より大きい個体と
定義される。当業者は、本発明の方法が上記の基準に該当する人々に限定される
ものではないことを容易に認める。実際に、本発明の方法は、これらの伝統的な
基準に該当しない個体、例えば肥満しやすい人々によっても有利に実施すること
ができる。
【００６７】 「血中ブドウ糖レベルを低下させるのに有効な量」という語句は、所望の効果
を達成するのに足る高い循環濃度を与えるのに充分な化合物のレベルを指す。こ
のような濃度は、典型的には約１０nMから２μMまでの範囲にあり、約１００nM
から約５００nMまでの範囲の濃度が好ましい。
【００６８】 「トリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量」という語句は、所望の効
果を達成するのに足る高い循環濃度を与えるのに充分な化合物のレベルを指す。
このような濃度は、典型的には約１０nMから２μMまでの範囲にあり、約１００n
Mから約５００nMまでの範囲の濃度が好ましい。
【００６９】
【好ましい実施形態】
本発明に係る好ましい実施形態としては、式Ｉの化合物（およびその医薬組成
物）のＰＰＡＲ受容体としての使用が挙げられる。 より詳細には、ＰＰＡＲ−α受容体に結合する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−δ受容体に結合する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−γ受容体に結合する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γ受容体に結合する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δ受容体に結合する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ受容体に結合する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ受容体作動剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−α受容体作動剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−δ受容体作動剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−γ受容体作動剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γ受容体作動剤の両方として作用する式Ｉの化
合物の使用、 ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δ受容体作動剤の両方として作用する式Ｉの化
合物の使用、 ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ受容体作動剤の両方として作用する式Ｉの化
合物の使用、
【００７０】 ＰＰＡＲ−α受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−γ受容体作動剤の両方として作用
する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−α受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−δ受容体作動剤の両方として作用
する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−δ受容体作動剤の両方として作用
する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−α受容体作動剤およびＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤の両方として作用
する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−α受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−δ受容体作動剤の両方として作用
する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−δ受容体作動剤の両方として作用
する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−α受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−δ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物の使用、 ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤の両方として作用する式Ｉの化
合物の使用、 ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δ受容体拮抗剤の両方として作用する式Ｉの化
合物の使用、および ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ受容体作動剤の両方として作用する式Ｉの化
合物の使用である。
【００７１】 本発明に係る実施形態は、患者に、ＰＰＡＲリガンド結合活性を有する式Ｉの
化合物またはその生理的に許容される塩の薬学的有効量を投与することを含む、
該化合物により変調することが可能な生理学的障害に罹患した患者の治療方法に
向けられる。このように変調可能な生理学的障害としては、例えば、脂質蓄積細
胞を産生する細胞分化、低血糖／高インスリン症（例えば、インスリンに対する
自己抗体、インスリン受容体に対する自己抗体または膵臓ベータ細胞を刺激する
自己抗体による異常な膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／また
は自己免疫低血糖から生じる）に関係するインスリン感受性および血糖レベルの
調節、アテローム性動脈硬化班を生じさせるマクロファージ分化、炎症性応答、
発癌、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓β細胞マス、インスリ
ン分泌、インスリンに対する組織感受性の低下、脂肪肉腫細胞増殖、慢性無排卵
、アンドロゲン過剰、プロゲステロン産生、ステロイド産生、細胞中のレドック
ス電位および酸化ストレス、窒素酸化物シンターゼ（ＮＯＳ）産生、増大したガ
ンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤ
ＬおよびＬＤＬコレステロールのレベルなどが挙げられる。
【００７２】 本発明に係る別の実施形態は、患者の疾患状態を、製薬上有効量の式Ｉの化合
物またはその生理的に許容される塩で治療する方法に向けられ、この疾患は、イ
ンスリン、ブドウ糖、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に
有害な血中レベルに関連する。
【００７３】 本発明に係る実施形態は、生理学的に有害な血中トリグリセリドレベルに関連
する生理学的障害に罹患した患者に、製薬上有効量の本化合物またはその製薬上
許容される塩を投与することによる、該患者の治療方法に向けられる。 本発明に係る実施形態は、式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩の、
抗糖尿病剤、抗脂肪血症剤、抗高血圧剤または高動脈硬化剤としての使用、また
は肥満の治療における使用である。
【００７４】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、血中ブドウ糖レベルを低下させるのに
有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を投与することによる、
患者の高血糖症の治療方法に向けられる。好ましくは、本発明により治療される
高血糖症の形態は、II型糖尿病である。
【００７５】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上（トリグリセリドレベルを低下
させるのに）有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を投与する
ことを含む、患者のトリグリセリドレベルの低下方法に向けられる。 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、患者のインスリン過剰症の治療
方法に向けられる。
【００７６】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、患者のインスリン抵抗性の治療
方法に向けられる。 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、患者の心血管症、例えばアテロ
ーム性動脈硬化症の治療方法に向けられる。
【００７７】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、患者の高脂肪血症の治療方法に
向けられる。 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、患者の高血圧の治療方法に向け
られる。
【００７８】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、患者の摂食障害の治療方法に向
けられる。摂食障害の治療としては、神経性無食欲症のような不充分な摂食なら
びに神経性過食症のような過剰な摂食を患う患者の食欲および／または食物摂取
の調節が挙げられる。
【００７９】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、低レベルのＨＤＬに関連する疾
患状態の治療方法に向けられる。低レベルのＨＤＬに関連する疾患としては、ア
テローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００８０】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、多嚢胞性卵巣症候群の治療方法
に向けられる。 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、更年期症の治療方法に向けられ
る。
【００８１】 本発明に係る別の実施形態は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物または
その製薬上許容される塩を投与することを含む、炎症性疾患、例えば関節リウマ
チ、慢性閉塞性肺疾患（気腫または慢性気管支炎）または喘息の治療方法に向け
られる。
【００８２】 本発明の別の観点は、本発明により利用できる複数の活性成分を含有するため
に、有益な組み合わせ療法に本来それ自体で効果的に利用される新規な医薬組成
物を提供することである。
【００８３】 別の観点において、本発明は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与
し、そして治療上有効な量の追加の血糖低下剤をも投与することを含む、インス
リン、ブドウ糖、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に有害
な血中レベルに関連する患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００８４】 別の観点において、本発明は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与
し、そして治療上有効な量のビグアニジン化合物をも投与することを含む、イン
スリン、ブドウ糖、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に有
害な血中レベルに関連する患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００８５】 別の観点において、本発明は、患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与
し、そして治療上有効な量のメトキシホルミンをも投与することを含む、インス
リン、ブドウ糖、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に有害
な血中レベルに関連する患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００８６】 本発明はまた、疾患の治療に有用な２種またはそれ以上の活性成分を組み合わ
せたキットまたは単一包装を提供する。キットは、式（Ｉ）の化合物（単独でま
たは製薬上許容される希釈剤または単体と組み合わせて）および追加の血糖低下
剤（単独でまたは製薬上許容される希釈剤または単体と組み合わせて）を供給す
ることができる。
【００８７】 この技術分野には多くの公知の血糖低下剤があり、例えば、インスリン；ビグ
アニジン、例えばメトキシホルミンおよびブホルミン；スルホン尿素、例えばア
セトへキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、
グリピジドおよびグリクラジド；チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン；
α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグラトール；およびＢ 3 アドレノ受容体作動剤、例えばＣＬ−３１６,２４３がある。
【００８８】 スルホニル尿素はインスリン放出を刺激できることが知られているが、インス
リン抵抗性に対しては作用できず、そして式Ｉの化合物はインスリン抵抗性に対
して作用できるので、これらの医薬の組み合わせはインスリン分泌およびインス
リン抵抗性の両方に関連する状態の治療剤として使用できるであろうことが予見
される。
【００８９】 それ故に本発明はまた、式Ｉの化合物、およびスルホニル尿素、ビグアニジン
、チアゾリジンジオン、Ｂ3アドレノ受容体作動剤、α−グリコシダーゼ阻害剤
およびインスリンからなる群から選択される１種またはそれ以上の追加の血糖低
下剤を投与することを含む、患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
【００９０】 本発明はまた、式Ｉの化合物、およびアセトへキサミド、クロロプロパミド、
トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジドからな
る群から選択されるスルホン尿素を投与することを含む、患者のII型糖尿病の治
療方法を提供する。 本発明はまた、式Ｉの化合物、およびメトキシホルミンおよびブホルミンから
なる群から選択されるビグアニジンを投与することを含む、患者のII型糖尿病の
治療方法を提供する。
【００９１】 本発明はまた、式Ｉの化合物、およびアカルボースおよびミグラトールからな
る群から選択されるα−グリコシダーゼ阻害剤を投与することを含む、患者のII
型糖尿病の治療方法を提供する。 本発明はまた、式Ｉの化合物、およびチアゾリジンジオン、例えばトログリタ
ゾンを投与することを含む、患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
【００９２】 上記のように、式Ｉの化合物は単独でまたは１種またはそれ以上の追加の血糖
低下剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせ療法としては、式Ｉの
化合物および１種またはそれ以上の追加の血糖低下剤を含有する単一製薬用量処
方物の投与、ならびに式Ｉの化合物および各追加の血糖低下剤それ自体の別個の
製薬用量処方物の投与が挙げられる。例えば、式Ｉの化合物および血糖低下剤は
、単一経口用量組成物、例えば錠剤またはカプセル中で一緒に患者に投与するこ
とができ、または各剤を別個の経口用量処方物として投与することができる。別
個の用量処方物を用いる場合、式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の追加の
血糖低下剤を、本質的に同じ時に、すなわち同時に、または別々に時間差をつけ
て、すなわち逐次的に投与することができる。
【００９３】 例えば、式Ｉの化合物を、１種またはそれ以上の下記の追加の血糖低下剤：イ
ンスリン；ビグアニジン、例えばメトキシホルミンまたはブホルミン；スルホニ
ル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミ
ド、グリブリド、グリピジドまたはグリクラジド；チアゾリジンジオン、例えば
トログリタゾン；α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースまたはミグラ
トール；またはＢ3アドレノ受容体作動剤、例えばＣＬ−３１６,２４３と組み合
わせて投与することができる。
【００９４】 式Ｉの化合物は、好ましくは少なくとも３個の芳香族環またはヘテロ芳香族環
を含有し、これらの環は下記式IIに示すように呼ばれ、それら相互に関して鎖に
沿った置換パターンも以下に示す。
【化６４】
【００９５】 式IIの化合物の好ましい観点は、
【化６５】 が、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、ベ
ンゾチアゾリル、キノキサリニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、
１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、チエニルまたはイン
ドリルから選択され、そして連結部分であるリンカーＩの一方の端部が
【化６６】 に、好ましくは環部分の２位で結合している化合物である。
【００９６】 式IIの化合物の別の観点は、
【化６７】 が６員のアリール基またはヘテロアリール基であり、そしてリンカーＩおよびリ
ンカーIIが
【化６８】 に、互いに対して１,２−、１,３−または１,４−位で結合している化合物であ
る。
【００９７】 式IIの化合物の別の観点は、
【化６９】 が基であり、リンカーＩおよびリンカーIIが
【化７０】 に、ナフチル部分において互いに対して１,４−または２,４−位で結合している
化合物である。
【００９８】 式IIの化合物の別の観点は、
【化７１】 が６員のアリールまたはヘテロアリールであり、そしてリンカーIIおよびリンカ
ーIIIが環IIIに結合する好ましい位置を、互いに対して１,２−位に有する化合
物である。
【００９９】 式IIの化合物の別の観点は、
【化７２】 が６員のアリールまたはヘテロアリールであり、そしてリンカーIIおよびリンカ
ーIIIが環IIIに結合する好ましい位置を、互いに対して１,２−、１,３−位に有
する化合物である。
【０１００】 式IIの化合物の別の観点は、
【化７３】 が６員のアリールまたはヘテロアリールであり、そしてリンカーIIおよびリンカ
ーIIIが環IIIに結合する好ましい位置を、互いに対して１,４−位に有する化合
物である。
【０１０１】 式IIの化合物のもう一つの好ましい観点は、下記式Ｖ：
【化７４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ｄ、ＥおよびＺは上記で定義したとおりで
あり、ｃ＋ｄ＝１〜３であり、Ｒ′およびＲ″は環系置換基である）で表される
。
【０１０２】 本発明の別の観点は、
【化７５】 が場合により置換されたアリール、場合により置換されたアザへテロアリールま
たは場合により置換された縮合アリールヘテロシクレニルであり；
【化７６】 が場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは
場合により置換された縮合アリールヘテロシクレニルであり；
【化７７】 が場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合
により置換された縮合アリールヘテロシクロアルキルまたは場合により置換され
た縮合アリールヘテロシクレニルである、本発明の化合物である。
【０１０３】 本発明の別の観点は、ａ＝１または２であり；Ｒ1およびＲ2が水素であり；Ａ
が化学結合であり；ｂ＝０である、本発明の化合物である。
【０１０４】 本発明の別の観点は、ａ＝０であり；Ａが
【化７８】 であり；Ｒ15およびＲ16が水素であり；ｇ＝１、２または３であり；ｂ＝０であ
る、本発明の化合物である。
【０１０５】 本発明の別の観点は、ａ＝０であり；Ａが−ＮＲ13−であり；ｂ＝１であり；
Ｒ3およびＲ4が水素である、本発明の化合物である。 本発明の別の観点は、ａ＝２であり；隣接するＲ1基がこれらＲ1基が結合する
炭素原子と一緒になってエチレン基を形成し；Ｒ2が水素であり；Ａが化学結合
であり；ｂ＝０である、本発明の化合物である。
【０１０６】 本発明の別の観点は、ａ＝１、２または３であり；Ｒ1およびＲ2が水素であり
；Ａが−Ｏ−であり；ｂ＝０である、本発明の化合物である。 本発明の別の観点は、ａ＝１であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり；
Ａが−Ｏ−であり；ｂ＝１である、本発明の化合物である。 本発明の別の観点は、ｃ＝１または２であり；Ｒ5およびＲ6が水素またはアル
キルであり；Ｂが化学結合であり；ｄ＝０である、本発明の化合物である。
【０１０７】 本発明の別の観点は、ｃ＝２であり；隣接するＲ5基がこれらＲ5基が結合する
炭素原子と一緒になってエチレン基を形成し；Ｒ6が水素であり；Ｂが化学結合
であり：ｄ＝０である、本発明の化合物である。 本発明の別の観点は、ｃ＝０であり；Ｒ5およびＲ6が水素であり：Ｂが−Ｏ−
であり；ｄ＝０または１である、本発明の化合物である。
【０１０８】 本発明の別の観点は、ｃ＝０であり；Ｂが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であ
り；Ｒ7およびＲ8が独立して、水素またはアルキルである、本発明の化合物であ
る。 本発明の別の観点は、ｅ＝０であり；ｆ＝０であり；ＤおよびＥが化学結合で
あり；ＺがＲ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ−であり；Ｒ21がフェニルである、本発明の化合
物である。
【０１０９】 本発明の別の観点は、ｅ＝０であり；ｆ＝０または１であり；ＤおよびＥが化
学結合であり；Ｚがテトラゾリル、ＮＨ2ＣＯ−または−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21 が水素または低級アルキルである、本発明の化合物である。 本発明の別の観点は、ｅ＝０であり；ｆ＝０または１であり；Ｄが−Ｏ−また
は化学結合であり；Ｅが化学結合であり；Ｚがテトラゾリル、ＮＨ2ＣＯ−また
は−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低級アルキルである、本発明の化合物
である。
【０１１０】 本発明の別の観点は、ｅ＝０であり；ｆ＝１であり；Ｄが−Ｏ−または化学結
合であり；Ｅが化学結合であり；Ｒ11およびＲ12が水素またはアルキルであり；
Ｚがテトラゾリル、ＮＨ2ＣＯ−または−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低
級アルキルである、本発明の化合物である。
【０１１１】 本発明の別の観点は、ｅ＝２の場合、隣接するＲ9基がこれらＲ9基が結合する
炭素原子と一緒になってエチレン基を形成し；ｆ＝０であり；ＤおよびＥが化学
結合であり；Ｚが−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素である、本発明の化合物であ
る。
【０１１２】 本発明の別の観点は、ｅ＝０であり；ｆ＝３であり；Ｄが−Ｏ−であり；Ｅが
化学結合であり；Ｒ11およびＲ12が水素またはアルキルであるか、または少なく
とも１つのＲ11がカルボキシルまたはアルコキシカルボニルであり；Ｚがテトラ
ゾリルまたは−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低級アルキルである、本発
明の化合物である。
【０１１３】 本発明の別の観点は、ｅ＝０であり；ｆ＝１、２または３であり；Ｄが−Ｃ(
Ｏ)−であり；Ｅが化学結合であり；Ｒ11およびＲ12が水素またはアルキルであ
り；Ｚがテトラゾリルまたは−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低級アルキ
ルである、本発明の化合物である。
【０１１４】 本発明の好ましい観点は、
【化７９】 が、場合により置換されたキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキ
ノリニル、Ｎ−アルキル−キノリン−４−オニル、キナゾリン−４−オニル、ベ
ンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、インドリニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾ
リル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ
リル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニルまたはナ
フタレニル基であり、該置換基が本明細書において定義するとおりの環系置換基
であり、より好ましくはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シ
クロアルキル、低級アルキル、分岐状アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ
、アラルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシからなる
群から選択される、本発明の化合物である。
【０１１５】 本発明のより好ましい観点は、
【化８０】 が、非置換キノリン−２−イル、３−置換キノリン−２−イル、４−置換キノリ
ン−２−イル、６−置換キノリン−２−イルまたは７−置換キノリン−２−イル
；非置換キノザリン−２−イル、３−置換キノザリン−２−イル、６−置換キノ
ザリン−２−イルまたは３,６−ジ−置換キノザリン−２−イル；非置換キナゾ
リン−２−イル、４−置換キナゾリン−２−イルまたは６−置換キナゾリン−２
−イル；非置換イソキノリン−３−イル、３−置換イソキノリン−２−イル、６
−置換イソキノリン−３−イルまたは７−置換イソキノリン−３−イル；３−置
換キノザリン−４−オン−２−イル；Ｎ−置換キノリン−４−オン−２−イル；
２−置換オキサゾール−４−イルまたは２,５−ジ置換オキサゾール−４−イル
；４−置換オキサゾール−２−イルまたは４,５−ジ置換オキサゾール−２−イ
ル；２−置換チアゾール−４−イルまたは２,５−ジ置換チアゾール−４−イル
；４−置換チアゾール−２−イルまたは４,５−ジ置換チアゾール−２−イル；
５−置換［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル；３−置換［１,２,４］オキ
サジアゾール−５−イル；５−置換イミダゾール−２−イルまたは３,５−ジ置
換イミダゾール−２−イル；２−置換イミダゾール−５−イルまたは２,３−ジ
置換イミダゾール−５−イル；３−置換イソキサゾール−５−イル；５−置換イ
ソキサゾール−３−イル；５−置換［１,２,４］チアジアゾール−３−イル；３
−置換［１,２,４］チアジアゾール−５−イル；２−置換［１,３,４］チアジア
ゾール−５−イル；２−置換［１,３,４］オキサジアゾール−５−イル；１−置
換ピラゾール−３−イル；３−置換ピラゾール−５−イル；３−置換［１,２,４
］トリアゾール−５−イル；１−置換［１,２,４］トリアゾール−３−イル；３
−置換ピリジン−２−イル、５−置換ピリジン−２−イル、６−置換ピリジン−
２−イルまたは３,５−ジ置換ピリジン−２−イル；３−置換ピラジン−２−イ
ル、５−置換ピラジン−２−イル、６−置換ピラジン−２−イルまたは３,５−
ジ置換ピラジン−２−イル；５−置換ピリミジン−２−イルまたは６−置換ピリ
ミジン−２−イル；６−置換ピリダジン−３−イルまたは４,６−ジ置換ピリダ
ジン−３−イル；非置換ナフタレン−２−イル、３−置換ナフタレン−２−イル
、４−置換ナフタレン−２−イル、６−置換ナフタレン−２−イルまたは７−置
換ナフタレン−２−イル；２−置換フェニル、４−置換フェニルまたは２,４−
ジ置換フェニル；非置換ベンゾチアゾール−２−イルまたは５−置換ベンゾチア
ゾール−２−イル；非置換ベンズオキサゾール−２−イルまたは５−置換ベンズ
オキサゾール−２−イル；非置換ベンズイミダゾール−２−イルまたは５−置換
ベンズイミダゾール−２−イル；非置換チオフェン−２−イル、３−置換チオフ
ェン−２−イル、６−置換チオフェン−２−イルまたは３,６−ジ置換チオフェ
ン−２−イル；非置換ベンゾフラン−２−イル、３−置換ベンゾフラン−２−イ
ル、６−置換ベンゾフラン−２−イルまたは３,６−ジ置換ベンゾフラン−２−
イル；３−置換ベンゾフラン−６−イルまたは３,７−ジ置換ベンゾフラン−６
−イルであり、該置換基が本明細書で定義したとおりの環系置換基であり、より
好ましくはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロアルキル
、低級アルキル、分岐状アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルキル
オキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシからなる群から選
択される置換基である、本発明の化合物である。
【０１１６】 本発明のより好ましい別の観点は、Ｒ1およびＲ2が水素であり；ａ＝１であり
；Ａが−Ｏ−であり；ｂ＝０である、本発明の化合物である。 本発明のより好ましい別の観点は、Ｒ1およびＲ2が水素であり；ａ＝２であり
；Ａが−Ｏ−であり；ｂ＝０である、本発明の化合物である。 本発明のより好ましい別の観点は、ａ＝０であり；Ａが−Ｏ−または−ＮＲ13 −であり；Ｒ13が水素またはアルキルであり；Ｒ3およびＲ4が両方とも独立して
、水素であり；ｂ＝１である、本発明の化合物である。 本発明のより好ましい別の観点は、ａ＝０であり；Ａが−Ｏ−または−ＮＲ13 −であり；Ｒ13が水素またはアルキルであり；Ｒ3およびＲ4が両方とも独立して
、水素であり；ｂ＝１であり；
【化８１】 が３−置換キノリン−２−イル、４−置換キノリン−２−イル、６−置換キノリ
ン−２−イル、７−置換キノリン−２−イル、３−置換キノキサリン−２−イル
、６−置換キノキサリン−２−イル、３,６−ジ置換キノキサリン−２−イル、
非置換キナゾリン−２−イル、４−置換キナゾリン−２−イル、６−置換キナゾ
リン−２−イル、非置換イソキノリン−３−イル、６−置換イソキノリン−３−
イル、７−置換イソキノリン−３−イル、４−置換オキサゾール−２−イル、４
,５−ジ置換オキサゾール−２−イル、４−置換チアゾール−２−イル、４,５−
ジ置換チアゾール−２−イル、５−置換イミダゾール−２−イル、３,５−ジ置
換イミダゾール−２−イル、１−置換ピラゾール−３−イル、３−置換ピラゾー
ル−５−イル、３−置換ピリジン−２−イル、５−置換ピリジン−２−イル、６
−置換ピリジン−２−イルまたは３,５−ジ置換ピリジン−２−イル、３−置換
ピラジン−２−イル、５−置換ピラジン−２−イル、６−置換ピラジン−２−イ
ル、３,５−ジ置換ピラジン−２−イル、５−置換ピリミジン−２−イル、６−
置換ピリミジン−２−イル、６−置換ピリダジン−２−イル、４,６−ジ置換ピ
リダジン−２−イル、非置換ベンゾチアゾール−２−イル、５−置換ベンゾチア
ゾール−２−イル、非置換ベンズオキサゾール−２−イル、５−置換ベンズオキ
サゾール−２−イル、非置換ベンズイミダゾール−２−イル、５−置換ベンズイ
ミダゾール−２−イル、３−置換ベンゾフラン−６−イル、３,７−ジ置換ベン
ゾフラン−６−イルである、本発明の化合物である。
【０１１７】 本発明の別の観点は、下記式（Ｉａ）の化合物
【化８２】 （式中、
【化８３】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロア
ルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテ
ロシクリルであり； ｃ＋ｄ＝１または２であり； Ｂは−Ｏ−であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は独立して、水素であり； ｅは０であり； ｆは０であり； ＺはＲ21Ｏ2Ｃ−、Ｒ21ＯＣ−、シクロ−イミド、−ＣＮ、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ
−、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮ−、(Ｒ21)2ＮＣＯ−、Ｒ21Ｏ−２,４−チアゾリジンジオニ
ルまたはテトラゾリル基であり； Ｒ′およびＲ″は本明細書で定義したとおりの環系置換基であり、より好まし
くはＲ′は低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキル
であり；Ｒ″は低級アルキルまたはハロである）である。
【０１１８】 本発明の別の観点は、下記式（Ｉａ）の化合物
【化８４】 （式中、
【化８５】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロア
ルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテ
ロシクリルであり； ｃ＋ｄ＝１または２であり； Ｂは−Ｏ−であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は独立して、水素であり； ｅは０であり； ｆは０であり； Ｚは−ＣＯ2Ｈであり； Ｒ′およびＲ″は本明細書で定義したとおりの環系置換基であり、より好まし
くはＲ′は低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキル
であり；Ｒ″は低級アルキルまたはハロである）である。
【０１１９】 本発明の別の観点は、式（Ｉａ）の化合物
【化８６】 （式中、 ａ＝０〜２であり； ｂ＝０〜１であり； Ａは−Ｏ−または−ＮＲ13−であり； ｃ＋ｄ＝１または２であり； Ｂは−Ｏ−であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素であり； Ｒ13は水素またはＲ22ＯＣ−またはアルキルであり； ｅは０であり； ｆは０であり； ＤおよびＥは化学結合であり； Ｚは−ＣＯ2Ｈ−であり； Ｒ′およびＲ″は本明細書で定義したとおりの環系置換基であり、より好まし
くはＲ′は低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキル
であり、Ｒ″は低級アルキルまたはハロである）である。
【０１２０】 本発明のより好ましい観点は、 ａ＝１または２であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０〜１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＲ8が独立して、水素であり；
【化８７】 が場合により置換されたフェニルであり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素、ハロまたはベンジルオキシであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２１】 本発明のより好ましい観点は、 ａ＝１または２であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が独立して、水素であり；
【化８８】 が場合により置換されたフェニルであり； ｃ＝１であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝０であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素、ハロまたはベンジルオキシであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２２】 本発明のより好ましい観点は、 ａ＝１または２であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ12が独立して、水素であり；
【化８９】 が場合により置換されたフェニルであり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝１であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′がハロであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２３】 本発明のより好ましい観点は、 ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０〜１であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝０または１であり、ｃ＋ｄ＝１または２であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素、アラルコキシまたはハロであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２４】 本発明のより好ましい観点は、 ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２５】 本発明のより好ましい観点は、
【化９０】 がアリールまたはヘテロアリールであり； ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２６】 本発明のより好ましい観点は、
【化９１】 が場合により置換されたアザヘテロアリールであり；
【化９２】 が場合により置換されたフェニルであり； ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２７】 本発明のより好ましい観点は、
【化９３】 が場合により置換されたキノリニルまたは５員のヘテロアリール基であり、該ヘ
テロアリール基が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたシ
クロヘキシルで置換されており；
【化９４】 が場合により置換されたフェニルであり； ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２８】 本発明に係る化合物は、下記の群から選択される：
【化９５】
【０１２９】
【化９６】
【０１３０】
【化９７】
【０１３１】
【化９８】
【０１３２】
【化９９】
【０１３３】
【化１００】
【０１３４】
【化１０１】
【０１３５】
【化１０２】
【０１３６】
【化１０３】
【０１３７】
【化１０４】
【０１３８】
【化１０５】
【０１３９】
【化１０６】
【０１４０】
【化１０７】
【０１４１】
【化１０８】
【０１４２】 本発明に係る好ましい化合物は、下記の群から選択される：
【化１０９】
【０１４３】
【化１１０】
【０１４４】 本発明に係る好ましい化合物は、下記の群から選択される：
【化１１１】
【０１４５】 ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ活性を有する本発明に係る好ましい化合物は、下
記式の化合物である：
【化１１２】
【０１４６】 ＰＰＡＲαに対して選択的である本発明に係る好ましい化合物は、下記の群か
ら選択される：
【化１１３】
【０１４７】 ＰＰＡＲδに対して選択的である本発明に係る好ましい化合物は、下記の化合
物である：
【化１１４】
【０１４８】 ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに対して選択的である本発明に係る好ましい化合
物は、下記の群から選択される：
【化１１５】
【０１４９】 ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに対して選択的である本発明に係る好ましい化合
物は、下記の群から選択される：
【化１１６】
【０１５０】 ＰＰＡＲγ活性を有する本発明に係るより好ましい化合物は、下記式で表され
る：
【化１１７】
【０１５１】 本発明はまた、本明細書に記載する発明の好ましい観点の全ての組み合わせを
包含する。
【０１５２】 本発明に係る有用な化合物は、長鎖分子に普通であるようにセグメントで製造
することができる。このように、分子のＡ、ＢおよびＤ部位における縮合反応を
もちいることにより、これらの分子を合成することが好都合である。式Ｉの化合
物は、公知の方法を適用するかまたは適応させることにより製造することができ
、これは従来用いられる方法または文献記載の方法を意味する。このように、下
記式（Ｚは一般的にＣＮまたはＣＯ2Ｒである）の化合物：
【化１１８】 を製造するために、下記の反応または反応の組み合わせを採用できる：
【０１５３】
【化１１９】
【０１５４】
【化１２０】
【０１５５】
【化１２１】
【０１５６】 上記スキーム（１〜３）において、Ａ、ＢおよびＤがＯ、ＳまたはＮＲであり
、Ｌが脱離基、例えばハロ、トシレートまたはメシレートである場合は、置換反
応を使用できる。Ａ、ＢまたはＤがＯまたはＳである場合は、塩基、例えば水素
化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンを使用
できる。
【０１５７】 代わりのカップリング反応は、Mitsunobu反応（ジエチルアゾジカルボキシレ
ート／トリフェニルホスフィン、Synthesis 1981, 1参照）である。この化学は
、官能基がこの反応に従う場合にフラグメントの縮合に使用できる。この例は、
式VI（Ｌ＝ＯＨ、ａ＞０）および式VII（Ａ＝Ｏ、ｂ＝０）の場合のスキーム１
の化合物のカップリングであろう。
【０１５８】 反応温度は約 −７８℃〜８０℃の範囲にあり、反応時間は約１〜４８時間で
変動する。これらの反応は通常は反応関与体を溶解する不活性溶剤中で行われる
。溶剤としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、
テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】 あるいは、スキーム１〜３に示す反応は、上記のフラグメントを用いて行うこ
とができる。例えばスキーム４に示すように、式VIの化合物（スキーム１）を式
VIIの化合物と結合させることができ、式VIIは場合によりＡｒIIIおよびＺを含
有する。スキーム４の式VIIに用いられるこの反応は、本明細書全体をとおして
使用され、記載する反応を一般化するために使用される。それ故に、スキーム１
〜３の反応の全ては、示したようにまたは上記式のフラグメントの使用により行
うことができる。場合によっては、式のフラグメントを用いる場合に保護基の使
用が必要であることがある。
【０１６０】
【化１２２】
【０１６１】 Ｚ＝テトラゾールである化合物を製造する一つの方法は、Ｚ＝ＣＮである中間
体とナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムとの高められた温度での反応であ
る。 Ｚ＝ＣＯ2Ｈである化合物を製造する一つの方法は、Ｚ＝ＣＮまたはＣＯ2Ｒで
ある中間体の加水分解である。これは酸性または塩基性条件下で行うことができ
、好ましい方法は一般的に、プロトン性溶剤、例えば水性エタノール中で約２０
℃〜１００℃の温度において、ナトリウムまたはカリウム加水分解することであ
る。
【０１６２】 ニトリルをカルボン酸に変える代替方法は、還元剤、例えば水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを用いてニトリルを相当するアルデヒドに変え、続いてこのアル
デヒドを、塩化ナトリウム、燐酸二水素ナトリウムイソブテンのような試薬を用
いて（JACS 1980, 45, 1176参照）、または他の標準的な条件下でカルボン酸に
酸化することである。
【０１６３】 Ｚ＝ＣＯ2Ｈである化合物を製造する別の代替方法は、適切な酸化剤、例えば
３：２：２のＤＭＦ、ＲｕＣｌ3／ＮａＩＯ4、水中のアセトニトリル：ＣＣｌ4
またはSwern系（中間体アルデヒドを生成し、次いでこの官能基を上記のように
酸化してカルボン酸にするため）を用いて、一級アルコールを酸化することであ
る。
【０１６４】 Ｚ＝ＣＯ2Ｈである化合物を製造する他の幾つかの方法を、スキーム５に示す
。カルボン酸（２）は、相当する芳香族ハライド（１）をアルキルリチウム試薬
、例えばｎ−ブチルリチウムを用いてハロゲン−金属交換し、続いて得られた陰
イオンを二酸化炭素で停止することにより、直接に生成することができる。ある
いは、芳香族のブロマイド、ヨーダイドまたはトリフレートのアルコキシ−カル
ボニル化は、一酸化炭素雰囲気中で好適なアルコール（通常メタノール）の存在
下に、触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2／Ｅｔ2ＮＨ、Ｐｄ(Ｐｈ2Ｐ(ＣＨ2)3Ｐ
Ｐｈ2)2／Ｅｔ3Ｎ、またはその代わりにコバルト、すなわちＣｏ(ＯＡｃ)2プラ
ス塩基（ＮａＨまたはＫ2ＣＯ3）を用いて行うことができる。次いで得られた安
息香酸エステルを上記のように加水分解により安息香酸に変える。
【０１６５】
【化１２３】
【０１６６】 フェニル酢酸誘導体の製造は、適切なアリールハライドまたはトリフレートか
らスキーム６に示すように行うことができる。パラジウム触媒、例えばＰｄ(Ｏ
Ａｃ)2、Ｐ(ｏ−トリル)3を用いてこの種の化合物をビニル錫とStilleカップリ
ングさせると、オレフィン（５）を与える。このビニルベンゼン誘導体を水素硼
素化し、続いて得られる一級アルコールを酸化剤、例えばJones試薬で酸化する
と、フェニル酢酸（６）を与える。
【０１６７】
【化１２４】
【０１６８】 本発明の一つの実施形態において、ＡｒＩは５員環のヘテロサイクルであって
よく、従って図１に示す一般式の構造が生成する。
【化１２５】
【０１６９】 特に、ヘテロサイクルは置換されたチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾ
ール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チアジアゾールまたはト
リアゾールであってよい。これらの系は化学文献（概説についてはKatrizky, A.
R.; Rees, C.W.; Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 第５巻; Perga
mon Press (1984); Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriben, E.F.V. Eds. Comp
rehensive Heterocyclic Chemistry II; 第３&４巻, Pergamon Press (1986)参
照）で公知の方法を用いて製造できる。より具体的には、オキサゾール、イミダ
ゾールおよびチアゾールは、それぞれアミド、イミドまたはチオアミドを約４０
℃〜１５０℃の範囲の温度でα−ハロ−ケトン融解により製造することができる
（スキーム７）。
【０１７０】
【化１２６】
【０１７１】 これらの反応は、溶剤なしでまたはトルエン、ジクロロベンゼンまたはエタノ
ールのような溶剤中で行うことができる。置換オキサゾールは、ジアゾケトンお
よびニトリルからＢＦ3エーテル化物を用いて製造することもできる（スキーム
８, Ibata, t; Isogami, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 618)。
【化１２７】
【０１７２】 １,２,４−オキサジアゾールは、ニトリルをヒドロキシルアミンを反応させ、
続いて得られたヒドロキシ−アミジンを塩基の存在下に酸クロリドと反応させ、
この付加物をトルエンまたはジクロロベンゼンのような溶剤中で加熱して閉環す
ることにより製造することができる（スキーム９, Banavara, L.M.; Beyer, t.a
.; Scott, P.J.; Aldinger, C.E.; Dee, M.F.; Siegel, T.W.; Zembrowsky, W.J
. J. Med. Chem. 1992, 35, 457）。
【化１２８】
【０１７３】 １,３,４−オキサジアゾールは、アシルヒドラジドをサンユウ導体（例えばエ
ステル、酸クロライド、アシルアジド）と縮合させ、次いで得られたジアシル−
ヒドラジドをベンゼンまたはエタノールのような溶剤中で、硫酸のような酸触媒
を用いてまたは用いずに加熱することにより製造される（スキーム１０）（例え
ばWeidinger, H.; Kranz, J. Chem. Ber. 1963, 96, 1049 および Srinivarsan,
V.R. Indian J. Chem. 1973, 11, 732参照）。
【化１２９】
【０１７４】 置換１,２,４−チアジアゾールは、チオアミドをベンゼンのような溶剤中で
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール誘導体と縮合させ（スキーム１１, M
acleod, A.; Baker, R.; Freedman, S.F.; Patel, S.; Merchant, K.J.; Roe, M
. Saunders, J. Med. Chem., 1990, 33, 2052. また Patzel, m. Liebscher, J.
; Siegfried, A. Schmits, E. Synthesis, 1990, 1071）、続いて親電子性アミ
ノ化剤、例えばメタノール中のメシチルスルホニルオキシアミンまたはトルエン
のような溶剤中のジアルキルオキサジリジンと反応させることにより製造できる
。
【化１３０】
【０１７５】 本発明の別の実施形態において、ＡｒＩは１,３,４−チアジアゾールであって
よい。この系は、ジチオエステルをエタノールのような溶剤中で室温と還流との
間の温度においてイミデートエステルと縮合させることにより組み立てることが
できる（スキーム１２, Stillings, M.R.; Welbourn, A.P.; Walter, D.S. J. M
ed. Chem. 1986, 29, 2280）。ジチオエーテル前駆体は、相当するグリニャール
試薬および二硫化炭素／ＭｅＩから得られる。イミデートエステルは、相当する
ニトリルから適切なアルコールの存在下にＨＣｌガスと反応させることにより製
造される。
【０１７６】
【化１３１】
【０１７７】 ピラゾールは、１,３−ジケトン(スキーム１３)または合成等価物を置換ヒド
ラジド（例えばβ−アミノエノン、Alberola, A.; Calvo, L.; Ortega, S.G.; S
adaba, M.L.; Sanudo, M.C.; Granda, S.G., Heterocycles, 1999, 51, 2675)。
【化１３２】
【０１７８】 同様に、イソキサゾールは、１,３−ジカルボニル化合物をヒドロキシルアミ
ンと（スキーム１４，Pei, Y.; Wickham, B.O.S.; Tetrahedron Letts, 1993, 3
4, 7509）エタノールのような溶剤中で２０℃と還流温度との間の温度において
反応させることにより製造できる。
【化１３３】
【０１７９】 あるいは、イソキサゾールは、ヒドロキサミルクロライドをアルキンと（スキ
ーム１５，Kano, H.; Adachi, I.; Kido, R.; Hirose, K. J. Med. Chem. 1967,
10, 411）トリエチルアミンのような塩基の存在下に縮合させることにより製造
できる。次に、ヒドロキサミルクロライド単位は、相当するオキシムから低温（
例えば−６０℃）で塩素ガスで酸化することにより製造できる（Casanti, G. Ri
cca, A. Tetrahedron Lett., 1967, 4, 327）。
【化１３４】
【０１８０】 トリアゾールは、Einhorn-Brunner反応またはその変法により製造される（ス
キーム１６）。
【化１３５】
【０１８１】 加えて、５−ヒドロキシメチル置換１,２,４−トリアゾールは、イミデートエ
ステルを２−ヒドロキシ−アセトヒドラジン単位と縮合させることにより製造で
きる（スキーム１７，Browne, E.J.; Polya, j. B. J. Chem. Soc., C 1970 151
5）。
【化１３６】
【０１８２】 こうして形成した５員のヘテロサイクルを、場合によっては本発明の記載の他
の箇所で詳述する標準的方法を用いて、ＡｒIIを含有するフラグメントと直接に
カップリングさせることができる（スキーム１〜４）。これらの方法としては、
クロロメチル置換ヘテロサイクルを用いたＡｒII含有金属アルコキシドのアルキ
ル化、または逆にＡｒII含有クロロメチル試薬を用いたヒドロキシルが付着した
ヘテロサイクルのアルキル化（塩基の存在下）が挙げられる。
【０１８３】 フラグメント縮合の別のアプローチは、予備生成したヘテロサイクル上の置換
基を最初に変性して好適な反応性官能基を導入し、次いでこの系をＡｒII含有フ
ラグメントに下都合させることである。例えば（スキーム１８）、１,４−ジ置
換イミダゾールを約−７８℃の温度でｎ−ブチルリチウムのような塩基で処理し
、次いで得られた陰イオンをエチレンオキサイドのような親電子試薬でアルキル
化すると、ヒドロキシエチル置換イミダゾールが得られる（他の有用な親電子試
薬はＤＭＦまたはホルムアルデヒドである）。例えばManoharan, T.S.; Brown,
R.S. J. Org. Chem. 1989, 54, 1439参照）。次いでこの中間体を芳香族アルコ
ール含有ＡｒIIフラグメントにMitsunobu反応を介してカップリングさせること
ができる。
【０１８４】
【化１３７】
【０１８５】 この一般的なアプローチの別の例をスキーム１９に示す。エステルのような環
置換基を、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化硼素リチウムのような試薬
を用いてＴＨＦまたはエーテルのような溶剤中で還元して相当するアルコールを
生成することができる。続いて得られたアルコールをＮＣＳ／Ｐｈ3Ｐ、Ｐｈ3Ｐ
／Ｂｒ2またはＰＢｒ3のような試薬系でハロゲン化する（Pei. Y.; Wickham, B.
O.S.; Yetrahedron Lett., 1993, 34, 7509）。こうして製造したアルキルハラ
イドを、芳香族アルコール（チオール）の場合はＫ2ＣＯ3、脂肪族アルコール（
チオール）の場合はＮａＨのような塩基を用いて、ＡｒIIに結合した親核性置換
基とカップリングさせることができる。
【０１８６】
【化１３８】
【０１８７】 フラグメント縮合の第三の一般的なアプローチにおいて、ＡｒIIを５員ヘテロ
サイクルの前駆対中に導入することができる。例えば（スキーム２０）、３−ア
リール−プロピオネートをアミノ化し、得られたアミドをチオ化すると、チアゾ
ール環合成に適する官能化された系が得られる。同様に、アリールメチルアミン
からチオ尿素を形成すると（経路Ｂ）、２−ハロケトンと縮合させて２−アミノ
−置換チアゾールに導くのに適する前駆体が得られる（Collins, J.L..; Blanch
ard, S.G.; Boswell, G.E.; Charifson, P.S.; Cobb, J.E.; Henke, B.R.; Hull
-Ryde, E.A.; Kazmierski, W.M.; Lake, D.H.; Leesnitzer, L.M.; Lehmann, J.
; Lenhard, J.M.; Orband-Miller, L.A.; Gray-Nunez, Y.; Parks, D.J.; Plunk
ett, K.D.; Tong, Wei-Qin. J. Med. Chem. 1998,41, 5037）。
【０１８８】
【化１３９】
【０１８９】 本発明の別の実施形態において、ＡｒＩは図２に示す一般式の５員ヘテロサイ
クルである。
【化１４０】
【０１９０】 特に、このヘテロサイクルはピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾールで
あってよい。これらの系は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＰＵのような溶剤またはこれ
らの溶剤の組み合わせ中で０℃付近において、水素化ナトリウムのような塩基お
よびアルキルハライド、環状カーボネートまたはエポキシドのような親核試薬を
用いて、Ｎ−非置換ヘテロサイクルをアルキル化することにより合成できる（ス
キーム２１）。
【化１４１】
【０１９１】 これらの親電子試薬はＡｒIIを導入でき、またはアルキル化生成物をさらに変
性し、上記のように後続の段階でＡｒII含有フラグメントにカップリングさせる
ことができる。例えば（スキーム２２）、３,５−ジ置換ピラゾールは、アルデ
ヒドとβ−トシルヒドラジノホスホネートとを文献の手順を用いて反応させるこ
とにより製造される（Almirante, N.; Benicchio, A.; Cerri, A.; Fedrizzi, G
.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Synlett 1999, 299）。次いでこの中間体を
、ＤＭＦ中で水素化ナトリウム／エチレンカーボネートでアルキル化できる（特
定の例については、Collins, J.L..; Blanchard, S.G.; Boswell, G.E.; Charif
son, P.S.; Cobb, J.E.; Henke, B.R.; Hull-Ryde, E.A.; Kazmierski, W.M.; L
ake, D.H.; Leesnitzer, L.M.; Lehmann, J.; Lenhard, J.M.; Orband-Miller,
L.A.; Gray-Nunez, Y.; Parks, D.J.; Plunkett, K.D.; Tong, Wei-Qin. J. Med
. Chem. 1998,41, 5037 参照）。この中間体を次に、上記のようにMitsunobu反
応によりＡｒII含有フラグメントにカップリングさせることができる。
【０１９２】
【化１４２】
【０１９３】 本発明の別の実施形態において、ＡｒＩは置換されたベンゼン、ピリジン、ピ
リミジン、ピラジンまたはピリダジンであってよい（図３）。これらの系は、本
発明の記載の別の箇所で詳述する一般的合成方法の幾つかを適用することにより
製造できる。
【化１４３】
【０１９４】 より具体的には（スキーム２３）、公知の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン
（Graf. J. Prakt. Chem., 1932, 133, 19）を、ＴＨＦ中で低温（典型的には約
−７８℃）においてＬＤＡの次にホルムアルデヒドで処理し、続いて得られたア
ルコールをＡｒII含有芳香族アルコールにカップリングさせると、ブロモ−ピリ
ジン誘導体が得られ、これをさらに変性して、パラジウムまたはニッケル触媒で
適切なアルキルまたはアリール有機金属化合物とクロスカップリングさせること
により、種々のアルキルおよびアリール置換ピリジンを得ることができる（一般
的概説については、Knight, D.W. Billington, D.C. in Comprehensive Organi
c Synthesis 第３環, p413 および 481, Trost, B.M. および Fleming, I; Eds.
Pregamon Press 1993参照）。
【０１９５】
【化１４４】
【０１９６】 適切な５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン（Kosolapoff, G.M.; Roy, D.H.
J. Org. Chem., 1961, 26, 1895）、２−ヨード−５−メチル−ピラジン（Hirsh
berg, A.; Spoerr, P.E. J. Org. Chem., 1961, 26, 1907）および３−ブロモ−
６−メチル−ピリダジン（Countte-Potman, A.; van der Plas, H.C.; J. Heter
ocyclic Chem., 1983, 20, 1259）を用いて同様に操作すると、それぞれ相当す
るピリミジン、ピラジンおよびピリダジンが得られる。
【０１９７】 このクラスの別の変形において、ＡｒＩは ３−ヘテロ原子−置換ピリダジン
である。例えば（スキーム２４）、ＤＭＳＯのような溶剤中で公知の３,６−ジ
ブロモ−ピリダジンを金属アルコキシド（ＡｒIIを含有し、相当するアルコール
および水酸化ナトリウムから誘導される）で処理すると、アルコキシ−置換ブロ
モ−ピリダジンが得られる。このブロマイドを、ピリジンについて上記で説明し
たように広範囲の置換体に変換できる。特に、塩基および触媒の存在下にボロン
酸でSuzukiカップリングを行うと、相当するアリール置換ピリダジンが得られる
。
【化１４５】
【０１９８】 本発明の別の実施形態において、ＡｒＩは置換キノキサリンであってよい（図
４）。これらの系は、１,２−ジカルボニル化合物を１,２−ジアミノ−ベンゼン
と縮合させることにより組み立てられる（概説については、Katritzky, A.R.; R
ees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Cpmprehensive Heterocyclic Chemistry II;
第6巻, Peergamon Press (1996）参照）。
【化１４６】
【０１９９】 これらの系の官能化およびＡｒIIへのカップリングは、関連するピラジンに着
いて記載した手順を用いて行うことができる。例えば（スキーム２５）、１,２
−ジアミノ−ベンゼンを２,３−ブタンジオンと縮合させると、２,３−ジメチル
キノキサリンが得られる。この中間体をペルオキシカルボン酸でＮ−酸化し、生
成物を塩化アセチルで処理すると、２−クロロメチル−３−メチルキノキサリン
が得られる（Ahmed, Y.; Habib, M.S.; Bakhtiari, B. Bakhtiari, Z. J. Org.
Chem., 1966, 31, 2613）。次いでこの中間体を標準的条件下でＡｒII含有フラ
グメントにカップリングさせる。
【化１４７】
【０２００】 本発明の別の実施形態において、ＡｒＩはキナゾリンであってよい（スキーム
２６）。このような系は一般的に、ｏ−アミノ−ベンズアルデヒドまたはｏ−ア
ミノ−アリール−ケトン誘導体を酸クロライドと縮合させ、続いてアンモニアと
共に加熱することにより製造される。例えば、ｏ−アミノ−ベンズアルデヒドを
ピリジンの存在下にクロロ酢酸クロライドと縮合させ、続いて生成物を室温でエ
タノール性アンモニアで処理すると（Armarego, W.L.F.; Smith, J. I. C. J. C
hem. Soc., C, 1966, 234）、２−クロロメチル置換キナゾリンが得られ、これ
を上記のようにＡｒII含有フラグメントにカップリングさせることができる。
【０２０１】
【化１４８】
【０２０２】 関連するキナゾリン−４−オン環（スキーム２７）は、ｏ−アミノ−ベンゾニ
トリルおよび酸クロライドを縮合させ、続いて炭酸カリウムのような塩基の存在
下に尿素過酸化水素のような試薬を用いて閉環させることにより製造できる（Ba
vetsoas, V. Synth. Commun. 1998, 28, 4547）。キナゾリン系の別の変形にお
いて、４−ヘテロ原子置換キナゾリンは、アミノ−ベンゾニトリルをＨＣｌまた
はＨＢｒのような酸の存在下にクロロアセトニトリルと縮合させることにより製
造できる（Chhabria, M.T.; Shishoo, C. J. Heterocycles 1999, 51, 2723）。
得られた系を上記のようにＡｒIIにカップリングさせることができる。次いで４
−ハロ−置換基を、ＤＭＳＯのような溶剤中で金属アルコキシドにより親核置換
によって変性できる。
【０２０３】
【化１４９】
【０２０４】 式VI、IX、Ｘ、XIIIおよびXIV（スキーム１〜３）のような試薬を製造するた
めの一般的な反応をスキーム２８に示す。メチル置換芳香族化合物をフリーラジ
カル条件下でＮ−ブロモサクシンイミドのような試薬でハロゲン化すると、ハロ
メチル置換芳香族化合物が得られる。
【化１５０】
【０２０５】 ある種のアルキル化試薬の代わりの製法をスキーム２９に示す。例えば、置換
２−クロロメチルキノリン誘導体は、二段階手順を用いて製造できる（J. Med.
Chem. 1991, 34, 3224参照）。窒素を酸化してＮ−オキシドを形成する反応は、
ｍ−クロロ安息香酸または過酸化水素のような酸化剤を用いて行うことができる
。Ｎ−オキシドを高められた温度でトルエンスルホニルクロリドのような試薬と
反応させると、標的クロロメチル誘導体を生成することができる。この化学は、
６−位が非置換である場合に２−ピコリン誘導体に拡張することができる。
【化１５１】
【０２０６】 式VIのアルキル化剤（スキーム１）として使用できる試薬の製法を、スキーム
３０に示す。キノキサリン環系の場合、トリクロロイソシアヌール酸（ＴＣＣ）
を使用すると、相当するクロロメチル類似体を製造できる（Chem. Ber. 1987, 1
20, 649参照）。
【化１５２】
【０２０７】 本発明の特別な実施形態において、Ｂは図５に示す一般的式のアミドリンカー
であってよい。この式の化合物は、カルボン酸フラグメントおよびアミンフラグ
メントから標準的なペプチドカップリング試薬を用いて製造できる。これらは、
トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に活性化カルボン酸誘導体、例え
ば酸クロライドまたは酸無水物（これらに限定されるものではない）と、アミン
フラグメントと組み合わせて反応させることにより製造することもできる。式Ｉ
の基Ａがアミドである場合には、適切なカルボン酸およびアミンフラグメントを
用いて、本質的に同じ手順を使用できることは明らかであろう。
【０２０８】
【化１５３】
【０２０９】 より具体的には、２−アミノメチル−６−置換−安息香酸系（７）は、スキー
ム３１に示す化学を用いて製造できる。無水フタル酸（９）を立体障害トリアル
キル水素化硼素リチウム、例えばＬ−セレクトライド（L-selectride）で選択的
に還元すると、レジオ選択的にラクトン（１０）が得られる（Krishnamurthy, H
eterocycles, 1982, 18, 4525 参照）。Bornstein, Org. Syn. Collective 第VI
巻, 1963, 810の手順により、このラクトンをフタルイミドカリウムと反応させ
ると、保護されたアミンが得られる。標準的条件を用いてフタルイミド保護基を
ヒドラジンで除去すると、アミノ酸（７）が得られる。
【化１５４】
【０２１０】 化合物１２のような１,２−カルボン酸−半エステルは、アミド連結構造（図
５）の前駆体であり、この構造においてＡｒIII含有フラグメントはアシル供与
体である。これらの系は、幾つかの方法で製造できる：無水フタル酸（９）をア
ルコリシスすると、異性体（１１）が選択的に得られ、少量の異性体（１２）が
生成する。ジエステル（１３）を生成するエステルか歯、種々の条件、例えばFi
sherエステル化を用いて行うことができる。ジエステルを加水分解すると、異性
体（１１）に加えてレジオ異性体（１２）を主要異性体として得ることができる
。
【０２１１】
【化１５５】
【０２１２】 化合物（９）のような無水フタル酸誘導体は、次ぎに、スキーム３３に示すよ
うに相当するジ酸から脱水条件、例えば熱無水酢酸（これに限定されるものでは
ない）を用いて製造できる。
【化１５６】
【０２１３】 本発明の一つの実施形態において、ＡｒIII−(ＣＲ9Ｒ10)e−(ＣＲ11Ｒ12)f−
Ｅ−Ｚは一緒になって、置換安息香酸を構成する。この種の系を構成するための
有用な反応順序をスキーム３４に示す。ラクトン（スキーム３１で記載したよう
にして得られる）を臭化水素酸と共に加熱してブロモメチルカルボン酸を得るこ
とができる。酸クロライドを製造し、続いてアルコールと反応させることにより
、カルボキシレートをエステル化して中間体ブロマイドを製造することができ、
これをスキーム２、式XIIIに概説したように使用することができる。
【化１５７】
【０２１４】 代わりのベンゾエート置換パターンは、スキーム３５に示すように、Alder-Ri
ckert反応を用いて得ることができる（J. Org. Chem. 1995, 60, 560参照）。２
−シリルオキシジエンは、エノンからＬＤＡのような強塩基を用い、そしてエノ
レートをシリル化試薬で捕獲して形成できる。次いでこのジエンをアセチレンジ
カルホキシレートと共に高められた温度で加熱すると、Alder-Rickert生成物が
得られる。フェノール性水酸基を標準的条件下で（アルキル化試薬Ｒ′−Ｌを使
用、Ｌは脱離基である）アルキル化し、続いてジエステルを鹸化すると、ジ酸を
得ることができ、これを図３１〜３４に記載する化学により操作すると、式Ｉの
化合物の製造に有用な中間体を得ることができる。
【化１５８】
【０２１５】 本発明の別の特別な実施形態は、上記の置換安息香酸部分が６−アルキル−２
−アルコキシ置換パターンであるものである。この種の系の製造を、スキーム３
６に示す誘導体を用いて説明する（Hamada, Tetrahedron, 1991, 47, 8635参照
）。アセト酢酸エチルおよびクロトンアルデヒドを縮合させて、環状β−ケトエ
ステルを形成できる。続いてこの中間体を塩化リチウム／塩化銅の媒介で高めら
れた温度において芳香族化すると、標的サリチレートエステルを得ることができ
る。この系のフェノール性水酸基を、本発明の記載の他の箇所で概説するように
アルキル化することにより、さらに誘導体化することができる。
【化１５９】
【０２１６】 さらに、６−アルキル−２−アルコキシベンゾエートは、２−フルオロベンズ
アルデヒドを高められた温度でアルコキシドを用いて芳香族親核置換し（スキー
ム３７）、２−アルコキシ−ベンズアルデヒドを生成させることにより製造でき
る。次いでこのアルデヒドのアルキル化は、塩化ナトリウム、燐酸二水素ナトリ
ウム、イソブテンのような条件を用いて行うことができる（JACS 1980, 45, 117
6参照）。
【化１６０】
【０２１７】 本発明の別の実施形態において、Ｂはチオエーテル結合を形成する硫黄原子で
あってよい（スキーム２，式（XIおよびXII））。この種の系は、好適な塩基（
例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、水素
化ナトリウムまたはカリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン）を用い
て標準的チオールアルキル化してチオールの陰イオンを形成し、次いでこの種を
適切な親電子性試薬、例えばアルキルハライドまたはスルホネートエステルと反
応させることにより製造できる。同様に、式Ｉの基ＡおよびＤは独立して硫黄原
子であってもよい。以下のスキームで説明する同じ変換を、式（VII、VIII、XI
、XIIおよびXVI；スキーム１〜３）の化合物に適用できることは明らかであろう
。芳香族チオールは相当するフェノールから製造できる。例えば、サリチレート
（７）からの２−チオ−ベンゾエート（１０）の製造は、スキーム３８に示すよ
うに行うことができる（Guise J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 8, 1637
参照）。チオノカルバメート（８）は、相当するフェノール（７）からチオカル
バモイルクロライドを用いて得ることができる。（８）を熱分解（＞３００℃）
すると、転位生成物（９）を得ることができ、これを加水分解するとチオール（
１０）を得ることができる。
【０２１８】
【化１６１】
【０２１９】 別の有用な環置換基転位反応は、アニリンを芳香族チオールに変換することで
ある。スキーム３９に示すように、（１１）のようなアニリンをジアゾ化し、続
いて硫化ナトリウムを用いてジアゾニウム塩（１２）をジスルフィドに変換する
。このジスルフィドを亜鉛／酢酸で還元すると、チオール（１４）を得ることが
できる（Guise J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 8, 1637参照）。
【化１６２】
【０２２０】 本発明の特別な実施形態において、ＡｒIIIはハロ−置換芳香族であってよい
。特に適切な系の合成をスキーム４０で概説する。２,６−ジ置換−フェノール
をレジオ選択的にハロゲン化して４−ハロフェノールを得ることは、塩化スルフ
リルのようなハロゲン化試薬を用いて行うことができる（J. Het. Chem. 1989,
26, 1547参照）。
【化１６３】
【０２２１】 ハロ（またはアルコキシ）−置換ベンゾエートの代わりの製造方法をスキーム
４１に示す。アニリンを最初に亜硝酸を用いてそのジアゾニウム塩に変換し、続
いてシアン化銅のような試薬を用いて相当するニトリルに変換する（Chem. Ber.
1983, 116, 1183参照）。次いでシアノ基を加水分解して酸にする（Fuson, JAC
S 1941, 63, 1679参照）。次いでこの酸をエステルとして保護し、本発明の記載
の別の箇所で概説するようにさらに誘導体化することができる。
【化１６４】
【０２２２】 オルト−ハロ−ベンゾエートは同様にして、ｏ−カルボキシアニリンをジアゾ
化し、続いてハロゲン化銅と反応させることにより製造できる（スキーム４２）
。
【化１６５】
【０２２３】 本発明の別の実施形態において、ＡｒIIIは図６に示すようにベンゾフラニル
またはジヒドロベンゾフラニルカルボン酸である。
【化１６６】
【０２２４】 ベンゾフラン−２−カルボン酸誘導体は、スキーム４３に示すように、適切に
置換された２−カルボニル−フェノキシアセテートを塩基性条件下で環化させる
ことにより製造できる。得られたベンゾフランを相当する２,３−ジヒドロ−ベ
ンゾフランに還元することは、ナトリウム水銀アマルガムを用いて塩基性条件下
で行うことができる（J. Med. Chem. 1984, 27, 570参照）。
【化１６７】
【０２２５】 ２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシレート環系の代わりの合成を
スキーム４４に示す（J. Med. Chem. 1981, 865参照）。置換アリル−フェニル
エーテルを２５０℃のような高められた温度で、溶剤を用いずにまたはジメチル
アニリンのような溶剤中でクライゼン転位させると、ｏ−アリルフェノールを得
ることができる。この中間体を過酸で酸化すると、２−ヒドロキシメチル−２,
３−ジヒドロベンゾフランが得られ、これをJones試薬のような種々の酸化試薬
を用いてさらに酸化して、カルボン酸を生成させることができる。
【化１６８】
【０２２６】 本発明の別の実施形態において、「Ａ」はイミダゾリジン−２−オン、テトラ
ヒドロピリミジン−２−オン、イミダゾリン−２,４−ジオンまたはテトラヒド
ロ−２,４−ジオンであってよい（図７）。
【化１６９】
【０２２７】 これらの系は、スキーム４５に示すように、連続的なアシル化、アミノリシス
、閉環および還元により製造される（例えば、Kitazaki, T.; Sakata, A.; Tamu
ra, N.; Matsushita, Y.; Hosono, H.; Hayashi, R.; Okonogi, K.; Itoh, K. C
hem. Pharm. Bull., 1999, 47, 351 および Basha, A.; Tetrahedron Lett., 19
88, 29, 2525 参照）。ＡｒIIへのカップリングは、環状尿素Ｎを約０℃におい
てＴＨＦ中でＮａＨのような塩基で処理して誘導体化し、続いて得られた陰イオ
ンをアルキルブロマイド／ＡｒII含有トリフレートのような親電子試薬でアルキ
ル化することにより行うことができる。
【０２２８】
【化１７０】
【０２２９】 本発明の別の実施形態において、ＡｒIIは図８に示すように置換された一般的
形態の６員芳香族である。特に、ＡｒIIは置換されたベンゼン、ピリジン、ピリ
ミジン、ピリダジンまたはピラジンである。
【化１７１】
【０２３０】 原則として、適切に官能化されたこの種の環系は、特定の前駆体を官能化し、
続いて環を合成するかまたは予め形成した環系を誘導体化することにより製造で
きる。化学文献には、上記の環状骨格を合成および官能化するための多数のアプ
ローチがα（例えば、(a) Katritzky, A.R.; Rees, C.R.; Scriven, E.F.V. Eds
. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 第５および６巻, Elsevier Scie
nce 1996 およびそこの参考文献参照）。例えば（スキーム４６）、ＴＨＦまた
はＤＭＳＯのような溶剤中で水素化ナトリウムのような塩基を用いて、グリコー
ル酸メチルをＡｒＩ含有アルキルハライドでアルキル化すると、エステルが得ら
れる。このエステルを、ＴＨＦ中でＬＤＡのような塩基を用いて、低温（典型的
には−１５℃未満）において酢酸 ｔ−ブチルでクライゼン縮合させると、ケト
エステル中間体が得られる。これを、メタノール中のナトリウムメトキシドのよ
うな塩基の存在下にホルムアミジンと反応させると、ピリミジノンが得られる（
Butters, M. J. Heterocyclic Chem., 1992, 29, 1369）。この種の置換芳香族
系を本発明の別の箇所に記載したようにさらに官能化して、ＡｒＩを導入するこ
とができる。
【０２３１】
【化１７２】
【０２３２】 場合によっては、ＡｒII（図８）は別のヘテロサイクルの環転位によって組み
立てることができ、例えば公知の４−ブロモ−２−メトキシ−フラン（スキーム
４７，Marini-Bettolo, R..; Flecker, P.; Tsai, T.Y.R.; Wiwsner, K. Can. I
. Chem. 1981, 59, 1403）を、低温においてアルキルリチウムで処理し、この陰
イオンをＡｒIII含有親電子試薬（例えばブロマイド、アルデヒド、エポキシド
）で処理すると、４−置換フランが得られる。この中間体をオキシランで酸化的
に開裂させ、続いてヒドラジンで処理すると、ピリジダジノンが得られ、これを
本発明の記載の別の箇所で示したようにさらに変性して、ＡｒＩを導入すること
ができる。
【化１７３】
【０２３３】 ヘテロサイクルの官能化に関して特に有用なプロトコールは、スキーム４８で
概説したようなヒドロキシル置換ヘテロサイクル（またはケト−互変異性体）の
Mitsunobuエステル化を必要とする。公知の６−ブロモ−ピリジン−２−オン（W
ibaut, J.P.; Waayman, P.W.; Vandijk, J. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1940,
59, 202）をMitsunobu条件下でＡｒＩ（またはＡｒIII）含有アルコールで処理
すると、相当するブロモ−置換ピリジルエーテルが得られる（典型的な手順につ
いては、Mitsunobu O., Synthesis, 1981, 1参照）。
【化１７４】
【０２３４】 こうして形成されたヘテロ環ブロマイドは、多数の方法でさらに官能化するこ
とができる。例えば、ビニル錫でのカップリングをパラジウム（０）触媒下に行
って、アルケニルリンカーを有する系を得ることができる（スキーム４９）。
【化１７５】
【０２３５】 この転位のための触媒および反応温度の選択は用いられる基体に依存するが、
最も普通には、５０〜１５０℃における、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド、１,１′−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／ビス−ジベンジルアセトンパラジウ
ムまたは１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン／ビス（アセトニトリル
）ジクロロパラジウムである。好適な溶剤としては、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰ
Ａ、ＤＭＳＯ、トルエンおよびＤＭＥ（例えば、Farina, V. Krishnamurthy, V.
; Scott, W.J. Organic Eractions, 1997, 50, 1参照）。このオレフィンを、例
えばWilkinson触媒を用い、トルエン、ＴＨＦまたはアルコールのような溶剤中
で約２０〜８０℃の温度において還元すると、相当するアルカン連結系が得られ
る。
【０２３６】 ブロマイドまたはクロライドが環窒素に対してオルト位またはパラ位にある幾
つかのヘテロ環系において、ハロゲンを、室温またはそれ以上の温度で、アルコ
ール（トルエン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＰＵまたはＨＭＰＡのような溶剤中で
水素化ナトリウムのような塩基の存在下に）で容易に置換することができる（例
えば、Kelly, T.R. ら, J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 3657 および Newcom
e, G.R. ら, J. Org. Chem., 1997, 42, 1500参照）。例えば、２,４−ジクロロ
−ピリミジン（スキーム５０）を、制御した化学量論的量のＡｒＩ（またはＡｒ
III）含有アルコール試薬を用いてアルコリシスすると、アルコキシ−置換−ブ
ロモ−ピリミジンが得られる。続いてこの生成物（一般的に室温以上）を、さら
に化学量論的量の別のＡｒIII（またはＡｒＩ）含有アルコールと反応させると
、非対照的にアルコキシ−置換されたヘテロサイクルが得られる。ジクロロ−ピ
リミジンの４−位が一般的に最初に置換されるので、アルコキシ置換基を導入す
る順序は、生成物における置換基の配向を決めるであろう。
【化１７６】
【０２３７】 ２,６−ジブロモ−ピリジンまたは２,６−ジブロモ−ピリダジンを用いて同様
に操作すると、相当するジアルコキシ−置換ピリジンおよびピリダジンが得られ
る。 これらのヘテロ環系中の窒素に対してオルト位にある単純なアルコキシ基を、
通常は室温から乾留までの温度で水性塩酸を用いて加水分解すると、相当するヒ
ドロキシ置換基を生成させることができる（スキーム５１）。
【０２３８】
【化１７７】
【０２３９】 例えば（スキーム５１）、２−メトキシ−６−アルキル−置換ピリジン誘導体
を塩酸で処理すると、６−アルキル置換ピリジン−２−オンが得られる。この中
間体を、次に、本発明の記載の他の箇所で概説するようにさらに誘導体化して相
当する２−アルケニル置換系を得ることができる。
【０２４０】 これらのヘテロ環系の環窒素に対してオルト位にあるメチル、メチレンまたは
メチン基を、一般的に低温（０℃未満）においてＴＨＦ、エーテルまたはＨＭＰ
Ａのような溶剤中でアルキルリチウムまたはＬＤＡのような塩基で脱プロトン化
し、得られたアニオンをアルデヒド、ペルオキシド、アルキルハライドまたはα
,β−不飽和カルボニル化合物と反応させて、種々の官能化されたヘテロサイク
ルを得ることができる。
【０２４１】
【化１７８】
【０２４２】 例えば（スキーム５２）、２−アルコキシ−４−メチル−ピリミジンを、−７
８℃においてＬＤＡおよびアルデヒドで順次に処理すると、ヒドロキシ置換付加
物が得られる。続いてこの中間体を、周囲温度においてジクロロメタンのような
溶剤中でマーチンスルフランを用いて脱水し、次いで得られたオレフィンを水素
化すると、４−ＡｒＩ−含有−アルキル−２−アルコキシ−ピリミジンが得られ
る。同様な手順を２−クロロ−６−メチル−ピラジン（Karmas, G.; Spoerri, P
.E.; J. Amer. Chem, Soc., 1952, 74, 1580）に適用すると、相当するピラジン
が誘導される。
【０２４３】 本発明の別の実施形態において、Ａはアミドであってよく、こうして図９に示
す式の化合物を生成する。
【化１７９】
【０２４４】 このシリーズ内の説明的な例の製造をスキーム５３に示す。ヒドロキシアルデ
ヒドをブロモアルキル−エステルと反応させて、アルデヒド−エステル誘導体を
得ることができる。このアルデヒドを還元アミノ化し、続いてアシル化すると、
アミドを得ることができる。
【０２４５】
【化１８０】
【０２４６】 さらに、本発明の化合物は、スキーム５４および５５に示すように、表１に列
挙する挿入化合物（XII）〜（XVI）を用いて、固相法により容易に合成すること
ができる。
【０２４７】
【化１８１】
【０２４８】
【化１８２】
【０２４９】
【表１】
【０２５０】
【表２】
【０２５１】 アミドリンカーの追加の例をスキーム５６に示す。活性化されたカルボン酸誘
導体、例えば酸クロライドまたは酸無水物（これらに限定されるものではない）
を、一般式（１５）のアミンおよびトリエチルアミンのような好適な塩基と反応
させると、アミド（１６）が得られる。より明確な例をスキーム５７に示す。カ
ルボン酸（１７）を塩化オキサリルで活性化して酸クロライドを生成させ、次い
で２−アミノ−６−メチル安息香酸（１８）を加えると、アミド（１９）が得ら
れる。その代わりに、２−アミノメチル−６−メチル安息香酸（２０）を用いて
アミド（２１）を得ることができる。
【０２５２】
【化１８３】
【０２５３】
【化１８４】 ２−アミノメチル−６−メチル安息香酸（２０）の製造は、スキーム３１（Ｘ
＝Ｍｅ、Ｒ′＝Ｈ）に示す化学を用いて行うことができる。
【０２５４】 本発明に係る有用な化合物は、公知方法を適用または適合させることによって
も製造できる。公知方法とは、従来用いられてきた方法または文献、例えば R.
C. Larock により Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers,
1989 に記載された方法を意味する。
【０２５５】 以下に記載する反応には、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオま
たはカルボキシ基を、これらの基が最終生成物に望まれる場合に保護して、これ
らの望まれない反応への関与を回避することが必要である。従来の保護基を標準
的な慣行（例えば T.W. Green および P.G.M. Wuts による“Protective Groups
in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F. W. McOmie による
“Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973 参照）に従
って使用することができる。
【０２５６】 本発明のもう一つの特色によれば、本発明に係る有用な化合物は、本発明の他
の化合物の相互変換により製造できる。 １個またはそれ以上の窒素環原子、好ましくはイミン（＝Ｎ−）を含有する基
を含む本発明の化合物を、その基の１個またはそれ以上の窒素環原子が、約室温
から還流までの温度、好ましくは高められた温度で、好ましくは過酸、例えば酢
酸中の過酢酸またはジクロロメタンのような不活性溶剤中のｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸と反応させることにより、Ｎ−オキシドに酸化された、相当する化合
物に変換することができる。
【０２５７】 本発明の生成物は、少なくとも１個の不斉炭素原子が存在することがあるので
、それらの右旋性および左旋性異性体のラセミ混合物として得られることがある
。２個の不斉炭素原子が存在する場合は、シンおよびアンチ配座に基づくジアス
テレオマーの混合物として存在することがある。これらのジアステレオマーは、
機能的結晶化によって分離することができる。次いで各ジアステレオマーを、従
来法により右旋性および左旋性の光学活性異性体に分割することができる。
【０２５８】 当業者には、幾つかの式Ｉの化合物が幾何異性を示すことがあることも明らか
であろう。幾何異性体としては、アルキル部分を有する本発明の化合物のシス形
およびトランス形が挙げられる。本発明は、個々の幾何異性体および立体異性体
ならびにその混合物を含む。
【０２５９】 このような異性体はその混合物から、公知の方法を適用または適合させること
により、例えばクロマトグラフィー技術および結晶化技術により分離することが
でき、またはその中間体の適切な異性体から、例えば本明細書に記載する方法を
適用または適合させることにより、別個に製造される。
【０２６０】 分割は中間体の段階で最良に行うことができ、この場合、ラセミ化合物を塩形
成、エステル形成またはアミド形成により光学活性化合物と結合させて２つのジ
アステレオマー生成物を形成することが便利である。光学活性塩基の酸を添加す
ると２つのジアステレオマー塩が生成し、これらは異なる性質および異なる溶解
性を有し、分別結晶化により分離することができる。結晶化を繰り返して塩を完
全に分離した場合は、酸加水分解により塩基を分離させ、エナンチオマー的に純
粋な酸が得られる。
【０２６１】 本発明に係る有用な化合物は、遊離塩基または遊離酸の形態で、またはその製
薬上許容される塩の形態で役立つ。全ての形態は本発明の範囲内である。
【０２６２】 本発明に係る有用な化合物が塩基性部分で置換されている場合、酸付加塩が形
成され、これらの塩は単純に、より有益な使用のための形態であり；実際には、
塩形態の使用は本質的に遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩の製造に使用で
きる酸としては、好ましくは、遊離塩基と結合したときに製薬上許容される塩、
すなわちその陰イオンがこの塩の医薬用量で患者に対して無毒であり、従って遊
離塩基でのこれら化合物の有益な薬学的効果が陰イオンに帰するべき副作用によ
って損なわれない塩が挙げられる。上記塩基性化合物の製薬上許容される塩が好
ましいが、全ての酸付加塩は、個々の塩それ自体が、例えば、精製または同定の
目的でだけ塩を形成する場合、またはイオン交換手法により製薬上許容される塩
の製造に中間体として使用する場合のように、中間体生成物としてのみ望まれる
場合であっても、遊離塩基形態の源として有用である。本発明の範囲内で有用な
製薬上許容される塩は、次の酸から誘導されるものである：無機酸、例えば塩酸
、トリフルオロ酢酸、硫酸、燐酸およびスルファミン酸；および有機酸、例えば
酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファ
ミン酸、キニン酸など。相当する酸付加塩は、それぞれ次のものを含む：ハイド
ロハライド、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロ
ン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸
塩、メシレート、イソチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シクロへキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩。
【０２６３】 本発明に係る有用な酸付加塩は、公知の方法を適用または適合させることによ
り、遊離塩基と適切な酸とを反応させることによって製造される。例えば、本発
明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含む水溶液または水−アルコール溶液また
は他の好適な溶剤に遊離塩基を溶解し、溶剤の蒸発により塩を単離するか、また
は遊離塩基および酸を有機溶剤中で反応させることにより製造され、後者の場合
塩が直接に分離するか、または溶液の濃縮により塩を得ることができる。
【０２６４】 本発明に係る有用な化合物は、酸付加塩から、公知の方法を適用または適合さ
せることにより再生することができる。例えば、本発明に係る有用な親化合物は
、その酸付加塩から、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニ
ア水溶液で処理することにより再生することができる。
【０２６５】 本発明に係る有用な化合物が酸性部分で置換されている場合、塩基付加塩が形
成され、これらの塩は単純に、より有益な使用のための形態であり；実際には、
塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩の製造に使用で
きる塩基としては、好ましくは、遊離酸と結合したときに製薬上許容される塩、
すなわちその陽イオンがこの塩の医薬用量で患者に対して無毒であり、従って遊
離酸でのこれら化合物の有益な薬学的効果が陽イオンに帰するべき副作用によっ
て損なわれない塩が挙げられる。本発明に係る有用な製薬上許容されるとしては
、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が挙げられ、次の塩基から誘
導されるものが挙げられる：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン
、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミン、クロロプロカイン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、プロカイ
ン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジルフェニルアミン、ピペラジン、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど。
【０２６６】 本発明に係る有用な化合物の金属塩は、選択された金属の水素化物、水酸化物
炭酸塩または同様の反応性化合物を、水性または有機溶剤中で、化合物の遊離酸
形態と接触させることにより得ることができる。用いられる水性溶剤は水であっ
てよく、水と有機溶剤、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコ
ール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような有機エーテル、ま
たは酢酸エチルのようなエステルであってもよい。このような反応は、通常は周
囲温度で行われるが、所望により加熱して行ってもよい。
【０２６７】 本発明に係る有用な化合物のアミン塩は、アミンを水性または有機溶剤中で、
化合物の遊離酸形態と接触させることにより得ることができる。好適な水性溶剤
としては、水、および水とメタノールまたはエタノールのようなアルコール、テ
トラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、または
アセトンのようなケトンとの混合物が挙げられる。アミノ酸塩は同様に製造でき
る。
【０２６８】 本発明に係る有用な化合物の塩基付加塩は、塩から、公知の方法を適用または
適合させることにより再生することができる。例えば、本発明に係る有用な親化
合物は、その塩基付加塩から、酸、例えば塩酸で処理することにより再生するこ
とができる。
【０２６９】 本発明に係る有用な塩形態としては、四級化窒素を有する化合物も挙げられる
。四級化塩は、化合物中のｓｐ３またはｓｐ２ハイブリッド窒素のアルキル化に
よるような方法で形成される。
【０２７０】 当業者には自明であろうが、本発明に係る有用な化合物の幾つかは安定な塩を
形成しない。しかしながら、酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する本
発明に係る有用な化合物および／またはその化合物が置換基としてアミノ基を含
むものによって、最も形成されやすい。本発明に係る有用な化合物の好ましい酸
付加塩は、不安定な酸基が存在しないものである。
【０２７１】 それら自体が活性化合物として有用であるだけでなく、本発明に係る有用な化
合物の塩は、例えば、当業者に周知の技術により塩と親化合物との間の溶解度差
、副生成物および／または出発材料の探査によって、化合物を精製する目的にも
有益である。
【０２７２】 本発明に係る有用な化合物における種々の置換基、例えばＲ、Ｒ1およびＲ2で
定義した置換基は、出発化合物に存在していてもよく、置換反応または変換反応
の公知方法によって、何れかの中間体に加えるか、または最終生成物を形成した
後に加えることができる。置換基自体が反応性であるならば、置換基自体をこの
分野で公知の技術により保護することができる。この分野で公知の種々の保護基
を使用できる。これらの多くの可能な基の例は、T.W. Green, John Wiley and S
ons, 1981 による“Protective Groups in Organid Synthesis" に見出すことが
できる。例えば、ニトロ化により芳香族環にニトロ基を加え、次いでニトロ基を
他の基に変えることができ、例えば還元によりアミノ基に、そしてアミノ基をジ
アゾ化およびジアゾ基の置換によりハロ基に変えることができる。フリーデル−
クラフツアシル化によりアリール基上にアシル基を置換することができる。次い
でアシル基を種々の方法、例えば Wolff-Kishner 還元および Clemmenson 還元
により、相当するアルキル基に変換することができる。アミノ基をアルキル化し
て、モノおよびジアルキルアミノ基を形成することができ；メルカプト基および
ヒドロキシ基をアルキル化して、相当するエーテルを形成することができる。一
級アルコールをこの分野で公知の酸化試薬で酸化して、カルボン酸またはアルデ
ヒドを形成することができ、二級アルコールを酸化してケトンを形成することが
できる。このように、置換反応および変更反応を用いて、出発材料、中間体また
は最終生成物の分子全体にわたり、種々の置換基を与えることができる。
【０２７３】 出発材料、中間体および本発明の幾つかの化合物は、公知方法、例えば米国特
許第 4,920,132 号; 4,920,131 号; および 5,059,610 号; Huang, Fu Chin ら,
J. Med. Chem. (1991), 34(5), 1704-7; および Huang, Fu Chin ら, J. Med.
Chem. (1990), 33(4), 1194-200 の刊行物; および参考例およびそれらの自明な
等価物に記載されている方法を適用または適合させることにより製造される。
【０２７４】 本発明をさらに例示するが、本発明に係る化合物の製造を説明する以下の実施
例によって限定されるものではない。
【０２７５】 実施例１２,６−ジメチル−安息香酸メチル ジクロロメタン（２００mL）中の２,６−ジメチル−安息香（２０.２ｇ，１３
４mmol）の冷却（０℃）溶液に、ＤＭＦ（１mL）、続いて塩化オキサリル（１４
mL，１６２mmol）を加える。添加が終了したとき、冷却浴を除去し、攪拌を３時
間続ける。得られた溶液を真空濃縮し、残留物をメタノール（２００mL）および
トリエチルアミン（４０mL）からなる冷却（０℃）溶液にゆっくりと加える。添
加が終了したとき、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで塩酸水溶液（４００mL
，２Ｎ）中に注ぎ、これを次いでエーテルで抽出する。エーテル抽出液を塩酸水
溶液（１Ｎ）、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上
で乾燥して、表題の化合物を得る。これをさらに精製することなく使用する。MS
(EI) 164 (M)+。
【０２７６】 実施例２２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル ＣＣｌ4（２５０mL）中の２,６−ジメチル−安息香酸メチル（２２.０ｇ，１
３４mmol,実施例１）の溶液に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１９ｇ，１０７mmo
l）、続いて過酸化ベンゾイル（１.０ｇ，４.０mmol）を加える。得られた溶液
を還流加熱し、この温度で２０分間攪拌する。次いで反応混合物を放冷した後エ
ーテル（２００mL）で希釈し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、ヘキサン中４％アセトン）で精製して、表題の化合物を得
る。この生成物（純度約８５％、残余は２,６−ジメチル−安息香酸メチル）を
さらに精製することなく使用する。MS (EI) 242, 244 (M+，Brパターン）。
【０２７７】 実施例３３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノール ２−クロロメチルキノリン（２５.０ｇ，１１７mmol）およびレゾルシノール
モノ安息香酸エステル（３７.５ｇ，１７５mmol）をジメチルスルホキシド（１
８０mL）に懸濁させ、オーバーヘッド攪拌器を用いて混合する。この混合物を１
５℃に冷却し、水酸化ナトリウムの５０％溶液（２５mL）を１０分間かけてゆっ
くりと加えると、僅かな発熱を伴う。反応物を室温になるまで放置し、一夜攪拌
する。次いで反応物を９５℃に加熱し、水酸化ナトリウムの５０％溶液（２５mL
）を１０分間かけて加える。２０分後、熱水（３００mL）を反応物に加え、１５
分間攪拌する。反応物を熱時濾過し、濾液を冷却して赤煉瓦色固体を得、これを
真空乾燥してナトリウム塩五水和物を得る。この塩の一部（１５.６ｇ，４３.０
mmol）を水（３０mL）中で１Ｎ ＨＣｌ（３４mL）と共に加熱して中和したのち
、冷却して褐色固体を得る。この固体をジクロロメタン（５５０mL）およびメタ
ノール（１４mL）に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空乾燥し
て表題の化合物を淡褐色固体を得る。その一部を酢酸エチルから再結晶して、分
析的に純粋なサンプルを得る；融点152〜153℃、MS (ESI) 252 (M+H)。
【０２７８】 実施例４２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］ −安息香酸メチル ３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノール（５.２ｇ，２１mmol）、
２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル（実施例２）（５.０ｇ，２１mmo
l）および炭酸カリウム（４.４ｇ，３２mmol）をＤＭＦ（５０mL）中で混合し、
８５℃で３時間加熱する。反応物を酢酸エチル（５００mL）に注ぎ、水（４×１
２０mL）および塩水（１００mL）で洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空乾燥して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（
シリカ、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。
MS (ESI) 414 (M+H)+。
【０２７９】 以下の化合物は、実施例４で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３−
（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノールの代わりに指示したフェノールと
、安息香酸メチルまたはイソブチル（実施例２）とを使用して製造される。
【０２８０】 実施例４ａ｛２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イルビニル）−フェノキシメチ ル］｝−安息香酸メチル MS (ESI) 410 (M+H)+。３−（２−キノリン−２−イルビニル）−フェノール
（実施例１５）から製造。
【０２８１】 実施例４ｂ（２−メチル−６−｛３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］− フェノキシメチル］｝）−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15(m, 1H), 7.60(t, 1H), 7.1-7.38(m, 4H),
6.89(dd, 1H), 6.81(d, 1H), 6.56(m, 3H), 5.08(s, 2H), 4.70(t, 2H), 4.32(t
, 2H), 3.85(s, 3H), 2.36(s, 3H)。３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）
−エトキシ］−フェノール（実施例１５ａ）から製造。
【０２８２】 実施例４ｃ２−｛３−［（ベンズオキサゾール−２−イルメチル−アミノ）−メチル］−フ ェノキシメチル｝−６−メチル−安息香酸メチル MS (ESI) 417 (M+H)+。３−［（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル−Ｎ−メ
チル−アミノ）−メチル］−フェノール（実施例１０ａ）から製造。
【０２８３】 実施例４ｄ２−メチル−６−｛３−［（メチル−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］− フェノキシメチル］｝−安息香酸メチル MS (ESI) 427 (M+H)+。３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−キノリン−２−イルアミノ)
−メチル］−フェノール（実施例１０ｂ）から製造。
【０２８４】 実施例４ｅ２−メチル−６−［３−［（キノリン−２−イルオキシメチル）−フェノキシメ チル］−安息香酸イソブチル MS (ESI) 456 (M+H)+。３−（キノリン−２−イルオキシメチル）−フェノー
ル（実施例１５ｂ）から製造。
【０２８５】 実施例４ｆ２−｛３−［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェノキ シメチル］｝−６−メチル−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39(bs, 1H), 7.46(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.1
6(m, 3H), 6.52(m, 3H), 5.06(s, 2H), 4.31(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.22(t, 2H
), 2.63(q, 2H), 2.38(s, 3H), 1.24(t, 3H)。MS (ESI) 406 (M+H)+。３−［２
−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェノール（実施例７１
）から製造。
【０２８６】 実施例４ｇ２−メチル−６−［３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェノキシメ チル］−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.16
(m, 3H), 6.52(m, 4H), 5.06(s, 2H), 4.34(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.25(t, 2H)
, 2.38(s, 3H)。MS (ESI) 378 (M+H)+。３−（２−ピリジン−２−イル−エトキ
シ）−フェノール（実施例７１ａ）から製造。
【０２８７】 実施例４ｈ２−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチル ］−６−メチル−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.26(m, 3H), 7.18
(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.88(dd, 1H), 5.10(s, 2H), 4.64(bs, 2
H), 3.80(s, 3H), 2.37(s, 3H)。 MS (ESI) 403 (M+H)+。３−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イルアミノメチル）−フェノール（実施例１０ｃ）から製造。
【０２８８】 実施例４ｉ２−メチル−６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシメ チル］−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 7.71(m, 1H), 7.48(d, 1H), 7.25
(m, 5H), 6.99(m, 2H), 6.87(dd, 1H), 5.11(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.63(s, 2H
), 3.82(s, 3H), 2.38(s, 3H)。 MS (ESI) 378 (M+H)+。３−（ピリジン−２−イ
ルメトキシメチル）−フェノール（実施例７４）から製造。
【０２８９】 実施例４ｊ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシメ チル］−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69
(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.24(m, 4H), 7.01(m, 2H), 6.88(dd, 1H), 5.12(s, 2H
), 4.86(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.38(s, 3H)。 MS (ESI) 428 (M+H
)+。３−（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノール（実施例７４ａ）
から製造。
【０２９０】 実施例５２−メチル−６−［(３−ヒドロキシ−フェノキシ）−メチル］−安息香酸メチ
ル アセトニトリル（５０mL）中の３−ヒドロキシ−フェノール（１.５ｇ，１３.
６mmol）の溶液に、２−（ブロモメチル）−６−メチル−安息香酸メチル（０.
８２ｇ，３.４mmol，実施例２）、次いでＫ2ＣＯ3（３.７６ｇ，２７.２mmol）
を加える。得られた混合物を５０℃に加熱し、この温度で９０分間攪拌し、次い
で冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジルロロメタン中５％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を白色
固体として得る。MS (EI) 272 (M+)。
【０２９１】 実施例６２−メチル−６−［３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）− フェノキシメチル］−安息香酸メチル ＤＭＦ（２mL）中の４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾール（１００
ｇ，０.５mmol，実施例１９）の溶液に、２−メチル−６−［（３−ヒドロキシ
−フェノキシ）−メチル］−安息香酸メチル（１３６mg，０.５mmol，実施例５
）、次いでＫ2ＣＯ3（７５mg，０.５４mmol）を加える。得られた混合物を６０
℃に加熱し、この温度で８時間攪拌する。次いでこの混合物を室温に冷却し、エ
ーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）
で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 429 (M+H)+。
【０２９２】 以下の化合物は、実施例６で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし４−
クロロメチル−２−フェニル−オキサゾールの代わりに指示したアルキルハライ
ドと、２−メチル−６−［（３−ヒドロキシ−フェノキシ）メチル］−安息香酸
メチル（エチルまたはイソブチル）（実施例５）とを使用して製造される。
【０２９３】 実施例６ａ２−メチル−６−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フ ェノキシメチル］−安息香酸メチル MS (ESI) 446 (M+H)+。４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール（実施
例２０）から製造。
【０２９４】 実施例６ｂ２−［３−（３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメトキシ）−フェノ
キシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル MS (ESI) 382 (M+H)+。３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチルク
ロライドから製造。
【０２９５】 実施例６ｃ２−メチル−６−［３−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３− イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル MS (ESI) 431 (M+H)+。５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−
イルメチルクロライドから製造。
【０２９６】 実施例６ｄ２−［３−（２,５−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−
メチル−安息香酸メチル MS (ESI) 391 (M+H)+。２,５−ジメチル−ベンジルクロライドから製造。
【０２９７】 実施例６ｅ２−［３−（２,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−
メチル−安息香酸メチル MS (ESI) 431 (M+H, Cl2パターン)+。２,４−ジクロロ−ベンジルクロライド
から製造。
【０２９８】 実施例６ｆ２−［３−（５−tert−ブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメト キシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル MS (ESI) 411 (M+H)+。５−tert−ブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−
３−イルメチルクロライドから製造。
【０２９９】 実施例６ｇ２−｛３−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−５−メチルイソキサゾール
−４−イルメトキシ］−フェノキシメチル｝−６−メチル−安息香酸メチル MS (ESI) 512 (M+H)+。（３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−
イソキサゾール−４−イル）−メチルクロライドから製造。
【０３００】 実施例６ｈ２−メチル−６−［３−（２,４,５−トリメチル−ベンジルオキシ）−フェノキ シメチル］−安息香酸メチル MS (ESI) 405 (M+H)+。２,４,５−トリメチル−ベンジルクロライドから製造
。
【０３０１】 実施例６ｉ２−メチル−６−［３−（３−メチル−ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェ ノキシメチル］−安息香酸メチル MS (ESI) 427 (M+H)+。（３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メチルブロ
マドから製造。
【０３０２】 実施例６ｊ２−［３−（５−アセチル−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチ ル］−６−メチル−安息香酸メチル MS (ESI) 435 (M+H)+。５−アセチル−２−メトキシ−ベンジルクロライドか
ら製造。
【０３０３】 実施例６ｋ２−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル安息香酸メチル MS (ESI) 432 (M+H)+。６−フルオロキノリン−２−イルメチルブロマイド（
実施例２７ｂ）から製造。
【０３０４】 実施例６ｌ２−［３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチ ル−安息香酸メチル MS (ESI) 419 (M+H)+。４−（tert−ブチルベンジル）ブロマイドから製造。
【０３０５】 実施例６ｍ２−［３−（４−イソプロピルベンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチ ル−安息香酸メチル MS (ESI) 405 (M+H)+。４−イソプロピルベンジルクロライドから製造。
【０３０６】 実施例６ｎ２−メチル−６−［３−（３−フェノキシベンジルオキシ）フェノキシメチル］ 安息香酸メチル MS (ESI) 455 (M+H)+。３−フェノキシベンジルクロライドから製造。
【０３０７】 実施例６ｏ２−［３−（４−tert−ブチルシクロヘキシルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル安息香酸メチル MS 425 (M+H)+。４−tert−ブチルシクロヘキシルメチルブロマド（実施例２
９ａ）から製造。
【０３０８】 実施例６ｐ２−メチル−６−［３−（キノキサリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル ］安息香酸メチル MS 415 (M+H)+。キノキサリン−２−イルメチルクロライド（Chem. Ber. 1987
，120，649-651参照）から製造。
【０３０９】 実施例６ｑ２−メチル−６−［３−（２−メチルベンンジルオキシ）フェノキシメチル］ 安息香酸メチル MS 377 (M+H)+。４−イソプロピルベンジルクロライドから製造。
【０３１０】 実施例６ｒ２−メチル−６−｛３−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−オキサゾ ール−４−イルメトキシ］フェノキシメチル｝安息香酸メチル MS (ESI) 450 (M+H)+。２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−オキサゾ
ール−４−イルメチルクロライド（実施例１９ａ）から製造。
【０３１１】 実施例６ｓ２−［３−（２−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ メチル］−６−メチル安息香酸メチル MS (ESI) 436 (M+H)+。２−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメチルク
ロライド（実施例１９ｂ）から製造。
【０３１２】 実施例６ｔ２−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ） フェノキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル MS (ESI) 488 (M+H)+。２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イ
ルメチルクロライド（実施例１９ｃ）から製造。
【０３１３】 実施例６ｕ２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ） フェノキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル MS (ESI) 448 (M+H)+。２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イ
ルメチルクロライド（実施例１９ｄ）から製造。
【０３１４】 実施例６ｖ２−［３−（６−クロロピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル｝−６ −メチル安息香酸エチル MS (ESI) 414 (M+H)+。２−クロロメチル−６−クロロピリジン（実施例２７
ｃ）から製造。
【０３１５】 実施例６ｗ２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメ トキシ）フェノキシメチル］安息香酸エチル MS (ESI) 458 (M+H)+。４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサ
ゾールから製造。
【０３１６】 実施例６ｘ２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル MS (EI) 362 (M)+。ベンジルブロマイドから製造。
【０３１７】 実施例６ｙ２−メチル−６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］安 息香酸メチル ２−クロロメチル−ピリジンから製造。
【０３１８】 実施例６ｚ２−［３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６ −メチル安息香酸メチル MS (ESI) 447 (M+H)+。７−クロロキノリン−２−イルメチルブロマイド（実
施例４６ａ）から製造。
【０３１９】 実施例６ａａ２−［３−（６−メトキシキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル安息香酸メチル MS (ESI) 443 (M+H)+。６−メトキシキノリン−２−イルメチルブロマイド（
実施例４６ｂ）から製造。
【０３２０】 実施例６ａｂ２−［３−（２,４−ジイソプロピル−５−メチル−ベンジルオキシ）−フェノ
キシメチル］−６−メチル安息香酸エチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14(m, 6H), 6.62(m, 3H), 5.10(s, 2H), 5.00
(s, 2H), 4.32(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.40(bs, 6H), 1.28(m, 15
H)。 MS (EI) 484 (M)+。１−クロロメチル−２,４−ジイソプロピル−５−メチ
ル−ベンゼンから製造。
【０３２１】 実施例６ａｃ２−［３−（２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキ
シメチル］−６−メチル−安息香酸エチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.18
(m, 2H), 6.57(m, 3H), 5.29(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.31(q, 2H), 2.39(s, 3H)
, 1.29(t, 3H)。 MS (EI) 512 (M)+。２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ルブロマイドから製造。
【０３２２】 実施例６ａｄ２−［３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６−メチ ル−安息香酸エチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60(m, 4H), 7.40(m, 7H), 7.18(m, 2H), 6.58
(m, 3H), 5.09(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.30(q, 2H), 2.39(s, 3H), 1.28(t, 3H)
。 MS (EI) 452 (M)+。４−フェニルベンジルクロライドから製造。
【０３２３】 実施例６ａｅ２−メチル−６−［３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）フェノキシメチル］ −安息香酸エチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04(m, 1H), 7.88(m, 2H), 7.52(m, 4H), 7.24
(m, 4H), 6.67(m, 2H), 6.59(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.30(q, 2H)
, 2.39(s, 3H), 1.28(t, 3H)。 MS (EI) 426 (M)+。１−クロロメチル−ナフタレ
ンから製造。
【０３２４】 実施例６ａｆ２−［３−（５−エチル−ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44(bs, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.
32(ms 2H), 7.17(m, 2H), 6.58(m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.08(s, 2H), 3.82(s, 3
H), 2.67(q, 2H), 2.38(s, 3H), 1.26(t, 3H)。 MS (ESI) 392 (M+H)+。５−エチ
ル−２−クロロメチル−ピリジン（実施例６８）から製造。
【０３２５】 実施例６ａｇ２−［３−（４−エチル−ベンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチル − 安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28(m, 8H), 6.58(m, 3H), 5.08(d, 2H), 5.00
(d, 2H), 3.81(d, 3H), 2.68(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.24(m, 3H)。 MS (EI) 390
(M)+。１−クロロメチル−４−エチル−ベンゼンから製造。
【０３２６】 実施例６ａｈ２−［３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル −安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.25(m, 6H), 6.57
(m, 3H), 5.08(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.38(s, 3H)。 MS (EI) 440
(M)+。３−ブロモベンジルブロマイドから製造。
【０３２７】 実施例６ａｉ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］ −安息香酸エチル 表題の化合物は、実施例６で用いたのと本質的に同じ手順を用いて、ただし２
−メチル−６−［（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−メチル］−安息香酸メチル
の代わりに２−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−６−メチル−安息香酸
メチル（実施例１５ｃ）、および４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾー
ルの代わりに２−クロロメチルキノリンを使用して製造される。MS (ESI) 422 (
M+H)+。
【０３２８】 実施例６ａｊ２−メチル−６−［３−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）フェノキ シメチル］安息香酸メチル MS (ESI) 440 (M+H)+。５−フェニルピリジン−２−イルメチルクロライド（
実施例２７ｇ）から製造。
【０３２９】 実施例６ａｋ２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル −安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 4H), 7.20
(m, 2H), 6.60(m, 3H), 5.14(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.38(s, 3H)
。 MS (EI) 396 (M+.), Clパターン。２−クロロベンジルクロライドから製造。
【０３３０】 実施例６ａｌ２−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル −安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32(m, 6H), 7.18(m, 2H), 6.56(m, 3H), 5.08
(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.38(s, 3H)。 MS (EI) 396 (M+.), Clパ
ターン。４−クロロベンジルクロライドから製造。
【０３３１】 実施例６ａｍ２−メチル−６−［３−（３−メチル−キノキサリン−２−イルメトキシ）−フ ェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル MS (ESI) 429 (M+H)+。２−メチル−３−クロロメチルキノキサリン（Chem. B
er. 1987，120，649参照）から製造。
【０３３２】 実施例６ａｎ２−メチル−６−［３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル ］−安息香酸メチルエステル MS (EI) 412 (M+H)+。
【０３３３】 実施例７２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］ −安息香酸 エタノール（２５mL）中の２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメト
キシ）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（１.６ｇ，３,８mmol，実施例４
）の溶液を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４.０mL，４０mmol）と共に７０℃で
１４時間加熱する。反応物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（２０mL）で中和し、濃
縮してエタノールを除去する。酢酸エチルを加え、水洗する。水層を塩化ナトリ
ウムで飽和し、酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製固体を得る。この固体をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、ジクロロメタン中５〜１０％メタノール）で精製して表題の化合
物を得る。分析的に純粋なサンプルをメタノールからの再結晶により製造する：
融点167〜168℃，1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ.15 (d, 2H), 7.80(d, 1H), 7.71
(t, 1H), 7.61-7.51(m, 2H), 7.26-7.10(m, 3H), 7.00(t, 1H), 6.66(s, 1H), 6
.52(d, 1H), 6.46(d, 1H), 5.26(s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.44(s, 3H)。 MS (ESI)
400 (M+H)+。 安息香酸エステルの加水分解に使用できる代わりの条件のセットは、ＴＨＦ／
メタノール（１：１）中の０.１Ｍエステル溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１
０Ｎ）と共に６０℃で３時間、またはＴＬＣ分析で監視して出発材料が消失する
まで加熱することである。
【０３３４】 以下の化合物は、実施例７で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２−
メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノキシメチル］
−安息香酸メチルの代わりに指示したエステルを使用して製造される。
【０３３５】 実施例７ａ２−メチル−６−［３−（２−キナゾリン−２−イル−ビニル）−フェノキシメ チル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.87(bd, 1H), 8.14-8.36(m, 4H), 8.00(t, 1H),
7.81(d, 1H), 7.71(m, 1H), 7.34-7.48(m, 5H), 7.29(bd, 1H), 7.08(m, 1H), 5
.22(s, 2H), 2.35(s, 3H)。 MS (ESI) 396 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（
２−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（実
施例４ａ）から製造。
【０３３６】 実施例７ｂ２−メチル−６−｛３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フ ェノキシメチル｝−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.17(d, 1H), 7.71(m, 1H), 7.22(d, 1H), 7.04-7
.19(m, 3H), 6.99(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 6.55(m, 3H), 5.13(s, 2H), 4.53(bs
, 2H), 4.28(bs, 2H), 2.25(bs, 3H)。 MS (ESI) 380 (M+H)+。（２−メチル−６
−｛３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェノキシメチル
｝）−安息香酸メチル（実施例４ｂ）から製造。
【０３３７】 実施例７ｃ２−｛３−［（ベンズオキサゾール−２−イル−メチル−アミノ）−メチル］− フェノキシメチル｝−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27(bd, 1H), 7.07-7.3(m, 5H), 7.03(t, 1H),
6.80(m, 3H), 5.10(bs, 2H), 4.61(bs, 2H), 3.03(s, 3H), 2.38(bs, 3H)。 MS
(ESI) 403 (M+H)+。２−｛３−［（ベンズオキサゾール−２−イル−メチル−ア
ミノ）−メチル］−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例
４ｃ）から製造。
【０３３８】 実施例７ｄ２−メチル−６−｛３−［（メチルキノリン−２−イル−アミノ）−メチル］− フェノキシメチル｝−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.50(m, 3H), 7.20
(m, 4H), 6.85(m, 3H), 6.65(d, 1H), 5.20(s, 2H), 4.75(s, 2H), 3.29(s, 3H)
, 2.05(s, 3H)。 MS (ESI) 413 (M+H)+。（２−メチル−６−｛３−［（メチル−
キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル］｝−安息香酸メチ
ル（実施例４ｄ）から製造。
【０３３９】 実施例７ｅ２−メチル−６−［３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）− フェノキシメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.30(s, 1H), 8.00(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.30(m
, 2H), 7.22(m, 2H), 6.66(m, 2H), 6.60(d, 1H), 5.10(s, 2H), 5.06(s, 2H),
2.34(s, 3H)。 MS (ESI) 416 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（２−フェニル−
オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（実
施例６）から製造。
【０３４０】 実施例７ｆ２−メチル−６−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フ ェノキシメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95(m, 2H), 7.43(m, 3H), 7.32(m, 2H), 7.24
(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.14(t, 1H), 6.66(m, 1H), 6.56(m, 1H), 5.20(s, 2H)
, 5.15(s, 2H), 2.41(s, 3H)。 MS (ESI) 432 (M+H)+。２−メチル−６−［３−
（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息
香酸メチル（実施例６ａ）から製造。
【０３４１】 実施例７ｇ２−［３−（３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメトキシ）−フェノ
キシメチル］−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.15(t, 1H), 6.56
(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.71(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.22(s, 3H)
。 MS (ESI) 368 (M+H)+。２−［３−（３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−
イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例６
ｂ）から製造。
【０３４２】 実施例７ｈ２−メチル−６−［３−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３− イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.33
(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.14(t, 1H), 6.70(m, 1H), 6.61(m, 2H), 5.19(s, 2H)
, 2.44(s, 3H)。 MS (ESI) 417 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（５−フェニル
−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−
安息香酸メチル（実施例６ｃ）から製造。
【０３４３】 実施例７ｉ２−［３−（２,５−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−
メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 2H), 7.13-7.24(m, 3H), 7.09(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.60(m, 3H), 5.17(s, 2H), 4.90(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.30(s
, 3H), 2.26(s, 3H)。 MS (ESI) 375 (M-H)-。２−［３−（２,５−ジメチル−ベ
ンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例６ｄ
）から製造。
【０３４４】 実施例７ｊ２−［３−（２,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−
メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.17
(t, 1H), 6.59(m, 3H), 5.19(s, 2H), 5.03(s, 2H), 2.45(s, 3H)。 MS (ESI) 41
5 (M-H, Cl2パターン)-。２−［３−（２,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フ
ェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例６ｅ）から製造。
【０３４５】 実施例７ｋ２−［３−（５−tert−ブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメト キシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.15(t, 1H), 6.66
(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.59(d, 1H), 5.17(s, 2H), 5.10(s, 2H), 1.45(s,9H)。
MS (ESI) 395 (M-H)-。２−［３−（５−tert−ブチル−［１,２,４］オキサジ
アゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メ
チル（実施例６ｆ）から製造。
【０３４６】 実施例７ｌ２−｛３−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−５−メチルイソキサゾール
−４−イルメトキシ］−フェノキシメチル｝−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.41(m, 5H), 7.21(m, 1H), 7.08(t, 1H),
6.53(m, 1H), 6.40(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.65(s, 2H), 2.48(s, 3H), 2.41(s
, 3H)。 MS (ESI) 496 (M-H)-。２−｛３−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル)
−５−メチルイソキサゾール−４−イルメトキシ］−フェノキシメチル｝−６−
メチル−安息香酸メチル（実施例６ｇ）から製造。
【０３４７】 実施例７ｍ２−メチル−６−［３−（２,４,５−トリメチル−ベンジルオキシ）−フェノキ シメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.10
(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.60(m, 3H), 5.16(s, 2H), 4.87(s, 2H), 2.42(s, 3H)
, 2.25(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.20(s, 3H)。 MS (ESI) 389 (M-H)-。２−メチル
−６−［３−（２,４,５−トリメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］
−安息香酸メチル（実施例６ｈ）から製造。
【０３４８】 実施例７ｎ２−メチル−６−［３−（３−メチル−ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェ ノキシメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77(m, 3H), 7.64(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.33
(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.61(m, 3H), 5.17(s, 2H), 5.09(s, 2H), 2.47(s, 3H)
, 2.43(s, 3H)。 MS (ESI) 411 (M-H)-。２−メチル−６−［３−（３−メチル−
ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（実施
例６ｉ）から製造。
【０３４９】 実施例７ｏ２−［３−（５−アセチル−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチ ル］−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05(bs, 1H), 7.93(bd, 1H), 7.33(m, 2H), 7.
20(m, 1H), 7.13(t, 1H), 6.91(d, 1H), 6.60(m, 3H), 5.16(s, 2H), 5.03(s, 2
H), 3.89(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.43(s, 3H)。 MS (ESI) 419 (M-H)-。２−［３
−（５−アセチル−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６
−メチル−安息香酸メチル（実施例６ｊ）から製造。
【０３５０】 実施例７ｐ２−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル安息香酸 融点153〜154℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12(m, 2H), 7.61(d, 1H), 7
.43(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.51(m,
2H), 5.26(s, 2H), 5.14(s, 2H), 2.45(s, 3H)。 MS (ESI) 418 (M+H)+。２−［
３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メ
チル安息香酸メチル（実施例６ｋ）から製造。
【０３５１】 実施例７ｑ２−［３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチ ル−安息香酸 融点122〜123℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28(m, 5H), 7.23-7.12
(m, 3H), 6.61-6.55(m, 3H), 5.16(s, 2H), 4.95(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.32(s
, 9H)。 MS (ESI) 405 (M+H)+。２−［３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）
フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例６ｌ）から製造。
【０３５２】 実施例７ｒ２−［３−（４−イソプロピルベンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチ ル−安息香酸 融点132〜133℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 7.22(m, 2H), 7
.17(m, 1H), 6.58(m, 3H), 5.15(s, 2H), 4.97(s, 2H), 2.92(m, 1H), 2.46(s,
3H), 1.25(d, 6H)。 MS (ESI) 391 (M+H)+。２−［３−（４−イソプロピルベン
ジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例６ｍ）
から製造。
【０３５３】 実施例７ｓ２−メチル−６−［３−（３−フェノキシベンジルオキシ）フェノキシメチル］ 安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 7.15(m, 1H), 7.12-6.98(m, 6H),
. 6.93(m, 1H), 6.54(m, 3H), 5.13(s, 2H), 4.94(s, 2H), 2.43(s, 3H)。 MS (E
SI) 441 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（３−フェノキシベンジルオキシ）フ
ェノキシメチル］安息香酸メチル（実施例６ｎ）から製造。
【０３５４】 実施例７ｔ２−［３−（４−tert−ブチルシクロヘキシルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.50
(m, 3H), 5.16(s, 2H), 3.67(d, 2H), 2.45(s, 3H), 1.92-1.75(m, 4H), 1.64(m
, 2H), 0.98(m, 4H), 0.84(s, 9H)。 MS 411 (M+H)+。２−［３−（４−tert−ブ
チルシクロヘキシルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチル安息香酸メチル
（実施例６ｏ）から製造。
【０３５５】 実施例７ｕ２−メチル−６−［３−(キノキサリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル] 安息香酸 融点57〜60℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96(s, 1H), 8.08(m, 2H), 7.7
4(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.49(m, 2H
), 5.24(s, 2H), 5.14(s, 2H), 2.39(s, 3H)。 MS (401 (M+H)+。２−メチル−６
−［３−（キノキサリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］安息香酸メチ
ル（実施例６ｐ）から製造。
【０３５６】 実施例７ｖ２−メチル−６−［３−（２−メチルベンンジルオキシ）フェノキシメチル］ 安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 3H), 7.20(m, 5H), 6.59(m, 3H), 5.17
(s, 2H), 4.95(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.32(s, 3H)。 MS(APcI) 385 (M+H+Na)+。
２−メチル−６−［３−（２−メチルベンンジルオキシ）フェノキシメチル］安
息香酸メチル（実施例６ｑ）から製造。
【０３５７】 実施例７ｗ２−メチル−６−｛３−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−オキサゾ ール−４−イルメトキシ］フェノキシメチル｝安息香酸 融点129〜130℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7
.27(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.74(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.53(m, 2H), 5.12(s,
2H), 4.95(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.39(s, 3H)。 MS (ESI) 436 (M+H)+。２−メ
チル−６−｛３−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−オキサゾール−
４−イルメトキシ］フェノキシメチル｝安息香酸メチル（実施例６ｒ）から製造
。
【０３５８】 実施例７ｘ２−［３−（２−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシ メチル］−６−メチル安息香酸 融点158〜159℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7
.20(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.72(m, 1H), 6.53(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.95(s,
2H), 2.84(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.73-1.20(m, 6H
)。２−［３−（２−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノ
キシメチル］−６−メチル安息香酸メチル（実施例６ｓ）から製造。
【０３５９】 実施例７ｙ２−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ フェノキシメチル｝−６−メチル安息香酸 融点152〜154℃。 1H NMR (300 MHz, 5：1 CDCl3: CD3OD) δ 7.84(d, 1H), 7.
80(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.46(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.19(m, 3H), 6.64(m, 3
H), 5.17(s, 2H), 5.04(s, 2H), 2.44(s, 3H)。 MS (ESI) 434 (M+H)+。２−｛３
−［２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］フェノキ
シメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例６ｔ）から製造。
【０３６０】 実施例７ｚ２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ フェノキシメチル｝−６−メチル安息香酸 融点159〜160℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7
.32(d, 2H), 7.16(m, 3H), 6.93(m, 1H), 6.69(m, 1H), 6.55(m, 2H), 5.16(s,
2H), 5.03(s, 2H), 2.44(s, 3H)。 MS (ESI) 434 (M+H)+。２−｛３−［２−（４
−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］フェノキシメチル｝−
６−メチル安息香酸メチル（実施例６ｕ）から製造。
【０３６１】 実施例７ａａ２−［３−（６−クロロピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル｝−６ −メチル安息香酸 融点97〜98℃。 1H NMR (300 MHz, 5：1 CDCl3: CD3OD) δ 7.73(m, 1H), 7.47
(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.60(m, 3H), 5.16(s, 2H), 5.12(s, 2H)
, 2.42(s, 3H)。 MS (ESI) 384, 386 (M+H)+, Clパターン。２−［３−（６−ク
ロロピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル｝−６−メチル安息香酸エ
チル（実施例６ｖ）から製造。
【０３６２】 実施例７ａｂ２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメ トキシ）フェノキシメチル] 安息香酸 融点144〜145℃。 1H NMR (300 MHz, 3：1 CDCl3: CD3OD) δ 7.99(m, 2H), 7.
42(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.63(m, 3H), 5.17(s, 2H), 4.95(s, 2
H), 2.45(s, 3H), 2.43(s, 3H)。 MS (ESI) 430 (M+H)+。２−メチル−６−［３
−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）フェノキシメ
チル］安息香酸エチル（実施例６ｗ）から製造。
【０３６３】 実施例７ａｃ２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−６−メチル安息香酸 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.40-7.19(m, 8H), 7.14(t, 1H), 6.61-6.51(m,
3H), 5.07(s, 2H), 5.03(s, 2H), 2.40(s, 3H)。 MS (EI) 348 (M)+。２−（３−
ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル(実施例６ｘ)
から製造。
【０３６４】 実施例７ａｄ２−メチル−６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］安 息香酸 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.53(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.37-
7.13(m, 5H), 6.64-6.59(m, 3H), 5.15(d, 4H), 2.40(s, 3H)。 MS (ESI) 350 (M
+H)+。２−メチル−６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチ
ル］ 安息香酸メチル（実施例６ｙ）から製造。
【０３６５】 実施例７ａｅ２−［３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６ −メチル安息香酸 融点188〜193℃。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.47(d, 1H), 8.09(s, 1H),
8.08(d, 1H), 7.69(dd, 2H), 7.29-7.14(m, 4H), 6.68-6.56(m, 3H), 5.34(s, 2
H), 5.10(s, 2H), 2.31(s, 3H)。 MS (ESI) 434, 436 (M+H;Cl)+。２−［３−（
７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチル安息
香酸メチル（実施例４ｂｃ）から製造。
【０３６６】 実施例７ａｆ２−［３−（６−メトキシキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル安息香酸 融点176〜179℃。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.29(d, 1H), 7.91(d, 1H),
7.60(d, 1H), 7.42-7.39(m, 2H), 7.28-7.14(m, 4H), 6.67-6.55(m, 3H), 5.27(
s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.31(s, 3H)。 MS (ESI) 430 (M+H)+。２−
［３−（６−メトキシキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−
メチル安息香酸メチル（実施例６ａａ）から製造。
【０３６７】 実施例７ａｇ２−メチル−６−［３−［（キノリン−２−イルオキシメチル）−フェノキシメ チル］−安息香酸 融点68〜72℃。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.25(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.
78(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.30-7.05(m, 7H), 6.89(d, 1H), 5.
45(s, 2H), 5.11(s, 2H), 2.30(s, 3H)。 MS (ESI) 400 (M+H)+。２−メチル−６
−［３−［（キノリン−２−イルオキシメチル）−フェノキシメチル］−安息香
酸イソブチル（実施例４ｅ）から製造。
【０３６８】 実施例７ａｈ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシメチ ル］−安息香酸 融点39〜65℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, 1H), 8.26(d, 1H), 7.8
5-7.75(m, 3H), 7.59(dd, 1H), 7.38(s, 1H), 7.23(obs, 2H), 7.15-7.10(m, 2H
), 6.88(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 5.59(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.44(s, 2H), 2.6
4(s, 3H)。 MS (ESI) 414 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−ベンジルオキシメチル］−安息香酸メチル（実施例５３）から製
造。
【０３６９】 実施例７ａｉ２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸 融点149〜154℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 8.15(dd, 1H),
8.11(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.66(d, 1H), 7.58-7.53(m, 1
H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.33(t, 1H), 7.18-7.17(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.07-7
.00(m, 3H), 5.41(s, 2H), 5.24(s, 2H)。 MS (ESI) 386 (M+H)+。２−［３−（
キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸メチル（実施例６
０）から製造。
【０３７０】 実施例７ａｊ３−メトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］ −安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.74
(t, 1H), 7.69-7.65(m, 2H), 7.56(t, 1H), 7.30(t, 1H), 7.20-7.12(m, 3H), 7
.02(d, 1H), 5.41(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.93(s, 3H)。 MS (ESI) 416 (M+H)+。
３−メチトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ
］−安息香酸メチル（実施例６０ａ）から製造。
【０３７１】 実施例７ａｋ４−メトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］ −安息香酸 融点117〜118℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8
.09(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.74(ddd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.56(ddd, 1H), 7.34
(t, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 7.06-7.01(m, 2H), 6.64(dd, 1H), 6.56(d, 1H),
5.41(s, 2H), 5.21(s, 2H), 3.84(s, 3H)。 MS (ESI) 416 (M+H)+。４−メトキシ
−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸メ
チル（実施例６０ｂ）から製造。
【０３７２】 実施例７ａｌ５−メトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］ −安息香酸 融点248〜249℃。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40(d, 1H), 8.01(t, 2H),
7.78(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.28-7.21(m, 2H), 7.04(d, 1H), 6.
94(dd, 1H), 6.78-6.71(m, 2H), 6.56(dd, 1H), 5.36(s, 2H), 4.98(s, 2H), 3.
64(s, 3H)。 MS (ESI) 416 (M+H)+。５−メチトキシ−２−［３−（キノリン−２
−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸メチル（実施例６０ｃ）から製
造。
【０３７３】 実施例７ａｍ２−メトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］ −安息香酸 融点149〜152℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7
.80(d, 1H), 7.75(ddd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.27(t
, 1H), 7.18(t, 1H), 6.91-87(m, 2H), 6.60(d, 2H), 5.45(s, 2H),5.08(s, 2H)
, 3.89(s, 3H)。 MS (ESI) 416 (M+H)+。２−メチトキシ−６−［３−（キノリン
−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸メチル（実施例６０ｄ）か
ら製造。
【０３７４】 実施例７ａｎ２−メチル−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］− 安息香酸 融点154〜156℃。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.37(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.
95(d, 1H), 7.81-7.71(m, 2H), 7.63-7.59(t, 1H), 7.31-7.15(m, 3H), 7.06-6.
97(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.35(s, 2H), 5.12(s, 2H), 2.31(s, 3
H)。 MS (ESI) 400 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメト
キシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸エチル（実施例６０ｅ）から製造。
【０３７５】 実施例７ａｏ５−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−ニコチン酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.12
(d, 1H), 7.87-7.70(m, 4H), 7.55(t, 1H), 7.30(t, 1H), 7.13(s, 1H), 7.01(t
, 2H), 5.44(s, 2H), 5.10(s, 2H)。 MS (ESI) 387 (M+H)+。５−［３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−ニコチン酸メチル（実施例６２）
から製造。
【０３７６】 実施例７ａｐ２−［３−（２,４−ジイソプロピル−５−メチル−ベンジルオキシ）−フェノ
キシメチル］−６−メチル安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 2H), 7.08(m, 4H), 6.60(m, 3H), 5.18
(s, 2H), 4.98(s, 2H), 3.19(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.35(s, 3H)
, 1.22(m, 12H)。 MS (EI) 484 (M)+。２−［３−（２,４−ジイソプロピル−５
−メチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル安息香酸エチル
（実施例６ａｂ）から製造。
【０３７７】 実施例７ａｑ２−［３−（２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキ
シメチル］−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.33(d, 2H), 7.18
(m, 2H), 6.60(m, 2H), 6.52(dd, 1H), 5.24(s, 2H), 5.17(s, 2H), 2.45(s, 3H
)。 MS (EI) 484 (M)+。２−［３−（２,４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸エチル（実施例６ａｃ
）から製造。
【０３７８】 実施例７ａｒ２−［３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６−メチ ル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58(m, 4H), 7.44(m, 4H), 7.35(m, 3H), 7.18
(m, 2H), 6.60(m, 3H), 5.17(s, 2H), 5.02(s, 2H), 2.44(s, 3H)。 MS (EI) 424 (M)+。２−［３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−
６−メチル−安息香酸エチル（実施例６ａｄ）から製造。
【０３７９】 実施例７ａｓ２−メチル−６−［３−(ナフタレン−１−イルメトキシ）フェノキシメチル]− 安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00(m, 1H), 7.85(m, 2H), 7.47(m, 4H), 7.34
(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.62(m, 3H), 5.40(s, 2H), 5.16(s, 2H), 2.43(s, 3H)
。 MS (EI) 398 (M)+。２−メチル−６−［３−（ナフタレン−１−イルメトキシ
）フェノキシメチル］−安息香酸エチル（実施例６ａｅ）から製造。
【０３８０】 実施例７ａｔ２−［３−（５−エチル−ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.42(bs, 1H), 7.65(d, 1H), 7.39(d, 1H), 6.63
(bs, 1H), 6.56(m, 2H), 2.60(q, 2H), 2.29(s, 3H), 1.21(t, 3H)。 MS (ESI) 3
78 (M+H)+。２−［３−（５−エチル−ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキ
シメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例６ａｆ）から製造。
【０３８１】 実施例７ａｕ２−［３−（４−エチル−ベンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチル− 安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.2(m, 8H), 6.6(m, 3H), 5.13(s, 2H), 5.05(d,
2H), 2.64(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.17(t, 3H)。 MS (ESI) 375 (M-H)-。２−［
３−（４−エチル−ベンジルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチル−安息香
酸メチル（実施例６ａｇ）製造。
【０３８２】 実施例７ａｖ２−［３−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル −安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.62(bs, 1H), 7.50(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.33
(d, 1H), 7.08(m, 4H), 6.67(bs, 1H), 6.54(m, 2H), 5.13(s, 2H), 5.08(s, 2H
), 2.28(s, 3H)。 MS (ESI) 425 (M-H)-。２−［３−（３−ブロモ−ベンジルオ
キシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸メチル（実施例６ａｈ）か
ら製造。
【０３８３】 実施例７ａｗ２−｛３−［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェノキ シメチル］｝−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.36(bs, 1H), 7.56(d, 1H), 7.14(m, 5H), 6.49
(m, 3H), 5.11(bs, 2H), 4.27(t, 2H), 3.09(t, 2H), 2.56(q, 2H), 2.29(s, 3H
), 1.17(t, 3H)。 MS (ESI) 392 (M+H)+。２−｛３−［２−（５−エチル−ピリ
ジン−２−イル）−エトキシ］−フェノキシメチル］｝−６−メチル−安息香酸
メチル（実施例４ｆ）から製造。
【０３８４】 実施例７ａｘ２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−エトキシ）−フェノキシメ チル］安息香酸 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.74
(t, 1H), 7.51(m, 1H), 7.26(d, 2H), 7.16(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.38(m, 3H)
, 5.10(s, 2H), 3.83(t, 2H), 3.22(t, 2H), 2.39(s, 3H)。２−メチル−６−［
３−（２−キノリン−２−イル）−エトキシ］−フェノキシメチル］−メチル−
安息香酸メチル（実施例２１ｂ）から製造。
【０３８５】 実施例７ａｙ２−メチル−６−［３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェノキシメ チル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.49(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.04(
m, 2H), 6.38(m, 4H), 5.03(s, 2H), 3.67(t, 2H), 2.94(t, 2H), 2.31(s, 3H)。
MS (ESI) 364 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（２−ピリジン−２−イル−エ
トキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（実施例４ｇ）から製造。
【０３８６】 実施例７ａｚ２−［３−(ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチル] −６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.61(bt, 1H), 7.34(d, 1H), 7.04(m, 10H), 5.1
2(s, 2H), 4.47(bd, 2H), 2.29(3H)。 MS (ESI) 389 (M+H)+。２−［３−（ベン
ゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチル］−６−メチル−
安息香酸メチル（実施例４ｈ）から製造。
【０３８７】 実施例７ｂａ２−メチル−６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシメ チル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.52(bd, 1H), 7.81(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.20
(m, 5H), 6.94(m, 3H), 5.12(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.56(s, 2H), 2.30(s, 3H)
。 MS (ESI) 364 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（ピリジン−２−イルメトキ
シメチル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル（実施例４ｉ）から製造。
【０３８８】 実施例７ｂｂ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシメ チル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.40(d, 1H), 7.98(d, 2H), 7.76(m, 1H), 7.64(
m, 1H), 7.31(m, 5H), 7.00(m, 2H), 6.92(dd, 1H), 5.12(s, 2H), 4.79(s, 2H)
, 4.62(s, 2H), 2.32(s, 3H)。 MS (ESI) 414 (M+H)+。２−メチル−６−［３−
（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシメチル］−安息香酸メチル
（実施例４ｊ）から製造。
【０３８９】 実施例７ｂｃ２−メチル−６−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４− イル）エトキシ］フェノキシメチル｝安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03(m, 2H), 7.43(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.17
(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.51(m, 2H), 5.18(s, 2H), 4.22(m, 2H)
, 2.96(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.36(s, 3H)。 MS (ESI) 444 (M+H)+。２−メチル
−６−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エト
キシ］フェノキシメチル｝安息香酸メチル（実施例２１ａ）から製造。
【０３９０】 実施例７ｂｄ２−メチル−６−［３−（６−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）フェノキ シメチル］安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.37
(m, 4H), 7.18(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.60-6.36(m, 3H), 5.14(s, 2H), 5.00(s
, 2H), 2.23(s, 3H)。 MS (ESI) 426 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（６−フ
ェニルピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］安息香酸エチル（実施
例３３）から製造。
【０３９１】 実施例７ｂｅ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルスルファニ ルメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)) d 8.40(d, 1H), 7.99(t, 2H), 7.78(t, 1H), 7.
65-7.57(m, 2H), 7.20-7.01(m, 6H), 6.85(t, 1H), 5.33(s, 2H), 4.25(s, 2H), 2.26(s, 3H)。 MS (ESI) 415 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（キノリン−２
−イルメトキシ）−フェニルスルファニルメチル］−安息香酸イソブチル（実施
例８４）から製造。
【０３９２】 実施例７ｂｆ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルスルフィニ ルメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.43(d, 1H), 8.01(t, 2H), 7.78(t, 1H), 7.6
8(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.48(t, 1H), 7.25-7.22(m, 4H), 7.10(d, 1H), 6.94(
t, 1H), 5.41(s, 2H), 4.22(d, 1H), 4.11(d, 1H), 2.33(s, 3H)。 MS (ESI) 432
(M+H)+。２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル
スルフィニルメチル］−安息香酸イソブチル（実施例８５）から製造。
【０３９３】 実施例７ｂｇ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルスルホニル メチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.43(d, 1H), 8.05-7.98(m, 2H), 7.77(t, 1H)
, 7.67(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.26-7.20(m,
3H), 6.95-6.92(m, 1H), 5.42(s, 2H), 4.81(s, 2H), 2.32(s, 3H)。 MS (ESI) 4
48 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニ
ルスルホニルメチル］−安息香酸イソブチル（実施例８６）から製造。
【０３９４】 実施例７ｂｈ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルエチニル］ −安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.19(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.82(
d, 1H), 7.73(dt, 2H), 7.64(t, 2H), 7.54(t, 1H), 7.26(t, 1H), 6.94(dd, 1H
), 6.81-6.85(m, 2H), 5.34(s, 2H), 2.76(s, 3H)。 MS (ESI) 394 (M+H)+。２−
メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルエチニル］−安
息香酸エチル（実施例６ａｉ）から製造。
【０３９５】 実施例７ｂｉ２−メチル−６−［３−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）フェノキ シメチル］安息香酸 mpt 80〜83℃ 1H NMR (300 mHz, 5：1 CDCl3: CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.62(
m, 3H), 7.48(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.62(d, 2H),
5.21(s, 2H), 5.17(s, 2H), 2.44(s, 3H)。 MS (ESI) 426 (M+H)+。２−メチル
−６−［３−（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］
安息香酸メチル（実施例６ａｊ）から製造。
【０３９６】 実施例７ｂｊ２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル −安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.56(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.14(
m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.67(s, 1H), 6.58(m, 2H), 5.13(bd, 4H), 2.28(s, 3H)
。 MS (EI) 382 (M+), Clパターン。２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）
−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸（実施例６ａｋ）から製造。
【０３９７】 実施例７ｂｋ２−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル −安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.42(m, 3H), 7.08(m, 5H), 6.66(s, 1H), 6.54(
m, 2H), 5.13(s, 2H), 5.07(s, 2H), 2.28(s, 3H)。 MS (EI) 382 (M+.), Clパタ
ーン。２−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−
メチル−安息香酸（実施例６ａｌ）から製造。
【０３９８】 実施例７ｂｌ２−メチル−６−［３−（３−メチル−キノキサリン−２−イルメトキシ）−フ ェノキシメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.05(m, 2H), 7.82(m, 2H), 7.14(m, 4H), 6.75(
s, 1H), 6.61(m, 2H), 5.41(s, 2H), 5.11(s, 2H), 2.76(s, 3H), 2.27(s, 3H)。
MS (ESI) 415 (M+H)+。２−メチル−６−［３−（３−メチル−キノキサリン−
２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸メチルエステル（実施例６
ａｍ）から製造。
【０３９９】 実施例７ｂｍ２−メチル−６−［３−(ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル] −安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.94(m, 4H), 7.54(m, 3H), 7.16(m, 4H), 6.69(
s, 1H), 6.58(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.11(s, 2H), 2.29(s, 3H)。２−メチル−
６−［３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸
メチルエステル（実施例６ａｎ）から製造。
【０４００】 実施例８３−［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−ベンゾニトリル ＴＨＦ（２０mL）中の水素化ナトリウムの冷却（０℃）懸濁液（８４mg, 鉱油
中６０％分散液, ２１mmol）に、ＴＨＦ（２０mL）中の３−ヒドロキシ−ベンゾ
ニトリル（２.４ｇ, ２０mmol）、ＭＥＭクロライド（２.２５mL, ２０mmol）お
よびＤＭＰＵ（２mL）からなる溶液を加える。添加が終了したとき、冷却浴を除
去し、攪拌を３時間続ける。次いでこの反応混合物をエーテルで希釈し、水およ
び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エチル１０％ジクロロメタン）で
精製して表題の化合物を油として得る。MS (ESI) 207 (M+H)+。
【０４０１】 実施例８ａ３−［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−ベンズアルデヒド 表題の化合物は実施例８で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３−ヒ
ドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを使用
して製造される。MS (EI) 210 (M)+。
【０４０２】 実施例９３−［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−ベンジルアミン ＴＨＦ（４０mL）中の３−［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−ベンゾ
ニトリルの冷却（０℃）溶液（３.９ｇ, １８.８mmol, 実施例８）に、ＬＡＨ（
４０mL, ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。得られた溶液を１０分間攪拌し、次いで冷却
浴を除去し、攪拌を２時間続ける。得られた混合物を０℃に冷却した後、水（１
.３mL）に続いてＮａＨＯ溶液（１.５mL, ５Ｍ）および水（１.５mL）を滴下す
る。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、次いでセライトを通して濾過する。濾
液を濃縮して表題の化合物を得る。これをさらに精製することなく使用する。MS
(ESI) 211 (M+H)+。
【０４０３】 実施例１０３−（キノリン−２−イルアミノメチル）−フェノール ＤＭＳＯ（４mL）中の３−［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−ベンジ
ルアミン（４２２mg, ２mmol, 実施例９）の溶液に、２−クロロキノリン（３２
８mg, ２mmol）を加える。得られた溶液を１４０℃に加熱し、この温度で３時間
攪拌する。得られた混合物を冷却し、水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出する
。有機抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をメタ
ノール中に吸収させ、次いでｐ−トルエンスルホン酸二水和物（１９０mg, １mm
ol）を加える。この混合物を６０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌する。次い
で反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ、ジクロロメタン中３０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。
MS (ESI) 251 (M+H)+。
【０４０４】 下記の化合物は、実施例１０で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３
−［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−ベンジルアミンおよび２−クロロ
−キノリンの代わりに指示した塩化物およびアミンを使用して製造される。 実施例１０ａ３−［（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル−Ｎ−メチル−アミノ）−メチル］ −フェノール MS (ESI) 255 (M+H)+。３−［（メチルアミノ）−メチル］−（２−メトキシ
エトキシ−メトキシ）−ベンゼン（実施例２８）および２−クロロ−ベンズオキ
サゾールから製造。また１４０℃への加熱を省略する。反応物を室温で撹拌する
。
【０４０５】 実施例１０ｂ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−キノリン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェノー ル MS (ESI) 265 (M+H)+。３−［（メチルアミノ）−メチル］−（２−メトキシエ
トキシ−メトキシ）−ベンゼン（実施例２８）および２−クロロ−キノリンから
製造。
【０４０６】 実施例１０ｃ３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアメノメチル）−フェノール 表題の化合物は、実施例１０で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−クロロ−キノリンの代わりに２−クロロ−ベンゾオキサゾールを使用して製造
される。また、１４０℃への加熱を省略する。反応物を室温で攪拌する。MS (ES
I) 241 (M+H)+。
【０４０７】 実施例１１２−（３−（［２−メトキシエトキシ−メトキシ］−フェノキシ］）−エタノー ル ＴＨＦ（１０mL ）中の（３−（［２−メトキシエトキシ−メトキシ］−フェ
ノキシ]）−酢酸ｔ−ブチル（１.２ｇ, ３.８mmol，実施例１２）の冷却（０℃)
溶液に、水素化リチルムアルミニウムの溶液（５mL, ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。
得られた溶液を１０分間攪拌し、次いで水（０.２mL）に続いてＮａＨＯ溶液（
０.２mL, ５Ｍ）および水（０.２mL）を滴下する。得られた混合物をエーテルで
希釈し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して表題の化合物を油とし
て得る。これをさらに精製することなく使用する。MS (EI) 242 (M)+。
【０４０８】 実施例１１ａ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノール 表題の化合物は、実施例１１で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし（
３−（［２−メトキシエトキシ−メトキシ］−フェノキシ］）−酢酸ｔ−ブチル
の代わりに２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）酢酸メチ
ル（実施例３２）を使用して製造される。MS (ESI) 204 (M+H)+。
【０４０９】 実施例１２（３−（［２−メトキシエトキシ］−メトキシ）−フェノキシ］）−酢酸ｔ−ブ チル 表題の化合物は、実施例４で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３−
（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノールの代わりに３−（［２−メトキシ
エトキシ］−メトキシ）−フェノール（実施例１３）を使用し、２−ブロモメチ
ル−６−メチル安息香酸メチルの代わりにブロモ酢酸ｔ−ブチルを使用して製造
される。MS(EI)312(M)+。
【０４１０】 実施例１３３−（［２−メトキシエトキシ］−メトキシ）−フェノール ＴＨＦ（１０mL ）中のＮａＨの冷却（０℃）懸濁液（４４０mg, 油中６０％
分散液, １１mmol）に、ＴＨＦ（１０mL）中の３−ベンゾイル−フェノール（２
.１４ｇ，１０mmol）、ＭＥＭクロライド（１.２８ｇ, １０.５mmol）およびＤ
ＭＰＵ（３mL）からなる溶液にゆっくりと加える。添加が終了したとき、冷却浴
を除去し、攪拌を２.５時間続ける。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加え、この混合物をエ
ーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残
留物をメタノール（１０mL）およびＴＨＦ（１０mL）中に吸収させ、次いで水酸
化ナトリウム溶液（１０mL, ２Ｎ）を加える。次いでこの混合物を２０分間攪拌
した後、塩酸（１０mL, ２Ｎ）を加える。次いでこの混合物をエーテルで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エチル
）で精製して表題の化合物を油として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00(
t, 1H), 6.52(bd, 1H), 6.48(bs, 1H), 6.38(bd, 1H), 5.14(s, 2H), 3.71(m, 2
H), 3.47(m, 2H), 3.30(s, 3H)。
【０４１１】 実施例１４［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−３−［２−（ピリジン−２−イルオ キシ）−エトキシ］−ベンゼン ＤＭＳＯ（１.５mL）中の２−（３−（［２−メトキシエトキシ）メトキシ）
−フェノキシ］−エタノール（２４２mg, １mmol, 実施例１１）の溶液に、水素
化ナトリウム（４４mg, １鉱油中６０％, １.１mmol）に続いて２−フルオロ−
ピリジン（１７６mL, ２mmol）を加える。得られた溶液を６０℃に温め、この温
度で３時間攪拌し、エーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン
中３０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 320 (M+H)+。
【０４１２】 実施例１５３−（２−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノール １−（２−メトキシエトキシ）−メトキシ−３−（２−キノリン−２−イル−
ビニル）−ベンゼン（１２０mg, ０.３５mmol,実施例１６）の溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸モノ水和物（７４mg, ０.３９mmol）を加える。得られた溶液を
６０℃に温め、この温度で４時間攪拌する。次いで反応混合物を冷却し、濃縮し
、差残留物をジクロロメタン中に吸収させる。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで濃縮して表題の化合物を固体として得
る。MS (ESI) 248 (M+H)+。
【０４１３】 下記の化合物は、実施例１５で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし１
−（２−メトキシエトキシ）−メトキシ−３−（２−キノリン−２−イル−ビニ
ル）−ベンゼンの代わりに指示したＭＥＭエーテルを使用して製造される。
【０４１４】 実施例１５ａ３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェノール MS (ESI) 232 (M+H)+。［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−３−［２
−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゼン（実施例１４）から製
造。
【０４１５】 実施例１５ｂ３−（キノリン−２−イルオキシメチル）−フェノール MS (ESI) 252 (M+H)+。２−［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベ
ンジルオキシ］−キノリン（実施例８１）から製造。
【０４１６】 実施例１５ｃ２−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−６−メチル−安息香酸エチル MS (EI) 280 (M)+。２−［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニ
ルエチニル］−６−メチル−安息香酸エチル（実施例９８）から製造。
【０４１７】 実施例１６１−（２−メトキシエトキシ）−メトキシ−３−（２−キノリン−２−イル− ビニル）−ベンゼン ＴＨＦ（２４mL）中のトリフェニル−（キノリン−２−イル−メチル）−ホス
ホニウムクロライド（１.７６ｇ, ４mmol, 実施例１７）の冷却（−７８℃）懸
濁液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（１.７mL, ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下する。
得られた混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（３mL）中の３−［（２−メト
キシエトキシ）−メトキシ］−ベンズアルデヒド（７５６mg, ３.６mmol, 実施
例８ａ）の溶液を加える。この混合物を３０分間攪拌し、次いで冷却浴を除去し
、攪拌を２時間続ける。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和酢酸アン
モニウム溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％酢酸エチル）で精製
して表題の化合物を油として得る。MS (ESI) 336 (M+H)+。
【０４１８】 実施例１７トリフェニル−（キノリン−２−イル−メチル）−ホスホニウムクロライド アセトニトリル（３２mL）中の２−クロロメチル−キノリン（２.９ｇ, ２０m
mol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４.４９ｇ, １７mmol）を加える。得
られた溶液を６０℃に温め、この温度で１５時間攪拌する。この混合物を冷却し
、エーテルで希釈し、次いで濾過する。この固体をエーテルで洗浄し、次いで高
真空乾燥して表題の化合物を固体として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2
0(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.95(m, 6H), 7.42-7.8(m, 13H), 6.10(d, 2H)。
【０４１９】 実施例１８｛２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−エチル）−フェノキシメ チル］−フェノキシ｝−酢酸 ＤＭＦ（１.５mL）中の｛２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル
−ビニル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸（９４mg, ０.２３mmol,
実施例４１ａ）の溶液に、トリストリフェニルホスフィンロジウムクロライド
（２５mg, ０.０２７mmol ）を加える。得られた溶液を水素雰囲気中に入れ、６
０℃に温め、この温度で５時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いでこ
の系を窒素で洗浄し、真空濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して表題の化
合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, 1
H), 8.40(d, 1H), 8.0(m, 2H), 7.80(t, 1H), 7.52(d, 1H), 7.24(bd, 1H), 7.1
4(m, 2H), 7.04(t, 1H), 6.93(bs, 1H), 6.83(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.11(s, 2
H), 4.50(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.28(s, 3H)。 MS (ESI) 428 (M+
H)+。
【０４２０】 下記の化合物は、実施例１８で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし｛
２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノキシメチ
ル］−フェノキシ｝−酢酸の代わりに指示した酸を使用して製造される。
【０４２１】 実施例１８ａ２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−エチル）−フェノキシメチ ル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62(d, 1H), 8.44(d, 1H), 8.0(m, 2H), 7.80(
t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.07(t, 1H), 6.94(bs, 1H)
, 6.76(bd, 1H), 6.68(d, 1H), 5.09(s, 2H), 3.70(t, 2H), 3.18(t, 2H), 2.40
(s, 3H)。 MS (ESI) 398 (M+H)+。 ｛２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノキシ
メチル］｝−安息香酸（実施例４ａ）から製造。
【０４２２】 実施例１９４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾール ベンズアミド（１.２１ｇ, １０mmol）を１,３−ジクロロアセトン（１.２６
ｇ, １０mmol）と混合し、この混合物を１３０℃に加熱し、この温度で１時間攪
拌する。次いで得られた混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｋ2ＣＯ3溶液（
飽和）に続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題の化合物を
固体として得る。これをさらに精製しないで使用する。MS (ESI) 194 (M+H，Cl
パターン)+。
【０４２３】 下記の化合物は、実施例１９で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただしベ
ンズアミドの代わりに指示したアミドを使用して製造される。
【０４２４】 実施例１９ａ２−（５−メチルチオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イルメチルクロラ イド MS (ESI) 216, 214 (M+H)+, Clパターン。５−メチルチオフェン−２−カルボ
キサミドから製造。
【０４２５】 実施例１９ｂ２−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメチルクロライド MS (ESI) 200, 202 (M+H)+, Clパターン。シクロヘキサンカルボキサミドから
製造。
【０４２６】 実施例１９ｃ２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルクロライド MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Clパターン。３−フルオロベンズアミドから製造
。
【０４２７】 実施例１９ｄ２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルクロライド MS (ESI) 212, 214 (M+H)+, Clパターン。４−フルオロベンズアミドから製造
。
【０４２８】 実施例２０４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール エタノール（２５mL）中のチオベンズアミド（１.３７ｇ，１０mmol）の溶液
を７５℃に温め、この温度で１時間攪拌する。得られた溶液を冷却し、氷中に注
ぎ、次いでＫ2ＣＯ3溶液（飽和）でｐＨ８にする。この混合物を酢酸エチルで重
種津市、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題の化合物を得る。この生成物をさ
らに精製しないで使用する。MS (ESI) 210 (M+H)+。
【０４２９】 実施例２１｛２−メチル−６−［３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェノキシ メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル ＴＨＦ（２mL）中の［２−メチル−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシメチル
］−フェノキシ］−アセトニトリル（１３５mg, ０.５mmol，実施例２５）およ
び２−（ピリジン−２−イル）−エタノール（１２６mL, ０.９４mmol）の溶液
に、トリフェニルホスフィン（２６２mg, １mmol）に続いてＤＥＡＤ（１１８mL
, ０.７５mmol）を加える。得られた溶液を２時間攪拌し、次いで濃縮し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％酢酸エチル）で
精製して表題の化合物を油として得る。MS (ESI) 375 (M+H)+。
【０４３０】 下記の化合物は、実施例２１で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−（ピリジン−２−イル）−エタノールの代わりに指示したアルコールおよびフ
ェノール、および［２−メチル−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシメチル］−
フェノキシ］−アセトニトリルをそれぞれ使用して製造される。
【０４３１】 実施例２１ａ２−メチル−６−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４− イル）エトキシ］フェノキシメチル｝安息香酸メチル MS (ESI) 458 (M+H)+。２−（５−メチル−２−フェニルオキサザゾール−４
−イル）エタノール（実施例１１ａ）および２−（３−ヒドロキシフェノキシメ
チル）−６−メチル−安息香酸メチル（実施例５）から製造。
【０４３２】 実施例２１ｂ２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−エトキシ）−フェノキシメ チル］−安息香酸メチル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.51(
t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.29(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.53(m, 3H), 5.06(s, 2H), 4.46(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.45(t, 2H), 2.37(s, 3H)。 MS (ESI) 428 (M+H)+。 ２−キノリン−２−イル−エタノール（実施例６９ａ）および２−（３−ヒド
ロキシ−フェノキシメチル）−６−メチル−安息香酸（実施例５）から製造。
【０４３３】 実施例２２２−シアノメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド ＤＭＦ（１５０mL）中の２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１０
.２ｇ, ７５.０mmol, Aldrich）、ブロモアセトニトリル（５.７０mL, ８２.５m
mol）および炭酸カリウム（１１.４ｇ, ８２.５mmol）の混合物を、５５℃に３
時間温め、冷却し、次いでエーテルで希釈する。この混合物を蒸留水、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題の化合
物を黄色固体として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.20(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.29(m, 1H), 4.81(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
【０４３４】 下記の化合物は、実施例２２で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの代わりに指示したフェノールを使
用して製造される。
【０４３５】 実施例２２ａ２−シアノメトキシ−３,５−ジクロロ−ベンズアルデヒド MS (EI) 229, 231 (M)+。３,５−ジクロロサリチルアルデヒドから製造。
【０４３６】 実施例２２ｂ２−シアノメトキシ−５−クロロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド MS (EI) 225 (M)+。５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデ
ヒド（実施例４４）から製造。
【０４３７】 実施例２２ｃ２−（２−ホルミル−６−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸メチル 表題の化合物は、実施例２２で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただしブ
ロモアセトニトリルの代わりに２−ブロモプロピオン酸メチルを使用して製造さ
れる。
【０４３８】 実施例２３（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル 水素化硼素ナトリウム（１６.０mL, ３２.１mmol）の２Ｍトリグライム溶液を
、ＴＨＦ（１８０mL）中の２−シアノメチル−３−メチルベンズアルデヒド（１
１.２５ｇ, ６４.２mmol, 実施例２２）の冷却（−７８℃）溶液にゆっくりと加
える。１時間攪拌したのち、反応物を０℃に２時間温め、次いで２Ｎ ＨＣｌ（
１６.８mL）で反応を停止させ、エーテルで希釈する。有機層を単離し、蒸留水
および塩水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。この有機溶液を濃縮
して表題の化合物を黄色油として得る。
【０４３９】 下記の化合物は、実施例２３で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−シアノメチル−３−メチルベンズアルデヒドの代わりに指示したアルデヒドを
使用して製造される。
【０４４０】 実施例２３ａ（２,４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−アセトニトリル ２−シアノメトキシ−３,５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（実施例２２ａ）
から製造。
【０４４１】 実施例２３ｂ（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−フェノキシ）−アセトニ トリル MS (EI) 227 (M)+。２−シアノメトキシ−５−クロロ−３−メトキシ−ベンズ
アルデヒド（実施例２２ｂ）から製造。
【０４４２】 実施例２３ｃ２−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸メチル エステル MS (EI) 194 (M)+。２−（２−ホルミル−６−メチル−フェノキシ）−プロピ
オン酸メチル（実施例２２ｃ）から製造。
【０４４３】 実施例２４（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル トリフェニルホスフィン（１５.２ｇ, ５７.８mmol）を、ＴＨＦ（１７５mL）
中の２−シアノメトキシ−３−メチルベンジルアルコール（９.３ｇ, ５２.５mm
ol, 実施例２３）に加える。この混合物を均質になるまで攪拌し、０℃に冷却し
たのち、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１０.３ｇ, ５７.８mmol）を３回に分けて
加える。９０分後に反応物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カ、５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題の化合物を淡黄色結晶性固
体として得る。MS (EI) 239, 241 (M)+, Brパターン。
【０４４４】 下記の化合物は、実施例２４で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−シアノメトキシ−３−メチルベンジルアルコールの代わりに指示したアルコー
ルを使用して製造。
【０４４５】 実施例２４ａ（２−ブロモメチル−４,６−ジクロロ−フェノキシ）−アセトニトリル MS (EI) 277 (M-16)+。（２,４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェノキ
シ）−アセトニトリル（実施例２３ａ）から製造。
【０４４６】 実施例２４ｂ（２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリ ル MS (EI) 289 (M)+。（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−フ
ェノキシ）−アセトニトリル（実施例２３ｂ）から製造。
【０４４７】 実施例２４ｃ２−（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸メチル MS (EI) 286 (M)+。２−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェノキシ）
−プロピオン酸（実施例２３ｃ）から製造。
【０４４８】 実施例２５（２−［３−ヒドロキシフェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ）アセトニ トリル アセトニトリル（１４０mL）中の（２−シアノメトキシ−３−メチルベンジル
ブロマイド（１０.２ｇ, ４２.７mmol，実施例２４）、レゾルシノール（１８.
８ｇ, １７１mmol）および炭酸カリウム（４７.２ｇ, ３４２mmol）の混合物を
２時間加熱する（６０℃）。反応物をエーテルで希釈し、蒸留水で３回、塩水で
１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。有機層を単離し、濃縮し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製
して表題の化合物を白色結晶性固体として得る。MS (EI) 269 (M)+。
【０４４９】 下記の化合物は、実施例２５で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−シアノメトキシ−３−メチルベンジルアルブロマイドの代わりに指示したブロ
マイドを使用して製造される。
【０４５０】 実施例２５ａ［４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−６−メチル−フェ ノキシ］アセトニトリル （２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ）アセトニトリル
（実施例４３）から製造。
【０４５１】 実施例２５ｂ［４,６−ジクロロ−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）−フェノキシ
］アセトニトリル （２−ブロモメチル−４,６−ジクロロ−フェノキシ）アセトニトリル（実施
例２４ａ）から製造。
【０４５２】 実施例２６２−メチル−６,７−ジフルオロキノリン ブタノール（４０ml）中の３,４−ジフルオロアニリン（２.３０ml, ２３.２m
mol）、テトラクロロ−１,４−ベンゾキノン（５.７０ｇ, ２３.２mmol）および
濃塩酸（６ml）の還流溶液に、クロトンアルデヒド（１.９２ml, ２３.２mmol）
を加える。２.５時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を温（５０℃）
ＴＨＦ（１５ml）中で攪拌する。この混合物を冷却し（０℃）、固体を濾過して
集め、冷ＴＨＦで洗浄する。この固体を蒸留水（２００ml）中で攪拌し、得られ
た溶液をＫ2ＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ml）で抽出する。有機
抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮して表題の化合物を得
る。MS (ESI) 180 (M+H)+。
【０４５３】 下記の化合物は、実施例２６で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３
,４−ジフルオロアニリンの代わりに指示したアニリンを使用して製造される。
【０４５４】 実施例２６ａ２−メチル−６,８−ジフルオロキノリン MS (ESI) 180 (M+H)+。２,４−ジフルオロ−アニリンを用いて製造。
【０４５５】 実施例２７６,８−ジフルオロキノリン−２−イルメチルブロマイド 四塩化炭素（２０ml）中の２−メチル−６,８−ジフルオロキノリン（０.１４
７ｇ, ０.８２０mmol，実施例２６ａ）、過酸化ベンゾイル（９.９３mg, ０.０
４１０mmol）およびＮ−ブロモサクシンイミド（０.１６８ｇ, ０.９４３mmol）
の溶液を、１８時間加熱還流する。反応物を濃縮し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカ、３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン、次いでＣＨ2Ｃｌ2 ）で精製して表題の化合物を白色固体として得る。MS (ESI) 258, 260 (M+H)+,
Brパターン。
【０４５６】 下記の化合物は、実施例２７で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし６
,８−ジフルオロ−２−メチルキノリンの代わりに指示したメチル化合物を使用
して製造される。
【０４５７】 実施例２７ａ６,７−ジフルオロキノリン−２−イルメチルクロライド MS (ESI) 214, 216 (M+H)+, Clパターン。６,７−ジフルオロ−キノリン（実
施例２６）およびＮＢＳの代わりにＮＣＳから製造。
【０４５８】 実施例２７ｂ６−フルオロキノリン−２−イルメチルブロマイド MS (ESI) 240, 242 (M+H)+, Brパターン。６−フルオロ−２−メチルキノリン
から製造。
【０４５９】 実施例２７ｃ２−クロロメチル−６−クロロピリジン MS (ESI) 162, 164, 166 (M+H)+, Cl2パターン。６−クロロ−２−ピコリンお
よびＮＢＳの代わりにＮＣＳから製造。
【０４６０】 実施例２７ｄ２−ブロモメチル−ベンゾニトリル MS (ESI) 195 (M)+, Brパターン。ｏ−トルニトリルから製造。
【０４６１】 実施例２７ｅ３−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチル MS (ESI) 234 (M)+, Brパターン。３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
メチルから製造。
【０４６２】 実施例２７ｆ６,７−ジクロロ−２−クロロメチル−キノリン MS (ESI) 246 (M+H)+。６,７−ジフルオロ−キナルジンおよびＮＢＳの代わり
にＮＣＳから製造。
【０４６３】 実施例２７ｇ５−フェニルピリジン−２−イルメチルクロライド MS (ESI) 204, 206 (M+H)+，Clパターン。５−フェニル−２−メチルピリジン
（実施例１０４）およびＮＢＳの代わりにＮＣＳから製造。
【０４６４】 実施例２８３−［（メチルアミノ）−メチル］−（２−メトキシエトキシ−メトキシ）−ベ ンゼン ＴＨＦ（６０mL）中の３−（２−メトキシエトキシ−メトキシ）−ベンズアル
デヒド（２.１０ｇ, １０mmol，実施例８ａ）の溶液に、メチルアミン（２０mL,
ＴＨＦ中２Ｍ）に続いて炭素上のパラジウム（２１０mg, １０％Ｐｄ）を加える
。得られた混合物を水素ガス雰囲気中で２４時間攪拌し、次いで窒素で洗浄し、
セライトを通して濾過し、濾液を濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、ジクロロメタン中１０％メタノール）で精製して表題の化合物を
油として得る。
【０４６５】 実施例２９１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−２−イルメチルブロマイ
ド ３：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（２０mL）中の１−メチル−４−オキソ−１,４−
ジヒドロキノリン−２−イルメタノール１１２mg, ０.５９０mmol, Coppola, G.
M. J. Heterocyclic Chem, 1986, 23, 1717）および三臭化燐（５６.２ｕL, ０.
５９２mmol）の溶液を１８時間攪拌し、別の部分（２０ｕL）の三臭化燐を加え
る。２４時間後、蒸留水（１０mL）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を濃
縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０：１のＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製して表題の化合物を白色固体として得る。MS (ESI) 25
2, 254 (M+H)+，Brパターン。
【０４６６】 下記の化合物は、実施例２９で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし１
−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−２−イルメタノールの代わ
りに指示したアルコールを使用して製造される。
【０４６７】 実施例２９ａ４−tert−ブチルシクロヘキシルメチルブロマイド 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.27(d, 2H), 1.93(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.54
(m, 2H), 0.98(m, 4H), 0.84(s, 9H)。４−tert−ブチルシクロヘキシルメタノ
ール（実施例３０）から製造。
【０４６８】 実施例３０４−tert−ブチルシクロヘキシルメタノール ＴＨＦ（３０mL）中の４−tert−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（３.００
ｇ, １６.３mmol）の冷却（０℃）溶液に、ボレート−ＴＨＦ錯体（１.０Ｍ, ２
１.２mL，２１.２mmol）をゆっくりと加える。この溶液を室温で１８時間攪拌し
、次いで２Ｎ ＨＣｌ溶液（３０mL）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する
。有機層を単離し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して表題の化合物を透明油として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06(d, 2
H), 1.82(m, 4H), 1.52(m, 2H), 0.88(m, 4H), 0.83(s, 9H)。
【０４６９】 実施例３１４−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチル 四塩化炭素（６０mL）中の３−オキソペンタン酸メチル（９.６２mL, ７６.８
mmol, Acros ）の冷却（０℃）溶液に、四塩化炭素（１０mL）中の臭素（３.９
６mL, ７６.８mmol）の溶液を４５分間かけて滴下する。３０分後、室温で１時
間攪拌する。反応混合物にＮ2を２０分間吹き込む。濃縮して表題の化合物を褐
色油として得る。MS (EI) 208, 210 (M)+, Brパターン。
【０４７０】 実施例３２２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）酢酸メチル ベンズアミド（０.６０６ｇ, ５.００mmol）および４−ブロモ−３−オキソペ
ンタン酸メチル（１.０５ｇ, ５.００mmol，実施例３１）の溶液をトルエン（６
ml）中で１２０℃に１８時間加熱する。次いで反応物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題の化合物を透明油
として得る。MS (APcI) 232 (M+H)+。
【０４７１】 実施例３３２−メチル−６−［３−（６−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）フェノキ シメチル］安息香酸エチル １：１のＨ2Ｏ：ＡｃＣＮ（８mL）中のフェニルボロン酸（７４.０mg, ０.６
０７mmol）、２−［３−（６−クロロピリジン−２−イルメトキシ）−フェノキ
シメチル］−６−メチル安息香酸エチル（２５０mg, ０.６７０mmol, 実施例６
ｖ）および炭酸ナトリウム（７７.８mg, １.２１mmol）の溶液を真空中で５時間
攪拌する。反応物を窒素中に置き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウム（０）（６０.７mg）を加え、続いて９０℃に加熱する。２時間後、別
の部分のフェニルボロン酸（１５mg）を加える。さらに１時間後に加熱を止める
。蒸留水（１０mL）を加え、続いて塩化メチレンで抽出する（２０mL で２回）
。有機層を合わせ、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カ、６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI)
454 (M+H)+。
【０４７２】 実施例３４１−オキシキノリン−２−イルメチルクロライド ２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩（１.００ｇ, ４.６７mmol）を塩化メチ
レン（１５mL）および水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ, １５mL）との間に分配して
遊離を形成する。有機層を単離し、冷却し（０℃）、続いて３−クロロ過酸化安
息香酸（５７−８６％, １.１３ｇ, 〜４.６７mmol）を加える。室温で１８時間
攪拌した後、反応混合物を希水酸化ナトリウムで洗浄する。有機層を単離し、濃
縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１のヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題の化合物を白色固体として得る。MS (ESI) 194
, 196 (M+H)+, Clパターン。
【０４７３】 実施例３５｛２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メトキ シフェノキシ｝アセトニトリル ３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノール（１.３ｇ，５.４mmol，実施
例３）、（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル（１
.５６ｇ, ６.５mmol, 実施例２４）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（９
９ｇ, ０.２７mmol）および炭酸カリウム（０.４５ｇ, ３.３mmol）を、アセト
ン（２０mL）中で１６時間還流する。反応物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し
、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１％エーテル
）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 411 (M+H)+。
【０４７４】 下記の化合物は、実施例３５で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３
−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノールの代わりに指示したフェノールを
使用して製造される。
【０４７５】 実施例３５ａ｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノメチル）−フェノキシル メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル MS (ESI) 409 (M+H)+。３−（キノリン−２−イルアミノメチル）−フェノー
ル（実施例１０）から製造。
【０４７６】 実施例３５ｂ｛２−メチル−６−［３−（２−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノキシメ チル］−フェノキシ｝−アセトニトリル MS (ESI) 407 (M+H)+。３−（２−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノー
ル（実施例１５）から製造。
【０４７７】 実施例３５ｃ（２−メチル−６−｛３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］− フェノキシメチル｝フェノキシ］−アセトニトリル MS (ESI) 391 (M+H)+。３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ
］−フェノール（実施例１５ａ）から製造。
【０４７８】 実施例３５ｄ｛２−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシルメ チル］−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15(m, 11H), 5.36(bs, 1H), 5.08(s, 2H), 4.
67(s, 4H), 2.37(s, 3H)。 MS (ESI) 400 (M+H)+。３−（ベンゾオサゾール−２
−イルアミノメチル）−フェノール（実施例１０ｃ）から製造。
【０４７９】 実施例３５ｅ｛２−［３−（４−クロロ−キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシ メチル」−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.63
(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.94(m, 1H)
, 5.09(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.39(s, 3H)。 MS (E
SI) 459 (M+H)+。３−（４−クロロ−キノリン−２−イルメトキシメチル）−フ
ェノール（実施例７４ｂ）から製造。
【０４８０】 実施例３５ｆ｛２−［３−（６−メトキシ−キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノキ シメチル」−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.19
(m, 8H), 6.92(dd, 1H), 5.07(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.66(s, 2H
), 3.93(s, 3H), 2.39(s, 3H)。 MS (ESI) 455 (M+H)+。３−（６−メトキシ−キ
ノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノール（実施例７４ｃ）から製造。
【０４８１】 実施例３５ｇ｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシ メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル ３−（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノール（実施例７４ａ）か
ら製造。
【０４８２】 下記の化合物は、実施例３５で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルの代わりに指示し
たブロマイドを使用して製造される。
【０４８３】 実施例３６ａ２−｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメ チル］−フェノキシ｝−プロピオン酸メチルエステル MS (ESI) 457 (M+H)+。２−（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）
−プロピオン酸メチル（実施例２４ｃ）から製造。
【０４８４】 実施例３６ｂ｛２,４−ジクロロ−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ
メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル MS (ESI) 465 (M+H)+，Cl2パターン。（２−ブロモメチル−４,６−ジクロロ
−フェノキシ）−アセトニトリル（実施例２４ａ）から製造。
【０４８５】 実施例３６ｃ｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェ ノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル MS (ESI) 445 (M+H)+。（２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェ
ノキシ）−アセトニトリル（実施例４３）から製造。
【０４８６】 実施例３６ｄ｛２−tert−ブチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル MS (ESI) 453 (M+H)+。（２−ブロモメチル−６−tert−ブチル−フェノキシ
）−アセトニトリル（実施例４３ａ）から製造。
【０４８７】 実施例３６ｅ｛４−クロロ−２−メトキシ−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フ ェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル MS (ESI) 461 (M+H)+，Cl2パターン。（２−ブロモメチル−４−クロロ−６−
メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（実施例２４ｂ）から製造。
【０４８８】 実施例３６ｆ２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−ベンゾニト リル MS (ESI) 386 (M+H)+。２−ブロモメチル−ベンゾニトリル（実施例２７ｄ）
から製造。
【０４８９】 実施例３６ｇ２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−チオフェン −２−カルボン酸メチル MS (ESI) 406 (M+H)+。３−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチ
ル（実施例２７ｅ）から製造。
【０４９０】 実施例３６ｈ｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノキシ メチル］−フェノキシ｝−酢酸エチル MS (ESI) 457 (M+H)+。（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−酢
酸エチル（実施例４３ｂ）から製造。
【０４９１】 実施例３６ｉ７−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−ベンゾフラ ン−２−カルボン酸エチル MS (ESI) 354 (M+H)+。７−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エ
チル（実施例９４）から製造。
【０４９２】 実施例３６ｊ｛２−メチル−６−［３−メチル−５−（キノリン−２−イルメトキシメチル） −フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸エチル 表題の化合物は、実施例３５で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３
−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノールの代わりに３−メチル−５−（
キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノール（実施例５５）、および（２
−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルの代わりに（２−
ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−酢酸エチル（実施例４３ｂ）を使用
して製造される。
【０４９３】 下記の化合物は、実施例３５で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３
−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノールの代わりに指示したフェノール
、および（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルの代
わりに（２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−酢酸エチ
ル（実施例４３）を使用して製造される。
【０４９４】 実施例３６ｋ｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ） −フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.18
(m, 3H), 6.57(m, 4H), 4.99(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.36(t, 2H), 3.27(t, 2H)
, 2.36(s, 3H)。 MS (ESI) 409 (M+H)+。３−（２−ピリジン−２−イル−エトキ
シ）−フェノール（実施例７１ａ）から製造。
【０４９５】 実施例３６ｌ｛２−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチ ル］−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14(m, 10H), 5.35(bs, 1H), 5.04(s, 2H), 4.
67(d, 2H), 4.63(s, 2H), 2.34(s, 3H)。 MS (ESI) 434 (M+H)+。３−（ベンゾオ
サゾール−２−イルアミノメチル）−フェノール（実施例１０ｃ）から製造。
【０４９６】 実施例３７２−［３−（２−クロロメチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−キノ リン 表題の化合物は、実施例３５で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし（
２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルの代わりに１,
２−ビス−クロロメチル−ベンゼンを使用し、テトラブチルアンモニウムヨーダ
イドを使用しないで製造される。MS (ESI) 390 (M+H)+，Clパターン。
【０４９７】 実施例３８｛２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−フェニル ｝アセトニトリル シアン化ナトリウム（１４mg，０.３８mmol）を、ＤＭＳＯ（５mL）中の２−
［３−(２−クロロメチル−ベンジルオキシ)−フェノキシメチル］−キノリン（
１１０mg，０.２８mmol，実施例３７）の溶液を加え、反応物を５時間攪拌する
。反応物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を水洗し、乾燥し、濃縮して
表題の化合物を得る。これはさらに精製しないで使用する。MS (ESI) 381 (M+H) + 。
【０４９８】 実施例３９｛２−［３−（キノキサリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６− メチルフェノキシ｝アセトニトリル ＤＭＦ（１mL）中の（２−［３−ヒドロキシフェノキシメチル］−６−メチル
フェノキシ）アセトニトリル（１００mg，０.３７mmol，実施例２５）、キノキ
サリン−２−イルメチルクロライド〔７２mg，０.４０mmol（Chem. Ber. 1987，
120，649-651参照）〕の溶液を、炭酸カリウム（１０５mg，０.７５mmol）と共
に６０℃で１６時間加熱する。反応物を濾過し、酢酸エチルと水との間に分配す
る。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフェイ
−（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。MS
(ESI) 412 (M+H)+。
【０４９９】 下記の化合物は、実施例３９で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただしキ
ノキサリン−２−イルメチルクロライドの代わりに指示したハライドを使用して
製造される。
【０５００】 実施例３９ａ｛２−［３−（７−クロロイソキノリン−３−イルメトキシ）−フェノキシメチ ル］−６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 445 (M+H, Clパターン)+。｛２−メチル−６−［（３−ヒドロキシ
−フェノキシ）−メチル］−フェノキシ｝アセトニトリル（実施例２５）および
（７−クロロイソキノリン−３−イル）メチブロマイド（Ewing, William R.; B
ecker, Michael P.; cChoi-Sledeski, Young, Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei;
Condon, Stephen M., Davis,Roderick S.; Hanney, BarbaraA.; Spada, Alfred
O.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.;
Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; Substituted piperazinone derivatives and
other osazaheterocyclic compounds useful as factor Xa inhibitors. PCT 国
際出願 (1999), WO 9937304参照）から製造。
【０５０１】 実施例３９ｂ｛２−メチル−６−［３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチ ル］−フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 410 (M+H)+。ナフタレン−２−イルメチルクロライドから製造。
【０５０２】 実施例３９ｃ｛２−［３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６− メチルフェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 416 (M+H)+。４−tert−ブチルベンジルクロライドから製造。
【０５０３】 実施例３９ｄ｛２−メチル−６−［３−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェノキシメチル］ −フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 390 (M+H)+。２−フェノキシ−エチルブロマイドから製造。
【０５０４】 実施例３９ｅ｛２−メチル−６−［３−（３−フェニル−プロポキシ）−フェノキシメチル］ −フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 388 (M+H)+。３−フェニル−プロピルブロマイドから製造。
【０５０５】 実施例３９ｆ｛２−メチル−６−［３−（３−フェノノキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシ メチル］−フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 452 (M+H)+。３−フェノキシ−ベンジルクロライドから製造。
【０５０６】 実施例３９ｇ｛２−［３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メ チル−フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 390 (M+H)+。３−メトキシ−ベンジルクロライドから製造。
【０５０７】 実施例３９ｈ｛２−［３−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６
−メチル−フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 428 (M+H)+。３,４−ジクロロ−ベンジルクロライドから製造。
【０５０８】 実施例３９ｉ｛２−［３−（６,７−ジフルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメ
チル］−６−メチル−フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 446 (M+H)+。６,７−ジフルオロキノリン−２−イルメチルクロライ
ド（実施例２７）から製造。
【０５０９】 実施例３９ｊ｛２−［３−（６,８−ジフルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメ
チル］−６−メチル−フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 446 (M+H)+。６,８−ジフルオロキノリン−２−イルメチルブロマイ
ド（実施例２７ａ）から製造。
【０５１０】 実施例３９ｋ｛２−メチル−６−［３−（１−オキシキノリン−２−イルメトキシ）フェノキ シメチル］フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 427 (M+H)+。１−オキシキノリン−２−イルメチルクロライド（実
施例３４）から製造。
【０５１１】 実施例３９ｌ｛２−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ −６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 429 (M+H)+。６−フルオロキノリン−２−イルメチルブロマイド（
実施例２７ｂ）から製造。
【０５１２】 実施例３９ｍ｛２−メチル−６−［３−（１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリ
ン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 441 (M+H)+。１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−
２−イルメチルブロマイド（実施例２９）から製造。
【０５１３】 実施例３９ｎ｛２−［３−（４−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 445 (M+H)+。４−クロロキノリン−２−イルメチルクロライド（実
施例４６）から製造。
【０５１４】 実施例３９ｏ｛２−［３−（７−クロロキノリン−３−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 445 (M+H)+。７−クロロキノリン−２−イルメチルクロライド（実
施例４６ａ）から製造。
【０５１５】 実施例３９ｐ｛２−［３−（６−メトキシキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ −６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 441 (M+H)+。６−メトキシキノリン−２−イルメチルクロライド（
実施例４６ａ）から製造。
【０５１６】 実施例３９ｑ｛２−メチル−６−［３−(ピリジン−４−イルメトキシ）−フェノキシメチル] −フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62(bd, 2H), 7.24(m, 6H), 6.62(m, 3H), 5.0
8(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.70(s, 2H), 2.39(s, 3H)。 MS (ESI) 361 (M+H)+。４
−クロロメチルピリジン塩酸塩から製造。
【０５１７】 実施例３９ｒ｛２−メチル−６−［３−(ピリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル] −フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.21
(m, 5H), 6.63(m, 3H), 5.20(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.39(s, 3H)
。 MS (ESI) 361 (M+H)+。２−クロロメチルピリジン塩酸塩から製造。
【０５１８】 実施例３９ｓ｛２−メチル−６−［３−(ピリジン−３−イルメトキシ）−フェノキシメチル] −フェノキシ｝−アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68(bs, 1H), 8.59(bd, 1H), 7.78(m, 1H), 7.
24(m, 5H), 6.63(m, 3H), 5.07(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.70(s, 2H), 2.39(s, 3
H)。 MS (ESI) 361 (M+H)+。３−クロロメチルピリジン塩酸塩から製造。
【０５１９】 実施例３９ｔ｛２−［３−（６,７−ジクロロ−キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメ
チル］−６−メチル−フェノキシ｝アセトニトリル 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.94(s, 1H), 7.70
(d, 1H), 7.20(m, 4H), 6.65(m, 3H), 5.34(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.69(s, 2H)
, 2.38(s, 3H)。 MS (ESI) 479 (M+H)+。６,７−ジクロロ−２−クロロメチル−
キノリン（実施例２７ｆ）から製造。
【０５２０】 実施例３９ｕ｛２−メチル−６−［３−（２−フェニルチアゾール−４−イルメトキシ）−フ ェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル MS (ESI) 443 (M+H)+。４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール（実施
例２０）から製造。
【０５２１】 下記の化合物は、実施例３９で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし（
２−［３−ヒドロキシフェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ）アセトニト
リルの代わりに指示したフェノール、およびキノキサリン−２−イルメチルクロ
ライドの代わりに６−フルオロキノリン−２−イルメチルブロマイド（実施例27
ｂ）を使用して製造。
【０５２２】 実施例４０ａ｛２−クロロ−２−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノ キシメチル］−６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 463, 465 (M+H)+。Cl パターン。（２−［３−ヒドロキシフェノキ
シメチル］−４−クロロ−６−メチルフェノキシ）アセトニトリル（実施例２５
ａ）から製造。
【０５２３】 実施例４０ｂ｛２,４−ジクロロ−６−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）
フェノキシメチル］フェノキシ｝アセトニトリル MS (ESI) 483, 485, 487 (M+H)+，Cl2パターン。［４,６−ジクロロ−２−（
３−ヒドロキシフェノキシメチル）−フェノキシ］−アセトニトリル（実施例２
５ｂ）から製造。
【０５２４】 実施例４１｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノメチル）−フェノキシメ チル］−フェノキシ｝酢酸 メタノール（１mL）中の｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミ
ノメチル）−フェノキシルメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（１３４mg
，０.３１mmol，実施例３５ａ）の溶液に、ＴＨＦに続いて水酸化ナトリウム溶
液（０.２mL，１０Ｎ）を加える。得られた化合物を６０℃に温め、この温度で
３時間攪拌する。この反応混合物を室温に冷却し、塩酸（２mL，２Ｎ）で約ｐＨ
５の酸性にし、次いで酢酸エチルで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、塩水で洗浄
し、濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
ロメタン中１０％メタノール）で精製して表題の化合物を得る。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 8.10(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(t, 2H), 7.40(t, 1H), 7.25(m,
2H), 7.04(m, 3H), 6.90(m, 3H), 6.6(bs, 1H), 5.15(s, 2H), 4.60(d, 2H), 4
.50(s, 2H), 2.27(s, 3H)。 MS (ESI) 429 (M+H)+。
【０５２５】 下記の化合物は、実施例４１で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし｛
２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルアミノメチル）−フェノキシルメ
チル］−フェノキシ｝−アセトニトリルの代わりに指示したニトリルまたはエス
テルを使用して製造される。
【０５２６】 実施例４１ａ｛２−メチル−６−［３−（２− キノリン−２−イル−ビニル）−フェノキシ ルメチル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.38(d, 1H), 8.01(d,1H), 7.97(d, 1H), 7.89(d,
1H), 7.83(d, 1H), 7.78(dt, 1H), 7.59(dt, 1H), 7.53(d, 1H), 7.44(bd, 1H)
, 7.36(m, 3H), 7.25(bd, 1H), 7.11(t, 1H), 7.02(dt, 1H), 5.25(s, 2H), 4.5
4(s, 2H), 2.32(s, 3H)。 MS (ESI) 426 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（２
−キノリン−２−イル−ビニル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセト
ニトリル（実施例３５ｂ）から製造。
【０５２７】 実施例４１ｂ２−メチル−６−｛３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フ ェノキシルメチル｝−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.17(dd, 1H), 7.72(m, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.20
(m, 2H), 7.07(t, 1H), 6.99(m, 1H), 6.85(d, 1H), 6.60(m, 3H), 5.13(s, 2H)
, 4.57(t, 2H), 4.49(s, 2H), 4.30(t, 2H), 2.28(s, 3H)。 MS (ESI) 410 (M+H) + 。（２−メチル−６−｛３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ
］−フェノキシメチル｝フェノキシ］−アセトニトリル（実施例３５ｃ）から製
造。
【０５２８】 実施例４１ｃ｛２−［３−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメトキシ）−フェノキシメ チル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.74
(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(m, 2H), 6.81(s, 1H)
, 6.62(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.25(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.59(s, 2H), 2.37(
s, 3H)。 MS (ESI) 464 (M+H, Clパターン)+。｛２−［３−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ
｝アセトニトリル（実施例３９ａ）から製造。
【０５２９】 実施例４１ｄ｛２−メチル−６−［３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチ ル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00(m, 3H), 7.48(dd, 1H), 7.43(m, 2H), 7.2
3(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.05(t, 1H), 6.62(m, 1H), 6.55(m, 2H)。 MS (ESI) 4
29 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フ
ェノキシメチル］−フェノキシ｝アセトニトリル（実施例３９ｂ）から製造。
【０５３０】 実施例４１ｅ｛２−［３−（４−tert−ブチルベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６− メチルフェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.17
(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.59(m, 3H), 5.07(s, 2H), 4.98(s, 2H), 4.57(s, 2H)
, 2.33(s, 3H), 1.33(s, 9H)。 MS (ESI) 435 (M+H)+。｛２−［３−（４−tert
−ブチルベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ｝−ア
セトニトリル（実施例３９ｃ）から製造。
【０５３１】 実施例４１ｆ｛２−メチル−６−［３−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェノキシメチル］ −フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-7.33(m, 6H), 6.95(m, 3H), 6.57(m, 3H),
5.07(s, 2H), 4.55(s, 2H), 4.29(m, 4H), 2.33(s, 3H)。 MS (ESI) 409 (M+H)+ 。｛２−メチル−６−［３−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェノキシメチル
］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３９ｄ）から製造。
【０５３２】 実施例４１ｇ｛２−メチル−６−［３−（３−フェニル−プロポキシ）−フェノキシメチル］ −フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.41(m, 9H), 6.54(m, 3H), 5.08(s, 2H),
4.58(s, 2H), 3.94(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.34(s, 3H), 2.09(qn, 2H)。 MS (E
SI) 407 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（３−フェニル−プロポキシ）−フ
ェノキシメチル］−フェノキシ｝アセトニトリル（実施例３９ｅ）から製造。
【０５３３】 実施例４１ｈ｛２−メチル−６−［３−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメ チル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 4H), 7.06-7.25(m, 6H), 7.01(m, 2H),
6.94(m, 1H), 6.57(m, 3H), 5.06(s, 2H), 4.99(s, 2H), 4.56(s, 2H), 2.33(s
, 3H)。 MS (ESI) 471 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（３−フェノキシ−ベ
ンジルオキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例
３９ｆ）から製造。
【０５３４】 実施例４１ｉ｛２−［３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メ チル−フェノキシ｝−酢酸 MS (ESI) 409 (M+H)+。｛２−［３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フ
ェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３９ｇ
）から製造。
【０５３５】 実施例４１ｊ｛２−［３−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６
−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.30-7.38(m, 2H),
7.28(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.66(m, 3H), 5.16(s, 2H), 5.05(s
, 2H), 4.65(s, 2H), 2.42(s, 3H)。 MS (ESI) 447 (M+H)+。｛２−［３−（３,
４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−フェノキ
シ｝アセトニトリル（実施例３９ｈ）から製造。
【０５３６】 実施例４１ｋ｛２−［３−（６,７−ジフルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメ
チル］−６−メチルフェノキシ｝酢酸 融点94〜95℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, 1H), 7.73(m, 1H), 7.5
6(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.08(m, 2H), 6.79(s, 1H
), 6.61(d, 1H), 6.51(m, 1H), 5.31(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.61(s, 2H), 2.35
(s, 3H)。 MS (ESI) 466 (M+H)+。｛２−［３−（６,７−ジフルオロキノリン−
２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ｝アセトニトリ
ル（実施例３９ｉ）から製造。
【０５３７】 実施例４１ｌ｛２−［３−（６,８−ジフルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメ
チル］−６−メチル−フェノキシ｝酢酸 融点137〜141℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7
.29-7.05(m, 6H), 6.71(s, 1H), 6.61(m, 2H), 5.53(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.5
7(s, 2H), 2.33(s, 3H)。 MS (ESI) 466 (M+H)+。｛２−［３−（６,８−ジフル
オロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ
｝アセトニトリル（実施例３９ｊ）から製造。
【０５３８】 実施例４１ｍ｛２−メチル−６−［３−（１−オキシキノリン−２−イルメトキシ）フェノキ シメチル］フェノキシ｝酢酸 融点146〜147℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73(d, 1H), 8.01(m, 1H), 7
.93(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.26(m, 2H), 7.01(m,
2H), 6.75(m, 3H), 5.69(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.47(s, 2H), 2.24(s, 3H)。 MS
(ESI) 446 (M+H)+。{２−メチル−６−［３−（１−オキシキノリン−２−イル
メトキシ）フェノキシメチル］フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３９ｋ）
から製造。
【０５３９】 実施例４１ｎ｛２−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ −６−メチルフェノキシ｝酢酸 融点160〜161℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17(m, 2H), 7.72(d, 1H), 7
.48(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.19(d, 1H), 7.08(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.62(d,
1H), 6.53(d, 1H), 5.35(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.61(s, 2H), 2.34(s, 3H)。 MS
(ESI) 448 (M+H)+。{２−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）
フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル（実施例３９ｌ）
から製造。
【０５４０】 実施例４１ｏ｛２−メチル−６［３−（１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン
−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］フェノキシ｝酢酸 融点192〜194℃。 1H NMR (300 MHz, 1：1 CDCl3: CD3OD) δ 8.29(m, 1H), 7.
76(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.25-6.92(m, 4H), 6.81-6.41(m, 4H), 5.11(m, 4H),
4.39(s, 2H), 3.88(s, 3H), 2.27(s, 3H)。 MS (ESI) 460 (M+H)+。｛２−メチ
ル−６［３−（１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−２−イル
メトキシ）フェノキシメチル］フェノキシ｝アセトニトリル（実施例３９ｍ）か
ら製造。
【０５４１】 実施例４１ｐ｛４−クロロ−２−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノ キシメチル］−６−メチルフェノキシ｝酢酸 融点140〜141℃。 1H NMR (300 MHz, 5：1 CDCl3: CD3OD) δ 8.20(d, 1H), 8.
07(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.11(s, 1
H), 6.67(s, 1H), 6.60(m, 2H), 5.30(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.24(s, 2H), 2.2
5(s, 3H)。 MS (ESI) 482, 484 (M+H)+。Clパターン。｛４−クロロ−２−［３−
（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチル
フェノキシ｝アセトニトリル（実施例４０ａ）から製造。
【０５４２】 実施例４１ｑ｛２,４−ジクロロ−６−［３−（６−フルオロキノリン−２−イルメトキシ）
フェノキシメチル］フェノキシ｝−酢酸 融点189〜190℃。 1H NMR (300 MHz, 5：1 CDCl3: CD3OD) δ 8.22(d, 1H), 8.
07(m, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.72(s, 1
H), 6.65(m, 2H), 5.34(s, 2H), 5.22(s, 2H), 4.68(s, 2H)。 MS (ESI) 502, 50
4, 506(M+H)+。Cl2パターン。｛２,４−ジクロロ−６−［３−（６−フルオロキ
ノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］フェノキシ｝−アセトニトリル
（実施例４０ｂ）から製造。
【０５４３】 実施例４１ｒ｛２−メチル−６−［３−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェノキシメチ ル］フェノキシ｝酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.50(d, 1H), 7.73(dt, 1H), 7.36(d, 1H), 7.20(
m, 4H), 7.04(m, 1H), 6.58(m, 2H), 6.50(d, 1H), 5.77(s, 2H), 5.15(s, 2H),
4.35(m, 4H), 3.20(t, 2H), 2.25(s, 3H)。 MS (ESI) 394 (M+H)+。｛２−メチ
ル−６−［３−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェノキシメチル］フェノ
キシ｝−アセトニトリル（実施例２１）から製造。
【０５４４】 実施例４１ｓ｛２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチル フェノキシ｝−酢酸 融点154〜157℃。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7
.81(d, 1H), 7.77-7.70(m, 2H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.18(d, 1H
), 7.13-7.04(m, 2H), 6.85(t, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.53(dd, 1H), 5.40(s, 2H
), 5.18(s, 2H), 4.62(s, 2H), 2.35(s, 3H)。 MS (ESI) 430 (M+H)+。｛２−［
３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフェノキ
シ｝−アセトニトリル（実施例３５）から製造。
【０５４５】 実施例４１ｔ｛２−メチル−６−［３−（キノキサリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメ チル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07(s, 1H), 8.14-8.05(m, 2H), 7.87-7.82(
m, 2H), 7.19-7.05(m, 3H), 6.97-6.92(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.67-6.57(m, 2H
), 5.41(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.10(s, 2H), 2.21(s, 3H)。 MS (ESI) 431 (M+H
)+。｛２−［３−（キノキサリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−
６−メチルフェノキシ｝アセトニトリル（実施例３９）から製造。
【０５４６】 実施例４１ｕ２−｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメ チル］−フェノキシ｝−プロピオン酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40(d, 1H), 7.99(dd, 2H), 7.77(dd, 1H), 7
.67-7.58(m, 2H), 7.22-7.10(m, 3H), 6.98(dd, 1H), 6.73(s, 1H), 6.60(dd, 2
H), 5.33(s, 2H), 5.19(dd, 2H), 4.40-4.34(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.35(d, 3H
)。 MS (ESI) 444 (M+H)+。２−｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−プロピオン酸メチル（実施例
３６ａ）から製造。
【０５４７】 実施例４１ｖ｛２,４−ジクロロ−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチ
ル］−フェノキシ｝−酢酸 融点201〜203℃。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.38(d, 1H), 7.98(dd, 2H),
7.76(dd, 1H), 7.66-7.57(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.18(dd, 1H),
6.75(s, 1H), 6.66-6.61(m, 2H), 5.33(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.48(s, 2H)。 M
S (ESI) 484, 486 (M+H; Cl2)+。｛２,４−ジクロロ−［３−（キノリン−２−
イルメトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例
３６ｂ）から製造。
【０５４８】 実施例４１ｗ｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェ ノキシメチル］−フェノキシ｝酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.78
-7.70(m, 2H), 7.60(t, 1H), 7.24-7.15(m, 3H), 6.73(s, 1H), 6.66-6.61(m, 2
H), 5.34(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.27(s, 2H), 2.29(s, 3H)。 MS (ESI) 464 (M+
H)+。{４−クロロ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−
フェノキシメチル］−フェノキシ｝アセトニトリル（実施例３６ｃ）から製造。
【０５４９】 実施例４１ｘ｛２−tert−ブチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ メチル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.33(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.80-
7.55(m, 3H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.15-7.01(m, 2H), 6.71(s, 1H), 6.60(d, 2H
), 5.40(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.40(s, 2H), 1.41(s, 9H)。 MS (ESI) 472 (M+H
)+。｛２−tert−ブチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノ
キシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３６ｄ）から製造。
【０５５０】 実施例４１ｙ｛４−クロロ−２−メトキシ−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フ ェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸 融点185〜190℃。 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.45(d, 1H), 8.04(t, 2H), 7.8
2(t, 1H), 7.71-7.76(m, 2H), 7.23(t, 1H), 7.13(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.77(
d, 1H), 6.71-6.67(m, 2H), 5.38(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.86(s,
3H)。 MS (ESI) 480 (M+H)+。｛４−クロロ−２−メチトキシ−６−［３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝アセトニトリ
ル（実施例３６ｃ）から製造。
【０５５１】 実施例４１ｚ２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70
-7.41(m, 5H), 7.10(t, 1H), 6.67(s, 1H), 6.58(d, 2H), 5.51(s, 2H), 5.36(s
, 2H)。 MS (ESI) 386 (M+H)+。２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フ
ェノキシメチル］−ベンゾニトリル（実施例３６ｆ）から製造。
【０５５２】 実施例４１ａａ２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−チオフェン −２−カルボン 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.36(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.78(
t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.13-7.19(m, 2H), 6.70(s,
1H), 6.61(dt, 2H), 5.46(s, 2H), 5.32(s, 2H)。 MS (ESI) 392 (M+H)+。２−
［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−チオフェン−２
−カルボン酸メチル（実施例３６ｇ）から製造。
【０５５３】 実施例４１ａｂ｛２−［３−(キノリン−２−イルメトキシ)−フェノキシメチル］−フェニル｝ −酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.11(m, 2H), 7.83-7.52(m, 4H), 7.40-7.
27(m, 4H), 7.18-7.10(m, 1H), 6.67-6.46(m, 3H), 5.35(s, 2H), 5.12(s, 2H),
3.76(s, 2H)。 MS 400 (M+H)+。｛２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）
−フェノキシメチル］−フェニル｝−アセトニトリル（実施例３８）から製造。
【０５５４】 実施例４１ａｃ｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベン ゾイルオキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.78
-7.65(m, 2H), 7.75(dd, 1H), 7.31-26(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.05-6.92(m,
4H), 5.20(s, 2H), 4.26(s, 2H), 4.23(s, 2H), 4.15(s, 2H), 2.12(s, 3H)。 MS
(ESI) 478, 480 (M+H; Cl)+。（実施例５２）から製造。
【０５５５】 実施例４１ａｄ｛２−［３−（４−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチルフェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.20(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 7.91-7.74(m, 3H),
7.24-7.15(m, 3H), 7.01(t, 1H), 6.74(t, 1H), 6.66-6.59(m, 2H), 5.32(s, 2
H), 5.12(s, 3H), 4.43(s, 2H), 2.24(s, 3H)。 MS (ESI) 464 (M+H)+。｛２−［
３−（４−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチ
ルフェノキシ｝アセトニトリル（実施例３９ｎ）から製造。
【０５５６】 実施例４１ａｅ｛２−［３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］− ６−メチルフェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.42(d, 1H), 8.03-8.00(m, 2H), 7.68-7.60(m,
2H), 7.27-7.07(m, 3H), 6.94(t, 1H), 6.70(d, 1H), 6.59(dd, 2H), 5.31(s, 2
H), 5.18(s, 2H), 2.20(s, 3H)。 MS (ESI) 464 (M+H)+。{２−［３−（７−クロ
ロキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ｝
−アセトニトリル（実施例３９ｏ）から製造。
【０５５７】 実施例４１ａｆ｛２−［３−（６−メトキシキノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ −６−メチルフェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07(t, 2H), 7.60(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.2
7-7.24(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.05-7.00(m, 3H), 6.79(s, 1H), 6.58(d, 1H),
6.49(dd, 1H), 5.31(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.30(s
, 3H)。 MS (ESI) 460 (M+H)+。｛２−［３−（６−メトキシキノリン−２−イル
メトキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ｝−アセトニトリル（実
施例３９ｐ）から製造。
【０５５８】 実施例４１ａｇ｛２−［４−ブロモ−３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ −６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.42(d, 1H), 8.00-7.97(m, 2H), 7.79-7.70(m,
2H), 7.63-7.58(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 6.99-6.95(m, 2H),
6.59(dd, 1H), 5.42(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.30(s, 2H), 2.22(s, 3H)。 MS (イ
オンスプレー) 508 (M+H)+。｛２−［４−ブロモ−３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチル（実施例
５４）から製造。
【０５５９】 実施例４１ａｈ｛２−［２−ブロモ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ −６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.15(m, 2H), 7.81-7.72(m, 2H), 7.63-7.
53(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.09-7.03(m, 1H),
6.91(d, 1H), 6.42(dd, 2H), 5.36(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.32(
s, 3H)。 MS (イオンスプレー) 508 (M+H)+。｛２−［２−ブロモ−５−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸
エチル（実施例５４）から製造。
【０５６０】 実施例４１ａｉ｛２−メチル−６−［３−メチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェ ノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.14(m, 2H), 7.82-7.66(m, 3H), 7.58(t,
1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.17(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.60(s, 1H), 6.43(s, 1
H), 6.37(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.60(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.1
9(s, 3H)。 MS (イオンスプレー) 444 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−メチル
−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−
酢酸エチル（実施例３６）から製造。
【０５６１】 実施例４１ａｊ｛２−［２−アセチル−５−(キノリン−２−イルメトキシ)フェノキシメチル］ −６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.39(d, 1H), 8.00-7.96(m, 2H), 7.76(t, 1H),
7.67-7.57(m, 3H), 7.28(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.02-7.00(m, 2H), 6.69(d, 1H
), 5.43(s, 2H), 5.35(s, 2H), 4.27(s, 2H), 2.39(s, 3H), 2.23(s, 3H)。 MS (
イオンスプレー) 472 (M+H)+。｛２−［２−アセチル−５−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチル（実
施例５９）から製造。
【０５６２】 実施例４１ａｋ｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ） −フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.52(d, 1H), 7.73(m, 1H), 7.26(m, 5H), 6.56(
m, 3H), 5.12(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.34(t, 2H), 3.17(t, 2H), 2.26(s, 3H)。 MS (ESI) 428 (M+H)+。｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−（２−ピリジン
−２−イル−エトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
（実施例３６ｋ）から製造。
【０５６３】 実施例４１ａｌ｛２−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチ ル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.48(bs, 1H), 7.12(m, 11H), 5.14(s, 2H), 4.4
6(m, 4H), 2.26(s, 3H)。 MS (ESI) 419 (M+H)+。｛２−［３−（ベンゾオキサゾ
ール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ
｝−アセトニトリル（実施例３５ｄ）から製造。
【０５６４】 実施例４１ａｍ｛２−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチ ル］−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.47(bt, 1H), 7.28(m, 5H), 7.02(m, 5H), 5.14
(s, 2H), 4.49(d, 2H), 4.46(s, 2H), 2.26(s, 3H)。 MS (ESI) 453 (M+H)+。｛
２−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−フェノキシメチル
］−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３６ｌ）
から製造。
【０５６５】 実施例４１ａｎ｛２−［３−（４−クロロ−キノリン−２−イル−メトキシメチル）−フェノキ シメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.20(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.81(m, 3H), 7.25(
m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.00(m, 4H), 5.21(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.62(s, 2H),
4.15(s, 2H), 4.24(s, 3H)。 MS (ESI) 478 (M+H)+。｛２−［３−（４−クロロ
−キノリン−２−イル−メトキシメチル）−フェノキシメチル］−６−メチル−
フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３５ｅ）から製造。
【０５６６】 実施例４１ａｏ｛２−［３−（６−メトキシ−キノリン−２−イル−メトキシメチル）−フェノ キシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.36
(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.98(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.73(s, 2H)
, 4.69(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.38(s, 3H)。 MS (ESI) 474 (M+H) + 。｛２−［３−（６−メトキシ−キノリン−２−イル−メトキシメチル）−フ
ェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３５ｆ
）から製造。
【０５６７】 実施例４１ａｐ｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イル−メトキシメチル）−フェノキ シメチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.74
(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.28(m, 3H), 7.12(m, 1H), 6.99(m, 2H)
, 5.24(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.39(s, 3H)。 MS (E
SI) 444 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イル−メトキシメ
チル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３５ｇ）
から製造。
【０５６８】 実施例４１ａｑ｛２−メチル−６−［３−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェノキシメチル］ −フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.57(bs, 2H), 7.44(m, 2H), 7.22(m, 3H), 7.07
(m, 1H), 6.69(m, 1H), 6.61(m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.47(s, 2H)
, 2.27(s, 3H)。 MS (ESI) 380 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（ピリジン−
４−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実
施例３９ｑ）から製造。
【０５６９】 実施例４１ａｒ｛２−メチル−６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル −フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.58(bd, 1H), 7.83(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.34
(m, 1H), 7.21(m, 3H), 7.05(m, 1H), 6.64(m, 3H), 5.14(s, 4H), 4.38(s, 2H)
, 2.26(s, 3H)。 MS (ESI) 380 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（ピリジン−
２−イル−メトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（
実施例３９ｒ）から製造。
【０５７０】 実施例４１ａｓ｛２−メチル−６−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェノキシメチル −フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.67(s, 1H), 8.55(bd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.43
(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.07(m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.62(m, 2H), 5.13(s, 4H)
, 4.47(s, 2H), 2.27(s, 3H)。 MS (ESI) 380 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３
−（ピリジン−３−イル−メトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−ア
セトニトリル（実施例３９ｒ）から製造。
【０５７１】 実施例４１ａｔ｛２−［３−（６,７−ジクロロ−キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ
メチル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.44(m, 2H), 8.30(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.22(
m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.72(m, 1H), 6.63(m, 2H), 5.35(s, 2H), 5.13(s, 2H),
4.46(s, 2H), 2.26(s, 3H)。 MS (ESI) 498 (M+H)+。｛２−［３−（６,７−ジ
クロロ−キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−フ
ェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３９ｔ）から製造。
【０５７２】 実施例４１ａｕ４−ベンジルオキシ−２−［３−（２−カルボキシメトキシ−３−メチル−ベン ジルオキシ）−ベンジルオキシ］−６−メチル−安息香酸エチル 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.31(m, 8H), 7.06(m, 2H), 6.96(m, 2H), 6.65(
d, 1H), 6.54(d, 1H), 5.12(d, 6H), 4.48(s, 2H), 4.22(q, 2H), 2.28(s, 3H),
2.19(s, 3H), 1.21(t, 3H)。 MS (ESI) 571 (M+H)+。４−ベンジルオキシ−２−
［３−（２−シアノメトキシ−３−メチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ
］−６−メチル−安息香酸エチル（実施例６４ｂ）から製造。
【０５７３】 実施例４１ａｖ４−ベンジルオキシ−２−［３−（２−カルボキシメトキシ−３−メチル−ベン ジルオキシ）−ベンジルオキシ］−６−メチル−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.32(m, 8H), 7.02(m, 4H), 6.64(d, 1H), 6.52(
d, 1H), 5.13(m, 6H), 4.48(s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.22(s, 3H)。 MS (ESI) 543
(M+H)+。４−ベンジルオキシ−２−［３−（２−カルボキシメトキシ−３−メ
チル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−６−メチル−安息香酸エチル（実
施例４１ａｕ）から製造。
【０５７４】 実施例４１ａｗ｛２−メチル−６−［３−(１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒド ロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝ −酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.21(m, 5H), 6.99(m, 3H), 6.75(d, 1H), 6.64(
dd, 1H), 5.24(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.10(s, 3H), 2.25(s, 3H)
, 1.21(s, 6H)。 MS (ESI) 476 (M+H)+。｛２−メチル−６−［３−（１,３,３−
トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチ
ル）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例６４ｃ）か
ら製造。
【０５７５】 実施例４１ａｘ７−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−ベンゾフラ ン−２−カルボン酸 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.36(dd, 1H), 8.03(dd, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.
61-7.78(m, 4H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.16-7.29(m, 2H), 6.77(s, 1H), 6.67(dt
, 2H), 5.42(s, 2H), 5.32(s, 2H)。 MS (ESI) 426 (M+H)+。７−［３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−ベンゾフラン−２−カルボン酸
エチル（実施例３６ｉ）から製造。
【０５７６】 実施例４１ａｙ｛２−メチル−６−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）− フェノキシメチル］−フェノキシ｝−酢酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.92(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.47(m, 3H), 7.20(
m, 1H), 7.15(m, 2H), 6.98(t, 1H), 6.72(t, 1H), 6.60(m, 2H), 5.15(s, 2H),
5.14(s, 2H), 4.15(s, 2H), 2.23(s, 3H)。 MS (ESI) 462 (M+H)+。｛２−メチ
ル−６−［３−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェノキシ
メチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル（実施例３９ｕ）から製造。
【０５７７】 実施例４２（４−クロロ−２,６−ジメチル−フェノキシ）−アセトニトリル ４−クロロ−２,６−ジメチル−フェノール（５.０ｇ，３２mmol）、ブロモア
セトニトリル（２.２mL，３２mmol）および炭酸カリウム（６.６ｇ，４８mmol）
をアセトン（５０mL）と一緒にし、１８時間還流加熱する。反応物を濾過し、濃
縮し、残留物をジクロロメタンと水の間に分配する。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよ
び水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得
る。MS (EI) 195 (M+)+, Clパターン。
【０５７８】 実施例４２ａ（２−tert−ブチル−６−メチルフェノキシ）−アセトニトリル 表題の化合物は実施例４２で用いたのと実質的に同じ手順を用い、ただし４−
クロロ−２,６−ジメチル−フェノールの代わりに（２−tert−ブチル−６−メ
チルフェノールを使用して製造。MS (EI) 203 (M+)+。
【０５７９】 実施例４２ｂ（２,６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチル 表題の化合物は実施例４２で用いたのと実質的に同じ手順を用い、ただし４−
クロロ−２,６−ジメチル−フェノールの代わりに２,６−ジメチルフェノール、
ブロモアセトニトリルの代わりにブロモ酢酸エチルを使用して製造。
【０５８０】 実施例４３(２−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル （４−クロロ−２,６−ジメチル−フェノキシ）−アセトニトリル（７００mg
，３.６mmol，実施例４２）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（５１０mg，２.９mmol
）および過酸化ベンゾイル（７２mg，０.２９mmol）を四塩化炭素（１０mL）中
で１６時間還流加熱する。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して表題の化合物
を得る。MS (EI) 273, 275 (M+)+, Brパターン。
【０５８１】 下記の化合物は実施例４３で用いたのと実質的に同じ手順を用い、ただし（４
−クロロ−２,６−ジメチル−フェノキシ）−アセトニトリルの代わりに指示し
たメチル類似体を使用して製造される。
【０５８２】 実施例４３ａ（２−ブロモメチル−６−tert−ブチルフェノキシ）−アセトニトリル MS (EI) 281 (M+)+。（２−tert−ブチル−６−メチルフェノキシ）−アセト
ニトリル（実施例４２ａ）から製造。
【０５８３】 実施例４３ｂ（２−ブロモメチル−６−tert−ブチルフェノキシ）−酢酸エチル （２,６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸エチル（実施例４２ｂ）から製造。
【０５８４】 実施例４４５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド トルエン（２０mL）中の塩化スルフリル（１５mL，１９０mmol）の溶液を、ト
ルエン（９０mL）中のｏ−バニリン（２５.０ｇ,１６４mmol）の溶液に１.５時
間かけて滴下し、次いで反応物を１６時間攪拌する。氷浴で冷却しながら水（３
０mL）を１０分間かけて加える。この固体を濾過し、水洗し、乾燥して表題の化
合物を得る。MS (EI) 186 (M)+。
【０５８５】 実施例４５４−クロロ−２−メチル−１−オキソ−キノリン 純度７０％のｍＣＰＢＡ（６.９ｇ，２９mmol）をジクロロメタン中の４−ク
ロロキナルジン（５.１ｇ，２９mmol）の溶液に加え、５０℃に４時間加熱する
。反応物を濃縮し、酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液との間に分配する。有機層
を追加の炭酸カリウム水溶液、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。この溶液を濾過し、濃縮して表題の化合物を得る。これをさらに精製しない
で使用する。MS (ESI) 194 (M+H)+。
【０５８６】 下記の化合物は実施例４５で用いたのと実質的に同じ手順を用い、ただし４−
クロロキナルジンの代わりに指示したキナルジンを使用して製造される。
【０５８７】 実施例４５ａ７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−キノリン MS (ESI) 194 (M+H)+。７−クロロキナルジンから製造。 実施例４５ｂ６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−キノリン MS (ESI) 190 (M+H)+。６−メトキシキナルジンから製造。 実施例４５ｃ５−エチル−２−メチル−ピリジン−１−オキサイド MS (ESI) 190 (M+H)+。５−エチル−２−メチルピリジンから製造。
【０５８８】 実施例４６４−クロロキノリン−２−イルメチルクロライド ４−クロロ−２−メチル−１−オキソ−キノリン（４.３ｇ，２２mmol）をク
ロロホルム（２００mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３.７
ｇ，２０mmol）を加え、反応物を６５℃で２４時間加熱する。反応物を放冷し、
次いで濃縮し、酢酸エチルと１０％炭酸カリウム水溶液との間に分配する。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサ
ン中６０％ジクロロメタン）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 212 (M+
H)+。
【０５８９】 下記の化合物は実施例４５で用いたのと実質的に同じ手順を用い、ただし４−
クロロキナルジンの代わりに指示したキナルジンを使用して製造される。
【０５９０】 実施例４６ａ４−クロロキノリン−２−イルメチルクロライド MS (ESI) 212 (M+H)+。７−クロロ−２−メチル−１−オキソ−キノリン（実
施例４５ａ）から製造。
【０５９１】 実施例４６ｂ６−メトキシキノリン−２−イルメチルクロライド MS (ESI) 208 (M+H)+。６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−キノリン（
実施例４５ｃ）から製造。
【０５９２】 実施例４７２−｛３−［５−クロロ−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメ トキシ）−ベンジルオキシ］−フェノキシメチル｝−キノリン ナトリウムアジド（３９５、６.１mmol）および塩化アンモニウム（３２５mg
，６.１mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−
キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニ
トリル（３００mg，０.６８mmol，実施例３６ｃ）の溶液に加え、１１０℃で２
時間加熱する。次いで反応物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０mL）中に注
ぐと、固体が生成する。次いでこの混合物をエーテル（４×）で洗浄し、エーテ
ル（４×）を捨てる。残った溶液は固体を含有しており、これを濾過する。この
固体を１０％エタノール水（２５０mL）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを約５に
低下させる。固体沈殿を濾過して表題の化合物を得る。融点 181〜184℃。 1H NM
R (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40(d, 1H), 8.01-7.97(m, 2H), 7.77(dd, 1H), 7.66
-7.60(m, 2H), 7.33(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.5
9(dd, 1H), 5.33(s, 2H), 5.27(s, 2H), 5.07(s, 2H), 2.24(s, 3H)。 MS (ESI)
488,490 (M+H; Cl)+。
【０５９３】 実施例４８［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール ２−クロロメチルキノリン塩酸塩（１１.６ｇ，５４mmol）、３−ヒドロキシ
ベンジルアルコール（６.７ｇ，５４mmol）および炭酸カリウム（１６ｇ，１１
６mmol）を、ＤＭＦ（４５mL）中で５０℃において１４時間加熱する。この温度
を８０℃に高め、さらに２４時間加熱する。反応物を冷却し、水に加え、濾過し
、固体を水洗して準純粋生成物を得る。この残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。次いで試料を酢酸エチルおよびヘキサンか
ら再結晶して表題の化合物を得る。MS (ESI) 266 (M+H)+。
【０５９４】 実施例４９２−（３−クロロメチル−フェノキシメチル）−キノリン塩酸塩 塩化チオニル（０.９５mL，１３mmol）をジクロロメタン（３０mL）中の［３
−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル」−メタノール（２.９ｇ，１１m
mol，実施例４８）に加え、１８時間攪拌する。反応物を真空濃縮し、クロロホ
ルムから２回共沸蒸留して表題の化合物を得る。これをさらに精製しないで使用
する。
【０５９５】 実施例５０２−［３−キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−６−トリフルオ ロメチル−ベンズアルデヒド ［３−キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタ
ノール（３００mL，１.１３mmol，実施例４８）をＤＭＦ（６mL）に溶解し、水
素化ナトリウム（６０％，６０mg，１.５mmol）を加え、２０分間攪拌する。２
−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０.３０mL，２.２
mmol）を加え、反応物を９０℃で５時間加熱する。反応物を酢酸エチル（２００
mL）と水（２００mL）との間に分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％酢酸エチル
）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 438 (M+H)+。
【０５９６】 実施例５１２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−６−トリフル オロメチル−安息香酸 ２−メチル−２−ブテン（１mL）、ｔ−ブタノール（２mL）および水中の２−
［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−６−トリフルオロ
メチル−ベンズアルデヒド（４６mg，０.１mmol，実施例５０）の溶液を、燐酸
二水素ナトリウム水和物（１５３mg，１.１mmol）および塩化ナトリウム（１９
８mg，２.２mmol）で処理する。４５分後、反応物をジクロロメタン（５０mL）
と水（５０mL）との間に分配する。有機層を硫酸マグンシウム上で乾燥し、濾過
し、真空濃縮して表題の化合物を得る。融点184〜185℃。 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ 8.28(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.82-7.75(m, 2H), 7.66-7.55(m, 2H), 7.4
2(dd, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.7
7(dd, 1H), 5.44(s, 2H), 5.07(s, 2H)。 MS (ESI) 454 (M+H)+。
【０５９７】 実施例５２｛４−クロロ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベン ジルオキシメチル］−フェノキシ｝−アセトニトリル ［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール（１９０mg
，０.７２mmol，実施例４８）をＤＭＦ（６mL）に溶解し、臭化ナトリウム（６
０％，３０mg，０.７５mmol）を加え、１０分間攪拌する。（２−ブロモメチル
−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル（２１０mg，０.７
８mmol,実施例４３）を加え、反応物を６時間攪拌する。反応物を酢酸エチルと
水との間に分配し、有機相を追加の水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％）して表題の化合物を得る
。MSS (ESI) 458 (M+H)+，Clパターン。
【０５９８】 実施例５３２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシメチ ル］−安息香酸メチル 表題の化合物は実施例５２で用いたのと実質的に同じ手順を用い、ただし（２
−ブロモメチル−４−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリルの代
わりに２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸メチル（実施例２）を使用して
製造される。
【０５９９】 実施例５４｛２−［４−ブロモ−３−(キノリン−２−イルメトキシ)−フェノキシメチル］ −６−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルおよび｛２−［４−ブロモ−５−（キ ノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−フェノキシ｝ −酢酸エチル ｛２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチ
ル］−フェノキシ｝−酢酸エチル（３５０mg，０.７６mmol，実施例３６ｈ）、
ＮＢＳ（１５０mg，０.８４mmol）および過酸化ベンゾイル（２０mg，０.０８mm
ol）をクロロホルム（７mL）に溶解／懸濁させ、２時間加熱還流する。反応物を
室温に冷却し、濾過し、回転蒸発によりシリカゲルに予備吸着させる。この粗製
材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製し
て表題の化合物を約１：１の比で得る。部位異性体をＮＭＲ ＮＯＥデータで決
定する。両化合物のMS (イオンスプレー）537 (M+H)+。
【０６００】 実施例５５３−メチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノール ２−（クロロメチル）−キノリン塩酸塩（１.２８ｇ，６.０mmol）、オルシノ
ール（５６８mg，４.０mmol）Ｋ2ＣＯ3（１.６８ｇ，１２.０mmol）および触媒
量のテトラブチルアンモニウムヨーダイド（〜１０mg）を無水ＤＭＦ（１０mL）
に溶解／懸濁させ、５０℃で一夜加熱する。反応物を室温に冷却し、水（１００
mL）とエチルエーテル（１００mL）との間に分配する。水層のｐＨを〜５に調節
し、さらにエチルエーテル（１００mL）で抽出する。有機分画をプ−ルし、塩水
（２×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカゲルに予備
吸着させる。この粗製の予備吸着材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中２０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。この生成物（純度約８
０％、残部は２−メチルキノリン）をさらに精製しないで使用する。MS (ESI) 2
66 (M+H)+。
【０６０１】 実施例５６２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−ベンズアルデ ヒド ２−（３−クロロメチル−フェノキシメチル）−キノリン（３７１mg，１.３m
mol，実施例４９）およびサリチルアルデヒド（１３３μL，１.２５mmol）をア
セトン（１０mL）に溶解する。Ｋ2ＣＯ3（５２５mg，３.７５mmol）を加え、内
容物を１６時間加熱還流する。反応物を室温に冷却し、水（１００mL）に注ぎ、
エチルエーテル（３×５０mL）で抽出する。エーテル層を合わせ、塩水（３×７
５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。この粗製材料をシリカゲルに予備吸
着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％酢酸エチル）
で精製して表題の化合物を得る。MS（イオンスプレー）370 (M+H)+。
【０６０２】 実施例５７３−｛２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニ ル｝−アクリル酸 ２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−ベンズアル
デヒド（１１０mg，０.３mmol，実施例５６）をピリジン（１mL）に溶解する。
マロン酸（６３mg，０.６mmol）およびピペリジン（１０μL，０.１mmol）を加
え、内容物を８５℃に２時間加熱する。反応物を冷却し、４０℃で窒素流中に置
いてピリジンを除去する。少量のトルエンを加え、内容物を再び４０℃で窒素流
中に置く（繰り返し）。この粗製材料をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン中２.５％メタノール）で精製して表題の化合物を得る
。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, 1H), 8.21-8.16(m, 2H), 7.81-7.70(m,
3H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.03-6.93(m, 4H), 6.50(d, 1H),
5.48(s, 2H), 5.14(s, 2H)。 MS (イオンスプレー) 412 (M+H)+。
【０６０３】 実施例５８１−［２−ヒドロキシ−４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エ タノン ２′,４′−ジヒドロキシ−アセトフェノン（９１２mg，６mmol）および２−
クロロメチル−キノリン塩酸塩（８５６mg，４.０mmol，実施例４９）をアセト
ニトリル（２０mL）に溶解する。Ｋ2ＣＯ3（１.１２ｇ，８.０mmol）を加え、内
容物を５０℃に１６時間加熱する。反応物を室温に冷却し、回転蒸発により溶剤
を除去する。内容物を酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）との間に分配し
、水層を２Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ２に酸性化し、さらに酢酸エチル（２×５０mL）
で抽出する。全有機分画を合わせ、塩水（３×１５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濃縮する。この粗製材料をシリカゲルに予備吸着させ、フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製して表題の
化合物を得る；MS（イオンスプレー）294 (M+H)+。
【０６０４】 実施例５９ ｛２−［２−アセチル−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチ
ル］−６−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチル １−［２−ヒドロキシ−４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−
エタノン（１８５mg，０.６３mmol，実施例５８）を２：１のＤＭＦ／アセトニ
トリル（６mL）に溶解する。（２−ブロモメチル−６−メチル−フェノキシ）−
酢酸エチル（２７２mg，１.２６mmol，実施例４３ｂ）およびＫ2ＣＯ3（１００m
g，１.２６mmol）を加え、次いで内容物を５０℃に２日間加熱する。反応物を室
温に冷却し、４０℃で窒素中で容積を減少させる。内容物を酢酸エチル(５０mL)
と水（５０mL）との間に分配する。水層をさらに酢酸エチル（３×５０mL）で抽
出する。有機分画を合わせ、塩水（３×７５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥
し、濃縮する。この粗製材料を１：１のジクロロメタン／メタノールに溶解し、
シリカゲルに予備吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン
中２０％）で精製して表題の化合物を得る。MS (イオンスプレー) 500 (M+H)+。
【０６０５】 実施例６０ ２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸メチ
ル ２−（３−クロロメチル−フェノキシメチル）−キノリン塩酸塩の遊離塩基（
５４０mg，１.７mmol，実施例４９）を、材料をエチルエーテルと重炭酸ナトリ
ウムとの間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥することにより製造する
。次いでこの材料をサリチル酸メチル（２６０mg，１.７mmol）と共にＤＭＦ（
１０mL）に０℃で溶解し、水素化ナトリウム（６０％，６５mg，１.７mmol）を
加える。反応物を１５分間で室温となし、次いで６０℃で６時間加熱する。反応
物を冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間に分配する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、ヘキサン中５０〜８０％エーテル）で精製して表題の化合物を得る
。MS (ESI) 400 (M+H)+。
【０６０６】 下記の化合物は実施例６０で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただしサリ
チル酸メチルの代わりに指示したサリチル酸エステルを使用して製造される。
【０６０７】 実施例６０ａ ３−メトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］
−安息香酸メチル ３−メトキシサリチル酸メチルから製造。 実施例６０ｂ ４−メトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］
−安息香酸メチル ４−メトキシサリチル酸メチルから製造。
【０６０８】 実施例６０ｃ ５−メトキシ−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］
−安息香酸エチル ５−メトキシサリチル酸メチルから製造。 実施例６０ｄ ２−メトキシ−２−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］
−安息香酸メチル ６−メトキシサリチル酸メチル（実施例６１）から製造。
【０６０９】 実施例６０ｅ ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−
安息香酸メチル MS (ESI) 428 (M+H)+。６−メチルサリチル酸エチル（Hauser，Frank M.，Syn
thesis 1980，10，814-15参照）。
【０６１０】 実施例６１ ６−メトキシサリチル酸メチル メタノール（４０mL）および硫酸（４０mL）中の６−メトキシサリチル酸（１
０.０ｇ，５９.５mmol）の混合物を４８時間還流加熱する。若干の酸は残るが、
反応物を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液と
の間に分配する。有機相を分離し、ＴＣＬ分析で酸が残らなくなるまで炭酸ナト
リウムで洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して表題の化合物を低融点固体として
得る。
【０６１１】 実施例６２ ５−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−ニコチン酸メ
チル ＤＭＦ（３mL）中の５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステルの溶液に、６０
％水素化ナトリウムエマルジョン（５０mg，１.２mmol）を加え、この混合物を
３０分間撹拌する。この材料をエチルエーテルと重炭酸ナトリウムとの間に分配
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥することにより２−（３−クロロメチル−
フェノキシメチル）−キノリン塩酸塩（実施例４９）の遊離塩基（３５０mg，１
.２mmol）を製造する。ＤＭＦ（２mL）中のこの遊離塩基の溶液をアルコールに
加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌する。溶剤を真空除去し、ジクロロメ
タン（１０mL）および水（５mL）を加え、この混合物を酢酸でｐＨ６に酸性化す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空除去する。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％メタノール）で精製して表題
の化合物を得る。MS (ESI) 401 (M+H)+。
【０６１２】 実施例６３ ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル−安息香酸エチル アセトン（８０mL）中の２,４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル（
４.２２ｇ，２２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３.０ｇ，２２mmol）およびベ
ンジルブロマイド（２.６mL，２２mmol）を加え、この混合物を一夜還流加熱す
る。冷却した反応物を酢酸エチル（１００mL）および水（１００mL）で希釈し、
有機層を水（２×８０mL）および塩水（２×８０mL）で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去して表題の化合物を得る。これをさらに精
製しないで使用する。MS (EI) 286 (M)+。
【０６１３】 実施例６３ａ ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル−安息香酸エチル 表題の化合物は実施例６３と本質的に同じ手順を用い、ただしベンジルブロマ
イドの代わりにヨードメタンを使用して製造される。
【０６１４】 実施例６４ ４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）
−ベンンジルオキシ］−安息香酸エチル ＤＭＦ（１００mL）中の４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル安
息香酸エチル（実施例６３）の溶液に、水浴で２５℃に冷却しながら、６０％硫
化ナトリウムエマルジョン（１.３ｇ，３２mmol）を２分間かけて加える。冷却
浴を除去してこの混合物を３０分間撹拌する。ＤＭＦ（５５mL）中の３−（キノ
リン−２−イルメトキシ）−ベンジルクロライド塩酸塩（５.１ｇ，１６mmol，
実施例４９）の溶液を加え、反応物を６０℃で６時間加熱する。溶剤を真空除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０.５〜２％メ
タノール）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 534 (M+H)+。
【０６１５】 実施例６４ａ ４−メトキシ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベン
ジルオキシ］−安息香酸エチル 表題の化合物は実施例６４で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし４−
ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチルの代わりに２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−６−メチル安息香酸エチル（実施例６３ａ）を４−ベ
ンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸エチル使用して製造される
。MS (ESI) 458 (M+H)+。
【０６１６】 実施例６４ｂ ４−ベンジルオキシ−２−［３−（２−シアノメトキシ−３−メチル−ベンジル
オキシ）−ベンジルオキシ］−６−メチル−安息香酸エチル 表題の化合物は実施例６４で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３−
（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルクロライド塩酸塩の代わりに［２−
（３−ブロモメチル−フェノキシメチル）−６−メチル−フェノキシ］−アセト
ニトリル（実施例７６）から製造。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30(m, 8H),
7.12(m, 1H), 7.06(bs, 1H), 6.99(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.42(s, 2H), 5.07(
s, 2H), 5.04(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.33(q, 2H), 2.39(s, 3H),
2.30(s, 3H), 1.31(t, 3H)。MS (ESI) 552 (M+H)+。
【０６１７】 実施例６４ｃ ｛２−メチル−６−［３−（１,３,３−トリメチル−２−オキソ−２,３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシメチル）−フェノキシメチル］−フェ
ノキシ｝−アセトニトリル 表題の化合物は実施例６４で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３−
（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルクロライド塩酸塩の代わりに［２−
（３−ブロモメチル−フェノキシメチル）−６−メチル−フェノキシ］−アセト
ニトリル（実施例７６）、および４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−メ
チル−安息香酸エチルの代わりに６−ヒドロキシ−１,３,３−トリメチル−１,
３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例８０）から製造。1H NMR (300MHz
, CDCl3) δ 7.32(dd, 2H), 7.24(s, 1H), 7.11(m, 4H), 6.96(dd, 1H), 6.62(d
d, 1H), 6.54(d, 1H), 5.10(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.72(s, 2H), 3.18(s, 3H),
2.39(s, 3H), 1.34(s, 6H)。MS (ESI) 457 (M+H)+。
【０６１８】 実施例６５ ２−ヒドロキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベ
ンジルオキシ］−安息香酸エチル ２,４−ジヒドロキシ−６−メチル−安息香酸エチルエステル（３１５mg，１.
６mmol）を２−（３−クロロメチル−フェノキシメチル）−キノリン塩酸塩（０
.５１ｇ，１.６mmol，実施例４９）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（５
５mg，０.１５mmol）および炭酸カリウム（０.４８ｇ，３.５mmol）とアセトン
（９mL）混合する。反応物を４８時間還流加熱する。反応物を酢酸エチルと塩化
アンモニウムとの間に分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。この材料をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジクロロメタン中３％）で精製して表題の化合物を得る；融点127
〜128℃、MS (ESI) 444 (M+H)+。
【０６１９】 実施例６６ ２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベン
ジルオキシ］−安息香酸エチル ＤＭＦ（５mL）中の２−ヒドロキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２
−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸エチル（１５０mg，０.３４mmo
l，実施例６５）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，１４mg，０.３４mmol）
を加え、反応物を２０分間撹拌する。ヨードメタンを加え、反応物を５０℃で７
時間加熱する。反応物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンと塩化アンモニウ
ム水溶液との間に分配する。水層をジクロロメタンで逆抽出し、有機相を合わせ
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して表
題の化合物を得る。MS (ESI) 458 (M+H)+。
【０６２０】 実施例６６ａ ２−ベンジルオキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）
−ベンジルオキシ］−安息香酸エチル 表題の化合物は実施例６６で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし４−
ヨードメタンの代わりにベンジルブロマイドを使用して製造される。MS (ESI) 5
34 (M+H)+。
【０６２１】 実施例６７ ４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）
−ベンジルオキシ］−安息香酸 ４−ベンジルオキシ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ
）−ベンジルオキシ］−安息香酸エチル（２.４ｇ，４.５mmol）をエタノール（
５０mL）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（４.４ml，４４mmol）に加え、８時間
還流する。溶剤を真空除去し、残留物を少量の水と共にジクロロメタンに溶解し
、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真
空除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中
１％メタノール）で精製して表題の化合物を得る。融点146〜149℃。1H NMR (30
0 MHz, CD3OD) d 8.34(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.78-7.70(m, 2H),
7.61(t, H), 7.37-7.20(m, 7H), 7.05-6.91(m, 2H), 6.51(d, 1H), 6.47(d, 1H
), 5.35(s, 2H), 5.09(s, 2H), 5.03(s, 2H), 2.29(s, 3H)。MS (ESI) 506 (M+H
)+。
【０６２２】 下記の化合物は実施例６７で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし４−
ベンジルオキシ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベ
ンジルオキシ］−安息香酸エチルの代わりに指示したエステルを使用して製造さ
れる。
【０６２３】 実施例６７ａ ２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベン
ジルオキシ］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.79(d, H), 7.70-
7.67(m, 2H), 7.61(t, H), 7.28(t, 1H), 7.14(s, 1H), 7.01(t, 2H), 6.35(t,
2H), 5.37(s, 2H), 5.03(s, 2H), 3.71(s, 3H), 2.26(s, 3H)。MS (ESI) 430 (M
+H)+。２−メトキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）
−ベンジルオキシ］−安息香酸エチル（実施例６６）から製造。
【０６２４】 実施例６７ｂ ２−ベンジルオキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）
−ベンジルオキシ］−安息香酸 125〜127℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.74-
7.55(m, 3H), 7.40(s, 5H), 7.39-7.29(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.00(m, 2H), 6.
50(s, 2H), 5.41(s, 2H), 5.13(s, 2H), 5.04(s, 2H), 2.58(s, 3H)。MS (ESI)
506 (M+H)+。２−ベンジルオキシ−６−メチル−４−［３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸エチル（実施例６６ａ）から製造。
【０６２５】 実施例６７ｃ ４−メトキシ−２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベン
ジルオキシ］−安息香酸 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.39(d, 1H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.79-7.74(m,
1H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02-6.96(m, 2H),
6.49(s, 1H), 6.39(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.71(s, 2H), 2.20(s,
3H)。MS (ESI) 429 (M+H)+。４−メトキシ−２−メチル−６−［３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ］−安息香酸エチル（実施例６４ａ）
から製造。
【０６２６】 実施例６８ ５−エチル−２−クロロメチルピリジン ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の５−エチル−２−メチル−ピリジン−１−オキサイド
（４２７mg，３.１１mmol，実施例４３ｃ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の
三塩化リン（Ｖ）オキサイド（３２７μL）の溶液（０.２mL）を加える。残りの
三塩化リン（Ｖ）オキサイド溶液およびＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中のトリエチルアミ
ン（４８８μL）を同時に、還流を維持する速度で加える。添加終了後、反応混
合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、
塩水で希釈し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）で精製して表題の化
合物を得る。MS (ESI) 156 (M+H)+。
【０６２７】 実施例６９ ２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エタノール ＴＨＦ（４５mL）中のジイソプロピルアミン（２.３１mL，１６.５mL）の溶液
（−１０℃）に、(２.５Ｍ) ｎ−ブチルリチウム（６.６mL，１６.５mmol）を滴
下し、１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。この混合物にＴＨＦ（３mL
）中の５−エチル−２−メチルピリジン（１.９８mL，１５mmol）の溶液を滴下
し、−７８で１０分間撹拌する。この反応混合物にパラホルムアルデヒド（１.
１３ｇ，３７.５mmol）を加え、冷却浴を除去し、撹拌を１時間続ける。Ｈ2Ｏで
反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０５％ア
ンモニア／５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して表題の化合物を淡黄色
油として得る。MS (EI) 151 (M)+。
【０６２８】 ２−キノリン−２−イル−エタノール 表題の化合物は実施例６９で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし５−
エチル−２−メチルピリジンの代わりに２−メチル−キノリンを使用して製造さ
れる。MS (ESI) 174 (M+H)+。
【０６２９】 実施例７０ 安息香酸３−［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニ
ルエステル ＴＨＦ（１０mL）中の２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エタノール
（４８０mg，３.１７mmol）の溶液に、レゾルシノール一安息香酸エステル（６
３０mg，２.９４mmol）、トリフェニルホスフィン（８５０mg，３.２４mmol）お
よびアゾジカルボン酸ジエチル（５１０μL，３.２４mmol）を加える。得られた
混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ヘキサン中３５％）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 348
(M+H)+。
【０６３０】 実施例７０ａ 安息香酸３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニルエステル 表題の化合物は実施例７０で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２−
（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エタノールの代わりに２−（２−ヒドロ
キシエチル）ピリジンを使用して製造される。MS (ESI) 320 (M+H)+。
【０６３１】 実施例７１ ３−［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェノール １：１のＴＨＦ／ＣＨ3ＯＨ（５mL）中の安息香酸３−［２−（５−エチル−
ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニルエステル（４９３mg，１.４２mmo
l）の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液（０.５mL）および水（５０μL）を加える。
反応混合物を１５分間撹拌し、次いで５℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ７
に調節し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で順次
に洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をヘキサンで数回磨
砕して表題の化合物を結晶性固体として得る。MS (ESI) 244 (M+H)+。
【０６３２】 実施例７１ａ ３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェノール 表題の化合物は実施例７１で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし３−
［２−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニルエステルの
代わりに３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニルエステル（実施
例７０ａ）を使用して製造される。MS (ESI) 216 (M+H)+。
【０６３３】 実施例７２ ［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−メタノール ＴＨＦ（３５mL）中の６０％ＮａＨ（６６０mg，１６.５mmol）の冷却懸濁液
（０℃）に、ＴＨＦ（１５mL）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.８９
ｇ，１５mmol）の溶液を加え、得られた混合物を２０分間撹拌する。この混合物
に２−メトキシエトキシメチルクロライド（１.８８mL，１６.５mmol）およびＤ
ＭＰＵ（５mL）を加え、冷却浴を除去し、１時間撹拌する。反応混合物を０℃に
冷却し、次いで２Ｍ ＮａＢＨ4（トリグライム中）（３.７５mL，７.５mmol）を
ゆっくりと加え、１時間撹拌する。２Ｎ ＨＣｌ溶液（３.９mL）でゆっくりと反
応を停止させ、反応混合物をエーテルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中６０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を淡黄色油として得る。MS (EI
) 212 (M)+。
【０６３４】 実施例７３ ２−［３−［（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジルオキシメチル］−
ピリジン ＴＨＦ（３mL）中の［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］
−メタノール（２１２mg，１mmol，実施例７２）の冷却溶液（０℃）に、６０％
ＮａＨ（８０mg，２mmol）を加え、この混合物を１０分間撹拌する。２−ピコリ
ルクロライド塩酸塩（１６４mg，１mmol）およびＤＭＰＵ（０.８mL）を加え、
冷却浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応を中
止し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、
濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％酢酸エチ
ル）で精製して表題の化合物を淡黄色油として得る。MS (ESI) 304 (M+H)+。
【０６３５】 下記の化合物は実施例７３で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２−
ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに指示したハライドを使用して製造される。
【０６３６】 実施例７３ａ ２−［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジルオキシメチル］−キ
ノリン MS (ESI) 354 (M+H)+。２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩から製造。
【０６３７】 実施例７３ｂ ４−クロロ−２−［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジルオキシ
メチル］−キノリン MS (ESI) 388 (M+H)+。２−クロロメチル−４−クロロキノリン（実施例４６
）から製造。
【０６３８】 実施例７３ｃ ６−メトキシ−２−［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジルオキ
シメチル］−キノリン MS (ESI) 384 (M+H)+。２−クロロメチル−６−メトキシキノリン（実施例４
６ｂ）から製造。
【０６３９】 実施例７４ ３−（ピリジン−２−イルメトキシメチル）−フェノール ＣＨ3ＯＨ（１.９mL）中の２−［３−［（２−メトキシ−エトキシメトキシ）
−ベンジルオキシメチル］−ピリジン（１７１mg，０.５６mmol，実施例７３）
の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（１４８mg，０.７８mmol）を加
える。この混合物を６０℃に加熱し、１.５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、
ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題の化合物を白色結晶性固体として得る。MS (ESI
) 216 (M+H)+。
【０６４０】 下記の化合物は実施例７４で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２−
［３−［（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジルオキシメチル］−ピリ
ジンの代わりに指示したＭＥＭエーテルを使用して製造される。
【０６４１】 実施例７４ａ ３−（キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノール MS (ESI) 226 (M+H)+。２−［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベ
ンジルオキシメチル］−キノリン（実施例７３ａ）から製造。
【０６４２】 実施例７４ｂ ３−（４−クロロ−キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノール MS (ESI) 300 (M+H)+。４−クロロ−２−［３−（２−メトキシ−エトキシメ
トキシ）−ベンジルオキシメチル］−キノリン（実施例７３ｂ）から製造。
【０６４３】 実施例７４ｃ ３−（６−メトキシ−キノリン−２−イルメトキシメチル）−フェノール MS (ESI) 296 (M+H)+。６−メトキシ−２−［３−（２−メトキシ−エトキシ
メトキシ）−ベンジルオキシメチル］−キノリン（実施例７３ｃ）から製造。
【０６４４】 実施例７５ ［２−(３−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル)−６−メチル−フェノキシ］
−アセトニトリル ＤＭＦ（５.４mL）中の３−ヒドロキシベンジルアルコール（２０２mg，１.６
３mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２４７mg，１.７９mmol）および（２−ブロモメ
チル−６−メチル−フェノキシ）−アセトニトリル（４３１mg，１.７９mmol，
実施例２４）を加える。得られた混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌し、次い
で室温に冷却し、エーテルで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３
０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。MS (EI) 283 (M)+。
【０６４５】 実施例７６ ［２−（３−ブロモメチル−フェノキシメチル）−６−メチル−フェノキシ］−
アセトニトリル ＴＨＦ（３mL）中の［２−（３−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル）−６
−メチル−フェノキシ］−アセトニトリル（２３０mg，０.８１mmol，実施例７
５）の溶液に、Ｐｈ3Ｐ（２３３mg，０.８９mmol）を加え、均質になるまで撹拌
する。この溶液を０℃に冷却し、次いでＮＢＳ（１５１mg，０.８５mmol）を滴
下し、４５分間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中４０％ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して表題の化合物を白色
結晶性固体として得る。MS (EI) 345, 347 (M)+, Brパターン。
【０６４６】 実施例７７ ６−メトキシ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン ＴＨＦ（２０mL）中の６−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オ
ン（８４０mg，５.２mmol，Quallich，Synthesis 1993，51-53参照）の冷却溶液
（−７８℃）に、ＴＭＥＤＡ（１.５７mL，１０.４mL）を滴下し、続いて２.５
Ｍ n-BuLi（４.１６mL，１０.４mmol）の溶液を滴下する。この混合物を１５分
間撹拌し、次いで−２５℃に温める。ヨードメタン（４０５μL，６.５mmol）を
滴下し、２０分間撹拌する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させ、室温に温め
、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中４５％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 178 (M+H)+。
【０６４７】 実施例７８ ６−メチル−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン ＴＨＦ（１３mL）中の６−メトキシ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−インド
ール−２−オン（６７９mg，３.８３mmol，実施例７７）の冷却溶液（−７８℃
）に、ＴＭＥＤＡ（１.１６mL，７.６６mL）を加え、続いて２.５Ｍ n-BuLi（３
.０６mL，７.６６mmol）の溶液を滴下する。この混合物を１５分間撹拌し、次い
で−２５℃に温める。ヨードメタン（２７５μL，４.４０mmol）を滴下し、３０
分間撹拌する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させ、室温に温め、ＥｔＯＡｃ
で希釈する。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し
、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％酢酸エ
チル）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 192 (M+H)+。
【０６４８】 実施例７９ ６−メトキシ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オ
ン ＴＨＦ（１０.５mL）中の６−メトキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ
−インドール−２−オン（６００mg，３.１４mmol，実施例７８）の冷却溶液（
−５℃）に、６０％ＮａＨ（１３２mg，３.３０mL）を加え、１５分間撹拌する
。反応混合物にヨードメタン（２１５μL，４.４５mmol）を滴下し、２時間撹拌
する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を
飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して表題
の化合物を得る。MS (ESI) 206 (M+H)+。
【０６４９】 実施例８０ ６−ヒドロキシ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−
オン 酢酸（８８０μL）中の６−メトキシ−１,３,３−トリメチル−１,３−ジヒド
ロ−インドール−２−オン（６０１mg，２.９３mmol，実施例７９）の溶液に、
臭化水素酸（Ｈ2０中４８％）（８.８mL）を加える。得られた溶液を還流加熱し
（１０５〜１１０℃）、２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮する。残
留物をＥｔＯＡｃに溶解し、機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、
濃縮する。残留物を少量のエーテルで磨砕することにより精製して表題の化合物
をオフホワイト固体として得る。MS (ESI) 192 (M+H)+。
【０６５０】 実施例８１ ２−［３−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−ベンジルオキシ］−キノリン ＤＭＳＯ（２mL）中のＮａＨ（４４mg，１.１mmol）の溶液に、ＤＭＳＯ（１m
L）中の［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−メタノール
（２１２mg，１.０mmol，実施例７２）の溶液を滴下する。２０分間撹拌し、２
−クロロキノリン（１８０mg，１.１mmol）を加え、１００℃に１時間撹拌する
。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ
溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を無
色油として得る。MS (ESI) 340 (M+H)+。
【０６５１】 実施例８２ ２−［３−（メトキシ）−フェニルスルファニルメチル］−６−メチル−安息香
酸イソブチル 水素化ナトリウムの１０Ｎ溶液（０.３２mL，３.２mmol）を、イソブタノール
（２mL）中の３−メトキシベンゼンチオール（０.４２ｇ，３.０mmol）の溶液に
ゆっくりと加え、続いてイソブタノール（２mL）中の２−ブロモメチル−６−メ
チル−安息香酸イソブチル（０.９６ｇ，３.３mmol）の溶液を加える。反応物を
１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液との間に分配する。有機相
を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中４０％ジクロロメタン）で精製して表題の化合物を得る。
MS (EI) 344 (M)+。
【０６５２】 実施例８３ ２−［３−（ヒドロキシ）−フェニルスルファニルメチル］−６−メチル−安息
香酸イソブチル 三弗化臭素（１.３mL，ジクロロメタン中１.０Ｍ）を０℃でジクロロメタン（
３mL）中の２−［３−（メトキシ）−フェニルスルファニルメチル］−６−メチ
ル−安息香酸イソブチル（実施例８２）の溶液に加え、次いで反応物を室温で３
時間撹拌する。次いで反応物を重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。MS (EI) 33
0 (M)+。
【０６５３】 実施例８４ ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルスルファニ
ルメチル］−安息香酸イソブチル ２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩（１４８mg，０.６９mmol）の遊離塩基
を、材料をエチルエーテルと重炭酸ナトリウムとの間に分配し、有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥することにより製造する。次いでこの材料を２−［３−（ヒド
ロキシ）−フェニルスルファニルメチル］−６−メチル−安息香酸イソブチル（
２２０mg，０.６７mmol，実施例８３）と共にＤＭＦ（２mL）中に０℃で溶解し
、水素化ナトリウム（６０％，２７mg，０.６７mmol）を加える。反応物を１６
時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間に分配する。有機相を水（３×）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリ
カ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製して表題の化合物を得る。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.6
3(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.18-7.07(m, 4H), 6.99(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.82(
dd, 1H), 5.33(s, 2H), 4.18(s, 2H), 4.10(d, 2H), 2.36(s, 3H), 2.07-2.01(m
, 1H), 0.98(d, 6H)。MS (ESI) 472 (M+H)+。
【０６５４】 実施例８５ ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルスルファニ
ルメチル］−安息香酸イソブチル ｍ−クロロ過安息香酸（＜８６％，３４mg，０.１７mmol）を、ジクロロメタ
ン（１mL）中の２−メチル−６−３−（キノリン）−２−イルメトキシ）−フェ
ニルスルファニルメチル］−安息香酸イソブチル（８０mg，０.１７mmol，実施
例８４）に加え、反応物を一夜撹拌する。反応物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウ
ムとの間に分配し、有機相を追加の時な用出来で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％酢酸エ
チル）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 488 (M+H)+。
【０６５５】 実施例８６ ２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニルスルファニ
ルメチル］−安息香酸イソブチル ｍ−クロロ過安息香酸（＜８６％，６２mg，０.３１mmol）を、ジクロロメタ
ン（１mL）中の２−メチル−６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェ
ニルスルファニルメチル］−安息香酸イソブチル（７３mg，０.１６mmol，実施
例８５）に加え、反応物を一夜撹拌する。反応物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウ
ムとの間に分配し、有機相を追加の時な用出来で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％酢酸エ
チル）で精製して表題の化合物を得る。MS (ESI) 504 (M+H)+。
【０６５６】 実施例８７ （１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノー
ルおよび（３−キノリン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
メタノール ２−クロロメチル−キノリン塩酸塩（２.２４ｇ，１０.５mmol）、４−（ヒド
ロキシメチル）−イミダゾール塩酸塩（１.３５ｇ，１０mmol）およびＫ2ＣＯ3
（４.２ｇ，３０mmol）を、無水ＤＭＦ（２０ml）に溶解／懸濁し、急速に撹拌
しながら１００℃に一夜加熱する。反応物を室温に冷却し、水（４００mL）中に
注ぎ、クロロホルム（３×１５０mL）で抽出する。有機分画をプールし、塩水（
２×２００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で油に変える
。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノ
ール）で精製して、２：３の比の（３−キノリン−２−イルメチル−３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−メタノールおよび（１−キノリン−２−イルメチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを得る。それぞれの部位異性体をＮ
ＭＲ ＮＯＥ実験で同定する。両方の部位異性体について測定した。MS (ESI) 2
40 (M+H)+。
【０６５７】 実施例８８ ２−メチル−６−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメトキシメチル）−安息香酸イソブチル （１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノ
ール（３５０mg，１.４６mL）をＤＭＦ（５mL）中の２０％ＤＭＰＵに溶解し、
０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％，６０mg，１.５０mmol）を滴下し
、内容物を１５分間撹拌する。２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸イソブ
チル（５７％，７３０mg，１.４６mmol）を加え、反応物を室温に放冷し、一夜
撹拌する。内容物を水（２００mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×７５mL）で
抽出する。有機分画をプールし、塩水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、真空中で油に変える。この粗製材料をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール）で精製して表題の化合物を得る。
MS (ESI) 443 (M+H)+。
【０６５８】 実施例８８ａ ２−メチル−６−（３−キノリン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イルメトキシメチル）−安息香酸イソブチル 表題の化合物は実施例８８で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし（１
−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの
代わりに（３−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
メタノールを使用して製造される。MS (ESI) 443 (M+H)+。
【０６５９】 実施例８９ ２−メチル−６−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメトキシメチル）−安息香酸 ２−メチル−６−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメトキシメチル）−安息香酸イソブチル（３００mg，０.６８mmol，実施
例８８）をエタノール（５mL）に溶解する。１０Ｎ ＮａＯＨ（６８０μL，６.
８mmol）を加え、内容物を９０℃に一夜加熱する。反応物を室温に冷却し、２Ｎ
ＨＣｌ（３.４mL，６６.８mmol）を加え、ｐＨを〜５−７に調節する。内容物
を水（１００mL）中に注ぎ、クロロホルム（３×７５mL）で抽出する。有機分画
をプールし、塩水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、
真空中で油に変える。この粗製材料をＨＰＬＣ（Ｃ−１８，水中２５〜３０％ア
セトニトリル）で精製して表題の化合物をＴＦＡ塩として得る。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ 8.93(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.78(t,
1H), 7.63(t, 1H), 7.51(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.17-7.12(m, 1H), 7.06-7.01
(m, 2H), 5.64(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.48(s, 2H), 2.29(s, 3H)。MS (ESI) 38
8 (M+H)+。
【０６６０】 実施例８９ａ ２−メチル−６−（３−キノリン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イルメトキシメチル）−安息香酸 表題の化合物は実施例８９で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２−
メチル−６−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
メトキシメチル）−安息香酸イソブチルの代わりに２−メチル−６−（３−キノ
リン−２−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシメチル）−安息
香酸イソブチルを使用して製造される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95(s, 1
H), 8.27(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82-7.76(m, 2H), 7.64-7.59(m, 1H), 7.46(s
, 1H), 7.38(d, 1H), 7.10-6.99(m, 2H), 6.92(d, 1H), 5.91(s, 2H), 4.52(s,
2H), 4.49(s, 2H), 2.23(s, 3H)。MS (ESI) 388 (M+H)+。
【０６６１】 実施例９０ ２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−キノ
リン インドール（２３０mg，２.０mmol）をテトラヒドロフラン（３mL）に溶解し
、エチルマグネシウムブロマイド（１Ｍ，２.０mL，２.０mmol）を加え、反応物
を６５℃で２時間加熱する。２−（３−クロロメチル−フェノキシメチル］−キ
ノリン塩酸塩（実施例４９）の遊離塩基（４００mg，１.２mmol）を、材料を酢
酸エチルと重炭酸ナトリウムとの間に分配し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥するこ
とにより製造する。この遊離塩基をテトラヒドロフラン（２mL）に溶解し、触媒
テトラブチルアンモニウムヨーダイドと一緒に上記の冷却インドール／グリニャ
ール溶液に加える。この混合物を６５℃で６時間加熱する。反応物を酢酸エチル
と塩化アンモニウムとの間に分配する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製
して表題の化合物を得る。MS (ESI) 365 (M+H)+。
【０６６２】 実施例９１ ｛３−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−インドール−１−
イル｝−酢酸 水素化ナトリウム（６０％，２２mg，０.５５mmol）をＤＭＦ（２.５mL）中の
２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−キノ
リン（９０mg，０.２５mmol，実施例９０）の溶液に加える。５分間撹拌した後
、ブロモ酢酸エチル（０.１mL，０.９mmol）を加え、反応物を２時間撹拌する。
反応物を酢酸エチルと塩化アンモニウムとの間に分配し、有機相を水洗する。有
機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、次いで固体をエチルエーテルおよび酢酸
エチルで磨砕して表題の化合物を固体として得る。融点151〜159℃。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3) δ 8.20(t, 2H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.67(d
, 1H), 7.61-7.53(m, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.29-7.14(m, 3H), 7.05-6.99(m
, 2H), 6.94(s, 1H), 6.85(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.11(s, 2H)。
MS (ESI) 423 (M+H)+。
【０６６３】 実施例９２ （２−ホルミル−６−メチル−２−フェノキシ）−酢酸エチル ブロモ酢酸エチル（４.５mL，４０mmol）、２−ヒドロキシ−３−メチル−ベ
ンズアルデヒド（５ｇ，３７mmol）および炭酸カリウム（８.１ｇ，５９mmol）
をアセトン（６０mL）中で混合し、一夜還流する。反応物を濾過し、濾液から溶
剤を減圧除去して表題の化合物を得る。MS (GC-MS) 222 (M)+。
【０６６４】 実施例９３ ７−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル ナトリウム（０.５２ｇ，２３mmol）をエタノール（０.５２ｇ，２３mmol）に
溶解し、これに（２−ホルミル−６−メチル−２−フェノキシ）−酢酸エチル（
５ｇ，２３mmol，実施例９２）を加える。この混合物を３時間還流し、溶剤を真
空除去する。残留物をジクロロメタン／水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化する
。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を
進級除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン中１％メタノール）で精製して表題の化合物を得る。MS (GC-EI) 176 (M)+。
【０６６５】 実施例９４ ７−ブロモメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル ７−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（０.５ｇ，２.４mmol）、
Ｎ−ブロモサクシンイミド（０.４８ｇ，２.７mmol）および過酸化ベンゾイル（
０.０６ｇ，２.４mmol）を四塩化炭素（１０mL）中で混合し、油浴中で９０℃で
一夜加熱する。反応物を濾過し、濾液の溶剤を真空除去する。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％〜１０％）で精製して表題の化
合物を得る。MS (GC-EI) 360，362 (M+，Brパターン)。
【０６６６】 実施例９５ ２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニル安息香酸エチル ６−メチルサリチル酸エチル（２.５ｇ，１４mmol，Hauser, Frank M., Synth
esis, 10, 814-15参照）を窒素中でＴＨＦ（２０mL）に溶解し、氷浴中で冷却す
る。水素化ナトリウム（６０％，０.５６mg，１４mmol）を加え、この混合物を
１５分間撹拌する。次いでＤＭＰＵ（０.２mL）およびＮ−フェニル−トリフル
オロメタンスルホンイミド（５.０ｇ，１４mmol）を加え、反応物を冷却しなが
ら２時間撹拌する。溶剤を真空除去し、エーテルを加え、有機物を水洗し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製して表題の化合物を得る。
【０６６７】 実施例９６ ３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニルヨーダイド ０℃に冷却したＴＨＦ（１０mL）中の６０％水素化ナトリウム（１.７６ｇ，
４４mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５０mL）中の３−ヨードフェノール（８.８ｇ
，４０mmol）およびメトキシエトキシメチルクロライド（５mL，４４mmol）を加
える。次いでＤＭＰＵ（１０mL）を加え、冷却浴を助キシ、反応物を１時間撹拌
する。反応物をエーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。溶剤を真空除去して表題の化合物を得る。
【０６６８】 実施例９７ ［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニルエチル］−トリメチルシ
ラン ３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニルヨーダイド（１２.１ｇ
，３９mmol，実施例９６）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（１.２ｇ，１.０mmol）およびヨウ化第一銅（０.０９６ｇ，０.５mmol）を
ＴＨＦ（１２０mL）に溶解し、これにピペリジン（１２mL）および（トリメチル
シリル）アセチレン（８mL，５７mmol）を加える。この混合物を脱気し、次いで
２時間撹拌する。反応物をエーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を真空除去して表題の化合物を得る。MS (
EI) 206 (M)+。
【０６６９】 実施例９８ ２−［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニルエチル］−６−メチ
ル−安息香酸エチル ［３−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニルエチル］−トリメチル
シラン（０.５７ｇ，２mmol，実施例９７）および１.０Ｍテトラブチルアンモニ
ウムフルオダイド（２.１mL，２mmol）をＴＨＦ（１０mL）に加え、酢酸（０.１
３ｇ，２mmol）を加え、この混合物を窒素中２０℃で撹拌する。１５分後、溶剤
を真空除去し、残留物をベンゼンと共に共沸蒸留し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、ヘキサン中３０％ジクロロメタン）で精製して１−エチニル−３
−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼン（０.２８ｇ，１.４mmol）を得る。これ
をＴＨＦ（８mL）に溶解し、窒素中で−７８℃に冷却し、この溶液に２.５Ｍ ｎ
−ブチルリチウム（０.５６mL，１.４mmol）を３０秒間かけて滴下する。１５分
間撹拌した後、エーテル（１.４mL）中の１.０Ｍ塩化亜鉛（１.４mmol）を３０
秒間かけて滴下し、この混合物を３０分間撹拌する。ビス−（ジベンジリデンア
セトン）パラジウム（０.０４ｇ，０.０７mmol）およびビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン（０.０４ｇ，０.０７mmol）を加え、この混合物にＴＨＦ（２
mL）中の２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル
（０.４４ｇ，１.４mmol，実施例９５）を加える。冷却浴を除去し、反応物を室
温に暖まらせる。次いで反応混合物を油浴中６５℃で一夜加熱する。次いで反応
物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し
、次いで硫酸マグネシウム上で簡素ＵＳ留。溶剤を真空除去し、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％ジクロロメタン）で精製し
て表題の化合物を得る。MS (ESI) 369 (M+H)+。
【０６７０】 実施例９９ （３−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチ
ルクロライド ジオキサン（４０mL）中のイサト酸（１.６３ｇ，１０mmol）の懸濁液に、メ
チルアミン溶液（５mL，ＴＨＦ中２Ｍ）を加える。得られた溶液を１時間撹拌し
、次いで真空濃縮する。残留物をトルエン（３０mL）に吸収させ、次いでピリジ
ン（５.５mL）に続いてトルエン（１５mL）中のクロロアセチルクロライド（２.
７mL，３４mmol）の溶液を加える。得られた鼓舞を５時間撹拌する。固体生成物
を濾過し、水洗し、次いで真空乾燥して２.１ｇの黄褐色固体を得る。この生成
物の一部（４５２mg，２mmol）をベンゼン（１０mL）に懸濁させ、次いでｐ−ト
ルエンスルホン酸モノ水和物（３９４mg，２mmol）を加える。この混合物を７０
℃に温め、この温度で１０時間撹拌する。次いでこの混合物を室温に冷却し、ベ
ンゼン溶液をデカントする。残留した固体を重炭酸ナトリウム溶液（飽和）と混
合し、この混合物を酢酸エチル／メタノール／ジクロロメタンで抽出する。合わ
せた抽出液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題の化合物を黄
褐色固体として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 1H), 7.75(t, 1H),
7.67(d, 1H), 7.51(t, 1H), 4.62(s, 3H), 3.76(s, 3H)。
【０６７１】 実施例１００ ３−２−（ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンジルオキシ）−フェノール ＴＨＦ（２mL）中の２−メチル−６−［（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−メ
チル］−安息香酸メチル（２２０mg，０.７６mmol，実施例５）の冷却（０℃）
溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（１.５mL，ＴＨＦ中１Ｍ）を加える
。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いで室温に温め、４０分間撹拌する。次い
でこの溶液を０℃に冷却し、水（７５mL）に続いて水酸化ナトリウム溶液（７５
mL，５Ｎ）および水（７５mL）を滴下する。得られた懸濁液をエーテルで希釈し
、セライトを通して濾過し、固体をメタノールで充分に（この固体がＴＬＣ分析
で生成物を含まなくなるまで）洗浄する。合わせた濾液を真空濃縮して表題の化
合物を白色固体として得る。MS (EI) 244 (M)+。
【０６７２】 実施例１０１ ２−［３−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンジルオキシ）−フェノキ
シメチル］３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ＤＭＦ（１ml）中の３−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンジルオキ
シ）−フェノール（８７mg，０.３８mmol，実施例１００）および（３−メチル
−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチルクロライド
（９４mg，０.４５mmol，実施例９９）の溶液に、粉末状Ｋ2ＣＯ3（７８mg，０.
５mmol）を添加する。得られた混合物を６０℃に温め、この温度で５時間撹拌す
る。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、ヘキサン中４０％酢酸エチル／３０％ジクロロメタン）で精製して表題の
化合物を泡状物として得る。MS (ESI) 417 (M+H)+。
【０６７３】 実施例１０１ａ ｛２−［３−（５−シクロブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメ
トキシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−フェニル｝−メタノール 表題の化合物は実施例１０１で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし（
３−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−メチル
クロライドの代わりに３−クロロメチル−５−シクロブチル−［１,２,４］オキ
サジアゾールを使用して製造される。MS (ESI) 381 (M+H)+。
【０６７４】 実施例１０２ ２−メチル−６−［３−（３−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾ
リン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−ベンズアルデヒド 塩化オキサリルの冷却（０℃）溶液（２.５mL，ＣＨ2Ｃｌ2中１.７５Ｍ）に、
ＤＭＳＯ（８０mL）を滴下する。添加終了後、ジクロロメタン（１mL）中の２−
［３−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンジルオキシ）−フェノキシメ
チル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１２０mg，０.２８mmol，
実施例１０１）の溶液を滴下する。この混合物を５分間撹拌し、次いでトリエチ
ルアミン（２７６mL，２mmol）を一度に加える。冷却浴を除去し、撹拌を１０分
間続ける。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題の化合物を固体として得る。MS (ESI) 415 (M
+H)+。
【０６７５】 実施例１０２ａ ２−［３−（５−シクロブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメト
キシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−ベンズアルデヒド 表題の化合物は実施例１０２で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−［３−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンジルオキシ）−フェノキシ
メチル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの代わりに｛２−［３−（
５−シクロブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェ
ノキシメチル］−６−メチル−フェニル｝−メタノール（実施例１０１ａ）を使
用して製造される。MS (ESI) 379 (M+H)+。
【０６７６】 実施例１０３ ２−メチル−６−［３−（３−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾ
リン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−安息香酸 ｔ−ブタノール（１.５mL）中の２−メチル−６−［３−（３−メチル−４−
オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチ
ル］−ベンズアルデヒド（１２０mg，０.２８mmol，実施例１０２）の懸濁液に
、イソブテン（０.５mL）に続いて水（１.５mL）中のＮａＣｌＯ2（２２０mg，
工業銘柄，１.６mmol）および水（１.５mL）中のＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ（２２０m
g，１.６mmol）を加える。この混合物を１時間撹拌し（この間に固体が溶解する
）、次いで酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し
、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％
メタノール）で精製する。この生成物をクロロホルムに懸濁させ、セライトを通
して濾過した。濾液を減圧濃縮して表題の化合物を無定形固体として得る。1H N
MR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41(d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.33(m, 2
H), 7.20(m, 1H), 7.14(t, 1H), 6.81(m, 1H), 6.70(m, 2H), 5.29(s, 2H), 5.2
5(s, 2H), 3.80(s, 2H), 2.52(s, 3H)。 MS (ESI) 430 (M+H)+。
【０６７７】 実施例１０３ａ ２−［３−（５−シクロブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメト
キシ）−フェノキシメチル］−６−メチル−安息香酸 表題の化合物は実施例１０３で用いたのと本質的に同じ手順を用い、ただし２
−メチル−６−［３−（３−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イルメトキシ）−フェノキシメチル］−ベンズアルデヒドの代わりに２
−［３−（５−シクロブチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメトキ
シ）−フェノキシメチル］−６−メチル−ベンズアルデヒド（実施例１０２ａ）
を使用して製造される。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.10(m, 4H), 6.68(s, 1H)
, 6.60(m, 2H), 5.19(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.86(m, 1H), 2.36(m, 4H), 2.28(
s, 3H), 2.08(m, 1H), 1.96(m, 1H)。MS (ESI) 395 (M+H)+。
【０６７８】 実施例１０４ ５−フェニル−２−メチルピリジン ジエチルエーテル（７.５mL）中の３−フェニルピリジン（１.４３mL，１０.
０mmol）の冷却（−７０℃）溶液に、メチルリチウム（ＬｉＢｒ錯体，ジエチル
エーテル中１.５Ｍ，７.３３mL，１１.０mmol）を滴下する。１６時間かけて室
温に暖まらせた後、反応物を冷却し（０℃）、蒸留水（５mL）で反応を停止する
。次いで反応物を塩化メチレンで抽出し、有機層を単離し、濃縮し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で
精製して表題の化合物後を淡黄色油として得る。MS (ESI) 170 (M+H)+。
【０６７９】 式（VI）の化合物の合成 式（VI）の化合物は、文献記載の多階合成法で下記スキームにより製造される
。基本出発材料はキナルジンである。第１段階において、それを塩素化して２−
クロロメチルキノリンを形成し、これを単離することなくハイドロキノンと反応
させて中間体４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノール（VIII）を形成
する。次いでこの中間体をα,α′−ジクロロ−ｏ−キシレンで処理して２−［
４−キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル］ベンジルクロライドを
形成し、これをその場で、（VI）から２番目の前駆体である２−［４−キノリン
−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル］フェニルアセトニトリル（IX）に変
える。
【０６８０】 ニトリル基をテトラゾール環に変換するナトリウムアジドおよび塩化アンモニ
ウムとの反応により、（IX）を（VI）（粗製品）に変える。最終精製物の精製は
、粗製品のメタノールから精製した（VI）を得る再結晶によって行われる。
【化１８５】
【０６８１】 下記式の化合物の固相合成
【化１８６】
【０６８２】 １．酸の導入：
【化１８７】
【０６８３】 １リットルの丸底フラスコに４−（ブロモメチル）安息香酸（３２.２６ｇ，
１５０.０mmol）およびジクロロメタン（６５０mL）を装入する。撹拌棒を注意
深く加え、反応フラスコを氷水浴中に浸漬する。約１５分後、塩化オキサリル（
１５.７mL，１８０mol）を加える。約１５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５００mL，触媒）を加える。反応物は泡立ち始める。１.５時間撹拌した後、
氷水浴を除去する。周囲温度で３時間撹拌した後、発泡が止む。この期間の終わ
りに、撹拌棒を反応混合物から除去し、反応溶剤を真空除去する。溶剤を除去し
た後、反応フラスコにさらにジクロロメタンを加え、これも真空除去する。
【０６８４】 ３リットルの三頚丸底フラスコに乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.３Ｌ)
、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９.１９mL，２２５mmol）、４−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３.６７ｇ，３０mmol）および複数のMicroKAN［
１４５６，MicroKAN当たり１５mgのWang樹脂（１.７mmol／ｇ負荷），２５.５μ
mol／microKAN，３７.１mmol］を装入する。フラスコに頭上撹拌装置を装着する
。約１５分間撹拌した後、上記のように製造した乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２００mL）中の酸クロライドの溶液を反応フラスコに移す。１４時間後、
反応溶剤を除去する。ＤＭＦ（１.５Ｌ）を反応フラスコに加えた。フラスコを
約１５分間撹拌し、溶剤を排出する。これらのMicroKANを洗浄し、２０分間撹拌
し、以下の順序で繰り返し排液する：ＤＭＦ（２×６Ｌ）、ＴＨＦ（３×６Ｌ）
、ジクロロメタン（３×６Ｌ）およびエーテル（２×６Ｌ）。最終洗浄の後、間
欠的に撹拌しながらフラスコに窒素流を吹き込んでこれらのMicroKANを乾燥する
。充分に乾燥した後、これらのMicroKANを次の反応のために選別する。
【０６８５】 ２．フェノール置換：
【化１８８】
【０６８６】 ３リットルの三頚丸底フラスコに３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（２１.９ｇ，１４０mmol）およびＤＭＦ（１.５Ｌ）を装入する。反応フラス
コに頭上撹拌器を装着し、氷水浴中に浸漬する。約１５分後、水素化ナトリウム
（油中６０％分散液，６.４８ｇ，１８０mmol）を注意深く加える。約３０分後
、氷水浴を除去し、反応物を周囲温度で１時間撹拌する。この時間の終わりに、
複数のMicroKAN［１２７４，２５.５μmol／microKAN，３２.５mmol］およびヨ
ウ化カリウム（１.０ｇ）を反応混合物に加える。反応フラスコを６０℃に加熱
した油浴中に浸漬する。１４時間後、反応フラスコを油浴から除去し、周囲温度
に放冷する。反応溶剤を除去する。ＤＭＦ（１.２Ｌ）を反応フラスコに加える
。フラスコを約１５分間撹拌し、溶剤を排出する。ＤＭＦ：水（１：１，１.２
Ｌ）を反応フラスコに加える。フラスコを約１５分間撹拌し、溶剤を排出する。
この順序を少なくとも３回または洗浄からの流出液が透明になるまで繰り返し、
反応フラスコを以下の順序で繰り返し洗浄する：ＴＨＦ（２×４Ｌ）、ジクロロ
メタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ
）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノー
ル（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）およびエーテル（１×４Ｌ）。最
終洗浄の後、間欠的に撹拌しながらフラスコに窒素流を吹き込んでこれらのMicr
oKANを乾燥する。充分に乾燥した後、これらのMicroKANを次の反応のために選別
する。
【０６８７】 ３．還元アミノ化：
【化１８９】
【０６８８】 ２リットルの三頚丸底フラスコに複数のMicroKAN［７８４，２５.５μmol／mi
croKAN，２０.０mmol］、トリメチロールホルメート（８５０mL）および２−（
２−アミノエチル）ピリジン（２０.７９ｇ，１７０mmol）を装入する。反応フ
ラスコに頭上撹拌器を装着する。２時間後、硫化ナトリウム（２１.３７ｇ，３
４０mmol）を加える。約１０分後、酢酸（１７.０mL，２９７mmol）を加える。
さらに１時間撹拌した後、反応フラスコを排液する。メタノール（８００mL）を
フラスコに加える。約１０分後、反応フラスコを排液する。約１０分間撹拌した
後、フラスコを排液する。反応フラスコを以下の順序で繰り返し洗浄する：ＤＭ
Ｆ（３×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、
ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（
１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）および
エーテル（１×４Ｌ）。最終洗浄の後、間欠的に撹拌しながらフラスコに窒素流
を吹き込んでこれらのMicroKANを乾燥する。充分に乾燥した後、これらのMicroK
ANを次の反応のために選別する。
【０６８９】 ４. アシル化：
【化１９０】
【０６９０】 ３リットルの三頚丸底フラスコに複数のMicroKAN［７８４，MicroKAN当たり１
５mgの樹脂（１.７mmol／ｇ負荷），２５.５μmol／microKAN，２０.０mmol］、
ジクロロメタン（８００mL）を装入する。反応フラスコに頭上撹拌器を装着する
。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０.９mL，１２０mmol）および４−Ｎ
,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９５mg，１.６mmol）を加える。約１５分後、
シクロペンタンカルボニルクロライド（１０.６ｇ，８０.０mmol）を加える。ジ
クロロメタン（８００mL）を反応フラスコに加える。約１０分間撹拌した後、フ
ラスコを排液する。これを繰り返す。全アシル化反応からのMicroKANを２つの別
個の大フラスコ中に無作為に混合し、以下の順序で繰り返し洗浄する：ジクロロ
メタン（１×４Ｌ）、ＴＨＦ（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いで
メタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×
４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロ
メタン（１×４Ｌ）およびエーテル（１×４Ｌ）。
【０６９１】 ５. 開裂： MicroKANをＩＲＯＲＩ AccuCleave ９６開裂ステーションの個々のウェル中に
選別する。ウェルにジクロロメタン（６００mL）、次いでＴＦＡ：ジクロロメタ
ン混合物（１：１,６００mL）を装入する。約４０分間撹拌した後、反応ウェル
を別の９６ウェエルフォーマットの２mLマイクロチューブ中に排液する。反応ウ
ェルに再びジクロロメタン（６００mL）を充填する。手動で撹拌した後、これも
さらに別の９６ウェエルフォーマットの２mLマイクロチューブ中に排液する。開
裂カクテルを、Savant Speedvacを用いて真空除去する。これらの開裂マザープ
レートからの濃縮生成物をＴＨＦで再構築し、Packard MultiProbe液体ハンドラ
ーを用いて２つのドータープレート中に移す。これらのドータープレートを、Ge
nieVacを用いて真空濃縮する。分析値：MS: m/z 493 (M+)。
【０６９２】 上記した方法は、本発明の次の化合物を調製するのに用いた。 ５−［２−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシメチル）ベンジル］テ
トラゾール（融点 108-111℃) 計算値: C, 59.87; H, 5.96; N, 13.96 実測値: C, 59.67, 60.01; H, 5.62, 5.63; N, 13.73, 13.77
【０６９３】 ５−［４−メトキシ−３−（３−(２−キノリニルメトキシ）フェノキシメチル)
フェニル］テトラゾール（融点 184-87℃) 計算値: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78 実測値; C, 67.18; H, 5.13; N, 15.40
【０６９４】 ５−［３−（４−(２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル]
テトラゾール（融点 176-177℃) 計算値: C, 69.63; H, 4.75; N, 16.92 実測値: C, 69.58, 69.64; H, 5.00, 4.98; N,16.66, 16.63
【０６９５】 ５−［３−メトキシ−４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ）フェニル］テトラゾール（融点 195-97℃) 計算値: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.77 実測値: C, 67.27; H, 4.89; N, 15.41
【０６９６】 ５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３メト
キシフェニル］テトラゾール（融点 189-91℃） 計算値: C, 66.95; H, 4.95; N, 15.61 実測値: C, 66.48; H, 5.14; N, 14.93
【０６９７】 ５−［３−（４−(２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル]
テトラゾール（融点 139-44℃） 計算値: C, 70.53; H, 5.03; N, 16.45 実測値: C, 70.33, 70.54; H, 5.25, 5.36; N, 16.38, 16.41
【０６９８】 ５−［４−（４−(２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル]
テトラゾール（融点 167-71℃) 計算値: C, 67.33; H, 5.31; N, 15.70 実測値: C, 67.54, 67.67; H, 5.33, 5.33; N, 15.48, 15.52
【０６９９】 ５−［４−メトキシ−３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルメチ
ルオキシ）フェニル］テトラゾール（融点 210-13℃) 計算値: C, 68.33; H, 4.82; N, 4.90 実測値: C, 68.32; H, 4.90; N, 14.79
【０７００】 ４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキシ酢酸
（融点 164 (分解)） 計算値: C, 69.27; H, 5.35; N, 3.23 実測値: C, 69.53, 69.65; H, 5.11, 5.05; N, 3.21, 3.12
【０７０１】 ５−［２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキ
シメチル］テトラゾール（融点 183-85℃) 計算値: C, 65.63; H, 5.08; N, 15.31 実測値: C, 65.77, 65.52: H, 4.99, 5.03; N, 14.92, 15.03
【０７０２】 ４−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキシ酢酸
（176℃ (分解)） 計算値: C, 71.50; H, 5.16; N, 3.34 実測値: C, 71.10, 71.17; H, 5.27, 5.33; N, 3.37, 3.34
【０７０３】 ４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェニル酢酸（
融点 158-60℃) 計算値: C, 75.17; H, 5.30; N, 3.51 実測値: C, 74.89; H, 5.36; N, 3.37
【０７０４】 ２−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキ
シ］ペンタン酸（融点 133-35℃） 計算値: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06 実測値: C, 73.35, 73.60; H, 5.95, 5.98: N, 3.08, 3.05
【０７０５】 ２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキシ酢酸
(融点 169-172℃) 計算値: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37 実測値: C, 69.34, 69.69; H, 5.10, 5.13: N, 3.00, 3.08 計算値: C, 69.27; H, 5.35; N, 3.23 (水和物として)
【０７０６】 ２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］桂皮酸（融点 1
75-178℃） 計算値: C, 75.90; H, 5.14; N, 3.40 実測値: C, 73.92; H, 5.20; N, 3.01 計算値: C, 74.27; H, 5.27; N, 3.33 (水和物として)
【０７０７】 ６−アセチル−２−プロピル−３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）−ベ
ンジルオキシ］フェノキシ酢酸（融点 153-58℃) 計算値: C, 72.13; H, 5.85; N, 2.90 実測値: C, 71.68, 72.08; H, 5.88, 5.83; N, 2.65, 2.70
【０７０８】 ２−［２−（４−（７−クロロキノリン−２−イルメチルオキシ）−フェノキシ
メチル）フェノキシ］プロピオン酸（融点 169-173℃) 計算値: C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02: Cl, 7.64 実測値: C, 65.18; H, 4.90; N, 2.84; Cl, 8.33 計算値: C, 65.41; H, 4.96; N, 2.93; Cl, 7.42 (水和物として)
【０７０９】 ２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェニル酢酸（
融点 181-83℃） 計算値: C, 75.17; H, 5.30; N, 3.51 実測値: C, 75.12, 74.96; H, 5.50, 5.49; N, 3.16, 3.16
【０７１０】 ３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキシ酢酸
（融点 146-51℃） 計算値: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37 実測値: C, 71.82, 71.80; H, 5.24, 5.23; N, 2.98, 3.00 計算値: C, 71.50; H, 5.16; N, 3.34 (水和物として)
【０７１１】 ２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキシ酢酸
（融点 153-57℃) 計算値: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37 実測値: C, 72.30, 71.72; H, 5.39, 5.30; N, 2.94, 2.89
【０７１２】 ５−［２−（４−（７−クロロキノリン−２−イルメチルオキシ）−フェノキシ
メチル）ベンジル］テトラゾール（融点 159-63℃) 計算値: C, 65.57; H, 4.40; N, 15.29 実測値: C, 64.16; H, 4.72; N, 14.98 計算値: C, 64.30; H, 4.53; N, 14.99 (水和物として)
【０７１３】 ２−カルボメトキシ−５−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）−フェノキシ
メチル］フェノキシ酢酸（融点 187-89℃) 計算値: C, 68.49; H, 4.90; N, 2.95 実測値: C, 66.71; H, 4.96; N, 2.70 計算値: C, 66.59; H, 5.07; N, 2.87 (水和物として)
【０７１４】 ２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフ
ェノキシ酢酸（融点 149-53℃) 計算値: C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26 実測値: C, 71.23; H, 5.46; N, 3.08 計算値: C, 71.22; H, 5.51; N, 3.19 (水和物として)
【０７１５】 ２−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキ
シ］グルタル酸（融点 129-30℃) 計算値: C, 69.00; H, 5.17; N, 2.87 実測値: C, 58.19; H, 4.93; N, 2.23 計算値: C, 58.23; H, 5.17; N, 2.43 (水和物として)
【０７１６】 ２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジルマロン
酸（融点 164-65℃) 計算値: C, 70.89; H, 4.08; N, 3.06 実測値: C, 70.51, 70.61; H, 5.03, 5.24; N, 3.03, 2.90
【０７１７】 ２−［２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキ
シ］ペンタン酸（融点 118-20℃) 計算値: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06 実測値: C, 73.26; H, 6.07; N, 2.79
【０７１８】 ２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフ
ェノキシ酢酸（融点 151-53℃) 計算値: C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26 実測値: C, 71.41; H, 5.58; N, 3.03 計算値: C, 71.22; H, 5.51; N, 3.19 (水和物として)
【０７１９】 ２−［２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］フェノキ
シ］ペンタン酸（融点 85-92℃) 計算値: C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06 実測値: C, 71.73, 71.79; H, 5.96, 5.91; N, 3.06, 2.83 計算値: C, 72.09; H, 6.05; N, 3.00 (水和物として)
【０７２０】 ２−カルボメトキシ−５−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）−フェノキシ
メチル］フェノキシ酢酸（融点 149-51℃) 計算値: C, 68.49; H, 4.90; N, 2.95 実測値: C, 68.00, 68.08; H, 4.98, 5.04; N, 2.90, 2.90
【０７２１】 ２−［２−（４−(２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチルフェノキシ]
プロピオン酸（融点 161-64℃) 計算値: C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26 実測値: C, 70.96, 71.10; H, 5.51, 5.58; N, 3.08, 3.10 計算値: C, 71.22; H, 5.52; N, 3.19 (水和物として)
【０７２２】 ２−［２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキ
シ］グルタル酸（融点 83℃分解) 計算値: C, 68.98; H, 5.17; N, 2.87 実測値: C, 64.10, 63.75; H, 4.89, 4.92; N, 2.64, 2.69 計算値: C, 63.74; H, 5.63; N, 2.65 (水和物として)
【０７２３】 ２−（３−［２−キノリニルメチルオキシ］ベンジルオキシ）フェノキシ酢酸（
融点 153-55℃) 計算値: C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37 実測値: C, 71.75; H, 5.14; N, 3.38 計算値: C, 71.50; H, 5.16; N, 3.34 (水和物として)
【０７２４】 ２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４クロ
ロフェノキシ）プロピオン酸（融点 196-99℃) 計算値: C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02 実測値: C, 67.40, 67.43; H, 4.89, 4.94; N, 3.01, 3.13
【０７２５】 ２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４クロ
ロフェノキシ）プロピオン酸（融点 169-71℃) 計算値: C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02 実測値: C, 65.47; H, 5.31; N, 2.78 計算値: C, 65.41; H, 4.96; N, 2.93 (水和物として)
【０７２６】 ２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４クロ
ロフェノキシ）ペンタン酸（融点 144-45℃) 計算値: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85 実測値: C, 67.74, 67.86; H, 5.39, 5.47; N, 2.91, 2.84 計算値: C, 67.74; H, 5.38; N, 2.82 (水和物として)
【０７２７】 ２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４−ク
ロロフェノキシ）ペンタン酸（融点 155-56℃) 計算値: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85 実測値: C, 65.96; H, 5.59; N, 2.66 計算値; C, 65.95; H, 5.53; N, 2.75 (水和物として)
【０７２８】 ２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４−ク
ロロフェノキシ）ペンタン酸（融点 155-56℃) 計算値: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85 実測値: C, 66.15; H, 5.58; N, 2.68 計算値: C, 65.95; H, 5.53; N, 2.75 (水和物として)
【０７２９】 ２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−ク
ロロフェノキシ）ペンタン酸（融点 161-62℃） 計算値: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85 実測値: C, 68.15; H, 5.36; N, 2.72
【０７３０】 ２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−ク
ロロフェノキシ）ペンタン酸（融点 169-70℃) 計算値: C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85 実測値: C, 68.10; H, 5.39; N, 2.72
【０７３１】 ２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−ク
ロロフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（融点 164-66℃) 計算値: C, 68.84; H, 5.58; N, 2.77 実測値: C, 68.84; H, 5.70; N, 2.69
【０７３２】 ２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−ク
ロロフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（融点 167-69℃) 計算値: C, 68.84; H, 5.58; N, 2.77 実測値: C, 68.78; H, 5.67; N, 2.68
【０７３３】 ５−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−４−メト
キシフェニル］テトラゾール（融点 204-07℃) 計算値: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78 実測値: C, 67.11; H, 5.15; N, 15.86
【０７３４】 Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ）ベンゾイル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（融点 分解88) 計算値: C, 62.99; H, 4.60; N, 4.74 実測値: C, 63.88; H, 5.13; N, 4.80
【０７３５】 ５−カルボキシ−２−（３−(２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル)
フェノキシ酢酸（融点 226-28℃) 計算値: C, 61.90; H, 5.18; N, 2.77 実測値: C, 61.62; H, 5.11; N, 2.67
【０７３６】 ５−［３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ）フェニル］テトラゾール（融点 204-05℃) 計算値: C, 67.67; H, 5.14; N, 15.87 実測値: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78
【０７３７】 ５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）
テトラゾール（融点 233-36℃) 計算値: C, 69.58; H, 4.73; N, 16.91 実測値: C, 69.59; H, 4.89; N, 16.91
【０７３８】
【化１９１】
【０７３９】
【化１９２】
【０７４０】
【化１９３】
【０７４１】
【化１９４】
【０７４２】
【化１９５】
【０７４３】
【化１９６】
【０７４４】
【化１９７】
【０７４５】
【化１９８】
【０７４６】
【化１９９】
【０７４７】 上記実施例の組み合わせを用いて、種々の化合物を本発明の範囲内で製造する
ことができる。
【０７４８】 本発明に係る化合物は、文献記載の試験によれば顕著な薬理学的活性を示し、
これらの試験結果はヒトおよび他の動物における薬理学的活性と関連していると
信じられる。下記の薬理学的試験結果は、本発明の化合物の典型的な特性である
。 本発明の化合物は、ＰＰＡＲリガンド受容体結合剤としての強い活性を有し、
抗糖尿活性、抗高脂肪血活性、抗高血圧活性および抗動脈硬化活性を有し、そし
てまた糖尿病、肥満および他の関連疾患の治療に有効であると期待される。
【０７４９】 ｈＰＰＡＲα結合アッセイ 本発明の化合物のＰＰＡＲα変調剤としての活性は、幾つかの適切なインビト
ロおよびインビボの臨床前アッセイで、例えば既知のＰＰＡＲα変調剤、例えば
［3Ｈ］−ＧＷ２３３１（２−（４−［２−（３−［２,４−ジフルオロフェニル
］−１−ヘプチルウレイド）−エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸）を用い
るベンチマーキングで検査することができる（S. Kliewerら，Proc. Natl. Acad
. Sci. USA 94 (1997)）。
【０７５０】 ヒトパーオキシム増殖物質活性化受容体リガンド結合ドメイン(hPPARα-LBD): ＰＰＡＲαの結合アッセイは、以下の手順で行うことができるであろう：ヒト
ＰＰＡＲαの推定リガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７−４６８）（Sher，T.
，Yi，H. -F., McBride, O. W. & Gonzalez, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5
598-5604）をコードするｃＤＮＡをＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）で増幅し、
ｐＧＥＸ−２Ｔプラスミド（Parmacia）のBamＨＩ部位中にインフレーム挿入す
る。GST-hPPARα融合タンパク質の可溶性分画またはグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ（ＧＳＴ）単独を、E. coli GL21 (DE3) pLysS細胞中で過剰発現させ
、細菌抽出物から文献（S. Kliewerら，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997
，4318-4323）に記載されたようにして精製する。
【０７５１】 細胞−濾過アッセイ：３０mLの９０nM GST-hPPARα-LBDを、１０mM Tris、５
０mM ＫＣｌ、０.０５％Tween 20および１０mM ＤＴＴを含む結合緩衝液中で、
５mlの試験化合物と共にまたはこれなしで、２０mLの５０nM 3H-GW2331と混合す
る。反応混合物を９６ウェルプレートにおいて室温で２時間インキュベートする
。次いで５０mlの反応混合物を９６ウェルゲル濾過ブロックに負荷する（製造業
者の指示による）（EdgeBioSystems）。清潔な９６ウェエルプレートの上部に位
置するブロックを１,５００rpmで２分間遠心する。このブロックを捨てる。１０
０mlのシンチレーション液を９６ウェルプレートの各ウェルに加える。一夜平衡
化した後、プレートをMicrobetaカウンター（Wallac）で計数する。
【０７５２】 均質シンチレーション近似分析Scarchard分析のために、グルタチオン被覆Ｓ
ＰＡビーズ（１.５mg／ml）（Amersham）を、結合緩衝液中でGST-hPPARα-LBD（
１０mg／ml）と混合する。得られたスラリーを撹拌しながら室温で１５分間イン
キュベートする。次いで２０mlのスラリーを、種々の量の3H-GW2331（１０〜５
００nM）を含む３０mlの結合緩衝液に加える。非特異的結合を、１００mMのＧＷ
２３３１の存在下に決定する。競合結合アッセイのために、次いで２０mlのスラ
リーを、７５nMの3H-GW2331および０.０３〜２０mMの試験化合物を含む結合緩衝
液に加える。コントロール実験のために、グルタチオン被覆ＳＰＡビーズ（１.
５mg／ml）をＧＳＴタンパク質（１０mg／ml）で被覆する。２０mlのスラリーを
、１０mMのＧＷ２３３１と共にまたはこれなしで、３０mlの７５nM 3H-GW2331と
混合する。上記の実験は全て９６ウェルプレートで行う。反応混合物を含む密封
プレートを２時間平衡化し、Microbetaカウンター（Wallac）で計数する。
【０７５３】 ｈＰＰＡＲγ結合アッセイ 本発明の化合物のＰＰＡＲγ変調剤としての活性は、幾つかの適切なインビト
ロおよびインビボの臨床前アッセイで、例えば既知のＰＰＡＲγ変調剤、例えば
[3H]-BRL49853を用いるベンチマーキングで検査することができる（Lehman L. J
. ら，J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L. J.ら，J. Biol. Chem. 27
2，3406-3410 (1997) および Nichols，J. S.ら，Analytical Biochemistry 257
，112-119 (1998)）。
【０７５４】 ヒトパーオキシム増殖物質活性化受容体 リガンド結合ドメイン(hPPARγ-LBD) ＰＰＡＲγの結合アッセイは、以下の手順で行うことができるであろう：ヒト
ＰＰＡＲγの推定リガンド結合ドメイン（アミノ酸１７６−４７７）（Green，M
. E.らGene expression 281-299 (1995)）をコードするｃＤＮＡをＰＣＲ（ポリ
メラーゼ連鎖反応）で増幅し、ｐＧＥＸ−２Ｔプラスミド（Parmacia）のＢａｍ
ＨＩ部位中にインフレーム挿入する。GST-hPPARγ融合タンパク質の可溶性分画
またはグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）単独を、E. coli GL21 (
DE3) pLysS細胞中で過剰発現させ、細菌抽出物から精製する。
【０７５５】 結合アッセイ：ＰＢＳ（５mg／１００ml／ウェル）中の融合タンパク質、GST-
PPARγ-LBDを、グルタチオン被覆９６ウェルプレートにおいて４時間インキュベ
ートする。次いで未結合タンパク質を捨て、プレートを洗浄緩衝液（１０mM Tri
s，５０mM ＫＣｌおよび０.０５％Tween−２０）で２回洗浄する。次いで、結合
緩衝液（１０mM Tris，５０mM ＫＣｌおよび１０mM ＤＴＴ）中に６０nMの3H-BR
L-49853および１０nMの試験化合物（１０mlの０.１mMの、チャイルドプレートの
各ウェルからの化合物）を含む１００mlの反応混合物を加え、室温で２.５時間
インキュベートする。反応混合物を捨て、プレートを洗浄緩衝液で２回洗浄する
。１００mlのシンチレーション液を各ウェルに加え、プレートをβ−カウンター
で計数する。
【０７５６】 ｈＰＰＡＲδ結合アッセイ 本発明に係るのＰＰＡＲδ変調剤としての活性は、幾つかの適切なインビトロ
およびインビボの臨床前アッセイ（参考資料WO 97／28149; Brown P. ら，Chemi
stry & Biology, 4, 909-18, (1997)参照）で、例えば既知のＰＰＡＲδ変調剤
、例えば[3H2]GW2433または[3H2]化合物Ｘを用いるベンチマーキングで検査する
ことができる。
【化２００】
【０７５７】 ｈＰＰＡＲδ結合アッセイは、下記の工程を含む： (a) 受容体ｈＰＰＡＲδの別個のアリコートを試験化合物と共に、５〜１０％
の細胞原形質溶解物および２.５nMの標識物（［3Ｈ］化合物Ｘ，１７Ci／mmol）
を含むＴＥＧＭ中で、４℃で最大１２時間、好ましくは約１６時間インキュベー
トすることにより複数の試験サンプルを調製し、ここで、各試験サンプル中の試
験化合物の濃度が異なり、そして受容体ｈＰＰＡＲδのもう一つの別個のアリコ
ートを、同一であるが試験化合物を含まない条件下でインキュベートすることに
よりコントロールサンプルを調製し；次いで (b) 各サンプルを４℃に保持しながら、各サンプルにデキストラン／ゼラチン
被覆炭素を添加し、少なくとも１０分間経過させることにより未結合リガンドを
除去し、次いで (c) 工程（ｂ）からの試験サンプルおよびコントロールサンプルのそれぞれを
、４℃で炭素がペレット化するまで遠心を受けさせ、次いで (d) 工程（ｃ）からの試験サンプルおよびコントロールサンプルのそれぞれの
上澄み液分画の一部を、液体シンチレーションカウンターで計数し、結果を分析
して試験化合物のＩＣ50を決定する。
【０７５８】 ｈＰＰＡＲδ結合アッセイにおいて、ＩＣ50を決定するために、単一試験化合
物の種々の濃度の少なくとも４つの試験サンプルを調製することが好ましい。
【０７５９】 本発明に係る有用な化合物は、選択された投与経路に適合させた種々の形態で
、すなわち経口的または非経口的に患者に投与することができる。これに関して
非経口投与としては、以下の経路による投与が含まれる：静脈内、筋肉内、皮下
、眼内、滑液嚢内、経上皮的、例えば経皮、眼、舌下および頬側；局所的、例え
ば眼、皮膚、眼球、直腸、および通気およびエアゾールによる鼻吸入；ならびに
直腸全身的。
【０７６０】 活性化合物を、例えば不活性希釈剤または同化性可食担体と共に経口投与する
ことができ、または硬質または軟質殻ゼラチンカプセル中に封入することができ
、または錠剤に圧縮することができ、または食事に直接混合することができる。
傾向治療投与のために、活性化合物を賦形剤と混合し、消化可能な錠剤、、頬側
錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの
形態で使用できる。このような組成物および調製物は少なくとも０.１％の活性
化合物を含有すべきである。組成物および調製物のパーセンテージを変動させう
ることはもちろんであり、好都合には単位重量の約２％〜約６％であってよい。
このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な用量が得られるよ
うな量である。本発明に係る好ましい組成物または調製物は、経口用量単位形態
が、約５０〜３００mgの活性化合物を含有するように製造される。
【０７６１】 錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは以下のものを含有することもできる：
結合剤、例えばトラガントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチン；
賦形剤、例えば燐酸ジカルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイ
モ澱粉、アルギン酸など；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味
料、例えばショ糖、乳糖またはサッカリン；または矯味矯臭剤、例えばペパーミ
ント、ヒメコウジからの油またはチェリー香料を添加することができる。用量単
位形態がカプセルである場合、上記種類の材料に加えて、液体担体を含有できる
。種々の他の材料を被覆剤として、またはそのほかに用量単位の物理的形態を変
更するために存在させることができる。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルをシ
ェラック、砂糖または両者で被覆することができる。シロップまたはエリキシル
は、活性化合物、甘味料としてのショ糖、保存剤としてのメチルまたはプロピル
パラベン、染料および矯味矯臭剤、例えばチェリーまたはオレンジ香料を含有で
きる。もちろん、用量単位系態の製造に用いられる材料は、製薬上純粋であり、
かつ用いられる量で実質的に無毒であるべきである。加えて、活性化合物を持続
放出性の調製物および処方物に混合することができる。
【０７６２】 活性化合物を非経口的または腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または
薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、水中に界面活性剤、例え
ばヒドロキシプロピルセルロースと共に好適に混合して製造できる。グリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、および油中の分散液を製
造することもできる。貯蔵および使用の普通の条件において、これらの調製物は
微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【０７６３】 注射可能な使用に適する製薬形態としては、無菌の水溶液または水性分散液、
および無菌の注射溶液または分散液を即座に調製するための無菌粉末が挙げられ
る。全ての場合に、この形態は無菌であることを要し、容易に注射できるという
程度まで液体であることを要する。これは製造および貯蔵の条件下で安定であり
、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して保護されねばならない。担
体は、溶剤または分散媒含有物、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、これ
らの好適な混合物、および植物油であってよい。適切な流動性は、例えばレシチ
ンのような塗布剤の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤
の使用により維持できる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤
、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール
などによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化
ナトリウムを含めることが好ましいであろう。吸収遅延剤、例えばアルミニウム
モノステアレートおよびゼラチンの注射組成物は、持続吸収をもたらす。
【０７６４】 無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、上記で列挙した他の種々な成分と共
に適切な溶剤に混合し、続いて必要ならば滅菌濾過することにより製造される。
一般的に、分散液は、基本的分散媒および上記で列挙したものからの必要な他の
成分を含有する無菌基剤に、種々な無菌活性成分を混合することにより製造され
る。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい製造方法は、真空
乾燥および凍結乾燥の技術であり、これらの技術は、活性成分と追加の所望成分
の粉末を、前に滅菌濾過したその溶液から生成させる。
【０７６５】 本発明に係る有用な治療化合物は、単独でまたは上記のように製薬上許容され
る担体と組み合わせて患者に投与することができ、この担体の割合は、該化合物
の溶解性および化学的性質、選択された投与経路および標準の薬学的慣行によっ
て決定される。
【０７６６】 医師は、予防および治療に最も適する本発明の治療剤の用量を決定することが
でき、この用量は投与形態および選択された個々の化合物により変わり、そして
また治療中の個々の患者によっても変わるであろう。医師は一般的に、少ない用
量で治療を始め、状況により最適効果に達するまで少しずつ増量したいと思うで
あろう。治療用量は一般的に０.１〜１００mM／日、または１日当たり約０.１mg
〜約mg／kg体重、または１０mg〜約５０mg／kg体重、またはより好ましくは３０
mg〜約５０mg／kg体重、およびより高い用量であるが、幾つかの異なる用量単位
で投与することができる。経口投与にはより高い用量が必要である。
【０７６７】 本発明に係る有用な化合物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与
することができる。ある患者は、より高いかより低い用量に速やかに応答するか
もしれず、そして遙かに弱く維持した用量で充分であると認められるかもしれな
い。他の患者については、個々の各患者の生理的必要条件により、１日当たり１
〜４つの用量の比率での長期治療を受ける必要があるかもしれない。一般的に、
活性生成物を１日当たり１〜４回経口投与することができる。その他の患者につ
いては、１日当たり１つまたは２つ以下の用量が処方されるであろうことは言う
までもない。
【０７６８】 当業者は、本発明の対象を実施し、記載した目的および利益ならびにそれに内
在するものを得るために本発明が充分にふさわしいことを容易に認めるであろう
。本明細書に記載した化合物、組成物および方法は、好ましい実施形態の代表と
して提示し、または模範を示すことを意図したものであって、本発明の範囲の限
定として意図したものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/428 Ａ６１Ｋ 31/428 ４Ｃ０８６ 31/4402 31/4402 ４Ｃ２０６ 31/47 31/47 ４Ｈ００６ 31/4709 31/4709 31/498 31/498 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 Ｃ０７Ｃ 65/21 Ｃ０７Ｃ 65/21 Ｄ 69/712 69/712 Ｚ 69/76 69/76 Ｚ 69/92 69/92 69/94 69/94 321/20 321/20 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 215/14 215/14 241/42 241/42 261/08 261/08 261/20 261/20 271/06 271/06 277/24 277/24 277/64 277/64 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 413/04 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェラード・エム・マギーハン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19425． チェスタースプリングス．スプリングハウ スロード1711 (72)発明者 マイクル・エフ・ケリー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19382． ウェストチェスター．ハーツイーズドライ ブ1086 (72)発明者 リシャール・エフ・ラボディニエール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジヴィル．リチャードウェイ220 (72)発明者 リターオ・チャン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジヴィル．シェイクスピアドライブ 456 (72)発明者 トマス・ジェイ・コールフィールド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19460． フェニックスヴィル．ヴィスタドライブ 362 (72)発明者 アン・ミニク アメリカ合衆国ペンシルベニア州19454． モントゴメリーヴィル．グッドウィンレー ン2107 (72)発明者 マーク・ボブコー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19341． エクストン．サマークロフトドライブ526 (72)発明者 ロバート・モリス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087． ウェイン．コネストーガロード125 (72)発明者 ロバート・ディー・グローンバーグ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジヴィル．アイアンブリッジドライ ブ4173 (72)発明者 ダニエル・ジー・マガリー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406． キングオブプラシヤ．ヴァリーフォージサ ークル3000．アパートメント1148 Ｆターム(参考） 4C031 BA05 4C033 AD03 AE06 4C055 AA01 BA02 BA16 BB08 CA01 CA02 CA07 DA01 4C056 AA01 AB01 AC01 AC02 AD01 AD03 AE03 CC01 CD03 FA03 FA08 FB01 FC01 4C063 AA01 AA03 BB02 BB08 CC47 CC75 CC79 CC94 DD06 DD14 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC67 BC69 BC70 BC82 GA02 GA04 GA07 MA04 MA52 NA14 ZA42 ZA45 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 CA28 DA29 KA01 MA04 MA14 MA55 MA72 NA14 ZA42 ZA45 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB23 AB24 BJ20 BJ50 BM30 BM71 BM72 BM73 BN10 BN30 BP10 BP30 BP60 BS10 BS30 BT32 TA04 【要約の続き】

Claims (88)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 （式中、 【化２】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
    ルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロ
    アリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロア
    ルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロ
    シクリルであり； Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ13−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(
    Ｒ14)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｎ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｃ(Ｒ14 )＝Ｎ−、化学結合、 【化３】 であり； Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17−、化学結合、エチニ
    レン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ18)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ18−であり； Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ19−、化学結合、エチニレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ
    (Ｒ20)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−であり； Ｅは化学結合またはエチレン基であり； ａは０〜４であり； ｂは０〜４であり； ｃは０〜４であり； ｄは０〜５であり； ｅは０〜４であり； ｆは０〜６であり； ｇは１〜４であり； ｈは１〜４であり； Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11は独立して、水素、ハロゲン、アルキル
    、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルであり； Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10およびＲ12は独立して、−(ＣＨ2)q−Ｘであり； ｑは０−３であり； Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボキシル、アルコキシカ
    ルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルＨＮＳＯ2−、−ＳＲ23、Ｙ1Ｙ2Ｎ−
    またはＹ3Ｙ4ＮＣＯ−であり； Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキルであるか、またはＹ1およびＹ2の一方は水素またはアルキルであり
    、Ｙ1およびＹ2の他方はアシルまたはアロイルであり； Ｙ3およびＹ4は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキルであり； ＺはＲ21Ｏ2Ｃ−、Ｒ21ＯＣ−、シクロ−イミド、−ＣＮ、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ
    −、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮ−、(Ｒ21)2ＮＣＯ−、Ｒ21Ｏ−２,４−チアゾリジンジオニ
    ルまたはテトラゾリルであり； Ｒ19およびＲ21は独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまた
    はアラルキルであり； Ｒ13、Ｒ17、Ｒ19およびＲ23は独立して、Ｒ22ＯＣ−、Ｒ22ＮＨＯＣ−、水素
    、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘ
    テロアラルキルまたはアラルキルであり； Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18およびＲ20は独立して、水素、アルキル、アラルキル
    、カルボニルまたはアルコキシカルボニルであり； またはＲ14およびＲ15は、これらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒
    になって５員または６員のアザヘテロシクリル基を形成し；または ａが２〜４であるならば、隣接するＲ1基は、これらＲ1基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｂが２〜４であるならば、隣接するＲ3基は、これらＲ3基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｃが２〜４であるならば、隣接するＲ5基は、これらＲ5基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｄが２〜５であるならば、隣接するＲ7基は、これらＲ7基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｅが２〜４であるならば、隣接するＲ9基は、これらＲ9基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｆが２〜６であるならば、隣接するＲ11基は、これらＲ11基が結合している炭
    素原子と一緒になってエチレン基を形成し；そして Ｒ22は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである）；または その製薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物またはその溶媒和物
    。
  2. 【請求項２】 基 【化４】 が、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアザヘテロアリール
    または場合により置換された縮合アリールヘテロシクレニルであり； 【化５】 が、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまた
    は場合により置換された縮合アリールヘテロシクレニルであり；そして 【化６】 が、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場
    合により置換された縮合アリールヘテロシクロアルキルまたは場合により置換さ
    れた縮合アリールヘテロシクレニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ａ＝１または２であり；Ｒ1およびＲ2が水素であり；Ａが化
    学結合であり；ｂ＝０である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ａ＝０であり；Ａが 【化７】 であり；Ｒ15およびＲ16が水素であり；ｇが１、２または３であり；ｂ＝０であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ａ＝０であり；Ａが−ＮＲ13−であり；ｂ＝１であり；Ｒ3
    およびＲ4が水素である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ａ＝２であり；隣接するＲ1がこれらＲ1基が結合する炭素原
    子と一緒になってエチレン基を形成し；Ｒ2が水素であり；Ａが化学結合であり
    、ｂ＝０である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ａ＝１、２または３であり；Ｒ1およびＲ2が水素であり；Ａ
    が−Ｏ−であり；ｂ＝０である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ａ＝１であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり；Ａが
    −Ｏ−であり；ｂ＝１である、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｃ＝１または２であり；Ｒ5およびＲ6が水素またはアルキル
    であり；Ｂが化学結合であり；ｄ＝０である、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｃ＝２であり；隣接するＲ5基がこれらＲ5基が結合する炭
    素原子と一緒になってエチレン基を形成し；Ｒ6が水素であり；Ｂが化学結合で
    あり；ｄ＝０である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｃ＝０または１であり；Ｒ5およびＲ6が水素であり：Ｂが
    −Ｏ−であり；ｄ＝０または１である、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｃ＝０であり；Ｂが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり
    ；ｄ＝１であり；Ｒ7およびＲ8が独立して、水素またはアルキルである、請求項
    １に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ｅ＝０であり；ｆ＝０であり；ＤおよびＥが化学結合であ
    り；ＺがＲ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ−であり；Ｒ21がフェニルである、請求項１に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 ｅ＝０であり；ｆ＝０または１であり；ＤおよびＥが化学
    結合であり；Ｚがテトラゾリル、ＮＨ2ＣＯ−または−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が
    水素または低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ｅ＝０であり；ｆ＝０または１であり；Ｄが−Ｏ−または
    化学結合であり；Ｅが化学結合であり；Ｚがテトラゾリル、ＮＨ2ＣＯ−または
    −ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低級アルキルである、請求項１に記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】 ｅ＝０であり；ｆ＝１であり；Ｄが−Ｏ−または化学結合
    であり；Ｅが化学結合であり；Ｒ11およびＲ12が水素またはアルキルであり；Ｚ
    がテトラゾリル、ＮＨ2ＣＯ−または−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低級
    アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ｅ＝２の場合、隣接するＲ9基がこれらＲ9基が結合する炭
    素原子と一緒になってエチレン基を形成し；ｆ＝０であり；ＤおよびＥが化学結
    合であり；Ｚが−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素である、請求項１に記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 ｅ＝０であり；ｆ＝３であり；Ｄが−Ｏ−であり；Ｅが化
    学結合であり；Ｒ11およびＲ12が水素またはアルキルであるか、または少なくと
    も１つのＲ11がカルボキシルまたはアルコキシカルボニルであり；Ｚがテトラゾ
    リルまたは−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低級アルキルである、請求項
    １に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ｅ＝０であり；ｆ＝１、２または３であり；Ｄが−Ｃ(Ｏ)
    −であり；Ｅが化学結合であり；Ｒ11およびＲ12が水素またはアルキルであり；
    Ｚがテトラゾリルまたは−ＣＯ2Ｒ21であり；Ｒ21が水素または低級アルキルで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 基 【化８】 が、場合により置換されたキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキ
    ノリニル、Ｎ−アルキル−キノリン−４−オニル、キナゾリン−４−オニル、ベ
    ンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチオフェニル、インドリニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾ
    リル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ
    リル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニルまたはナ
    フタレニル基であり、該置換基が本明細書において定義するとおりの環系置換基
    であり、より好ましくはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シ
    クロアルキル、低級アルキル、分岐状アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ
    、アラルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシから
    なる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 基 【化９】 が、非置換キノリン−２−イル、３−置換キノリン−２−イル、４−置換キノリ
    ン−２−イル、６−置換キノリン−２−イルまたは７−置換キノリン−２−イル
    ；非置換キノザリン−２−イル、３−置換キノザリン−２−イル、６−置換キノ
    ザリン−２−イルまたは３,６−ジ−置換キノザリン−２−イル；非置換キナゾ
    リン−２−イル、４−置換キナゾリン−２−イルまたは６−置換キナゾリン−２
    −イル；非置換イソキノリン−３−イル、６−置換イソキノリン−３−イルまた
    は７−置換イソキノリン−３−イル；３−置換キナゾリン−４−オン−２−イル
    ；Ｎ−置換キノリン−４−オン−２−イル；２−置換オキサゾール−４−イルま
    たは２,５−ジ置換オキサゾール−４−イル；４−置換オキサゾール−２−イル
    または４,５−ジ置換オキサゾール−２−イル；２−置換チアゾール−４−イル
    または２,５−ジ置換チアゾール−４−イル；４−置換チアゾール−２−イルま
    たは４,５−ジ置換チアゾール−２−イル；５−置換［１,２,４］オキサジアゾ
    ール−３−イル；３−置換［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル；５−置換
    イミダゾール−２−イルまたは３,５−ジ置換イミダゾール−２−イル；２−置
    換イミダゾール−５−イルまたは２,３−ジ置換イミダゾール−５−イル；３−
    置換イソキサゾール−５−イル；５−置換イソキサゾール−３−イル；５−置換
    ［１,２,４］チアジアゾール−３−イル；３−置換［１,２,４］チアジアゾール
    −５−イル；２−置換［１,３,４］チアジアゾール−５−イル；２−置換［１,
    ３,４］オキサジアゾール−５−イル；１−置換ピラゾール−３−イル；３−置
    換ピラゾール−５−イル；３−置換［１,２,４］トリアゾール−５−イル；１−
    置換［１,２,４］トリアゾール−３−イル；３−置換ピリジン−２−イル、５−
    置換ピリジン−２−イル、６−置換ピリジン−２−イルまたは３,５−ジ置換ピ
    リジン−２−イル；３−置換ピラジン−２−イル、５−置換ピラジン−２−イル
    、６−置換ピラジン−２−イルまたは３,５−ジ置換ピラジン−２−イル；５−
    置換ピリミジン−２−イルまたは６−置換ピリミジン−２−イル；６−置換ピリ
    ダジン−３−イルまたは４,６−ジ置換ピリダジン−３−イル；非置換ナフタレ
    ン−２−イル、３−置換ナフタレン−２−イル、４−置換ナフタレン−２−イル
    、６−置換ナフタレン−２−イルまたは７−置換ナフタレン−２−イル；２−置
    換フェニル、４−置換フェニルまたは２,４−ジ置換フェニル；非置換ベンゾチ
    アゾール−２−イルまたは５−置換ベンゾチアゾール−２−イル；非置換ベンズ
    オキサゾール−２−イルまたは５−置換ベンズオキサゾール−２−イル；非置換
    ベンズイミダゾール−２−イルまたは５−置換ベンズイミダゾール−２−イル；
    非置換チオフェン−２−イル、３−置換チオフェン−２−イル、６−置換チオフ
    ェン−２−イルまたは３,６−ジ置換チオフェン−２−イル；非置換ベンゾフラ
    ン−２−イル、３−置換ベンゾフラン−２−イル、６−置換ベンゾフラン−２−
    イルまたは３,６−ジ置換ベンゾフラン−２−イル；３−置換ベンゾフラン−６
    −イルまたは３,７−ジ置換ベンゾフラン−６−イルであり、該置換基が環系置
    換基である、請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 基 【化１０】 が、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロアルキル、低級
    アルキル、分岐状アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルキルオキシ
    、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシからなる群から選択され
    る、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1およびＲ2が水素であり；ａ＝１であり；Ａが−Ｏ−で
    あり；ｂ＝０である、請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1およびＲ2が水素であり；ａ＝２であり；Ａが−Ｏ−で
    あり；ｂ＝０である、請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ａ＝０であり；Ａが−Ｏ−または−ＮＲ13−であり；Ｒ13 が水素またはアルキルであり；Ｒ3およびＲ4が両方とも独立して水素であり；ｂ
    ＝１である、請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ａ＝０であり；Ａが−Ｏ−または−ＮＲ13−であり；Ｒ13 が水素またはアルキルであり；Ｒ3およびＲ4が両方とも独立して水素であり；ｂ
    ＝１であり； 【化１１】 が３−置換キノリン−２−イル、４−置換キノリン−２−イル、６−置換キノリ
    ン−２−イル、７−置換キノリン−２−イル、非置換キノキサリン−2−イル、
    ３−置換キノキサリン−２−イル、６−置換キノキサリン−２−イル、３,６−
    ジ置換キノキサリン−２−イル、非置換キナゾリン−２−イル、４−置換キナゾ
    リン−２−イル、６−置換キナゾリン−２−イル、非置換イソキノリン−３−イ
    ル、６−置換イソキノリン−３−イル、７−置換イソキノリン−３−イル、４−
    置換オキサゾール−２−イル、４,５−ジ置換オキサゾール−２−イル、４−置
    換チアゾール−２−イル、４,５−ジ置換チアゾール−２−イル、５−置換イミ
    ダゾール−２−イル、３,５−ジ置換イミダゾール−２−イル、１−置換ピラゾ
    ール−３−イル、３−置換ピラゾール−５−イル、３−置換ピリジン−２−イル
    、５−置換ピリジン−２−イル、６−置換ピリジン−２−イルまたは３,５−ジ
    置換ピリジン−２−イル、３−置換ピラジン−２−イル、５−置換ピラジン−２
    −イル、６−置換ピラジン−２−イル、３,５−ジ置換ピラジン−２−イル、５
    −置換ピリミジン−２−イル、６−置換ピリミジン−２−イル、６−置換ピリダ
    ジン−３−イル、４,６−ジ置換ピリダジン−３−イル、非置換ベンゾチアゾー
    ル−２−イル、５−置換ベンゾチアゾール−２−イル、非置換ベンズオキサゾー
    ル−２−イル、５−置換ベンズオキサゾール−２−イル、非置換ベンズイミダゾ
    ール−２−イル、５−置換ベンズイミダゾール−２−イル、３−置換ベンゾフラ
    ン−６−イルまたは３,７−ジ置換ベンゾフラン−６−イルである、請求項１に
    記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式（Ｉａ）の化合物 【化１２】 （式中、 【化１３】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
    ルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロ
    アリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロア
    ルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテ
    ロシクリルであり； Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ13−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(
    Ｒ14)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｎ(Ｒ14)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ15)−、−Ｃ(Ｒ14 )＝Ｎ−、化学結合、 【化１４】 であり； Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ17−、化学結合、エチニ
    レン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ18)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ18−であり； Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ19−、化学結合、エチニレン、−Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)
    −、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−であり； Ｅは化学結合またはエチレン基であり； ａは０〜４であり； ｂは０〜４であり； ｃは０〜４であり； ｄは０〜５であり； ｅは０〜４であり； ｆは０〜６であり； ｇは１〜４であり； ｈは１〜４であり； Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ9およびＲ11は独立して、水素、ハロゲン、アルキル
    、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルであり； Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10およびＲ12は独立して、−(ＣＨ2)q−Ｘであり； ｑは０−３であり； Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボキシル、アルコキシカ
    ルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルＨＮＳＯ2−、−ＳＲ23、Ｙ1Ｙ2Ｎ−
    またはＹ3Ｙ4ＮＣＯ−であり； Ｙ1およびＹ2は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキルであるか、またはＹ1およびＹ2の一方は水素またはアルキルであり
    、Ｙ1およびＹ2の他方はアシルまたはアロイルであり； Ｙ3およびＹ4は独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ
    ロアラルキルであり； ＺはＲ21Ｏ2Ｃ−、Ｒ21ＯＣ−、シクロ−イミド、−ＣＮ、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ
    −、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮ−、(Ｒ21)2ＮＣＯ−、Ｒ21Ｏ−２,４−チアゾリジンジオニ
    ルまたはテトラゾリルであり； Ｒ′およびＲ″は環系置換基であり； Ｒ19およびＲ21は独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまた
    はアラルキルであり； Ｒ13、Ｒ17、Ｒ19およびＲ23は独立して、Ｒ22ＯＣ−、Ｒ22ＮＨＯＣ−、水素
    、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘ
    テロアラルキルまたはアラルキルであり； Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18およびＲ20は独立して、水素、アルキル、アラルキル
    、カルボニルまたはアルコキシカルボニルであり； またはＲ14およびＲ15は、これらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒
    になって５員または６員のアザヘテロシクリル基を形成し；または ａが２〜４であるならば、隣接するＲ1基は、これらＲ1基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｂが２〜４であるならば、隣接するＲ3基は、これらＲ3基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｃが２〜４であるならば、隣接するＲ5基は、これらＲ5基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｄが２〜５であるならば、隣接するＲ7基は、これらＲ7基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｅが２〜４であるならば、隣接するＲ9基は、これらＲ9基が結合している炭素
    原子と一緒になってエチレン基を形成し；または ｆが２〜６であるならば、隣接するＲ11基は、これらＲ11基が結合している炭
    素原子と一緒になってエチレン基を形成し；そして Ｒ22は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである）；または その製薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物またはその溶媒和物
    。
  28. 【請求項２８】 基 【化１５】 が独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
    ルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロ
    アリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロア
    ルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロ
    シクリルであり； ｃ＋ｄ＝１または２であり； Ｂが−Ｏ−であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8が独立して水素であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； ＺがＲ21Ｏ2Ｃ−、Ｒ21ＯＣ−、シクロ−イミド、−ＣＮ、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮＣＯ
    −、Ｒ21Ｏ2ＳＨＮ−、(Ｒ21)2ＮＣＯ−、Ｒ21Ｏ−２,４−チアゾリジンジオニ
    ルまたはテトラゾリル基であり； Ｒ′が低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルで
    あり； Ｒ″が低級アルキルまたはハロである、請求項２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 基 【化１６】 が独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
    ルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、ヘテロ
    アリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロア
    ルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロ
    シクリルであり； ｃ＋ｄ＝１または２であり； Ｂが−Ｏ−であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8が独立して水素であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｚが−ＣＯ2Ｈであり； Ｒ′が低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルで
    あり； Ｒ″が低級アルキルまたはハロである、請求項２７に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ａ＝０〜２であり； ｂ＝０〜１であり； Ａが−Ｏ−または−ＮＲ13−であり； ｃ＋ｄ＝１または２であり； Ｂが−Ｏ−であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が独立して水素であり； Ｒ13が水素、Ｒ22ＯＣ−またはアルキルであり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｚが−ＣＯ2Ｈであり； Ｒ′が低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルで
    あり； Ｒ″が低級アルキルまたはハロである、請求項２７に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ａ＝１または２であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０〜１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＲ8が独立して水素であり； 【化１７】 が場合により置換されたフェニルであり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素、ハロまたはベンジルオキシであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 ａ＝１または２であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が独立して水素であり； 【化１８】 が場合により置換されたフェニルであり； ｃ＝１であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝０であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素、ハロまたはベンジルオキシであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ａ＝１または２であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ12が独立して、水素であり； 【化１９】 が場合により置換されたフェニルであり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝１であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′がハロであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０〜１であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝０または１であり、ｃ＋ｄ＝１または２であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素、アラルコキシまたはハロであり； Ｒ″が低級アルキル、好ましくはメチルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 基 【化２０】 がアリールまたはヘテロアリールであり； ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 基 【化２１】 が場合により置換されたアザヘテロアリールであり； 【化２２】 が場合により置換されたフェニルであり； ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 基 【化２３】 が場合により置換されたキノリニルまたは５員のヘテロアリール基であり、該ヘ
    テロアリール基が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたシ
    クロヘキシルで置換されており； 【化２４】 が場合により置換されたフェニルであり； ａ＝１であり； Ａが−Ｏ−であり； ｂ＝０であり； ｃ＝０であり； Ｂが−Ｏ−であり； ｄ＝１であり； ｅ＝０であり； ｆ＝０であり； ＤおよびＥが化学結合であり； Ｒ′が水素であり； Ｒ″が低級アルキルであり； Ｚが−ＣＯ2Ｈである、請求項２７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物： 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】
  40. 【請求項４０】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】
  41. 【請求項４１】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化４５】
  42. 【請求項４２】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化４６】
  43. 【請求項４３】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化４７】
  44. 【請求項４４】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化４８】
  45. 【請求項４５】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化４９】
  46. 【請求項４６】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化５０】
  47. 【請求項４７】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化５１】
  48. 【請求項４８】 下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    の化合物： 【化５２】
  49. 【請求項４９】 製薬上許容される量の請求項１に記載の化合物および製薬
    上許容される担体を含む医薬組成物。
  50. 【請求項５０】 患者に、ＰＰＡＲリガンド結合活性を有する請求項１に記
    載の化合物またはその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含む
    、上記化合物により緩和することが可能な生理学的障害に罹患した患者の治療方
    法。
  51. 【請求項５１】 障害が、インスリン、ブドウ糖、遊離脂肪酸(ＦＦＡ)また
    はトリグリセリドの生理学的に有害な血中レベルに関連する、請求項５０に記載
    の方法。
  52. 【請求項５２】 生理学的障害が高血糖症である、請求項５１に記載の方法
    。
  53. 【請求項５３】 高血糖症が糖尿病である、請求項５２に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 高血糖症がII型糖尿病である、請求項５２に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 生理学的障害がインスリン過剰症である、請求項５１に記
    載の方法。
  56. 【請求項５６】 インスリン過剰症がＸ症候群である、請求項５５に記載の
    方法。
  57. 【請求項５７】 生理学的障害がインスリン抵抗性である、請求項５１に記
    載の方法。
  58. 【請求項５８】 生理学的障害が心血管状態である、請求項５１に記載の方
    法。
  59. 【請求項５９】 心血管状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項５８
    に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 生理学的障害が高脂質血症である、請求項５１に記載の方
    法。
  61. 【請求項６１】 生理学的障害が高血圧である、請求項５１に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 生理学的障害が摂食障害である、請求項５１に記載の方法
    。
  63. 【請求項６３】 仲介が作動的である、請求項５０に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 仲介が拮抗的である、請求項５０に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 ＰＰＡＲ−γ受容体を請求項１に記載の化合物と接触させ
    ることを含む、ＰＰＡＲ−γ受容体の活性を仲介する方法。
  66. 【請求項６６】 製薬上許容される量の請求項２７に記載の化合物および製
    薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  67. 【請求項６７】 患者に、ＰＰＡＲリガンド結合活性を有する請求項２７に
    記載の化合物またはその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含
    む、上記化合物により緩和することが可能な生理学的障害に罹患した患者の治療
    方法。
  68. 【請求項６８】 障害が、インスリン、ブドウ糖、遊離脂肪酸(ＦＦＡ)また
    はトリグリセリドの生理学的に有害な血中レベルに関連する、請求項６７に記載
    の方法。
  69. 【請求項６９】 生理学的障害が高血糖症である、請求項６７に記載の方法
    。
  70. 【請求項７０】 高血糖症が糖尿病である、請求項６９に記載の方法。
  71. 【請求項７１】 高血糖症がII型糖尿病である、請求項６９に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 生理学的障害がインスリン過剰症である、請求項６７に記
    載の方法。
  73. 【請求項７３】 インスリン過剰症がＸ症候群である、請求項７２に記載の
    方法。
  74. 【請求項７４】 生理学的障害がインスリン抵抗性である、請求項６７に記
    載の方法。
  75. 【請求項７５】 生理学的障害が心血管障害である、請求項６７に記載の方
    法。
  76. 【請求項７６】 心血管状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項７５
    に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 生理学的障害が高脂質血症である、請求項６７に記載の方
    法。
  78. 【請求項７８】 生理学的障害が高血圧である、請求項６７に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 生理学的障害が摂食障害である、請求項６７に記載の方法
    。
  80. 【請求項８０】 仲介が作動的である、請求項６７に記載の方法。
  81. 【請求項８１】 仲介が拮抗的である、請求項６７に記載の方法。
  82. 【請求項８２】 ＰＰＡＲ受容体を請求項２７に記載の化合物と接触させる
    ことを含む、ＰＰＡＲ受容体の活性を仲介する方法。
  83. 【請求項８３】 患者に、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγリガンド結合活性を
    有する化合物またはその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含
    み、該化合物が下記式 【化５３】 のものである、上記化合物により緩和することが可能な生理学的障害に罹患した
    患者の治療方法。
  84. 【請求項８４】 患者に、ＰＰＡＲαリガンド結合活性を有する化合物また
    はその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含み、該化合物が下
    記の群： 【化５４】 から選択される、上記化合物により緩和することが可能な生理学的障害に罹患し
    た患者の治療方法。
  85. 【請求項８５】 患者に、ＰＰＡＲδリガンド結合活性を有する化合物また
    はその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含み、該化合物が下
    記のもの： 【化５５】 である、上記化合物により緩和することが可能な生理学的障害に罹患した患者の
    治療方法。
  86. 【請求項８６】 患者に、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδリガンド結合活性を
    有する化合物またはその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含
    み、該化合物が下記化合物からなる群： 【化５６】 から選択されるのものである、上記化合物により緩和することが可能な生理学的
    障害に罹患した患者の治療方法。
  87. 【請求項８７】 患者に、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγリガンド結合活性を
    有する化合物またはその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含
    み、該化合物が下記化合物からなる群： 【化５７】 から選択されるものである、上記化合物により緩和することが可能な生理学的障
    害に罹患した患者の治療方法。
  88. 【請求項８８】 患者に、ＰＰＡＲγリガンド結合活性を有する化合物また
    はその製薬上許容される塩の薬学的有効量を投与することを含み、該化合物が下
    記化合物からなる群： 【化５８】 から選択されるものである、上記化合物により緩和することが可能な生理学的障
    害に罹患した患者の治療方法。
JP2000613829A 1999-04-28 2000-04-28 Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体 Pending JP2002543065A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13145499P 1999-04-28 1999-04-28
US60/131,454 1999-04-28
PCT/US2000/011490 WO2000064876A1 (en) 1999-04-28 2000-04-28 Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002543065A true JP2002543065A (ja) 2002-12-17
JP2002543065A5 JP2002543065A5 (ja) 2007-07-19

Family

ID=22449538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000613829A Pending JP2002543065A (ja) 1999-04-28 2000-04-28 Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7005440B1 (ja)
EP (1) EP1177176B1 (ja)
JP (1) JP2002543065A (ja)
KR (1) KR100693771B1 (ja)
CN (1) CN1183113C (ja)
AT (1) ATE323678T1 (ja)
AU (1) AU782404B2 (ja)
BR (1) BR0010126A (ja)
CA (1) CA2371308A1 (ja)
CY (1) CY1104899T1 (ja)
CZ (1) CZ20013834A3 (ja)
DE (1) DE60027420T2 (ja)
DK (1) DK1177176T3 (ja)
EE (1) EE200100558A (ja)
ES (1) ES2261202T3 (ja)
HK (1) HK1047098A1 (ja)
HR (1) HRP20010793A2 (ja)
HU (1) HUP0200997A3 (ja)
IL (2) IL145923A0 (ja)
NO (1) NO20015226L (ja)
NZ (1) NZ515087A (ja)
PL (1) PL351470A1 (ja)
PT (1) PT1177176E (ja)
RU (1) RU2278860C2 (ja)
SK (1) SK15522001A3 (ja)
WO (1) WO2000064876A1 (ja)
YU (1) YU74701A (ja)
ZA (1) ZA200108800B (ja)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004210776A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Kowa Co ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物
JPWO2002098840A1 (ja) * 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
WO2005012221A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
JP2006519199A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての４−（３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−シクロヘキシルオキシ）−ブタン酸誘導体および関連化合物
JP2006519198A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 生物学的等価体のカルボン酸基を含むシクロアルキル誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP2006519195A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 酸性の、主としてヘテロ環式基を含む１，３−置換シクロアルキル誘導体、相当する製造方法、及び医薬としてのその誘導体の使用
JP2006519197A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジアリールシクロアルキル誘導体、それらの製造方法、及び医薬としてのそれらの使用
JP2006521307A (ja) * 2003-03-25 2006-09-21 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２−クロロメチル−６−メチル安息香酸エステルの合成
JP2007505857A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
JPWO2005063725A1 (ja) * 2003-12-26 2007-07-19 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
JP2008516968A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジフェニル置換アルカン類
JP2010504322A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 代謝性障害の治療のための３−アミノ−ピリジン誘導体
JP2016017037A (ja) * 2014-07-04 2016-02-01 国立大学法人 東京大学 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ515086A (en) 1999-04-28 2003-10-31 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
CA2402315A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Michael Jaye Therapeutic uses of ppar mediators
JP2001261654A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
EP1340749A4 (en) * 2000-11-17 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical isoxazole
GB0029974D0 (en) 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002053547A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants
WO2002064632A2 (en) * 2001-02-01 2002-08-22 Smithkline Beecham Corporation Crystallized ppar$g(a) ligand binding domain polypeptide and screening methods employing same
EP1394154A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
EP1375484A4 (en) * 2001-03-28 2009-08-05 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLIC ACIDS
EP1375472A4 (en) 2001-03-30 2008-12-10 Eisai R&D Man Co Ltd BENZENE COMPOUND AND SALT THEREOF
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US20030092736A1 (en) * 2001-05-30 2003-05-15 Cheng Peter T. Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
GB0113231D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
AR036237A1 (es) 2001-07-27 2004-08-25 Bayer Corp Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento
US20110065129A1 (en) 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
EP1285914B1 (en) * 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
PL208515B1 (pl) 2001-08-31 2011-05-31 Sanofi Aventis Deutschland Pochodne diarylocykloalkilowe, środki lecznicze zawierające te związki oraz ich zastosowanie jako aktywatorów PPAR
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
CA2487315A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2004137094A (ru) 2002-06-20 2005-08-10 Астразенека Аб (Se) Орто-замещенные производные бензойной кислоты для лечения инсулинорезистентности
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP4579681B2 (ja) 2002-07-09 2010-11-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法
JPWO2004007439A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 ビアリール誘導体
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0312697A (pt) 2002-07-12 2005-04-26 Aventis Pharma Gmbh Benzoiluréias substituìdas heterociclicamente, processo para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
CA2493913A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
JP2004123732A (ja) * 2002-09-10 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環化合物
WO2004024705A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
ES2268480T3 (es) 2002-12-10 2007-03-16 Wyeth Derivados del acido 3-alquilo- y 3-arilalquilo-1h-indol-1-il-acetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1).
DK1569901T3 (da) 2002-12-10 2009-02-16 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- og alkoxysubstituerede 1H-indol-3-yl-glyoxylsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509238A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516254A (ja) * 2003-01-06 2006-06-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7196114B2 (en) 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308350B4 (de) * 2003-02-27 2006-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US6989462B2 (en) 2003-03-25 2006-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
RU2356889C2 (ru) 2003-07-17 2009-05-27 Плекссикон, Инк. Соединения, являющиеся активными по отношению к рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
CA2534298C (en) * 2003-08-01 2013-12-31 Nobex Corporation Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10335450A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Ag Indolin-Sulfanilsäureamide
AU2004268839A1 (en) 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin E2 antagonists
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
JP2007527416A (ja) 2003-10-31 2007-09-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）二重作動薬として有用なフェノキシ酢酸誘導体
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
EP1688138A4 (en) 2003-11-26 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR REGULATING THE FUNCTION OF A RECEIVER
DE10360525B3 (de) * 2003-12-22 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-(Phenoxymethyl)-benzoesäuren
US7238835B2 (en) 2003-12-22 2007-07-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of substituted 2-(phenoxymethyl) benzoic acids
EP1697339A1 (en) 2003-12-25 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7816367B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5575357B2 (ja) * 2004-07-02 2014-08-20 第一三共株式会社 組織因子産生抑制剤
AU2005272389B2 (en) 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
DE102004039509B4 (de) * 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20070055563A (ko) 2004-08-23 2007-05-30 와이어쓰 혈전증 및 심혈관 질병의 치료에 유용한 플라스미노겐활성화제 억제제 타입-1(ｐａｉ-1)의 조절제로서의옥사졸로-나프틸 산
RU2007115900A (ru) 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
CN101189231B (zh) * 2005-03-23 2011-05-18 杏林制药株式会社 环状氨基苯基链烷酸衍生物
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
BRPI0615948A2 (pt) * 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
ES2379661T3 (es) 2006-06-27 2012-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos cíclicos condensados
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US20110021534A1 (en) * 2007-03-08 2011-01-27 Albireo Ab 2 -substituted- 3 -phenylpropionic acid derivatives and their use in the treatment of inflammatory bowel disease
BRPI0701664A2 (pt) * 2007-05-28 2009-01-13 Fundacao Universidade Fed De Sco Carlos 4-quinolinonas e quinolinas, processo de preparaÇço, formulaÇÕes farmacÊuticas e uso das mesmas
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101381302B (zh) * 2007-09-07 2013-04-03 上海睿智化学研究有限公司 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
MX2010006046A (es) * 2007-12-13 2010-06-23 Amgen Inc Moduladores de gamma secretasa.
AU2008338963A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
CN101952244B (zh) 2008-02-01 2014-11-05 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
WO2009102893A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
WO2009108720A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
DE102008018675A1 (de) * 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
BRPI0913930A2 (pt) * 2008-07-03 2015-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc antagonistas de receptores de prostaglandinas d2
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CA2731020A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Zafgen, Inc. Use of antiangiogenic fumagillins in the treatment of obesity
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010065877A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP2012529530A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤としての、イソキノリン、キノリン及びキナゾリン誘導体
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
CN102573480B (zh) 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
JP2013501052A (ja) * 2009-08-05 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２アンタゴニストおよびその用途
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
BR112012007349A2 (pt) 2009-10-02 2019-09-24 Sanofi Sa uso de composto com atividade inibidora de sglt-1/sglt-2 para produção de medicamentos para tratamento de doenças ósseas.
JP5890312B2 (ja) * 2009-10-09 2016-03-22 ザフゲン，インコーポレイテッド 肥満治療に用いられるスルホン化合物
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
JP2013516475A (ja) 2010-01-06 2013-05-13 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． Ｄｐ２アンタゴニストおよびその使用
BR112012016793A2 (pt) 2010-01-08 2018-07-31 Zafgen Corp compostos tipo fumagilol e métodos de fazer e usar os mesmos
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130266578A1 (en) 2010-04-07 2013-10-10 Thomas E. Hughes Methods of treating an overweight subject
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2526981T3 (es) 2010-07-12 2015-01-19 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
JP2013532185A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
JP2013532184A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体
CA2806221A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
AU2011326566B2 (en) 2010-11-09 2016-12-01 Zafgen, Inc Crystalline solids of a MetAP-2 inhibitor and methods of making and using same
MX2013005989A (es) 2010-11-29 2013-08-21 Zafgen Inc Tratamiento de obesidad utilizando administracion no diaria de 6-o-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol.
BR112013013663A2 (pt) 2010-12-07 2016-09-06 Bayer Ip Gmbh ácidos 1-benzilcicloalquilcarboxílicos substituídos e sua utilização
BR112013016033A2 (pt) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer moduladores do receptor de glucagon
EP2668169B1 (en) 2011-01-26 2017-11-15 Zafgen, Inc. Tetrazole compounds and methods of making and using same
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
AU2012225531B2 (en) 2011-03-08 2017-03-30 Zafgen, Inc Oxaspiro (2.5) octane derivatives and analogs
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
AU2012253759B2 (en) 2011-05-06 2016-01-21 Zafgen Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
AU2012253760B2 (en) 2011-05-06 2016-02-04 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
EA025526B1 (ru) 2011-05-06 2017-01-30 Зафджен Инк. Частично насыщенные трициклические соединения и способы их получения и применения
RU2013157388A (ru) 2011-07-22 2015-08-27 Пфайзер Инк. Хинолинильные модуляторы глюкагонового рецептора
CN104066729A (zh) 2011-08-15 2014-09-24 英特穆恩公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
EP2804856B1 (en) 2012-01-18 2017-03-15 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
BR112014017673A8 (pt) 2012-01-18 2017-07-11 Zafgen Inc Compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos
MX2014013525A (es) 2012-05-07 2015-10-22 Zafgen Inc Sal polimorfica de la sal de oxalato de 6-o-(4-dimetilaminoetoxi)c inamoil fumagilol y metodos para elaborarla y utilizarla.
JP2015516426A (ja) 2012-05-08 2015-06-11 ザフゲン，インコーポレイテッド ＭｅｔＡＰ２阻害剤による視床下部性肥満症の治療
JP6177888B2 (ja) 2012-05-09 2017-08-09 ザフゲン，インコーポレイテッド フマギロール型化合物ならびにその製造および使用方法
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
CN104918615B (zh) 2012-11-05 2018-10-12 扎夫根股份有限公司 治疗肝病的方法
CA2890342A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
KR20150080614A (ko) 2012-11-05 2015-07-09 자프겐 인크. 비만의 치료 및/또는 제어에서 사용하기 위한 트리시클릭 화합물
JP2016513722A (ja) 2013-03-14 2016-05-16 ザフゲン，インコーポレイテッド 腎臓病及び他の疾患の治療方法
EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2020-04-07 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EP3057964B1 (en) 2013-10-14 2019-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
BR112016008378B1 (pt) 2013-10-14 2022-11-08 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EP2982667A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-10 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Competitive PPAR-gamma antagonists
WO2016055792A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4h-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
BR112017012844A2 (pt) 2014-12-18 2018-04-10 Bayer Pharma AG piridil-cicloalquil-ácidos carboxílicos substituídos, composições que os contêm e seus usos médicos
EP3233867B1 (en) 2014-12-18 2018-10-17 Pulmocide Limited 4,5-dihydro-6h-thieno[3,2-d]benzazepine derivatives and their use to treat respiratory syncytial virus (rsv) infections
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
JP7277431B2 (ja) 2017-07-11 2023-05-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのカルボキサミド
WO2019079222A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Board Of Regents Of The University Of Texas System COMPOSITIONS FOR INHIBITING 3 'REPLACEMENT EXONUCLEASE 2 AND SCREENING METHODS FOR SUCH COMPOSITIONS
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CA3164134A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
WO2024039864A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Purdue Research Foundation Protein:protein interaction inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01121243A (ja) * 1987-09-09 1989-05-12 Imperial Chem Ind Plc <Ici> プロペン酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含有する殺菌剤組成物
JPH03500889A (ja) * 1987-11-03 1991-02-28 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）インコーポレイテッド キノリン誘導体
WO1997028149A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5051427A (en) * 1987-11-03 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
JPH05213884A (ja) * 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
US5508408A (en) 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
EP0643045B1 (de) * 1993-09-10 2000-03-08 Novartis AG Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
ES2117551B1 (es) * 1995-12-29 1999-04-01 Menarini Lab Quinolinas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de las mismas.
DE69728267T2 (de) * 1996-02-02 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Antidiabetisches mittel
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
CA2275394A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO1999007357A1 (fr) * 1997-08-08 1999-02-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. REGULATEURS DE TYPE η DE RECEPTEUR ACTIVE D'AGENT DE PROLIFERATION DE PEROXYSOME
CA2306825A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Avantis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
AU1120599A (en) * 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ515086A (en) 1999-04-28 2003-10-31 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01121243A (ja) * 1987-09-09 1989-05-12 Imperial Chem Ind Plc <Ici> プロペン酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含有する殺菌剤組成物
JPH03500889A (ja) * 1987-11-03 1991-02-28 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）インコーポレイテッド キノリン誘導体
WO1997028149A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2002098840A1 (ja) * 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
JP2004210776A (ja) * 2002-12-27 2004-07-29 Kowa Co ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物
JP4488732B2 (ja) * 2002-12-27 2010-06-23 興和株式会社 ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物
JP2006519197A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ジアリールシクロアルキル誘導体、それらの製造方法、及び医薬としてのそれらの使用
JP2006519194A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）シクロヘキシルメトキシ酢酸誘導体および関連化合物
JP2006519193A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての３−メチル−２−（３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−シクロヘキサンカルボニル−アミノ酪酸誘導体および関連化合物
JP2006519198A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 生物学的等価体のカルボン酸基を含むシクロアルキル誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP2006519195A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 酸性の、主としてヘテロ環式基を含む１，３−置換シクロアルキル誘導体、相当する製造方法、及び医薬としてのその誘導体の使用
JP2006519199A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のためのｐｐａｒモジュレーターとしての４−（３−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−シクロヘキシルオキシ）−ブタン酸誘導体および関連化合物
JP2006521307A (ja) * 2003-03-25 2006-09-21 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２−クロロメチル−６−メチル安息香酸エステルの合成
WO2005012221A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
JP2007505857A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物
JPWO2005063725A1 (ja) * 2003-12-26 2007-07-19 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
JP4855777B2 (ja) * 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
JP2008516968A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジフェニル置換アルカン類
WO2006057448A1 (ja) * 2004-11-26 2006-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited アリールアルカン酸誘導体
JP2010504322A (ja) * 2006-09-21 2010-02-12 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 代謝性障害の治療のための３−アミノ−ピリジン誘導体
JP2016017037A (ja) * 2014-07-04 2016-02-01 国立大学法人 東京大学 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1183113C (zh) 2005-01-05
DE60027420T2 (de) 2006-11-16
PL351470A1 (en) 2003-04-22
HK1047098A1 (en) 2003-02-07
ES2261202T3 (es) 2006-11-16
HUP0200997A3 (en) 2003-03-28
SK15522001A3 (sk) 2002-06-04
CY1104899T1 (el) 2010-03-03
NO20015226D0 (no) 2001-10-25
IL145923A0 (en) 2002-07-25
PT1177176E (pt) 2006-08-31
CZ20013834A3 (cs) 2002-04-17
EE200100558A (et) 2002-12-16
DK1177176T3 (da) 2006-08-21
US7005440B1 (en) 2006-02-28
NZ515087A (en) 2003-11-28
CA2371308A1 (en) 2000-11-02
KR100693771B1 (ko) 2007-03-12
KR20020001856A (ko) 2002-01-09
NO20015226L (no) 2001-12-05
BR0010126A (pt) 2002-02-26
CN1356983A (zh) 2002-07-03
EP1177176A1 (en) 2002-02-06
AU4807000A (en) 2000-11-10
RU2278860C2 (ru) 2006-06-27
IL145923A (en) 2007-06-17
WO2000064876A1 (en) 2000-11-02
YU74701A (sh) 2005-07-19
ATE323678T1 (de) 2006-05-15
HUP0200997A2 (hu) 2002-07-29
ZA200108800B (en) 2003-02-10
AU782404B2 (en) 2005-07-28
EP1177176B1 (en) 2006-04-19
DE60027420D1 (de) 2006-05-24
HRP20010793A2 (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002543065A (ja) Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
US6635655B1 (en) Therapeutic uses of di-aryl acid derivatives
US20030220373A1 (en) Therapeutic uses of PPAR mediators
US20070072904A1 (en) PPAR active compounds
JP2006528193A (ja) Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤としてのキノリノン誘導体
JP2006516254A (ja) Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体
PL214670B1 (pl) Chinolinylowe modulatory PPAR-gamma, kompozycja je zawierajaca, zwiazek do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania leku
US20080207685A1 (en) Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
MXPA01010788A (en) Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070501

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070601

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090929

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100421

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100511

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101019