Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU225157B1 - 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU225157B1
HU225157B1 HU0204157A HUP0204157A HU225157B1 HU 225157 B1 HU225157 B1 HU 225157B1 HU 0204157 A HU0204157 A HU 0204157A HU P0204157 A HUP0204157 A HU P0204157A HU 225157 B1 HU225157 B1 HU 225157B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
alkoxy
compounds
indol
Prior art date
Application number
HU0204157A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Schoentjes
Gal Claudine Serradeil-Le
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP0204157A2 publication Critical patent/HUP0204157A2/hu
Publication of HUP0204157A3 publication Critical patent/HUP0204157A3/hu
Publication of HU225157B1 publication Critical patent/HU225157B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

A jelen találmány új 1,3-dihidro-2H-indol-2-on-származékokra, a vegyületek előállítására alkalmas eljárásra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A jelen találmány szerinti vegyületek az arginin-vazopresszin (AVP) V1b receptorok vagy mind a V1b, mind V1a receptorok iránt affinitást és szelektivitást mutatnak.
Az AVP egy hormon, amelyről ismert, hogy antidiuretikus hatású, és részt vesz az artériás nyomás szabályozásában. Több receptortípust stimulál, ezek a V·] (V1a, V1b) és a V2. Ezek a receptorok különösen a májban, az erekben (szív-, vese- és agyerekben), a vérlemezkékben, a vesékben, a méhben, a mellékvesékben, a hasnyálmirigyben, a központi idegrendszerben és a hipofízisben helyezkednek el. Ily módon az AVP kardiovaszkuláris, máj-, hasnyálmirigy-, antidiuretikus és vérlemezke-aggregáló hatást fejt ki, valamint hat a központi és perifériás idegrendszerre és a méhszférára.
A különféle receptorok elhelyezkedését S. Jard és munkatársai írták le „Vasopressin and oxytocin receptora: an overview” címmel a „Progress in Endocrinology” (szerk. H. Imura és K. Shizume, Experta Medica, Amsterdam, 1988) könyv 1183-1188. oldalán, valamint a következő közleményekben: J. Láb. Clin. Med., 114(6), 617-632 (1989) és Pharmacol. Rév., 43(1), 73-108(1991).
Az AVP Via receptorok számos perifériás szervben és az agyban helyezkednek el. Ezeket patkányokban és emberben klónozták, és az AVP legtöbb ismert hatását szabályozzák: a vérlemezke-aggregációt; a méhösszehúzódásokat; a vérerek összehúzódását; az aldoszteron, kortizol, CRF (kortikotropinfelszabadító faktor) és az adrenokortikotróf hormon (ACTH) szekrécióját; a májglikogenolízist, a sejtproliferációt és az AVP fő központi hatásait (hipotermia, memória stb.).
A V1b receptorokat kezdetben különféle állatfajok (patkányok sertések, szarvasmarhák, juhok stb.), ezen belül az ember adenohipofízisében azonosították [S. Jard et al., Mól. Pharmacol., 30,171-177 (1986); Y. Arsenijevic et al., J. Endocrinol., 141, 383-391 (1994); J. Schwartz et al., Endocrinology, 129(2), 1107-1109 (1991); Y. De Keyser et al., FEBS Letters, 356, 215-220 (1994)], ahol ezek stimulálják az adrenokortikotróf hormon AVP általi felszabadítását, és potencírozzák a CRF-nek az ACTH felszabadulására gyakorolt hatását [G. E. Gillies et al., Natúré, 299, 355 (1982)]. A hipotalamuszban a V1b receptorok a CRF közvetlen felszabadulását is indukálják [Neuroendocrinology, 60, 503-508 (1994)], és ezen különböző hatások révén részt vesznek a stressz-szituációkban.
Ezeket a V1b receptorokat patkányokban, emberben és egerekben klónozták [Y. De Keyser, FEBS Letters, 356, 215-220 (1994); T. Sugimito et al., J. Bioi. Chem., 269(43), 27 088-27 092 (1994); M. Saito et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun., 212(3), 751-757 (1995); S. J. Loláit et al., Neurobiology, 92, 6783-6787 (1996); M. A. Ventura et al., Journal of Molecular Endocrinology, 22, 251-260 (1999)], és különböző vizsgálatok [in situ hibridizáció, PCR (Polimerase Chain
Reaction) stb.] felfedték ezeknek a receptoroknak a különféle központi (közelebbről az agy, hipotalamusz és adenohipofízis) szövetekben és perifériás (vese, hasnyálmirigy, mellékvesék, szív, tüdő, bél, gyomor, máj, bélfodor, hólyag, csecsemőmirigy, lép, méh, retina, pajzsmirigy stb.) szövetekben és bizonyos tumorokban (hipofízis, tüdő stb.) való jelenlétét, ami ezeknek a receptoroknak széles körű biológiai és/vagy patológiai szerepét és különböző betegségekben való potenciális részvételét feltételezi.
Példaként említjük, hogy patkányokban a vizsgálatok azt mutatták, hogy az AVP szabályozza az endokrin hasnyálmirigyet a V1b receptorokon keresztül az inzulin és a glükagon szekréciójának stimulálása [B. Lee et al., Am. J. Physiol., 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) vagy katecholaminok mellékvesevelőben való termelésének stimulálása révén, ami az AVP egy lokális szintézisének a helye [E. Grazzini et al., Endocrinology, 137(a), 3906-3914 (1996)]. Ily módon az utóbbi szövetben az AVP-ről úgy gondolják, hogy döntő szerepet játszik ezeken a receptorokon keresztül bizonyos adrenális feokromocitóma típusokban, amelyek AVP-t választanak ki, és ezáltal katecholaminok nyújtott termelését indukálják, amely katecholaminok magas vérnyomást okoznak, és rezisztensek az angiotenzin II receptor antagonistákkal és az átalakítóenzim gátlóival szemben. A mellékvesekéreg is gazdag V1a receptorokban, amelyek a glükokortikoidok és minerálkortikoidok (aldoszteron és kortizol) termelésében vesznek részt. Ezen receptorokon keresztül a keringésben levő vagy helyileg szintetizált AVP aldoszterontermelést válthat ki, amelynek hatása összemérhető az angiotenzin II hatásával [G. Guillon et al., Endocrinology, 136(3), 1285-1295 (1995)]. A kortizol az ACTH-nak, a stresszhormonnak erőteljes szabályozója.
Nemrégiben végzett vizsgálatok szintén azt mutatták, hogy a mellékvesék képesek közvetlenül CRFés/vagy ACTH-felszabadításra a V1b és/vagy V1a receptok aktiválása révén, amely receptorokat a velősejtek hozzák létre [G. Mazzocchi et al., Peptides, 18(2), 191-195 (1997); E. Grazzini et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 84(6), 2195-2203 (1999)].
A V1b receptorokat az ACTH-szekretáló tumorok, például bizonyos hipofízistumorok, bizonyos bronchiális karcinómák (SCLC, kissejtes tüdőrák), hasnyálmirigy, adrenális és pajzsmirigy-karcinómák jelzőjének is tekintik, amelyek Cushing-szindrómát eredményeznek bizonyos esetekben [J. Bertheratetal., Eur. J. Endocrinol., 135, 173 (1996); G. A. Wittert et al., Láncét, 335, 991-994 (1990); G. Dickstein et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81(8), 2934-2941 (1996)]. A V1a receptorok a kissejtes tüdőrákok (SCLC) specifikusabb jelzői [P. J. Woll et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun., 164(1), 66-73 (1989)]. Ily módon a jelen találmány szerinti vegyületek nyilvánvaló diagnosztikai eszközök, és új terápiás megközelítést tesznek lehetővé ezen tumorok proliferációjában és kimutatásában, korai szakaszokban is [radiojelzés; SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography); PÉT scan (Positron Emission Tomography Scanner)].
HU 225 157 Β1
A V1b receptor messenger gyomorban és bélben való bőséges jelenléte azt feltételezi, hogy az AVP ezen receptora révén részese a gasztrointesztinális hormonok, így a kolecisztokinin, a gasztrin vagy a szekretin felszabadulásának [T. Sugimoto et al., „Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene” a „Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research” című könyvben (szerk. T. Saito, K. Kurokawa és S. Yoshida, Elsevier Science, 1995, 409-413. oldal)].
1,3-Dihidro-2H-indol-2-on-származékokat bizonyos szabadalmi bejelentésekben arginin-vazopresszin receptor ligandumokként és/vagy oxitocin receptor ligandumokként írtak le; példaként a WO 93/15051 számú nemzetközi, az EP 636 608 és az EP 636 609 számú európai, valamint a WO 95/18105, a WO 97/15556 és a WO 98/25901 számú nemzetközi közrebocsátási iratokat említjük.
Az arginin-vazopresszin V1b receptorok, vagy egyidejűleg mind a V1b, mind a V1a receptorok iránti affinitással és szelektivitással rendelkező nem peptid vegyületek napjainkig nem voltak ismertek.
Most olyan új 1,3-dihidro-2H-indol-2-on-származékokat találtunk, amelyek arginin-vazopresszin és/vagy a V1b receptorok, vagy egyidejűleg a V1b és a V1a receptorok iránti affinitással és szelektivitással rendelkeznek.
Ezeket a vegyületeket gyógyászati termékek előállítására használhatjuk, amelyek bármely patológia kezelésében vagy megelőzésében alkalmazhatók, amelyben az arginin-vazopresszin és/vagy a V1b receptorok, vagy mind a V1b receptorok, mind a V1a receptorok részt vesznek, különösen a kardiovaszkuláris rendszer állapotainak, például a magas vérnyomásnak, a központi idegrendszer állapotainak, például a stressznek, szorongásnak, depressziónak, obszesszív-kompulzív rendellenességnek vagy pánikrohamoknak, a renális rendszer állapotainak, a gyomorrendszer állapotainak kezelésében vagy megelőzésében, valamint a kissejtes tüdőrákoknak a kezelésében, az elhízásnak, a II típusú diabétesznek, az inzulinrezisztenciának, a hipertrigliceridémiának, az ateroszklerózisnak, a Cushing-szindrómának; vagy bármilyen stresszből származó patológiának és krónikus stresszállapotoknak a kezelésében vagy megelőzésére használhatók.
A jelen találmány az egyik megvalósítási módjának megfelelően (I) általános képletű vegyületekre és a vegyületek szolvátjaira és/vagy hidrátjaira vonatkozik, a képletben
- R-| jelentése halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; trifluor-metil-csoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
- R2 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy trifluor-metil-csoport;
- vagy R2 az indol-2-on-gyűrű 6-os helyzetében kapcsolódik, és Rt és R2 együtt két vegyértékű trimetiléncsoportot alkot;
- R3 jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; 1-2 szénatomos alkilcsoport; 1-2 szénatomos alkoxicsoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
- R4 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-2 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
- vagy R4 a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódik, és R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot;
- R5 jelentése etil-amino-csoport; dimetil-amino-csoport; azetidin-1-il-csoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
- Rg jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
- R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A „halogénatom” meghatározás klór-, bróm-, fluorvagy jódatomot jelent.
Az „alkilcsoport” és az „alkoxicsoport” egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább 2 aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a -COR5 csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta izomerjei és azok bármilyen arányú keverékei a találmány részét képezik.
A jelen találmány szerint azok az (I) általános képletű vegyületek és a vegyületek szolvátjai és/vagy hidrátjai előnyösek, amelyekben
- R1 jelentése halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; trifluor-metil-csoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
- R2 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy trifluor-metil-csoport;
- vagy R2 az indol-2-on-gyűrű 6-os helyzetében kapcsolódik, és Rí és R2 együtt két vegyértékű trimetiléncsoportot alkot;
- R3 jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
- R4 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-2 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
- vagy R4 a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódik, és R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot;
- R5 jelentése etil-amino-csoport; dimetil-amino-csoport; azetidin-1-il-csoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
- Rg jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
- R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A találmány szerint azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben R-] jelentése klóratom, metilcsoport vagy trifluor-metoxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül azok az (I) általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom vagy az indol-2-on-gyűrű 6-helyzetében kapcsolódó klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek is, amelyekben R3 jelentése klóratom vagy metoxicsoport.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom vagy a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódó metoxicsoport.
HU 225 157 Β1
Előnyösek azok a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R5 jelentése dimetil-amino-csoport, azetidin-1-il-csoport vagy metoxicsoport.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R6 jelentése a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó metoxicsoport.
A jelen találmány szerint azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben R7 jelentése metoxicsoport.
Előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
- Rí jelentése klóratom vagy metilcsoport;
- R2 jelentése hidrogénatom vagy az indol-2on-gyűrű 6-os helyzetében kapcsolódó klóratom vagy metilcsoport;
- R3 jelentése metoxicsoport;
- R4 jelentése hidrogénatom;
- R5 jelentése dimetil-amino-csoport;
- R6 jelentése a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó metoxicsoport;
- R7 jelentése metoxicsoport;
és a vegyületek szolvátjai és/vagy hidrátjai.
A jelen találmány szerint előnyben részesítjük az optikailag tiszta formában levő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az indol-2-on-gyűrű 3-as szénatomja (R)- vagy (S)-konfigurációjú.
Legelőnyösebbek az (I) általános képletű vegyületek balra forgató izomerjei.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
- (3S)-4-{5-klór-1-[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3il}-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer;
- (3S)-4-{6-klór-1-[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer;
- (3S)-4-{5-klór-2-[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3(2-metoxi-fenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer;
és a vegyületek szolvátjai és/vagy hidrátjai.
A találmány (I) általános képletű vegyületek, a vegyületek szolvátjai és/vagy hidrátjai előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik, amelyre jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R4, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, a képletben Rg és R7 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, és Hal jelentése halogénatom.
A reakciót erős bázis, például fém-hidrid, így nátrium-hidrid, vagy alkálifém-alkoxid, így kálium-terc-butoxid jelenlétében, vízmentes oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban -70 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A reakcióban előnyösen olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Hal jelentése klóratom.
Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületeket ezután elkülöníthetjük a reakcióközegből, és a szokásos módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 3-halogén-1,3-dihidro-2H-indol-2-ont, a képletben R^ R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott. A reakciót bázis, például diizopropil-etil-amin vagy trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük a környezeti hőmérséklet és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel, így az EP-0 469 984 B számú európai közzétételi iratban és a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket például a megfelelő benzolszulfonsavaknak vagy sóiknak, például nátrium- vagy káliumsóiknak a halogénezésével kaphatjuk. A reakciót halogénezőszer, például foszforil-klorid, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban -10 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A 2,4-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot a J. Am. Chem. Soc., 74, 2008 (1952) irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő. A 3,4-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot a kereskedelemben megvásárolhatjuk vagy a J. Med. Chem. 20(10), 1235-1239 (1977) irodalmi helyen ismertetett eljárással előállítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerekkel, például a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módon előállíthatok.
Egy (VI) általános képletű vegyületet, például ahol a képletben R^ R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, tionil-kloriddal bázis, például piridin jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban, és 0 °C és környezeti hőmérséklet közötti hőfokon olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben Hal jelentése klóratom.
Egy másik példának megfelelően az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R·,, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, halogénezőszerrel, például brómmal (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk a Farm. Zh. (Kiev), 5, 30-33 (1976) irodalmi helyen ismertetett eljárást követve.
A (VI) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerekkel, például a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátási irat szerinti eljárással előállíthatok.
Egy (VI) általános képletű vegyületet például úgy állítunk elő, hogy egy (Vili) általános képletű 1H-in4
HU 225 157 Β1 dol-2,3-diont, a képletben R.| és R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, egy (IX) általános képletű szerves magnéziumvegyülettel, a képletben R3 és R4 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben 0 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon reagáltatunk.
Egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, és R4, amelynek jelentése hidrogénatomtól eltérő, a fenilcsoport 3-as vagy 6-os helyzetében kapcsolódik, úgy állíthatunk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, és R4 a fenilcsoport 2-es vagy 5-ös helyzetében kapcsolódik, egy lítiumvegyülettel, például n-butil-lítiummal reagáltatunk, majd az így kapott lítiált közbenső terméket egy (Vili) általános képletű vegyülettel visszük reakcióba. A reakciót oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban, vagy ezen oldószerek elegyében -70 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőfokon játszatjuk le.
A (Vili) általános képletű 1H-indol-2,3-dion-származékok a kereskedelemben kaphatók, vagy a következő irodalmi helyeken leírt eljárásokkal előállíthatók: Tetrahedron Letters, 39, 7679-7682 (1998); Tetrahedron Letters, 35, 7303-7306 (1994); J. Org. Chem., 42(8), 1344-1348 (1977); J. Org. Chem., 17, 149-156 (1952); J. Am. Chem. Soc., 68, 2697-2703 (1946); Organic Syntheses, V, 71-74 (1925); Advances in Heterocyclic Chemistry (A. R. Katritzky és A. J. Boulton, Academic Press, New York), 18, 2-58 (1975).
A (IX) általános képletű szerves magnéziumvegyületeket a szokásos, a szakemberek által jól ismert módszerekkel állítjuk elő.
Egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyületből levegővel bázis, például nátrium-hidrid vagy dimetil-diszulfid jelenlétében végzett oxidációval is előállíthatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése 1-2 szénatomos alkoxicsoport, (¾ jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 jelentése egyaránt 1-2 szénatomos alkoxicsoport, és az R4 helyettesítő a fenilcsoport 3-as vagy 6-os helyzetében kapcsolódik, R2 jelentése halogénatomtól eltérő, és R-| jelentése az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
Az 1. reakcióvázlat szerinti a1) lépésben egy (X) általános képletű vegyületet először egy lítiumvegyülettel, például n-butil-lítiummal bázis távollétében vagy jelenlétében, például Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilén-diamin jelenlétében reagáltatunk, majd az így kapott lítiált közbenső terméket dietil-oxaláttal (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót közömbös oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -70 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.
A b1) lépésben egy (XII) általános képletű vegyületet először két ekvivalens lítiumvegyülettel, például terc-butil-lítiummal reagáltatunk, majd az így kapott lítiált közbenső terméket a (XI) általános képletű vegyülettel visszük reakcióba, így a várt (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót közömbös oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -70 °C és a környezeti hőmérséklet közötti hőfokon játszatjuk le.
A (X) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy hagyományos módon szintetizálhatok.
A (XII) általános képletű vegyületeket a megfelelő anilinszármazékok és di(terc-butil)-dikarbonát reagáltatásával állítjuk elő a szokásos eljárások szerint.
A (VII) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert, például a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátási iratban vagy a J. Org. Chem., 33, 1640-1643 (1968) irodalmi helyen leírt eljárással előállíthatók.
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, például amelyekben R5 jelentése etil-amino- vagy dimetil-amino-csoport vagy azetidin-1-il-csoport, a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a képletekben Pr jelentése N-védőcsoport, különösen benzil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.
A 2. reakcióvázlat a2) lépésében egy (XIII) általános képletű észtert a szokásos módszerekkel (XIV) általános képletű savvá alakítunk.
A (XIV) általános képletű savat a b2) lépésben etil-aminnal, dimetil-aminnal vagy azetidinnel reagáltatjuk a peptidkapcsolás szokásos eljárásait követve. A képződött (XV) általános képletű vegyületről a c2) lépésben a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, így a várt (V) általános képletű vegyületet kapjuk.
Egy (XIV) általános képletű vegyületet (3S)-morfolin-3-karbonsavnak a szokásos módszerekkel való védésével is előállíthatunk. A (3S)-morfolin-3-karbonsavat a Bull. Chem. Soc., Jpn., 60(8), 2963-2965 (1987) irodalmi helyen leírt eljárással szintetizáljuk.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése 1-2 szénatomos alkoxicsoport, különféle ismert eljárásokkal, előnyösen a (XIII) általános képletű vegyületek védőcsoportjának eltávolításával állítjuk elő.
A királis (XIII) általános képletű vegyületeket (S)-szerinből a J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2577-2580 (1985) irodalmi helyen leírt eljárást követve kapjuk.
Amikor optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, előnyösen egy optikailag tiszta (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel a találmány szerinti eljárásnak megfelelően.
Az optikailag tiszta (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű racém vegyületet optikailag tiszta (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a diasztereoizomerek keveré5
HU 225 157 Β1 két szokásos módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással szétválasztjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletű vegyület diasztereoizomerkeverékét reagáltatjuk a (lll) általános képletű vegyülettel, és az így kapott (I) általános képletű vegyület diasztereoizomerkeverékét választjuk szét.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy a (II), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű közbenső vegyületek előállításának bármelyik lépése alatt szükséges és/vagy kívánatos lehet a reakcióképes vagy érzékeny funkciós csoportok, így az amino-, hidroxii- vagy karboxilcsoportok védelme, amelyek a szóban forgó bármelyik molekulán jelen vannak. Ezt a védést a szokásos védőcsoportokkal, például a Protective Groups in Organic Chemistry (J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973), a Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene és P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1991) vagy a Protecting Groups (Kocienski P. J., Georg Thieme Verlag, 1994) című kézikönyvekben leírt csoportokkal valósíthatjuk meg. A védőcsoportokat egy megfelelő további lépésben távolíthatjuk el a szakember által ismert olyan eljárások alkalmazásával, amelyek nem érintik a molekula többi részét.
Az adott esetben használt N-védőcsoportok hagyományos N-védőcsoportok, amelyeket a szakemberek jól ismernek, ilyen például a terc-butoxi-karbonil-, a fluorenil-metoxi-karbonil-, a benzil-, a benzhidrilidénvagy a benzil-oxi-karbonil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületek újak, és a találmány részét képezik.
így a találmány a továbbiakban (II) általános képletű vegyületekre és a vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóira vonatkozik, amelyek optikailag tiszta izomerek formájában vagy diasztereoizomerek keveréke formájában vannak, a képletben
- R·, jelentése halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; trifluor-metil-csoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
- R2 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy trifluor-metil-csoport;
- vagy R2 az indol-2-on-gyűrű 6-os helyzetében kapcsolódik, és Rí és R2 együtt két vegyértékű trimetiléncsoportot alkot;
- R3 jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; 1-2 szénatomos alkilcsoport; 1-2 szénatomos alkoxicsoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
- R4 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-2 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
- vagy R4 a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódik, és R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot;
- R5 jelentése etil-amino-csoport; dimetil-amino-csoport; azetidin-1-il-csoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport.
A (II) általános képletű vegyületek sói azokat a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat foglalják magukban, amelyek lehetővé teszik a (II) általános képletű vegyületek megfelelő elválasztását vagy kristályosítását, ilyen például a hidroklorid, a hidrobromid, az oxalát, a maleát, a szukcinát, a fumarát, a citrát vagy az acetát.
A fenti (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot vagy szénatomot azok radioaktív izotópja, például trícium vagy szén-14 helyettesít. Az ilyen jelzett vegyületek a kutatásban, anyagcserevagy farmakokinetikai vizsgálatokban vagy biokémiai meghatározásokban receptorligandumokként használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai vizsgálatoknak vetettük alá.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek az arginin-vazopresszin V1b receptorok iránti affinitását Y. De Keyser és munkatársai által a Febs Letters, 356, 215-220 (1994) irodalmi helyen ismertetett módszerrel in vitro határoztuk meg. Ez az eljárás abban áll, hogy in vitro vizsgáljuk a tríciált arginin-vazopresszin ([3H]-AVP) helyettesítését V1b receptorokat hordozó patkány vagy humán adenohipofízis membrán- vagy sejtpreparátumokon jelen levő V1b receptoroknál. A találmány szerinti vegyületek azon koncentrációja, amely a tríciált arginin-vazopresszin kötődését 50%-ban gátolja (IC50), alacsony, és 10-6 és 10-9 mól között változik, közelebbről 10-8 mól.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek az arginin-vazopresszin V1a receptorok iránti affinitását in vitro M. Thibonnier és munkatársai módszerével [J. Bioi. Chem., 269, 3304-3310 (1994)] határoztuk meg. Az eljárásnak megfelelően a tríciált arginin-vazopresszin ((3H]-AVP) helyettesítését vizsgáltuk in vitro V1a receptorokat hordozó patkány vagy humán membrán- vagy sejtpreparátumokon jelen levő V1a receptoroknál. Néhány (I) általános képletű vegyület affinitást mutatott az arginin-vazopresszin V1a receptorok iránt is, a vegyületek IC50-értéke 10-6 és 10-9 mól között változik, közelebbről 10-7 mól.
Megvizsgáltuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vazopresszin V2 receptorok iránti affinitását is az M. Birnbaumer és munkatársai által a Natúré (London), 357, 333-335 (1992) irodalmi helyen leírt eljárást alkalmazva. A vizsgált vegyületek kis vagy semmilyen affinitást sem mutattak a V2 receptorok iránt.
A találmány szerinti vegyületek különösen gyógyászati készítmények hatóanyagai, amelyeknek a toxicitása kompatibilis gyógyászati termékként való alkalmazásukkal.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjaik és/vagy hidrátjaik gyógyászati termékek előállítására való alkalmazására is vonatkozik, amely termékek bármely olyan patológia kezelésére alkalmasak, amelyben az arginin-vazopresszin és/vagy annak V1b receptorai, vagy mind a V1b, mind a V1a receptorai szerepet játszanak.
A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjaik
HU 225 157 Β1 és/vagy hidrátjaik olyan gyógyászati termékek előállítására való alkalmazására is vonatkozik, amelyek a kardiovaszkuláris rendszer, a központi idegrendszer, a veserendszer vagy a gyomorrendszer patológiáinak, valamint a kissejtes tüdőrákok, elhízás, II típusú diabétesz, inzulinrezisztencia, hipertrigliceridémia, ateroszklerózis, Cushing-szindróma vagy bármilyen stresszeredetü patológia és krónikus stresszállapotok kezelésére alkalmasak.
Ily módon a találmány szerinti vegyületeket emberben vagy állatokban különféle vazopresszinfüggő állapotok, így kardiovaszkuláris állapotok, például magas vérnyomás, pulmonális magas vérnyomás, szívelégtelenség, szívinfarktus vagy szívérgörcs, különösen dohányzókban, Raynaud-szindróma, instabil angina és PTCA (perkután transzluminális szívérplasztika), szívischaemia vagy haemostasis zavarok; a központi idegrendszer állapotainak, így például migrén, agyérgörcs, agyvérzés, agyödéma, depresszió, szorongás, stressz, obszesszív-kompulzív rendellenesség, pánikrohamok, pszichózisos állapotok és memória-rendellenességek; a veserendszer állapotai, így például veseérgörcs, vesekéreg-nekrózis; nefrogén diabetes insipidus; a gyomorrendszer állapotai, így például gyomorérgörcs, májcirrózis, fekélyek vagy hányásos patológia, például hányinger, ezen belül kemoterápia által okozott hányinger vagy utazási betegség; diabéteszes nefropátia kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek megfelelőek szexuális viselkedési rendellenességek kezelésére is; nőkben a találmány szerinti vegyületet menstruációs zavar vagy koraszülés kezelésére használhatjuk. A találmány szerinti vegyületek kissejtes tüdőrákok; alacsony vérnátriumszinttel járó agybetegségek; pulmonális szindróma, Méniére-betegség; glaukóma, hályogok; elhízás; II típusú diabétesz; ateroszklerózis; Cushing-szindróma; inzulinrezísztencia; vagy hipertrigliceridémia kezelésére vagy megelőzésére; vagy műtét utáni, különösen alhasi operáció után végzett kezelésben is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek bármilyen stresszel kapcsolatos patológia, így fáradtság és annak szindrómái, ACTH-függő rendellenességek, szívrendellenességek, fájdalom, a gyomorürítésben, a székletkiválasztásban (vastagbélgyulladás, érzékeny bél szindróma vagy Crohn-betegség) vagy a savszekrécióban bekövetkező változások, hiperglikémia, immunszuppresszió, gyulladásos folyamatok (reumás ízületi gyulladás és csontízületi gyulladás), többszörös fertőzések, rákok, asztma, pszoriázis, allergiák és különféle neuropszichiátriai rendellenességek, például anorexia nervosa, bulimia, kedély-rendellenességek, depresszió, szorongás, alvási rendellenességek, pánikállapotok, fóbiák, kényszerképzet, fájdalomtűrési rendellenességek (fibromialgia), neurodegeneratív betegségek (Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, Huntington-betegség), anyagfüggőség, vérzéses stressz, izomgörcs vagy hipoglikémia kezelésében vagy megelőzésében is használhatók. A találmány szerinti vegyületek krónikus stresszállapotok, így immundepresszió, termékenységi rendellenességek és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely díszfunkcióinak kezelésére vagy megelőzésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek pszichostimulánsként is használhatók, amelyek fokozzák az éberséget vagy a környezettel szembeni érzelmi reaktivitást, és megkönnyítik az ahhoz való alkalmazkodást.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjaikat és/vagy hidrátjaikat a kezelendő emlős testtömegére vonatkoztatva 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg napi dózisban alkalmazhatjuk. Emberben a dózis előnyösen 0,1 és 4000 mg, különösen 0,5 és 1000 mg között változik naponta a kezelendő egyed korától vagy a kezelés típusától, azaz a megelőző vagy gyógyító célú kezeléstől függően.
Gyógyászati termékként való alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket általában dózisegységekben adagoljuk. A dózisegységek előnyösen gyógyászati készítményekké vannak formuláivá, amelyekben a hatóanyag egy vagy több gyógyszerészeti excipienssel van keverve.
Ily módon a jelen találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátját és/vagy hidrátját tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti, orális, szublingvális, inhalálás útján való, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekben a hatóanyagokat egyetlen dózisú adagolási formákban, hagyományos gyógyszerészeti vivőanyagokkal keverve adhatjuk be állatoknak és embereknek. A megfelelő egyetlen dózisú adagolási formák az orális formák, például tabletták, zselatinkapszulák, porok, szemcsék vagy orális oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális és bukkális adagolási formák, aeroszolok, topikális adagolási formák, implantátumok, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formák és rektális adagolási formák.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletták vagy zselatinkapszulák formájában, gyógyszerészeti excipiensek keverékét adjuk a mikronizált vagy nem mikronizált hatóanyaghoz, amely keverék például hígítóanyagokat, így laktózt, mikrokristályos cellulózt, keményítőt vagy dikalcium-foszfátot, kötőanyagokat, így például poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt, szétesést elősegítő szereket, így térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t vagy térhálós karboxi-metil-cellulózt, folyást könnyítő szereket, így szilícium-dioxidot vagy talkumot, vagy kenőanyagokat, így magnéziumsztearátot, sztearinsavat, gliceril-tribehenátot vagy nátrium-sztearil-fumarátot tartalmazhat.
Nedvesítőszereket vagy felületaktív anyagokat, így nátrium-lauril-szulfátot, poliszorbát 80-at és poloxamer 188-at is adhatunk a készítményhez.
A tablettákat különböző módszerekkel, közvetlen tablettázással, szárazgranulálással, nedvesgranulálással vagy melegömlesztéssel állíthatjuk elő.
HU 225 157 Β1
A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, vagy cukorral (például szacharózzal) vagy különféle polimerekkel vagy más alkalmas anyagokkal bevontak.
A tabletták lehetnek gyors, késleltetett vagy nyújtott hatóanyag-leadásúak, amit polimer mátrixok előállításával vagy a vékony film kialakításakor specifikus polimerek alkalmazásával érünk el.
A zselatinkapszulák kemények vagy lágyak, és vékony filmmel bevontak vagy be nem vontak lehetnek, hogy gyors, nyújtott vagy késleltetett aktivitásúak legyenek (például egy enterális forma révén).
A kapszulák nemcsak szilárd készítményt tartalmazhatnak, amelyet a tablettákra fentebb leírt módon formulálunk, hanem folyékony és félszilárd készítményeket is magukban foglalhatnak.
A szirup vagy elixír formájú készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriamentes édesítőszerrel, metil-parabén és propil-parabén antiszeptikummal, ízesítőszerrel és alkalmas színezőanyaggal együtt tartalmazhatja.
A vízben diszpergálható porok vagy szemcsék a hatóanyagot diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint édesítőszerekkel vagy ízfokozó anyagokkal együtt foglalhatják magukban.
Rektális adagolásnál kúpokhoz folyamodunk, amelyeket rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal állítunk elő.
Vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril injektálható oldatokat használunk parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra, amelyek gyógyászatilag kompatibilis diszpergálószereket és/vagy szolubilizálószereket, például propilénglikolt tartalmaznak.
Intravénás injektálásra megfelelő vizes oldat előállítására társoldószert, például alkoholt, így etanolt, vagy egy glikolt, például polietilénglikolt vagy propilénglikolt, és egy hidrofil felületaktív anyagot, például poliszorbát 80-at vagy poloxamer 188-at alkalmazhatunk. Egy intramuszkulárisan injektálható olajos oldat előállítására a hatóanyagot egy trigliceridben vagy egy glicerin-észterben oldhatjuk.
Lokális alkalmazásra krémeket, kenőcsöket, géleket, szemcseppeket vagy permeteket használhatunk.
Transzdermális adagoláshoz többrétegű formában kialakított vagy a hatóanyagot például alkoholos oldatban tartalmazó tartállyal rendelkező tapaszokat vagy permeteket alkalmazhatunk.
Inhalálás útján történő adagolásra olyan aeroszolt használhatunk, amely például szorbitán-trioleátot vagy olajsavat, valamint triklór-fluor-metánt, diklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, freonhelyettesítőket vagy bármilyen más, biológiailag kompatibilis hajtógázt tartalmaz; olyan rendszert is alkalmazhatunk, amely a hatóanyagot önmagában vagy egy excipienssel kombinálva, por formában foglalja magában.
A hatóanyag lehet ciklodextrinnel, például α-, βvagy γ-ciklodextrinnel vagy 2-hidroxi-propil-6-ciklodextrinnel alkotott komplex formájában is.
A hatóanyagot mikrokapszulák vagy mikrogömbök alakjában is formulálhatjuk adott esetben egy vagy több vivőanyaggal vagy adalék anyaggal együtt.
A nyújtott hatóanyag-leadású formák között, amelyek krónikus kezelések esetén hasznosak, implantátumokat is alkalmazhatunk. Ezeket olajos szuszpenzió formájában vagy mikrogömbök szuszpenziója formájában állíthatjuk elő egy izotóniás közegben.
Mindegyik dózisegységben az (I) általános képletű hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amely a tervezett napi dózisoknak megfelel. Általában mindegyik dózisegység a dózishoz és az adagolás típusához, például tablettákhoz, zselatinkapszulákhoz és hasonlókhoz, levélkékhez, ampullákhoz, szirupokhoz és hasonlókhoz, vagy cseppekhez van kialakítva oly módon, hogy egy dózisegység 0,1-1000 mg hatóanyagot, előnyösen 0,5-250 mg hatóanyagot tartalmaz, amely naponta egy-négy alkalommal adandó be.
Noha ezek a dózisok az átlagos helyzeteket példázzák, lehetnek olyan speciális esetek, amikor nagyobb vagy kisebb dózisok a megfelelőek; az ilyen dózisok szintén a találmány részét képezik. A szokásos gyakorlat szerint az egyes betegeknek megfelelő dózist az orvos határozza meg az adagolás módjának, a beteg korának, testtömegének és válaszreakciójának figyelembevételével.
A jelen találmány szerinti készítmények az (I) általános képletű vegyületek vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható szolvátjai és/vagy hidrátjai mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a fentebb említett rendellenességek vagy betegségek kezelésében használhatók.
Ily módon a jelen találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek több hatóanyagot tartalmaznak kombinációban, és ezek egyike egy jelen találmány szerinti vegyület.
A fentieknek megfelelően tehát a jelen találmány szerint olyan gyógyászati készítményeket is előállíthatunk, amelyek egy találmány szerinti vegyület és egy, a CRF receptorokra ható vegyület kombinációját tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületeket állatgyógyászati készítmények előállítására is használhatjuk.
A következő előállítások és példák a találmányt szemléltetik, azonban nem korlátozzák.
Az előállításokban és példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: éter: dietil-éter izoéter: diizopropil-éter DMF: N,N-dimetil-formamid THF: tetrahidrofurán DCM: diklór-metán AcOEt: etil-acetát DIPEA: diizopropil-etil-amin TFA: trifluor-ecetsav Boc: terc-butoxi-karbonil Cbz: benzil-oxi-karbonil
BOP: benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát
HU 225 157 Β1
PyBOP: benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(pi rrol id i no)-foszfónium-hexafluor-foszfát
DCC: 1,3-diciklohexil-karbodiimid
HOBT: 1 -hidroxi-benzotriazol-hidrát op.: olvadáspont
AT: környezeti hőmérséklet fp.: forráspont
HPLC: nagy teljesítményű folyadékkromatográfia
A proton magmágneses rezonancia spektrumokat (1H-NMR) 200 MHz-en d6-DMSO oldószerben vettük fel a d6-DMSO csúcsát használva referenciaként. A δ kémiai eltolódásokat ppm (parts per millión) egységben fejezzük ki. A megfigyelt jelekre a következőképpen utalunk: s: szingulett; bs: széles szingulett; d: dublett; dd: dublett dublettje; t: triplett; q: kvartett; up: felbontatlan csúcs; mt: multiplett.
A tömegspektrumok az MH+ értékre utalnak.
Előállítások (IV) általános képletű vegyületek előállítása
1.1 előállítás
3.5- Diklór-3-(2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (IV): R^CI; R2=H; R3=OCH3; R4=H; Hal=CI
A) 5-Klór-3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro2H-indol-2-on
A cím szerinti vegyületet a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt eljárással állítjuk elő. 16 g magnéziumból 35 ml dietil-éterben és 124 g 1-bróm-2-metoxi-benzol 175 ml dietil-éterrel készült oldatából 2-metoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot készítünk. Ezt az oldatot argonatmoszféra alatt 30 g 5-klór-1H-indol-2,3-dion 250 ml tetrahidrofuránnal készült és jégfürdőben hűtött oldatához csepegtetjük, majd az elegyet keverés közben hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni. Egyórás környezeti hőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet lassan telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és diizopropil-éterrel mossuk, (gy 42 g várt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk fel.
B) 3,5-Diklór-3-(2-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
A cím szerinti vegyületet a WO 95/18105 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt eljárással állítjuk elő. 12,71 g előző lépésben kapott vegyület és 105 ml diklór-metán 0 °C-ra hűtött elegyéhez 5,3 ml piridint, majd 4,9 ml tionil-kloridot adunk. 30 perces keverés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, három alkalommal vízzel, majd három alkalommal diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 13,66 g várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel.
1.2 előállítás
3.6- Diklór-3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-1,3-dihidro2H-indol-2-on (IV): R.,=CH3; R2=6-CI; R3=OCH3; R4=H; Hal=CI
A) 6-Klór-5-metil-3-metil-tio-1,3-dihidro-2H-indol-2on és 4-klór-5-metil-3-metil-tio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
320 ml diklór-metánba -70 °C-on 8,5 ml klórgázt vezetünk, majd 20 perc alatt, -70 °C-on 24 ml etilmetil-tioacetát 60 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk az oldathoz. 15 perces -70 °C-on végzett keverés után, 30 perc alatt -70 °C-on 52,64 g 3-klór-4-metil-anilint 100 ml diklór-metánnal készült oldatban, végül 1 óra 45 perces -70 °C-on végzett keverés után 41,3 ml trietil-amint adunk -70 °C-on az elegyhez, és a keverést további 1 órán át folytatjuk, miközben hagyjuk a hőmérsékletet környezeti hőmérsékletre emelkedni. Ezt követően a reakcióelegyet két alkalommal 250-250 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml dietil-éter és 130 ml 2 n sósav elegyében felvesszük, és 72 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, a szűrlet fázisait elválasztjuk, a szerves fázist két alkalommal vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal, majd diklór-metán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az elkülönített keveréket szilikagélen diklór-metánnal, majd diklór-metán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva ismét kromatografáljuk. Két izomert különítünk el;
- a kevésbé poláris izomert, amely 6-klór-5metil-3-metil-tio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, 1,16 g mennyiségben; és
- a polárisabb izomert, amely 4-klór-5-metil-3-metil-tio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, 0,72 g mennyiségben kapjuk.
B) 6-Klór-5-metil-1 H-indol-2,3-dion
1,16 g előző lépésben előállított 6-klór-5-metil-3metil-tio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, 0,681 g N-klórszukcinimid és 100 ml szén-tetraklorid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében felvesszük, majd 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és etil-acetát 100:0 térfogataránytól 85:15 térfogatarányig változó összetételű gradienselegyével eluálva kromatografáljuk. 0,793 g várt terméket kapunk; olvadáspont=264 °C.
C) 6-Klór-3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
0,687 g magnéziumból 1,5 ml dietil-éterben és 5,35 g 1 -bróm-2-metoxi-benzol 7,55 ml dietil-éterrel készült oldatából 2-metoxi-fenil-magnézium-bromid-oldatot készítünk. Ezt az oldatot argonatmoszféra alatt 1,4 g előző lépésben kapott vegyület 14 ml tetrahidrofuránnal készült és jégfürdőben lehűtött elegyéhez csepegtetjük, majd keverés közben hagyjuk az elegyet környezeti hőmérsékletre melegedni. 1 órás környezeti hőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet
HU 225 157 Β1 lassan telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal, majd diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az elkülönített anyagot tetrahidrofurán és metanol elegyéből kristályosítjuk, így 1,6 g várt terméket kapunk; olvadáspont=266 °C.
D) 3,6-Diklór-3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-1,3-dihidro2H-indol-2-on
1,7 g előző lépésben kapott vegyület 10 ml diklór-metánnal készült és jégfürdőben hűtött szuszpenziójához 1,4 ml piridint, majd 1,4 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel pH=7 eléréséig mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 1,09 g várt terméket kapunk.
1.3 előállítás
3,5-Diklór-3-(2-metoxi-fenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (IV): R^CI; R2=6-CH3; R3=OCH3; R4=H; Hal=CI
A) Etil-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-acetát] g 1 -bróm-2-metoxi-benzol 270 ml dietil-éterrel készült és -70 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt 90 ml 1,6 mólos pentános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 45 percig keverjük. Ezután 78 ml dietil-oxalátot adunk gyorsan hozzá, és a keverést tovább folytatjuk, miközben hagyjuk az elegyet környezeti hőmérsékletre melegedni. Egyórás környezeti hőmérsékleten végzett keverés után telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A dietil-oxalát feleslegét vákuumban végzett desztillálóval (forrpont=87 °C/2000 Pa) eltávolítjuk. A képződött terméket szilikagélen diklór-metán és hexán 50:50 térfogatarányú elegyével, majd diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. Az elkülönített terméket vákuumban végzett desztillálóval tisztítjuk, (gy 13 g várt vegyületet kapunk; forráspont 110 °C/3 Pa.
B) 5-Klór-3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-6-metil-1,3dihidro-2H-indol-2-on
a) (terc-Butil)-[(4-klór-3-metil-fenil)-karbamátj g 4-klór-3-metil-anilin, 15,26 g di(terc-butil)-dikarbonát és 50 ml dioxán elegyét 24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen diklór-metán és hexán 50:50 térfogataránytól 70:30 térfogatarányig változó összetételű gradienselegyével eluálva kromatografáljuk, így 5,6 g várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel.
b) 5 g (terc-butil)-4-klór-3-metil-fenil-karbamát 45 ml dietil-éterrel készült és -70 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt 30 ml 1,5 mólos pentános terc-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, és az elegyet egy órán át keverjük, miközben hagyjuk -10 °C-ra melegedni. Ezután egy óra 45 percig -10 °C-on keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük, és 5 g A) lépésben előállított vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a képződött elegyet egy órán át keverjük, miközben hagyjuk -30 °C-ra melegedni. Ezt követően egy éjszakán át keverjük, ezalatt hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, a tetrahidrofuránt lepároljuk, és a visszamaradó vizes fázist három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és részlegesen bepároljuk. A kristályos terméket kiszűrjük, így 2,6 g várt terméket kapunk; olvadáspont: 254-256 °C.
C) 3,5-Diklór-3-(2-metoxi-fenil)-6-metil-1,3-dihidro2H-indol-2-on
1,25 g B) lépésben kapott vegyület és 20 ml diklór-metán 0 °C-ra hűtött elegyéhez 0,5 ml piridint, majd 0,47 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd egy órán át keverjük. Ezután vizet és diklór-metánt adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist négy alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,4 g várt terméket kapunk.
(V) általános képletű vegyületek előállítása
2.1 előállítás (3S)-N,N-Dimetil-morfolín-3-karboxamid (V): R5=-N(CH3)2
A) (S)-N-Benzil-szerin g (S)-szerin 150 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához 28,5 ml benzaldehidet csepegtetünk, és az elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután 4 °C-ra hűtjük, részletekben 3 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 4 °C-on, majd 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezt követően dietil-éterrel mossuk, a vizes fázist 10 n sósavval pH=6,5-re savanyítjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. Vízből végzett kristályosítás után 20 g várt terméket kapunk.
B) (3S)-4-Benzil-5-oxo-morfolin-3-karbonsav g előző lépésben kapott vegyület és 100 ml víz elegyét 4 °C-ra hűtjük, majd 5 g nátrium-hidroxid-pasztilla hozzáadása után 10 ml klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá 30 perc alatt. Ezt követően 30 ml 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, amelyet ezután 2 órán át 30 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet 4 °C-ra hűtjük, 10 n sósavval pH=1-re savanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. 9 g várt terméket kapunk.
C) (3S)-4-Benzil-5-oxo-morfolin-3-karbonsav-etil-észter
Ezt a vegyületet B. Neises és W. Steglich által az Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17(7), 522-542 (1978) irodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő.
g előző lépésben kapott vegyület, 40 ml diklór-metán és 2 ml dimetil-formamid elegyét 4 °C-ra
HU 225 157 Β1 hűtjük, egymást követően 10 ml etanolt, 1 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 15 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 18 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, és az oldatlan anyagot ismét kiszűrjük. A képződött szerves fázist 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 8 g várt terméket kapunk.
D) (3S)-4-Benzil-morfolin-3-karbonsav-etil-észter
7,8 g előző lépésben kapott vegyület 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 4 °C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt 22 ml 2 mólos tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid komplex oldatot adunk, és az elegyet keverjük, miközben hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni. 3 órás környezeti hőmérsékleten végzett keverés után vizet adunk hozzá a gázfejlődés megszűnéséig. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó vizes fázist nátrium-hidroxid-pasztillákkal pH=10-ig lúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és etil-acetát 99:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 4,7 g várt terméket kapunk.
E) (3S)-4-Benzil-morfolin-3-karbonsav
4,5 g előző lépésben kapott vegyület 20 ml etanollal készült oldatához környezeti hőmérsékleten 7 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 3 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután tömény sósavval pH=2-re savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó terméket ebben a formában használjuk fel a következő lépésben.
F) (3S)-4-Benzil-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid
Az előző lépésben kapott vegyület és 20 ml diklór-metán elegyéhez környezeti hőmérsékleten 9,81 g PyBOP-ot, majd 10 ml DIPEA-t adunk, és az elegyet 30 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután 10 percig dimetil-amin-gázt buborékoltatunk az elegybe, majd a keverést 18 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 1,85 g várt terméket kapunk.
G) (3S)-N,N-Dimetil-morfolin-3-karboxamid
1,83 g előző lépésben kapott vegyület, 0,09 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 50 ml etanol elegyét 30 °C-on és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort celitrétegen át végzett szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1 g várt terméket kapunk.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2,85 (s, 3H); 3,5 (s, 3H);
3,2 (mt, 2H); 3,3-4,3 (up, 4H); 4,6 (mt, 1H).
(II) általános képletű vegyületek előállítása
3.1 előállítás (3S)-4-[5-Klór-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro1 H-indol-3-il]-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, diasztereoizomerek keveréke (II): Rq=CI; R2=H; R3=OCH3; R4=H; R5=-N(CH3)2
0,9 g 2.1 előállításban kapott vegyület 25 ml diklórmetánnal készült oldatához környezeti hőmérsékleten 1,75 g 1.1 előállításban kapott vegyületet, majd 0,8 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 48 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 1,63 g várt terméket kapunk. 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2,0-2,8 (up, 6H); 3,3 (2s, 3H); 3,4-4,2 (up, 7H); 6,4-8,0 (mt, 7H);
10,0-10,5 (2s, 1H).
3.2 és 3.3 előállítás (3S)-4-[6-Klór-3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, A izomer és B izomer (II): R1=CH3; R2=6-CI; R3=OCH3; R4=H;
R5=-N(CH3)2
0,62 g 1.2 előállításban kapott vegyület 40 ml diklór-metánnal készült oldatához környezeti hőmérsékleten 1,02 g 2.1 előállításban kapott vegyületet, majd 0,7 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 18 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Két izomert különítünk el:
- a kevésbé poláros, a 3.2 előállítás szerinti A izomert, amelyet diklór-metán és diízopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 0,4 g mennyiségben kapunk; olvadáspont=237 °C; [atf?=+106° (c=0,1; kloroform);
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2,1 (bs, 3H); 2,5-2,9 (2s,
6H); 3,3-4,2 (up, 10H); 6,4 (bs, 1H); 6,7 (bs, 1H);
6,8 (d, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,9 (d, 1H); 10,2 (s, 1H); és
- a polárosabb, a 3.3 előállítás szerinti B izomert, amelyet diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 0,73 g mennyiségben kapunk; olvadásponté 77 °C; [a]^5=-150° (c=0,1; kloroform);
1H-NMR (DMSO-dg): δ (ppm) 2,0 (s, 3H); 2,2-2,6 (2s,
6H); 3,4 (s, 3H); 3,5-3,8 (mt, 6H); 4,0 (mt, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,8 (d, 1H); 10,0 (s, 1H).
HU 225 157 Β1
3.4 és 3.5 előállítás (3S)-4-[5-Klór-3-(2-metoxi-fenil)-6-metil-2-oxo-2,3dihidro-1H-indol-3-íl]-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, A izomer és B izomer (II): R^CI; R2=6-CH3; R3=OCH3; R4=H; R5=-N(CH3)2
1.4 g 1.3 előállításban kapott vegyület, 0,7 g 2.1 előállításban kapott vegyület és 15 ml diklór-metán elegyéhez 1,13 g DIPEA-t adunk, és az elegyet 3 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,65 g DIPEA-t adunk hozzá, és a keverést 48 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk, miközben csapadékképződés figyelhető meg. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldatban felvesszük, és két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázisban levő csapadék a kevésbé poláros A izomer (a 3.4 előállítás szerinti vegyület). Az elegyet alumínium-oxidon átszűrjük, és diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével utánamossuk. A szűrési anyalúgokat alumínium-oxidon diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A két izomert elválasztjuk:
- a kevésbé poláros, a 3.4 előállítás szerinti A izomert, amelyet az előzőleg kapott termékhez adunk, és diklór-metán, etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítunk, 0,292 g mennyiségben; olvadáspont=230-238 °C; [a]^=+79,6° (c=0,1; kloroform); és
- a polárosabb, a 3.5 előállítás szerinti B izomert 0,887 g mennyiségben kapjuk; [a]^5=-100° (c=0,1; kloroform).
Példák
1. és 2. példa (3S)-4-{5-Klór-1-[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, A izomer és B izomer (I): Rn=CI; R2=H; R3=OCH3; R4=H; R5=-N(CH3)2; R6=2-OCH3; R7=OCH3
1,85 g, 3.1 előállításban kapott vegyület és 18 ml dimetil-formamid 4 °C-ra hűtött elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt 0,191 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd 30 percig 4 °C-on végzett keverés után 1,02 g 2,4-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 3 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A két izomert elkülönítjük:
- a kevésbé poláros, az 1. példa szerinti A izomert hexánból végzett kristályosítás után 0,437 g mennyiségben kapjuk; olvadásponté 56 °C; [a]^=+136° (c=0,1; kloroform);
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2,1-2,7 (up, 8H); 2,9 (bs, 3H); 3,6-4,2 (up+2s, 11H); 6,7 (up, 4H); 7,1 (t,
1H); 7,3 (td, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,9 (d+up, 2H);
- a polárosabb, a 2. példa szerinti B izomert diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 0,7 g mennyiségben kapjuk; olvadásponté64 °C; [a]^5=-204° (c=0,1; kloroform);
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2,5 (bs, 6H); 3,1-3,7 (up+s, 10H); 3,7-4,0 (2s, 6H); 6,5-6,8 (2up, 3H);
6,9 (d, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (bs, 1H).
3. példa (3S)-4-{6-Klór-1-[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3il}-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer (I): R^CH^ R2=6-CI; R3=OCH3; R4=H; R5=-N(CH3)2; R6=2-OCH3; R7=OCH3
0,61 g 3.3 előállításban kapott vegyület (B izomer) és 5 ml dimetil-formamid 4 °C-ra hűtött elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt 0,06 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd 30 percig környezeti hőmérsékleten végzett keverés után 0,36 g 2,4-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az elkülönített anyagot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 0,33 g várt terméket kapunk; olvadásponté59 °C; [a]^=-226° (c=0,1; kloroform);
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2,0 (s, 3H); 2,1-2,9 (up,
11H); 3,6-4,0 (up, 11H); 6,6 (mt, 3H); 6,9 (t, 1H);
7,1 (t, 1H); 7,9-8,0 (mt, 3H).
4. példa (3S)-4-{5-Klór-1-[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3-(2metoxi-fenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer (I): R^CI; R2=6-CH3; R3=OCH3; R4=H; R5=-N(CH3)2; R6=2-OCH3; R7=OCH3
0,875 g 3.5 előállításban kapott vegyület (B izomer) és 8 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött elegyéhez argonatmoszféra alatt 0,09 g 60%-os olajos nátrium-hidridet, majd a gázfejlődés megszűnéséig végzett keverés után 0,49 g 2,4-dimetoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 3 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az elkülönített anyagot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 1,02 g várt terméket kapunk; olvadáspont=215-219 °C; [a]^=-143,4° (c=0,11; kloroform).

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, a képletben
    - R-ι jelentése halogénatom,· 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxiesoport; trifluor-metil-csoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
    - R2 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxiesoport; vagy trifluor-metil-csoport;
    - vagy R2 az indol-2-on-gyűrű 6-os helyzetében kapcsolódik, és R, és R2 együtt két vegyértékű trimetiléncsoportot alkot;
    - R3 jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; 1-2 szénatomos alkilcsoport; 1-2 szénatomos alkoxiesoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
    - R4 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-2 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport;
    - vagy R4 a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódik, és R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot;
    - R5 jelentése etil-amino-csoport; dimetil-amino-csoport; azetidin-1-il-csoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport;
    - R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
    - R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
    a COR5 csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációjú, és a vegyület szolvátjai és/vagy hidrátjai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület optikailag tiszta izomerek formájában, ahol az indol-2-on-gyűrű 3-helyzetű szénatomja (R)- vagy (S)-konfigurációjú.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület balra forgató izomer formájában.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (3S)-4-{5-klór-1-[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilj-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer, a vegyület szolvátjai és/vagy hidrátjai.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (3S)-4-{6-klór-1-[(2,4dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il}-N,N-dimetil-morfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer, a vegyület szolvátjai és/vagy hidrátjai.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (3S)-4-{5-klór-1[(2,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-3-(2-metoxi-fenil)-6metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il}-N,N-dimetilmorfolin-3-karboxamid, balra forgató izomer, a vegyület szolvátjai és/vagy hidrátjai.
  7. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a vegyületek szolvátjainak és/vagy hidrátjainak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rt, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogeniddel reagáltatunk, a képletben R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletű vegyületre meghatározott, és Hal jelentése halogénatom.
  8. 8. (II) általános képletű vegyület, a képletben
    - Rt jelentése halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxiesoport; trifluor-metil-csoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
    - R2 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxiesoport; vagy trifluor-metil-csoport;
    - vagy R2 az indol-2-on-gyűrű 6-os helyzetében kapcsolódik, és Rt és R2 együtt két vegyértékű trimetiléncsoportot alkot;
    - R3 jelentése halogénatom; hidroxilcsoport; 1-2 szénatomos alkilcsoport; 1-2 szénatomos alkoxiesoport; vagy trifluor-metoxi-csoport;
    - R4 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-2 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport;
    - vagy R4 a fenilcsoport 3-as helyzetében kapcsolódik, és R3 és R4 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot;
    - R5 jelentése etil-amino-csoport; dimetil-amino-csoport; azetidin-1-il-csoport; vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport;
    és a vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sói, optikailag tiszta izomer formában vagy diasztereoizomerek keveréke formájában.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, a vegyület gyógyászatilag elfogadható szolvátjait és/vagy hidrátjait tartalmazza.
  10. 10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek, a vegyület gyógyászatilag elfogadható szolvátjainak és/vagy hidrátjainak alkalmazása bármely olyan patológia kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, amelyekben az arginin-vazopresszin és/vagy annak V1b receptorai vagy mind a V1b receptorai, mind a V1a receptorai szerepet játszanak.
  11. 11. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületből áll.
HU0204157A 2000-01-25 2001-01-24 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the same HU225157B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000958A FR2804115B1 (fr) 2000-01-25 2000-01-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/000228 WO2001055134A2 (fr) 2000-01-25 2001-01-24 Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands pour les recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204157A2 HUP0204157A2 (hu) 2003-04-28
HUP0204157A3 HUP0204157A3 (en) 2005-04-28
HU225157B1 true HU225157B1 (en) 2006-07-28

Family

ID=8846308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204157A HU225157B1 (en) 2000-01-25 2001-01-24 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6624164B2 (hu)
EP (1) EP1254134B1 (hu)
JP (1) JP4861591B2 (hu)
AT (1) ATE245644T1 (hu)
AU (1) AU2001235596A1 (hu)
DE (1) DE60100506T2 (hu)
DK (1) DK1254134T3 (hu)
ES (1) ES2203596T3 (hu)
FR (1) FR2804115B1 (hu)
HU (1) HU225157B1 (hu)
PT (1) PT1254134E (hu)
TR (1) TR200301723T4 (hu)
WO (1) WO2001055134A2 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2005021534A1 (ja) * 2003-08-28 2005-03-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006070742A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Kyoto University 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CA2602194A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindol derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP1957480A1 (de) 2005-12-02 2008-08-20 Abbott GmbH & Co. KG Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2061769A1 (en) * 2006-08-26 2009-05-27 Abbott GmbH & Co. KG Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
EP2623504A1 (de) 2007-12-07 2013-08-07 Abbott GmbH & Co. KG 5,6-Disubstituierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
BRPI0820668A2 (pt) 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
KR101570996B1 (ko) 2007-12-27 2015-11-23 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치환된 옥시인돌 유도체 및 바소프레신 의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5940149B2 (ja) * 1977-11-09 1984-09-28 大塚製薬株式会社 オキシインド−ル誘導体
JPS55129284A (en) * 1979-03-27 1980-10-06 Shionogi & Co Ltd 3-(1-imipazolyl)indolin-2-one
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001055134A2 (fr) 2001-08-02
DE60100506D1 (de) 2003-08-28
AU2001235596A1 (en) 2001-08-07
FR2804115B1 (fr) 2002-03-08
EP1254134B1 (fr) 2003-07-23
ATE245644T1 (de) 2003-08-15
FR2804115A1 (fr) 2001-07-27
DK1254134T3 (da) 2003-11-03
HUP0204157A3 (en) 2005-04-28
JP4861591B2 (ja) 2012-01-25
DE60100506T2 (de) 2004-05-13
EP1254134A2 (fr) 2002-11-06
ES2203596T3 (es) 2004-04-16
TR200301723T4 (tr) 2004-02-23
US20030139413A1 (en) 2003-07-24
WO2001055134A3 (fr) 2002-03-14
HUP0204157A2 (hu) 2003-04-28
JP2003523354A (ja) 2003-08-05
US6624164B2 (en) 2003-09-23
PT1254134E (pt) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225157B1 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP3992498B2 (ja) 新規１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
JP4262088B2 (ja) １−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FR2927625A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MH4A Lapse of definitive patent protection due to relinquishment