Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU193229B - Process for producing 1-benzyl-amino-methyl-pyrrolidinones and their acid addition salts - Google Patents

Process for producing 1-benzyl-amino-methyl-pyrrolidinones and their acid addition salts Download PDF

Info

Publication number
HU193229B
HU193229B HU843741A HU374184A HU193229B HU 193229 B HU193229 B HU 193229B HU 843741 A HU843741 A HU 843741A HU 374184 A HU374184 A HU 374184A HU 193229 B HU193229 B HU 193229B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
oder
addition salts
Prior art date
Application number
HU843741A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35641A (en
Inventor
Karl-Heinz Weber
Franz J Kuhn
Gerhard Walther
Dieter Hinzen
Claus Schneider
Erich Leh
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT35641A publication Critical patent/HUT35641A/hu
Publication of HU193229B publication Critical patent/HU193229B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új l-benzil-amino-metil-pirrolidinonszármazékok, optikai izomerjeik, savaddíciós sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyületek a rövididejű emlékezésnek a muszkarinszerű kolinerg antagonisták adása utáni beszűkülését képesek ellensúlyozni, és ezenkívül kifejezett antihypoxiás hatásuk van.
Szerkezetileg hasonlóan felépített nootropica az irodalomból már ismert 1-karbamoil-metil-pirrolidin-2-on (Piracetam), az l-(p-metoxi-benzoil) -pirroíidin-2-on (Ániracetam) és az l-karbamoil-metil-4-hidroxi-pirrolidin-2-on (Oxiracetam), lásd B. J. R. Nicolaus, Drug Development Rés. 2, 464 (1982), és P. L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950)
A 46 966/78 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés az 5-(amino-metil) -1- (alfa-metil-benzil) -pirrolidin-2-on optikai izomerjeinek előállítását ismerteti optikailag aktív uretánból.
Azt találtuk, hogy az eddig ismert vegyületekkel szemben a pirrolidinon molekulába egy amino-metilcsoport beépítése a hatás lényeges javulását eredményezi.
Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy alkilcsöport,
R2 jelentése adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, alkoxi-, trifluor-metil-, alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport, és
R3 és R4 amelyek azonosak, vagy eltérőek lelhetnek, hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt olyan 5-6 tagú, telített heteroatomos gyűrűt képeznek, ami további heteroatomként még egy oxigén- vagy olyan nitrogénatomot tartalmazhat, amely metilcsoporttal szubsztituált, vagy imidazolgyűrűt képeznek;
és az amino-alkilcsoport 4-es vagy 5-ös helyzetű, azzal a megszorítással, hogy ha R, metil csoport, R2 fenilcsoport és az amino-metilcsoport 5-helyzetű, szabad bázis esetén R3 és/vagy R4 hidrogénatomtól eltérő.
A fenti definícióban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos, az alkoxicsoport pedig 1-2 szénatomos. Ha R2 piridilgyűrűt jelent, ez a metilénhídhoz a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódhat.
Az (I) általános képletű végtermékeket kívánt esetben, a szokásos eljárásokkal, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká átalakíthatjuk.
Erre a célra savként szerepelhetnek mind a szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav és az amino-szulfonsav, mind pedig a szerves savak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, gli2 kolsav, glükonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszuifonsav vagy a hidroxi-etánszulfonsav.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, hidrogénatomot,
R2 adott esetben fluor-, klóratommal, metilvagy metoxicsoporttal o- vagy p-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot, és
R3 és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
a) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek, képletében R3 és/vagy R4 nem hidrogénatomot jelent, például a (II) általános képletű hidroxi-metil-pirrolidinon-származékokat — a képletben Rt és R2 a fenti jelentésű — tionil- vagy Fószfor-halogeniddel vagy tozil- vagy mezil-halogeniddel reagáltatva (III) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, a képletben
Rj és R2 jelentése a fenti, és
X halogénatomot vagy tozil-oxi- illetve mezil-oxicsoportot jelent, és végül ezt a (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű primer vágy szekunder aminnal reagáltatjuk, a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű.
Ennél a reakciónál a (II) általános képletű vegyületet tionil- vagy foszfor-halogeniddel a megfelelő 4-halogén-metilvegyületté, illetve tozil- vagy mezil-halogeniddel a megfelelő 4-tozil- illetve 4-mezilészterré alakítjuk át. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, így például kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Észterezés esetében célszerű a reakcióelegyhez tercier szerves bázist, például trietil-amint vagy piridint adni. A köztitermékként keletkező 4-halogén-metil vegyületeket illetve a 4-tozil- vagy 4-mezil-észtereket elkülöníthetjük vagy akár in situ továbbreagáltathatjuk. Ezeknek a vegyületeknek primer vagy szekunder aminokkal való reakciójával kapjuk a megfelelő (I) általános képletű végtermékeket. A reakciót tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben vagy előnyösen dimetil-formamidban hajthatjuk végre; a reakcióhőmérséklet 50°C és 150°C között van. Ennél a reakciónál a reakciófeltételek az amin bázikusságától és forráspontjától függenek. A reakciót akár oldószer nélkül is végrehajthatjuk az amin feleslegében. Alacsony forráspontú amin esetében a reakciót bizonyos körülmények között autoklávban kell végrehajtani
b) Szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű végtermékek szintézisére célszerű a (III) általános képletű vegyületet ftálimiddel, illetve a ftálimid alkálifém sójával reagáltatni, és az így nyert 4-ftálimido-metilvegyületet hidrazinnal elhasítani.
A ftálimiddel való reakciót közömbös szerves oldószerben, így acetonitrilben vagy al-2193229 koholokban, vagy előnyösen dimetil-form amidban hajtjuk végre; magasabb, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A 4-ftálimido-metil-vegyületeket elkülöníthetjük vagy in situ továbbreagáltathatjuk; a ftálimidocsoport lehasítását hidrazinnal végezhetjük el. A lehasításhoz oldószerként használhatunk alkoholokat, tetrahidrofurán^ dioxánt vagy dimetil-formamidot, vagy alkoholoknak és dimetil-formamidnak az elegyét. A reakció gyakran már szobahőmérsékleten is lezajlik; adott esetben magasabb hőmérsékletet is választhatunk, hogy a reakciót meggyorsítsuk.
c) A szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületek hidrogénezésével is előállíthatok, a képletben
R, és R2 a fenti jelentésű, és
Y ciano- vagy azido-metilcsoportot jelent.
A hidrogénezést előnyösen metanolban végezzük Raney-nikkel katalizátorral, vagy metanol/víz elégyben palládium katalizátorral, és nitril hidrogénezése esetében a reakcióelegyhez adott esetben ammóniát is adunk.
(V) általános képletű azidot (Y = azido-metilcsoport) kapunk (III) általános képletű vegyületnek—a képletben X halogénatomot vagy tozil- illetve mezilcsoportot jelent—nátrium-aziddal való reakciójával, közömbös szerves oldószerben, például alkoholban vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban.
(V) általános képletű nitrilt (Y — cianocsoport) kapunk például (VI) általános képletű sav — a képletben Rt és R2 jelentése a fenti — acetonitriles oldatának klór-szulfonil-izocianáttal, ezt követően pedig trietil-aminnal való reakciójával, vagy a megfelelő karhonsavamidból például foszfor-oxi-kloriddal végzett vízelvonással (lásd H. Vorbrüggen, Tetrahedron Letters 1968, 1631-1634 oldal).
Az (I) általános képletű, új vegyületeknek aszimmetriacentruma van, és ezért racemátokként nyerhetők. Ezeket a racemátokat azonban a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal való sóképzéssel a megfelelő diasztereomerekké alakíthatjuk át, amiket azután optikailag aktív végtermékekké alakíthatunk.
Adott esetben a (II) általános képletű alkoholokat optikailag aktív savakkal való észterezéssel a megfelelő diasztereomer elegyekké átalakíthatjuk, amiket azután a szokásos módon, például oszlopkromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással a megfelelő diasztereomerekké szétválaszthatunk. Ezeknek az észtereknek az elszannanosításával kapjuk az enantiomer alkoholokat, amelyekből az?) — c) eljárások egyikével a megfelelő aminokat nyerhetjük.
Szabad aminocsoportot tartalmazó tiszta enantiomerből kiindulva, reduktív alkilezéssel, például acetaldehid/hidrogén/katalizátorral a megfelelő optikailag tiszta dietilvegyületet, vagy formaldehid/hangyasavval a megfelelő optikailag tiszta dimetilvegyületet kapjuk.
Az eddig ismertetett eljárások kiindulási vegyületei ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. így a (VI) általános képletű pirrolidinonkarbonsavat ekvimoláris mennyiségű itakonsav és a megfelelő amin reakciójával állítjuk elő. A savat észterré alakítva, majd az észtert komplex alkálifém-bór-hidriddel szelektíven redukálva a (II) általános képletű kiindulási vegyületet nyerjük (lásd P 33 26 724.3 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés).
5-Amino-alkilvegyületek esetében a kereskedelmi forgalomban levő 5-pirrolidino-karbonsavakból indulhatunk ki, ezeket észterezzük, adott esetben szubsztituált benzil-halogeniddel nitrogénen alkilezzűk, és az előzőek szerint, továbbreagáltatjuk.
Az eddig ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő például a következő végtermékeket, adott esetben savaddíciós sóik, és adott esetben tiszta enantiomerjeik formájában: l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metoxi-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on,
1- (3,4-dimetoxi-benzil) -4-amino-rnetil-pirrolidin-2-οπ,
1-(4-metil-benzil) -4-amino -metil-pírrolidin-2-on,
1-(4-fluor-benzil) -4-amino-metil -pirrolidin-2-on,
1-(4-klór-benzil) -4-amino -metil -pirrolidin-2-on,
1- (3-trifluor-metil-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on,
1-(4-piridil-metil) -4-amino -metil -pirrolidin-2-on,
1- (α-metil-benzil) -4-amino -metil -pirrolidin-2-on, l-benzil-4-piperidino-metil-pirrolidin-2-on,
1- (4-fluor-benzil) -4-morfolino-metiI-pirrolidin-2-on,
-benzil-4- (N-metil-piperazino)- metil -pirrolidin-2-on,
I-benzil-4-imidazol-l-il-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-metil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1- (p-fluor-benzil) -4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzií-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, 1-(o-klór-benzil) -4-amino -metil-pirrolidin -2-on,
1- (o-klór-benzil)-4-dietil-amino-metil -pirrolidin-2-οπ, l-benzil-4-izopropil -amino -metil-pirrolidin -2-on,
1- (p-metil-benzil) -4-dieti!-.Tmino-rT|etil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-morfolino-metil-pirrolidin-2-on, I-benzil-5- (4-metil-piperazino) -meti 1-pírról idin-2-on,
-3193229 l-benzil-5-pirrolidino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metil-benzilj -5 -dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on,
1- (4-metil-benzil)-5-dietil-ámino-metil-pirrolidin-2-on,
1- (p-klór-benzil) -5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on,
1- (p-klór-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-οπ,
1- (3,4-diklór-benzil) -5-dimetil-amino-metil -pirrolidin-2-on,
1- (3,4-diklór-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on,
1- (p-metoxi-benzil) -5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on,
1- (p-metoxi-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-amino-metil-pirrolidin-2-on.
Az új pirrolidinonszármazékok, állatkísérletekben vizsgálva, a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáit megszüntetik illetve csökkentik.
Az új vegyületeknek legfeljebb 2 g/kg dózisban (egyszeri, szájon át történő alkalmazásban) nincs akut toxicitásuk (14 napos utómegfigyelés) az egereken végzett tájékoztató tűrőképesség! vizsgálatok szerint. Ezeknek az új vegyületeknek állatkísérletekben kiváló hatásuk van a spontán felismerési képességekre, így a kísérletesen beszűkített tanulási- és emlékezési folyamatokra. A rövid idejű emlékezés beszűkítésével, illetve a rövid idejű emlékezés tartalmának a hosszú idejű emlékezésbe való átmenetének gátlásával végzett kísérletekben, amit muszkarinszerű cholinerg antagonista adásával értünk el (Scopolamin 0,6 mg/kg i.p.; lásd Psychopharmacology 78, 104-111 (1982)), ezek az új vegyületek képesek voltak a farmakológiailag indukált cerebrális elégtelenséget ellensúlyozni, illetve megszüntetni.
A patkányok tanulási képessége aktív kikerülési idomításban (J. Pharmacol. Methods 8, 255-263 (1983)) éppen úgy megjavult, mint új környezethez a spontán hozzászokásuk, illetve vizsgálódó tájékozódási aktivitásuk.
A kísérleti állatoknak zárt kamrában való túlélési képességeinek vizsgálatánál (hypoxiaAűrésvizsgálat) — amely kamrán 96,5% nitrogénből és 3,5% oxigénből álló gázelegy áramlott keresztül — a találmány szerinti új vegyületekkel előkezelt állatok statisztikusan jellemzően nagyobb túlélési képességűek voltak, mint a kontrollállatok, illetve mint a Piracetammal előkezelt állatok. Ezenkívül az új vegyületeknek ezzel a módszerrel vizsgálva kifejezett agyvédő hatásuk volt már 50 mg/kg p.o. dózisban.
Az új pirrolidinonszármazékokat hatásukban összehasonlítottuk más szerkezetű pirrolidinonszármazékokkal, amelyeket a cerebrális elégtelenség, az agyi eredetű psychodrom, a trauma utáni és az alkoholos agykárosodás stb. esetében a humán gyógyászatban 4 már orvosságként alkalmaznak (Piracetam), illetve jelenleg klinikailag már kipróbáltak (Aniracetam).
Az új vegyületek mind a hatásos dózisban, mind pedig az állatkísérletben elért teljesítményjavulásban jelentősen felülmúlják az· előbb megnevezett hatóanyagokat.
Az új vegyületeket magukban, vagy a találmány szerinti más hatóanyagokkal vagy adott esetben további farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például cerebroaktívátorokkal való kombinációban alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók és a diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal való keverésével, például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést könnyítő segédanyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depót hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Ennek megfelelően kaphatjuk a drazsékat, a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagok bevonásával, a drazsébevonatokban szokásos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A depót hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából a drazsémagok több rétegből is állhatnak. A depót hatás elérése céljából a drazsébevonatok is több rétegűek lehetnek, amelyek előállításához a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk.
A találmány szerinti hatóanyagokból illetve hatóanyagkombinációkból előállított szirupokhoz adhatunk még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancsextraktumot. Ezenkívül tartalmazhatnak még szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesíxőszereket, például a zsíralkoholoknak etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat.
Az injekciós oldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálisói hozzáadásával készítjük el, és injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük.
Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük.
-419322*9
Megfelelő kúpokat például a megfelelő hordozószerrel, így közömbös zsírral vagy polietilén-glikollal illetve ezek származékaival való elkeveréssel állíthatunk elő.
A következő példák a hatóanyagoknak a találmány szerinti előállítását mutatják, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk.
1. példa l-Benzil-4-amino*metil-pirrolidin-2-on
1,3 liter etanolban 54 g (0,16 mól) 4-ftálimido-metil-l-benzil -pirrolidin- 2- önhöz 32 g hidrazin-hidrátot adunk, és szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A csapadékot (ftálsav-hidrazid) kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 500 ml diklór-metánt adunk, és 100 ml vízzel háromszor kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml metanolban oldjuk, és forrási hőmérsékleten, keverés közben apránként 20 g (0,17 mól) szilárd fumársavat adunk az oldathoz. Lehűlés után az oldatból színtelen kristályok válnak ki, amit leszívatunk és metanollal és éterrel mosunk. 20—25 g terméket kapunk, ami a cím szerinti vegyület hemifumarátja (kitermelés: 48—60%). Olvadáspontja: 209—211°C.
A kiindulási vegyületet a következőképp kapjuk:
a. ) 94 g (0,46 mól) l-benzil-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-ont 700 ml diklór-metánnal és 40 ml (0,54 mól) tionil-kloriddal 25 óra hoszszat keverjük, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet hűtés közben hígított ammóniaoldattal semlegesítjük. Elválasztás, szárítás és bepárlás után 85—90 g súlyú, sötét olaj marad vissza, amit a következő reakcióhoz közvetlenül felhasználunk.
b. ) 43,5 g (0,195 mól) nyers l-benzil-4-klór -metil-pirrolidin-2-ont, 36 g (0,195 mól) ftálimid-káliumot és 700 ml dimetil-formamidot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Végül a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási. maradékot diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel többször kirázzuk, szárítjuk és szilícium-dioxidon való kromatográfia után 45 g 4-ftálimido-metil-l-benzil-pirrolidin-2-ont kapunk (kitermelés: 70%). Olvadáspontja: 108— —109°C.
2. példa
I-Benz!l-4-amino-metil-pirrolidin-2-on
a.) Metanolban oldunk 58 g (0,29 mól) l-benzil-4-nitrilo-pirrolidin-^-ont, majd az oldathoz folyékony ammóniát és Raney-nikkel katalizátort adva, a reakcióelegyet hidrogénezzük. A reakcióelegy bepárlása után, a bepárlási maradékot metanolban oldjuk, a katalizátort kiszűrjük és 50°C-ra való felmelegítés után 17 g fumársavat adunk a reakcióelegyhez. Keverés közben a fumársav beoldódik, majd rövid idő múlva kristályosodni kezd a cím szerinti vegyület fumarátja.
Súlya 68 g (kitermelés: 91%), olvadáspontja: 192— 194°C.
b.) Az 1-benzil -4 -nitrilo -pirrolidin -2 -ont 96%-os kitermeléssel olajként kapjuk a megfelelő amidből (olvadáspontja: 162—166°C) foszfor-oxi-kloriddal 60°C-on dimetil -form amidban végzett dehidratizálással.
3. példa
Az l-benzil-4-amino-metil-pÍrrolidin-2-on racemátjának szétválasztása
a. ) 200 ml forró metanolban feloldunk 24,0 g (0,117 mól) l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-ont, és ugyancsak 200 ml forró metanolban feloldunk 17,6g (0,117 mól) L(-j-)-borkősavat. A két oldatot összeöntjük, és szobahőmérsékleten, keverés közben hagyjuk lehűlni, mire a só kikristályosodik. A kristályokat hidegen leszivatjuk, hideg metanollal mossuk, es szárítjuk. Így 18,0 g 1-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on - tartar átot nyerünk. Olvadáspontja: 204—206°C (metanolból átkristályosítva).
Forgatása: [a]D — +6,3° (c= 1,0; víz)
b. ) A kapott tartarátnak szabad bázissá való átalakítására a tartarátot 20 ml víz és 10 ml koncentrált nátrium-hidroxid oldat elegyében hidegen oldjuk, diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. Így kapjuk a (-)-4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-ont.
Forgatása: [a]D =—8,4° (c=l,0; víz)
c. ) Az a.) pont szerinti eljárással kapott anyalúgot vákuumban bepároljuk. Így 38,0 g tartarátot kapunk, amit hidegen, 140 ml víz és 50 ml koncentrált nátrium-hidroxid oldat elegyében feloldunk, és az oldatot diklór-metánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk. így 19,3 g szabad bázist nyerünk, amit az a.) pontban leírtak szerint D-(-)-borkősavval a megfelelő tartaráttá alakítunk át. Súlya: 19,0 g, olvadáspontja: 204—205°C.
d. ) A tartarátnak szabad bázissá való átalakítását a b.) pontban leírtak, szerint végezzük el. így 5,7 g (-E)-4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-önt nyerünk. Forgatása: [aJD = +8,4° (c=l,0; víz)
4. példa (-)'l-Benzil-4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on
4,0 g (0,02 mól) (-)-l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-onhoz és 5,4 g 85%-os hangyasavhoz 4,8 ml formalinoldatot adunk, és 100°C-on (olajfűrdőn) egy éjjelen át keverjük. Ezután a sav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot vízzel felvesszük, az oldatot koncentrált nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és di5
-5193229 klór-metánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttá! szárítjuk, az oldószert vákuumban lehajtjuk és a desztillációs maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk (futtatószer: diklór-metán/metanol = 97:3 ). Az egységes frakciót vákuumban bepároljuk. így olajként 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Forgatása: [a]® =—7,6° (c=l,0; metanol) =—16,8° (c=l,0; víz)
5,8 g (0,028 mól) (+)-l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-onból, 7,9 g 85%-os hangyasavból és 7 ml formalinoldatból a 4. példával analóg módon állítunk elő 6,1 g (+)-1-benzil-4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-ont. Forgatása: [a]p = +7,9° (c=l,0; metanol)
5. példa l-Benzil-4'dietil-amino-metil-pirrolidín-2-on
Az 1. a.) példa szerint előállított nyers l-benzil-4-klór-metil-pirrolidin-2-onból 14 g-ot (0,06 mól), 10 g dietil-amint és 50 ml dimetil-formamidot 150°C-on, 2 óra hosszat autoklávban keverünk vagy rázunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, majd a cím szerinti vegyületet kétszer 25 ml 2 N sósavval kiextraháljuk. A vizes fázist leválasztjuk, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a szerves bázist diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot vákuumban ledesztilláljuk. így 10 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 61%). Forráspontja (0,05 tormái): 155—158°C.
6. példa (-)-l-Benzil-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on
11,5 g (0,056 mól) (-)-l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 130 ml víz, 13 g acetaldehid és 5,8 ml koncentrált sósav elegyét 6,5 g 20%-os Pd/C katalizátor jelenlétében,
1 /4 óra hosszat, 5 bar nyomáson és 25°C hőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet bepároljuk, majd a maradékot 30 ml vízzel felvesszük, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A sósavas, vizes oldatot meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Desztillációval 11,2 g cím szerinti vegyületet kaDunk (kitermelés: 76,4%).
Forgatása: [a]D =—9,4° (c=l,0; metanol)
A 6. példával analóg módon hidrogénezve 8,4 g (0,041 mól) ( + )-l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, 95 ml víz, 9,5 g acetaldehid és 4,2 ml koncentrált sósav elegyét, 4,7 g 20%-os Pd/C katalizátor jelenlétében kapjuk a (+) -l-benzil-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-ont. Forgatása: [a]®= +9,4° (c= 1,0; metanol)
7. példa l-(4-Fluombenzil )-4-( N-metil-piperazinil-metil)-pirrolidin-2-on
a. ) 24 g (0,11 mól) 1-(4-fluor-benzil)-4- hidroxi- metil -pirrolidin -2 -ont 10 ml (0,14 mól) tionil-kloriddal 200 ml diklór-metánban előbb 10 óra hosszat, majd újabb 10 ml tionil-klorid hozzáadása után további 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet jeges vizes hűtés közben ammóniával semlegesítjük, és a szerves fázis leválasztása után szárítjuk és bepároljuk. 23 g vörösesbarna olaj marad vissza (kitermelés: 92%), amit minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
b. ) Az a.) eljárással kapott olaj 5 grammját (0,002 mól) 4,4 g (0,04 mól) 1-metil-piperazinnal, 30 ml dimetil-formamidban, 1—2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Végül a dimetil-formamidot vákuumban teljesen ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és újból bepároljuk. A bepárlási maradékot szilícium-dioxidon diklór-metán/metanol = 95:5 futtatószerrel kromatografáljuk. A főfrakciót bepároljuk, és az 5 g maradékot 30 ml metanolban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 2,8 g fumársavat adva kapjuk a cím szerinti vegyület fumarátját. Súlya: 5,2 g (kitermelés: 48%)
Olvadáspontja: 179—180°C
8. példa l-(4-Fluor-benzil)-4-morfolino-metíl-pirrolidin-2-on
a. ) 8,9 g (0,04 mól) 1-(4-fluor-benzil)-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on, 100 ml vízmentes diklór-metán és 4,8 g piridin elegyéhez 6,9 g (0,06 mól) mezilkloridot adunk. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és hígított ammóniával és vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva 11 g nyers észtert nyerünk (kitermelés: 93%).
Olvadáspontja: 84—86°C
b. ) Az a.) eljárással kapott észter 6,7 grammját (0,023 mól) 2,6 g morfolinnal 20 ml dioxánban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és 50 ml 2 N sósavval extraháljuk. A vizes kivonatot ammóniával meglúgosítjuk, és az olajos bázist diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist szárítjuk és bepároljuk. A 4,2 g súlyú bepárlási maradékot 30 ml metanollal felvesszük, és az oldathoz melegen 1,2 g fumársavat adva, lehűlés után kristályosán kiválik a cím szerinti vegyület fumarátja.
Súlya: 7 g (kitermelés: 57%). A színtelen kristályok olvadáspontja: 175—176°C
9. példa
I-(4-Fluor-benzíl)-4-amino-pirrolidin-2-on
a.) A 7. példa szerint előállított mezil-6193229 észter 4,0 grammját (0,013 mól) 2,8 g (0,015 mól) ftálimid-káliummal, 50 ml dimetil-formamidban fél óta hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és újból bepároljuk. A bepárlási maradékot éterrel elkeverve 3,6 g súlyú halványszürke kristályokat kapunk (kitermelés: 78%).
Olvadáspontja: 124—125°C
b.) Az a.) eljárással kapott ftálimidvegyület 3,5 grammját (0,1 mól) 5,5 g hidrazin-hidráttal, 200 ml alkoholban, szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A termék feldolgozása az 1. példában leírt módon történik. így a cím szerinti vegyület fumarátját kapjuk. Súlya: 2,5 g (kitermelés: 89%). Olvadáspontja: 214—215°C
A cím szerinti vegyületet úgy is megkaphatjuk, hogy 5 g mezilésztert (lásd 7. példa) 100 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatba 1,3 g nátrium-azidot adunk, és a reakcióelegyet 100°C-on 2 óra hosszat melegítjük. A megfelelő feldolgozással kapott olajat metanolban, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, és a bázist, mint a fenti eljárásoknál 4,2 g súlyú fumaráttá átalakítjuk (kitermelés: 90%).
Az eddigi példákban leírt eljárási módokkal analóg módon nyerjük a következő végtermékeket:
10. példa
1- (4-Metoxi-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 215—216°C
11. példa l-(3,4-Dimetoxi-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 187—189°C
12. példa
I-(4-Metil-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 225—226°C
13. példa
1-(4-Klór-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 189—191°C
14. példa l-(3-Trifluor-metil-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 168—169°C
15. példa
1-Piridil- (4)-metil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 179—181°C
16. példa
1- (4-Metoxi-a-metil-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 167—168°C
17. példa l-Benzil-4-piperidino-metil-pirrolidin-2-on Olvadáspontja: 58—60°C Forráspontja (0,05 tormái): 180°C
18. példa l-Benzil-4- (4-metil-l-piperazinil) -metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 190—192°C
19. példa l-Benzil-4-imidazolil-(1) -metil-pirrolidin-2-o;. Forráspontja (0,05 tormái): 230°C
20. példa l-Benzil-4-metil-amino-metil-pirrolidin-2-on Forráspontja (0,05 tormái): 180°C
21. példa l-(2-Klór-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 179—180°C
22. példa
1- (2-Klór-benzil) -4-dietil-amino-metiI-pirrolidin-2-οπ
Forráspontja (0,05 tormái): 156°C
23. példa l-BenziI-4-izopropil-amino-metil-pirroIidin-2-on
Forráspontja (0,05 tormái): 175°C
24. példa
1- (4-Metil-benzil) -4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on
Forráspontja (0,05 tormái): 175°C
25. példa l-Benzil-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on
a. ) 10,26 g (0,05 mól) l-benzil-5-hid.roximetií- pirrolidin -2 -ónnak (olvadáspontja:
76—77°C) és 5,6 g (0,055 mól) trietil-aminnak 80 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk 6,3 g (0,055 mól) mezilkloridnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. Majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljuk 'visszafolyató hűtő alatt, és lehűlés után vízzel kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és rotációs desztillációs berendezésben bepárolva sárga olajként 14,1 g nyers l-benzil-5-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on-mezilésztert nyerünk, amit minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő reakcióhoz.
b. ) Az a.) eljárással kapott mezilát 8,5 grammját (0,03 mól) 10 g dimetil-aminnal, 60 ml dioxánban 3 óra hosszat, 150°C hőmérsékleten hevítjük autoklávban. A lehűtött reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot 2 N sósavban old7
-7193229 juk, és éterrel extraháljuk. A savanyú vizes fázist koncentrált ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist szárítjuk, és bepároljuk. A 6,5 g súlyú bepárlási maradékot ekvivalens mennyiségű fumársavval a cím szerinti vegyület hidrogén-fumarátjává alakítjuk át. Súlya: 6,4 g (kitermelés: 61%). Olvadáspontja: 137—138°C.
A 25. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
26. példa l-Benzil-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on
-hidroklorid
Olvadáspontja: 163—164°C
27. példa l-Benzil-5-morfolino-metiI-pirrolidin-2-on-oxalát
Olvadáspontja: 167—169°C
28. példa l-Benzil-5- (4-metil-l-piperazinil) -metil-pirrolidin-2-on-dihidro-klorid
Olvadáspontja: 258°C
29. példa
1-Benzil-5-pir rolidinih (1) -metil-pirrolidin-2-on -hidroklorid
Olvadáspontja: 188—190°C
30. példa
1- (4-Metil-benzil) -5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 163—164°C
31. példa
1- (4-Metil-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin 2-on-hidroklorid Olvadáspontja: 152—153°C
32. példa
I- (4-Klór-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 157—158°C
33. példa
1- (4-Klór-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on-hidroklorid
Olvadáspontja: 149—151°C
34. példa
1- (3,4-Diklór-benzil)-5-dimetil-amino-metil -pirrolidin-2-on-fumarát
Olvadáspontja: 167—168°C
35. példa
1- (3,4-Diklór-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on-hidrokIorid
Olvadáspontja: 159—161°C
36. példa
1- (4-Metoxi-benzil) -5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on Olaj 8
37. példa
1- (4-Metoxi-benzil) -5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on
Olaj
38. példa l-Benzil-5-amino-metil-pirrolidin-2-on
16,4 g (0,07 mól) l-benzil-5-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on-mezilésztert (lásd 25.a. példa) 200 ml dimetil-formamidban oldunk, 4,6 g (0,07 mól) nátrium-azidot adunk az oldathoz, és 90 percen át 100°C-os hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A szerves fázis feldolgozása után 13,8 g olajos terméket kapunk (kitermelés: 92%), amit nyersen a további reakcióhoz felhasználhatunk. A nyers olajos terméket 200 ml metanolban oldjuk, Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá, és 20°C-on és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet bepárlása után 11 g olajos terméket kapunk (kitermelés: 85%), amit metanolban oldunk, és az oldathoz fumársavat adva, a cím szerinti vegyület hemifumarátját kapjuk (olvadáspontja: 187—188°C).
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására
A példa
Tabletták tablettánként
Hatóanyag 100 mg
Porított tejcukor 140 mg
Kukoricakeményítő 240 mg
Polivinil-pirrolidon 15 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
500 mg
A finoman elporított hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét egymással elkeverjük. Az elegyet szitáljuk, a polivinil-pirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük, gyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a kukoricakeményítő maradékát és a magnézium-sztearátot szitáljuk és egymással elkeverjük. Az elegyet megfelelő alakú és méretű tablettákká préseljük.
B példa
Tabletták tablettánként
Hatóanyag 80 mg
Kukoricakeményítő 190 mg
Tejcukor 55 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Polivinil-pirrolidon 15 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 23 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
400 mg
A finoman elporított hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinil-pirrolidon1 gymással elkeverjük, az elegyet át-8193229 szitáljuk, és a kukoricakeményítő maradékával és vízzel granulátummá dolgozzuk fel, amit szárítunk és átszitálunk. Ehhez az elegyhez adjuk a nátrium-karboxi-metil-keményítőt és a magnézium-sztearátot, az elegyet elkeverjük, és megfelelő méretű tablettákká préseljük.
C példa
Ampullák
4-Amino-metil-l- (4-f luor-
-benzil) -pirrolidin-2-
-on-fumarát 50,0 nlg
Nátrium-klorid 10,0 mg
Kétszer desztillált víz Előállítás: q.s. ad 1,0 ml
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot a
kétszer desztillált vízben feloldjuk, és az ol-
datot steril körülmények töltjük. között ampullákba
D példa Cseppek 4-Amino-metil-l- (4-fluor-benzil)-pirrolidin-2-
-on-fumarát p-Hidroxi-benzoesav- 5,0 g
-metilészter p-Hidroxi-benzoesav- 0,1 g
-propiiészter 0,1 g
Ioncserélt víz Előállítás: q.s. ad 100,0 ml
A hatóanyagot és a konzerválószereket az ioncserélt vízben feloldjuk, az oldatot szűrjük, és 100 ml-es üvegekbe töltjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, új
    1-benzil-amino-metil-pirrolidinon származékok, optikai izomerjeik, valamint savaddíciós sóik előállítására—a képletben
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, 1-2 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport, és
    R3 és R4, amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy
    R3 és R4 a nitrogénatommal együtt olyan 5-6 tagú, telített heteroatomos gyűrűt képeznek, amely további heteroatomként egy oxigénatomot vagy olyan nitrogénatomot tartalmazhat, amely metilcsoporttal szubsztituált vagy imidazolgyűrűt képeznek; és az amino-metil-csoport 4-es vagy 5-ös helyzetű; azzal a megszorítással, hogy ha R, metilcsoportot, R2 fenilcsoportot jelent és az amino-metilcsoport 5-helyzetű, szabad bázis esetén R3 és/vagy R4 hidrogénatomtól eltérő—, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és/vagy R4 hidrogénatomtól eltérő, (II) általános képletű hidroxi-metil-pirrolidin-2-ont — a képletben R, és R2 a fenti jelentésű — tionilvagy foszfor-halogeniddel, vagy tozil- vagy mezil-halogeniddel reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, és R2 a fenti jelentésű, és X halogénatomot vagy tozil -oxi -, illetve mezil -oxi csoportot jelent— (IV) általános képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuka képletben R3 és R4 jelentése a fenti —vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 hidrogénatom, (III) általános képletű vegyületet ftálimiddel vagy alkálifémsójával reagáltatjuk, és a kapott 4-ftálimido-metilvegyületet hidrazinnal vagy hidrátjával reagálhatjuk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 hidrogénatom, (V) általános képletű vegyületet hidrogénezünk— a képletben R, és R2 a fenti jelentésű és Y ciano- vagy azido-metilcsoportot jelent—, majd kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R4 hidrogénatom, alkilezünk; kívánt esetben egy kapott racém vegyületet optikai izomerjeire szétválasztunk; kívánt esetben, illetve ha R[ metilcsoport, R2 fenilcsoport, R3 és R4 hidrogénatom és az amino-metilcsoport 5-helyzetű, egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, olyan (I) általános képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, amelynek képletében
    R, hidrogénatomot jelent,
    R2 adott esetben fluoratommal vagy metoxicsoporttal p-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, és
    R3 és R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 4-amino-metil-l-(p-fluor-benzil)-pirrolidin-2-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 4-amino-metil-l-(p-metoxi-benzil)-pirrolidin-2-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4-dietil-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-on és
    -9193229 savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5dietil-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-on és 5 savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) 10 eljárás 5-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezbe ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, optikai izomerjüket, vagy savaddíciós sóikat—R|, R2, R, és R4 az 1. igénypontban megadott — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
HU843741A 1983-10-04 1984-10-03 Process for producing 1-benzyl-amino-methyl-pyrrolidinones and their acid addition salts HU193229B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833336024 DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1983-10-04 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35641A HUT35641A (en) 1985-07-29
HU193229B true HU193229B (en) 1987-08-28

Family

ID=6210932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843741A HU193229B (en) 1983-10-04 1984-10-03 Process for producing 1-benzyl-amino-methyl-pyrrolidinones and their acid addition salts

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4767759A (hu)
EP (1) EP0136658B1 (hu)
JP (2) JPS6094959A (hu)
KR (1) KR910007882B1 (hu)
AR (1) AR243503A1 (hu)
AU (1) AU565839B2 (hu)
CA (1) CA1242193A (hu)
CS (2) CS244148B2 (hu)
DD (1) DD227963A5 (hu)
DE (2) DE3336024A1 (hu)
DK (1) DK164049C (hu)
ES (3) ES536469A0 (hu)
FI (1) FI78464C (hu)
GR (1) GR80546B (hu)
HK (1) HK75892A (hu)
HU (1) HU193229B (hu)
IE (1) IE58155B1 (hu)
IL (1) IL73125A (hu)
NO (1) NO165239C (hu)
NZ (1) NZ209759A (hu)
PH (1) PH23764A (hu)
PL (2) PL145630B1 (hu)
PT (1) PT79306B (hu)
SG (1) SG44192G (hu)
SU (2) SU1373318A3 (hu)
YU (2) YU43858B (hu)
ZA (1) ZA847755B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3634220A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-14 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
DE3864124D1 (de) * 1987-05-20 1991-09-12 Zambon Spa Isoxazole mit nootropischer wirkung.
US4772601A (en) * 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
CA1336333C (en) * 1988-05-20 1995-07-18 Davide Della Bella Pyrrolidone-2 compounds and their use for central analgesic activity
AU625157B2 (en) * 1989-01-17 1992-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexaneacetamide derivatives
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH083023Y2 (ja) * 1991-05-21 1996-01-29 株式会社四国総合研究所 太陽電池モジュール用架台
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
JP2000507585A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU740616B2 (en) * 1996-06-21 2001-11-08 Syntroleum Corporation Synthesis gas production system and method
MY118075A (en) 1996-07-09 2004-08-30 Syntroleum Corp Process for converting gas to liquids
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5950732A (en) * 1997-04-02 1999-09-14 Syntroleum Corporation System and method for hydrate recovery
AU9690298A (en) * 1997-10-10 1999-05-03 Syntroleum Corporation System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons withseparation of water into oxygen and hydrogen
AU3386400A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6372764B1 (en) 1999-03-02 2002-04-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6794417B2 (en) 2002-06-19 2004-09-21 Syntroleum Corporation System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon
JP3983269B1 (ja) * 2003-09-03 2007-09-26 ファイザー株式会社 5−ht4受容体作動活性を有するベンズイミダゾロン化合物
GEP20094638B (en) 2004-06-15 2009-03-10 Pfizer Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GR1004905B (el) * 2004-07-14 2005-05-27 Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
GB1047257A (hu) * 1962-07-13
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE791606A (fr) * 1972-07-10 1973-03-16 Pilot Pen Co Ltd Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type
JPS5244559A (en) * 1975-10-06 1977-04-07 Ise Electronics Corp Fluorescent display tube with luminescent diode
JPS5346966A (en) * 1976-10-06 1978-04-27 Teijin Ltd Lactamamines and their preparation
JPS5344559A (en) * 1976-10-06 1978-04-21 Teijin Ltd New urethanes and their preparation
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI78464B (fi) 1989-04-28
JPS6094959A (ja) 1985-05-28
ES8505652A1 (es) 1985-06-01
CS153784A2 (en) 1985-08-15
SU1373318A3 (ru) 1988-02-07
FI843856A0 (fi) 1984-10-02
DK164049C (da) 1992-09-28
FI843856L (fi) 1985-04-05
CS244148B2 (en) 1986-07-17
NZ209759A (en) 1989-04-26
PL145630B1 (en) 1988-10-31
JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01
IL73125A (en) 1988-10-31
US4996224A (en) 1991-02-26
AU3383484A (en) 1985-04-18
AU565839B2 (en) 1987-10-01
ZA847755B (en) 1986-06-25
IE842519L (en) 1985-04-04
JPH04261152A (ja) 1992-09-17
US4833140A (en) 1989-05-23
NO165239C (no) 1991-01-16
PT79306B (de) 1986-11-13
PL145637B1 (en) 1988-10-31
ES539883A0 (es) 1985-11-16
US4767759A (en) 1988-08-30
JPH046684B2 (hu) 1992-02-06
DK474684D0 (da) 1984-10-03
PL249852A1 (en) 1985-09-10
ES539884A0 (es) 1985-11-16
KR910007882B1 (ko) 1991-10-04
YU169684A (en) 1987-10-31
ES536469A0 (es) 1985-06-01
YU43901B (en) 1989-12-31
SU1306472A3 (ru) 1987-04-23
YU43858B (en) 1989-12-31
EP0136658A3 (hu) 1985-06-05
PT79306A (de) 1984-11-01
HK75892A (en) 1992-10-09
EP0136658B1 (de) 1989-04-26
PL253280A1 (en) 1986-02-11
EP0136658A2 (de) 1985-04-10
SG44192G (en) 1992-09-04
NO843979L (no) 1985-04-09
IL73125A0 (en) 1984-12-31
CA1242193A (en) 1988-09-20
DD227963A5 (de) 1985-10-02
DE3336024A1 (de) 1985-04-18
DK474684A (da) 1985-04-05
DK164049B (da) 1992-05-04
GR80546B (en) 1985-02-05
AR243503A1 (es) 1993-08-31
KR850003393A (ko) 1985-06-17
NO165239B (no) 1990-10-08
YU199086A (en) 1987-10-31
PH23764A (en) 1989-11-03
DE3477922D1 (en) 1989-06-01
ES8601878A1 (es) 1985-11-16
FI78464C (fi) 1989-08-10
CS410891A3 (en) 1992-08-12
ES8601877A1 (es) 1985-11-16
IE58155B1 (en) 1993-07-14
US5073671A (en) 1991-12-17
HUT35641A (en) 1985-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193229B (en) Process for producing 1-benzyl-amino-methyl-pyrrolidinones and their acid addition salts
US3424762A (en) Certain 3-ureidopyrrolidines
EP1215210A2 (de) Benzufurane
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
US4891378A (en) Nortropanyl containing pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
DE69109132T2 (de) Indanderivate.
DE69216013T2 (de) Imidazoindolizinderivate mit Angiotensin-II Hemmwirkung
DE60200089T2 (de) Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3299090A (en) Nitroimidazoles
WO2003039439A2 (de) Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE60010855T2 (de) Phenylsulphonylderivative als 5-ht rezeptorliganden
US4107326A (en) Novel benzylideneaminoguanidines
US5149808A (en) N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones
DD251131A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer trisubstituierter azacycloalkane bzw. azacycloalkene
EP0266563B1 (de) Verwendung von 1-Benzyl-amino-alkyl-pyrrolidinonen als Antidepressiva
EP0187122A2 (de) 1,3,4-Trisubstituierte Azacycloalkane bzw. Azacycloalkene
US3165526A (en) Spiro indolo quwolizines
DE69612413T2 (de) 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung
CS244144B2 (cs) Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee