Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2006516254A - Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体 - Google Patents

Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2006516254A
JP2006516254A JP2004566526A JP2004566526A JP2006516254A JP 2006516254 A JP2006516254 A JP 2006516254A JP 2004566526 A JP2004566526 A JP 2004566526A JP 2004566526 A JP2004566526 A JP 2004566526A JP 2006516254 A JP2006516254 A JP 2006516254A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
aryl
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2004566526A
Other languages
English (en)
Inventor
スコット・ユージーン・コナー
ネイサン・ブライアン・マントロ
ジュ・グオシン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JP2006516254A publication Critical patent/JP2006516254A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は構造式、式Ｉ：
【化１】
Figure 2006516254

［式中、
（ａ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
（ｂ） Ｕは脂肪族リンカーであり、
（ｃ） ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
（ｄ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
（ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミドからなる群から選択され、
（ｅ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、
（ｆ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮである］
で示される化合物を目的とする。

Description

（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これはリガンド依存の転写活性化および転写抑制を介するタンパク質の大きく、かつ多様な群である。ＰＰＡＲの３種のサブタイプ： ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが単離されている。
各イソフォームの発現プロファイルは、他のものと有意に異なっており、それによりＰＰＡＲαは主に、しかし排他的ではないが肝臓にて発現され、ＰＰＡＲγは主に脂肪組織にて発現され、そしてＰＰＡＲδは偏在的に発現される。個々のＰＰＡＲイソフォームおよびリガンドの研究は、これらの、インスリン抵抗性および糖尿病、ならびに高脂血症および異常脂質血症のような脂質障害に関与する工程の調整を明らかにしている。ピオグリタゾン（pioglitazone）のようなＰＰＡＲγアゴニストは、インスリン非依存型糖尿病の治療に有用であることができる。そのようなＰＰＡＲγアゴニストは、インスリン感作を伴う。
フェノフィブラートのようなＰＰＡＲαアゴニストは、高脂血症の治療に有用であることができる。ヒトにおけるＰＰＡＲδアゴニストの有用性を明らかにするために臨床上の証拠は得られていないが、ＰＰＡＲδアゴニストが糖尿病および脂質障害の治療に有用であることができることはいくつかの前臨床試験により示唆されている。
代謝症候群（肥満症、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症）を含む状態の有病率は、増大し続けている。患者の満たされていない臨床的必要性に対処するために、新規の医薬が必要である。
ＰＰＡＲδアゴニストは、代謝症候群およびアテローム性動脈硬化症を伴う多くのパラメータの調整における使用のための潜在的治療として示唆されている。例えば肥満、非糖尿病のアカゲザルにおいて、ＰＰＡＲδアゴニストは循環トリグリセリドおよびＬＤＬを軽減し、基礎インスリンレベルを減少させ、ＨＤＬを増大させた（Oliver, W. R.ら Proc Natl Acad Sci 98: 5306-5311; 2001）。ＰＰＡＲδアゴニストの使用で観察されるインスリン感作は、一つには減少筋細胞脂質のためであると考えられている（Dressel, U.ら Mol Endocrinol 17: 2477-2493; 2003）。
さらにアテローム性動脈硬化症は、異常脂質血症の疾患の予後であると考えられ、炎症性疾患を伴うことがある。Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）生成は、炎症、感染および組織損傷のほとんどの形態に対する急性期反応の一部である。これは、軽度の炎症のマーカーとして診断によって測定される。３ｍｇ／Ｌよりも大きな血漿ＣＲＰレベルは、冠動脈疾患の高い危険性の予測であると考えられている（J. Clin. Invest 111: 1085-1812, 2003）。
ＰＰＡＲδアゴニストは、抗炎症作用を仲介すると考えられている。実際、ＬＰＳ刺激マクロファージのＰＰＡＲδアゴニストでの治療は、ｉＮＯＳ、ＩＬ１２およびＩＬ−６の発現を軽減することが観察されている（Welch, J. S.ら Proc Natl Acad Sci 100: 6712-6717 2003）。
活性な医薬がＰＰＡＲ受容体サブタイプを選択的に調節し、特に望ましい薬理学的特性を提供するときが、特に望ましいことがある。ある場合には、活性な薬物が２つ以上のＰＰＡＲ受容体サブタイプを選択的に調節し、所望の薬理学的特性を提供するときが、望ましいことがある。
（発明の概要）
本発明は、次の構造式Ｉ’：
Figure 2006516254
 ［式中、
（ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
（ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
（ｅ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは場合により、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていることもあり、そのような脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択される１〜４つの置換基で適宜置換されていてもよい）であり、
（ｆ） ＹはＣ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
（ｇ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
（ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
（ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
（ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
（ｈ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、
（ｉ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
（ｊ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
（ｋ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリル、ＳＲ２９およびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は適宜一緒になって、Ｒ８およびＲ９が結合するフェニルと５員縮合二環式体を形成していてもよく、但し、Ｒ８およびＲ９が縮合環を形成する場合、基Ｅ−Ｙ−はそのＲ８およびＲ９縮合二環式体の５員環上の結合可能ないずれの位置にても結合し、
（ｌ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｍ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｎ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｏ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
（ｐ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環、縮合ピリジニル、縮合ピリミジニルおよび縮合フェニルからなる群から選択され、そして
（ｑ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物を目的とする。
本発明の別の具体的態様は、構造式Ｉ’’：
Figure 2006516254
 ［式中、
（ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
（ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
（ａ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは場合により、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていることもあり、そのような脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている）であり、
（ｅ） ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
（ｆ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
（ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
（ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
（ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
（ｇ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、
（ｈ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
（ｉ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
（ｊ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリル、ＳＲ２９およびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は適宜一緒になって、Ｒ８およびＲ９が結合するフェニルと５員縮合二環式体を形成していてもよく、但し、Ｒ８およびＲ９が縮合環を形成する場合、基Ｅ−Ｙ−はそのＲ８およびＲ９縮合二環式体の５員環上の結合可能ないずれの位置にても結合し、
（ｋ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｌ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｍ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｎ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
（ｏ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環、縮合ピリジニル、縮合ピリミジニルおよび縮合フェニルからなる群から選択され、そして
（ｐ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物である。
本発明のさらなる具体的態様は、構造式Ｉ’’’：
Figure 2006516254
 ［式中、
（ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
（ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
（ｅ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは場合により、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていることもあり、そのような脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択される１〜４つの置換基で適宜置換されていてもよい）であり、
（ｆ） ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
（ｇ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
（ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
（ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
（ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
但し、ＹがＯである場合、Ｒ４はＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、
（ｒ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、
（ｈ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
（ｉ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
（ｊ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリル、ＳＲ２９およびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は適宜一緒になって、Ｒ８およびＲ９が結合するフェニルと５員縮合二環式体を形成していてもよく、但し、Ｒ８およびＲ９が縮合環を形成する場合、基Ｅ−Ｙ−はそのＲ８およびＲ９縮合二環式体の５員環上の結合可能ないずれの位置にても結合し、
（ｋ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｌ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｍ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｎ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
（ｏ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環、縮合ピリジニル、縮合ピリミジニルおよび縮合フェニルからなる群から選択され、そして
（ｐ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物である。
本発明の１つの具体的態様は、構造式Ｉ：
Figure 2006516254
 ［式中、
（ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
（ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
（ｅ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていてもよく、そのような脂肪族リンカーは、Ｒ３０で適宜置換されていてもよい）であり、
（ｆ） ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
（ｇ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
（ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
（ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
（ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
（ｈ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、但し、ＢがＮである場合、ＺはＣであり、
（ｉ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
（ｊ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
（ｋ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリルおよびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
（ｌ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｍ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
（ｎ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
（ｏ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
（ｐ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環および縮合フェニルからなる群から選択され、そして
（ｑ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物である。
本発明化合物が構造式ＩＩ：
Figure 2006516254
 ［式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ３２、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書に定義のとおりである］
で示される化合物であることは好ましいものであることができる。
本発明化合物が構造式ＩＩＩ：
Figure 2006516254
 ［式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ３２、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は上に定義のとおりである］
で示される化合物であることは好ましいものであることができる。
本発明化合物が構造式ＩＶ：
Figure 2006516254
 ［式中、Ｅ、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｕ、Ｒ１、Ｒ３２、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書に定義のとおりであり、ｎ１は１〜５である。ｎ１は１〜２であることが好ましい。］
で示される化合物であることは好ましいものであることができる。
本発明化合物が構造式Ｖ：
Figure 2006516254
 で示される化合物であることは好ましいものであることができる。
一つの具体的態様において、本発明はまた、少なくとも１つの本発明化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、および製薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の具体的態様において、本発明は、構造式Ｉで示される少なくとも１つの化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と受容体を接触させることにより、ＰＰＡＲデルタ受容体を選択的に調節する方法に関する。
別の具体的態様において、本発明は、１つ以上のＰＰＡＲアルファ、ベータ、ガンマおよび／またはデルタ受容体を調節する方法に関する。
さらなる具体的態様において、本発明は、構造式Ｉで示される化合物を製造する方法に関する。
本発明化合物は、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、凝固障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、ならびに代謝症候群および心疾患に関する他の障害の治療および阻止に有効であると考えられている。さらに本発明化合物は、フィブリノゲンを低下させ、ＨＤＬレベルを増大させ、腎疾患を治療し、望ましい体重を制御し、脱ミエリン疾患を治療し、特定のウィルス感染を治療し、そして肝疾患を治療するために有用であることができる。さらに本化合物は、そのような状態を治療するために現在用いられている化合物よりも臨床的副作用をほとんど伴わないものであることができる。
（発明の詳細な記載）
本発明を記載するために使用する用語は次の意味を有する。
本明細書において、用語「脂肪族リンカー」または「脂肪族基」は、炭素および水素のみからなる非芳香族であり、１つ以上の不飽和単位、例えば二重および／または三重結合を適宜含んでいてもよい（本明細書にて「アルケニル」および「アルキニル」としても使用する）。脂肪族リンカーまたは脂肪族基は、直鎖、分枝鎖（本明細書にて「アルキル」としても使用する）または環状（本明細書にて「シクロアルキル」としても使用する）であることができる。直鎖または分枝鎖であるとき、脂肪族基は典型的に、約１から約１０炭素原子を含み、より典型的には、約１から約６炭素原子を含む。環状であるとき、脂肪族は典型的に、約３から約１０炭素原子を含み、より典型的には、約３から約７炭素原子を含む。脂肪族は好ましくは、Ｃ1−Ｃ10直鎖または分枝鎖アルキル基（すなわち、完全に飽和の脂肪族基である）であり、より好ましくはＣ1−Ｃ6直鎖または分枝鎖アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシリル（cyclohexylyl）などが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族リンカーの炭素１つがＮ、ＯまたはＳで置き換わっていることが好ましいことがある。脂肪族リンカーは、それぞれ独立してＲ３０から選択される１〜４つの置換基で置換されていることが好ましいことがある。脂肪族リンカーは、それぞれ独立してＲ３０から選択される２〜３つの置換基で置換されていることが好ましいことがある。
用語「アルキル」は、特に示されなければ、直鎖または分枝鎖飽和構造のいずれかの、指定数の炭素原子のアルキル基を意味する。本明細書において、「Ｃ0アルキル」は、炭素がなく、それゆえ結合を示すことを意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。上に定義したアルキルは、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。本明細書において、用語「アルキルオキソ」は、「＝Ｏ」置換基を有する指定数の炭素原子のアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」または「アルキレニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの、特定数の炭素原子の炭化水素鎖を意味し、この炭素−炭素二重結合は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルなどのように、鎖上のいずれかの点にて存在することができる。上に定義したアルケニルは、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの、特定数の炭素原子の炭化水素鎖を意味し、この炭素−炭素三重結合は、鎖上のいずれかの点にて存在することができる。アルキニルの例はアセチレンである。上に定義したアルキニルは、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換わっている、特定数の炭素原子の炭化水素鎖を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜１２炭素原子、典型的には３〜７炭素原子の１つ以上の環を含む、飽和または部分的に飽和の炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキルアリール」は、アリールがシクロアルキルと縮合していることを意味し、「シクロアルキルアリール−アルキル」は、シクロアルキルアリールがアルキルを通して親分子に連結していることを意味する。上に定義したシクロアルキルは、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される１つ以上のハロ原子で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基である。ハロアルキル基の例はトリフルオロメチル（ＣＦ3）である。
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどのように、酸素を通して結合している、示された数の炭素原子のアルキル基を示す。上に定義したアルコキシは、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
用語「ハロアルキルオキシ」は、ＯＣＦ3のように、酸素を通して結合している、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基を示す。上に定義した「ハロアルキルオキシ」は、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
用語「アリール」としては、炭素環式芳香環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が挙げられる。上に定義した「アリール」は、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。
本明細書において、「Ｒ８およびＲ９が適宜一緒になって、Ｒ８およびＲ９が結合するフェニルと５員縮合二環式体を形成していてもよい」場合は、Ｒ８およびＲ９が一緒になって５員環を形成する場合を意味し、得られる縮合二環式体は例えば、式Ｘ：
Figure 2006516254
 で示される化合物であるが、これに限定されない。
上記式Ｘで示すように、変数Ｘ’はＳおよびＯからなる群から選択される。− − −は任意の二重結合を示す。縮合二環式体は、環上の存在可能ないずれの位置にてもヘテロ原子を含むことができ、Ｅ−Ｙ−基は、その５員縮合環上の結合可能ないずれの位置にても結合することができる。
本明細書において、ＡＬが「縮合ピリミジル」であるとき、ピリミジルはＡＬが結合している５員環に縮合している。得られる構造は、例えば式：
Figure 2006516254
 で示される化合物であるが、これに限定されない。
本明細書において、ＡＬが「縮合ピリジニル」であるとき、ピリジニルはＡＬが結合している５員環に縮合している。得られる構造は、例えば式：
Figure 2006516254
 で示される化合物であるが、これに限定されない。
本明細書において、用語「縮合炭素環」は場合により、基：
Figure 2006516254
 と縮合して７〜１２員二環式環系を形成する飽和Ｃ3−Ｃ9環系を意味する。縮合環系は場合により、１つ以上の二重結合を含むことができる。そのような縮合環系は、本明細書に定義のＲ１およびＲ３２で置換されている。
本明細書において、用語「縮合フェニル」は、フェニル環が基：
Figure 2006516254
 と縮合して式：
Figure 2006516254
 で示される二環式基（ここに、そのような基は、本明細書に定義するように、Ｒ３２およびＲ１で置換されている）を形成することを意味する。
用語「アリールアルキル」は、アルキル基を通して親分子に連結しているアリールアルキル基を意味し、これはさらに、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。アリールアルキルがアリールＣ0アルキルである場合、アリール基は親分子に直接結合している。同様にアリールヘテロアルキルは、ヘテロアルキル基を通して親分子に連結しているアリール基を意味する。
用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリール／ヘテロアリールカルボニル種を意味する。
本明細書において、用語「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つの、窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子を有する芳香環系であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４炭素原子の単環式、二環式または三環式芳香環が挙げられる。上に定義のとおり、「ヘテロアリール」は、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。ヘテロアリールの例は、フラニル、インドリル、チエニル（本明細書にて「チオフェニル」としても用いる）、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリミジニルおよびプリニル、シンノリニル（cinnolinyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリン、イソオキサゾリル、イソキノリンなどであるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基がヘテロアリールアルキルのアルキル部分を通して親分子に連結していることを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の酸素、窒素または硫黄を含む非芳香環を意味し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５〜１４炭素原子の単環式、二環式または三環式非芳香環が挙げられる。上に定義のように、「ヘテロシクロアルキル」は、上に列挙した具体的態様で説明されるように、指定数の置換基で適宜置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書においてアルキル基としては、完全に飽和である、直鎖および分枝鎖炭化水素が挙げられる。
本明細書において、用語「選択的に調節」は、記載されたＰＰＡＲ受容体についてのＥＣ５０が他のＰＰＡＲ受容体サブタイプについてのＥＣ５０よりも少なくとも１０倍低い化合物のことを意味する。
構造式Ｉで示される化合物が２つ以上のキラル置換基を有する場合、該化合物はジアステレオ異性体形態にて存在することができる。ジアステレオ異性体対は、当業者により知られている方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができ、それぞれの対の個々の鏡像異性体は、当業者に馴染みの方法を用いて分離することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
構造式Ｉの特定の化合物は、分離可能であることができる、異なる安定なコンフォメーション形態にて存在することができる。不斉単結合についての制限された回転によるねじれ不斉、例えば立体障害または環ひずみによるものは、異なるコンフォーマーを分離させることができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物を含む。
構造式Ｉの特定の化合物は、双性イオン形態にて存在することができ、本発明は、構造式Ｉの化合物の各双性イオン形態およびその混合物を含む。
「製薬的に許容される塩」は、臨床用および／または獣医用に許容されると考えられる構造式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩としては、本発明化合物と鉱酸もしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。そのような塩はそれぞれ酸付加塩および塩基付加塩として知られている。本発明のいずれかの塩の一部を形成する特有の対イオンは、全体としての塩が製薬的に許容され、対イオンが全体としての塩に対する望ましくない性質に寄与しない限り、重大な性質のものではないことが認識されよう。これらの塩は当業者に知られている方法により製造することができる。
用語「活性成分」は、一般に構造式Ｉで示される化合物ならびに立体異性体、塩、溶媒和物および水和物を意味する。
用語「製薬的に許容される」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が組成物の他の成分と製薬的に両立可能であることを意味する。本発明の医薬組成物は、よく知られており、容易に入手可能な成分を用いた、当業者に知られた手順により製造される。
「阻止」は、受容者が本明細書に記載の病的状態のいずれかを被るか、または発症するであろう可能性を軽減することを意味する。用語「阻止」は特に、特定の病的状態を受けやすい患者に適用可能である。
「治療」は、疾患もしくは状態を仲介し、そのさらなる進行を阻止もしくは緩和し、または該疾患もしくは状態を伴う症状を改善することを意味する。
「製薬的に有効な量」は、組織、系または哺乳動物の生物学的または医学的応答を導き出すであろう活性成分の量を意味する。そのような量は、疾患または状態を発症しやすいと考えられる患者に対して予防的に投与することができる。患者に予防的に投与したときのそのような量はまた、仲介された状態の重篤度を阻止または軽減するのに有効であることができる。そのような量は、選択されたＰＰＡＲ受容体を調節し、または疾患もしくは状態を阻止もしくは仲介するのに十分である量を含むと意図される。一般に、有効な量の式Ｉの化合物は０．０２〜５０００ｍｇ／日であろう。好ましい有効な量は、１〜１５００ｍｇ／日である。好ましい用量は、１〜１０００ｍｇ／日である。
所望の投与は、適当な間隔にて投与される単回投与または分割投与にて行うことができる。用量は毎日よりも少ない間隔にて投与されることが好ましいことがある。例えば必要に応じて、１日おき、週１回、隔週または月１回であるが、これらに限定されない。
「哺乳動物」は、分類学上の哺乳綱のメンバーである個々の動物である。哺乳綱としては、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが挙げられる。
ヒトへの投与は、もっとも好ましい。本発明の化合物および組成物は、心疾患の治療および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇、および低いＨＤＬレベルは、心臓疾患、発作、ならびに循環系障害および疾患の発症についての危険因子である。
さらに本発明の化合物および組成物は、患者における望ましくない心事故の発生を軽減することができる。通常の技術を有する医師は、本発明の化合物および組成物の投与により利益を得るであろうヒトをどのように識別するかを知っているであろう。
本発明の化合物および組成物はまた、肥満症の治療および／または阻止に有用である。
さらに、これらの化合物および組成物は、患者の体重増加を軽減するか、または体重増加を全く伴わない、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防に有用である。さらに、本発明の化合物および組成物は、外科手術、外傷、心筋梗塞などの後にときどき起こるようなインスリン感受性における急性または一過性障害を治療または阻止するのに有用である。
本発明はさらに、ヒトまたはヒトでない哺乳動物における高血糖症の治療および／または予防のための方法であって、本明細書に定義されている有効な量の活性成分を、それを必要とする高血糖症のヒトまたはヒトでない哺乳動物に投与する方法を提供する。
本発明はまた、ＰＰＡＲ受容体が介する状態を治療するための医薬の製造のための、上記の式Ｉの化合物の使用に関する。
治療的に有効な量の構造式Ｉの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、代謝症候群、糖尿病、肥満症の治療、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化症発症の危険性の治療、阻止または軽減、および初発のまたは続発性のアテローム性動脈硬化性疾患を有する危険性の阻止または軽減に有用な医薬の製造のために使用することができる。一般に、治療的に有効な量の本発明化合物は典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上軽減し、患者の血清ＨＤＬレベルを増大させる。好ましくは、ＨＤＬレベルは約３０％以上増大されるであろう。さらに、治療的に有効な量の化合物は、ＮＩＤＤＭの阻止または治療に用いる場合、典型的に患者の血清グルコースレベル、またはより詳細にはＨｂＡ１ｃを約０．７％以上軽減する。
本明細書において代謝症候群としては、前糖尿病インスリン抵抗性症候群およびその結果としての合併症、インスリン抵抗性、インスリン非依存型糖尿病、異常脂質血症、高血糖症、肥満症、凝固障害、高血圧症および糖尿病を伴う他の合併症が挙げられる。本明細書に記載の方法および治療は、上記のものを含み、次のいずれか一つまたは任意の組合せの、治療および／または予防を包含する： 前糖尿病インスリン抵抗性症候群、その結果としての合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型またはインスリン非依存型糖尿病、異常脂質血症、高血糖症、肥満症および特にアテローム性動脈硬化症のような心疾患を含む糖尿病を伴う合併症。
さらに本明細書に記載の方法および治療は、上記のものを含み、次の炎症性疾患および自己免疫疾患のいずれか一つまたは任意の組合せの、治療および／または予防を包含する： 成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、脱ミエリン疾患、クローン病、喘息、全身性エリテマトーデス、乾癬および滑液包炎。
組成物は、本明細書に詳述するのと同じ一般的方法で製剤化し、投与する。本発明化合物は、単独で、または所望の標的療法に依存し、さらに１つ以上の活性物質と組み合わせて、有効に使用することができる。組合せ療法は、構造式Ｉの化合物、その立体異性体、塩、溶媒和物および／または水和物（「活性成分」）およびさらに１つ以上の活性物質を含む単一の医薬投与組成物の投与、ならびに活性成分の化合物および各活性物質のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。例えば、活性成分、およびビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリンまたはα−グルコシダーゼ阻害剤のようなインスリン分泌促進物質は、錠剤またはカプセル剤のような単回経口投与組成物にて一緒に患者に投与することができ、または別々の経口投与製剤にてそれぞれの薬剤を投与することができる。別々の投与製剤を使用するとき、活性成分およびさらに１つ以上の活性物質を、本質的に同時に、すなわち一斉に、または別々に時間をずらして、すなわち逐次的に投与することができ、組合せ療法はこれらすべての投与レジメを含むと理解される。
アテローム性動脈硬化症の組合せ治療または阻止の例は、活性成分を次の１つ以上の活性物質と組み合わせて投与するものであることができる： 抗高脂血症剤； 血漿ＨＤＬ上昇剤； 抗高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリンなど。上記のように、活性成分は、２つ以上のさらなる活性物質と組み合わせて投与することができる。
別の組合せ療法の例は、糖尿病および関連する障害の治療に見ることができ、該治療における活性成分は、例えばスルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症の治療のための上記活性物質と組み合わせて有効に使用することができる。
本発明化合物の活性成分は、有益な薬理学的特性を有し、治療的に有効な量の本発明の活性成分を含む医薬組成物にて１つ以上の製薬的に許容される賦形剤と組み合わせて使用することができる。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質および他の従来のアジュバントのような不活性物質であるが、これらに限定されない。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。医薬組成物は典型的に、約１〜９９重量パーセントの本発明の活性成分を含む。
好ましい医薬製剤は、単位投与形態をとる。「単位投与形態」は、ヒト対象または他の哺乳動物における投与に適した単位投与量を含む、物理的に分離した単位である。例えば単位投与形態は、１つのカプセル剤もしくは錠剤、または多くのカプセル剤もしくは錠剤であることができる。「単位投与量」は、１つ以上の製薬的に許容される賦形剤と関連して、所望の療法効果を生じるように計算された、本発明の活性成分の予め決められた量である。単位投与量における活性成分の量は、関与する特定の治療により、約０．１〜約１５００ミリグラムまたはそれ以上まで変更または調整することができる。単位投与量は約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であることが好ましいことがある。
本発明化合物を利用した投与レジメは、受容者の種、年齢、体重、性別および医学的状態、治療される状態の重篤度、投与経路、受容者の代謝性および排泄機能のレベル、用いられる投与形態、用いられる特定の化合物およびその塩などを含むが、これらに限定されない種々の因子の観点から、医学または獣医学の分野における当業者により選択される。
有利に、構造式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、単位投与形態にて提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含む各投与単位が投与されるが、実際に投与される構造式Ｉの化合物または化合物群の量が、すべての関連する環境に鑑みて、医師により決定されるであろうことは、もちろん容易に理解されよう。
好ましい本発明化合物は、日用量を単回にて投与されるか、または全日用量を、１日あたり２、３もしくはそれ以上の回数に分けて投与することができる。経皮的に送達するとき、投与はもちろん継続的である。
本発明の医薬組成物の投与の適切な経路としては、例えば経口投与、目薬投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または腸管投与； 筋肉内注入、皮下注入、髄内注入ならびに鞘内注入、直接心室内注入、静脈内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入または眼球内注入などの非経口送達（ボーラスまたは点滴）が挙げられる。本発明化合物はまた、例えば内皮細胞特異的抗体でコーティングされたリポソームのような標的薬物送達系にて投与することができる。
固形製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。
無菌液体製剤としては、懸濁化剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、それ自体知られている方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、微粒子化、乳化、カプセル化、エントラッピング（entrapping）、凍結乾燥工程、および／または標的薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせる方法により製造することができる。
次の医薬製剤１および２は、単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
製剤１
次の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造した：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
乾燥デンプン ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
製剤２
以下の成分を用いて錠剤を製造した：
量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
微結晶性セルロース ４００
二酸化ケイ素フューム １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮してそれぞれ重量６６５ｍｇの錠剤を形成させた。
本発明化合物のさらに別の具体的態様にて、化合物を炭素−１４のようなもので放射標識するか、またはトリチウム化した。この放射標識された、またはトリチウム化された化合物は、新規選択的ＰＰＡＲ受容体アゴニストを識別するためのインビトロアッセイのための参照標準物質として有用である。
本発明化合物は、インスリン分泌を調節するために研究用道具として有用であることができる。本発明の範囲内の特定の化合物および状態が好ましい。次の条件、発明の具体的態様および表形式で記載されている化合物特性は、独立して一緒になって種々の好ましい化合物および工程条件を生じることができる。次の本発明の具体的態様の記載は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
式Ｉの化合物のいくつかの好ましい特性は以下のものである：
（ａ） Ｒ３がメチルであり、
（ｂ） Ｒ４が水素であり、
（ｃ） Ｒ３がＣ1−Ｃ2アルキルであり、
（ｄ） Ｒ４がＣ1−Ｃ2アルキルであり、
（ｅ） Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり、
（ｆ） Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルであり、
（ｇ） Ａがカルボキシルであり、
（ｈ） Ｘが−Ｏ−であり、
（ｉ） Ｘが−Ｓ−であり、
（ｊ） Ｘが結合であり、
（ｋ） ＵがＣＨであり、
（ｌ） ＵがＣＨ2ＣＨであり、
（ｍ） Ｒ９がメチルであり、
（ｎ） Ｒ９が水素であり、
（ｏ） Ｒ９がＣ1−Ｃ3アルキルであり、
（ｐ） Ｒ８がメチルであり、
（ｑ） Ｒ８およびＲ９がそれぞれ水素であり、
（ｒ） Ｒ８およびＲ９が一緒になって５員縮合環を形成し、
（ｓ） Ｒ８およびＲ９が一緒になって式ＩＸ：
Figure 2006516254
 で示される５員縮合環化合物を形成し、
（ｔ） Ｘ’がＯであり、
（ｕ） Ｘ’がＳであり、
（ｖ） Ｒ１０がＣＦ3であり、
（ｗ） Ｒ１０がハロアルキルであり、
（ｘ） Ｒ１０がハロアルキルオキシであり、
（ｙ） Ｒ１１が水素であり、
（ｚ） Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ水素であり、
（ａａ） Ｒ１１がハロアルキルであり、
（ｂｂ） ＺがＮであり、
（ｃｃ） ＺおよびＢがそれぞれＮであり、
（ｄｄ） ＺがＣであり、ＢがＮであり、
（ｅｅ） ＢがＳであり、
（ｆｆ） ＢがＯであり、
（ｇｇ） ＡＬが不飽和であり、
（ｈｈ） ＡＬが飽和であり、
（ｉｉ） ＡＬが芳香族であり、
（ｊｊ） ＡＬが縮合フェニルであり、
（ｋｋ） ＡＬが縮合ピリミジニルであり、
（ｌｌ） ＡＬが縮合ピリジニルであり、
（ｍｍ） ＡＬが縮合Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルであり、
（ｎｎ） ５員環中の− − − −がそれぞれ、式Ｉの指定された位置にて二重結合を形成し、
（ｏｏ） Ｒ１がＣ1−Ｃ4アルキルであり、
（ｐｐ） Ｒ３２が水素であり、
（ｑｑ） Ｒ２が結合であり、
（ｒｒ） Ｒ２がＣ1−Ｃ2アルキルであり、
（ｓｓ） ＹがＯであり、
（ｔｔ） ＹがＳであり、
（ｕｕ） ＹがＣであり、
（ｖｖ） ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであり、
（ｗｗ） ＡがＣＯＯＨであり、
（ｘｘ） 脂肪族リンカーが飽和であり、
（ｙｙ） 脂肪族リンカーがＣ1−Ｃ3アルキルで置換されており、
（ｚｚ） 脂肪族リンカーがＣ1−Ｃ3アルキルであり、
（ａａａ） 脂肪族リンカーがＣ1−Ｃ2アルキルであり、
（ｂｂｂ） 脂肪族リンカーがＣ1−Ｃ3アルキルであり、炭素１つが−Ｏ−で置き換わっており、
（ｃｃｃ） 構造式ＶＩＩＩ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｄｄｄ） 構造式Ｘ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｅｅｅ） 構造式ＩＩ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｆｆｆ） 構造式ＩＩＩ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｇｇｇ） 構造式ＩＶ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｈｈｈ） 構造式Ｖ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｉｉｉ） 構造式ＶＩ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｊｊｊ） 構造式ＶＩＩ：
Figure 2006516254
 で示される本発明化合物であり、
（ｋｋｋ） アリールがフェニル基であり、
（ｌｌｌ） デルタ受容体を選択的に調節する式Ｉの化合物であり、
（ｍｍｍ） ガンマ受容体およびデルタ受容体を調節するＰＰＡＲコアゴニストである、本明細書記載の活性成分であり、
（ｎｎｎ） 心疾患の治療における使用のための本明細書記載の活性成分であり、
（ｏｏｏ） 代謝症候群の治療における使用のための本明細書記載の活性成分であり、
（ｐｐｐ） 肥満症の制御における使用のための活性成分であり、
（ｑｑｑ） 糖尿病の治療における使用のための活性成分であり、
（ｒｒｒ） ＰＰＡＲ受容体アゴニストである活性成分であり、
（ｓｓｓ） 以下の化合物：
ラセミ体｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
ラセミ体３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
ラセミ体３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
ラセミ体｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ｝酢酸、
ラセミ体３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
（Ｓ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
（Ｒ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
｛２−メチル−４−［７−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｒ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
（Ｓ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロオクタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル、
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
ラセミ体（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、および
ラセミ体３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
からなる群から選択される式Ｉの化合物であり、
（ｋｋｋ） ｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸および３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸からなる群から選択される式Ｉの化合物であり、そして
（ｌｌｌ） 以下の化合物：
Figure 2006516254
Figure 2006516254
Figure 2006516254
Figure 2006516254
 から選択される本発明化合物である。
（合成）
本発明化合物を実施例に具体的に記載のとおりに形成させた。さらに多くの化合物をミツノブプロトコル（O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p1）および当業者に知られている他の方法をより一般的に用いて製造した。別の合成方法もまた、有効であることがあり、当業者に知られている。
例えばＡのような中間体を塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下、アルキル化剤Ｂでアルキル化させた。水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下、加水分解し、酸生成物を得た。
Figure 2006516254
あるいはＡのような中間体を、ミツノブ反応条件（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ3、ＡＤＤＰ／ＰＢｕ3など）下、アルコールＣとカップリングさせた。水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの存在下、加水分解し、酸生成物を得た。
Figure 2006516254
チオエーテル類似体をまた、以下の反応式：
Figure 2006516254
 で示されるように、ＺｎＩ2を介するチオエーテル形成反応により製造することができる。
中間体Ｂ、ＣおよびＤは、次の方法のうちの１つにて製造することができる。α’−ハロ−β−ケトエステルとチオアミドとの縮合によりチアゾール化合物を得た：
反応式１
Figure 2006516254
あるいは、収斂型の方法を開発し、反応式２：
反応式２
Figure 2006516254
 で示されるように、チアゾールのＣ２位にて変化をもたせた。
ベンゾチアゾール類似体をＤＤＱ酸化反応により製造した：
Figure 2006516254
（例示）
本明細書に提供する実施例は、特許請求されている本発明の実例であり、特許請求されている発明の範囲を何ら限定するものではない。
（機器分析）
赤外スペクトルをPerkin Elmer 781分光計にて記録した。常温における1Ｈ ＮＭＲスペクトルをVarian 400MHz分光計にて記録した。次のようにデータを記録した： δスケールでの内部標準テトラメチルシランからのｐｐｍにおけるケミカルシフト、多重度（b＝ブロード、s＝シングレット、d＝ダブレット、t＝トリプレット、q＝カルテット、qn＝クインテットおよびm＝マルチプレット）、積分、カップリング定数（Hz）および帰属。13Ｃ ＮＭＲを常温におけるVarian 400MHz分光計にて記録した。δスケールでのテトラメチルシランからのｐｐｍにて、内部標準（７７．０ｐｐｍにおけるCDCl3および３９．５ｐｐｍにおけるDMSO-d6）として用いられる溶媒共鳴により、ケミカルシフトを記録した。Eli Lilly＆Company微量分析研究所により燃焼分析を行った。高分解能質量スペクトルをVG ZAB 3FまたはVG 70 SE分光計で得た。分析用薄層クロマトグラフィーをＥＭ試薬0.25 mmシリカゲル60-Fプレートで行った。ＵＶ光により視覚化した。
製造例１
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
Figure 2006516254
 工程Ａ
２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ２５ｍＬ中の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Kappe, T.; Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975, 308 (5), 339-346）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびブロモイソ酪酸エチル２．２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３．２６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を８０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水３０ｍＬおよびエーテル７５ｍＬで分液した。有機層をブライン１５ｍＬで洗浄した。水層を酢酸エチル３０ｍＬで逆抽出し、有機層をブライン２０ｍＬで洗浄した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して茶色油状物とした。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２．５：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄白色固体３．０４ｇ（８９％）を得た。
mp 65℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.62 (s, 6H), 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 4.6, 9.0 Hz), 7.30-7.43 (m, 6H); MS (ES) m/e 343.1 [M+1].
工程Ｂ
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル９．００ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）／エタノール２５０ｍＬを５％Ｐｄ／Ｃ１．２５ｇおよび水素（６０ｐｓｉ、室温、一晩）で処理した。さらに５％Ｐｄ／Ｃ１．２５ｇを加え、反応を４０℃にて６時間継続した。混合物をろ過し、濃縮して黄褐色油状物６．２５ｇとした。この油状物は、９ｍｏｌ％の２−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを含んでいた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.68 (brs, 1H), 6.47 (dd, 1H, J = 3.4, 8.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.60 (brs, 1H).
次の化合物を同様の方法により製造した。
製造例２
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.24 (s, 3H), 4.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.55 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.65 (d, 2H, J = 2.9 Hz).
製造例３
（４−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール
２−アリル−４−ベンジルオキシフェノール（WO 9728137 A1 19970807, Adams, A. D.ら）５．００ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）／酢酸エチル４０ｍＬを５％Ｐｄ／Ｃ０．２５ｇおよび水素１ａｔｍで室温にて１８時間処理した。混合物をろ過し、濃縮した。４０Ｌ順相カートリッジを用いて粗生成物をBiotage中圧クロマトグラフィー系により精製し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して黄褐色固体２．８ｇ（５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程Ｂ
（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール０．５０ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ７ｍＬ溶液を氷浴中にて冷却し、水素化ナトリウム０．１５ｇ（３．８ｍｍｏｌ、６０％オイルディスパージョン）で処理した。氷浴を取り除き、ブロモ酢酸エチル０．４３ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴（Ｔ＝８５℃）中に置いた。１８時間後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色固体０．６２ｇ（９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 329 (M+1).
工程Ｃ
（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル０．６０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液を５％Ｐｄ／Ｃ７５ｍｇおよび水素６０ｐｓｉで常温にて２４時間処理した。混合物をろ過し、濃縮した。粗生成物を１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたラジアルクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色固体０．２５ｇ（５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (FIA) m/e 239 (M+1).
製造例４
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 （４−ヒドロキシ−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．５９ｇ（３ｍｍｏｌ）の酢酸１．５ｍＬ溶液に、臭素０．４８ｇ（９ｍｍｏｌ）／酢酸０．５ｍＬを室温にて加えた。５分後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．６ｇを得た。
製造例５
（４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
（４−クロロスルホニル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
フェノキシ酢酸エチルエステル９．１ｍＬをクロロスルホン酸１５ｍＬに０℃にて滴加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌し、これを室温まで昇温した。２時間後、反応混合物を氷に注ぎ、固体生成物をろ過により集め、真空乾燥した。
工程Ｂ
（４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
（４−クロロスルホニル−フェノキシ）酢酸エチルエステル０．９８ｇ（３．５ｍｍｏｌ）およびスズ粉末２．１ｇのエタノール４．４ｍＬ中での混合物に窒素雰囲気下、塩酸／ジオキサン（１．０Ｍ）４．４ｍＬを加えた。混合物を２時間加熱還流し、氷およびジクロロメタンに注ぎ、ろ過した。層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を次の工程に精製せずに使用した。
次の化合物を同様の方法により製造した：
製造例６
（４−メルカプト−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
製造例７
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 本化合物はまた、次の手順により製造することができる：
亜鉛粉末（１０μｍ）７８．１６ｇ（１．２ｍｏｌ）およびジクロロジメチルシラン１５４．３０ｇ（１４５．０２ｍＬ，１．２ｍｏｌ）のジクロロエタン５００ｍＬ中での撹拌した懸濁液に、（４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１００ｇ（０．３４ｍｏｌ）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン１１６．９８ｇ（１１２．０５ｍＬ，１．０２ｍｏｌ）のＤＣＥ１Ｌ溶液を加えた。必要に応じて冷水で冷却しながら、内部温度を〜５２℃に維持する速度にて添加を行った。添加完了後、混合物を７５℃にて１時間加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。ＭＴＢＥを加え、飽和塩化リチウム溶液で２回洗浄し、再び減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル中に取り、ヘキサン（４Ｘ）で洗浄し、減圧濃縮して二相混合物を得た。分液漏斗中に放置し、生成物のための下層を維持しながら層を分離した。シリカゲルプラグ１Ｋｇ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に通してろ過し、次いで濃縮して無色透明の油状物６１ｇ（７９％）を得た。
NMR (DMSO-d6) δ 7.1 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.2 (t, 3H).
製造例８
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
４−ブロモ−３−メチル−フェニルベンジルエステル
４−ブロモ−３−メチル−フェノール２０．６ｇ（０．１１ｍｏｌ）のＤＭＦ１００ｍＬ溶液に、炭酸セシウム５４ｇ（０．１６５ｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル１４．４ｍＬを加えた。６０℃にて４０時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物２７ｇを得た。
工程Ｂ
３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノール）プロピオン酸メチルエステル
４−ブロモ−３−メチル−フェニルベンジルエステル７．６ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル２００ｍＬ溶液に、アクリル酸メチル１０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン９．７５ｍＬを加え、溶液を脱気し、窒素を３回充填した。この混合物に窒素雰囲気下、トリ−ｏ−トリル−ホスファン３．３６ｇおよび酢酸パラジウム１．２５ｇを加えた後、１１０℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、セライトろ過した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物６．３３ｇを得た。
工程Ｃ
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１３．７ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％）１３．７ｇのメタノール４２３ｍＬ中での混合物を水素６０ｐｓｉ雰囲気下２４時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して標記化合物８．８ｇ（９３．５％）を得た。
製造例９
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル５．０ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン１００ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．５００ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．０ｍＬ（５１．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノチオカルバモイルクロリド４．５ｇ（３２．１７ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を窒素雰囲気下、加熱還流した。フェノールがすべて消費されるまで２０時間、ＴＬＣにより反応をモニターした。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。水７５ｍＬを加え、二層を分離した。有機層をブライン７５ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を真空乾燥した。
工程Ｂ
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
先の工程で得られた粗製の３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを取り、テトラデカン７５ｍＬで希釈し、窒素雰囲気下、加熱還流した。変換がすべて完了するまで、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応物を室温まで冷却した後、テトラデカンを得られた油状物からデカンテーションにより除去した。残渣をヘキサンで数回すすいだ。次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いてこの油状物を精製し、生成物５．０１ｇ（６９％、２工程）を得た。
工程Ｃ
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル５．０１ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬで希釈し、これにナトリウムメトキシド１．７ｍＬ（メタノール中４Ｍ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。変換が完了した後（２０時間）、反応物を室温まで冷却した。反応物を１Ｎ塩酸７．２３ｍＬで中和し、酢酸エチル１５０ｍＬで希釈した。二相を分離し、有機層を水７５ｍＬ、次いでブライン７５ｍＬで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して粗生成物４．４３ｇを得、これをさらに精製せずに用いた。
次の化合物を対応するフェノール類似体から出発し、同様の方法により製造した。
製造例１０
（３−クロロ−４−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2006516254
製造例１１
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
製造例１２
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
４−メトキシ−２−メチル安息香酸２．５ｇ（１５．０４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル５０ｍＬ中、還流温度にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエン１０ｍＬで希釈し、濃縮した。得られた固体を１８時間真空乾燥した。得られた酸塩化物をエーテル２０ｍＬ中０℃にて撹拌した。ジアゾメタン３９．６ｍｍｏｌのエーテル１５０ｍＬ溶液を酸塩化物溶液に加え、１８時間撹拌した。得られたジアゾケトン溶液を濃縮した。残渣をメタノール１００ｍＬ中にて撹拌し、安息香酸銀のトリエチルアミン溶液（１０ｍＬ中１．０ｇ）を加え、反応物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、１．０Ｎ水性塩酸２０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで３回に分けて（それぞれ５０ｍＬ）抽出した。抽出物を集め、水性飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブライン（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として相同体エステル１．５ｇ（５１％）を得た。
工程Ｂ
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル１．５ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬ中０℃にて撹拌した。塩化アルミニウム４．１３ｇ（３１ｍｍｏｌ）、次いでエタンチオール２．９ｍＬ（３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、生成物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）に抽出し、抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を無色油状物１．４ｇ（１００％）として得た。
MS M++1 181
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
製造例１３
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸５．０ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬ中にて撹拌し、濃（９８％）硫酸３．０ｍＬを加えた。混合物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を橙色油状物５．４６ｇ（１００％）として得た。
MS M++1 167
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
次の化合物を同様の方法により製造した。
製造例１４
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2006516254
 橙色油状物。
MS M++1 197
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 橙色油状物。
MS M++1 181
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
製造例１６
（３−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル５．５ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド５．１１ｇ（４１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９．２ｍＬ（６６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．４ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）およびジオキサン５０ｍＬの混合物を１８時間還流温度にて撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｍ水性塩酸２００ｍＬおよび酢酸エチル（３Ｘ７５ｍＬ）で分液した。集めた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、生成物をジクロロメタンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を茶色油状物６．８ｇ（８１％）として得た。
MS M++1 254
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
工程Ｂ
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル６．８ｇ（２６．８４ｍｍｏｌ）をテトラデカン３０ｍＬ中２５５℃にて８時間撹拌した。混合物を冷却し、生成物をヘキサン〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を橙色油状物４．９ｇ（５８％）として得た。
MS M++1 254
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
（３−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル）酢酸メチルエステル２．０ｇ（７．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム１．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）、メタノール５０ｍＬおよび水５ｍＬの混合物を還流温度にて３時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を１Ｍ水性塩酸５０ｍＬおよび酢酸エチル（３Ｘ７５ｍＬ）で分液した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をメタノール５０ｍＬに取り、濃硫酸２ｍＬを加え、混合物を３時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄白色油状物１．０ｇ（６９％）として得た。
MS M++1 183
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
製造例１７
３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
メチル−４−ブロモ−３−メチル安息香酸５．７ｇ（２４．８８ｍｍｏｌ）、水素化アルミニウムリチウム２９ｍＬ（２９ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン１Ｍ溶液）およびテトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物を氷／水中にて１時間撹拌した。水性塩酸５０ｍＬ（１Ｍ）で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をプロピオニトリル１００ｍＬ中に取った。アクリル酸メチル１０ｍＬ（１２１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１．１２ｇ（５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン３．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．７ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を続けて加え、得られた反応混合物を１１０℃まで３時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水性塩酸１００ｍＬ（１Ｍ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（２Ｘ１００ｍＬ）および酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、７：３ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物４．７ｇ（９１％）として純粋な生成物を得た。
MS M++1 207
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
工程Ｂ
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル４．７ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル０．６６８ｇおよびテトラヒドロフラン６１８ｍＬの混合物を水素６０ｐｓｉ雰囲気下２４時間振盪した。触媒をろ別し、混合物を濃縮して生成物を黄白色油状物４．３ｇ（９１％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
工程Ｃ
３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．６２ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．８６ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍＬの混合物を室温にて撹拌した。ヨウ素０．８３ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のベンゼン５ｍＬ溶液を加え、黒色混合物を室温にて２時間撹拌した。茶色混合物を１０％水性亜硫酸水素ナトリウム５ｍＬで希釈し、得られた透明混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を結晶性象牙色固体０．６８ｇ（７２％）として得た。
MS M++1 319
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
製造例１８
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチルフェノール１．０ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム０．２６ｇ（６．４２ｍｍｏｌ、６０％鉱油）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬおよびメチル−２−ブロモ酢酸０．５６ｍＬ（５．８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、生成物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、８：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色油状物１．０３ｇ（７４％）として得た。
MS M+ 259
1Ｈ ＮＭＲ分光計により構造を確認した。
製造例１９
３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）アクリル酸メチルエステル
２−ブロモ−５−ニトロトルエン３．１１ｇ（１４．３９ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル１０５ｍＬ溶液に、ＤＩＰＥＡ５．１ｍＬ（２９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気した。アクリル酸メチル５．２ｍＬ（５７．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。トリ−ｏ−トリルホスフィン１．７７ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2０．６４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を最後に２回脱気した後、１１０℃にて４時間加熱した。冷却した後、混合物をセライトに通し、ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で分液した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２．９０ｇ（９１％）を得た。
工程Ｂ
３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）アクリル酸メチルエステル１．４７ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ０．２９ｇのメタノール１００ｍＬ中での混合物を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）に１２時間さらした。混合物をセライトろ過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．９９ｇ（７７％）を得た。
製造例２０
３−（２−メチル−４−メチルアミノメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル ＴＦＡ塩
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．４９ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン０．８０ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム５ｍＬ中の混合物を室温にて４日間撹拌した。混合物をセライトろ過し、セライトを大量の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２９ｇ（６０％）を得た。
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−メチルアミノメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル トリフルオロ酢酸
３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．２７ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）０．６０ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍＬ中の混合物に、４Åモレキュラーシーブス、次いで酢酸０．０９０ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３９ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１２ｇ（４５％）を得た。
製造例２１
３−（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−（４−クロロメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル１．０２ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）の０℃無水ジクロロメタン１５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．７５ｍＬ（５．３８ｍｍｏｌ）、次いで塩化チオニル０．４０ｍＬ（５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで一晩昇温させた。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．０１ｇ（９１％）を得た。
工程Ｂ
３−（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−クロロメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．５２ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ７ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム０．２５ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物０．４９ｇ（９１％）を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
工程Ｃ
３−（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル０．２０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ３２ｍｇのエタノール５０ｍＬ中の混合物を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）に室温にて一晩さらした。混合物をセライトろ過した後、ろ液を濃縮し、標記化合物０．１４ｇ（７８％）を得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
製造例２２
４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸
Figure 2006516254
 工程Ａ
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジル２５．３ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２００ｍＬ溶液に、炭酸セシウム７６．６ｇ（０．２３５ｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル１５．４ｍＬを加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記生成物を得た。
工程Ｂ
４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル３６ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル１０００ｍＬ溶液に、アクリル酸メチル４３．３ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン４２ｍＬを加え、溶液を脱気し、窒素を３回充填した。この混合物に窒素雰囲気下、トリ−ｏ−トリルホスファン１４．５ｇおよび酢酸パラジウム５．３４ｇを加えた後、１１０℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、セライトろ過した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物３１ｇ（８４．７％）を得た。
工程Ｃ
４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸
４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル１１．６ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％）１．５ｇのＴＨＦ３００ｍＬおよびメタノール１００ｍＬ中の混合物を水素６０ｐｓｉ雰囲気下、一晩撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して標記化合物８．３ｇ（１００％）を得た。
製造例２３
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
２−（３−メトキシ−フェニル）プロピオン酸エチルエステル
ＬＤＡ（２Ｍ）１６．５ｍＬのＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、−７０℃にて（３−メトキシ−フェニル）酢酸メチルエステル５．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を加えた。−７０℃にて４０分後、ヨードメタン２．５ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物を油状物５．９ｇ（定量的）として得た。
工程Ｂ
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＬＤＡ（２Ｍ）１１．４ｍＬのＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、−７０℃にて２−（３−メトキシ−フェニル）プロピオン酸エチルエステル４ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を加えた。−７０℃にて１時間後、ヨードメタン１．７ｍＬ（２６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機物を濃縮して標記化合物を油状物４ｇ（９３％）として得た。
工程Ｃ
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル４ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、０℃にて三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）５０ｍＬを加えた。常温にて２時間後、メタノールで反応を停止させた。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸で分液した。有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物を固体２．６ｇ（７０％）として得た。
ESMS-: 193 (M-1); 1Ｈ ＮＭＲは所望の生成物と一致した。
製造例２４
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
２−メチル−４−アニスアルデヒド
２，３−ジメチルアニソール５０ｇ（０．３７ｍｏｌ）、硫酸Ｃｕ2+五水和物９０ｇ（０．３６ｍｏｌ）およびペルオキシ二硫酸カリウム３０１ｇ（１．１１ｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１：１）２．６Ｌ中の混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）は出発物質が消失し、新たなスポットが１つ現れたことを示した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン４Ｌで抽出し、水２Ｌで洗浄した。層を分離し、水層を再びジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、濃縮して５５ｇを得（〜１００％）、生成物をそのまま取り出した。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.05 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
工程Ｂ
４−メトキシ−２−メチルベンジルアルコール
水素化ホウ素ナトリウム１４．８２ｇ（０．３９ｍｏｌ）を２−メチル−４−アニスアルデヒド５５ｇ（０．３７ｍｏｌ）のエタノール８００ｍＬ溶液に加えた。ＴＬＣは複数のスポットを示したが、出発物質は消失していた。反応を水３Ｌで停止させ、５Ｎ塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を分離し、濃縮した。粗生成物をBiotage７５Ｌ（ヘキサン：酢酸エチル、９：１）により精製し、１７．３５ｇ（３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.22 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
工程Ｃ
酢酸４−メトキシ−２−メチル−ベンジルエステル
４−メトキシ−２−メチルベンジルアルコール１７．３５ｇ（０．１１４ｍｏｌ）のジクロロメタン９００ｍＬ溶液を０℃まで冷却した。ＴＥＡ２３．３ｍＬ（０．１６７ｍｏｌ）および塩化アセチル９．３ｍＬ（０．１３１ｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸で反応を停止させ、水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して油状物２２．１４ｇ（〜１００％）とした。
1H-NMR (CDCl3): 7.24 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
工程Ｄ
３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
酢酸４−メトキシ−２−メチル−ベンジルエステル２２．１４ｇ（０．１１４ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−メチル−１−プロペン５３．３ｇ（０．３０６ｍｏｌ）およびＭｇ（ＣｌＯ4）2２．５８ｇ（０．０１２ｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を精製（Biotage 75M（ヘキサン：酢酸エチル、９：１〜８：２））し、１８．７ｇ（７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.97 (d, 1H), 6.7 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.2 (s, 6H).
工程Ｅ
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＢＢｒ3（ジクロロメタン中１Ｍ）７９ｍｌを０℃まで冷却し、３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９．３５ｇ（０．０３９５ｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。０℃にて１時間撹拌後、反応を１：１ＭｅＯＨ：ジクロロメタンで停止させた。有機物を濃縮し、得られた油状物をヘキサン：酢酸エチル（８：２）でシリカゲルプラグに通した。フラクション１，２を濃縮し、所望の化合物７．５ｇ（８５％）を単離した。
1H-NMR (CDCl3): 6.87 (d, 1H), 6.6 (m, 2H), 4.9 (bs, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.2 (s, 6H).
製造例２５
２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006516254
製造例２６
２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006516254
製造例２７
４−ヒドロキシ−２−エチル−ジヒドロ−エチルシンナメート
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−ヨードベンジルオキシベンゼン
水素化ナトリウム（ミネラル・ディスパージョン６０％）１．３６ｇ（３４．１０ｍｍｏｌ）を、３−ヨードフェノール５．０ｇ（２２．７３ｍｍｏｌ）およびＴＡＢＩ０．８４ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１１３ｍＬ溶液にゆっくり加えた。粗製物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル１０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物７．００ｇ（９９％）を得た。
Rf=0.77 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 5.03 (s, 2 H), 6.93 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.27-7.34 (m,7H)
工程Ｂ
３−エチルベンジルオキシベンゼン
塩化銅（Ｉ）０．０１６ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル０．４０ｍＬ（５．０３ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（１．０Ｍ、ＴＨＦ）４．６１ｍＬ（４．６１ｍｍｏｌ）を、臭化マンガン０．０５４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン４．２０ｍＬ溶液に続けて加え、混合物を４時間撹拌した。３−ヨードベンジルオキシベンゼン１．３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）およびジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）−Ｐｄ（ＩＩ）（ＤＣＭ錯体）０．１４ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２１ｍＬ溶液を加え、混合物を還流下２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル２０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．８１ｇ（９１％）を得た。
Rf=0.82 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.30 (t, 3 H, J= 7.8 Hz), 2.70 (q, 2 H, J= 7.5 Hz), 5.11 (s, 2 H), 6.86-6.91 (m, 3 H), 7.23-7.53 (m, 6H).
工程Ｃ
４−ブロモ−３−エチルベンジルオキシベンゼン
Ｎ−ブロモスクシンイミド０．７５ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）を３−エチルベンジルオキシベンゼン０．８１ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ１９ｍＬ溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン：酢酸エチル２０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．０９ｇ（９８％）を得た。
Rf=0.74 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.22 (t, 3 H, J= 7.5 Hz), 2.72 (q, 2 H, J= 7.5 Hz), 5.04 (s, 2 H), 6.69 (dd, 1 H, J= 3.0, 8.6 Hz), 6.88 (d, 2 H, J= 3.0 Hz), 7.32-7.45 (m, 6H).
工程Ｄ
４−ベンジルオキシ−２−エチル−エチル トランス−シンナメート
４−ブロモ−３−エチルベンジルオキシベンゼン０．９５ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．０７３ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン０．２０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ１．１４ｍＬ（６．５３ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル１．４２ｍＬ（１３．０６ｍｍｏｌ）のプロピオン酸ニトリル４９ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて一晩撹拌した。溶液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル１０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．４３ｇ（４３％）を得た。
Rf=0.22 (ヘキサン：酢酸エチル 20:1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3 H, J= 7.7 Hz), 1.37 (t, 3 H, J= 7.1 Hz), 2.80 (q, 2 H, J= 7.7 Hz), 4.30 (q, 2 H, J= 7.3 Hz), 5.09 (s, 2 H), 6.32 (d, 1 H, J= 15.7 Hz), 6.83-6.87 (m, 2 H), 7.35-7.47 (m, 5 H), 7.56 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 8.01 (d, 1 H, J= 15.9 Hz).
工程Ｅ
４−ベンジルオキシ−２−エチル−エチル トランス−シンナメート０．４３ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）０．０７４ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール１４ｍＬ溶液を水素１ａｔｍ下にて撹拌した。４時間後、混合物をセライトろ過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル５：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２９ｇ（６３％）を得た。
Rf: 0.17 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.19 (t, 3 H, J= 7.5 Hz), 1.26 (t, 3 H, J= 7.3 Hz), 2.54-2.63 (m, 4 H), 2.87-2.92 (m, 2 H), 4.16 (q, 2 H, J= 7.1 Hz), 5.94 (s, 1 H), 6.62 (dd, 1 H, J= 2.6, 8.3 Hz), 6.70 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 6.99 (d, 1 H, J= 8.3 Hz).
製造例２８
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−プロピルベンジルオキシベンゼン
塩化銅（Ｉ）０．０１６ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化プロピル０．４９ｍＬ（５．０３ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（１．０Ｍ、ＴＨＦ）４．６１ｍＬ（４．６１ｍｍｏｌ）を、臭化マンガン０．０５４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン４．２０ｍＬ溶液に続けて加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。３−ヨードベンジルオキシベンゼン（実施例２５０、工程Ａ）１．３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）およびジクロロ−（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ錯体）０．１４ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２１ｍＬ溶液を加え、混合物を還流下２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル２０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．８５ｇ（８１％総収率）を２５％の３−エチルベンジルオキシベンゼンと一緒に得た。
Rf=0.82 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13-1.20 (m, 3 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.74-2.85 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 7.00-7.03 (m, 3 H), 7.37-7.61 (m, 6 H).
工程Ｂ
４−ブロモ−３−プロピルベンジルオキシベンゼン
Ｎ−ブロモスクシンイミド０．６６ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）を３−プロピルベンジルオキシベンゼン０．８５ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ１７ｍＬ溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン：酢酸エチル２０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．０３ｇ（９９％総収率）を２５％の４−ブロモ−３−エチルベンジル−オキシベンゼンと一緒に得た。
Rf=0.74 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.00 (t, 3 H, J= 7.2 Hz), 1.65 (sext, 2 H, J= 7.2 Hz), 2.71 (q, 2 H, J= 7.5 Hz), 5.05 (s, 2 H), 6.71 (dd, 1 H, J= 3.0, 8.6 Hz), 6.91 (d, 2 H, J= 3.0 Hz), 7.32-7.47 (m, 6 H).
工程Ｃ
４−ベンジルオキシ−プロピルベンズアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）７．０３ｍＬ（１１．２５ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−プロピルベンジルオキシベンゼン２．２９ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下−７８℃にて加え、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ−ホルミルピペリジン１．２５ｍＬ（１１．２５ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。混合物を−４０℃まで徐々に昇温させた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧留去した。ヘキサン：酢酸エチル１０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．００ｇ（５２％総収率）を２５％の４−ブロモ−３−エチルベンジルオキシベンゼンと一緒に得た。
Rf=0.63 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.26 (t, 3 H, J= 7.7 Hz), 1.65 (sext, 2 H, J= 7.2 Hz), 2.99 (q, 2 H, J= 7.7 Hz), 5.13 (s, 2 H), 6.84-6.94 (m, 2 H), 7.33-7.46 (m, 5 H), 7.79 (d, 1 H, J= 8.2 Hz), 10.12 (s, 1 H).
工程Ｄ
４−ベンジルオキシ−２−プロピル−エチル トランス−シンナメート
方法１： ４−ブロモ−３−エチルベンジル−オキシベンゼン０．５６ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．０４２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン０．１１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．６４ｍＬ（３．７０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル０．８０ｍＬ（７．４２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル２８ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて一晩撹拌した。混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル１０：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．２２ｇ（３７％総収率）を２５％の４−ベンジルオキシ−２−エチル−エチル トランス−シンナメートと一緒に得た。
方法２： トリエチルホスホノアセテート０．１５ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）を４−ベンジルオキシ−プロピルベンズアルデヒド（工程Ｃ）０．１６ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．２６ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のエタノール２．１０ｍＬ溶液に加え、混合物を還流下２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を集め、乾燥してろ過した。溶媒を減圧留去した。ヘキサン：酢酸エチル５：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１７ｇ（８６％総収率）を２５％の４−ベンジルオキシ−２−エチル−エチル トランス−シンナメートと一緒に得た。
Rf=0.22 (ヘキサン：酢酸エチル 20:1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.99 (t, 3 H, J= 7.3 Hz), 1.25 (t, 3 H, J= 7.5 Hz), 1.58-1.69 (m, 2 H), 2.75 (q, 2 H, J= 7.1 Hz), 4.29 (q, 2 H, J= 7.3 Hz), 5.10 (s, 2 H), 6.31 (d, 1 H, J= 15.7 Hz), 6.85 (d, 2 H, J= 7.3 Hz), 7.35-7.47 (m, 5 H), 7.56 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 8.00 (d, 1 H, J= 15.7 Hz)
工程Ｅ
４−ヒドロキシ−２−プロピル−ジヒドロ−エチルシンナメート
４−ベンジルオキシ−２−プロピル−エチル トランス−シンナメート０．４４ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）０．１４ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール１３ｍＬ溶液を水素１ａｔｍ下、撹拌した。４時間後、混合物をセライトろ過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル５：１で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物０．１７ｇ（５４％）を２５％の４−ヒドロキシ−２−エチル−ジヒドロ−エチルシンナメートと一緒に得た。混合物を酸性条件下（ＡＣＮ：ＴＦＡ＝９９．９５：０．０５）ＨＰＬＣ（逆相精製）により分離した。
Rf=0.17 (ヘキサン：酢酸エチル 5:1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.97 (t, 3 H, J= 7.5 Hz), 1.26 (t, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.59 (sext, 2 H, J= 7.5 Hz), 2.55 (q, 4 H, J= 8.9 Hz), 2.89 (t, 2 H, J= 7.5 Hz), 4.16 (q, 2 H, J= 7.13 Hz), 5.72 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H, J= 3.0, 8.1 Hz), 6.67 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 6.99 (d, 1 H, J= 8.3 Hz
製造例２９
４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酪酸エチルエステルの製造
Figure 2006516254
 工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−メチルブロモベンゼン
４−ブロモ−３−メチル−フェノール１５ｇ（８０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム１．５ｇ（１０重量％）のＴＨＦ１００ｍｌ溶液に、６０％水素化ナトリウム２．８８ｇｒ（１２０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌した後、臭化ベンジル１４．３ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。次いで反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物１６．５ｇ（６６％）をヘキサン中での析出により単離した。
工程Ｂ
４−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸
４−ベンジルオキシ−２−メチルブロモベンゼン４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍｌ溶液を、マグネシウム４１４ｍｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（数滴）およびヨウ素（結晶）の混合物にアルゴン雰囲気下７０℃にて滴加した。添加完了後、混合物を７０℃にて３時間撹拌した。グリニヤ（Grinard）試薬を無水コハク酸１．７３ｇｒ（１７．３ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ａｃａｃ）３２５４ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下加え、室温にて一晩撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｎ塩酸で酸性化した後、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物３．４ｇ（４０％）を得た。粗製物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程Ｃ
４−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル
４−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸１．６ｇ（５．６ｍｍｏｌ）および硫酸１ｍｌのエタノール５０ｍｌ溶液を８０℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、水１００ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムをｐＨ＝９となるまで加えた。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物約１．３ｇ（７１％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程Ｄ
４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酪酸エチルエステル
４−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル１．２ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１２０ｍｇ（酢酸１０ｍｌ中１０％）の混合物を６０ｐｓｉにて一晩水素化した。混合物をセライトろ過し、エタノールで洗浄し、溶媒を留去した。水５０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムを中性ｐＨとなるように加えた。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル６：１）を用いて精製し、標記化合物７００ｍｇ（９２％）を得た。
製造例３０
４−ヒドロキシ−２−フルオロ−ジヒドロ−エチルシンナメート
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−フルオロベンジルオキシフェノール
臭化ベンジル２．９ｍＬ（２４．０８ｍｍｏｌ）を３−フルオロフェノール３．０ｇ（２６．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４．０ｇ（２８．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍＬ懸濁液に加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（８７％、無色油状物）４．７ｇを得た。
工程Ｂ
４−ブロモ−３−フルオロベンジルオキシフェノール
ＮＢＳ２．１１ｇ（１１．８８ｍｍｏｌ）を３−フルオロベンジル−オキシフェノール２．４ｇ（１１．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍＬ（ＨＰＬＣグレード）溶液に加えた。混合物を室温にて一晩（約１４時間）撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）し、標記化合物３．３ｇ（９９％、白色固体）を得た。
工程Ｃ
３−フルオロ−４−エチルアクリレート−ベンジルオキシフェノール
アクリル酸エチル６．７３ｍＬ（７４．７３ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−フルオロベンジルオキシフェノール３．５ｇ（１２．４５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2２８０ｍｇ（１．２４５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3７５８ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ６．５ｍＬ（３７．３７ｍｍｏｌ）のシアン化エチル８０ｍＬ（ＨＰＬＣグレード）溶液に加えた。混合物を９５℃まで昇温し、その温度にて１時間撹拌した。室温に到達させ、セライトろ過し、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２〜３％酢酸エチル／ヘキサン）し、ヘック生成物２．０５ｇ（５５％、白色固体）を得た。
工程Ｄ
４−ヒドロキシ−２−フルオロ−ジヒドロ−エチルシンナメート
パラジウム１２０ｍｇ（活性炭上１０％、０．１１２ｍｍｏｌ）を工程Ｃのフルオロベンジルオキシ化合物１．２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を水素雰囲気（水素風船）下、一晩（約１４時間）撹拌した。混合物をセライトろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。粗製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）し、標記化合物５１０ｍｇ（６０％、無色油状物）を得た。
製造例３１
４−ヒドロキシ−２−クロロ−ジヒドロ−エチルシンナメート
Figure 2006516254
 工程Ａ
４−ブロモ−３−クロロベンジルオキシフェノール
臭化ベンジル０．８３ｍＬ（６．９５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−ブロモフェノール１．０ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９６０ｍｇ（６．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２５ｍＬ懸濁液に加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。これを希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、ジエチルエーテルおよび水で分液した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物１．３９ｇ（９７％、白色固体）を得た。
工程Ｂ
３−クロロ−４−エチルアクリレート−ベンジルオキシフェノール
アクリル酸エチル５．０ｍＬ（５５．５ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−クロロベンジルオキシフェノール２．７ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２１５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3５５０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）のシアン化エチル１００ｍＬ（ＨＰＬＣグレード）溶液に加えた。混合物を９５℃まで昇温し、その温度にて一晩（約１６時間）撹拌した。これを室温まで到達させ、セライトろ過し、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）し、ヘック生成物１．７９ｇ（６２％、白色固体）を得た。
工程Ｃ
４−ヒドロキシ−２−クロロ−ジヒドロ−エチルシンナメート
パラジウム１２１ｍｇ（活性炭上１０％、０．１１３ｍｍｏｌ）をクロロベンジルオキシフェノール１．２ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を水素雰囲気（水素風船）下、一晩（約１４時間）撹拌した。混合物をセライトろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。粗製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）し、ＨＰＬＣ（順相）により再精製し、標記化合物５１５ｍｇ（９３％、無色油状物）を得た。
製造例３２
４−ヒドロキシ−２−エチル−フェニルスルファニル−酢酸エチルエステルの製造
Figure 2006516254
 工程Ａ
３−エチルベンジルオキシフェノール
臭化ベンジル４．９２ｍＬ（４１．３６ｍｍｏｌ）を３−エチルフェノール５．０５５ｇ（４１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８．５ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍＬ（ＨＰＬＣグレード）懸濁液に加え、混合物を室温にて５時間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−エチルベンジルオキシフェノール８．３ｇ（９４％、無色油状物）を得た。
工程Ｂ
４−ブロモ−３−エチルベンジルオキシフェノール
Figure 2006516254
 ＮＢＳ１．６８ｇ（９．４３８ｍｍｏｌ）を３−エチルベンジル−オキシフェノール２ｇ（９．４３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍＬ（ＨＰＬＣグレード）溶液に加えた。混合物を室温にて一晩（約１４時間）撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）し、臭化物２．３ｇ（８４％、無色油状物）を得た。
工程Ｃ
４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニルスルファニル−酢酸エチルエステル
ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ５．２５ｍＬ（１．７Ｍ溶液、８．９４ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−エチルベンジルオキシフェノール１．３ｇ（４．４６７ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したＴＨＦ２０ｍＬ溶液に加えた。混合物を低温にて３０分間撹拌し、室温まで到達させた。硫黄１５０ｍｇ（４．６８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温にて５分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル２．５ｍＬ（２２．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩（約１４時間）撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）で反応を停止させ、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、粗製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２〜４％酢酸エチル／ヘキサン）し、標記化合物４９０ｍｇ（３３％、無色油状物）を得た。
工程Ｄ
４−ヒドロキシ−２−エチル−フェニルスルファニル−酢酸エチルエステル
四塩化チタン１．３ｍＬ（１Ｍジクロロメタン溶液、１．３ｍｍｏｌ）をベンジルオキシフェノール４００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したジクロロメタン１２ｍＬ溶液に加え、混合物を０℃に到達させた後、室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応を水で停止させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）し、標記化合物１６０ｍｇ（５５％、無色油状物）を得た。
製造例３３
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ジヒドロ−エチルシンナメートの製造
Figure 2006516254
 工程Ａ
３，５−ジメチル−４−ブロモベンジルオキシフェノール
臭化ベンジル１．５３ｍＬ（１２．８６ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−ブロモフェノール２．６ｇ（１２．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．２ｇ（１４．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍＬ（ＨＰＬＣグレード）懸濁液に加えた。混合物を室温にて１６時間撹拌した。これを希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ベンジルオキシフェノール３．６６ｇ（９７％、白色固体）を得た。
工程Ｂ
３，５−ジメチル−４−エチルアクリレート−ベンジルオキシフェノール
アクリル酸エチル６ｍＬ（６６．６ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチル−４−ブロモベンジルオキシフェノール３．６ｇ（１２．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2２８０ｍｇ（１．２４７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３７５０ｍｇ（２．４６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ６ｍＬ（３４．４ｍｍｏｌ）のシアン化エチル５０ｍＬ（ＨＰＬＣグレード）溶液に加えた。混合物を９５℃まで昇温し、その温度にて３６時間撹拌した。これを室温に到達させ、セライトろ過し、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を乾燥し、ろ過して濃縮し、得られた粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）し、ヘック生成物２．５９ｇ（６８％、白色固体）を得た。
工程Ｃ
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ジヒドロ−エチルシンナメート
パラジウム１ｇ（活性炭上１０％、０．９４ｍｍｏｌ）を工程Ｂで得られたベンジルオキシフェノール２．５ｇ（８．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を水素雰囲気（水素風船）下、一晩撹拌した。混合物をセライトろ過し、溶媒を留去した。粗製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）し、標記化合物１．４ｇ（７９％、白色固体）を得た。
製造例３４
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 2006516254
 ２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２．０ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１００ｍＬ溶液を１０％パラジウム／カーボン０．５ｇで処理し、水素１ａｔｍ下にて撹拌した。反応物を３時間撹拌した。反応物をセライトろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物１．３ｇ（９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3); MS (ES+) m/z mass C20H22O3として計算値310, 実測値311 (M + 1, 100%).
製造例３５
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 工程Ａ
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
４−クロロアセト酢酸エチル３２．６ｇ（０．１８８ｍｏｌ）、３−メトキシチオフェノール２５．１ｇ（０．１７９ｍｏｌ）およびＤＭＦ７００ｍＬを集め、撹拌した混合物に約１０分間窒素をバブリングすることにより脱気した後、炭酸カリウム５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を撹拌した混合物に一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌し、混合物をろ過し、炭酸カリウムを除去した後、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水、次いで５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、標記化合物を黄色液体として得た。この物質を精製せずに用いた。
工程Ｂ
（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル
４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル１０．０ｇを前冷却したメタンスルホン酸６０ｍＬに０〜５℃にて加えた後、反応混合物を室温まで昇温させた。１時間後、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル４．８ｇおよび（４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル０．８ｇを得た。
工程Ｃ
（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル
（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル２．４ｇ（９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ、ヘプタン）２９．４ｍＬ（２９．４ｍｍｏｌ）を−２０〜−３０℃にて加えた。反応混合物を室温まで２時間かけて昇温させ、ＴＬＣによりきれいに変換されたことが示された。反応を氷水で停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物２．２ｇを得た。
製造例３６
（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 （４−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル０．７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１８ｍＬ溶液に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ、ヘプタン）８．６ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を−２０〜−３０℃にて加えた。反応混合物を室温まで２時間かけて昇温させ、ＴＬＣによりきれいに変換されたことが示された。反応を氷水で停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物０．４ｇを得た。
製造例３７
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルエステル
Figure 2006516254
 ６−ヒドロキシ−（２Ｈ）−ベンゾフラン−３−オン５．０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート２５．０ｇ（７３ｍｍｏｌ）およびキシレン１００ｍＬの混合物を６時間還流した。反応物を濃縮し、十分な１Ｍ塩酸水溶液で希釈し、ｐＨ２〜３に調節した。生成物を酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を橙色油状物１．３ｇ（２０％）として得た。
MS M++1 207
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法により確認した。
次の化合物を同様の方法により製造した。
製造例３８
２−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）プロピオン酸メチルエステル
Figure 2006516254
 橙色油状物。
MS M++1 221
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法により確認した。
製造例３９
（６−メルカプト−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸エチルエステル
Figure 2006516254
 この化合物は対応するフェノール類似体から製造した。
製造例４０
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
 工程Ａ
臭素３２．８５ｇ（０．２０５６ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５０ｍＬ溶液を、２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル３５ｇ（０．２０５６ｍｏｌ）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液に０℃〜５℃にて２時間かけて滴加した。添加後、混合物を０℃にて０．５時間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温にて１８時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応をモニターした後、氷水２００ｍＬを撹拌しながら加えた。有機層を集め、氷水２００ｍＬで２回、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬで２回および食塩水２００ｍＬで洗浄した。ろ過した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して透明な液体４７ｇ（０．１８９ｍｏｌ，９２％収率）とした。
*実際には、純粋でない出発エステル（１０％メチルエステル）によりメチル／エチルエステルの混合物。
工程Ｂ
４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド１０ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）を変性エタノール２００ｍＬに溶解し、３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１２．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を窒素雰囲気下、加熱還流した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応をモニターしてチオアミドを完全に消費させた後、冷却した。冷却した反応物を濃縮し、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬ、次いで水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含むフラクションを濃縮し、固体としてエステル５．０６ｇ（３０．６％）を得た。
工程Ｃ
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル４．１３ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、１ＭＬｉＡｌＨ4１１．６ｍＬ（１１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温までゆっくり昇温させ、室温にて２時間撹拌した後、ＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によりすべての出発エステルが消費されたことが示された。反応物を冷却し、注意深く水２．４ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム２．４ｍＬおよび水７ｍＬで反応を停止させた。明黄褐色固体をセライトろ過して乾燥し、粗生成物２．７４ｇ（８．７４ｍｍｏｌ）を得た。ラセミアルコール［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノールをキラルパックＡＤカラム（4.6 x 250 mm）で分割した。エタノール／ヘプタン（９：１）で溶出し、フラクションを濃縮して純粋な鏡像異性アルコール（異性体１、１００％ｅｅおよび異性体２、９８．２％ｅｅ）を得た。
次の化合物を実質的に同様の手順により得た。
製造例４１
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
製造例４２
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
製造例４３
［７−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
製造例４４
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロオクタチアゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
製造例４５
３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 2006516254
 ２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル３０ｇ（０．１７６ｍｏｌ）のエーテル溶液に、臭素２９．６ｇ（０．１８５ｍｏｌ）を室温にて滴加した後、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により標記化合物を得、これを精製せずに次の工程に用いた。
製造例４６
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006516254
 チオ尿素１５ｇ（０．１９７ｍｏｌ）のエタノール４００ｍＬ溶液に３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル４４．７ｇ（０．１７９ｍｏｌ）を滴加した。室温にて２日間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物を塩基性にしたとき固体が形成された。ろ過により固体生成物を得、真空乾燥して生成物３７ｇ（９１．３％収率）を得た。
製造例４７
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006516254
 硫酸銅１１．６ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）および硫酸１３９ｍＬの水３２４ｍＬ溶液に、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル１１．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム１０．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）の水４６ｍＬ溶液を−１０℃にて加えた。次いで亜硝酸ナトリウム６ｇ（８７ｍｍｏｌ）の水４６ｍＬ溶液を反応混合物表面の下に、滴下漏斗の先につないだＴＦＥチュービング（tubing）により加えた。添加後、反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物をエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物４．８ｇ（３３．１％収率）を得た。
製造例４８
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006516254
 ２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル３．５ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸２．５２ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ６．４４ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン４０ｍＬ中の混合物を脱気し、窒素で３回充填した後、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）０．６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下加えた。反応混合物を加熱還流した。４０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、濃縮してシリカゲル（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物２．８５ｇを得た。
製造例４９
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
 ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル５．２７ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液にＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１．０Ｍ）１６ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて加えた。４時間撹拌した後、水および水酸化ナトリウム（５．０Ｎ）１ｍＬで反応を停止させ、エーテルで希釈し、セライトろ過した。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物４．４ｇ（９４．９％収率）を得た。
製造例５０
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006516254
 ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．７４ｇ（７．７１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン１００ｍＬ溶液に、ＤＤＱ５．２５ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３時間還流し、室温まで冷却した。反応混合物をＳＡＸカラム７０グラムに充填し、これを炭酸水素ナトリウム水溶液で前処理した後、水およびメタノールで処理した。ＳＡＸカラムをアセトンで溶出し、ろ液を濃縮して標記化合物２．７０ｇを得た。
製造例５１
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
 ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．８ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍＬ溶液に、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１．０Ｍ）８ｍＬ（８ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて加えた。４時間撹拌後、水および水酸化ナトリウム（５．０Ｎ）１ｍＬにより反応を停止させ、エーテルで希釈し、セライトろ過した。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。
製造例５２
トルエン−４−スルホン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルエステル
Figure 2006516254
トシラート形成のための一般的手順：
アルコール９．６０ｍｍｏｌの無水ジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．５００ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、トシル酸無水物８．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）およびピリジン３．４ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応物をＴＬＣによりモニターし、出発アルコールが完全に消費されるまで、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。純粋なトシラート生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して得た。
次の化合物を同様の方法により製造した。
製造例５３
トルエン−４−スルホン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルエステル
Figure 2006516254
 実施例１
ラセミ−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 工程１
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル１０９ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（ＡＣＮ）２ｍＬに溶解した。ラセミ−トルエン−４−スルホン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルエステル２０６ｍｇ（０．４９５ｍｍｏｌ）を反応物に加えた後、炭酸セシウム３２６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温にて撹拌し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターした。トシラートが完全に消費されて、反応物をジエチルエーテルで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで反応を停止させた。二相を分離した後、有機層を水および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：９）またはアセトン／ヘキサン（１：９）のいずれかの濃度勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル１１０ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
工程２
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル１１０ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解させ、１ＮＬｉＯＨ１ｍＬを加えた。変換が完了するまで、混合物を加熱還流した。完全に変換して、反応物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸１ｍＬを加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、純粋な｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸１０８ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）をほぼ定量的収率にて得た。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例２
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 480.44 (M++1)
実施例３
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 480.44 (M++1)
実施例４
ラセミ−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 484.2 (M++1)
実施例５
ラセミ−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 478.24 (M++1)
実施例６
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 478.15 (M++1)
実施例７
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 478.15 (M++1)
実施例８
ラセミ−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 494.2 (M++1)
実施例９
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 494.0 (M++1)
実施例１０
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 494.0 (M++1)
実施例１１
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 478.2 (M++1)
実施例１２
ラセミ−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 492.25 (M++1)
実施例１３
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 492.13 (M++1)
実施例１４
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 492.14 (M++1)
実施例１５
｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 工程１
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イル］メタノール２９９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン５ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下、撹拌しながら氷浴中にて０℃まで冷却した。トリブチルホスフィン４００μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）、次いで１−１’−アゾジカルボニル−ジピペリジン４０５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。最後に、（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル２０８ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下０℃にて１時間撹拌した後、室温まで昇温し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターした。完了後、反応物をヘキサンで希釈し、１０分間激しく撹拌した。次いで得られた白色沈殿物をろ別し、溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：９）またはアセトン／ヘキサン（１：９）濃度勾配のいずれかを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸メチルエステル１７９ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
工程２
｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル酢酸メチルエステル１７９ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬを加えた。変換が完了するまで混合物を加熱還流した。変換が完了して、反応物を室温まで冷却し、５Ｎ塩酸１ｍＬを加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル酢酸１５８ｍｇ（０．３６４５ｍｍｏｌ）を得た。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例１６
（Ｓ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 434.06 (M++1)
実施例１７
（Ｒ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 434.06 (M++1)
実施例１８
（Ｒ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 508.15 (M++1)
実施例１９
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 476.08 (M++1)
実施例２０
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 476.07 (M++1)
実施例２１
（Ｒ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 448.07 (M++1)
実施例２２
（Ｓ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 448.07 (M++1)
実施例２３
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 506.13 (M++1)
実施例２４
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 508.09 (M++1)
実施例２５
（Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 508.1 (M++1)
実施例２６
（Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 508.1 (M++1)
実施例２７
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 490.15 (M++1)
実施例２８
｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 462.07 (M++1)
実施例２９
（Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 506.01 (M++1)
実施例３０
（Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 506.01 (M++1)
実施例３１
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロオクタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 594.11 (M++1)
実施例３２
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Figure 2006516254
 工程１
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル１１３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール１００ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）のトルエン３．０ｍＬ溶液を脱気し、窒素を３回充填した。トリブチルホスフィン０．１２４ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃にて反応混合物に加えた後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン１２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌し、混合物をシリカゲルカラムに充填した。クロマトグラフィーにより標記化合物１００ｍｇを得た。
工程２
｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
工程１で得られた｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステルをエタノール１ｍＬに取り、水酸化ナトリウム（５．０Ｎ）１ｍＬで２時間５０℃にて処理した。反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、標記化合物を得た。
MS (ES): 490.1 (M++1)
構造はまた、プロトンＮＭＲにより確認した。
次の化合物を同様の方法により製造した。
実施例３３
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 488.1 (M++1)
実施例３４
｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 444.1 (M++1)
実施例３５
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 472.1 (M++1)
実施例３６
（Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 472.1 (M++1)
実施例３７
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 502.2 (M++1)
実施例３８
ラセミ−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 504.3 (M++1)
実施例３９
ラセミ−３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 MS (ES): 502.9 (M++1)
実施例３８および３９のラセミメチルエステルは、溶離液としてヘプタンおよびイソプロパノールアルコール（４：１）を用いたキラルパックＡＤカラムにより分割することができ、従って鏡像異性的に純粋な化合物を得た。
以下の実施例４０〜１１０は、次の実験手順を用いて製造した。
すべての非水性反応は、特に明記されなければ、乾燥窒素雰囲気下で行った。商業的グレードの試薬および無水溶媒を製造業者から受け取ったままで使用し、これらの成分をさらに精製または乾燥せずに用いた。減圧下での溶媒の留去は、Buchiロータリーエバポレーターで約２８ｍｍＨｇ圧にてテフロン連結ＫＮＦ真空ポンプを用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーはKieselgelシリカゲル６０を用いて行った。プロトンＮＭＲスペクトルはBrucker AC 300MHz核磁気共鳴分光計により得、内部標準としてテトラメチルシランを用い、ｐｐｍδ値にて記録した。融点は電熱融点装置を用いて得、校正していない。ＡＰＩ質量分光分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または常圧化学的イオン化（ＡＰＣＩ）を用いて、Finnegan LCQ Duo Ion TrapまたはPESciex API 150EX質量分析計により行った。ＨＰＬＣ分析をWaters Symmetry C18, 5um, WAT046980, 3.9x150mmカラムを用いて行った。溶出系は、２０分にわたる９０：１０（水中０．１％ＴＦＡ）／（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）〜１０：９０（水中０．１％ＴＦＡ）／（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配溶出、次いで１０分間の１０：９０（水中０．１％ＴＦＡ）／（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）アイソクラティック溶出、次いで１０分間の９０：１０（水中０．１％ＴＦＡ）／（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）アイソクラティック溶出からなる。流速は１ｍＬ／分である。ＵＶ検出は２５４ｎｍにて行った。
以下の実施例４０〜４３を反応式３の手順を用いて製造した。
Figure 2006516254
実施例４０
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニルフェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
２−ブロモ−４−メチルベンゾチアゾール
Figure 2006516254
 市販の２−アミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール１０ｇ（６１ｍｍｏｌ）を臭化銅（ＩＩ）１６ｇ（７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル１１．９ｍＬ（９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２２０ｍＬ黒色溶液に、窒素雰囲気下、室温にて５分にわたって少しずつ加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸５００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を１Ｎ塩酸２５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルプラグに通し、酢酸エチル５００ｍＬで溶出してろ過することにより精製し、溶媒を減圧留去して２−ブロモ−４−メチルベンゾチアゾール（工程１）を黒色固体１２．６８ｇ（９１％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.70 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (d, 1H); APCI 質量スペクトル m/z 228 [C8H6NSBr + H]+.
工程２
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール
Figure 2006516254
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．５０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル−ベンゾトリアゾール（工程１）２．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ３０ｍＬの脱気した溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を１５分間撹拌し、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、混合物を２２時間加熱還流した。冷却した混合物を食塩水３００ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトプラグに通してろ過し、溶媒を減圧留去した。赤色残渣をヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程２）を灰白色固体２．０ｇ（７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.20 (d, 2H).
工程３
４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール
Figure 2006516254
 Ｎ−ブロモスクシンイミド０．６１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程２）１．０ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素３０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加えた後、過酸化ベンゾイル１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えて混合物を還流温度にて１８時間加熱した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、還流温度にてさらに３時間加熱を続けた。冷却した混合物をクロロホルム３００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで洗浄した。水層をクロロホルム２００ｍＬで逆抽出し、集めた有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（９７：３）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程３）を白色固体１．２３ｇ（９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.10 (s, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.30 (d, 2H); APCI 質量スペクトル m/z 373 [C15H9NSF3Br + H]+.
工程４
エチルエチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 炭酸カリウム１８４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程３）２００ｍｇ（０．５３７ｍｍｏｌ）およびエチル（２−エチル−４−メルカプトフェノキシ）アセテート２００ｍｇ（０．８３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、１８時間撹拌し、混合物を水１２０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９７：３）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチルエチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程４）を白色固体１３０ｍｇ（５０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (d, 2H).
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニルフェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム１００ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の水１．５ｍＬ溶液をエチルエチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程４）１３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬおよびエタノール２ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を２．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬに懸濁させ、酸性化して２Ｎ塩酸でｐＨ１とした。固体を真空ろ過により集め、水１５ｍＬで洗浄して２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（１）を白色固体１００ｍｇ（８２％）として得た。
mp 89-92℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 502 [C25H20F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 15.8分）は、97.9%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例４１
３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル−フェニル酢酸
Figure 2006516254
 mp 140-143℃; 1H NMR (CDCl3) δ 3.50 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.2 (d, 2H); APCI MS m/z 458 [C23H16F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.0分）は、95.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例４２
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp 185-190℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.80 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (m, 3H); APCI MS m/z 498 [C25H16F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 15.0分）は、96.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例４３
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝酢酸
Figure 2006516254
 mp 168-170℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.76 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.30-7.55 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.92(d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 12.41 (s, 1H); APCI MS m/z 514 [C25H16F3NO2S3 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 15.48分）は、98.5%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例４４〜４７は、反応式４の手順を用いて製造した。
反応式４：
Figure 2006516254
実施例４４
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
２−ブロモ−３−メチルフェニルアミン
Figure 2006516254
 鉄粉末３．８６ｇ（６９ｍｍｏｌ）、水５ｍＬおよび濃塩酸０．５ｍＬを連続して商業的に入手可能な２−ブロモ−３−ニトロトルエン５ｇ（２３ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液に室温にて加え、混合物を１２５時間還流温度にて加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水４００ｍＬで懸濁させ、クロロホルム（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２−ブロモ−３−メチルフェニルアミン（工程１）をコハク色油状物４．４５ｇ（１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 4.00 (br s, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.00 (t, 1H).
工程２
Ｎ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2006516254
 ４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド３．５５ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液を２−ブロモ−３−メチルフェニルアミン（工程１）４．４５ｇ（２３ｍｍｏｌ）のピリジン６０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、０℃にて５分にわたり滴加し、混合物を室温まで昇温させて１３時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸５００ｍＬで均一に希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してＮ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程２）を灰白色固体８．３ｇ（９６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.50 (br s, 1H); APCI MS m/z 358 [C15H11F3BrNO - H]-.
工程３
Ｎ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオベンズアミド
Figure 2006516254
 ローソン（Lawesson）試薬２．２５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程２）２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、還流温度にて２０時間加熱し、冷却した混合物を１Ｎ塩酸２５０ｍＬで希釈した。混合物を酢酸エチル５００ｍＬで抽出し、水２５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（９７：３）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオベンズアミド（工程３）を黄色固体１．８９ｇ（８７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 2H), 9.30 (br s, 1H); APCI MS m/z 375 [C15H11F3BrNS - H]-.
工程４
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール
Figure 2006516254
 水素化ナトリウム１００ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ディスパージョン）をＮ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオベンズアミド（工程３）１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて少しずつ加え、混合物を１４０℃にて１時間加熱した。冷却した混合物を水４００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程４）を茶色固体７８０ｍｇ（１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.60 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 294 [C15H10F3NS + H]+.
工程５
７−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール
Figure 2006516254
 Ｎ−ブロモスクシンイミド２．５４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程４）４．１８ｍｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素７５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加えた後、過酸化ベンゾイル２００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３時間還流温度にて加熱し、さらにＮ−ブロモスクシンイミド１２０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度にてさらに３時間撹拌した。冷却した混合物を水４００ｍＬで希釈し、クロロホルム（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、７−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程５）を灰白色固体３．１５ｇ（５９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.80 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (d, 2H).
工程６
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニルフェノキシアセテート
Figure 2006516254
 炭酸カリウム２３０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を７−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）およびエチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート１５１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬおよび四塩化炭素２ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、１６時間撹拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程６）を白色固体１６０ｍｇ（４７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.3 (d, 2H).
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム１４０ｍｇの水３ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程６）１６０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル８ｍＬおよびエタノール８ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、３０分間撹拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化した。固体を真空ろ過により集め、水１０ｍＬで洗浄して２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例４４）を白色固体１４０ｍｇ（９２％）として得た。
mp 193-196℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 2H); APCI MS m/z 488 [C24H18F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.1分）は、98.9%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例４５
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 160-164℃; 1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 7.00 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (d, 2H); APCI MS m/z 504 [C25H20F3NO3S2 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 14.9分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例４６
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 136-139℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 486 [C25H20F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.7分）は、98.3%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例４７
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp 201-204℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.70 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 2H); APCI MS m/z 514 [C25H16F3NO2S3 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.6分）は、97.6%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例４８〜５０を反応式５の手順を用いて製造した。
反応式５：
Figure 2006516254
実施例４８
２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インデン−４−イル］アセトニトリル
Figure 2006516254
 シアン化カリウム５５０ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）を４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（実施例４４工程５）１．５ｇ（４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬおよびＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を１５時間撹拌した。さらにシアン化カリウム０．５０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度にて７時間加熱した。混合物を冷却し、固体シアン化カリウムをろ過により除去した。ろ液をジクロロメタン４００ｍＬで希釈し、水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９６：４）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インデン−４−イル］アセトニトリル（工程１）を白色固体６００ｍｇ（４６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.30 (s, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (d, 2H).
工程２
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］酢酸
Figure 2006516254
 ［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インデン−４−イル］アセトニトリル（工程１）６００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の１０Ｎ塩酸５０ｍＬ懸濁液を還流温度にて３時間加熱し、冷却した混合物を水２００ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］酢酸（工程２）を灰白色固体６００ｍｇ（９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.20 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (d, 2H).
工程３
２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エタノール
Figure 2006516254
 フッ化シアヌル０．３５ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）を［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］酢酸（工程２）６００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬおよびピリジン１ｍＬの溶液に窒素雰囲気下−１０℃にて加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を窒素雰囲気下、室温にてジクロロメタン２ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１６０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール３ｍＬを滴加し、混合物を２０分間撹拌し、１Ｎ硫酸で中和して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水１５０ｍＬで洗浄した。水層を酢酸エチル１００ｍＬで逆抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エタノール（工程３）を白色固体６００ｍｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.40 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (d, 2H).
工程４
エチル２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２０ｍＬ（０．８４ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）２０２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エタノール（工程３）１７０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびエチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート１９０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を水１５０ｍＬで希釈し、クロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９７：３）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程４）を白色固体１００ｍｇ（３５％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.70 (m, 3H), 8.10 (d, 2H).
２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム１００ｍｇの水１．５ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程４）１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水３０ｍＬで希釈し、溶媒を減圧留去した。残渣を水３０ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化して０℃まで冷却した。固体を真空ろ過により集め、水１５ｍＬおよびヘキサン１５ｍＬで洗浄して２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例４８）を白色固体８０ｍｇ（８４％）として得た。
mp 97-100℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 502 [C25H20F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 16.2分）は、99.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例４９
３−（２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 118-120℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 500 [C26H22F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 17.0分）は、98.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例５０
２−エチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 84-86℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.10 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.30 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 516 [C26H22F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 17.2分）は、99.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例５１〜５５は、反応式６の手順を用いて製造した。
反応式６：
Figure 2006516254
実施例５１
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
２−ブロモ−５−メチルフェニルアミン
Figure 2006516254
 鉄粉末７．７５ｇ（１３８ｍｍｏｌ）、濃塩酸１ｍＬおよび水１０ｍＬを商業的に入手可能な４−ブロモ−３−ニトロトルエン１０ｇ（４６ｍｍｏｌ）のメタノール２００ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を還流温度にて１６８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム３５０ｍＬに懸濁させ、クロロホルム（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２−ブロモ−５−メチルフェニルアミン（工程１）をコハク色油状物５．８７ｇ（６８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 4.00 (br s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.20 (d, 1H).
工程２
Ｎ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2006516254
 ４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド４．６８ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を２−ブロモ−５−メチルフェニルアミン（工程１）５．８７ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のピリジン５０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて３０分かけて滴加し、混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸４００ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水３００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、Ｎ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程２）を白色固体１０．９ｇ（９６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H).
工程３
Ｎ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオベンズアミド
Figure 2006516254
 Ｎ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程２）６ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬６．７７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のトルエン６０ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気下、還流温度にて１８時間加熱した。冷却した混合物を水４００ｍＬで希釈し、クロロホルム（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオベンズアミドを黄色固体５ｇ（８０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.40 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H).
工程４
５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール
Figure 2006516254
 水素化ナトリウム３６０ｍｇ（鉱油中６０％ディスパージョン）をＮ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルチオベンズアミド（工程３）５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）３０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を１３０℃にて２．５時間加熱した。冷却した混合物を食塩水４００ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、水２００ｍＬで沈殿させ、固体を真空ろ過により集め、水で洗浄して５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程４）を灰白色固体３．４２ｇ（８９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, 2H).
工程５
５−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール
Figure 2006516254
 Ｎ−ブロモスクシンイミド２．１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程４）３．４２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素５０ｍＬ懸濁液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を還流温度にて６時間加熱した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド４００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、還流温度にて１８時間加熱を続けた。冷却した混合物を水７００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、５−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程５）を白色固体３．１４ｇ（７６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.70 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 2H).
工程６
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 ５−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（工程５）３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、エチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬおよびアセトニトリル３ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌し、水３００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（４ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルプラグに通してろ過し、溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（９６：４）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程６）を白色固体１６０ｍｇ（３８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, 2H).
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム２００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程６）１６０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬの溶液に室温にて加え、混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水１５ｍＬで懸濁させ、１Ｎ塩酸でｐＨ１に調節した。固体を真空ろ過により集め、水１０ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬで洗浄して２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニルフェノキシ酢酸（実施例５１）を白色固体１１０ｍｇ（７５％）として得た。
mp 138-140℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 488 [C24H18F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.1分）は、98.9%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例５２
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 141-143℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 486 [C25H20F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.8分）は、98.6%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例５３
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 140-142℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (d, 2H); APCI MS m/z 502 [C25H20F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 15.1分）は、98.6%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例５４
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 174-176℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 470 [C25H20F3NO3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 13.9分）は、99.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例５５
３−｛２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 188-190℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.25 (s, 1H); APCI MS m/z 484 [C26H22F3NO3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.6分）は、98.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例５６を反応式７の手順を用いて製造した。
反応式７：
Figure 2006516254
実施例５６
３−（２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 工程１
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトニトリル
Figure 2006516254
 １８−クラウン−６（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム６７０ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を５−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール（実施例５１工程５）９５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍＬおよびＤＭＦ１０ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を加熱還流した。２０時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、真空ろ過により過剰のシアン化カリウムを除去した。ろ液を０．１Ｎ水酸化ナトリウム３００ｍＬで洗浄し、水層をジクロロメタン２００ｍＬで逆抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトニトリル（工程１）を白色固体２００ｍｇ（２５％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 2H).
工程２
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］酢酸
Figure 2006516254
 ［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］アセトニトリル（工程１）２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の１０Ｎ塩酸４０ｍＬ懸濁液を還流温度にて３時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび水３００ｍＬで希釈した。ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］酢酸（工程２）を白色固体１８０ｍｇ（８５％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (d, 2H).
工程３
２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エタノール
Figure 2006516254
 フッ化シアヌル０．１５ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］酢酸（工程２）１８０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬおよびピリジン０．２５ｍＬの溶液に窒素雰囲気下−２０℃にて滴加し、１時間撹拌した。混合物を水１５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン４ｍＬで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム９０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）およびメタノール２ｍＬで処理した。混合物を室温にて２０分間撹拌し、水１５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エタノール（工程３）を白色固体１３０ｍｇ（７６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.00 (t, 2H), 4.00 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (d, 2H).
工程４
メチル３−（２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオナート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．１６８ｍＬ（０．６８ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）１６０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エタノール１３０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−メルカプト−２−メチルフェニル）プロピオナート１３６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水１５０ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、メチル３−（２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオナート（工程４）を白色固体５０ｍｇ（２５％）として得た。
３−（２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム１２０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ溶液をメチル３−（２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオナート（工程４）５０ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬおよびメタノール３ｍＬの溶液に室温にて加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水５ｍＬで希釈し、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水１０ｍＬで希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化した。得られた白色固体を真空ろ過により集め、水１０ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬで洗浄し、３−（２−メチル−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−５−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸（実施例５６）を白色固体５２ｍｇ（＞９９％）として得た。
mp 108-110℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.60 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 500 [C26H22F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = xxx分）は、97.6%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例５７〜６１を反応式８の手順を用いて製造した。
反応式８：
Figure 2006516254
実施例５７
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
エチル２−ブロモベンゾチアゾール−６−カルボキシラート
Figure 2006516254
 商業的に入手可能なエチル２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボキシラート１０ｇ（４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４０ｍＬ溶液を臭化銅（ＩＩ）１２ｇ（５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリル９ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、４５分間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸３００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水３００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルプラグに通してろ過し、溶媒を減圧留去してエチル２−ブロモベンゾチアゾール−６−カルボキシラート（工程１）を灰白色固体１１．５ｇ（８９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
工程２
エチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート
Figure 2006516254
 エチル２−ブロモベンゾチアゾール−６−カルボキシラート（工程１）７．７５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸６．２ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１２０ｍＬの脱気したＤＭＥ９０ｍＬ溶液を窒素雰囲気下、還流温度にて１９時間加熱した。冷却した混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム１．２Ｌで希釈し、ジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−カルボキシラートを白色固体２．６２ｇ（２７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.60 (s, 1H).
工程３
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］メタノール
Figure 2006516254
 ＤＩＢＡＬ−Ｈ７．８ｍＬ（７．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）の溶液をエチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて加え、混合物を室温まで昇温させ、１５時間撹拌した。さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ１．５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物をメタノール９ｍＬおよび２Ｎ塩酸５ｍＬで処理し、２時間撹拌し、５０％食塩水３００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］メタノールを白色固体９７０ｍｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.80 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 310 [C15H10F3NOS2 + H]+.
工程４
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．３３０ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）３１２ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］メタノール（工程３）２５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびエチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート３００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬおよびＤＭＦ２ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、１８時間撹拌した。混合物を水２５０ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ２００ｍＬ）および酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９６：４）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程４）を白色固体３００ｍｇ（７２％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H).
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム２８０ｍｇ（７ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程４）３００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬの溶液に室温にて加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、溶媒を減圧留去した。さらに水１０ｍＬを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ１に調節した。固体を固体を真空ろ過により集め、水１５ｍＬおよびヘキサン２０ｍＬで洗浄し、２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例５７）を白色固体１９０ｍｇ（６４％）として得た。
mp 176-177℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 488 [C24H18F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.2分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例５８
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 194-196℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 486 [C25H20F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.8分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例５９
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 144-147℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 502 [C25H20F3NO3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 15.1分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例６０
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 198-200℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 470 [C25H20F3NO3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 14.4分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例６１
３−｛２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 203-205℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.60 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 484 [C26H22F3NO3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 15.1分）は、99.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例６２〜６３を反応式９の手順を用いて製造した。
反応式９
Figure 2006516254
実施例６２
（＋／−）−２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド
Figure 2006516254
 ３，５−ジメチルピラゾール３４０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を三酸化クロム３５０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍＬ懸濁液に、三酸化クロムをゆっくり溶解させた後、室温にて加えた。２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イルメタノール（実施例５７工程３）４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ３ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。シリカゲルプラグに通し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して固体を真空ろ過により除去し、溶媒を減圧留去して２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド（工程１）を白色固体３５０ｍｇ（８７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
工程２
（＋／−）−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エタノール
Figure 2006516254
 臭化メチルマグネシウム０．５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中３Ｍ）を２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド３５０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８ｍＬ溶液に窒素雰囲気下−４０℃にて滴加し、混合物を室温まで昇温させて２０分間撹拌した。混合物を−３０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム０．２ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中３Ｍ）で処理し、混合物を室温までゆっくり昇温した。混合物を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液１５０ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エタノール（工程２）を白色固体４５０ｍｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60 (d, 3H), 2.00 (s, 1H), 5.10 (q, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (d, 2H).
工程３
（＋／−）−エチル２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ）を１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エタノール（工程２）１６０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）およびエチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート１７９ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、次いで１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）１９０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで昇温し、１５．５時間撹拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、クロロホルム（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程３）を白色固体１８０ｍｇ（６９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, 3H), 1.70 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.30 (q, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.50 (1H), 7.00 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H).
（＋／−）−２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム２００ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の水３ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程３）１８０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に室温にて加え、次いでメタノール５ｍＬを加えた。混合物を１．５時間撹拌し、水１０ｍＬで希釈し、有機溶媒を減圧留去した。残渣を水１０ｍＬでさらに希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化した。得られた混合物を０℃まで冷却し、白色固体を集め、水１０ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬで洗浄し、２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸（実施例６２）を白色固体４０ｍｇ（２６％）として得た。
mp 170-173℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.70 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.30 (q, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 504 [C25H20F3NO3S2 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 14.9分）は、96.2%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例６３
（＋／−）−３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 159-161℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.70 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.00 (m, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 500 [C26H22F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 15.6分）は、97.5%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例６４を反応式１０の手順を用いて製造した。
反応式１０：
Figure 2006516254
実施例６４
（＋／−）−３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 工程１
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン−１−オール
Figure 2006516254
 臭化エチルマグネシウム０．３ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中３Ｍ）を２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド（実施例６３工程１）１７９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下−５℃にて滴加し、混合物を室温まで昇温し、３０分間撹拌した。さらに臭化エチルマグネシウム０．３ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中３Ｍ）を加え、３０分間撹拌し、混合物を水１００ｍＬで希釈した。酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン−１−オール（工程１）を白色固体として得、これを次の工程に精製せずに用いた（１８０ｍｇ、＞９９％）。
工程２
メチル３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオナート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２０ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロパン−１−オール（工程１）１６０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、メチル３−（４−メルカプト−２−メチルフェニル）プロピオナート１６０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）１９０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬおよびＤＭＦ０．５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて加え、混合物を室温まで昇温した。混合物を２２時間撹拌し、水１５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９７：３）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、メチル３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオナート（工程２）を白色固体１００ｍｇ（４４％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, 3H), 2.00 (dq, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.10 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H).
（＋／−）−３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム１５０ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の水２．５ｍＬ溶液をメチル３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオナート（工程２）１２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、２．５時間撹拌した。反応混合物を水１５ｍＬで希釈し、溶媒を減圧留去した。残渣を水１５ｍＬで希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。残渣を０℃まで冷却し、固体を真空ろ過により集め、水２０ｍＬおよびヘキサン３０ｍＬで洗浄して３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−６−イル］プロピルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸（１）を白色固体５７ｍｇ（４６％）として得た。
mp 105-108℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, 3H), 2.00 (dq, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 1H), 7.00 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H); APCI MS m/z 514 [C27H24F3NO2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 16.5分）は、98.7%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例６５〜６７を反応式１１の手順を用いて製造した。
反応式１１：
Figure 2006516254
実施例６５
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
エチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2006516254
 濃硫酸５ｍＬを商業的に入手可能な３−ヒドロキシアントラニル酸５．１０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）のエタノール１１０ｍＬ懸濁液に加え、混合物を６０時間加熱還流した。冷却した混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してエチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（工程１）５．１３ｇ（８５％）を暗茶色固体として得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.31 (br s, 3H), 6.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H).
工程２
エチル３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾエート
Figure 2006516254
 ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド２．１ｍＬ（１３．９ｍｍｏｌ）をエチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（工程１）２．２９ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２ｍＬ（１３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、混合物を室温まで昇温し、１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してエチル３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾエート（工程２）およびジアシル化生成物の混合物を得、これを次の工程にさらに精製せずに混合物として用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (br s, 2H), 6.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.79-7.87 (m, 3H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程３
エチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート
Figure 2006516254
 エチル３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾエート（工程２）４．２８ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の酢酸１２５ｍＬ溶液を還流温度にて窒素雰囲気下２．５時間加熱した後、冷却した混合物を氷水５００ｍＬに注いだ。懸濁液をセライト（登録商標）に通してろ過し、固体を冷水（４ｘ５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル５００ｍＬですすいだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、ジエチルエーテル５０ｍＬで洗浄してろ過することにより固体を除去した。沈殿物をろ液に集め、冷ジエチルエーテル５０ｍＬで洗浄し、所望の生成物を始めの収量を得た。ろ液の溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、最初の結晶化収量を集めてエチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレートを明黄色固体２．１３ｇ（２工程にわたって５６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 336 [C17H12F3NO3 + H]+.
工程４
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
 ＤＩＢＡＬ−Ｈ１．３３ｍＬ（１．３３ｍｍｏｌ，ヘキサン中１Ｍ）の溶液をエチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−カルボキシレート（工程３）０．２２３ｇ（０．６６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、混合物を室温までゆっくり昇温し、全体で１２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ０．３３ｍＬ（０．３３３ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。１時間後、３回目のＤＩＢＡＬ−Ｈ０．３３ｍＬ（０．３３３ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ溶液）を加え、反応物を４０分間撹拌した。混合物をメタノール２ｍＬ、次いで２Ｎ塩酸５ｍＬで処理し、４時間撹拌して酢酸エチル５０ｍＬを加えた。有機抽出物を集め、水層を酢酸エチル２５ｍＬで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イル］メタノール（工程４）をコハク色油状物として得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた（０．１８８ｇ、９６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 5.14 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程５
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン７３μＬ（０．２９２ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）７４ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）を脱気した［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イル］メタノール（工程４）５７ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）およびエチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート６６ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬ中の混合物に窒素雰囲気下０℃にて加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、２Ｎ塩酸２５ｍＬおよび食塩水２５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、固体をろ過により除去した。ろ液の溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）を灰白色３９ｍｇ（４０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.32 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 502 [C26H22F3NO4S + H]+.
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）３９ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍＬおよび６Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬの懸濁液を５０℃にて３０分間加熱した。冷却した混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ１に調節し、ジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例６５）を灰白色固体４２ｍｇ（＞９９％）として得た。
mp 160-162℃; TLC Rf (95:5:0.5 クロロホルム/メタノール/酢酸) = 0.47; 1H NMR (CD3OD) δ 2.11 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H); ESI MS m/z 474 [C24H18F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 15.7分）は、97.9%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例６６
３−２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニルプロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 181-183℃; TLC Rf (95:5:0.5 クロロホルム/メタノール/酢酸) = 0.46; 1H NMR (CD3OD) δ 2.19 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 472 [C25H20F3NO3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 16.5分）は、98.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例６７
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 127-128℃; TLC Rf (95:5:0.1 ジクロロメタン/メタノール/酢酸) = 0.29; 1H NMR (CD3OD) δ 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H); ESI MS m/z 488 [C25H20F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 16.8分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例６８〜７４を実質的に以下に記載のような手順を用いて製造した。
実施例６８
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート
Figure 2006516254
 濃硫酸１７ｍＬを商業的に入手可能な３−ニトロサリチル酸１７．０ｇ（９．２８ｍｍｏｌ）のメタノール２００ｍＬ懸濁液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を還流温度にて３６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水１００ｍＬおよび食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してメチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（工程１）を黄色固体１８．１ｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 12.00 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3 H); ESI MS m/z 198 [C8H7NO5 + H]+.
工程２
メチル３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2006516254
 メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（工程１）１８．１ｇ（９３ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／カーボン５ｇのメタノール２００ｍＬの懸濁液を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）、Parrボトル中、室温にて４９時間振盪した。混合物をセライトプラグに通してろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去してメチル３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（工程２）を黄色固体１５．６ｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3 H), 3.80 (br s, 2H); ESI MS m/z 168 [C8H9NO3 + H]+.
工程３
メチル２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾエート
Figure 2006516254
 ４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド１９．４６ｇ（９３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍＬ溶液をメチル３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（工程２）１５．６ｇ（９３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３ｍＬのＴＨＦ１．０Ｌ溶液に１時間にわたり、窒素雰囲気下０℃にて滴加し、混合物を室温まで昇温して１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル２Ｌで希釈し、０．５Ｎ塩酸（３ｘ５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ５００ｍＬ）、水１００ｍＬおよび食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、メチル２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾエート（工程３）を白色固体２５．３ｇ（８０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3 H); ESI MS m/z 340 [C16H12F3NO4 + H]+.
工程４
メチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート
Figure 2006516254
 メチル２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾエート（工程３）３０．０ｇ（８８．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物３７ｇ（１９４．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン４００ｍＬ溶液を窒素雰囲気下、還流温度にて４８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、メチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート（工程４）を白色固体１８．４６ｇ（６５％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H); ESI MS m/z 322 [C16H10F3NO3 + H]+.
工程５
［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］メタノール
Figure 2006516254
 水素化アルミニウムリチウム５６ｍＬ（５６．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をメチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート（工程４）１８ｇ（５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、混合物を室温まで昇温して３時間撹拌した。混合物を水１２ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム１２ｍＬおよび水１２ｍＬで希釈し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水５０ｍＬおよび食塩水５０ｍＬで洗浄し、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］メタノール（工程５）を白色固体１１．１ｇ（６７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 5.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H); APCI MS m/z 294 [C15H10F3NO2 + H]+.
工程６
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．０９５ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）をエチル（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）アセテート１５５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）および［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］メタノール（工程５）１３０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて加えた後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）１７３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、１２時間撹拌して溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程６）を白色固体２１０ｍｇ（９４％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65, (dd, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05-7.40 (m, 4H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 502 [C26H22F3NO4S + H]+.
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬ（５Ｎ）をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程６）１３０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。冷却した混合物を水１０ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ５に調節し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１）から再結晶し、２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例６８）を白色固体１０３ｍｇ（８４％）として得た。
mp: 180-182℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71, (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.00 (s, 3H); ESI MS m/z 474 [C24H18F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 12.5分）は、98.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例６９
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp: 155-157℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 7.35, 1.3 Hz, 1H), 7.04-7.36 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H); ESI MS m/z 472 [C25H20F3NO3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 12.8分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例７０
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp: 215-216℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.37 (s br, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.79 (s, 2H); ESI MS m/z 484 [C25H16F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 12.3分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例７１
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp: 208-210℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.71 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.22-7.44 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 12.42 (s, 1H); ESI MS m/z 500 [C25H16F3NO3S2 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 13.1分）は、97.4%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例７２
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp: 170-173℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 488 [C25H20F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 13.1分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例７３
３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェニル酢酸
Figure 2006516254
 mp: 147-149℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.02-7.25 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.48 (s, 2H); ESI MS m/z 444 [C23H16F3NO3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 12.0分）は、97.3%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例７４
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp: 172-174℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.92 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); APCI MS m/z 456 [C25H20F3NO4 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 15.7分）は、95.5%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例７５〜７８を反応式１３の手順を用いて製造した。
反応式１３：
Figure 2006516254
実施例７５
２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１および２
２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オールおよび１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノン
Figure 2006516254
 メチルリチウム５０．４ｍＬ（７０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液）をメチル２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート（実施例６８工程４）１０．８ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下−７８℃にて滴加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬで注意深く希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水１００ｍＬおよび食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オール（工程１）を白色固体４．２ｇ（４１％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.83 (s, 6H); ESI MS m/z 322 [C17H14F3NO2 + H]+.
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノン（工程２）もまた白色固体４．０ｇ（３９％）として単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94-8.03 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H); ESI MS m/z 306 [C16H10F3NO2 + H]+.
工程３
エチル２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 無水ヨウ化亜鉛１３６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を２−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オール（工程１）１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加えた後、エチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート８４．５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル６０ｍＬで抽出した。有機抽出物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）、水１０ｍＬおよび食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程３）を黄色油状物１２０ｍｇ（７３％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64-6.84 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 530 [C28H26F3NO4S + H]+.
２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 エチル２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程３）１１０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬおよび水酸化ナトリウム２．５ｍＬ（２Ｎ）の溶液を５０℃にて３時間加熱し、冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を水５ｍＬおよび食塩水５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、メタノール／ジクロロメタン（１：９）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸（実施例７５）を白色固体７８ｍｇ（７５％）として得た。
mp: 131-133℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.26 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.83 (s, 6H); ESI MS m/z 502 [C26H22F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 18.6分）は、97.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例７６
３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp: 104-107℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 6.75-6.84 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 6 H), 1.95 (s, 3H); ESI MS m/z 500 [C27H24F3NO3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 19.7分）は、97.7%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例７７
２−エチル−４−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp: 122-125℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42-6.56 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.33 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APCI MS m/z 516 [C27H24F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 20.5分）は、96.3%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例７８
６−｛１−メチル−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp: 110-113℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.23-7.45 (m, 5H), 6.90 (dd, J = 8.5 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.00 (s, 6H); APCI MS m/z 528 [C27H20F3NO3S2 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 19.8分）は、96.1%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例７９〜８４を反応式１４の手順を用いて製造した。
反応式１４：
Figure 2006516254
実施例７９
（＋／−）−２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
（＋／−）−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノール
Figure 2006516254
 水素化アルミニウムリチウム３０ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノン（実施例７５工程２）４．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて加え、混合物を室温まで昇温し、全体で３時間撹拌した。混合物を水５ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム６ｍＬおよび水１２ｍＬで連続的に希釈し、混合物を酢酸エチル（５ｘ４０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水３０ｍＬおよび食塩水３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル／ジクロロメタン（１：９）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ラセミ１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノール（工程１）を白色固体２．５８ｇ（６４％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H); APCI MS m/z 308 [C16H12F3NO2 + H]+.
工程２
（＋／−）−エチル２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 無水ヨウ化亜鉛１５３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を（＋／−）−１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノール（工程１で得られた量）の無水ジクロロメタン４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加えた後、エチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート１３６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、水５ｍＬで希釈し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１９）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ラセミエチル２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程２）を黄色油状物１６０ｍｇ（６２％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.17-7.36 (m, 3H), 6.95-7.04 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); APCI MS m/z 516 [C27H24F3NO4S + H]+.
（＋／−）−２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 エチル２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシアセテート（工程２）１４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍＬおよび水酸化ナトリウム４ｍＬ（２Ｎ）の溶液を５０℃にて２時間加熱し、冷却した混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水６ｍＬおよび食塩水６ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。メタノール／ジクロロメタン（１：１９）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ラセミ２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸（実施例７９）を白色固体１０７ｍｇ（８１％）として得た。
mp 134-138℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 488 [C25H20F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 17.9分）は、96.3%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例８０
（＋／−）−３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp: 128-130℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 486 [C26H22F3NO3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 18.2分）は、97.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例８１
（＋／−）−２−エチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp: 172-175℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 502 [C26H22F3NO4S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 14.2分）は、98.9%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例８２
（＋／−）−６−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エチルスルファニル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp: 195-198℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.50 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H); API MS m/z 514 [C26H18F3NO3S2 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 13.7分）は、95.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例８３
（＋／−）−３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp: 142-144℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (br, s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35-7.55 (m, 2H), 6.66-7.01 (m, 3H), 5.96 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 470 [C26H22F3NO4 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 17.8分）は、96.5%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例８４
（＋／−）−３−（２−エチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾオキサゾール−７−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp: 60-63℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.51 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 484 [C27H24F3NO4 + H]+. HPLC分析（保持時間 = 18.8分）は、97.7%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例８５〜８８を反応式１５の手順を用いて製造した。
反応式１５：
Figure 2006516254
実施例８５
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ−６−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2006516254
 ４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド５９．７ｇ（２８６ｍｍｏｌ）を商業的に入手可能な２，３−ジアミノトルエン１４．０ｇ（１１４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２９ｇ（２８６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．２Ｌ中の混合物に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、室温まで昇温し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、０．５Ｎ塩酸（２ｘ２００ｍＬ）、水２００ｍＬおよび食塩水２００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ−６−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程１）を黄色固体３３．０ｇ（６２％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84-6.96 (m, 2H), 2.34 (s, 3H); ESI MS m/z 467 [C23H16F6N2O2 + H]+.
工程２
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2006516254
 Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ−６−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程１）２４ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物１９．６ｇ（１０２．９ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン３００ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、還流温度にて６時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル１．１Ｌで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）、水（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（工程２）を白色固体１１．０ｇ（７７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 12.01 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H); ESI MS m/z 277 [C15H11F3N2 + H]+.
工程３
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2006516254
 過マンガン酸カリウム２７．０ｇ（１７１ｍｍｏｌ）の水２５０ｍＬ溶液を４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（工程２）８．０ｇ（２８．９６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール１５０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下５０℃にて２．５時間にわたり、１０ｍＬずつ反応温度が５０〜５５℃を保つ速度にて加え、混合物を１２時間撹拌した。冷却した溶液からの沈殿物を温水２Ｌ（８０℃）で洗浄したろ過により集め、ろ液を酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（工程３）を白色固体６．１ｇ（６８％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.28 (br s, 1H), 12.65 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.02-7.84 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 1H); ESI MS m/z 307 [C15H9F3N2O2 + H]+.
工程４
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
 水素化アルミニウムリチウム４０ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）の溶液を２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（工程３）６．１ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、混合物を室温まで昇温して２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水２ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム２ｍＬおよび水６ｍＬで処理した。固体をろ過により除去し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン／酢酸エチル（３：２）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール（工程４）を白色固体４．９ｇ（８４％）として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 2H), 5.04 (s, 2H); ESI MS m/z 293 [C15H11F3N2O + H]+.
工程５
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．３９ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）をエチル（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）アセテート６４４．２ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）および［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール（工程４）５２０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ１５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、次いで１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）７１８ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで昇温し、１２時間撹拌して溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンで溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）を白色固体１９０ｍｇ（２１％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.40 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-7.09 (m, 3H), 6.45 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 501 [C26H23F3N2O3S + H]+.
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム１．５ｍＬ（５Ｎ）溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）１９０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水１５ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ６まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、水１０ｍＬおよび食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例８５）を白色固体１６８ｍｇ（９３％）として得た。
mp: 238-240℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 6.62 (d, J =8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); ESI MS m/z 473 [C24H19F3N2O3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 8.0分）は、97.4%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例８６
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp: 214-216℃; 1H NMR (アセトン-d6) δ 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.06-7.26 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H); ESI MS m/z 471 [C25H21F3N2O2S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 8.1分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例８７
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp: 223℃; 1H NMR (アセトン-d6) δ 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06-7.23 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 487 [C25H21F3N2O3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 8.2分）は、97.3%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例８８
３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル酢酸
Figure 2006516254
 mp: 180-183℃; 1H NMR (アセトン-d6) δ 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06-7.33 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); ESI MS m/z 443 [C23H17F3N2O2S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 7.8分）は、95.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例８９〜９２を反応式１６の手順を用いて製造した。
反応式１６：
Figure 2006516254
実施例８９
２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール
Figure 2006516254
 ヨードメタン１７．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール（実施例８５工程４）２．９５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム４．２５ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）のアセトン８０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を２Ｎ塩酸でｐＨ７に調節した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、水１０ｍＬおよび食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール（工程１）を白色固体６５０ｍｇ（２１％）として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); APCI MS m/z 307 [C16H13F3N2O + H]+.
ジメチル化した副生成物もまた単離した（２．０ｇ、６４％）。
工程２
エチル２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２３ｍＬ（１．７０ｍｍｏｌ）をエチル（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）アセテート３０７ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）および［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール（工程１）２６０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ１５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて滴加し、次いで１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）３４２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで昇温し、１２時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（２９：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程２）を白色固体３４０ｍｇ（７７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.32 (m, 5H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 515 [C27H25F3N2O3S + H]+/
２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム８．０ｍＬ（２Ｎ）水溶液をエチル２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程２）３００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール４ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を５０℃にて３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水１５ｍＬに溶解し、ジエチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水１０ｍＬおよび食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から再結晶し、２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例８９）を白色固体２５０ｍｇ（８８％）として得た。
mp: 192-194℃; 1H NMR (CD3OD) δ 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-7.13 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ESI MS m/z 487 [C25H21F3N2O3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 8.2分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例９０
３−｛２−メチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp: 168-170℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); APCI MS m/z 485 [C26H23F3N2O2S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 8.2分）は、98.4%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例９１
２−エチル−４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp: 178-180℃; 1H NMR (CD3OD) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 501 [C26H23F3N2O3S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 8.3分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例９２
３−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル酢酸
Figure 2006516254
 mp: 178-180℃; 1H NMR (CD3OD) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.02-7.29 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (s, 2H); ESI MS m/z 457 [C24H19F3N2O2S + H]+. HPLC分析（保持時間 = 8.0分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例９３〜９４を反応式１７の手順を用いて製造した。
反応式１７：
Figure 2006516254
実施例９３
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2006516254
 商業的に入手可能な４−（トリフルオロメチル）フェニルベンゾイルクロリド７ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３５ｍＬ溶液を商業的に入手可能な２，３−ジメチルアニリン４ｍＬ（３３．６ｍｍｏｌ）のピリジン４５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて２０分かけて滴加し、混合物を室温までゆっくり昇温した。２２時間撹拌し、反応混合物を１Ｎ塩酸６００ｍＬで希釈し、クロロホルム（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程１）を灰白色固体９．２１ｇ（９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 6.80 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.30 (s, 1H).
工程２
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006516254
 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）２８ｍＬ（７１．４ｍｍｏｌ）をＮ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程１）４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍＬ懸濁液に、試薬が溶解するように、窒素雰囲気下０℃にて３０分かけて滴加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温し、１６時間撹拌し、混合物を０．５Ｎ塩酸２００ｍＬで希釈し、さらに１時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール（工程２）を灰白色固体２．３ｇ（５９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.60 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.30 (br s, 1H).
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−１−カルボキシレート
Figure 2006516254
 ＤＭＡＰ１８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート７１９ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール（工程２）２．３ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、２１時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をさらに加え、さらに７時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸１００ｍＬおよび食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−１−カルボキシレート（工程３）を灰白色固体１．２ｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 1H).
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−１−カルボキシレート
Figure 2006516254
 ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド６３０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−１−カルボキシレート（工程３）１．２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素１５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、還流温度にて加え、３０分間撹拌した。さらに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル３０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌し、さらに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル３０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度にて２時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、真空ろ過により固体を除去した。ろ液を水１５０ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルインドール−１−カルボキシレート（工程４）を黄色油状物１．４ｇ（９６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (s, 9H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.20 (d, 1H).
工程５
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 炭酸カリウム３５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−１−カルボキシレート（工程４）４５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびエチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート２７１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加えて１９時間撹拌した。反応混合物を水１５０ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗製物をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸４ｍＬを室温にて滴下することによりこれを処理し、１．５時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）を透明油状物２００ｍｇ（４０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.40 (br s, 1H).
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム１８０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の水３ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、４５分間撹拌した。反応混合物を水１５ｍＬで希釈し、有機溶媒を減圧留去した。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、得られた固体を真空ろ過により集め、水１５ｍＬおよびヘキサン１０ｍＬで洗浄し、２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例９３）を茶／緑色固体８９ｍｇ（４７％）として得た。
mp 85-88℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 10.90 (br s, 1H); APCI MS m/z 470 [C25H20F3NO3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 12.1分）は、97.4%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例９４
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 174-176℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (d, 2H); APCI MS m/z 484 [C26H22F3NO3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 12.7分）は、98.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例９５〜９９を反応式１８の手順を用いて製造した。
反応式１８：
Figure 2006516254
実施例９５
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
３−アミノ−４−メチルピリジン−２−オール
Figure 2006516254
 商業的に入手可能な２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−ニトロフェノール５ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）および１０％炭素上のパラジウム３００ｍｇのエタノール１７０ｍＬ懸濁液を水素雰囲気下（１３ｐｓｉ）Parrボトル中、室温にて１８時間振盪した。混合物をエタノールで溶出してセライトのショートプラグに通し、ろ過し、溶媒を減圧留去して２−アミノ−４−メチルピリジン−２−オール（工程１）を灰白色固体４．１６ｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 4.00 (br s, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.70 (d, 1H).
工程２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2006516254
 ４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド４．８ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を２−アミノ−４−メチルピリジン−２−オール（工程１）４ｇ（３２ｍｍｏｌ）のピリジン６０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、０℃にて１０分かけて滴加し、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸２００ｍＬで処理し、２０分間撹拌し、１Ｎ塩酸４００ｍＬで希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１、３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、溶媒を減圧留去し、固体を真空ろ過により集め、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程２）を白色固体５．５７ｇ（５８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 6.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 9.70 (br s, 1H).
工程３
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Figure 2006516254
 Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（工程２）６．５ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）および五酸化リン２．４ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下２００℃にて４５分間加熱し、冷却した混合物を水４０ｍＬで希釈した。固体を真空ろ過により集め、水２０ｍＬで洗浄し、７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを灰白色固体６．６ｇ（＞９９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.70 (s, 3H), 7.40 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (d, 2H); APCI MS m/z 279 [C14H9F3N2O + H]+.
工程４
７−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Figure 2006516254
 Ｎ−ブロモスクシンイミド４．５ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル２００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（工程３）６．７３ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素２００ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を還流温度にて１７時間加熱した。冷却した混合物を水４００ｍＬで希釈し、クロロホルム４００ｍＬで抽出した。水相をクロロホルム４００ｍＬで逆抽出し、集めた有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム３００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。粗生成物を四塩化炭素２００ｍＬに溶解し、混合物をＮ−ブロモスクシンイミド２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル１００ｇ（０．４ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度にて４０時間加熱した。冷却した混合物を水３００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（２ｘ４５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を希水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチル（９４：６）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、７−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（工程４）を白色固体１．８９ｇ（２２％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.90 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).
工程５
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 ７−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（工程４）２５０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）、エチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２４１ｍｇのアセトニトリル３ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて４０時間撹拌した。混合物を水１００ｍＬで希釈し、クロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９２：８）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）を白色固体２００ｍｇ（５７％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.30 (d, 2H).
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 炭酸カリウム３００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬおよびＴＨＦ１２ｍＬ溶液に室温にて加え、１５時間撹拌した。さらに炭酸カリウム１２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水５０ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨ２まで調節した。固体を真空ろ過により集め、水で洗浄し、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）でトリチュレーションし、２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸を白色固体３５ｍｇ（１８％）として得た。
mp 154-157℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 2H); APCI MS m/z 473 [C23H17F3N2O4S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 11.9分）は、95.4%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例９６
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp ＞260℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.40 (m, 2H); APCI MS m/z 471 [C24H19F3N2O3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 12.2分）は、＞99%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例９７
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 59-62℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (d, 2H); APCI MS m/z 487 [C24H19F3N2O4S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 12.4分）は、98.6%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例９８
６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp 203 - 205℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.74 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.34 (s, 1H); APCI MS m/z 499 [C24H15F3N2O3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 12.16分）は、98.9%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例９９
３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル酢酸
Figure 2006516254
 mp 164-166℃; 1H NMR (CDCl3) δ 3.50 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.70 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 2H); APCI MS m/z 443 [C22H15F3N2O3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 9.4分）は、95.7%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例１００を反応式１９の手順を用いて製造した。
反応式１９：
Figure 2006516254
実施例１００
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Figure 2006516254
 Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（工程２）１４．４ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）および五硫化リン２１．６ｇ（４８ｍｍｏｌ）のピリジン１５０ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気下、還流温度にて１８時間加熱し、冷却した混合物を１Ｎ塩酸１．５Ｌで希釈した。混合物をジクロロメタン（４ｘ４００ｍＬ）で抽出し、集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム４００ｍＬで洗浄した。水相をジクロロメタン５００ｍＬで逆抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（工程１）を灰白色固体６．５ｇ（４６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.50 (d, 1H).
工程２
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2006516254
 過マンガン酸カリウム２４ｍｇ（１５０ｍｍｏｌ）を７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（工程１）８ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール１５０ｍＬおよび水１５０ｍＬの懸濁液に室温にて加え、混合物を６５℃にて１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで溶出してシリカゲルのショートプラグに通し、ろ過し、ろ液を水（４ｘ４００ｍＬ）で抽出した。集めた水層をｐＨ３に調節し、ジクロロメタン（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（工程２）を白色固体３．８ｇ（４６％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, 2H), 8.20 (m, 3H), 8.90 (m, 1H).
工程３
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール
Figure 2006516254
 フッ化シアヌル２．２ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（工程２）３．８ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４５ｍＬおよびピリジン３．５ｍＬの溶液に窒素雰囲気下−１０℃にて加え、７５分間撹拌した。混合物を冷水２００ｍＬで希釈し、クロロホルム（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン１０ｍＬに窒素雰囲気下、室温にて溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１ｇ（２４ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍＬで１５分かけて滴下処理した。混合物を１０分間撹拌し、１Ｎ硫酸で中和し、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン４００ｍＬで希釈し、水３００ｍＬで洗浄した。水相をジクロロメタン２００ｍＬで逆抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール（工程３）を白色固体１．６７ｇ（５０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.20 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.60 (d, 1H).
工程４
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．３２ｍＬおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）３１０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール（工程３）２５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）およびエチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート３００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のトルエン９ｍＬおよびＤＭＦ１ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、１６時間撹拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、クロロホルム（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル（９２：８）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程４）を白色固体２５０ｍｇ（６０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.50 (d, 1H).
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 水酸化ナトリウム２００ｍｇの水２ｍＬ溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程４）２５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬおよびメタノール６ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を４５分間撹拌した。混合物を水１５ｍＬで希釈し、溶媒を減圧留去した。残渣を水１０ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１に調節し、混合物を０℃まで冷却した。固体を真空ろ過により集め、水１５ｍＬおよびヘキサン２０ｍＬで洗浄し、２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸を白色固体１７０ｍｇ（７２％）として得た。
mp 82-85℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.00 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.60 (d, 1H); APCI MS m/z 489 [C23H17F3N2O3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 13.1分）は、96.3%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例１０１
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 65-70℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.60 (d, 1H); APCI MS m/z 487 [C24H19F3N2O2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 13.6分）は、97.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例１０２
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 176-178℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.60 (d, 1H); APCI MS m/z 503 [C24H19F3N2O3S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 13.9分）は、96.7%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例１０３〜１０７を反応式２０の手順を用いて製造した。
反応式２０：
Figure 2006516254
実施例１０３
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 工程１
４−メチルピリジン−２，３−ジアミン
Figure 2006516254
 商業的に入手可能な４−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン５．００ｇ（３２．６５ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／カーボン７５０ｍｇのメタノール２００ｍＬ中の混合物を水素雰囲気下（２０ｐｓｉ）Parrボトル中、室温にて３．５時間振盪した。混合物をメタノール（２ｘ５０ｍＬ）で溶出してセライトプラグに通し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去して４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（工程１）を黄色固体として得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた（３．９２ｇ、９７％）。
APCI MS m/z 124 [C6H9N3 + H]+.
工程２
７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2006516254
 ４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド１４．５８ｇ（６９．９１ｍｍｏｌ）を４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（工程１）７．８３ｇ（６３．５８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン２００ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて加え、混合物を１時間撹拌し、８０℃にて４時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を無水トルエン２００ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸４２．３３ｇ（２２２．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度にて３６時間加熱し、溶媒を減圧留去した。混合物を酢酸エチル８００ｍＬで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水相を酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程２）を白色固体７．０５ｇ（４０％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.47 (d, H), 13.20 (bs, 0.3H), 13.65 (bs, 0.7H); APCI MS m/z 278 [C14H10F3N3 + H]+.
工程３
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2006516254
 過マンガン酸カリウム４．９５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）の水５０ｍＬ溶液を７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程２）１．６６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール５０ｍＬ懸濁液に室温にて少しずつ３０分かけて加え、混合物を５０℃にて１２時間加熱した。冷却した混合物を１Ｎ塩酸１００ｍＬ、メタノール２０ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬで処理し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をメタノール／酢酸エチル（１：１９）で溶出してセライトショートプラグに通し、ろ過し、有機相を集めた。水相を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を食塩水３００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去して２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（工程３）を灰白色固体１．１５ｇ（６２％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.55-8.70 (m, 3H).
工程４
［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール
Figure 2006516254
 ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸（工程３）１．１２ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム０．２７５ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下０℃にて少しずつ１５分かけて加え、混合物を室温まで昇温し、８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水０．５ｍＬおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬで希釈した。混合物を１０分間撹拌し、ＴＨＦ２００ｍＬで希釈し、固体を真空ろ過により取り出した。固体を熱ＴＨＦ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ抽出物を集め、溶媒を減圧留去して［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール（１Ｄ）を黄白色固体６２５ｍｇ（６６％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 5.00 (bs, 2H), 5.49 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.30-8.60 (m, 3H), 13.10 (bs, 0.3H), 13.76 (bs, 0.7H); APCI MS m/z 294 [C14H10F3N3O + H]+.
工程５
エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート
Figure 2006516254
 トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．２０ｍＬ（１．４５ｍｍｏｌ）を［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール（工程４）１７６ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、エチル４−メルカプト−２−メチルフェノキシアセテート２０４ｍｇ（０．９０２ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）３０３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ６．０ｍＬ中の混合物に窒素雰囲気下０℃にて滴加した。混合物を０℃にて３時間撹拌し、室温まで昇温して１２時間撹拌した。混合物をメタノール５０ｍＬで希釈し、シリカゲル２ｇで処理し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製し、エチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）を白色固体１１６ｍｇ（３９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.95-7.30 (m, 4H), 7.93-8.05 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.43 (d, 2H), 13.12 (s, 0.3H), 13.80 (s, 0.7H); APCI MS m/z 502 [C25H22F3N3O3S + H]+.
２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 １Ｎ水酸化ナトリウム１．０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）溶液をエチル２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシアセテート（工程５）１１０ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）のメタノール４．０ｍＬ懸濁液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を４０℃にて２時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水１０ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸１．０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）で処理した。固体を集め、水５ｍＬで洗浄し、２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸（実施例１０３）を白色固体８３ｍｇ（８０％）として得た。
mp 239 - 241℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.95-7.25 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 13.15 (bs, 1H); APCI MS m/z 472 [C23H18F3N3O3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 7.68分）は、95.2%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例１０４
３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 mp 180 - 182℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.47 (d, 2H); APCI MS m/z 470 [C24H20F3N3O2S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 7.88分）は、96.8%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例１０５
２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 188 - 190℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 2.49 (q, 2H), 4.51(s, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.95-7.20 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 12.97 (bs, 1H); APCI MS m/z 486 [C24H20F3N3O3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 7.96分）は、98.5%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例１０６
５−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp 248 - 250℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.71 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.46 (d, 2H); APCI MS m/z 498 [C24H16F3N3O2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 7.90分）は、97.0%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例１０７
｛３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル酢酸
Figure 2006516254
 mp 213 - 215℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.51 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 7.04-7.45 (m, 5H), 7.98 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.47 (d, 2H), 12.35 (bs, 1H); APCI MS m/z 442 [C22H16F3N3O2S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 7.71分）は、96.1%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
以下の実施例１０８〜１１０を反応式２１の手順を用いて製造した。
反応式２１：
Figure 2006516254
実施例１０８
３−｛２−メチル−４−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 工程１
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2006516254
 水素化ナトリウム０．５７２ｇ（１４．３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％ディスパージョン）を７−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１０３工程２）３．０５ｇ（１１．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ３０ｍＬ懸濁液に窒素雰囲気下０℃にて加え、混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン１．７５ｇ（１２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、室温まで昇温して６時間撹拌した。混合物を水１５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程１）を白色固体７６５ｍｇ（２４％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.30 (d, 1H).
工程２
７−ブロモメチル−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 2006516254
 ３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程１）４８９ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド３０１ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル４０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素２００ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、還流温度にて５時間加熱した。冷却した混合物をシリカゲル３ｇで処理し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製し、７−ブロモメチル−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程２）を白色固体３０７ｍｇ（４９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.98 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.43 (d, 1H); APCI MS m/z 370 [C15H11BrF3N3]+.
工程３
メチル３−｛２−メチル−４−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオナート
Figure 2006516254
 ７−ブロモメチル−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（工程２）９２ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）、メチル４−メルカプト−２−メチルフェニルプロピオナート７９ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１６３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７．０ｍＬ中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで溶出してシリカゲルショートプラグに通し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、メチル３−｛２−メチル−４−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオナート（工程３）を粘稠な茶色油状物８５ｍｇ（６８％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.33 (d, 1H); APCI MS m/z 500 [C26H24F3N3O2S]+.
３−｛２−メチル−４−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸
Figure 2006516254
 １Ｎ水酸化ナトリウム１．００ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）溶液を３−｛２−メチル−４−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオナート（工程３）８０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）のメタノール４．０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、室温にて加え、混合物を４０℃にて２．５時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水５．０ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸１．００ｍＬで処理した。固体を真空ろ過により集め、水で洗浄し、３−｛２−メチル−４−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸（実施例１０８）を白色固体６７ｍｇ（８７％）として得た。
mp 89 - 91℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.33 (d, 1H); APCI MS m/z 484 [C25H22F3N3O2S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 9.51分）は、97.2%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
次の化合物を実質的に同様の方法により製造した。
実施例１０９
２−エチル−４−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸
Figure 2006516254
 mp 118 - 120℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.32 (d, 1H); APCI ms m/z 500 [C25H22F3N3O3S - H]-. HPLC分析（保持時間 = 9.59分）は、96.6%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
実施例１１０
｛５−［３−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル酢酸
Figure 2006516254
 mp 85 - 87℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 12.43 (s, 1H); APCI ms m/z 512 [C25H18F3N3O2S2 - H]-. HPLC分析（保持時間 = 9.55分）は、97.6%（領域百分率）の全体純度で一つのピークを示した。
生物学的アッセイ
結合およびコトランスフェクション研究
ＰＰＡＲα受容体の調節における化合物のインビトロ有効性を、以下に記載の手順により決定する。ＰＰＡＲ受容体にてＳＰＡ法を用い、ＤＮＡ依存結合（ＡＢＣＤ結合）を実行する。本発明化合物の置換曲線およびＩＣ50値を生成するために、トリチウム標識ＰＰＡＲαアゴニストを放射性リガンドとして用いる。コトランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞にて実行する。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含む。ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用い、適当なＰＰＡＲを構成的に発現させる。ＰＰＡＲαについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる妨害が問題である。そのような妨害をなくすために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４結合ドメインで置き換わっている、ＧＡＬ４キメラ系を用い、ＡＯＸ ＰＰＲＥのかわりにＧＡＬ４応答エレメントを利用する。ＰＰＡＲαアゴニストリファレンス分子に関して、コトランスフェクション効力を決定する。効力は、濃度−応答曲線にコンピュータを適応させて決定するか、またはいくつかの場合では、アゴニストの単一の高濃度（１０μＭ）で決定する。
これらの研究は、種々の核転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）に結合し、および／またはそれらを活性化する本発明化合物の能力を評価するために行う。これらの研究は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに、本発明化合物についての結合およびコトランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαにて作用する市販の化合物についての対応するデータと比較する。
ＰＰＡＲ受容体の調節に特に有用な本発明化合物についての結合およびコトランスフェクション効力の値は、それぞれ≦１００ｎＭおよび≧５０％である。
ヒトアポ（Ｈｕａｐｏ）ＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
本発明化合物のヒトアポＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルへの効果について検討する。各試験化合物について、７〜８週齢雄の、ヒトアポＡＩについてのトランスジェニックマウス（C57BL/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）を、標準飼料（Purina 5001）および水を自由に与え、個別のケージで２週間順応させる。順応後、マウスおよび飼料の重量を量り、体重により試験群（ｎ＝５）に無作為に割り当てる。２９ゲージ、１〜１／２インチのカーブドフィーディング針（Popper＆Sons）を用い、経口胃管栄養法により８日間毎日マウスに投与する。対照、試験化合物および陽性対照（フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ）についてのビヒクルは、０．２５％ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）である。午前６〜８時の間に０．２ｍｌの用量をすべてのマウスに毎日投与する。終了前に、動物および飼料の重量を量り、体重変化および飼料消費量を計算する。最終投与の３時間後、マウスを二酸化炭素で安楽死させ、心臓穿刺により血液を採取する（０．５〜１．０ｍｌ）。屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重量を量る。血液を凝固させ、血清を遠心分離により血液から分離する。
コレステロールおよびトリグリセリドは、商業的に調製された試薬（トリグリセリドおよびコレステロールについて、それぞれ例えばSigma #339-1000およびRoche #450061から入手可能）を用いて比色定量的に測定する。その方法は、文献（McGowan M. W.ら, Clin Chem 29:538-542,1983; Allain C. C.ら, Clin Chem 20: 470-475, 1974）に記載の方法を改変したものである。トリグリセリドおよび全コレステロールそれぞれについての商業的に入手可能な標準物、市販の品質管理された対照血漿およびサンプルを、２００μｌの試薬を用いて二回測定する。さらにサンプルのアリコートを、水２００μｌを含むウェルに加え、各標本についてのブランクを提供する。プレートを室温にてプレートシェーカー上でインキュベートし、全コレステロールおよびトリグリセリドについて、それぞれ５００ｎｍおよび５４０ｎｍにて吸光度を記録する。陽性対照についての値は常に期待される範囲内であり、サンプルについての変動係数は１０％以下である。実験のすべてのサンプルを同時にアッセイし、アッセイ間のばらつきを最小にした。
血清リポタンパク質を分離し、インライン検出系に接続した高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によりコレステロールを定量する。サンプルを、Superose 6 HRサイズ エクスクルージョンカラム（Amersham Pharmacia Biotech）に適用し、０．５ｍｌ／分にてリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡにより溶出する。コレステロール試薬（Roche Diagnostics Chol/HP 704036）を、０．１６ｍｌ／分にてＴ−コネクションに通したカラム流出物と混合し、得られた混合物を３７℃の水浴に浸した15 m x 0.5 mm内径のニット（knitted）チュービングリアクターに通す。コレステロールの存在下にて生成した呈色生成物を、５０５ｎｍにてフローストリーム中でモニターし、採取および分析のために、モニターからのアナログの電圧をデジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線の下の領域を、パーキン・エルマー・ターボクローム（Perkin Elmer Turbochrome）ソフトウェアを用いて計算する。
本発明化合物を投与したマウスにおけるトリグリセリド血清レベルを、ビヒクルを受けたマウスと比較し、トリグリセリドの低下に特に有用であると思われる化合物を同定する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で対照と比較して３０％またはそれ以上トリグリセリドが減少すればその化合物は、トリグリセリドレベルの低下に特に有用であることを示唆する。
本発明化合物を受けたマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルの増大百分率を、ビヒクルを受けたマウスと比較し、ＨＤＬレベルを上昇するのに特に有用であると思われる本発明化合物を同定する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＨＤＬｃレベルの増大率が２５％またはそれ以上であれば、その化合物はＨＤＬｃレベルを上昇するのに特に有用であることが示唆される。
トリグリセリドレベルを低下させると同時に、ＨＤＬｃレベルを増大させる本発明化合物を選択することが、特に望ましいであろう。しかし、トリグリセリドレベルを低下させるか、またはＨＤＬｃレベルを増大させる化合物もまた、望ましいことがある。
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
本発明の種々の化合物およびＰＰＡＲガンマアゴニストであるロジグリタゾン（BRL49653）またはＰＰＡＲアルファアゴニストであるフェノフィブラート、および対照を、雄ｄｂ／ｄｂマウスに対して種々の用量で投与した場合の血漿グルコースへの効果を検討する。
５週齢の雄糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス［例えばC57BlKs/j-m +/+ Lepr (db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME］またはやせた同腹子を、飼料および水を自由にとり得る状態にてケージ内で飼育する（６匹／ケージ）。２週間の順応期間後、耳の切り込みにより各動物を識別し、それらの体重を測定し、尾静脈から採血して初期グルコースレベルを決定する。それぞれのマウスをタオルでくるみ、外科用メスで尾の先端を切断し、尾からヘパリン添加したキャピラリーチューブに血液を搾取することにより、該非絶食状態の動物から血液１００μｌを採取する。サンプルをヘパリン添加したゲルセパレーター付マイクロテイナー（microtainer）に放出し、氷上で保持する。４℃にて遠心分離後、血漿を得、グルコースをすぐに測定する。残りの血漿は、すべてのサンプルについてグルコースおよびトリグリセリドをアッセイする実験終了時まで凍結する。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づき、グループ分けする。翌日の朝から開始し、経口胃管栄養法により７日間毎日マウスに投与する。試験化合物３０ｍｇ／ｋｇ、陽性対照物質３０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）； ０．３ｍｌ／マウス］を用いて処理する。７日目に、投与の３時間後にマウスの体重を測定し、採血（尾静脈）する。７回目の投与の２４時間後（すなわち８日目）、動物から再び採血（尾静脈）する。０、７および８日目に意識のある動物から得られたサンプルを、グルコースについてアッセイする。この２４時間後の採血後、動物の体重を測定し、最終投与を行う。８日目の投与の３時間後、動物をイソフルラン吸入により麻酔し、心臓穿刺により採血（０．５〜０．７ｍｌ）する。全血液を血清分離チューブに移し替え、氷上で冷やし、凝固させる。４℃における遠心分離後に血清を得、これを化合物レベルについての分析まで凍結させる。頸椎脱臼による屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重量を量る。
グルコースは、商業的に市販されている試薬を用いて比色定量的に測定する。製造業者によって改変された、文献（McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R.＆Zak, B. Clin Chem, 20:470-5 (1974) and Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956).）に記載の方法の変法によって行われ、分析物１モルに対して過酸化水素１モルが放出されることに依存して、トリンダーが最初に開示した呈色反応（Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6:24 (1969)）と組み合わせる。生成した色素の吸光度は、サンプルにおける分析物に対して直線的に関連する。９６ウェルフォーマットで用いるために、アッセイ法は、我々の研究室にてさらに改良する。グルコースについての商業的に入手可能な標準物、商業的に入手可能な品質管理された対照血漿およびサンプル（２または５μｌ／ウェル）を、２００μｌの試薬を用いて二回測定する。サンプルのさらなるアリコートを第三のウェルにピペットで移し、水２００μｌで希釈し、各標本にブランクを設ける。グルコースについてプレートシェーカー（DPC Micormix 5）で、プレートを室温にて１８分間インキュベートし、吸光度をプレートリーダーにて５００ｎｍで記録する。サンプルの吸光度を標準曲線（グルコースについて１００〜８００）と比較する。品質管理された対照サンプルについての値は常に期待される範囲内であり、サンプルの変動係数は１０％以下である。実験のすべてのサンプルを同時にアッセイし、アッセイ間のばらつきを最小にする。
Ａyマウス体重、脂肪質量、グルコースおよびインスリンレベルへの本発明化合物の効果の評価
雌Ａyマウス
雌Ａyマウスを一匹ずつ飼育し、標準条件（２２℃、１２時間の明：暗サイクル）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与える。２０週齢目に、ＤＥＸＡスキャニング（Ｎ＝６）により評価した体重および体脂肪量に基づき、マウスをビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てる。次いでビヒクルまたは本発明化合物のいずれか（５０ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法により、１８日間、明のサイクルの開始１時間後（例えば午前７時頃）にマウスに投与する。実験期間中、体重を毎日測定する。エネルギー消費および燃料利用の間接的カロリメトリー評価のために、１４日目にマウスを個別の代謝チャンバー内に維持する。処置後の体組成測定のために、１８日目に再びマウスをＤＥＸＡスキャニングする。
体重、脂肪体重および除脂肪体重に対する１８日間の化合物の経口投与の結果を評価し、その結果は、望ましい体重の維持、および／または脂肪体重に対する望ましい除脂肪体重の増進に、本発明化合物が特に有用であることを示唆している。
間接的カロリメトリーの測定は、暗のサイクルにおける処置動物の呼吸指数（ＲＱ）が有意に減少すること［０．８６４±０．０１３（対照）ｖｓ．０．８０３±０．００７（処置群）； ｐ＜０．００１］を示しており、それは動物が活動（暗）サイクル中は脂肪の利用が増大することを示しており、特に望ましい本発明化合物の選択に利用することができる。さらに処置動物が、対照動物よりも有意に高い割合のエネルギー消費を示したことは、そのような本発明化合物が特に有望であるといえることを示唆する。
雄ＫＫ／Ａyマウス
雄ＫＫ／Ａyマウスを一匹ずつ飼育し、標準条件（２２℃、１２時間の明：暗サイクル）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与える。２２週齢目で、血漿グルコースレベルに基づき、マウスをビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てる。次いでビヒクルまたは本発明化合物のいずれか（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管栄養法により、１４日間、明のサイクルの開始１時間後（午前７時）マウスに投与する。血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを１４日目に評価する。
血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンに対する１４日間の化合物の経口投与の結果を評価し、特に望ましい本発明化合物を同定する。
ＬＤＬコレステロール、全コレステロールおよびトリグリセリド低下効果を解明する方法
雄シリアンハムスター（Harlan Sprague Dawley）体重８０〜１２０ｇに、使用前２〜３週間、高脂肪高コレステロール飼料を与える。実験中は飼料および水を自由に与える。このような条件下では、ハムスターは高コレステロール血症となり、血漿コレステロールレベルは１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌを示す。（通常の飼料を与えられたハムスターは、全血漿コレステロールレベルが１００〜１５０ｍｇ／ｄｌであった。）高血漿コレステロールのハムスター（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を、GroupOptimizeV211.xlsプログラムを用いて全コレステロールレベルに基づき、無作為に処置群とする。
本発明化合物を水性ビヒクル（Ｔｗｅｅｎ８０を含んだＣＭＣを含む）に溶解し、得られた約１ｍｌの溶液を、胃管栄養法により３および３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量にて１日１回各ハムスターに投与する。フェノフィブラート（Sigma Chemical，同じビヒクル中の懸濁液として調製する）を、２００ｍｇ／ｋｇの用量にて既知のアルファ−アゴニスト対照として与え、ブランク対照はビヒクルのみとする。投与は１４日間毎日早朝に行う。
血漿脂質の定量化：
試験の最終日に、ハムスターの眼窩静脈洞から、投与の２時間後にイソフルラン麻酔下、採血（４００μｌ）する。氷浴で冷やし、ヘパリン添加したマイクロフュージチューブ中に血液サンプルを収集する。短時間の遠心分離により血液細胞から血漿サンプルを分離する。全コレステロールおよびトリグリセリドは、製造業者の手順に従い、Monarch装置（Instrumentation Laboratory）にて自動的に行った酵素アッセイにより決定する。プールした血漿サンプル２５μｌをＦＰＬＣ系に注入し、室温に維持したSuperose 6 HR 10/30カラム（Pharmacia）に通してリン酸緩衝生理食塩水で０．５ｍｌ／分にて溶出することにより、血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ，ＬＤＬおよびＨＤＬ）を分離する。単離した血漿脂質の検出およびキャラクタリゼーションは、３７℃に維持したニット反応コイル中にて流出物のコレステロール／ＨＰ試薬（例えばRoche Lab System； ０．１２ｍｌ／分で注入）とのカラム後インキュベーションにより達成する。形成された色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍにて光度計で測定する。
ビヒクル群に対するＬＤＬレベルの減少百分率について、本発明化合物の１４日間の投与効果を検討する。特に望ましい化合物は、ＬＤＬ低下効力についてフェノフィブラートよりも顕著に高い効果を示す。ビヒクルと比較して３０％以上ＬＤＬを減少させる本発明化合物が、特に有望であるといえる。
本発明化合物の全コレステロールおよびトリグリセリド低下効果をさらに検討する。本発明化合物による１４日間の処置後の、全コレステロールおよびトリグリセリドレベルにおける減少データを、ビヒクルと比較すると、特に望ましい化合物が示唆される。公知の対照物質のフェノフィブラートは同じ実験条件において有意な効果を示さなかった。
ＰＰＡＲ調節物質のフィブリノゲン低下効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットモデル：
本発明化合物のフィブリノゲン低下効果についての検討の生活相（life phase）は、同じ化合物の抗糖尿病研究についての生活相の手順の一部である。処置期間の最終日（１４日目）に、外科用麻酔をした動物を用い、クエン酸緩衝液を含んだシリンジに、血液（〜３ｍｌ）を心臓穿刺により収集する。血液サンプルを冷却し、４℃にて遠心分離し、血漿を単離し、これをフィブリノゲンアッセイの前に−７０℃にて保存する。
ラット血漿フィブリノゲンの定量化：
ラット血漿フィブリノゲンレベルは、製造業者のプロトコルに従い、凝固装置からなる市販のアッセイ系を用いることにより定量化する。基本的には、血漿１００μｌを各標本からサンプリングし、緩衝液で１／２０希釈物を調製する。希釈した血漿を３７℃にて２４０秒間インキュベートする。次いで凝固した試薬のトロンビン溶液５０μｌ（装置の製造業者により標準濃度にて提供される）を加える。標準サンプルに対比して定量化されたフィブリノゲン濃度の関数である凝固時間を装置でモニターする。フィブリノゲンレベルをビヒクルよりも大きく低下させる化合物が、特に有望であるといえる。
本発明化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果を、Ｚｕｃｋｅｒラットにてさらに検討する。
本発明化合物の抗体重増加および食欲抑制効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット1またはＺＤＦラット2モデルにおける１４日間の実験：
同程度の年齢および体重の、糖尿病でない雄Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット（Charles River Laboratories, Wilmington, MA）または雄ＺＤＦラット（Genetic Models, Inc, Indianapolis, IN）を処置前に１週間順応させる。実験期間中ラットに、通常の飼料および水を自由に与える。
本発明化合物を水性ビヒクルに溶解し、約１ｍｌの溶液を胃管栄養法により、０．１，０．３，１および３ｍｇ用量／ｋｇ体重にて１日１回各ラットに与える。既知のアルファ−アゴニストであるフェノフィブラート（Sigma Chemical，同じビヒクル中の懸濁液として調製）を３００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、また対照には同様にビヒクルを与える。投与を１４日間毎日早朝に行う。実験期間中、体重および飼料消費量をモニターする。
本アッセイを用いれば、本発明化合物が有意の体重減少を伴うことができることを確認して決定した。
インビボにおけるＰＰＡＲデルタ受容体の活性化を解明する方法
本方法は、受容体イソフォーム（isoform）についてＰＰＡＲガンマイソフォームよりも有意なインビトロ活性を有することが決定される、本発明化合物のインビボＰＰＡＲデルタ受容体活性化の測定に特に有用である。
８〜９週齢の雄ＰＰＡＲａヌル（null）マウス（129s4 SvJae-PPARa<tm1Gonz>マウス; Jackson Laboratories）を、使用前少なくとも１週間Purina 5001飼料を水とともに自由に与えて維持する。飼料および水は実験を通して自由に与える。GroupOptimizeV211.xlsプログラムを用いて、体重に基づきマウスを無作為にそれぞれ５匹の動物の処置群に分ける。
本発明化合物は、１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースおよび０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０の水性ビヒクル中にて懸濁させ、その約０．２ｍｌの溶液を胃管栄養法により０．２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量にて一日一回各マウスに投与する。マウスの対照群は各実験に含まれ、そのためビヒクルのみと平行して投与される。投与は７日間毎日早朝に行う。
投与の最終日に、最終投与の３時間後、二酸化炭素窒息によりマウスを安楽死させる。心臓穿刺（heart draw）により含ＥＤＴＡマイクロフュージチューブに血液サンプルを集め、氷上にて冷蔵した。検視により肝臓サンプルを集め、液体窒素中にて急速冷凍し、−８０℃にて貯蔵した。肝臓からのＲＮＡ単離のために、凍結された肝臓５〜１０ｍｇを１ｘ核酸溶解溶液（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）７００μｌ中に置き、手持ち式組織マセレーター（macerator）（Biospec Products Inc., Bartlesville, OK）を用いてホモジナイズする。ＡＢＩ組織プレフィルター（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）に通してホモジネートをろ過し、ＡＢＩ６１００核酸調製装置（ABI 6100 Nucleic Acid prep station）（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）上の深いウェルプレート中に集める。次いでろ過したホモジネートをＲＮＡ単離プレート上に充填し、ＡＢＩ６１００上にてＲＮＡ組織−フィルター−ＤＮＡ法を行う。単離されたＲＮＡを、ＲＮａｓｅを含まない水１５０μｌに溶離する。質評価のために、単離されたＲＮＡ溶液９μｌを１％ＴＢＥアガロースゲル上に充填し、エチジウムブロミド蛍光発光によりＲＮＡを視覚化する。
相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）は、ＡＢＩ高容量アーカイブキット（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）を用いて合成する。簡潔に、２ｘ逆転写酵素マスターミックス（Master Mix）を、製造業者のプロトコルに従い、適当な数のサンプル（ＲＴ緩衝液，ｄＮＴＰ，ランダムプライマー（Random Primer），MultiScribe RT（５０Ｕ／μｌ），ＲＮａｓｅを含まない水）について調製する。各反応について、２ｘＲＴMaster Mix５０μｌを、サーモサイクラー（thermocycler）（２５℃にて１０分間、次いで３７℃にて２時間）中でインキュベーションするＰＣＲチューブ内の単離されたＲＮＡ５０μｌに加える。リアルタイムＰＣＲによる分析のために、得られたｃＤＮＡ調製物をｄＨ2Ｏ中にて１：１００に希釈する。さらにｃＤＮＡの標準曲線は、最終定量に用いるために１：２０、１：１００、１：４００、１：２０００、１：１０，０００に希釈する。
マウスＣｙｐ４Ａ１遺伝子発現のためのリアルタイムＰＣＲマスターミックスを混合し、これは以下のものを含む：
１ｘTaqmanユニバーサル（Universal）ＰＣＲマスターミックス（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）
最終濃度６マイクロモルのForwardプライマー; Qiagen/Operon Technologies, Alameda, CA）
最終濃度６マイクロモルのReverseプライマー（Qiagen/Operon Technologies, Alameda, CA）
最終濃度０．１５マイクロモルのProbe（５’６−ＦＡＭおよび３’Ｔａｍｒａ−Ｑ; Qiagen/Operon Technologies, Alameda, CA）
１０マイクロリットルまでのＲＮａｓｅを含まない水
１８ＳリボソームのＲＮＡ対照遺伝子発現のためのリアルタイムＰＣＲマスターミックスを混合し、これは以下のものを含む：
１ｘTaqmanユニバーサル（Universal）ＰＣＲマスターミックス（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）
０．３４マイクロモルProbe/プライマーTaqMan（登録商標）リボソームのＲＮＡ対照試薬＃４３０８３２９（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）
１０マイクロリットルまでのＲＮａｓｅを含まない水
リアルタイムＰＣＲ分析のために、それぞれ６μｌのマスターミックス溶液（Ｃｙｐ４Ａ１または１８Ｓのいずれか）および希釈したｃＤＮＡまたは標準曲線サンプルのいずれか４μｌを３８４ウェルプレートの個々のウェルに加える（標準物についてｎ＝２； 未知のものについてｎ＝４）。ＡＢＩ７９００ＨＴ標準ユニバーサルＲＴ−ＰＣＲ循環プロトコルを用いて反応を行う。ＳＤＳ２．１（Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）を用いてデータを分析する。標準曲線値に従い、各個別サンプルについて自動的に平均数量および標準偏差を計算する。マイクロソフトエクセル２０００を用いて、５匹のマウスの各群についての平均値を計算する。各化合物処置群の平均値をビヒクル処置群の平均値で割る。ビヒクル群に対する倍数誘導（fold induction）は、ビヒクル群を１．０の値に割り当てることにより決定し、各群についての平均値の倍数変化（fold change）をビヒクル（１．０）に対する倍数誘導として表す。Jandel SigmaPlot 8.0を用いてデータをプロットする。
サル研究
効力研究
本発明化合物を異常脂質血症のアカゲザルモデルにて実験することができる。肥満、非糖尿病アカゲザルにおける２８日間の経口用量増加研究後、ＨＤＬ−ｃ上昇の決定を、各用量で行い、前処置レベルと比較する。ＬＤＬコレステロールもまた、各用量で決定する。Ｃ−反応性タンパク質レベルを測定し、前処置レベルと比較する。
アフリカミドリザルモデルにおいて、式１の化合物は、上記のアカゲザルと同様の方法により血漿ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることを示すことができる。
２つの群のサルを、１週間のベースライン測定、９週間の処置（ビヒクル、式Ｉの化合物）および４週間の観察期間（washout）からなる用量増加研究に置く。ベースラインの間、３群すべてのサルに１日１回７日間ビヒクルを投与する。式Ｉの試験化合物を１日１回３週間投与し、次いでより高濃度にて（望ましくは２倍の用量）１日１回３週間、次いでさらに高濃度にて（望ましくは直前の用量の２倍）１日１回３週間ビヒクルに投与する。処置完了時、両方の群のサルに１日１回ビヒクルを投与し、さらに６週間モニターする。
動物を一晩断食させた後、研究の１（ビヒクル）、２、３、４、６、７、９、１０、１２および１４週目にて体重測定および血液収集のために落ち着かせる。
測定すべきパラメータは、例えば以下のものである：
体重
全血漿コレステロール
ＨＤＬ
ＬＤＬ
トリグリセリド
インスリン
グルコース
４、７および１０週目におけるＰＫパラメータ（各用量の最終週における血漿薬物濃度）
ＡｐｏＡＩ
ＡｐｏＡＩＩ
ＡｐｏＢ
ＡｐｏＣＩＩＩ
肝臓酵素（ＳＧＰＴ、ＳＧＯＴ、γＧＴ）
完全血球算定
さらに、必要に応じて他の測定を行うことができ、これは上記の研究設計に一致する。
均等：
本発明をその好ましい具体的態様に関し、具体的に示して記載したが、当業者は、形態および詳細における種々の変更を、添付した特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく実行することができると解するであろう。

Claims (74)

  1. 構造式Ｉ’：
    Figure 2006516254
     ［式中、
    （ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    （ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
    （ｅ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは場合により、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていることもあり、そのような脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択される１〜４つの置換基で適宜置換されていてもよい）であり、
    （ｆ） ＹはＣ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
    （ｇ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
    （ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
    （ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
    （ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
    （ｈ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、
    （ｉ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
    （ｊ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
    （ｋ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリル、ＳＲ２９およびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は適宜一緒になって、Ｒ８およびＲ９が結合するフェニルと５員縮合二環式体を形成していてもよく、但し、Ｒ８およびＲ９が縮合環を形成する場合、基Ｅ−Ｙ−はそのＲ８およびＲ９縮合二環式体の５員環上の結合可能ないずれの位置にても結合し、
    （ｌ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｍ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｎ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｏ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
    （ｐ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環、縮合ピリジニル、縮合ピリミジニルおよび縮合フェニルからなる群から選択され、そして
    （ｑ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
    で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
  2. 構造式Ｉ’’：
    Figure 2006516254
     ［式中、
    （ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    （ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
    （ｂ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは場合により、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていることもあり、そのような脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている）であり、
    （ｅ） ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
    （ｆ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
    （ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
    （ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
    （ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
    （ｇ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、
    （ｈ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
    （ｉ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
    （ｊ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリル、ＳＲ２９およびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は適宜一緒になって、Ｒ８およびＲ９が結合するフェニルと５員縮合二環式体を形成していてもよく、但し、Ｒ８およびＲ９が縮合環を形成する場合、基Ｅ−Ｙ−はそのＲ８およびＲ９縮合二環式体の５員環上の結合可能ないずれの位置にても結合し、
    （ｋ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｌ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｍ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｎ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
    （ｏ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環、縮合ピリジニル、縮合ピリミジニルおよび縮合フェニルからなる群から選択され、そして
    （ｐ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
    で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
  3. 構造式Ｉ’’’：
    Figure 2006516254
     ［式中、
    （ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    （ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
    （ｅ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは場合により、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていることもあり、そのような脂肪族リンカーは、それぞれＲ３０から独立して選択される１〜４つの置換基で適宜置換されていてもよい）であり、
    （ｆ） ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
    （ｇ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
    （ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
    （ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
    （ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
    但し、ＹがＯである場合、Ｒ４はＣ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、
    （ｈ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、
    （ｉ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
    （ｊ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
    （ｋ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリル、ＳＲ２９およびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は適宜一緒になって、Ｒ８およびＲ９が結合するフェニルと５員縮合二環式体を形成していてもよく、但し、Ｒ８およびＲ９が縮合環を形成する場合、基Ｅ−Ｙ−はそのＲ８およびＲ９縮合二環式体の５員環上の結合可能ないずれの位置にても結合し、
    （ｌ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｍ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｎ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｏ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
    （ｐ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環、縮合ピリジニル、縮合ピリミジニルおよび縮合フェニルからなる群から選択され、そして
    （ｑ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
    で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
  4. 式Ｉ：
    Figure 2006516254
     ［式中、
    （ａ） Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルケニル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ１’から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｂ） Ｒ１’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ３１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ0-4−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）2、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯ2Ｒ２１、ＳＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５）2からなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｃ） Ｒ２はＣ0−Ｃ8アルキルおよびＣ1-4−ヘテロアルキルからなる群から選択され、
    （ｄ） Ｘは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2およびＮからなる群から選択され、
    （ｅ） Ｕは脂肪族リンカー（ここに、その脂肪族リンカーの炭素原子１つは、Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換わっていてもよく、そのような脂肪族リンカーは、Ｒ３０で適宜置換されていてもよい）であり、
    （ｆ） ＹはＣ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび単結合からなる群から選択され、
    （ｇ） ＥはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡまたはＡであり、ここに、
    （ｉ） Ａはカルボキシル、テトラゾール、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびアシルスルホンアミド（ここに、スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびテトラゾールはそれぞれ、Ｒ7から独立して選択される１〜２つの基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｉｉ） 各Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリールＣ0−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され、
    （ｉｉｉ） Ｒ３は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびＣ1−Ｃ5アルコキシからなる群から選択され、そして
    （ｉｖ） Ｒ４はＨ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびアリールＣ0−Ｃ4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ３およびＲ４は適宜一緒になってＣ3−Ｃ4シクロアルキルを形成していてもよく、ここに、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルおよびアリール−アルキルはそれぞれ、Ｒ２６から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよく、
    （ｈ） ＢはＳ、Ｏ、ＣおよびＮからなる群から選択され、但し、ＢがＮである場合、ＺはＣであり、
    （ｉ） ＺはＮおよびＣからなる群から選択され、但し、ＢがＣである場合、ＺはＮであり、
    （ｊ） Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニルおよびハロからなる群から選択され、
    （ｋ） Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキレニル、ハロ、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アリルおよびＯＲ２９（ここに、アリール−Ｃ0−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ２７から独立して選択される１〜３つで適宜置換されていてもよく、Ｒ２９は水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
    （ｌ） Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３’、ＣＯＯＲ１４’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５’、ＯＳ（Ｏ）2Ｒ１６’、Ｎ（Ｒ１７’）2、ＮＲ１８’Ｃ（Ｏ）Ｒ１９’、ＮＲ２０’ＳＯ2Ｒ２１’、ＳＲ２２’、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ２４’およびＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ２５’）2（ここに、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ２８から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｍ） Ｒ１２’、Ｒ１２’’、Ｒ１３’、Ｒ１４’、Ｒ１５’、Ｒ１６’、Ｒ１７’、Ｒ１８’、Ｒ１９’、Ｒ２０’、Ｒ２１’、Ｒ２２’、Ｒ２３’、Ｒ２４’およびＲ２５’はそれぞれ、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
    （ｎ） Ｒ３０はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキル（ここに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキルおよびＣ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルはそれぞれ、Ｒ３１から独立して選択される１〜３つの置換基で適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され、
    （ｏ） Ｒ３２は結合、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルオキソからなる群から選択され、
    （ｐ） ＡＬは縮合Ｃ3−Ｃ8炭素環および縮合フェニルからなる群から選択され、そして
    （ｑ） − − − −は、示された位置にて適宜二重結合を形成する結合である］
    で示される化合物ならびにその立体異性体、製薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物。
  5. Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｘが−Ｓである、請求項１記載の化合物。
  7. ＹがＯである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. ＹがＣである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  9. ＹがＳである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. ＺがＮである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. ＢがＳまたはＯである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. ＢがＮである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  13. ＺがＮである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  14. ＡＬが縮合フェニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. ＡＬが縮合シクロアルキルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  16. ＡＬが縮合ピリミジニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  17. ＡＬが縮合ピリジニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  18. − − − −が式Ｉの指定された位置にて二重結合を形成する結合である、請求項１〜１３または１５のいずれかに記載の化合物。
  19. ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. ＥがＡである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  21. ＡがＣＯＯＨである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｒ１０がハロアルキルである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｒ１０がＣＦ3である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｒ１０がハロアルキルオキシである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  25. Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、独立して水素、ハロ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯＯＲ１２’’、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ6ハロアルキルオキシからなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  26. Ｒ１０がＣ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール−Ｃ0-4−アルキル、アリール−Ｃ1-4−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ0-4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアリール−Ｃ0-2−アルキルおよびアリールオキシからなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  27. Ｒ８がＣ1−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキレニルからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
  28. Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、独立して水素およびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
  29. Ｒ２９がＣ1−Ｃ4アルキレニルである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
  30. Ｒ８がＣ1−Ｃ4アルキレニルである、請求項１〜２７および２９のいずれかに記載の化合物。
  31. Ｒ９がＯＲ２９である、請求項１〜２７、２９および３０のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｒ９がＳＲ２９である、請求項１〜２７、２９および３０のいずれかに記載の化合物。
  33. Ｒ８およびＲ９が一緒になって、縮合二環式体を形成する、請求項１〜２７、２９〜３２のいずれかに記載の化合物。
  34. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ2アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
  35. Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、独立して水素およびＣ1−Ｃ2アルキルからなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
  36. Ｒ２が結合である、請求項１〜３３および３５のいずれかに記載の化合物。
  37. ＵがＣ1−Ｃ3アルキルである、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
  38. Ｕが飽和である、請求項３７記載の化合物。
  39. ＵがＣ1−Ｃ3アルキルで置換されている、請求項３７または３８のいずれかに記載の化合物。
  40. 脂肪族リンカーが、それぞれＲ３０からなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
  41. 脂肪族リンカーの１つの炭素が−Ｏ−で置き換わっている、請求項１〜３８、３９および４０のいずれかに記載の化合物。
  42. 構造式ＩＩ：
    Figure 2006516254
     で示される、請求項１〜９、１２、１３、１４、１８〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  43. 構造式ＩＩＩ：
    Figure 2006516254
     で示される、請求項１〜１１、１３、１４、１７〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  44. 構造式ＩＶ：
    Figure 2006516254
     ［式中、ｎ１は１〜５である］
    で示される、請求項１〜１１、１５、１８〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  45. 構造式Ｖ：
    Figure 2006516254
     で示される、請求項１〜１４、１８〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  46. 構造式ＶＩ：
    Figure 2006516254
     で示される、請求項１〜１４、１８〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  47. 構造式ＶＩＩ：
    Figure 2006516254
     で示される、請求項１〜１４、１８〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  48. ＸがＳであり、ＹがＣおよびＯからなる群から選択され、ＥがＣＨ2ＣＯＯＨであり、そしてＲ２が結合である、請求項１〜１４、１８〜３２、３４〜４７のいずれかに記載の化合物。
  49. ＺがＮであり、そしてＢがＳである、請求項１〜１１および１３〜４８のいずれかに記載の化合物。
  50. Ｒ３２が水素であり、Ｒ８が水素であり、そしてＲ９がＣ1−Ｃ4アルキルである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
  51. 構造式ＶＩＩＩ：
    Figure 2006516254
     で示される、請求項１〜１３、１７、１８〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  52. 構造式ＩＸ：
    Figure 2006516254
     ［式中、Ｘ’はＯおよびＳからなる群から選択される］
    で示される、請求項１〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  53. 構造式Ｘ：
    Figure 2006516254
     で示される、請求項１〜１３、１６、１８〜３２、３４〜４１のいずれかに記載の化合物。
  54. 化合物が以下の化合物：
    ラセミ体｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    （Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    （Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    ラセミ体３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
    ラセミ体３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    ラセミ体｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    （Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    （Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    ｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ｝酢酸、
    ラセミ体３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    ｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
    （Ｓ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
    ｛２−メチル−４−［７−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    （Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
    （Ｓ）−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
    ３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    ｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    （Ｒ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    （Ｓ）−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    ３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
    ｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
    （Ｒ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    ｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−シクロオクタチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    ｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
    ｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステル、
    ３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸、
    ｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝酢酸、
    ３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝プロピオン酸、
    ２−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
    ラセミ体（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェノキシ）酢酸、および
    ラセミ体３−（２−メチル−４−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イル］エチルスルファニル｝フェニル）プロピオン酸
    からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  55. ｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸および３−｛２−メチル−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］フェニル｝プロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  56. 以下の化合物：
    ２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニルフェノキシ酢酸、
    ３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル−フェニル酢酸、
    ６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−４−イルメチルスルファニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝酢酸、
    ２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾチアゾール−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸、および
    ２−エチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチルスルファニル］フェノキシ酢酸、
    Figure 2006516254
    Figure 2006516254
    Figure 2006516254
    Figure 2006516254
     からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  57. Ｓコンフォメーションである、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物。
  58. Ｒコンフォメーションである、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物。
  59. 少なくとも１つの請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を、製薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に活性成分として含む、医薬組成物。
  60. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、少なくとも１つの請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物とその受容体を接触させる工程を含む方法。
  61. 哺乳動物における糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  62. 哺乳動物における代謝症候群を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  63. ＰＰＡＲデルタ受容体を選択的に調節する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する方法。
  64. 化合物が請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物である、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の介する状態の治療および／または阻止における使用のための医薬の製造。
  65. 必要とする哺乳動物において心疾患の進行を治療または阻止する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する方法。
  66. 哺乳動物が該治療を必要とすると診断される、請求項６５記載の方法。
  67. 哺乳動物における関節炎を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  68. 哺乳動物における脱ミエリン疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  69. 哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも１つの請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む方法。
  70. 該哺乳動物が該処置を必要とすると診断される、請求項６７、６８および６９記載の方法。
  71. 医薬品としての使用のための、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物。
  72. 化合物が放射標識されている、請求項１〜５８のいずれかに記載の化合物。
  73. 本明細書の実施例のいずれかに開示の化合物。
  74. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を製造する、本明細書に開示のすべての方法。
JP2004566526A 2003-01-06 2003-12-31 Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体 Pending JP2006516254A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43854103P 2003-01-06 2003-01-06
US43854003P 2003-01-06 2003-01-06
PCT/US2003/039120 WO2004063155A1 (en) 2003-01-06 2003-12-31 Fused heterocyclic derivatives as ppar modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006516254A true JP2006516254A (ja) 2006-06-29

Family

ID=40382780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004566526A Pending JP2006516254A (ja) 2003-01-06 2003-12-31 Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7384965B2 (ja)
EP (1) EP1585726A1 (ja)
JP (1) JP2006516254A (ja)
AU (1) AU2003296405A1 (ja)
CA (1) CA2509202A1 (ja)
WO (1) WO2004063155A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009072581A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
JP2012512893A (ja) * 2008-12-18 2012-06-07 メタボレックス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０受容体作動薬およびその使用
WO2012081570A1 (ja) * 2010-12-14 2012-06-21 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
JP2014509317A (ja) * 2011-02-09 2014-04-17 プサン ナショナル ユニヴァーシティ インダストリー ユニヴァーシティ 皮膚美白、抗酸化及びｐｐａｒ活性を有する新規化合物及びその医学的用途
JP2016503409A (ja) * 2012-11-09 2016-02-04 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． Ｇｐｒ４０受容体アゴニスト、この製造方法およびこれを活性成分として含有する医薬組成物
WO2016021706A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 カズマパートナーズ株式会社 縮合複素環化合物
JP2016516690A (ja) * 2013-03-14 2016-06-09 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｇｐｒ１２０アゴニストとして有用なベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体
US10329254B2 (en) 2011-10-20 2019-06-25 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Process for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide and intermediates thereof

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516254A (ja) * 2003-01-06 2006-06-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体
EP1706386A1 (en) * 2003-12-22 2006-10-04 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as ppar modulators
AU2005244999A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 The Scripps Research Institute Transthyretin stabilization
FR2879194B1 (fr) * 2004-12-14 2007-01-19 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques modulateurs des recepteurs de type ppar, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
MX2007007226A (es) 2004-12-17 2007-08-21 Lilly Co Eli Antagonistas receptores novedosos de hormona concentradora de melanina (mch).
JP2007063225A (ja) * 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
BRPI0615948A2 (pt) * 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
US9284274B2 (en) 2005-12-07 2016-03-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Chemical derivatives of jasmonate, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US8247439B2 (en) 2005-12-07 2012-08-21 Sepal Pharma Ltd. Jasmonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
ATE445624T1 (de) * 2006-01-30 2009-10-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als ppar- modulatoren
WO2007113596A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
EP2336120B1 (en) * 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
AU2008338963A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
GB0800035D0 (en) * 2008-01-02 2008-02-13 Glaxo Group Ltd Compounds
US9284252B2 (en) 2009-06-09 2016-03-15 Sepal Pharma Ltd. Use of jasmonate ester derivatives for treating benign hyperproliferative skin disorders
EP2612669A4 (en) 2010-08-31 2014-05-14 Snu R&Db Foundation USING THE FÖTAL REPROGRAMMING OF A PPAR AGONIST
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9540362B2 (en) 2013-02-20 2017-01-10 Lg Life Sciences Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
US9045454B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Jansen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of GPR120
CA2905726C (en) 2013-03-14 2022-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr120 agonists for the treatment of type ii diabetes
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
US8912227B1 (en) 2014-03-07 2014-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of GPR120
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
TW201629033A (zh) 2014-10-08 2016-08-16 健生藥品公司 作為治療第二型糖尿病之ｇｐｒ４０促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物
WO2016061501A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Nitto Denko Corporation Breath sensor apparatus
US9856245B2 (en) 2015-08-12 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2017027310A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
US9920040B2 (en) 2015-08-12 2018-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US10195178B2 (en) 2016-04-11 2019-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists in anti-diabetic drug combinations
WO2017180571A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiophenyl derivatives as gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
ES2974634T3 (es) 2018-12-21 2024-06-28 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridinas de RIPK2

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859051A (en) 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
IL145732A0 (en) * 1999-04-06 2002-07-25 Sankyo Co α-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1481965B1 (en) * 2002-02-07 2015-07-29 Hitoshi Endo Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
JP2006516254A (ja) * 2003-01-06 2006-06-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5632612B2 (ja) * 2007-12-05 2014-11-26 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
WO2009072581A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
JP2012512893A (ja) * 2008-12-18 2012-06-07 メタボレックス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０受容体作動薬およびその使用
WO2012081570A1 (ja) * 2010-12-14 2012-06-21 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
JPWO2012081570A1 (ja) * 2010-12-14 2014-05-22 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
JP2014509317A (ja) * 2011-02-09 2014-04-17 プサン ナショナル ユニヴァーシティ インダストリー ユニヴァーシティ 皮膚美白、抗酸化及びｐｐａｒ活性を有する新規化合物及びその医学的用途
US10329254B2 (en) 2011-10-20 2019-06-25 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Process for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide and intermediates thereof
JP2016503409A (ja) * 2012-11-09 2016-02-04 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． Ｇｐｒ４０受容体アゴニスト、この製造方法およびこれを活性成分として含有する医薬組成物
JP2018184454A (ja) * 2012-11-09 2018-11-22 エルジー・ケム・リミテッド Ｇｐｒ４０受容体アゴニスト、この製造方法およびこれを活性成分として含有する医薬組成物
JP2016516690A (ja) * 2013-03-14 2016-06-09 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｇｐｒ１２０アゴニストとして有用なベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体
US10155737B2 (en) 2013-03-14 2018-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv Benzo-fused heterocyclic derivatives useful as agonists of GPR120
US10730847B2 (en) 2013-03-14 2020-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Benzo-fused heterocyclic derivatives useful as agonists of GPR120
US11254647B2 (en) 2013-03-14 2022-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Benzo-fused heterocyclic derivatives useful as agonists of GPR120
WO2016021706A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 カズマパートナーズ株式会社 縮合複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004063155A1 (en) 2004-07-29
US7598266B2 (en) 2009-10-06
US20060205744A1 (en) 2006-09-14
US20090054479A1 (en) 2009-02-26
EP1585726A1 (en) 2005-10-19
AU2003296405A1 (en) 2004-08-10
CA2509202A1 (en) 2004-07-29
US7384965B2 (en) 2008-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006516254A (ja) Ｐｐａｒモジュレータとしての縮合ヘテロ環誘導体
US7544707B2 (en) Bicyclic derivatives as PPAR modulators
US7507832B2 (en) Triazole PPAR modulators
JP4226005B2 (ja) Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
JP5290749B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
US7528160B2 (en) Fused heterocyclic derivatives as PPAR modulators
JP2005529077A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節物質
JP2005528346A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節物質
KR20040023741A (ko) 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제
KR20010034586A (ko) 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
US20090176863A1 (en) Thiophene derivative ppar modulators
KR20100132070A (ko) 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
JP4986927B2 (ja) 医薬
US20080207685A1 (en) Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
MXPA06007197A (en) Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as ppar modulators for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090804

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090805

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100105