Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HRP20020531A2 - Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations - Google Patents

Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations Download PDF

Info

Publication number
HRP20020531A2
HRP20020531A2 HR20020531A HRP20020531A HRP20020531A2 HR P20020531 A2 HRP20020531 A2 HR P20020531A2 HR 20020531 A HR20020531 A HR 20020531A HR P20020531 A HRP20020531 A HR P20020531A HR P20020531 A2 HRP20020531 A2 HR P20020531A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
drug
concentration
polymer
specified
solubility
Prior art date
Application number
HR20020531A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Christian Babcock
William John Curatolo
Dwayne Thomas Friesen
Douglas Alan Lorenz
James Alan Schrive Nightingale
Ravi Mysore Shanker
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20020531A2 publication Critical patent/HRP20020531A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na pripravke koji sadrže kombinaciju lijeka i polimera za povećanje koncentracije, koji povećavaju koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe u odnosu na kontrolne pripravke bez polimera za povećanje koncentracije.
Slabo topljivi lijekovi često pokazuju lošu biodostupnost ili nepravilnu apsorpciju, pri čemu stupanj nepravilnosti ovisi o čimbenicima poput razine doziranja, stanja nahranjenosti pacijenta i oblika lijeka. Povećanje biodostupnosti slabo topljivih lijekova bilo je predmet opsežnog istraživanja. Povećanje biodostupnosti ovisi o povećanju koncentracije lijeka u otopini radi poboljšanja apsorpcije.
Poznato je da se mnoge slabo topljive lijekove može tako formulirati tako da se poveća maksimalna koncentracija lijeka koji se otapa u vodenoj otopini u testovima in vitro. Kada se takav lijek u obliku s povećanom topljivošću najprije otopi na mjestu upotrebe, poput želučanog soka, oblik lijeka s povećanom topljivošću najprije osigurava veću koncentraciju otopljenog lijeka na mjestu upotrebe u odnosu na druge oblike lijeka i u odnosu na ravnotežnu koncentraciju lijeka. Osim toga pokazalo se, da kada se takve oblike ispituje in vivo, oni mogu povećati relativnu biodostupnost lijeka, vjerojatno povećavanjem, u najmanju ruku privremeno, koncentracije otopljenog lijeka prisutnog u želičanocrijevnom (gastrointestinal, GI) sustavu. Međutim, kao što se diskutira niže, često je postizanje veće koncentracije samo privremeno, budući da oblik lijeka s povećanom topljivošću brzo prelazi u slabo topljivi oblik lijeka nakon otpuštanja na mjestu upotrebe.
Primjerice, poznato je da se neke slabo topljive lijekove može formulirati u obliku visoko topljivih soli, što osigurava privremeno povećanje koncentracije lijeka na mjestu upotrebe u odnosu na drugi oblik soli lijeka. Primjer takvog lijeka je sertralin, koji u obliku laktatne soli ima veću topljivost u vodi na pH 3 nego oblik hidrokloridne soli. Međutim, kada se visoko topljivi oblik soli, poput sertralin-laktata, dozira u vodenu otopinu (bilo in vitro, ili in vivo) i s visokom razinom klorida i s pH koji kontroliraju puferi, povećana topljivost sertralin-laktata je bilo kratkotrajna, ili se uopće ne postiže, jer sertralin može brzo prijeći u kristalni ili amorfni hidrokloridni oblik, ili u oblik slobodne baze, koji imaju nižu topljivost od sertralin-laktata.
Drugi oblik lijeka za koji se zna da, u najmanju ruku privremeno, osigurava povećanje koncentracije slabo topljivih lijekova u otopini sastoji se od lijeka u obliku kristalnog hidrata ili solvata. Takvi oblici često imaju veću topljivost u vodi u odnosu na najslabije topljiv kristalni oblik, i prema tome osiguravaju veće koncentracije lijeka.
Poznato je da neki lijekovi mogu poprimati više od jedne kristalne strukture, bez obzira što je kemijski sastav isti (ovo se razlikuje od oblika soli, solvata ili hidrata, čiji je kemijski sastav različit). Ove različite kristalne strukture često se navodi kao polimorfne oblike. Polimorfni oblici sadrže drugi oblik lijeka koji privremeno osigurava povećanje koncentracija u otopini. Neki polimorfni oblici, koje se ovdje također navodi kao "visoko energetske kristalne oblike", imaju veću topljivost u vodi, i prema tome mogu osigurati povećanu koncentraciju lijeka u vodi u odnosu na druge kristalne strukture, i u odnosu na ravnotežnu koncentraciju.
Također je dobro poznato da amorfni oblik slabo topljivog lijeka, koji može postojati bilo u kristalnom, ili u amorfnom obliku, može također privremeno osigurati veću koncentraciju lijeka u vodi u odnosu na ravnotežnu koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe. Vjeruje se da se amorfni oblik brže otapa nego kristalni oblik, budući da se najčešće otapa brže nego što se lijek može istaložiti iz otopine. To omogućuje da amorfni oblik može privremeno osigurati koncentraciju lijeka veću od ravnotežne.
Drugi postupak koji može privremeno osigurati veću koncentraciju lijeka u odnosu na ravnotežnu je uključivanje solubilizirajućeg sredstva u oblik lijeka. Takva solubilizirajuća sredstva poboljšavaju topljivost lijeka u vodi. Primjer upotrebe solubilizirajućeg sredstva s lijekom radi povećanja topljivosti u vodi je upotreba solubilizirajućih sredstava sa sertralinom. Kao što je otkriveno u zajednički naznačenoj Međunarodnoj PCT patentnoj prijavi broj 99/01120, sada US patentu br. ____, kada je sertralin suotopljen u vodenoj otopini sa solubilizirajućim sredstvom, primjerice limunskom kiselinom, topljivost sertralina drastično raste. Kako što je navedeno gore, kada se sertralin-hidroklorid pomiješa zajedno s limunskom kiselinom u puferiranoj otopini s kloridima ili u GI sustavu, postignuta maksimalna koncentracija sertralina može nadmašiti topljivost sertralin-hidroklorida. Smatra se da je ovaj porast koncentracije djelomično uzrokovan lokalno nižim pH na mjestu upotrebe zbog prisustva limunske kiseline, a djelom zbog prisustva citratnih protuiona, stoga što je sertralin-citrat mnogo topljiviji od sertralin-klorida. Međutim, povećana koncentracija je obično kratkotrajna, jer sertalin brzo prelazi u slabo topljivi oblik koji može biti, ovisno o mjestu upotrebe, kruta kristalna ili amorfna hidrokloridna sol i/ili kristalna ili amorfna slobodna baza.
Još jedna tehnika privremenog postizanja veće koncentracije lijeka od ravnotežne koncentracije na mjestu upotrebe je formuliranje lijeka u obliku neke vodene ili organske otopine. Primjerice, lijek se može otopiti u polietilen-glikolu (PEG) ili u vodenoj otopini PEG-a, u koje se može dodati neka kiselina ili baza, ili se lijek može otopiti u vodenoj otopini neke kiseline ili baze. Alternativno, lijek se može otopiti u farmaceutski prihvatljivoj organskoj tekućini, poput glicerola, mono-, di-, ili trigliceritida, masti ili ulja.
Iako ovi oblici lijeka s povećanom topljivošću pokazuju najprije povećanu koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe, povećana koncentracija lijeka je ipak najčešće kratkotrajna. Tipično početno povećanje koncentracije lijeka je samo privremeno i brzo se vraća na nižu, ravnotežnu koncentraciju. Primjerice, dok pojedini oblik soli bazičnog lijeka može pokazati povećanu početnu koncentraciju u vodi, lijek najčešće u želučanom soku brzo prelazi u drugi oblik soli (tipično u oblik hidrokloridne soli) s mnogo nižom ravnotežnom koncentracijom. U drugim slučajevima lijek zadržava prihvatljivu topljivost pri niskom pH želučanog soka, no tipično se taloži u obliku slobodne baze lijeka nakon prelaska u tanko crijevo gdje je pH viši, tipično od 4,4-7,5. Zbog toga što do apsorpcije lijeka prije svega dolazi u crijevima, takvi oblici doziranja lijeka koji ne održavaju visoku koncentraciju lijeka u crijevnom soku tipično osiguravaju samo neznatno poboljšanje biodostupnosti. Isto tako, visoko topljivi oblik soli nekog kiselog lijeka može brzo prijeći u drugi oblik soli s mnogo nižom ravnotežnom koncentracijom. Slični učinci uočeni su čak i za visoko topljive oblike soli dvojno-ionskih lijekova. Slično tome, kada se otopi visoko energetski kristalni oblik lijeka (npr. polimorfni oblik), lijek se najčešće brzo taloži ili kristalizira iz otopine kako se mijenja u niže energetski kristalni oblik ili manje topljivi amorfni oblik, što uzrokuje postizanje niže ravnotežne koncentracije otopljenog lijeka.
Jedan pristup povećanju biodostupnosti slabo topljivih lijekova uključuje dobivanje amorfnih disperzija lijekova s polimerima. Primjeri pokušaja povećanja koncentracije lijeka dobivanjem disperzije lijeka s polimerom opisani su u Lahr i drugi: US patent br. 5,368,864; Kanikanti i drugi: US patent br. 5,707,655; te Nakamichi i drugi: US patent br. 5,456,923.
Međutim, dobivanje amorfne disperzije lijeka i jednog ili više polimera ima izvjesne nedostatke. U postupku dobivanja disperzije postoji rizik od promjene lijeka. Primjerice, neki lijekovi mogu se razgraditi na povišenim temperaturama koje se upotrebljava u dobivanju nekih disperzija. U nekim postupcima upotrebljava se organska otapala koja treba potpuno ukloniti kako bi se izbjeglo razgradnju lijeka. Treba birati otapala koja otapaju i lijek i polimer. Postupak dobivanja takvih disperzija također je dugotrajan i skup. Osim toga, u nekim slučajevima disperzije mogu biti nestabilne i mogu se bilo s vremenom kemijski razgraditi na umjerenoj temperaturi i vlazi, ili lijek može prijeći u energetski niži i slabije topljiv amorfni ili kristalni oblik.
Također, opisano je da se povećanje topljivosti lijeka može postići upotrebom kombinacija lijeka i polimera. Primjerice, Martin i drugi: US patent br. 4,344,934, pomiješali su slabo topljive lijekove s polimerima poput hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), a u smjesu lijek-polimer dodali vodenu otopinu surfaktanta. Iako je ovo dovelo do povećanja topljivosti, došlo je do samo malog povećanja koncentracije lijeka u odnosu na ravnotežnu koncentraciju. Piergiorgio i drugi: US patent br. 4,880,623, upotrijebili su obradu otapalima radi sutaloženja nifedipina s PEG-om, i tu smjesu adsorbirali na polimere poput HPMC-a ili na druga pomoćna sredstva. Iako je opaženo povećanje biodostupnosti lijeka, nije provedena usporedba između različitih oblika lijeka. Uedo i drugi: US patent br. 5,093,372, pomiješali su, radi povećanja biodostupnosti, neznatno topljiv lijek eksifon s polimerima poput HPMC-a. Međutim, ovo nije dovelo ni do kakvog povećanja koncentracije lijeka iz smjese lijek/polimer u odnosu na većinu kristalnih oblika lijeka.
Osim toga, kombiniranje lijekova sa solubilizirajućim polimerima nije univerzalno dostupno u svrhu povećanja biodostupnosti za sve slabo topljive lijekove. Solubilizacija lijeka obično veoma ovisi o kemijskoj strukturi i fizičkim svojstvima specifičnog lijeka, a time i odgovarajućeg polimera, ako uopće, za koji se može pokazati da povećava solubilizaciju različitih lijekova, te varira od lijeka do lijeka. Često je teško i dugotrajno izabrati polimere koji osiguravaju povećanu solubilizaciju, zbog toga što je međudjelovanje lijek-polimer slabo shvaćeno. Često dodavanje polimera jednostavno ubrzava otapanje lijeka, za razliku od osiguravanja povećane koncentracije.
Usui i drugi: "Inhibitory Effects of Water-soluble Polymers on Precipitation of RS-8359, Int'l J. of Pharmaceutics", 154, 59-66, (1997.), otkrivaju upotrebu tri polimera, poimence hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze i polivinilpirolidona, koji priječe taloženje slabo topljivog lijeka RS-8359. Lijek i polimer otopi se u smjesi 0,5 N HCl i metanola, a zatim doda u otopinu fosfatnog pufera. Usui i drugi uočili su da izvjesni polimeri priječe kristalizaciju lijeka.
Prema tome, ono što je još uvijek potrebno je pripravak koji sadrži lijek, koji osigurava povećanje koncentracije lijeka u vodenoj otopini u odnosu na ravnotežnu koncentraciju lijeka, a koji održava koncentraciju lijeka u takvoj otopini dulje vrijeme ili u najmanju ruku smanjuje brzinu pada koncentracije lijeka od povećane koncentracije do ravnotežne, i kojeg se može pripraviti postupcima koji neće promijeniti ili razgraditi lijek, kojeg se može pripraviti bez oslanjanja na obradu otapalima, koji je stabilan u uobičajenim uvjetima skladištenja, kojeg se može lako i jeftino pripraviti i koji na kraju povećava biodostupnost slabo topljivih lijekova. Ovim izum ispunjava ove i ostale uvjete, očite stručnjaku u ovom području tehnike, što je sažeto i opisano niže.
Bit izuma
Ovaj izum nadvladava nedostatke prethodnog stanja tehnike osiguravajući pripravak koji sadrži: (1) lijek u obliku s povećanom topljivošću; i (2) polimer za povećanje koncentracije.
U prvoj izvedbi ovog izuma, polimer za povećanje koncentracije kombinira se s dovoljnom količinom oblika lijeka da pripravak osigura maksimalnu koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe, najmanje 1,25 puta veću od ravnotežne koncentracije lijeka na mjestu upotrebe, bez prisustva polimera. Taj pripravak također osigurava koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe veću od ravnotežne koncentracije kroz dulje vrijeme nego kontrolni pripravak, koji sadrži ekvivalentnu količinu lijeka u obliku s povećanom topljivošću bez polimera za povećanje koncentracije.
U drugoj izvedbi ovog izuma, polimer za povećanje koncentracije prisutan je u dovoljnoj količini da pripravak osigurava površinu topljivosti pod krivuljom ovisnosti koncentracije o vremenu (area under curve, AUC) u trajanju od najmanje 90 minuta, tijekom 1.200 minuta, neposredno nakon unosa na mjesto upotrebe, najmanje 1,25 puta veću od odgovarajuće površine pod krivuljom koju osigurava gore navedeni kontrolni pripravak.
U trećoj izvedbi ovog izuma, polimer za povećanje koncentracije prisutan je u dovoljnoj količini da pripravak osigurava relativnu biodostupnost od najmanje 1,25.
U četvrtoj izvedbi ovog izuma, osigurava se postupak koji omogućuje suprimjenu na pacijentu kojem je lijek potreban: (1) lijeka u obliku s povećanom topljivošću; i (2) polimera za povećanje koncentracije. Polimer za povećanje koncentracije u ovom slučaju suprimjenjuje se u dovoljnoj količini za osiguravanje maksimalne koncentracije lijeka na mjestu upotrebe u pacijentu, najmanje 1,25 puta veće od ravnotežne koncentracije lijeka na mjestu upotrebe u pacijentu, bez prisustva polimera. Ovaj postupak također osigurava koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe u pacijentu, veću od granične koncentracije dugotrajnije od gore navedenog kontrolnog pripravka.
U petoj izvedbi ovog izuma, osigurava se postupak suprimjene lijeka na pacijentu kojem je potreban lijek: (1) lijeka u obliku s povećanom topljivošću; i (2) polimera za povećanje koncentracije. Polimer za povećanje koncentracije suprimjenjuje se u dovoljnoj količini da na mjestu upotrebe u pacijentu osigura površinu topljivosti pod krivuljom ovisnosti koncentracije o vremenu u trajanju od najmanje 90 minuta, tijekom 1.200 minuta, neposredno nakon unosa na mjesto upotrebe u pacijentu, najmanje 1,25 puta veću od odgovarajuće površine pod krivuljom koju osigurava isti, gore navedeni, kontrolni pripravak.
U šestoj izvedbi ovog izuma, osigurava se postupak suprimjene lijeka na pacijentu kojem je lijek potreban: (1) lijeka u obliku s povećanom topljivošću; i (2) polimera za povećanje koncentracije. Polimer za povećanje koncentracije suprimjenjuje se u dovoljnoj količini za osiguravanje relativne biodostupnosti od najmanje 1,25.
Kao što se upotrebljava ovdje, pojam "oblik s povećanom topljivošću" odnosi se na oblik lijeka s povećanom topljivošću u odnosu na najmanje topljiv poznati oblik lijeka. Prema tome, taj pojam ukazuje na postojanje manje topljivog oblika lijeka, bilo poznatog ili određenog, tj. poznatog primjerice iz znanstvene ili patentne literature, ili određenog na neki drugi način poznat istraživaču. "Oblik s povećanom topljivošću" može se sastojati samo od dobro topljivog oblika lijeka, može biti pripravak koji sadrži dobro topljivi oblik lijeka uz inertna pomoćna sredstva, ili može biti pripravak koji sadrži lijek u slabo ili dobro topljivom obliku i jedno ili više pomoćnih sredstava koja djeluju povećavajući topljivost lijeka, neovisno o vremenu u kojem je topljivost povećana. Primjeri "oblika s povećanom topljivošću" uključuju, ali se ne ograničuju samo na: (1) kristalni, dobro topljivi oblik lijeka, poput soli; (2) visoko energetski kristalni oblik lijeka; (3) hidratni ili solvatni kristalni oblik lijeka; (4) amorfni oblik lijeka (za lijek koji može postojati bilo kao amorfan ili kristalan); (5) smjesu lijeka (amorfnog ili kristalnog) i solubilizirajućeg sredstva; ili (6) otopinu lijeka u vodi ili organskoj tekućini.
Alternativno, pojam "oblik s povećanom topljivošću" odnosi se na oblik samog lijeka ili u gore opisanom pripravku, koji dospjevši na mjesto upotrebe in vivo (poput, primjerice, želučanocrijevnog sustava sisavca), ili u fiziološki prihvatljivoj otopini in vitro (poput fosfatno puferirane fiziološke otopine ili modela dvanaesnične otopine prilikom gladovanja, kao što je opisano niže) osigurava, ili može osigurati, u najmanju ruku privremeno, koncentraciju lijeka najmanje 1,25 puta veću od ravnotežne koncentracije lijeka na mjestu upotrebe (pojam "ravnotežna koncentracija" kako se upotrebljava ovdje, definiran je niže).
Oblik lijeka s povećanom topljivošću je onaj koji zadovoljava najmanje jednu od prethodnih definicija.
Dok slobodna kristalna baza i kristalni hidrokloridni oblici bazičnog lijeka općenito imaju relativno slabu topljivost u odnosu na druge oblike lijeka i zbog toga što se solubilizirani lijek općenito taloži na mjestu upotrebe u GI sustavu životinje kao jedan od ovih kristalnih oblika (ili njihovih amorfnih pandana), poželjni oblik bazičnog lijeka s povećanom topljivošću je oblik lijeka čija je topljivost u vodi najmanje 2 puta veća od topljivosti topljivijeg oblika, kristalne hidrokloridne soli i slobodnog kristalnog bazičnog oblika lijeka.
U poželjnoj izvedbi ovog izuma polimer za povećanje koncentracije ima hidrofobni i hidrofilni dio. U najpoželjnijoj izvedbi polimer za povećanje koncentracije je ionizabilni polimer, topljiv na mjestu upotrebe kada se u značajnoj mjeri ionizira pri fiziološki prihvatljivom pH.
Kruti pripravci prema ovom izumu općenito su kombinacije koje sadrže oblik s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije. "Kombinacija", kao što se upotrebljava ovdje, znači da oblik s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije mogu biti u međusobnom fizičkom dodiru ili u neposrednoj blizini, no bez potrebe da ih se fizički pomiješa. Primjerice, kruti pripravak može biti u obliku višeslojne tablete, kao što je poznato u stanju tehnike, pri čemu jedan ili više slojeva sadrži oblik s povećanom topljivošću, a jedan ili više drugih slojeva sadrži polimer za povećanje koncentracije. Još jedan primjer može biti obložena tableta, pri čemu su bilo oblik lijeka s povećanom topljivošću ili polimer za povećanje koncentracije ili oba prisutni u jezgri tablete, a obloga može sadržavati oblik s povećanom topljivošću ili polimer za povećanje koncentracije ili oba. Alternativno kombinacija može biti u obliku jednostavne suhe fizičke smjese, pri čemu su i oblik s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije izmiješani u obliku čestica, gdje čestice svakog od njih, ovisno o veličini, zadržavaju ista pojedinačna fizikalna svojstva koja pokazuju u masi. Može se upotrijebiti bilo koji uobičajeni postupak miješanja polimera i lijeka zajedno, poput fizičkog miješanja, ili suhe ili mokre granulacije, koji ne uzrokuje znatan prijelaz lijeka i polimera u molekulsku disperziju.
Alternativno, lijek i polimer za povećanje koncentracije mogu se primijeniti zajedno na pacijentu kojem je potreban lijek. Lijek i polimer za povećanje koncentracije može se primijeniti odvojeno ili u istim oblicima doziranja, a također ih se može primijeniti, uglavnom, istodobno ili vremenski odvojeno.
Međutim, pripravci koji sadrže disperzije lijeka i polimera, osobito molekulske disperzije, pri čemu se disperziju pripravi prije svega s ciljem otpuštanja lijeka na mjestu upotrebe, kao što je otkriveno u gore diskutiranom stanju tehnike, nisu dio ovog izuma i isključeni su iz njega. Općenito, molekulska disperzija lijeka i polimera je ona u kojoj su fizikalna svojstva smjese, poput tališta ili temperature prijelaza u staklo, promijenjena u odnosu na karakteristike u masi (tj. nedispergirano) polimera i lijeka. U pripravcima prema ovom izumu, kao što je opisano prethodno, i lijek i polimer zadržavaju svoja pojedinačna, odgovarajuća, fizikalna svojstva, poput tališta i/ili temperaturu prelaska u staklo. Prema tome, kruti pripravci koje se pripravlja otapanjem lijeka i polimera za povećanje koncentracije u otapalu, a zatim sušenjem iz otapala, ili zajedničkim mljevenjem ili ekstrudiranjem grijanjem, ili taloženjem miješanjem otopine polimera i otopine lijeka, tako da se disperzija polimera i lijek taloži, ili drugim postupcima, pri čemu se dobije molekulska disperzija lijeka i polimer za povećanje koncentracije, nisu dio ovog izuma.
Također nije dio ovog izuma ni poseban slučaj u kojem je bazični lijek dobro topljiv u želučanom soku (pH 1-2) i slabo topljiv u crijevnom soku (pH 6-8) doziran u svom najmanje topljivom obliku s polimerom za povećanje koncentracije. U tom slučaju, visoka koncentracija lijeka prije je rezultat prirodnog djelovanja kiselog okoliša želuca nego rezultat upotrebe lijeka u obliku s povećanom topljivošću. Budući da je ključna inventivna komponenta prema ovom izumu kombinacija oblika lijeka s povećanom topljivošću s polimerom za povećanje koncentracije, slučajevi u kojima se postiže samo velika topljivost lijeka kao rezultat prirodnog okoliša želuca, nisu dio ovog izuma.
Različite izvedbe ovog izuma imaju jednu ili više niže navedenih prednosti.
Oblik lijeka povećanom topljivošću, kada ga se otopi na mjestu upotrebe, osigurava početnu koncentraciju lijeka veću od ravnotežne koncentracije, dok polimer za povećanje koncentracije smanjuje brzinu kojom početno povećana koncentracija lijeka pada do ravnotežne koncentracije. Rezultat toga je da pripravci prema ovom izumu osiguravaju povećanu površinu topljivosti pod krivuljom ("AUC"), veću od koju osigurava lijek kao takav. Iako nije nužno da oblik s povećanom topljivošću ulazi u opseg zaštite ovog izuma, u nekim izvedbama on osigurava maksimalnu koncentraciju lijeka veću od maksimalne koncentracije lijeka koju osigurava lijek kao takav. Međutim, prednosti ovog izuma može se postići samo smanjenjem brzine kojom povećana koncentracija lijeka pada do ravnotežne koncentracije, čak i bez povećanja maksimalne koncentracije lijeka u odnosu na sam lijek.
U svakom slučaju, povećanje AUC znači da pripravci prema ovom izumu mogu također osigurati povećanje biodostupnosti lijeka povećanjem koncentracije lijeka koji ostaje otopljen na mjestu upotrebe, osobito u GI sustavu. Povećanje koncentracije lijeka u otopini omogućuje postizanje viših razina u krvi, u nekim slučajevima osigurava postizanje djelotvorne razine, ili u drugim slučajevima omogućuje postizanje razina u krvi uz manju dozu lijeka, što s druge strane smanjuje količinu lijeka koju treba dozirati, smanjuje varijabilnost razina u krvi i također smanjuje veličinu oblika doziranja ovisno o količini potrebnog polimera. Prema tome, pripravci prema ovom izumu omogućuju djelotvornu upotrebu lijekova s niskom topljivošću u vodi, čija biodostupnost je inače nedovoljno dobra, njihovu djelotvornost, te također povećaju biodostupnost, kako bi se smanjilo potrebnu dozu.
Osim toga, zbog toga što pripravci prema ovom izumu osiguravaju veću koncentraciju na mjestu upotrebe i zato što kada se jednom postigne veća koncentracija lijeka, koncentracija teži ostati visokom zbog sprječavanja taloženja ili kristalizacije lijeka, oni smanjuju negativne učinke kemijskih vrsta prisutnih na mjestu upotrebe, poput kloridnih ili vodikovih iona, ili žučnih soli na apsorpciju lijeka. Prema tome, u slučaju kada je mjesto upotrebe GI sustav, pripravci prema ovom izumu će pokazati manje promjene ovisno o stanju gladovanja/nahranjenosti ljudskog bića ili životinje.
Osim toga, za one oblike u kojima je lijek prisutan u kristalnom stanju manje je vjerojatno da će se njegova fizička ili kemijska svojstva izmijeniti, primjerice različitim reakcijama razgradnje, te zbog toga izmijeniti njegove farmaceutske karakteristike tijekom pripravljanja oblika doziranja ili tijekom skladištenja, u odnosu na, primjerice, krutu amorfnu disperziju lijeka, u kojoj može doći do razgradnje ili kristalizacije tijekom skladištenja. Osim toga, kako su pripravci koje sadrže kristalni oblik lijeka jednostavne fizičke smjese (za razliku od disperzija) ne postoji problem stabilnosti tijekom skladištenja pripravaka za razliku od mnogih disperzija. Pripravke koji su po osobinama krute smjese ili jednostavne otopine također se lako pripravlja konvencionalnim tehnikama miješanja.
Gore navedeni i ostali ciljevi, svojstva i prednosti ovog izuma bit će mnogo razumljiviji nakon uzimanja u obzir detaljnog opisa izuma koji slijedi.
Detaljni opis poželjnih izvedbi
Ovaj izum osigurava pripravak koji sadrži oblik lijeka s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije. Oblik s povećanom topljivošću može biti oblik visoko topljive kristalne soli lijeka, visoko energetski kristalni oblik lijeka (npr. visoko topljivi polimorfni oblik), hidratni ili solvatni kristalni oblik lijeka, amorfni oblik lijeka, smjesa lijeka sa solubilizirajućim sredstvom ili otopine lijeka u vodi ili nekoj organskoj tekućini. Odgovarajući lijek(ovi) i odgovarajući polimer(i) za povećanje koncentracije detaljno su prodiskutirani niže.
Kruti lijek u obliku s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije naziva se "jednostavne fizičke smjese" kada ih se kombinira uz upotrebu konvencionalnih tehnika miješanja poput kombiniranja i fizičkog miješanja suhih komponenata zajedno, ili miješanja suhom ili mokrom granulacijom. Prema tome, jednostavna fizička smjesa lijeka i polimera znači da u smjesi lijek ima svojstva poput tališta u slučaju kristalnog oblika lijeka ili temperaturu prelaska u staklo u slučaju amorfnog oblika lijeka, koja odgovaraju istim osobinama samog lijeka. Ove suprotnosti u odnosu na molekulsku disperziju lijek/polimer, za koju nije opaženo talište lijeka, a opažena temperatura prelaska u staklo je različita za polimer i sam lijek, i varira ovisno o odnosu masa lijek/polimer u disperziji.
Oblik lijeka s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije također se može kombinirati prilikom suprimjene dvije komponente na mjestu upotrebe. Pod suprimjenom podrazumijeva se primjena oblika lijeka s povećanom topljivošću odvojeno od polimera za povećanje koncentracije, no unutar istog općeg vremenskog okvira. Primjerice, oblik lijeka s povećanom topljivošću može se primijeniti u vlastitom obliku doziranja, unijetom približno u isto vrijeme s polimerom za povećanje koncentracije, koji je u odvojenom obliku doziranja. Vremenska razlika između uzimanja lijeka u obliku s povećanom topljivošću i polimera za povećanje koncentracije je takva da oni dolaze u fizički dodir na mjestu upotrebe. Kada ih se ne suprimjenjuje u isto vrijeme, općenito je bolje uzimati polimer za povećanje koncentracije prije uzimanja lijeka u obliku s povećanom topljivošću.
Poznato je da mnogi lijekovi mogu postojati u nekoliko oblika, te ih se može formulirati u oblik s povećanom topljivošću radi osiguravanja povećane početne koncentracije lijeka u vodi u odnosu na ravnotežnu koncentraciju najmanje topljivog oblika lijeka. Međutim, u odsustvu polimera za povećanje koncentracije najprije se povećanje koncentracije lijeka može brzo smanjiti do približno ravnotežne koncentracije lijeka taloženjem ili kristalizacijom lijeka iz otopine. To se može dogoditi putem različitih mehanizama. Primjerice, oblik visoko topljive soli može, zbog prisustva drugih iona na mjestu upotrebe, prijeći u drugu sol s nižom ravnotežnom koncentracijom. Otopljeni lijek također može promijeniti svoje ionsko stanje, primjerice protoniranjem ili deprotoniranjem, što dovodi do taloženja ili kristalizacije iz otopine u obliku slabije topljivog oblika. Alternativno visoko energetski kristalni oblik nakon otapanja može brzo prijeći u nisko energetski kristalni oblik s nižom ravnotežnom koncentracijom. Isto tako, lijek se može miješati sa solubilizirajućim sredstvom. Primjerice, osobito kada je lijek baza, lijek može imati veću topljivost u vodi na nižem pH. Takav lijek može se pomiješati sa solubilizirajućim sredstvom, poput organske ili anorganske kiseline. Kiselina može poslužiti kao solubilizirajuće sredstvo snižavanjem pH u obliku doziranja, kao i na mjestu upotrebe u blizini oblika doziranja, te time povećava lokalnu topljivost lijeka. Međutim, kako lijek difundira iz oblika doziranja, pH mjesta djelovanja može porasti zbog niže koncentracije solubilizirajuće kiseline, što smanjuje topljivost lijeka i dovodi do njegovog taloženja. Prema tome, takvi oblici lijeka s povećanom topljivošću općenito su sami po sebi ograničeno uspješni u postizanju traženog povećanja biodostupnosti. U nekim slučajevima, taloženje ili kristalizacija slabije topljivog oblika su tako brzi da se maksimum topljivosti oblika lijeka s povećanom topljivošću čak ni ne dostigne.
Ključ ovog izuma je da izumitelji shvate da se početno povećanje koncentracije lijeka u otopini, koje osigurava lijek u obliku s povećanom topljivošću, može zadržati, i u nekim slučajevima povećati usporavanjem taloženja, kristalizacije ili prelaska lijeka u manje topljivi oblik pomoću polimera za povećanje koncentracije. Prema tome, bez impliciranja bilo kojeg osobitog mehanizma djelovanja, vjeruje se da se polimere za povećanje koncentracije prema ovom izumu može smatrati sredstvima za sprječavanje kristalizacije ili taloženja. Iznenađujuće je da se ovo može postići jednostavnom kombinacijom polimera za povećanje koncentracije s lijekom kada je isti u krutom obliku, za razliku od priprave disperzije lijeka i polimera. Alternativno se tablete ili zrna s lijekom može prevući polimerom ili ga čak primijeniti odvojeno, ali na istom mjestu upotrebe kao i oblik lijeka s povećanom topljivošću i još uvijek može dovoljno dugo održati veću koncentraciju lijeka od ravnotežne koncentracije, i prema tome veću biodostupnost. Osim toga, kada je lijek u obliku otopine u tekućini, polimer se može otopiti zajedno s lijekom u tekućini, suspendirati u tekućini ili čak činiti kapsularnu stjenku ili oblogu s tekućinom.
Kako lijek često može postojati u bilo kojem od velikog broja krutih kristalnih ili amorfnih oblika i zato što je međupretvorba između ovih oblika često nepredvidiva, može biti potrebno vrlo malo ili veoma mnogo vremena da koncentracija otopljenog lijeka dostigne svoju ravnotežnu vrijednost u vodenoj otopini. U bilo kojem slučaju, prisustvo polimera za povećanje koncentracije produljuje vrijeme potrebno da koncentracija lijeka padne do ravnotežne koncentracije. U stvari, kada se pripravke prema ovom izumu dozira na mjestu upotrebe, poput GI sustava, gdje GI sok apsorbira otopljeni lijek, veći dio ili cijelu količinu lijeka može se apsorbirati prije no što lijek u znatnoj mjeri prijeđe u svoje slabije topljive oblike. Tipična povećanja koncentracije otopljenog lijeka iznad ravnotežne koncentracije lijeka su reda 1,25-20 puta, a u nekim slučajevima 20-100 puta. Primjerice, kada je ravnotežna koncentracija kontrolnog uzorka 1 mg/ml, a maksimalna koncentracija lijeka u pripravku 1,25 mg/ml, pripravak osigurava povećanje od 1,25 puta.
Ne želeći se ograničiti na neku određenu teoriju, vjeruje se da polimer(i) za povećanje koncentracije prema ovom izumu općenito ne mogu znatno solubilizirati netopljive lijekove (tj. povećati ravnotežnu topljivost slobodnog lijeka). Umjesto toga, vjeruje se da polimeri za povećanje koncentracije prije svega djeluju smanjenjem brzine taloženja ili kristalizacije lijeka nakon početnog otapanja lijeka. Prema tome, prisustvo polimera za povećanje koncentracije omogućuje da se početno povećanje ili povišenje koncentracije, koje osigurava oblik lijeka s povećanom topljivošću, u najmanju ruku djelomično zadrži najmanje nekoliko minuta, a u nekim slučajevima i nekoliko sati. Osim toga, u slučajevima kada je otapanje lijeka u obliku s povećanom topljivošću sporo, a taloženje slabo topljivog oblika lijeka brzo u odsustvu polimera za povećanje koncentracije, prisustvo polimera za povećanje koncentracije može dovesti do postizanja maksimalne koncentracije lijeka znatno većeg od one opažene u slučaju nedostatka polimera.
Jedan od mogućih mehanizama povećanja koncentracije lijeka uključuje povezivanje polimera za povećanje koncentracije i otopljenog lijeka u oblik "asocijacije polimer/lijek". Ovakve asocijacije mogu tvoriti različite oblike, uključujući polimerne micele, visoko energetske agregate polimer-lijek, raspona veličine od nekoliko do 1.000 nanometara, koloide lijeka stabilizirane polimerom ili komplekse polimer/lijek. Alternativno stajalište je da ukoliko se otopljeni lijek taloži ili kristalizira iz otopine (npr. kad počne nukleacija), polimer adsorbira na ove agregate lijeka ili jezgre, priječeći ili u najmanju ruku usporavajući procese nukleacije ili rasta kristala. U svakom slučaju, prisustvo polimera treba povećati količinu lijeka otopljenu ili u najmanju ruku dostupnu apsorpciji. Lijek prisutan u različitim gore navedenim asocijacijama lijek/polimer očito je vrlo labilan i može doprinijeti procesu apsorpcije lijeka.
Polimeri za povećanje koncentracije prema ovom izumu osiguravaju povećanu koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe veću od ravnotežne koncentracije u duljem vremenskom periodu u odnosu ni kontrolni pripravak koji sadrži ekvivalentnu količinu lijeka u obliku s povećanom topljivošću kada ih se podvrgne testu topljivosti. To jest, iako kontrolni pripravak može osigurati povećanu koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe veću od ravnotežne koncentracije, to traje kraće nego za pripravke prema ovom izumu koji sadrže polimer za povećanje koncentracije. Po mogućnosti, pripravci prema ovom izumu osiguravaju povećanu koncentraciju lijeka veću od ravnotežne koncentracije koju osigurava kontrolni pripravak u trajanju od najmanje 15 minuta, poželjnije u trajanju od najmanje 60 minuta, a najpoželjnije u trajanju od najmanje 90 minuta dulje nego za koncentraciju lijeka koju osigurava kontrolni pripravak, koji ne sadrži polimer za povećanje koncentracije.
Kao što se upotrebljava ovdje, pojam "koncentracija lijeka" u otopini ili na mjestu upotrebe, odnosi se na lijek koji može biti otopljen u obliku solvatiranih monomernih molekula, tzv. "slobodni lijek", ili u obliku bilo koje druge submikronske strukture s lijekom, asocijacije, agregata, koloida ili micele. Kao što se upotrebljava ovdje, "mjesto upotrebe" može biti ili in vivo mjesto poput GI sustava, subkutanog prostora, vaginalnog prolaza, arterijskih i venskih krvnih žila, dišnog sustava ili intramuskularnog tkiva životinje, poput sisavca, osobito ljudskog bića, ili in vitro medija ispitivanih otopina, poput fosfatno puferirane fiziološke otopine (PBS) ili modela dvanaesnične otopine prilikom gladovanja (Model Fasted Duodenal solution, MFD). Odgovarajuća PBS otopina je vodena otopina s 20 mM natrij-fosfata, 47 mM kalij-fosfata, 87 mM NaCl i 0,2 mM KCl, podešena na pH 6,5. Odgovarajuća MFD otopina je istovjetna PBS otopini, osim što još sadrži 7,3 mM natrij-taurokolat i 1,4 mM 1-palmitil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfokolina.
U nekim slučajevima istraživači su opazili jake dokaze postojanja lijeka u obliku agregata polimer/lijek kada se pripravke prema ovom izumu otopi na mjestu upotrebe. Osobito je opaženo da u slučajevima kada se lijek, u obliku s povećanom topljivošću, otopi na mjestu upotrebe u količini većoj od vrijednosti ravnotežne topljivosti zajedno s polimerom za povećanje koncentracije, dolazi do velikog porasta rasapa svjetlosti u otopini. Mjerenja dinamike rasapa svjetlosti pokazuju da kada se otopi samo polimer (poput HMPCAS-a ili CAP-a), postoji samo mali broj agregata polimera, prosječne veličine u rasponu od 10-20 nm. Ako se u takvu otopinu doda lijek, općenito dolazi do male promjene u signalu rasapa svjetlosti sve dok je ukupna koncentracija lijeka veća od ravnotežne topljivosti lijeka. Na ovom višem stupnju koncentracije lijeka, signal rasapa svjetlosti drastično poraste, a analiza dinamike rasapa svjetlosti pokazuju da je prosječna veličina čestica u otopini mnogo veća, obično 50-1.000 nm, a u nekim slučajevima od malih, veličine 10-2.000 nm.
NMR analiza ovakvih otopina (dobivenih od pripravaka prema ovom izumu) kao i kemijska analiza bilo kojeg neotopljenog taloga, pokazuju da se čestice koje uzrokuju porast ovog signala rasapa svjetlosti sastoje od polimera i lijeka. Iako pripravak ovih agregata polimer/lijek varira ovisno o specifičnim osobinama lijeka i polimera za povećanje koncentracije kao i od njihovih količina, agregati polimer/lijek općenito sadrže od oko 5-90 %, težinski, polimera, a ostatak je nekristalni lijek. Osim toga, agregati polimer/lijek također mogu sadržavati znatnu količinu vode. U odgovarajućim uvjetima agregati polimer/lijek općenito nastaju brzo, u roku od nekoliko minuta, i vrlo su stabilni, često mijenjajući količinu i veličinu od samo 20-50 % ili manje, u trajanju od 1-20 sati, što je fiziološki prihvatljiv vremenski okvir.
Osim toga, NMR analiza ovih otopina, dobivenih otapanjem pripravaka prema ovom izumu na mjestu upotrebe, ukazuju na postojanje koncentracija "slobodnog lijeka" većih od topljivosti kristalnog lijeka od 1,5-10 puta ili više, što nadmašuje čak i topljivost amorfnog lijeka. Takve "superzasićene" koncentracije lijeka može se održati od 1-20 sati ili dulje, što je više nego dovoljno vrijeme za povećanje brzine apsorpcije lijeka i povećanja ukupne količine lijeka apsorbirane iz GI sustava.
Kako bi se saznalo ulazi li pripravak prema ovom izumu u opseg zaštite ovog izuma, može ga se ispitati in vivo, ili mnogo pogodnije in vitro. Topljivost pripravka može se ispitati njegovim dodavanjem u PBS ili MFD otopinu i tresenjem radi poboljšavanja topljivosti. Pripravak ili postupak primjene lijeka koji ispunjava najmanje jedan ili više uvjeta koncentriranja bilo u PBS ili u MFD, ili ispunjava jedan ili više uvjeta koncentriranja ili biodostupnosti prilikom oralnog unosa u GI sustav životinje, uključujući sisavca, poput ljudskog bića, je pripravak ili postupak prema ovom izumu.
U jednoj izvedbi pripravci prema ovom izumu sadrže lijek u obliku s povećanom topljivošću u kombinaciji s polimerom za povećanje koncentracije, što osigurava maksimalnu koncentraciju lijeka na mjestu upotrebe najmanje 1,25 puta veću od ravnotežne koncentracije lijeka na mjestu upotrebe koju osigurava kontrolni pripravak bez prisustva polimera. Osim toga, koncentracija lijeka koju osigurava pripravak veća je od ravnotežne koncentracije tijekom duljeg vremenskog perioda od koncentracije lijeka koju osigurava konvencionalni kontrolni pripravak. Konvencionalni ili kontrolni pripravak je sam oblik lijeka s povećanom topljivošću ili u kombinaciji s težinom inertnog razrjeđivača ekvivalentnom težini polimera za povećanje koncentracije u pripravku prema ovom izumu. Po mogućnosti, maksimalna koncentracija lijeka postignuta pripravkom prema ovom izumu je najmanje 2 puta, a poželjnije najmanje 3 puta veća od ravnotežne koncentracije koju osigurava kontrola.
Sa znanstvenog gledišta, ravnotežnu koncentraciju lijeka postiže se kada se koncentracija lijeka u otopini ne mijenja s vremenom. U toj točci lijek prijelazi u svoj energetski najniži oblik dostupan iz svog specifičnog okoliša. Ovaj oblik je obično najmanje topljivi kristalni oblik lijeka. U nekim slučajevima, brzina nastajanja energetski najnižeg, najmanje topljivog oblika lijeka iz in vitro ili in vivo otopine, može biti veoma spora i može trajati danima i mjesecima. Kako je vrijeme zadržavanja oralno unijetog lijeka u GI sustavu samo reda 24 sata, u svrhu ovog izuma ravnotežnu koncentraciju lijeka može se navesti kao koncentraciju lijeka 20 sati nakon unosa na mjesto upotrebe. Prema tome, kao što se upotrebljava ovdje i u patentnim zahtjevima, "ravnotežna koncentracija" označava koncentraciju lijeka koju osigurava kontrolni pripravak u ispitivanjima topljivosti in vitro (poput PBS ili MFD otopine) nakon 20 sati, ili koncentraciju lijeka koju osigurava kontrolni pripravak, što se izmjeri upotrebom eksperimenata in vivo nakon 20 sati, uz dovoljnu količinu lijeka u kontroli da maksimalna teorijska koncentracija lijeka koju osigurava kontrola je veća od topljivosti lijeka. Dok se u nekim slučajevima koncentracija lijeka može i dalje mijenjati nakon 20 sati, a osim toga usporedba karakteristika pripravaka prema ovom izumu u odnosu na "ravnotežnu koncentraciju" koju osigurava kontrolni pripravak mjerenjem nakon 20 sati na mjestu upotrebe omogućuje određivanje ulazi li pripravak u opseg zaštite ovog izuma.
Alternativno pripravci prema ovom izumu osiguravaju površine topljivosti pod krivuljom u trajanju od najmanje 90 minuta, tijekom 1.200 minuta, neposredno nakon unosa na mjesto upotrebe, što je 1,25 puta veće od površine topljivosti pod krivuljom koju osigurava kontrolni pripravak koji sadrži ekvivalentnu količinu lijeka u obliku s povećanom topljivošću, ali ne sadrži polimer za povećanje koncentracije. Površina topljivosti pod krivuljom je integral grafa ovisnosti koncentracije lijeka o vremenu u određenom vremenskom periodu. Kako bi se odredilo je li pripravak ili postupak dio ovog izuma, površinu topljivosti pod krivuljom izračunava se tijekom vremenskog perioda od najmanje 90 minuta pa sve do 1.200 minuta. Vremenski period može se odabrati za bilo koje vrijeme između vremena unosa na mjesto upotrebe (vrijeme = 0) i 1.200 minuta nakon unosa na mjesto upotrebe. Prema tome, prihvatljivi vremenski periodi uključuju, primjerice, (1) vrijeme od unosa na mjesto upotrebe do 90 minuta nakon unosa na mjesto upotrebe; (2) vrijeme od unosa na mjesto upotrebe do 180 minuta nakon unosa na mjesto upotrebe; (3) od 90 minuta nakon unosa na mjesto upotrebe do 180 minuta nakon unosa na mjesto upotrebe; i (4) od 300 minuta nakon unosa na mjesto upotrebe do 1.200 minuta nakon unosa na mjesto upotrebe. Pripravak ili postupak je dio ovog izuma ukoliko zadovoljava uvjet površine topljivosti pod krivuljom za najmanje jedan prihvatljiv vremenski period. Određivanje AUC in vitro može se provesti grafom ovisnosti koncentracije lijeka o vremenu nakon otapanja pripravka lijeka u, primjerice, PBS ili MFD otopini. Mjerenje AUC in vivo, kada je mjesto upotrebe primjerice GI sustav, je mnogo složenije. Ono zahtjeva uzorkovanje GI tekućine u vremenu i zbog toga je manje poželjno od ispitivanja topljivosti in vitro ili ispitivanja relativne biodostupnosti in vivo.
U poželjnoj izvedbi pripravak sadrži smjesu koja osigurava povećanje relativne biodostupnosti lijeka. Općenito, pripravci ili postupci koje se procjenjuje nekim od postupaka ispitivanja in vitro i za koje je opaženo da su dio ovog izuma također će se pokazati dobrima i in vivo. Biodostupnost lijekova u pripravcima ili postupcima prema ovom izumu može se ispitivati in vivo na životinjama, poput sisavaca i ljudskih bića, konvencionalnim postupcima provedbe takvog ispitivanja. Pogodna mjera biodostupnosti in vivo je "relativna biodostupnost", definirana kao odnos AUC za plazmu ili serum, određen iz grafa ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi ili serumu o vremenu mjerenom za pripravak ili postupak prema ovom izumu, i AUC za plazmu ili serum za kontrolni pripravak ili postupak bez polimera za povećanje koncentracije.
Pripravak prema ovom izumu postiže relativnu biodostupnost od najmanje 1,25. Po mogućnosti, relativna biodostupnost koju osigurava pripravak prema ovom izumu je najmanje 1,5, poželjnije najmanje 2, a najpoželjnije najmanje 3.
Pripravci ili postupci prema ovom izumu prolaze bilo jedno ili više ispitivanja topljivosti in vitro ili ispitivanje relativne biodostupnosti in vivo ili i in vitro i in vivo ispitivanja.
Koncentraciju otopljenog lijeka u ispitivanju topljivosti obično se mjeri uzorkovanjem ispitnog medija i ispitivanjem koncentracije lijeka. Kako bi se izbjeglo relativno velike čestice lijeka koje bi dovele do pogreške u određivanju, otopinu za ispitivanje se bilo filtrira ili centrifugira. "Otopljeni lijek" obično se uzima kao materijal koji ili prolazi kroz injekcijski filtar veličine pora 0,45 µm, ili alternativno, kao materijal koji ostaje u supernatantu nakon centrifugiranja. Filtraciju se provodi kroz injekcijski filtar od polivinilidin-difluorida, veličine pora 0,45 µm, promjera 13 mm, kojeg prodaje Scientific Resources, pod robnim žigom TITAN®. Centrifugiranje se obično provodi u polipropilenskim epruvetama za mikrocentrifugu, uz centrifugiranje od oko 60 sekundi na oko 13.000 g. Može se provesti i druge slične postupke filtriranja ili centrifugiranja i dobiti korisne rezultate. Primjerice, upotrebom drugih tipova mikrofiltara može se dobiti vrijednosti koje su ponekad više ili niže (± 10-40 %) od onih dobivenim prethodno opisanom filtracijom, ali i dalje omogućuju identifikaciju poželjnih pripravaka. Stručnjaci u ovom području tehnike imat će na umu da ova definicija "otopljenog lijeka" ne obuhvaća samo monomerne molekule otopljenog lijeka nego također i širok raspon vrsta, poput asocijacija polimera submikronskih dimenzija, poput agregata lijeka, agregata smjesa polimera i lijeka, micela, polimernih micela, koloidnih čestica ili nanokristala, kompleksa polimer/lijek i drugih takvih vrsta koje sadrže lijek prisutnih u filtratu ili supernatantu u navedenom ispitivanju topljivosti.
LIJEK
Ovaj izum koristan je za svaki lijek koji se može formulirati u oblik s povećanom topljivošću. Pojam "lijek" je konvencionalan, a označava spoj povoljnih profilaktičkih i/ili terapijskih svojstava kada ga se primjenjuje na životinji, osobito na ljudskim bićima. Lijek ne mora biti neznatno topljiv kako bi ga se moglo upotrijebiti u ovom izumu, iako su slabo topljivi lijekovi poželjna skupina za upotrebu u ovom izumu. Čak i lijek koji unatoč što pokazuje primjetnu topljivost na traženom mjestu upotrebe može imati korist od povećanja topljivosti/biodostupnosti koje omogućuje ovaj izum, ukoliko dodavanje polimera za povećavanje koncentracije može smanjiti veličinu doze potrebne za terapijsku djelotvornost ili povećati brzinu apsorpcije lijeka u slučajevima gdje je poželjan brz početak djelovanja lijeka.
Ovaj izum osobito je koristan kada lijek je "slabo topljivi lijek", što znači da lijek može biti bilo "uglavnom netopljiv u vodi", što znači da lijek ima minimalnu topljivost u vodi pri fiziološki prihvatljivom pH (npr. pH 1-8) manju 0,01 mg/ml, "neznatno topljiv u vodi" što znači da je topljivost u vodi veća od oko 1-2 mg/ml, ili čak slabo do umjereno topi u vodi, što znači da je topljivost u vodi od oko 1 mg/ml, do tako visoke kao oko 20-40 mg/ml. Općenito, može se reći da je odnos doza/topljivost u vodi > 10 ml, a tipičnije > 100 ml, gdje je uočena minimalna vrijednost topljivosti lijeka u bilo kojoj fiziološki prihvatljivoj vodenoj otopini (tj. s vrijednostima pH između 1 i 8), uključujući USP pufere koji simuliraju želučani i crijevni pufer.
Poželjne skupine lijekova uključuju, ali se ne ograničuju samo na antihipertenzive, anksiolitike, antikoagulanse, antikonvulzive, antidijabetike, dekongestive, antihistaminike, antitusike, antineoplastike, beta-blokatore, antiflogistike, antipsihotike, nootropike, antihiperkolesterolemike, sredstva protiv pretilosti, sredstva protiv autoimunih bolesti, sredstva protiv impotencije, antibakterijska sredstva i antimikotike, hipnotike, antiparkinsonike, sredstva protiv Alzheimerove bolesti, antibiotike, antidepresive i antivirotike.
Specifični primjeri gore navedenih i drugih skupina lijekova i terapijskih sredstava koje osigurava ovaj izum nabrojani su niže, samo kroz primjere. Treba imati na umu da svaki navedeni lijek uključuje neutralni oblik lijeka, farmaceutski prihvatljive soli, kao i predlijekove. Specifični primjeri antihipertenziva uključuju prazosin, nifedipin, trimazosin i doksazosin; specifični primjer anksiolitika je hidroksizin; specifični primjer antidijabetika je glipizid; specifični primjer sredstva protiv impotencije je sildenafil-citrat; specifični primjeri antineoplastika uključuju klorambucil, lomustin i ehinomicin; specifični primjer antineoplastika tipa imidazola je tubulazol; specifični primjeri antiflogistika uključuju betametazon, prednizolon, aspirin, flurbiprofen i (+)-N-{4-[3-(4-fluorfenoksi)fenoksi]-2-ciklopenten-1-il}-N-hidroksiureu; specifični primjer barbiturata je fenobarbiton; specifični primjeri antivirotika uključuju aciklovir, nelfinavir i virazol; specifični primjeri vitamina/nutricijenata uključuju retinol i vitamin E; specifični primjeri beta-blokatora uključuju timolol i nadolol; specifični primjer emetika je apomorfin; specifični primjeri diuretika uključuju klortalidon i spironolakton; specifični primjer antikoagulansa je dikumarol; specifični primjeri kardiotonika uključuju digoksin i digitoksin; specifični primjeri androgena uključuju 17-metiltestosteron i testosteron; specifični primjer mineralnog kortikoida je dezoksikortikosteron; specifični primjer steroidnog hipnotika/anestetika je alfaksalon; specifični primjeri anabolika uključuju fluoksimesteron i metanstenolon; specifični primjeri antidepresiva uključuju sulpirid, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amin, 3,5dimetil-4-(3'-pentoksi)-2-(2',4',6'-trimetil fenoksi)piridin, piroksidin, fluoksetin, paroksetin, venlafaksin i sertralin; specifični primjeri antibiotika uključuju ampicilin i penicilin G; specifični primjeri dezinfekcijskih sredstava uključuju benzalkonij-klorid i klorheksidin; specifični primjeri koronarnih vazodilatatora uključuju nitroglicerol i mioflazin; specifični primjer hipnotika je etomidat; specifični primjeri inhibitora karboanhidraze uključuju acetazolamid i klorzolamid; specifični primjeri antimikotika uključuju ekonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol i grizeofulvin; specifični primjer antiprotozoika je metronidazol; specifični primjeri anthelmintika uključuju tiabendazol, oksfendazol i morantel; specifični primjeri antihistaminika uključuju astemizol, levokabastin, cetirizin i cinarizin; specifični primjeri antipsihotika uključuju ziprasidon, fluspirilen, risperidon i penfluridol; specifični primjeri želučanocrijevnih sredstava uključuju loperamid i cisaprid; specifični primjeri serotoninskih antagonista uključuju ketanserin i mianserin; specifični primjer anestetika je lidokain; specifični primjer hipoglikemika je acetoheksamid; specifični primjer antiemetika je dimenhidrinat; specifični primjer antibakterijskog sredstva je kotrimoksazol; specifični primjer dopaminergika je l-DOPA; specifični primjeri sredstava protiv Alzheimerove bolesti su THA i donepezil; specifični primjer antiulkusnog sredstva/antagonista H2 je famotidin; specifični primjeri sedativa/hipnotika uključuju klordiazepoksid i triazolam; specifični primjer vazodilatatora je alprostadil; specifični primjer inhibitora trombocita je prostaciklin; specifični primjeri ACE inhibitora/antihipertenziva uključuju enalaprilnu kiselinu i lizinopril; specifični primjeri tetraciklinskih antibiotika uključuju oksitetraciklin i minociklin; specifični primjeri makrolidnih antibiotika uključuju eritromicin, azitromicin, klaritromicin i spiramicin; specifični primjeri inhibitora glikogen-fosforilaze uključuju [R-(R*S*)]-5-klor-N-[2-hidroksi-3-{metoksimetilamino}-3-okso-1-(fenilmetil)propil-1H-indol-2-karboksamid i [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-1-il-)-3-oksipropil]amid 5-klor-1H-indol-2-karboksilne kiseline.
Daljnji primjeri lijekova koje može osigurati ovaj izum su antidijabetik klorpropamid, antimikotik flukonazol, antihiperkolesterolemik atorvastatin-kalcij, antipsihotik tiotiksen-hidroklorid, anksiolitici hidroksizin-hidroklorid i doksepin-hidroklorid, antihipertenziv amlodipin-besilat, antiflogistici piroksikam, valdikoksib, karprofen i celikoksib i antibiotici karbenicilin, indanil-natrij, bakampicilin-hidroklorid, troleandomicin i doksicilin-hiklat.
Lijek je u obliku s povećanom topljivošću, kao što je definirano gore, u Biti izuma. Međutim, kako bi se odredilo je li lijek u obliku s povećanom topljivošću, može se upotrijebiti drugi medij za ispitivanje, a odgovarajući medij je različit za svaki lijek. Općenito govoreći, oblik lijeka s povećanom topljivošću osigurat će maksimalnu koncentraciju u mediju za ispitivanje veću od ravnotežne koncentracije koju osigurava lijek u slabije topljivom obliku u istom mediju za ispitivanje. Osim toga, dok je maksimalna koncentracija koju osigurava lijek u mediju za ispitivanje uvijek veća ili jednaka ravnotežnoj koncentraciji koju osigurava isti lijek u istom mediju za ispitivanje, smatra se da je lijek u obliku s povećanom topljivošću ukoliko je koncentracija koju osigurava lijek u mediju za ispitivanje veća od maksimalne koncentracije koju osigurava lijek u obliku s manjom topljivošću.
Prilikom provođenja eksperimenta za određivanje je li lijek u obliku s povećanom topljivošću mora se biti pažljiv, jer, kao što je prodiskutirano gore, brzina kojom će lijek s povećanom topljivošću prijeći u svoju nižu energetsku razinu (tj. oblik sa slabijom topljivošću) veoma varira od lijeka do lijeka i od medija za ispitivanje do medija za ispitivanje. Kao što je prodiskutirano gore, brzina kojom oblik lijeka s povećanom topljivošću prelazi u svoj najniži energetski oblik veoma varira od lijeka do lijeka i jako ovisi o mjestu upotrebe na kojem će se oblik lijeka procjenjivati. Zbog toga je poželjno da se prilikom određivanja povećanja topljivosti specifičnog oblika lijeka u testu in vitro upotrebljava medij kojeg se može pažljivo kontrolirati. Lijek u obliku s povećanom topljivošću će osigurati, u najmanju ruku privremeno, koncentraciju otopljenog lijeka u mediju za test in vitro, poput destilirane vode ili PBS-, ili MFD-otopine, na fiziološki prihvatljivom pH (to jest od 1-8), veću od ravnotežne koncentracije koju osigurava lijek u obliku s manjom topljivošću. Opaženo je da je destilirana voda na 37°C pogodni medij za ispitivanje poboljšanja topljivosti oblika lijeka kako bi se odredilo je li određeni oblik lijeka u obliku s povećanom topljivošću.
U jednoj izvedbi ovog izuma oblik lijeka s povećanom topljivošću je kristalan i u obliku visoko topljive soli lijeka. Kao što se upotrebljava ovdje, pojam "oblik visoko topljive soli" označava da je lijek u obliku soli koja osigurava maksimalnu koncentraciju lijeka u najmanje jednom mediju za in vitro ispitivanje veću od ravnotežne koncentracije koju osigurava lijek u obliku najslabije topljivosti. Lijek može biti u obliku bilo koje farmaceutski prihvatljive soli bazičnog, kiselog ili dvojno-ionskog lijeka koji zadovoljava ove uvjete. Primjeri oblika soli za bazične lijekove uključuju hidrokloridne, hidrobromidne, kloridne, bromidne, octene, jodidne, mesilatne, fosfatne, maleatne, citratne, sulfatne, tartaratne, laktatne soli, i slične. Primjeri oblika soli za kisele lijekove uključuju soli natrija, kalcija, kalija, cinka, magnezija, litija, aluminija, meglumina, dietanolamina, benzatina, kolina i prokaina, i slične. Ove soli također se može upotrijebiti za dvojno-ionske lijekove.
Iako uglavnom bilo koji oblik soli specifičnog bazičnog lijeka može osigurati povećanje koncentracije lijeka na mjestu upotrebe u odnosu na poznate oblike soli s manjom topljivošću, općenito je točno da slobodni bazični ili hidrokloridni oblici bazičnog lijeka imaju nižu topljivost u vodi u odnosu na ostale oblike soli istog lijeka. Osim toga, u GI sustavu, kao mjestu upotrebe kod sisavca, slobodni bazični i hidrokloridni oblici bazičnog lijeka su obično oblici lijeka s kojima se solubilizirani lijek uravnotežuje. Prema tome, kada oblik lijeka s povećanom topljivošću sadrži samo bazični lijek, oblik s povećanom topljivošću mora osigurati povećanje koncentracije lijeka na mjestu upotrebe u odnosu na lijek u obliku slobodne baze ili hidrokloridne soli. Poželjni visoko topljivi oblici lijeka su oni oblici soli s topljivošću u vodi najmanje 1,25 puta, poželjnije najmanje 2 puta, a najpoželjnije najmanje 5 puta većom od topljivosti u vodi mnogo topljivije kristalne slobodne baze i oblika kristalne hidrokloridne soli. Međutim, kao što je opisano niže, kada oblik s povećanom topljivošću sadrži lijek u kombinaciji sa solubilizirajućim sredstvom, može se upotrijebiti lijek u obliku soli sa slabom topljivošću ili čak u obliku slobodne baze.
U vezi sa slabo topljivim bazičnim lijekovima treba dalje istaći da oni obično imaju veću topljivost u želučanom okolišu niskog pH u odnosu na topljivost u tankom ili debelom crijevu, gdje pH je obično oko 6-8. Prema tome, čak iako doziranje lijeka u poznatom najmanje topljivom obliku u želučani okoliš može osigurati visoku koncentraciju otopljenog lijeka, takvi pripravci i postupci nisu dio ovog izuma.
Po mogućnosti, kada se oblik lijeka s povećanom topljivošću sastoji samo od kristalnog oblika soli bazičnog lijeka, oblik lijeka s povećanom topljivošću osigurava koncentraciju lijeka u želučanom soku ili simuliranom želučanom soku veću od maksimalne koncentracije lijeka koju osigurava lijek u obliku hidrokloridne soli ili slobodne baze u istoj tekućini. Osim toga, kada oblik lijeka s povećanom topljivošću sadrži samo kristalni bazični lijek, solubiliziran u prisustvu želučanog soka (tj. topljiviji je u želučanom nego u crijevnom soku), pripravak koji sadrži bazični lijek u obliku s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije po mogućnosti osigurava poboljšanu relativnu biodostupnost u odnosu na kontrolu koja sadrži ekvivalentnu količinu istog lijeka, ali u obliku sa slabijom topljivošću (poput hidrokloridnog oblika soli) i ekvivalentne količine polimera za povećanje koncentracije.
Primjer bazičnog lijeka u visoko topljivom kristalnom obliku soli je sertralin. Topljivost sertralin-laktata na pH 3 je 256 mg/ml (izraženo za slobodnu bazu) u destiliranoj vodi, dok je topljivost hidrokloridnog oblika soli samo 3 mg/ml, izraženo za slobodnu bazu. Nakon oralnog unosa sertralin-laktata u umjetni ili pravi želučani sok laktatne ione u lijeku zamjenjuje se kloridnim ionima prisutnim u želučanom soku i dolazi do taloženja ili kristalizacije kloridne soli i/ili slobodne baze, do postizanja ravnotežne koncentracije. Ravnotežna koncentracija je niža od maksimalne koncentracije koju osigurava sertralin-laktat. Topljivost lijeka također se smanjuje s porastom pH vrijednosti okolne tekućine zbog pojačanog prelaska lijeka u oblik slobodne baze, s topljivošću od 0,2 mg/ml na pH 7, što je niže od topljivosti kloridnog oblika soli. Prema tome, kristalni sertralin-laktat je poboljšani oblik u odnosu na kristalnu hidrokloridnu sol i kristalni oblik slobodne baze sertralina.
Treba napomenuti da iako se destiliranu vodu može upotrijebiti kao ispitni medij za procjenu je li lijek u obliku s povećanom topljivošću, ona općenito nije dobra u upotrebi kao in vitro medij za ispitivanje topljivosti, stoga što njen pH i sadržaj klorida ne odražavaju sadržaj tipičnog in vivo mjesta upotrebe. Prema tome, oblik s povećanom topljivošću po mogućnosti osigurava povećanu koncentraciju lijeka u odnosu na ravnotežnu koncentraciju na in vitro mjestu upotrebe, gdje je količina klorida bliska predviđenoj na mjestu upotrebe in vivo i pH između oko 6 i 8.
Alternativno, u još jednoj posebnoj izvedbi ovog izuma lijek postoji u visoko energetskom kristalnom obliku s poboljšanom topljivošću u odnosu na nisko energetski kristalni oblik. Poznato je da se neki lijekovi mogu kristalizirati u jednom od nekoliko različitih kristalnih oblika. Takve kristalne oblike često se navodi kao "polimorfne oblike". Kao što se upotrebljava ovdje, "visoko energetski oblik" znači da je lijek u kristalnom obliku koji osigurava u najmanje jednom ispitnom mediju in vitro maksimalnu koncentraciju lijeka veću od ravnotežne koncentracije lijeka koju osigurava neki drugi, nisko energetski kristalni oblik.
Primjer takvog lijeka je "A1" oblik [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipiroldin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-okspropil] amida 5-klor-1H-indol-2-karboksilne kiseline, čija je topljivost u PBS-u oko 480 µg/ml, dok je topljivost oblika "A2" u PBS-u samo 87 µg/ml.
U još jednoj posebnoj izvedbi ovog izuma, iako lijek može postojati bilo u amorfnom ili kristalnom obliku, u pripravku je on u amorfnom obliku. Lijek u svom amorfnom obliku osigurava, u najmanju ruku u ispitivanom mediju in vitro, maksimalnu koncentraciju lijeka veću od ravnotežne koncentracije lijeka koju osigurava lijek u kristalnom obliku. Primjer takvog lijeka je [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipiroldin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-okspropil]amid 5-klor-1H-indol-2-karboksilne kiseline, Cmax amorfnog oblika je 270 µg/ml, dok je Cmax njegovog kristalnog oblika samo 160 µg/ml, oba mjerena u MFD-otopini na pH 6,5.
U još jednoj posebnoj izvedbi ovog izuma oblik lijeka s povećanom topljivošću je smjesa lijeka sa solubilizirajućim sredstvom. Smjesa lijek/solubilizirajuće sredstvo osigurava, u najmanju ruku privremeno, u najmanju ruku u ispitivanom mediju in vitro, maksimalnu koncentraciju lijeka veću od ravnotežne koncentracije lijeka koju osigurava lijek bez solubilizirajućeg sredstva. Primjer takve smjese lijek/solubilizirajuće sredstvo je sertralin-hidroklorid pomiješan s limunskom kiselinom, a ravnotežna koncentracija je 28 mg/ml, u usporedbi s 3 mg/ml za sertralin-hidroklorid, oboje mjereno na pH 3. Primjeri solubilizirajućeg sredstva uključuju surfaktante; sredstva za kontrolu pH, poput pufera, organskih kiselina, soli organskih kiselina, organske i anorganskih baza i organskih i anorganskih bazičnih soli; gliceride; parcijalne gliceride; derivate glicerida; etere polioksietilena i polioksipropilena i njihovih kopolimera; estere sorbitana; estere polioksietilensorbitana; karbonatne soli; alkil-sulfonate i ciklodekstrine. Po mogućnosti, u ovoj izvedbi i lijek i solubilizirajuće sredstvo su krutine.
Postoje različiti čimbenici koje treba uzeti u obzir prilikom odabira odgovarajućeg solubilizirajućeg sredstva za lijek. Solubilizirajuće sredstvo ne smije negativno utjecati na lijek. Osim toga, solubilizirajuće sredstvo treba biti visoko djelotvorno, tako da je za poboljšanje topljivosti lijeka potrebna minimalna količina. Također je poželjno da solubilizirajuće sredstvo ima visoku topljivost na mjestu upotrebe. Poznato je da su za kisele, bazične i dvojno-ionske lijekove dobra solubilizirajuća sredstva organske kiseline i soli organskih kiselina, organske i anorganske baze i soli organskih i anorganskih baza. Općenito je poželjno da ovi spojevi imaju veliki broj ekvivalenata kiseline ili baze po gramu. Osim toga, općenito je poželjno da se kisela ili bazična solubilizirajuća sredstva odabere tako da soli koje tvori ionski oblik lijeka i odgovarajuća konjugirana kiselina ili baza solubilizirajućeg sredstva imaju visoku topljivost. Zbog toga, izbor solubilizirajućeg sredstva veoma ovisi o svojstvima lijeka.
U još jednoj posebnoj izvedbi ovog izuma oblik lijeka s povećanom topljivošću je otopina ili suspenzija lijeka uglavnom otopljenog ili suspendiranog u tekućini, u koncentraciji najmanje 10 puta većoj od ravnotežne koncentracije lijeka na mjestu upotrebe. Primjeri tekućina pogodnih za ovaj oblik lijeka s povećanom topljivošću uključuju trigliceridna biljna ulja nemješljiva s vodom, poput ulja šafranike, sezamovog ulja, kukuruznog ulja, ricinusovog ulja, kokosovog ulja, ulja pamukovog sjemena, sojinog ulja, maslinovog ulja i slično; rafinirana i sintetska ili polusintetska ulja nemješljiva s vodom, poput mineralnih ulja, triglicerida poznatih kao MIGLYOL®-i, uključujući trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline i trigliceride kaprilne/kaprinske/linolne kiseline, ulja dugolančanih triglicerida, poput trioleina, ostale trigliceride miješanih lanaca tekuće na sobnoj temperaturi, monogliceride, digliceride i smjese mono-, di- i triglicerida; masne kiseline i estere; alkohole mješljive s vodom, glicerol i propilen-glikol; polietilen-glikole mješljive s vodom (PEG-ove) tekuće na temperaturi mjesta djelovanja (tipično oko 35-40 °C), poput PEG-400. Primjeri takvih materijala dostupnih na tržištu uključuju kukuruzno ulje, propilen-glikol, CREMOPHOR RH-40 (polioksil-40 hidrogenirano ricinusovo ulje), LABRAFIL M 2125 (linoleil-polioksil-6-gliceridi) i 1944 (oleil-polioksil-6 gliceridi), etanol, PEG 400, Polisorbat 80, glicerol, ulje paprene metvice, sojino ulje (dugolančani triglicerid), sezamovo ulje (dugolančani triglicerid), propilen-karbonat i tokoferil-TPGS. Ostali važni komercijalni materijali su MIGLYOL 812 (trigliceridi kaprilne/kaprinske kiseline), oleinska kiselina, maslinovo ulje (dugolančani triglicerid), CAPMUL MCM (srednjelančani monoglicerid [medium chaim monogylceride]), CAPMUL PG-8 (propilen-glikol-kapirlil-mono- i digliceridi), CREMOPHOR EL (polioksil-35 ricinusovo ulje), LABRASOL (kaprilokaproil-polioksil-8 gliceridi), triacetin (acetil-triglicerid), MAISINE 35-1 (gliceril-monolinoleat), OLICINE (gliceril-monooleat/linoleat), PECEOL (gliceril-monooleat), TRANSCUTOL P (dietilen-glikol-monoetil-eter), PLUROL Oleik cm3 (poligliceril-6 dioleat), LAUROGLYCOL 90 (propilen-glikol monolaureat), CAPRYOL 90 (propilen-glikol-monokaprilat), MYVACETS (acetilirani monogliceridi), ARLACELS (ester masne kiseline i sorbitana), PLURONICS (kopolimeri propilena i etilen-oksida), BRIJ 30 (polioksietilen-4-lauril-eter), GELUCIRE 44/14 (lauroil-polioksil-32 gliceridi) i GELUCIRE 33/01 (esteri masnih kiselina i glicerola). Smjese ovih i ostalih sličnih materijala su prihvatljive sve dok su tekuće na temperaturi mjesta djelovanja, koja je obično oko 35-40 °C.
POLIMERI ZA POVEĆANJE KONCENTRACIJE
Polimeri za povećanje koncentracije, pogodni za upotrebu u različitim izvedbama ovoga izuma, trebaju biti inertni, u smislu da kemijski ne reagiraju s lijekom u negativnom smislu i trebaju, u najmanju ruku, imati određenu topljivost u vodenoj otopini i pri fiziološki prihvatljivom pH (tj. 1-8). Može se upotrijebiti skoro svaki neutralni ili ionski polimer čija je topljivost u vodi od najmanje 0,1 mg/ml do u najmanju ruku djelomične topljivosti pri pH raspona od 1-8.
Poželjna skupina polimera za povećanje koncentracije sadrži ionizabilne i neionizabilne celulozne polimere (uključujući one supstituirane s eterom ili esterom, ili smjesom estera i etera, i njihove kopolimere, uključujući i tzv. "enteričke" i "neenteričke" polimere (za upotrebu u crijevima odnosno van crijeva)); i vinilne polimere i kopolimere s hidroksilnim, alkilaciloksi i cikličkim amido supstituentima. Također je poželjno da polimeri za povećanje koncentracije budu "amfipatske" prirode, što znači da polimer ima hidrofobni i hidrofilni dio.
Poželjni polimeri su amfipatski i/ili ionizabilni, zato što se vjeruje da takvi polimeri teže dolaze u relativno jako međudjelovanje s lijekom i mogu poboljšati nastajanje različitih vrsta gore opisanih skupova polimer/lijek. Osim toga, odbijanje istoimeno nabijenih ionskih grupa takvih polimera može se upotrijebiti u ograničavanju veličine asocijacija polimer/lijek na nanometarskoj ili submikronskoj skali. Primjerice, bez želje za ograničavanje na bilo koju posebnu teoriju, takve asocijacije polimer/lijek mogu sadržavati nakupine hidrofobnog lijeka okružene polimerom za povećanje koncentracije, gdje su hidrofobni dijelovi polimera okrenuti ka unutrašnjosti, prema lijeku, a hidrofilni dijelovi polimera su okrenuti van, prema vodenom okolišu. Alternativno se, ovisno o specifičnoj kemijskoj prirodi lijeka, ionske funkcionalne grupe polimera mogu povezati, primjerice preko ionskog sparivanja ili vodikovih veza, s ionskim ili polarnim grupama lijeka. U slučaju ionizabilnih polimera hidrofilni dijelovi polimera bi uključili ionske funkcionalne grupe. Takve asocijacije lijek/polimer za povećanje koncentracije u otopini mogu jako ličiti na nabijene polimerne strukture slične micelarnim. U svakom slučaju, neovisno o mehanizmu djelovanja, izumitelji su opazili da ovakvi amfipatski polimeri, osobito ionizabilni celulozni polimeri, poput onih navedenih niže, pokazuju takvu interakciju s lijekom da priječe njihovu kristalizaciju.
Amfipatske celulozne tvari može se dobiti supstitucijom celulozne tvari na bilo kojem ili na svakom od tri hidroksilna supstituenta prisutna na svakoj repetitivnoj saharidnoj jedinici, gdje je najmanje jedan supstituent relativno hidrofoban. Uglavnom, hidrofobni supstituent može biti bilo koji supstituent koji, ukoliko je supstituiran do dovoljno visoke razine ili stupnja supstitucije, može celulozni polimer učiniti uglavnom netopljivim u vodi. Hidrofilne regije polimera mogu biti bilo oni dijelovi koji su relativno nesupstituirani, stoga što su nesupstituirani hidroksili sami po sebi relativno hidrofilni, ili one regije koje su supstituirane s hidrofilnim supstituentima. Primjeri hidrofobnih supstituenata uključuju eterski vezane alkilne grupe poput metila, etila, propila, butila itd.; ili esterski vezane alkilne grupe poput acetata, propionata, butirata itd; i eterski i/ili esterski vezane arilne grupe poput fenila, benzoata ili fenilata. Hidrofilne grupe uključuju eterski ili esterski vezane neionizabilne grupe, poput hidroksialkilnih supstituenata hidroksietila, hidroksipropila i alkil-eterskih grupa, poput etoksietoksi ili metoksietoksi. Osobito poželjni hidrofilni supstituenti su oni koji su eterski ili esterski vezani za celulozu, a nakon supstitucije nose ionizabilne grupe, poput karboksilnih kiselina, tiokarboksilnih kiselina, supstituiranih fenoksi grupa, amina, fosfata ili sulfonata. Specifični supstituenti uključuju sukcinat, citrat, ftalat, trimelitat, hidroksifenoksi, aminoetoksi, tiosukcinat, dietilaminoetoksi, trimetilaminoetoksi, sulfonat etoksi i fosfat-etoksi.
Treba napomenuti da se ime polimera poput "celuloznog acetat-ftalata" (CAP) odnosi na bilo koji iz porodice celuloznih polimera koji sadrže acetatne i ftalatne grupe, vezane esterskim vezama za značajan udio hidroksilnih grupa celuloznih polimera. Općenito, stupanj supstitucije svake supstituirane grupe može biti u rasponu od 0,1-2,9, sve dok su ispunjeni ostali uvjeti za polimer. "Stupanj supstitucije" odnosi se na prosječni broj od 3 supstituirane hidroksilne grupe po repetitivnoj saharidnoj jedinici u celuloznom lancu. Primjerice, ako su sve hidrofilne grupe u celuloznom lancu supstituirane ftalatom, stupanj supstitucije ftalatom je 3. Celulozni polimeri koji imaju dodatne supstituente dodane u relativno malim količinama, tako da ne utječu značajno na ponašanje polimera, također su uključeni u svaki porodični tip polimera.
Također treba napomenuti da su ovdje u nomenklaturi polimera eterski vezani supstituenti, koje se navodi prije "celuloze", ostatak vezan na etersku grupu; primjerice, "etilbenzojeva kiselina-celuloza" ima kao supstituente etoksibenzojevu kiselinu. Analogno tome, esterski vezane supstituente imenuje se po "celulozi", poput karboksilata; primjerice "celulozni ftalat" ima po jednu karboksilnu kiselinu na svakom ftalatnom ostatku, esterski vezanom za polimer, a druge karboksilne kiseline ne reagiraju.
Specifični primjeri celuloznih polimera koji ispunjavaju definiciju amfipatičnosti imaju hidrofilne i hidrofobne dijelove, uključujući polimere poput CAP-a i celuloznog acetat-trimelitata (CAT), gdje su repetitivne celulozne jedinice koje nose jedan ili više octenih supstituenata hidrofobne u odnosu na one bez acetatnih supstituenata ili nose jedan ili više ioniziranih ftalatnih ili trimelitatnih supstituenata; a polimeri poput hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) ili hidroksipropilceluloznog acetata (HPCA), gdje repetitivne celulozne jedinice, s relativno velikim brojem metoksi ili octenih supstituenata u odnosu na nesupstituirane hidroksilne ili hidroksipropilne supstituente, tvore hidrofobne regije u odnosu na druge repetitivne jedinice u polimeru.
Necelulozni polimeri koji ispunjavaju ovu definiciju amfipatičnosti su kopolimeri relativno hidrofilnog i relativno hidrofobnog monomera. Primjeri uključuju kopolimere akrilata i metakrilata. Primjere komercijalnog tipa takvih kopolimera uključuju EUDRAGITe, koji su kopolimeri metakrilata i akrilata koje proizvodi Rohm Tech Inc., Maldel, Massachusetts.
Primjeri ionizabilnih polimera koji su u najmanju ruku djelomično ionizirani pri fiziološki prihvatljivom pH, tako da ih se može upotrijebiti kao polimer za povećanje koncentracije uključuju: hidroksipropilmetilcelulozni acetat-sukcinat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksietilmetilcelulozni acetat-sukcinat, hidroksietilmetilcelulozni acetat-ftalat, karboksietilcelulozu, karboksimetilcelulozu, karboksimetiletilcelulozu i polimetakrilate s karboksilno kiselinskim funkcionalnim grupama.
Primjeri neionizabilnih polimera koje se može upotrijebiti kao polimere za povećanje koncentracije su: hidroksipropilmetilcelulozni acetat, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, hidroksietilmetilceluloza, hidroksietilcelulozni acetat, hidroksietiletilceluloza, polivinil-alkoholi, gdje je u najmanju ruku dio njihovih repetitivnih jedinica u nehidroliziranom obliku (vinil-acetat), kopolimeri polivinil-alkohola i polivinil-acetata, polietilen-glikol, kopolimeri polietilen-glikola i polipropilen-glikola, polivinilpirolidon i kopolimeri polietilenpolivinil-alkohola i hitan.
Jedna skupina polimera koji ispunjavaju zahtjeve prema ovom izumu uključuje celulozne polimere s esterski ili eterski vezanim aromatskim supstituentima, gdje stupanj supstitucije polimera je najmanje 0,1. Primjeri aromatskih supstituenata uključuju benzoat, fenoksi i etoksifenil. Kako bi ovakvi aromatski supstituirani polimeri također imali potrebnu topljivost u vodi, također je poželjno da dovoljan broj hidrofilnih grupa, poput hidroksipropilne ili karboksilno kiselinske funkcionalne grupe, bude vezan na polimer. Takve karboksilne kiselinske grupe mogu biti eterski vezane na polimer, kao u slučaju karboksietilnih grupa, ili mogu biti vezane esterskim vezama, kao kod sukcinatnih grupa. Karboksilno kiselinsku i aromatsku grupu može se kombinirati u istom supstituentu, kao u slučaju, primjerice, karboksilno kiselinski supstituiranih aromatskih grupa, koje mogu biti vezane esterskim vezama, što uključuje ftalat, trimelitat, različite izomere piridindikarboksilne kiseline, tereftalat, izoftalat i alkilno supstituirane derivate ovih grupa. Primjeri karboksilno kiselinski supstituiranih aromatskih grupa, koje mogu biti vezane eterskim vezama, uključuju salicilnu kiselinu, alkoksibenzojeve kiseline, poput etoksibenzojeve kiseline ili propoksibenzojeve kiseline, različite izomere alkoksiftalne kiseline, poput etoksiftalne kiseline i etoksizoftalne kiseline i različite izomere alkoksinikotinske kiseline, poput etoksinikotinske kiseline i etoksipikolinske kiseline.
Osobito poželjna podskupina ionizabilnih celuloznih polimera su oni koji posjeduju i aromatski supstituent s karbokslno kiselinskom funkcionalnom grupom i alkilatni supstituent. Primjeri polimera uključuju celulozni acetat-ftalat, metilcelulozni acetat-ftalat, etilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilcelulozni acetat-ftalat-sukcinat, celulozni propionat-ftalat, hidroksipropilcelulozni butirat-ftalat, celulozni acetat-trimelitat, metilcelulozni acetat-trimelitat, hidroksipropilcelulozni acetat-trimelitat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat-trimelitat, hidroksipropilcelulozni acetat-trimelitat-sukcinat, celulozni propionat-trimelitat, celulozni butirat-trimelitat, celulozni acetat-tereftalat, celulozni acetat-izoftalat, celulozni acetat-piridindikarboksilat, salicilna kiselina celulozni acetat, hidroksipropil salicilna kiselina celulozni acetat, etilbenzojeva kiselina celulozni acetat, hidroksipropil etilbenzojeva kiselina celulozni acetat, etilftalna kiselina celulozni acetat, etilnikotinska kiselina celulozni acetat i etilpikolinska kiselina celulozni acetat.
Druga osobito poželjna podskupina ionizabilnih celuloznih polimera su oni koji posjeduju nearomatski karboksilatni supstituent. Primjeri polimera uključuju hidroksipropilmetilcelulozni acetat-sukcinat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat, hidroksipropilcelulozni acetat-sukcinat, hidroksietilmetilcelulozni acetat-sukcinat, hidroksietilmetilcelulozni sukcinat i hidroksietilcelulozni acetat-sukcinat.
Još poželjniji polimeri su hidroksipropilmetilcelulozni acetat-sukcinat, celulozni acetat-ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, metilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilcelulozni acetat-ftalat, celulozni acetat-trimelitat, celulozni acetat-tereftalat i celulozni acetat-izoftalat. Najpoželjniji polimeri su hidroksipropilmetilcelulozni acetat-sukcinat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, celulozni acetat-ftalat i celulozni acetat-trimelitat.
Dok se o specifičnim polimerima diskutira kao pogodnim za upotrebu u smjesama prema ovom izumu, smjese takvih polimera mogu također biti pogodne u tu svrhu. Prema tome, pojam "polimer za povećanje koncentracije" uključuje i smjese polimera, zajedno s pojedinačnim vrstama polimera.
PRIPRAVLJANJE PRIPRAVAKA
Pripravke prema ovom izumu može se pripravljati suhim ili mokrim miješanjem lijeka ili smjese lijeka s polimerom za povećanje koncentracije kako bi se pripravilo pripravak. Postupci miješanja obuhvaćaju fizičku obradu poput postupaka mokre granulacije i oblaganja. Može se upotrijebiti svaki uobičajeni postupak miješanja koji ne dovodi do značajnog prelaska lijeka i polimera u molekulsku disperziju.
Primjerice, postupci miješanja uključuju konvektivno miješanje, miješanje siječenjem ili difuzno miješanje. Konvektivno miješanje uključuje pomicanje velike mase materijala od jednog dijela praškaste podloge do drugog pomoću noževa ili lopatica, okrećućeg vijka ili prekretanjem praškaste podloge. Miješanje siječenjem provodi se kada u materijalu kojeg treba promiješati nastaju klizne ravnine. Difuzno miješanje uključuje razmjenu položaja između pojedinih čestica. Ove postupke miješanja može se provesti uređajima za šaržno ili neprekidno punjenje. U šaržnom postupku uobičajeno se upotrebljava prevrćuće miješalice (primjerice s dvostrukim plaštem). Neprekidno miješanje može se upotrijebiti za poboljšanje ujednačenosti pripravaka.
Prilikom pripravljanja pripravaka prema ovom izumu također se može upotrijebiti postupak mljevenja. Mljevenje je mehanički postupak smanjivanja veličine krutih čestica (kominucija). Stoga što u izvjesnim slučajevima mljevenje može promijeniti kristalnu strukturu i uzrokovati kemijske promjene u izvjesnim materijalima, uvjete provođenja mljevenja se tako odabere da ne uzrokuju promjenu fizičkog oblika lijeka u smislu da se lijek i polimer ne pomiješa na molekulskoj razini kako bi tvorili disperziju polimera i lijeka. Najčešći tipovi uređaja za mljevenje su rotacijski sjekači, mlinovi čekićari, kuglični mlinovi i mlinovi koji upotrebljavaju energiju fluida. Izbor uređaja ovisi o karakteristikama sastojaka u obliku lijeka (npr. mekan, abrazivan ili drobiv). Tehnike mokrog ili suhog mljevenja može se odabrati za neke od ovih postupaka, što također ovisi o karakteristikama sastojaka (npr. stabilnost lijeka u otapalu). Postupak mljevenja može istodobno zamijeniti postupak miješanja ukoliko šaržu čine heterogeni materijali. Uobičajeni postupci miješanja i mljevenja pogodni za upotrebu u ovom izumu mnogo su potpunije objašnjeni u Lachman i drugi: "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3. izdanje, (1986.). Komponente pripravaka prema ovom izumu također se može kombinirati postupcima suhe ili mokre granulacije, sve dok odabrani uvjeti granuliranja ne pretvaraju znatan dio lijeka u oblik molekulske disperzije polimera i lijeka.
Osim prethodno opisanih fizičkih smjesa, pripravci prema ovom izumu mogu biti bilo koje sredstvo ili grupe sredstava kojima se ostvaruje cilj otpuštanja na mjestu upotrebe i lijeka u obliku s povećanom topljivošću i polimera za povećanje koncentracije. Prema tome, u slučaju oralne primjene na sisavcu, oblik doziranja može biti u obliku višeslojne tablete, gdje jedan ili više slojeva sadrži oblik lijeka s povećanom topljivošću, a jedan ili više slojeva sadrži polimer za povećanje koncentracije. Alternativno oblik doziranja može biti obložena tableta u kojoj jezgra tablete sadrži oblik lijeka s povećanom topljivošću, a obloga sadrži polimer za povećanje koncentracije. Osim toga, oblik lijeka s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije mogu čak biti prisutni u različitim oblicima doziranja, poput tableta ili zrna i može ih se primijeniti istodobno ili odvojeno, sve dok se i oblik lijeka s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije primjenjuje tako da lijek i polimer mogu doći u međusobni dodir na mjestu upotrebe. Kada se oblik lijeka s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije primjenjuje odvojeno, općenito je poželjno polimer otpustiti prije lijeka.
Količina polimera za povećanje koncentracije u odnosu na količinu lijeka prisutnu u smjesama prema ovom izumu ovisi o lijeku i polimeru za povećanje koncentracije i može jako varirati od odnosa težine lijek prema polimeru od 0,01-5. Međutim, u većini slučajeva je poželjno da je odnos lijeka i polimera veći od 0,05 a manji od 2,5, a često se povećanje koncentracije lijeka ili povećanje relativne biodostupnosti postiže pri odnosu lijeka i polimera od 1 ili manje, ili za neke lijekove, čak 0,2 i manje. Minimalni odnos lijek/polimer, pri kojem se postiže zadovoljavajući rezultati, varira od lijeka do lijeka, a najpoželjnije ga je odrediti testovima topljivosti in vitro i/ili in vivo.
Općenito, kako bi se maksimaliziralo koncentraciju lijeka ili relativnu biodostupnost lijeka, poželjni su niži odnosi lijeka i polimera. Pri niskim odnosima lijek/polimer u otopini je prisutno dovoljno polimera za povećanje koncentracije u cilju osiguravanja sprječavanja taloženja ili kristalizacije lijeka iz otopine, te je, prema tome, prosječna koncentracija lijeka mnogo veća. Pri visokim odnosima lijek/polimer, može se desiti da nema dovoljno polimera za povećanje koncentracije u otopini i mnogo lakše može doći do taloženja ili kristalizacije. Međutim, količina polimera za povećanje koncentracije koju se može upotrijebiti u nekom obliku doziranja često je ograničena potraživanjima za ukupnom masom oblika doziranja. Primjerice, kada je potreban oralni unos kod ljudskog bića, pri niskom odnosu lijek/polimer ukupna masa lijeka i polimera može biti neprihvatljivo velika za unos tražene doze u pojedinačnoj tableti ili kapsuli. Prema tome, često je nužno upotrijebiti odnose lijek/polimer manje od optimalnog u specifičnim oblicima doziranja kako bi se osiguralo dovoljnu doza lijeka u obliku doziranja, a koji je dovoljno mali za lako otpuštanje na mjestu upotrebe.
POMOĆNA SREDSTVA I OBLICI DOZIRANJA
Iako su ključni sastojci pripravaka prema ovom izumu samo lijek kojeg treba otpustiti u njegovom obliku s povećanom topljivošću i polimer(i) za povećanje koncentracije, može biti od koristi uključivanje i drugih pomoćnih sredstava u pripravak. Ova pomoćna sredstva može se upotrijebiti sa smjesom lijek/polimer kako bi se smjesu formuliralo u tablete, kapsule, suspenzije, praške za suspenzije, kreme, transdermalne flastere, depo-pripravke i slično. Lijek i polimer za povećanje koncentracije može se dodavati ostalim sastojcima oblika doziranja uglavnom na bilo koji način koji znatnije ne mijenja lijek. Osim toga, kao što je opisano gore, lijek u svom obliku s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije može se pomiješati s ostalim sastojcima zasebno, tako da tvore različita zrna, ili slojeve, ili obloge, ili jezgre, ili čak zasebne oblike doziranja.
Jedna od vrlo korisnih skupina pomoćnih sredstava su surfakanti. Pogodni surfakatni uključuju masne kiseline i alkil-sulfonate; komercijalne surfakante, poput benzetanij-klorida (HYAMINE® 1622, dobavljač Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.); DOCUSATE SODIUM (dobavljač Mallinckrodt Spec. Chem., St Louis, MO); estere polioksietilen-sorbitana i masnih kiselina (TWEEN®, dobavljač ICI Americas Inc., Wilmington, DE); LIPOSORB® P-20 (dobavljač Lipochem Inc., Patterson NJ); CAMPUL® POE-0 (dobavljač Abitec Corp., Janesville, WI) i prirodne surfakante, poput natrij-taurokolata, 1-palmitil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfokolina, lecitina i ostalih fosfolipida i mono- i diglicerida. Takve materijale može se pogodno upotrijebiti za povećanje brzine otapanja tako što olakšavaju kvašenje, čime povećavaju maksimalnu koncentraciju u otopini, a također priječe kristalizaciju ili taloženje lijeka tako što međudjeluju s otopljenim lijekom mehanizmima poput tvorbe kompleksa, tvorbe inkluzijskih kompleksa, tvorbe micela ili adsorpcije na površini krutog kristalnog ili amorfnog lijeka. Ovi surfakanti mogu činiti do 5 %, težinski, pripravka.
Dodavanje modifikatora pH, poput kiselina, baza ili pufera, može također biti korisno, čime se usporava otapanje pripravka (npr. kiseline poput limunske kiseline ili jantarne kiseline kada je polimer anionski) ili, alternativno, povećava brzina otapanja pripravka (npr. baze, poput natrij-acetata ili amina kada polimer anionski).
Uobičajeni materijali matriksa, sredstva za tvorbu kompleksa, solubilizirajuća sredstva, punila, dezintegracijska sredstva (dezintegransi) ili veziva, također se može dodavati kao dio samog pripravka ili ih se dodaje tijekom granulacije, mokrim ili mehaničkim ili drugim načinima. Ovi materijali mogu činiti do 90 %, težinski, pripravka.
Primjeri materijala za matriks, punila ili razrjeđivači uključuju laktozu, manitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, dvobazni kalcij-difosfat i škrob.
Primjeri dezintegransa uključuju natrij-škrob-glikolat, natrij-alginat, natrij-karboksimetilcelulozu, metilcelulozu i umreženu natrij-karboksimetilcelulozu.
Primjeri veziva uključuju metilcelulozu, mikrokristalnu celulozu, škrob i gume, poput guar-gume i tragakanta. Primjeri mazila uključuju magnezij-stearat i kalcij-stearat.
Pripravci prema ovom izumu mogu uključiti i druge uobičajene oblike pomoćnih sredstava, uključujući pomoćna sredstva dobro poznata u stanju tehnike. Općenito, pomoćna sredstva poput pigmenata, mazila, korigensa itd., može se upotrijebiti za uobičajene namjene i u uobičajenim količinama, bez negativnog djelovanja na svojstva pripravaka. Ova pomoćna sredstva može se upotrijebiti u formuliranju pripravka u tablete, kapsule, suspenzije, praške za suspenzije, kreme, transdermalne flastere i slično.
Pripravke prema ovom izumu može se upotrijebiti u velikom broju različitih oblika doziranja za primjenu lijekova. Primjeri oblika doziranja su prašci ili granule, koje se može uzeti oralno bilo suhe ili rekonstituirane dodavanjem vode kako bi tvorili pastu, gustu otopinu, suspenziju ili otopinu; tablete; kapsule; multipartikule i pilule. Različite aditive može se miješati, mljeti ili granulirati s pripravcima prema ovom izumu kako bi se dobilo materijal pogodan za gore navedene oblike doziranja.
U nekim slučajevima cijeli oblik doziranja ili čestice, granule ili zrna koja čine oblik doziranja, mogu se superiorno ponašati ukoliko ih se obloži nekim enteričnim polimerom kako bi se spriječilo ili usporilo otapanje sve dok oblik doziranja ne napusti želudac. Primjeri enteričnih materijala za oblaganje uključuju HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, polimetakrilate s karboksilno kiselinskim funkcionalnim grupama i poliakrilate s karboksilno kiselinskim funkcionalnim grupama.
Pripravke prema ovom izumu može se primijeniti u obliku doziranja s kontroliranim otpuštanjem. U jednom takvom obliku doziranja pripravak lijeka u obliku s povećanom topljivošću s polimerom za povećanje koncentracije ugrađuje se u sredstvo s erodibilnim polimernim matriksom. Erodibilni matriks znači da ga erodira voda, ili bubri s vodom ili je topljiv u vodi, u smislu da je ili erodibilan ili bubri ili topljiv u čistoj vodi, ili zahtjeva prisustvo kiseline ili baze koja bi ionizirala polimerni matriks u dovoljnoj mjeri da uzrokuje eroziju ili otapanja. Kada dođe u dodir s vodenim okolišem mjesta upotrebe, erodibilni polimerni matriks upije vodu i tvori vodom nabubreni gel ili "matriks" koji blokira smjesu lijeka s povećanom topljivošću i polimera za povećanje koncentracije. Od vode nabubreni matriks postupno erodira, bubri, razgrađuje se ili otapa na mjestu upotrebe i tako kontrolira otpuštanje smjese lijeka na mjestu upotrebe.
Alternativno se pripravke prema ovom izumu može primijeniti ili ugraditi u sredstvo s neerodibilnim matriksom.
Alternativno se smjesu lijeka prema ovom izumu može unijeti upotrebljavajući obloženi oblik doziranja s osmotski kontroliranim otpuštanjem. Ovaj oblik doziranja ima dvije komponente: (a) jezgru koja sadrži osmotsko sredstvo i oblik lijeka s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije bilo u smjesi s lijekom ili u odvojenim regijama jezgre; i (b) netopljivu ili neerodibilnu oblogu oko jezgre, gdje obloga kontrolira ulaz vode u jezgru iz vodenog okoliša mjesta upotrebe, tako da uzrokuje otpuštanje lijeka istiskivanjem dijela ili cjele jezgre na mjestu upotrebe. Osmotsko sredstvo koje se nalazi u jezgri prema ovom izumu može biti neki hidrofilni polimer koji bubri s vodom, osmogen ili osmagens. Obloga je po mogućnosti vodopropusni polimer i ima najmanje jedan otvor za otpuštanje.
Alternativno se smjesu lijeka prema ovom izumu može unijeti putem oblika doziranja s kontroliranim otpuštanjem obloženog hidrogelom i koji se sastoji od tri komponente: (a) pripravka s lijekom u obliku s povećanom topljivošću; (b) pripravka koji bubri s vodom, pri čemu je pripravak koji bubri s vodom u zasebnom dijelu jezgre koji sadrži pripravak s lijekom i pripravak koji bubri s vodom; i (c) vodopropusnu oblogu oko jezgre netopljivu u vodi s najmanje jednim otvorom za otpuštanje kroz njega. Tijekom upotrebe, jezgra upija vodu kroz oblogu, pripravak koji bubri s vodom bubri, te u jezgri raste tlak i pripravak koji sadrži lijek se fluidizira. Pripravak koji sadrži lijek istiskuje se kroz prolaz za otpuštanje na mjesto upotrebe zato što obloga ostaje netaknuta. Polimer za povećanje koncentracije može se nalaziti u zasebnom obliku doziranja, može biti dio pripravka koji sadrži lijek ili može činiti cijelu ili dio obloge koju se nanosi na oblik doziranja.
Kada je oblik lijeka s povećanom topljivošću otopina, ili suspenzija lijeka u vodenoj ili organskoj tekućini, pripravak se može formulirati u mekim želatinskim ili krutim želatinskim kapsulama, poznatim i dobro razumljivim u stanju tehnike. Ovi oblici doziranja sadrže vanjsku ljusku od meke ili krute želatine topljive u vodi, koja sadrži vehikulum s otopljenim i/ili suspendiranim lijekom. Primjeri vehikuluma koje se upotrebljava u ovu svrhu su prethodno prodiskutirani. Ovdje se polimer za povećanje koncentracije može otopiti ili suspendirati u vodenoj ili organskoj tekućini. Alternativno se vanjsku ljusku od meke ili krute želatine može prevući s ili načiniti od polimera za povećanje koncentracije.
Alternativno se pripravke prema ovom izumu može suprimjeniti, što znači da se lijek u svom obliku povećanom topljivošću može primijeniti odvojeno, ali u istom općem vremenskom okviru, od polimera za povećanje koncentracije. Prema tome, oblik lijeka s povećanom topljivošću može se, primjerice, primijeniti u svom zasebnom obliku doziranja, kojeg se unosi u približno isto vrijeme kao i polimer za povećanje koncentracije, koji dolazi u zasebnom obliku doziranja. Ukoliko ih se primjenjuje zasebno, općenito je poželjno primijeniti i lijek u svom obliku s povećanom topljivošću i polimer za povećanje koncentracije u roku od 60 minuta jedan iza drugog, tako da su istodobno prisutni na mjestu upotrebe. Kada ih se ne primjenjuje istodobno, poželjno je polimer za povećanje koncentracije primijeniti prije lijeka u obliku s povećanom topljivošću.
Osim za prethodno navedene aditive ili pomoćna sredstva, potencijalno je korisna upotreba bilo kojeg uobičajenog materijala i postupka priprave odgovarajućih oblika doziranja, uz upotrebu pripravaka prema ovom izumu poznatih stručnjacima u ovom području tehnike.
Ostale odlike i izvedbe izuma će biti očiti iz slijedećih primjera koji iznijetih kao ilustracija izuma, bez namjere za ograničenjem opsega ovog izuma.
Primjeri 1-3
Ovi primjeri ilustriraju pripravak koji sadrži smjesu amorfnog lijeka i polimera za povećanje koncentracije kao i test topljivosti in vitro, poznat kao postupak "mikrocentrifugiranja". Ovaj postupak upotrebljava se za ispitivanje topljivosti smjesa MF stupnja hidroksipropilmetilceluloznog acetat-sukcinata (HPMCAS-MF, s 23,4 % metoksila, 7,2 % hidroksipropoksila, 9,4 % acetila, 11,0 % sukcinila; prosječne molekulske težine 10.000-20.000, proizvođača Shin Etsu) i amorfnog [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipiroldin-1-il-)-(2R)-hidroksi-3-oksipropil]amida 5-klor-1H-indol-2-karboksilne kiseline (inhibitor glikogen-fosforilaze) (Lijek 1). Maksimalna koncentracija Lijeka 1, Cmax, za amorfni oblik pri pH 6,5 MFD otopine je 270 µg/ml, dok je Cmax kristalnog oblika samo 160 µg/ml.
Amorfni oblik lijeka (ovdje oblik s povećanom topljivošću) dobiva se dodavanjem 10 g Lijeka 1 u 118 g acetona i 6,2 g vode. Otapalo se naglo ukloni iz ove otopine sušenjem raspršivanjem. Tijekom sušenja raspršivanjem otopinu lijeka stavi se u posudu pod tlakom iz koje se otopina lijeka prebacuje kontroliranom brzinom u komercijalni sušionik s raspršivanjem (Mobile Minor Hi-Tec za Non-Aqueous Feed Spray Dryer, proizvođač Niro A/S, Soburg, Denmark). Niro sušionik s raspršivanjem sadrži raspršivač s dvije štrcaljke za tekućina i koji se stavi na vrh komore za sušenje. Dušik za raspršivanje ubacuje se u štrcaljke pod tlakom od 270 kPa (2,7 bara), a otopinu lijeka izbacuje uz protok od 197 g u minuti. Plin za sušenje (dušik zagrijan na 197°C) ubacuje se u komoru za sušenje kroz ulaznu cijev koja okružuje dvije štrcaljke za tekućinu. Materijal osušen raspršivanjem izlazi iz komore sa suhim plinom kroz transportne cijevi i prolazi u ciklon. Na vrhu ciklona ispušni ventil osigurava izlazak dušika i otparenog otapala. Materijal osušen raspršivanjem prikuplja se u posudi za prikupljanje. Materijal je suhi, bijeli, uglavnom amorfni prah. Prinos amorfnog lijeka je 43 %.
U posudi s kontroliranom temperaturom od 37°C precizno se odmjeri 3,6 mg amorfnog Lijeka 1 u 8 praznih epruveta za mikrocentrifugiranje (polipropilen, Scorenson Bioscience, Inc). Teorijski maksimum superzasićene koncentracije spoja u otopini je 2.000 µg/ml (3,6 mg lijeka * [1.000 µg/ml]/1,8 ml = 2.000 µg/ml). (Teorijski maksimum superzasićene koncentracije koji se skraćeno obilježava kao teorijski Cmax, predstavlja koncentraciju ukoliko je cjelokupna količina spoja otopljena). Testove se provodi u duplikatu.
Kontrola 1 sadrži samo amorfni oblik Lijeka 1 u epruvetama 1 i 2. Za Primjer 1, 1,2 mg HPMCAS-MF se doda u epruvete 3 i 4. Za Primjer 2, 3,6 mg HPMCAS-MF se doda u epruvete 7 i 8. Ove četiri grupe uzoraka predstavljaju Kontrolu 1 amorfnog Lijeka 1, a pripravci 1, 2 i 3 imaju odnose lijek/polimer od 3:1, 1:1, odnosno 1:3.
U vrijeme 0 u svaku epruvetu se doda po 1,8 ml otopine PBS (8,2 mM NaCl, 1,1 mM Na2HPO4, 4,7 mM KH2PO4, pH 6,5, 290 mOsm/kg) na 37°C. Epruvete za centrifugiranje se zatvori i uključi vremenski prekidač. Epruvete se zatim kontinuirano 60 sekundi miješa pri najvećoj brzini u Fisher Vortex Genie 2 miješalici. Epruvete se zatim prebaci u centrifugu (Marathon, Model Micro A) i 60 sekundi centrifugira na 13.000 g. Nakon 4 minuta uzima se po 50 µl uzorka iz supernatanta bez krutina iz epruveta za centrifugiranje pomoću pipeta. Krutine u epruveti za centrifugiranje resuspendira se kontinuiranim miješanjem uzorka 30 sekundi u vrtložnoj miješalici. Epruvete za centrifugiranje ponovo se vrati u centrifugu i ostavi da miruju sve dok se ne uzme slijedeći uzorak. Svaki uzorak se centrifugira, uzorkuje, a zatim resuspendira kako što je opisano gore. Svaki uzorak razrijedi se dodavanjem 50 µl supernatanta u 250 µl metanola, a koncentraciju spoja određuje tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti (high-performance liquid chromatography, HPLC) (Hewlett Packard 1100, Zorbax SB C18 stupac, 35 % acetonitril (ACN)/65 % H2O, apsorpciju se mjeri na 297 nm na spektrofotometru s poljem dioda).
Uzorke se uzima nakon 4, 10, 20, 40, 90, 180 i 1.200 minuta, kao što je opisano gore, analizira, te se izračunava koncentracije spoja. Podaci su prikazani u Tablici 1.1. Svaki od Primjera 1-3 održava koncentraciju lijeka u otopini veću od ravnotežne koncentracije koju osigurava Kontrola 1 dulje od 20 sati (1.200 minuta).
Tablica 1.1
[image]
Maksimalna koncentracija lijeka (Cmax), graf površine topljivosti pod krivuljom ovisnosti koncentracije Lijeka 1 o vremenu od 0-90 minuta (AUC90), i koncentracije nakon 20 sati ili 1.200 minuta, (C1.200) su izračunate i prikazane u Tablici 1.2, zajedno s teorijskim Cmax. Teorijski Cmax je koncentracija lijeka koju bi se dobilo ako bi se otopilo sav Lijek 1. To je ukupna masa doziranog aktivnog lijeka u otopini za ispitivanje u µg podijeljeno s ukupnim volumenom testne otopine u ml. Kao što je očito, Cmax za Primjere 1, 2 i 3 je 1,28 puta, 1,6 puta odnosno 2,4 puta veća nego za sam amorfni lijek (Kontrola 1), dok AUC90 za Primjere 1, 2 i 3 je 7,2, 3,0 odnosno 4,2 puta veća nego za sam amorfni lijek (Kontrola 1).
Tablica 1.2
[image]
Primjer 4
Ovaj primjer prikazuje drugi pripravak amorfnog oblika Lijeka 1 i polimera za povećanje koncentracije. Amorfni oblik Lijeka 1 dobiva se na način opisan u Primjeru 1, a topljivost mjeri za oralni prašak za rekonstituciju (oral powder for reconstitution, OPC) u suspenziji pomoću testa in vitro poznatog kao "test prijenosa želučanog pufera u PBS". Ovaj test oponaša oralno uzimanje nekog OPC oblika doziranja podvrgavanjem malim volumenima kisele tekućine (želučani pufer) 30 minuta, a zatim podvrgava PBS otopini (crijevni pufer).
Kod ovih testova 40 ml želučanog pufera (0,084 M HCl, 0,058 M NaCl, 709 kPa (7,0 atm), pH 1,2) doda se u disoete od 500 ml na 37°C. Kontrola 2 sadrži 0,6 g amorfnog Lijeka 1. Primjer 4 sadrži 0,6 g amorfnog Lijeka 1 i 1,8 g HPMCAS-MF. Sastojke Kontrole 2 odnosno Primjera 4 odmjeri se u OPC boce, a u svaku bocu doda se po 15 ml 2 %, težinski, Tween-a 80. Svaku otopinu miješa se 2 minute. Deioniziranu vodu (105 ml) doda se u svaku OPC bocu, svaku bocu 2 puta prevrne, a sadržaje prebaci u odgovarajuće disoete. Svaku OPC bocu 2 put se ispere s 60 ml deionizirane vode, a sadržaj prebaci u odgovarajuću disoetu. Svaku disoetu miješa se 30 minuta na 100 okretaja u minuti, a iz svake se uzima uzorak nakon 25 minuta. Nakon 30 minuta miješanja, u svaku disoetu doda se po 0,55 ml 10 % NaOH i 200 ml 2,5 × PBS (PBS otopina s koncentracijom soli 2,5 puta većom nego kod standardnog pufera). pH otopine u svakoj tikvici se podesi se na 6,5 s 10 % NaOH.
Uzorke se uzima 4, 10, 20, 40, 90, 180 i 1.200 minuta nakon podešavanja pH na 6,5. Ovo se učini uzimanjem četiri kapi iz svake disoete i prebacivanjem kapi u odgovarajuće epruvete za mikrocentrifugiranje. Uzorke se centrifugira 1 minutu na 13.000 g. Uzme se supernatant (50 µl) i doda u 250 µl metanola u HPLC-fijali. Koncentracije lijeka mjeri se HPLC-om. Rezultati su prikazani u Tablici 2.1.
Tablica 2.1
[image]
Cmax, AUC180 (AUC izračunat od 0-180 minuta), C1.200 i teorijski Cmax prikazani su u Tablici 2.2.
Tablica 2.2
[image]
Kao što ukazuju podaci, Cmax za Primjer 4, koji sadrži amorfni lijek s HPMCAS-MF polimerom je 1,28 puta veći od Kontrole 2 sa samo amorfnim lijekom, dok je AUC180 za Primjer 4 3 puta veći od AUC180 za Kontrolu 2.
Primjeri 5-9
Ovi primjeri prikazuju pripravke amorfnog Lijeka 1 pomiješanog s polimerom za povećanje koncentracije u različitim odnosima. Amorfni Lijek 1 (15 mg) doda se u epruvete za mikrocentrifugiranje u kojima se već nalazi 1,5 ml PBS otopine i različite koncentracije HPMCAS-MF. Svojstva topljivosti mjeri se na 37°C postupkom s mikrocentrifugom opisanim u Primjeru 1. Koncentraciju lijeka mjeri se nakon 1,5 sata i 20 sati za svaku koncentraciju polimera. Rezultati su prikazani u Tablici 3.
Tablica 3
[image]
Podaci u Tablici 3 ukazuju da je čak i kod malih koncentracija polimera opaženo određeno povećanje koncentracije. Međutim, učinak se pojačava sa smanjenjem odnosa težine lijek/polimer. Ovo ukazuje da za maksimalno povećanje koncentracije mora biti prisutna dovoljna količina polimera u pripravku.
Primjeri 10-11
Ovi primjeri prikazuju pripravke lijeka u obliku visoko topljive soli (oblik s povećanom topljivošću) i polimera za povećanje koncentracije. Kao što je prodiskutirano u poglavlju u kojem se opisuje lijekove s povećanom topljivošću, sertralin-laktat (Lijek 2) je topljiv oblik soli antidepresiva sertralina. Topljivost sertralin-laktata je 256 mg/ml (izračunato prema molekulskoj težini slobodne baze, koja je 306 g/mol), dok je topljivost hidrokloridne soli samo 3 mg/ml (izračunato prema molekulskoj težini slobodne baze), oboje mjereno na pH 3.
U ovim ispitivanjima 1,8 mg sertralin-laktata doda se u 0,9 ml vode za HPLC u svaku od šest epruveta za mikrocentrifugiranje. Za Kontrolu 4, u epruvete 1 i 2 doda se 0,9 ml 2 × PBS (PBS otopina s 2 × većom koncentracijom soli od standardnog pufera) podešenog na pH 8. Za Primjer 10, u epruvete 3 i 4 doda se 0,9 ml 2 × PBS (pH 8,0) s 3,6 mg HPMCAS-MF. Za Primjer 11, u epruvete 5 i 6 doda se 0,9 ml 2 × PBS (pH 8,0) s 3,6 mg CAT. Kontrola 4 ne sadrži polimer za povećanje koncentracije.
Karakteristike topljivosti mjeri se na 37°C, postupkom mikrocentrifugiranja, kao što je opisano u Primjeru 1. Uzorke se uzima nakon 4, 10, 20, 40, 90 i 180 minuta, kao što je opisano u Primjeru 1. Uzorke se razrijedi u 35 % H2O/65 % ACN (vol./vol.) i analizira HPLC-om. Pokretna faza je 35 vol. % 0,025 M trietanolamina s 0,05 M octene kiseline u vodi za HPLC u ACN. Upotrebljava se analitički stupac Phenomenex ODS 20, a koncentraciju lijeka određuje poljem dioda i detekcijom na 230 nm. Rezultati ispitivanja mikrocentrifugom prikazani su u Tablici 4.1.
Tablica 4.1
[image]
Ovi podaci ukazuju da za pripravke koje sadrže polimer za povećanje koncentracije maksimalna koncentracija Lijeka 2 je 4,5-6,1 puta veća nego kod Kontrole 4.
Tablica 4.2
[image]
Tablica 4.2 prikazuje da AUC180 za pripravak koji sadrži HPMCAS-MF je 6,0 puta veći nego kod Kontrole 4, a AUC180 za pripravak koji sadrži CAT je 4,4 puta veći nego kod Kontrole 4.
Primjeri 12-14
Ovi primjeri prikazuju pripravak koji sadrži lijek u obliku visoko topljive soli (ovdje oblik s povećanom topljivošću) i polimer za povećanje koncentracije. Ziprasidon-mesilat (Lijek 3) je oblik topljive soli antipsihotika ziprasidona. Za ova ispitivanja se po 0,5 mg lijeka stavi u svaku od 8 epruveta za mikrocentrifugiranje. Za Kontrolu 5 u epruvetama 1 i 2 nema polimera za povećanje koncentracije. Za Primjer 12, u epruvete 3 i 4 doda se 1,0 mg CAT. Za Primjer 13, u epruvete 5 i 6 doda se 1,0 mg CAP (NF kvalitet od Eastman Fine Chemical of Kingsport, Tennessee). Za Primjer 14, u epruvete 7 i 8 doda se 1,0 mg HPMCP (NF kvalitet Eastman Chemical Company).
Karakteristike topljivosti mjeri se na 37°C, mikrocentrifugalnim postupkom opisanim u Primjeru 1. Za svaki test se u mikrocentrifugalnu epruvetu stavi po 0,616 mg Lijeka 3. U vrijeme 0 u svaku epruvetu se doda po 1,8 ml PBS-a. Koncentraciju lijeka mjeri se HPLC-om, s pokretnom fazom od 60 vol. % 0,02 M KH2PO4, pH 3,0 u ACN i detekcijom poljem dioda na 254 nm. Rezultati testova topljivosti pokazani su u Tablici 5.1.
Tablica 5.1
[image]
Tablica 5.2 prikazuje Cmax, AUC180 i teorijski Cmax. Cmax za Primjere 12-14 je 2,0-2,3 puta veći nego kod Kontrole 5, dok AUC180 za Primjere 12-13 je 1,6 puta do 4,0 puta veći nego kod Kontrole 5.
Tablica 5.2
[image]
Primjeri 15-16
Ovi primjeri prikazuju pripravke lijeka u visoko energetskom kristalnom stanju (ovdje oblik s povećanom topljivošću) i polimera za povećanje koncentracije. Mesilatna sol inhibitora receptora čimbenika epidermalnog rasta-tirozin-kinaze (EGFR-TK inhibitor) [6,7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)amina (Lijek 4) izdvojena je u raznim polimorfnim oblicima različite topljivosti. Primjerice, oblik "A" ima topljivost od 102 µgA/ml u vodi, dok oblik "C" ima topljivost od 28 µgA/ml. Ovi polimorfni oblici su metastabilni oblici, tako da mogu brzo prelaziti u mnogo stabilnije oblike kako bi dostigli najnižu ravnotežnu koncentraciju na mjestu upotrebe. U ovim primjerima ispitivan je polimorfni oblik "A".
Kod ovih ispitivanja se u svaku od 6 epruveta za mikrocentrifugiranje doda po 2 mg polimorfnog oblika "A" Lijeka 4. Kod Kontrole 6 u epruvete 1 i 2 nije dodan polimer za povećanje koncentracije. Za Primjer 15, u epruvete 3 i 4 doda se po 1,2 mg HPMCAS-MF. U Primjeru 16, u epruvete 5 i 6 doda se po 1,2 mg HPMCP.
Karakteristike topljivosti mjeri se na 37°C mikrocentrifugalnim postupkom. U vremenu 0 u epruvete 1-6 doda se po 1,8 ml PBS. Koncentraciju lijeka se mjeri HPLC-om. Pokretna faza je 55/45 (v/v) smjesa 0,2 %, težinski, trifluoroctene kiseline podešene na pH 3,0 amonij-hidroksidom u vodi za HPLC i 85/15 (v/v) acetonitril/izopropil-alkohol. Prilikom ispitivanja upotrijebljen je stupac Intertsil C8, a koncentracija lijeka određena je detekcijom poljem dioda na 252 nm. Rezultati ispitivanja topljivosti prikazani su u Tablici 6.1.
Tablica 6.1
[image]
Tablica 6.2 ukazuje da Cmax za pripravak koji sadrži HPMCAS-MF (Primjer 15) je 13,7 puta veći nego kod Kontrole 6, dok AUC90 je 3,2 puta veći nego kod Kontrole 6. Cmax za pripravak koji sadrži HPMCP (Primer 16) je 7,8 puta veći nego kod Kontrole 6, dok AUC90 je 2,9 puta veći nego kod Kontrole 6.
Tablica 6.2
[image]
Primjer 17
Ovaj primjer prikazuje sredstvo za solubilizaciju pomiješano s lijekom u obliku lijeka s povećanom topljivošću. Topljivost sertralin-hidroklorida (Lijek 5) na 37°C određena je u vodi pri pH 3,1 (pH na 3,1 podešen octenom kiselinom) i u zasićenoj limunskoj kiselini pri istom pH. Kao što je prikazano u Tablici 7.1, topljivost Lijeka 5 naglo raste u prisustvu limunske kiseline, što daje faktor povećanja topljivosti od 9,3. Prema tome, limunska kiselina je odlično sredstvo za solubilizaciju Lijeka 5.
Tablica 7.1
[image]
U Primjeru 17 pripravljena je otopina koja sadrži 1.000 µg/ml Lijeka 5, 500 µg/ml limunske kiseline i 1.000 µg/ml HPMCAS-MF u fosfatnom puferu (pH 7,9). U Kontroli 7 načinjena je otopina koja ne sadrži polimer za povećanje koncentracije.
Svojstva topljivosti mjeri se na 37°C mikrocentrifugalnim postupkom opisanim u Primjeru 1. Uzorke se uzima nakon 15, 30, 60, 120 i 240 minuta, kao što je opisano u Primjeru 1, i ispituje na Lijek 5 istim postupkom kao što je opisano u Primjeru 10. Rezultati ovih ispitivanja prikazani su u Tablici 7.2, s različitim izračunatim vrijednostima prikazanim u Tablici 7.3.
Tablica 7.2
[image]
Tablica 7.3
[image]
Ovi podaci ukazuju da dodavanje HPMCAS kao polimera za povećanje koncentracije dovodi do povećanja Cmax za Primjer 17 koji je 1,7 puta veći nego kod Kontrole 7. Osim toga, AUC120 je 1,3 puta veći nego kod Kontrole 7.
Primjer 18
Ovaj primjer prikazuje upotrebu ovog izuma in vivo. Vodene otopine topljivog oblika lijeka i polimera za povećanje koncentracije primjenjivane su na psima. Oblik lijeka s povećanom topljivošću je mesilatna sol lijeka 4-[3-[4-(2-metilimidazol-1-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid-hemifumarata (Lijek 6). Za ovaj lijek topljivost hidrokloridne soli je 0,37 mgA/ml na pH 4, dok topljivost mesilatne soli (oblik lijeka s povećanom topljivošću) je 3,7 mgA/ml na pH 4. Topljivost oba ova oblika lijeka pada s porastom pH. Na pH 7, topljivost hidrokloridne soli je 0,0009 mgA/ml, a topljivost mesilatne soli je 0,0042 mgA/ml. Pod idealnim uvjetima ovo bi moglo biti korisno u održavanju visoke topljivosti oblika lijeka s povećanom topljivošću u želučanom soku, a također i u održavanju koncentracije lijeka pri porastu pH u crijevnom soku.
Primjer 18 pripravlja se kao suspenzija 15 mgA Lijeka 6 u 1:10 (tež./tež.) fizičkoj smjesi Lijek 6:HPMCAS-LF. Kontrola 8 ne sadrži HPMCAS. Pripravci u obliku suspenzija za Primjer 18 i Kontrolu 8 dani su u Tablici 8.1.
Tablica 8.1
[image]
Nakon posta preko noći psima se daje po 20 ml suspenzije, a odmah zatim ih se propuše s 10 cm3 zraka kroz kirurški izvedeni prolaz, izravno u uzlazno debelo crijevo. Krv (5 ml) se uzima iz vratne vene prije davanja suspenzije, te 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 sata nakon unosa.
Koncentracije Lijeka 6 u plazmi u standardnim, kontrolnim i ispitivanim uzorcima određuje se LC/MS analizama. Po 100 µl plazme iz uzoraka, standarda i kontrolnih uzoraka stavi se u odgovarajuće jažice na ploči s 96 jažica, a zatim se doda po 5 µl internog standarda (IS), 4-[5-fluor-3-[4-(2-metilimidazol-1il)benziloksi] fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (10 µg/ml u 50/50 acetonitril/vodi) u svaku jažicu, nakon čega se doda po 100 µl acetonitrila u svaku jažicu. Nakon vrtložnog miješanja i centrifugiranja (5 minuta na 1730 g) supernatant se iz svake jažice prebaci u novu jažicu na ploči s 96 jažica, a po 20 µl uštrca u LC/MS sustav. Sustav HPLC reverzne faze sastoji se od Waters C18 Symmetry® analitičkog stupca (2,1 mm × 150 mm). Otopine pokretne faze su: otopina A = 5mM amonij-acetata s 1 % izopropil-alkohola po litri pokretne faze, te otopina B = acetonitril s 1 % izopropil-alkohola po litri pokretne faze. Gradijent je 0-3,0 minuta, 100 % A do 0 % A, te ponovo 3,1 minuta za 100 % A, uz protok od 0,5 ml u minuti. Trajanje zadržavanja i Lijeka 6 i IS su oko 2,6 minuta. Detekciju se provodi SCIEX PE API-150 masenim spektrometrom opremljenim s Turbo IonSpray sučeljem. Prati se pozitivne ione kako bi se odredilo količina Lijeka 6 (m/z 394,1) odnosno IS (m/z 410,3). Odnos površine ispod istaknute vrijednosti koja odgovara Lijeku 6, u odnosu na interni standard upotrebljava se za izradu standardne krivulje upotrebom linearnom regresijom najmanjih kvadrata s 1/x2 težine. Donja granica kvantifikacije (lower limit of quantification, LLOQ) i gornja granica kvantifikacije (upper limit of quantification, ULOQ) ispitivane plazme su 0,01 odnosno 5 µg/ml. Rezultati ispitivanja praćeno je pomoću uzoraka za kontrolu kvalitete dobivenih iz plazme psa.
Farmakokinetički podaci prikazani su u Tablici 8.2, pri čemu Cmax je maksimalna prosječna koncentracija Lijeka 6 uočena u plazmi, u odnosu na broj pasa kojima je dan svaki oblik Lijeka 6. AUC1.200 je prosječna površina pod krivuljom za vrijednost koncentracije Lijeka 6 u plazmi ovisno vremenu od 0-24 sata (1.200 minuta).
Tablica 8.2
[image]
1 Prosječna težina pasa upotrijebljenih u ovom ispitivanju je oko 9 kg.
2 Broj ispitivanih pasa.
Ovi podaci ukazuju da fizička smjesa HPMCAS i Lijeka 6, kada se dozira izravno u debelo crijevo brak-jazavčara, daje veću sistemsku izloženost Lijeku 6 od one postignute davanjem samo Lijeka 6. Cmax i AUC1.200 za HPMCAS oblik je 5,0 puta odnosno 3,1 puta veće nego kod kontrole. Ovi podaci ukazuju na korisnost izuma u otpuštanju spojeva u debelom crijevu.
Primjer 19
Primjer 19 prikazuje pripravak sličan onom upotrijebljenom u Primjeru 18, također ispitivanom in vitro, na slijedeći način. Primjer 19 se pripravlja se tako što se najprije u malu staklenu čašu doda 20 ml deionizirane vode, a pH s 10 M HCl podesi na vrijednost između 1 i 2. Zatim se u ovoj otopini otopi 100 mg Lijeka 6, uz 5 minuta miješanja. Tijekom ovog vremena pH ostaje u rasponu 1-2, što konačno daje koncentraciju Lijeka 6 od 5 mg/ml.
Ovu smjesu Lijeka 6 se zatim jednako razdijeli u dvije male staklene čaše, od kojih svaka sadrži magnetno miješalo. U jednu čašu doda se 10 mg uzorka HPMCAS-LF (Primjer 19), a u drugu čašu doda se otopina bez polimera za povećanje koncentracije (Kontrola 9). Prema tome, odnos lijek/polimer u ovom testu je 1:4 (tež.:tež.). Zatim se pH u obje posude podesi s 0,1 M i 0,01 M NaOH na pH 6,8. Čaše se pokrije, a smjese miješa.
Uzorke (≈ 1 ml) se uzima nakon 60, 120, 180, 240 i 1440 minuta staklenom Pastuerovom pipetom. Svaki uzorak prebaci se u plastičnu injekciju od 1 ml s vezanim Gelman Acrodisc injekcijskim filtrom veličine pora od 1,2 µm. Uzorak se zatim protjera kroz filtar u staklenu HPLC injekcijsku fijalu, zatvori, odmah ispita HPLC-om, te se izračuna koncentracija lijeka. Uzorke se ispita uređajem Zorbax C8 Reverse Phase, 5 µm na stupcu dimenzija 4,6 × 150 ml uz detekciju na 264 nm. Rezultati ovih ispitivanja dani su u Tablicama 9,1 i 9,2. One pokazuju da je Cmax za Primjer 19 2,5 puta veći nego kod Kontrole 9. Osim toga, AUC180 za Primjer 19 je 3,7 puta veći nego kod Kontrole 9. Ovi podaci dobro se slažu s ispitivanjima in vivo opisanim u Primjeru 18.
Tablica 9.1
[image]
Tablica 9.2
[image]
Primjer 20
Tvorba agregata polimer/lijek u otopini dokazana je analizom dinamičkim rasapom svjetlosti. Različite količine amorfnog oblika Lijeka 1 i HPMCAS-MF doda se u PBS, a rasap svjetlosti mjeri uređajem PSS-NICOMP 380 Submicron Particle Sizer. U ovim eksperimentima se 0,1, 1,0, 10,0, 25,0 ili 50,0 mg krutog amorfnog oblika Lijeka 1 doda u tarionik s 200 mg HPMCAS-MF i izmiješa špatulom. Svaku od smjesa lijek/polimer se zatim prebaci u 50 ml PBS-a na 37°C i ostavi 2 sata. Tablica 10 prikazuje konačne koncentracije polimera i lijeka koje su prisutne u otopini. Nakon 2 sata uzme se 1 ml otopine i 5 minuta centrifugira na 13.000 okretaja u minuti. Dinamički rasap svjetlosti (na osnovu difuzije čestica) u supernatantu mjeri se za svaku centrifugiranu otopinu, te se izračunava veličina čestica za svaki lijek i polimer u otopini. Koncentracije lijeka i polimera u otopini i odgovarajuća prosječna veličina čestice za masu čestica u otopini prikazane su u Tablici 10. Treba uočiti da je za otopine br. 5 i br. 6 dobivena vrijednost prosjek od oko 85 % volumena čestica u okviru oko 30 % od ove prosječne veličine.
Tablica 10
[image]
Kada nema lijeka (otopina br. 1), zbog agregacije polimera (HPMCAS-MF) prisutne su male čestice približne veličine od 10-20 nm, vjerojatno zbog njihove amfipatičnosti. Pri niskim koncentracijama amorfnog oblika Lijeka 1 (0,002 do 0,2 mg/ml) rasap svjetlosti pokazuje samo male čestice u otopini (veličine oko 10-20 nm), kao i kada je u otopini prisutan samo polimer. Za veće koncentracije amorfnog oblika Lijeka 1 (≥ 0,5 mg/ml), što je iznad vrijednosti za topljivost amorfnog oblika Lijeka 1 (oko 0,2-0,4 mg/ml), prosječna veličina prisutnih čestica je od oko 80-85 nm. Ovo pokazuje nastajanje agregata polimer/lijek u otopini i ukazuje da je količina lijeka potrebna za nastanak agregata približno jednaka ili veća od topljivosti amorfnog oblika lijeka.
Povećanje koncentracije koje osiguravaju ovi agregati polimer/lijek dokazano je za veće koncentracije Lijeka 1 u odnosu na one dane u Tablici 10 (mnogo veća od topljivosti amorfnog oblika lijeka). Kod ispitivanja topljivosti, kao što je opisano u Primjeru 9, 10,0 mg/ml amorfnog oblika Lijeka 1 doda se u PBS na 37°C, zajedno s 20 mg/ml HPMCAS-MF. Kontrola za Primjer 9 je sam amorfni oblik lijeka. Koncentracije Lijeka 1 mjerene nakon 1,5 sati pokazuju 224 µg/ml samog amorfnog oblika lijeka, odnosno 8.099 µg/ml za Primjer 9. Odnos lijeka i polimera u Primjeru 9 odgovara odnosu upotrijebljenom u prethodnoj otopini br. 6 (Tablica 10). Nastanak agregata lijek/polimer u otopini osigurava da Lijek 1 ostane u otopini u koncentraciji daleko većoj od njegove topljivosti u amorfnom obliku.
Prilikom određivanja pripravaka agregata lijek/polimer, ponovo se pripravi prethodno navedene otopine br. 4, br. 5 i br. 6 (Tablica 10) i analizira HPLC-om i NMR-om. Lijek i polimer doda se u PBS na 37°C. 2 sata nakon dodavanja uzorke lijeka i polimera se centrifugira (5 minuta na 13.000 okretaja u minuti). Koncentracije slobodnog lijeka i slobodnog polimera u supernatantu određuje se NMR-om. HPLC se upotrebljava u određivanju ukupne količine otopljenog lijeka u supernatantu dobivenom nakon centrifugiranja i koji sadrži "slobodni" (otopljeni) lijek i lijek u agregatima polimer/lijek. Centrifugirani talog otopi se u DMSO-u i analizira NMR-a kako bi se dobilo koncentracije lijeka i polimera. Količinu lijeka koja se nalazi u agregatima lijek/polimer dobiva se oduzimanjem koncentracije slobodnog lijeka u supernatantu od ukupne količine otopljenog lijeka. Količinu polimera koji se nalazi u lijek/polimer agregatima dobiva se oduzimanjem slobodnog polimera i polimera u talogu od ukupne količine dodatog polimera. Rezultati su prikazani u Tablici 11, niže.
Tablica 11
[image]
Podaci u Tablici 11 ukazuju da se za lijekove čija koncentracija je iznad granice topljivosti (otopine br. 5 i br. 6), veliki postotak ukupno otopljenog lijeka nalazi u agregatima lijek/polimer. Osim toga, koncentracija slobodnog lijeka za otopinu br. 6 je oko 3,8 puta veća od topljivosti kristalnog oblika Lijeka 1 (80 µg/ml) i oko 1,5 puta veća od topljivosti amorfnog oblika Lijeka 1 (200 µg/ml).
Pojmovi i izrazi upotrijebljeni u prethodnoj specifikaciji koristi se samo u svrhu opisa izuma, a ne za njegovo ograničavanje. Pri tome, prilikom upotrebe takvih pojmova i izraza nije namjera isključiti njihove ekvivalente sa sličnim svojstvima ili njihove dijelove. Podrazumijeva se da je opseg zaštite ovog izuma definiran i ograničen samo patentnim zahtjevima koji slijede.

Claims (33)

1. Pripravak, naznačen time što sadrži: (a) lijek u farmaceutski prihvatljivom obliku s povećanom topljivošću; i (a) polimer za povećanje koncentracije u kombinaciji s navedenim oblikom s povećanom topljivošću u količini dovoljnoj da navedeni pripravak osigura, nakon unosa na mjesto upotrebe, maksimalnu koncentraciju navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe, najmanje 1,25 puta veću od ravnotežne koncentracije navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe, a koncentracija navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe je veća od ravnotežne koncentracije dugotrajnije nego koncentracija navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe koju osigurava kontrolni pripravak, koja je veća od navedene ravnotežne koncentracije, pri čemu navedeni kontrolni pripravak ne sadrži navedeni polimer za povećanje koncentracije, a sadrži ekvivalentnu količinu navedenog lijeka u navedenom obliku s povećanom topljivošću.
2. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je oblik visoko topljive kristalne soli navedenog lijeka.
3. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je visoko energetski kristalni oblik navedenog lijeka.
4. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je amorfni oblik lijeka.
5. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je pripravak koji sadrži smjesu navedenog lijeka i solubilizirajućeg sredstva.
6. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je otopina lijeka otopljenog u tekućini do koncentracije najmanje 10 puta veće od navedene ravnotežne koncentracije navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe.
7. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni polimer za povećanje koncentracije ima hidrofobni dio i hidrofilni dio.
8. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni polimer za povećanje koncentracije je celulozni ionizabilni polimer, topljiv na navedenom mjestu upotrebe kada se ionizira.
9. Pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time što se navedeni polimer bira iz grupe koju čine celulozni acetat-ftalat, metilcelulozni acetat-ftalat, etilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilcelulozni acetat-ftalat-sukcinat, celulozni propionat-ftalat, hidroksipropilcelulozni butirat-ftalat, celulozni acetat-trimelitat, metilcelulozni acetat-trimelitat, etilcelulozni acetat-trimelitat, hidroksipropilcelulozni acetat-trimelitat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat-trimelitat, hidroksipropilcelulozni acetat-trimelitat-sukcinat, celulozni propionat-trimelitat, celulozni butirat-trimelitat, celulozni acetat-tereftalat, celulozni acetat-izoftalat, celulozni acetat-piridindikarboksilat, salicilna kiselina celulozni acetat, hidroksipropilsalicilna kiselina celulozni acetat, etilbenzojeva kiselina celulozni acetat, hidroksipropiletilbenzojeva kiselina celulozni acetat, etilftalna kiselina celulozni acetat, etilnikotinska kiselina celulozni acetat i etilpikolinska kiselina celulozni acetat.
10. Pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time što se navedeni polimer bira iz grupe koju čine hidroksipropilmetilcelulozni acetat-sukcinat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, celulozni acetat-ftalat i celulozni acetat-trimelitat.
11. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni polimer je neionizabilni celulozni polimer.
12. Pripravak prema zahtjevu 11, naznačen time što se navedeni polimer bira iz grupe koju čine hidroksipropilmetilcelulozni acetat, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, hidroksietilmetilceluloza, hidroksietilcelulozni acetat i hidroksietiletilceluloza.
13. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni polimer je ionizabilni necelulozni polimer.
14. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni polimer je neionizabilni necelulozni polimer.
15. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni pripravak osigurava površinu topljivosti pod krivuljom ovisnosti koncentracije o vremenu na mjestu upotrebe u trajanju od najmanje 90 minuta tijekom 1.200 minuta neposredno nakon unosa na navedeno mjesto upotrebe, najmanje 1,25 puta veću od odgovarajuće površine pod krivuljom koju osigurava navedeni kontrolni pripravak.
16. Pripravak, naznačen time što sadrži: (a) lijek u farmaceutski prihvatljivom obliku s povećanom topljivošću; i (b) polimer za povećanje koncentracije u kombinaciji s navedenim oblikom s povećanom topljivošću, u količini dovoljnoj da navedeni pripravak osigura, nakon unosa na mjesto upotrebe, površinu topljivosti pod krivuljom ovisnosti koncentracije o vremenu na navedenom mjestu upotrebe, u trajanju od najmanje 90 minuta tijekom 1.200 minuta, neposredno nakon unosa na navedeno mjesto upotrebe, najmanje 1,25 puta veću od odgovarajuće površine pod krivuljom koju osigurava kontrolni pripravak, pri čemu navedeni kontrolni pripravak ne sadrži navedeni polimer za povećanje koncentracije, a sadrži ekvivalentnu količinu navedenog lijeka u navednom obliku s povećanom topljivošću.
17. Pripravak, naznačen time što sadrži: (a) lijek u farmaceutski prihvatljivom obliku s povećanom topljivošću; i (b) polimer za povećanje koncentracije u kombinaciji s navedenim oblikom s povećanom topljivošću, u količini dovoljnoj da navedeni pripravak osigura, nakon unosa na mjesto upotrebe, relativnu biodostupnost od najmanje 1,25.
18. Postupak primjene lijeka, naznačen time što se sastoji u suprimjeni na pacijentu kojem je navedeni lijek potreban: (a) oblika lijeka s povećanom topljivošću; i (b) polimera za povećanje koncentracije; gdje se navedeni polimer za povećanje koncentracije suprimjenjuje s navedenim oblikom s povećanom topljivošću, u dovoljnoj količini da je nakon unosa na mjesto upotrebe osigurana maksimalna koncentracija navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe najmanje 1,25 puta veća od ravnotežne koncentracije navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe koju osigurava kontrolni pripravak; i gdje je osigurana koncentracija navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe veća od navedene ravnotežne koncentracije dulje vrijeme nego koncentracija navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe koju osigurava navedeni kontrolni pripravak veća od navedene ravnotežne koncentracije; i gdje navedeni kontrolni pripravak ne sadrži polimer za povećanje koncentracije, a sadrži ekvivalentnu količinu navedenog lijeka u navedenom obliku s povećanom topljivošću.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što se navedeni lijek primjenjuje odvojeno od navedenog polimera za povećanje koncentracije.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što se navedeni lijek i navedeni polimer za povećanje koncentracije primjenjuje u uglavnom isto vrijeme.
21. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što se navedeni lijek primjenjuje u pripravku koji također sadrži navedeni polimer za povećanje koncentracije.
22. Postupak primjene lijeka, naznačen time što se sastoji u suprimjeni na pacijentu kojem je navedeni lijek potreban: (a) lijeka u obliku s povećanom topljivošću; i (b) polimera za povećanje koncentracije; gdje se navedeni polimer za povećanje koncentracije suprimjenjuje s navedenim lijekom u količini dovoljnoj da, nakon unosa na mjesto upotrebe, osigura površinu topljivosti pod krivuljom ovisnosti koncentracije o vremenu na navedenom mjestu upotrebe, u trajanju od najmanje 90 minuta tijekom 1.200 minuta, neposredno nakon unosa na navedeno mjesto upotrebe, najmanje 1,25 puta veću od odgovarajuće površine pod krivuljom koju osigurava kontrolni pripravak; i gdje navedeni kontrolni pripravak ne sadrži navedeni polimer za povećanje koncentracije, a sadrži ekvivalentnu količinu navedenog lijeka u navednom obliku s povećanom topljivošću.
23. Postupak primjene lijeka, naznačen time što se sastoji u suprimjeni na pacijentu kojem je navedeni lijek potreban: (a) lijeka u obliku s povećanom topljivošću; i (b) polimera za povećanje koncentracije; gdje se navedeni polimer za povećanje koncentracije suprimjenjuje s navedenim lijekom u količini dovoljnoj da, nakon unosa na mjesto upotrebe, osigura relativnu biodostupnost najmanje 1,25 puta veću od one kod kontrolnog pripravka, gdje navedeni kontrolni pripravak ne sadrži navedeni polimer za povećanje koncentracije, a sadrži ekvivalentnu količinu navedenog lijeka u navedenom obliku s povećanom topljivošću.
24. Vodena otopina dobivena primjenom krutog lijeka u obliku s povećanom topljivošću i polimera za povećanje koncentracije na mjestu upotrebe, naznačena time što sadrži: (a) svaki od navedenog lijeka i navedenog polimera za povećanje koncentracije, najmanje djelomično otopljene u navedenoj otopini; (b) u najmanju ruku dio navedenog otopljenog lijeka u asocijaciji s u najmanju ruku dijelom navedenog polimera u veliki broj asocijacija lijeka i polimera, gdje su navedene asocijacije veličine od oko 10-1.000 nanometara; i (c) navedena otopina ima maksimalnu koncentraciju navedenog lijeka najmanje 1,25 puta veću od ravnotežne koncentracije navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe, a koncentracija navedenog lijeka je veća od navedene ravnotežne koncentracije dulje vrijeme nego koncentracija navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe koju osigurava kontrolni pripravak veća od navedene ravnotežne koncentracije, gdje navedeni kontrolni pripravak ne sadrži navedeni polimer za povećanje koncentracije, a sadrži ekvivalentnu količinu navedenog lijeka u navedenom obliku s povećanom topljivošću.
25. Otopina prema zahtjevu 24, naznačena time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je oblik visoko topljive kristalne soli navedenog lijeka.
26. Otopina prema zahtjevu 24, naznačena time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je visoko energetski kristalni oblik navedenog lijeka.
27. Otopina prema zahtjevu 24, naznačena time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je amorfni oblik lijeka.
28. Otopina prema zahtjevu 24, naznačena time što navedeni lijek u navedenom obliku s povećanom topljivošću je pripravak koji sadrži smjesu navedenog lijeka i krutog solubilizirajućeg sredstva.
29. Otopina prema zahtjevu 24, naznačena time što navedeno mjesto upotrebe je in vivo.
30. Otopina prema zahtjevu 29, naznačena time što navedeno mjesto upotrebe se bira iz grupe koju čine GI sustav, subkutani prostor, vaginalni prolaz, dišni sustav, arterijske i venske krvne žile i intramuskularno tkivo životinja.
31. Otopina prema zahtjevu 24, naznačena time što navedeno mjesto upotrebe je in vitro.
32. Otopina prema zahtjevu 24, naznačena time što navedeni polimer za povećanje koncentracije ima hidrofobni dio i hidrofilni dio.
33. Vodena otopina dobivena primjenom lijeka u obliku s povećanom topljivošću i polimera za povećanje koncentracije na mjestu upotrebe, naznačena time što sadrži: (a) svaki od navedenog lijeka i navedenog polimera za povećanje koncentracije, najmanje djelomično otopljene u navedenoj otopini; (b) u najmanju ruku dio navedenog topljivog lijeka u asocijaciji s u najmanju ruku dijelom navedenog polimera u veliki broj asocijacija lijeka i polimera, gdje su navedene asocijacije veličine od oko 10-1.000 nm; (c) navedeni polimer se bira iz grupe koju čine hidroksipropilmetilcelulozni acetat-sukcinat, celulozni acetat-ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, metilcelulozni acetat-ftalat, hidroksipropilcelulozni acetat-ftalat, celulozni acetat-trimelitat, celulozni acetat-tereftalat i celulozni acetat-izoftalat; i (d) navedena otopina ima maksimalnu koncentraciju navedenog lijeka najmanje 1,25 puta veću od ravnotežne koncentracije navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe, a koncentracija navedenog lijeka je veća od navedene ravnotežne koncentracije dulje vrijeme nego koncentracija navedenog lijeka na navedenom mjestu upotrebe koju osigurava kontrolni pripravak veća od navedene ravnotežne koncentracije, gdje navedeni kontrolni pripravak ne sadrži navedeni polimer za povećanje koncentracije, a sadrži ekvivalentnu količinu navedenog lijeka u navedenom obliku s povećanom topljivošću.
HR20020531A 1999-12-23 2002-06-18 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations HRP20020531A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17184199P 1999-12-23 1999-12-23
PCT/IB2000/001787 WO2001047495A1 (en) 1999-12-23 2000-12-01 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020531A2 true HRP20020531A2 (en) 2004-02-29

Family

ID=22625351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020531A HRP20020531A2 (en) 1999-12-23 2002-06-18 Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8026286B2 (hr)
EP (3) EP1712222A3 (hr)
JP (2) JP2003518485A (hr)
KR (1) KR100558239B1 (hr)
CN (1) CN1402629A (hr)
AP (1) AP2002002552A0 (hr)
AR (1) AR027065A1 (hr)
AU (1) AU784340B2 (hr)
BG (1) BG106764A (hr)
BR (1) BR0016555A (hr)
CA (1) CA2395331C (hr)
CO (1) CO5261563A1 (hr)
CR (1) CR6654A (hr)
CZ (1) CZ20022047A3 (hr)
DZ (1) DZ3227A1 (hr)
EA (1) EA006402B1 (hr)
EC (1) ECSP003847A (hr)
EE (1) EE200200357A (hr)
GE (1) GEP20053427B (hr)
GT (1) GT200000219A (hr)
HR (1) HRP20020531A2 (hr)
HU (1) HUP0204372A3 (hr)
IL (1) IL149186A0 (hr)
IS (1) IS6344A (hr)
MA (1) MA26853A1 (hr)
MX (1) MXPA02006324A (hr)
NO (1) NO20022998L (hr)
OA (1) OA12124A (hr)
PA (1) PA8508701A1 (hr)
PE (1) PE20010977A1 (hr)
PL (1) PL357470A1 (hr)
SK (1) SK8562002A3 (hr)
SV (1) SV2002000248A (hr)
TN (1) TNSN00252A1 (hr)
TR (1) TR200201617T2 (hr)
UY (1) UY26496A1 (hr)
WO (1) WO2001047495A1 (hr)
YU (1) YU43702A (hr)
ZA (1) ZA200204962B (hr)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
DZ3227A1 (fr) * 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Prod Inc Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees
GT200100039A (es) * 2000-03-16 2001-12-31 Pfizer Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
CA2450748A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20030060422A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-27 Balaji Venkataraman Tannate compositions and methods of treatment
US7429238B2 (en) * 2001-10-15 2008-09-30 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
JP2005515996A (ja) * 2001-12-03 2005-06-02 ノバセア インコーポレイティッド 活性型ビタミンｄ化合物を含む薬学的組成物
ATE403432T1 (de) 2002-02-01 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester- transferproteininhibitors
CA2474838C (en) 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
KR20040079967A (ko) * 2002-02-01 2004-09-16 화이자 프로덕츠 인크. 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형
EP1920766B1 (en) * 2002-02-01 2017-08-23 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
AU2003226751A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Low water-soluble venlafaxine salts
WO2003082806A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Venlafaxine base
EP1485344A1 (en) 2002-03-28 2004-12-15 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
ATE442130T1 (de) * 2002-08-12 2009-09-15 Bend Res Inc Arzneizubereitungen bestehend aus arzneimitteln in halb-geordneter form und polymeren
EP1539157B1 (en) 2002-09-18 2013-08-21 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapamycin for use in inhibiting or preventing choroidal neovascularization
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
MXPA05011643A (es) 2003-04-29 2005-12-15 Pfizer Ltd 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas en el tratamiento de hipertension.
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP2007527394A (ja) * 2003-07-01 2007-09-27 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 拡散層調節固体
US20050048118A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-03 Joan Cucala Escoi Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
CN1874761A (zh) * 2003-09-02 2006-12-06 辉瑞产品公司 齐拉西酮的持续释放剂型
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
US20050112204A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
EP1703898A2 (en) * 2003-12-31 2006-09-27 Alpharma, Inc. Ziprasidone formulations
WO2005065645A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Donepezil formulations
US8974823B2 (en) 2003-12-31 2015-03-10 Bend Research, Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
US8436029B2 (en) * 2004-03-19 2013-05-07 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
US7569572B2 (en) 2004-04-07 2009-08-04 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines
US8158138B1 (en) 2004-05-20 2012-04-17 Fougera Pharmaceuticals, Inc. Urea compositions and their methods of manufacture
US7776358B2 (en) 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
RU2007106036A (ru) * 2004-08-31 2008-10-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Антитело к cd40: препарат и способы
EP1809329B1 (en) * 2004-09-17 2011-12-21 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing saib
EP1844078B1 (en) * 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US20070287719A1 (en) * 2005-03-11 2007-12-13 Pfizer Inc Salts, Prodrugs and Formulations of 1-[5-(4-Amino-7-Isopropyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine-5-Carbonyl)-2-Methoxy-Phenyl]-3-(2,4-Dichloro-Phenyl)-Urea
CN101272848B (zh) * 2005-07-28 2013-03-13 Isp投资有限公司 改进喷雾干燥的粉末和颗粒材料性质的方法，以及由此生产的产品
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN103127100A (zh) 2006-03-23 2013-06-05 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法
US8900619B2 (en) 2006-08-24 2014-12-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for the release of therapeutic agents
US20100029743A1 (en) * 2006-09-27 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin pharmaceutical compositions
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
EP1920767A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
WO2008076780A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
US8613946B2 (en) * 2006-12-21 2013-12-24 Isp Investment Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
CN101622302B (zh) * 2007-01-26 2013-01-23 Isp投资公司 生产喷雾干燥产品的制剂工艺方法
WO2008092046A2 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
US20100266692A1 (en) * 2007-07-13 2010-10-21 Corey Jay Bloom Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an anionic cellulosic polymer
WO2009100176A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
CA2718416C (en) * 2008-03-13 2018-01-02 Mallinckrodt Inc. Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
CN102686600A (zh) 2009-02-05 2012-09-19 托凯药业股份有限公司 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体
KR20120029428A (ko) 2009-06-16 2012-03-26 화이자 인코포레이티드 아픽사반의 투여 형태
WO2011068403A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts
WO2011068872A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Alcon Research, Ltd. Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspension
WO2011148253A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antipsychotics
US20120015913A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JP5913367B2 (ja) 2011-01-05 2016-04-27 ホスピーラ インコーポレイテッド バンコマイシンの噴霧乾燥
KR20140011366A (ko) 2011-03-08 2014-01-28 잘리커스 파마슈티컬즈 리미티드 고체 분산체 제형 및 그의 이용방법
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
US9119793B1 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for doxycycline
JP5879803B2 (ja) * 2011-08-08 2016-03-08 ライオン株式会社 固形医薬組成物、その製造方法及び医薬製剤
CN104321059A (zh) * 2012-05-31 2015-01-28 默沙东公司 食欲素受体拮抗剂的固体剂量制剂
MY179191A (en) 2012-09-26 2020-10-30 Pfizer Apixaban liquid formulations
CN109260207A (zh) 2012-10-18 2019-01-25 艾伯维公司 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂
PL2961775T3 (pl) 2013-03-01 2020-11-16 Hercules Llc Kompozycje farmaceutyczne o zwiększonej skuteczności i ulepszonej przetwarzalności
CN105682662A (zh) 2013-03-14 2016-06-15 马里兰大学巴尔的摩校区 雄激素受体减量调节剂及其用途
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
PT3027171T (pt) * 2013-07-30 2020-06-18 Gilead Connecticut Inc Formulação de inibidores da syk
AU2014306698A1 (en) 2013-08-12 2016-01-28 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
TW201613579A (en) 2014-06-24 2016-04-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017181141A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Novira Therapeutics, Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
CN109414441A (zh) 2016-06-27 2019-03-01 艾其林医药公司 治疗医学障碍的喹唑啉和吲哚化合物
WO2018098501A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
KR102117677B1 (ko) * 2018-03-08 2020-06-01 (주)이엘티사이언스 용해도가 개선된 축산용 삼종염 소독제 복합조성물
KR20200131816A (ko) 2018-03-14 2020-11-24 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 캡시드 조립 조절제 투약 요법
JP7244536B2 (ja) 2018-04-06 2023-03-22 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーからなる低アスペクト比の粒子のための噴霧乾燥方法
WO2019220282A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-21 Capsugel Belgium Nv Solid dosage forms with high active agent loading
JP2021532098A (ja) * 2018-07-19 2021-11-25 インペル ニューロファーマ インコーポレイテッド パーキンソン病の治療のためのレボドパおよびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の呼吸管路送達
US20230022157A1 (en) 2018-08-20 2023-01-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
EP3866773B1 (en) 2018-10-16 2024-08-28 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders
US20220064204A1 (en) * 2018-12-19 2022-03-03 Galecto Biotech Ab Amorphous form of 5-bromopyridin-3-yl 3-deoxy-3-[4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl]-1-thio-alpha-d-galactopyranoside
KR20210131372A (ko) 2019-02-22 2021-11-02 크로노스 바이오, 인코포레이티드 Syk 억제제로서의 축합된 피라진의 고체 형태
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP7188364B2 (ja) * 2019-11-25 2022-12-13 トヨタ自動車株式会社 車椅子乗客拘束構造
BR112022013784A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Durect Corp Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados
JP2024532911A (ja) * 2021-09-05 2024-09-10 タイレックス， インコーポレーテッド Ｓｎ－３８溶解性及び経口吸収性を向上させた製剤
WO2024012361A1 (zh) * 2022-07-11 2024-01-18 江苏恩华药业股份有限公司 阿法沙龙脂肪乳注射液及其制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344934A (en) 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4301146A (en) 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
US4321253A (en) 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
DE3224619A1 (de) 1981-07-14 1983-05-19 Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo Orale pharmazeutische zusammensetzung
FR2525108B1 (fr) 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4461759A (en) * 1983-01-03 1984-07-24 Verex Laboratories, Inc. Constant release rate solid oral dosage formulations of veropamil
US4933360A (en) 1983-03-16 1990-06-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel chlorthalidone process and product
US4517179A (en) 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
IT1187751B (it) 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
JPS6314724A (ja) 1986-07-08 1988-01-21 Tooa Eiyoo Kk プラゾシン製剤
DE3877331T2 (de) 1987-11-11 1993-05-27 Pharmascience Lab Exifon und ein wasserloesliches polymer enthaltende pharmazeutische zubereitung.
IE60383B1 (en) 1988-05-27 1994-07-13 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical formulation
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5368864A (en) 1988-11-25 1994-11-29 Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts
JPH02149518A (ja) 1988-11-30 1990-06-08 Nikken Chem Co Ltd 経口投与用薬剤
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
CA2020654A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-08 Yohko Akiyama Stabilized fgf composition and production thereof
US5035897A (en) 1989-09-05 1991-07-30 Alza Corporation Dosage form for delivering soluble or insoluble drugs
JP2939491B2 (ja) * 1989-12-11 1999-08-25 株式会社アドバンス 機能性食品
JP2558396B2 (ja) 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
WO1992001453A1 (en) 1990-07-19 1992-02-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation
US5292520A (en) 1990-09-13 1994-03-08 Akzo N.V. Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
EP0482948A1 (en) 1990-10-26 1992-04-29 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha A medicament composition containing 6-substituted alkoxy quinoxaline derivative and its production
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE69222847T3 (de) 1991-04-16 2005-09-15 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
JP2881519B2 (ja) 1991-07-09 1999-04-12 中塚工業 株式会社 艶消し立体模様箔糸原反の製造法
US5225204A (en) 1991-11-05 1993-07-06 Chen Jivn Ren Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production
DK89592D0 (da) 1992-07-07 1992-07-07 Helle Broendsted Laegemiddelafgivelsesindretning samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5811547A (en) 1992-10-14 1998-09-22 Nippon Shinyaju Co., Ltd. Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance
JPH06128147A (ja) * 1992-10-20 1994-05-10 Masayasu Sugihara 水難溶性薬品の溶解性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物
JPH06314724A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Hitachi Cable Ltd 半導体素子搭載用両面配線基板，及びそれを用いた半導 体装置
JP2916978B2 (ja) * 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5972383A (en) 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
AU4314196A (en) 1994-12-21 1996-07-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid composition with improved solubility and absorbability
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
DE69635301T2 (de) * 1995-03-24 2006-07-20 Genzyme Corp., Cambridge Verminderung von adhäsionen durch gesteuerte verabreichung von aktivsauerstoffinhibitoren
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
DE69628276T2 (de) 1995-07-26 2004-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
DE19531684A1 (de) 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JPH09309828A (ja) 1996-03-18 1997-12-02 Eisai Co Ltd 溶解を改善した薬剤組成物
ES2192264T3 (es) * 1996-05-07 2003-10-01 Pfizer Sal mesilato trihidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2(1h)-indol-2-ona (=ziprasidona), su preparacion y su uso como antagonista de la dopamina.
JPH107558A (ja) 1996-06-19 1998-01-13 Eisai Co Ltd 溶解性改善製剤
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
ZA977967B (en) * 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US5977158A (en) 1996-11-28 1999-11-02 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds
KR100366373B1 (ko) 1997-07-01 2003-01-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 가용화된 세트랄린 조성물
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
HN1998000115A (es) 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
KR20000069356A (ko) * 1997-10-07 2000-11-25 리차드 디. 슈미트 급속방출식 약물전달 제형
US6110502A (en) 1998-02-19 2000-08-29 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing water dispersible sterol formulations
DK1083885T3 (da) 1998-06-11 2007-02-26 Pharmacia & Upjohn Co Llc Delavirdintabletformulering
ES2157731B1 (es) 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
ES2306646T3 (es) * 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
DE60042352D1 (de) 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
DE60039802D1 (de) * 1999-02-10 2008-09-25 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter Wirkstofffreisetzung
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CA2362816C (en) 1999-12-08 2007-02-06 Pharmacia Corporation Valdecoxib compositions
SK12682001A3 (sk) 1999-12-08 2002-07-02 Pharmacia Corporation, Corporate Patent Department Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou
DZ3227A1 (fr) * 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Prod Inc Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees
US20010053778A1 (en) * 2000-03-16 2001-12-20 Hoover Dennis J. Pharmaceutical compositions of glycogen phosphorylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IS6344A (is) 2002-04-16
US20150190518A1 (en) 2015-07-09
PE20010977A1 (es) 2001-09-28
US8501231B2 (en) 2013-08-06
EP1239835B1 (en) 2013-03-20
US8980321B2 (en) 2015-03-17
EP1712222A2 (en) 2006-10-18
AU784340B2 (en) 2006-03-16
CA2395331A1 (en) 2001-07-05
NO20022998L (no) 2002-08-15
HUP0204372A3 (en) 2004-06-28
KR100558239B1 (ko) 2006-03-10
US20130345236A1 (en) 2013-12-26
US20140322325A1 (en) 2014-10-30
US8026286B2 (en) 2011-09-27
MA26853A1 (fr) 2004-12-20
CR6654A (es) 2004-01-14
EP1239835A1 (en) 2002-09-18
ECSP003847A (es) 2001-06-11
UY26496A1 (es) 2001-07-31
PL357470A1 (en) 2004-07-26
EA200200431A1 (ru) 2002-10-31
JP2008101004A (ja) 2008-05-01
SK8562002A3 (en) 2003-10-07
AP2002002552A0 (en) 2002-06-30
KR20020068061A (ko) 2002-08-24
US20120259022A1 (en) 2012-10-11
WO2001047495A1 (en) 2001-07-05
EP1738749A1 (en) 2007-01-03
BR0016555A (pt) 2002-09-17
CZ20022047A3 (cs) 2003-09-17
GEP20053427B (en) 2005-01-25
AU1409101A (en) 2001-07-09
US20020006443A1 (en) 2002-01-17
TR200201617T2 (tr) 2002-10-21
US20110294902A1 (en) 2011-12-01
GT200000219A (es) 2002-06-14
DZ3227A1 (fr) 2001-07-05
EA006402B1 (ru) 2005-12-29
YU43702A (sh) 2004-11-25
MXPA02006324A (es) 2002-12-13
CA2395331C (en) 2009-01-06
US8202912B2 (en) 2012-06-19
US9457095B2 (en) 2016-10-04
TNSN00252A1 (fr) 2002-05-30
EE200200357A (et) 2003-10-15
US8796341B2 (en) 2014-08-05
JP2003518485A (ja) 2003-06-10
EP1712222A3 (en) 2012-06-20
ZA200204962B (en) 2003-09-29
HUP0204372A2 (en) 2003-05-28
NO20022998D0 (no) 2002-06-21
AR027065A1 (es) 2003-03-12
CO5261563A1 (es) 2003-03-31
CN1402629A (zh) 2003-03-12
SV2002000248A (es) 2002-07-03
BG106764A (bg) 2003-03-31
IL149186A0 (en) 2002-11-10
PA8508701A1 (es) 2002-12-11
OA12124A (en) 2006-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020531A2 (en) Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US11839689B2 (en) Formulations of enzalutamide
EP1653927A2 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
AU2005278894A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn