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DE2924011C2 - Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten - Google Patents

Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten

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DE2924011C2
DE2924011C2 DE19792924011 DE2924011A DE2924011C2 DE 2924011 C2 DE2924011 C2 DE 2924011C2 DE 19792924011 DE19792924011 DE 19792924011 DE 2924011 A DE2924011 A DE 2924011A DE 2924011 C2 DE2924011 C2 DE 2924011C2
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pyrrolidin
ylacetic acid
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cerebral
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Hans Dipl.-Chem. Dr. 5014 Kerpen-Horrem Betzing
Jürgen Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim-Stommeln Biedermann
Carsten Dipl.-Chem. Dr. 5300 Bonn Materne
Volker Dr. 5010 Bergheim-Ahe Neuser
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
A Nattermann & Cie 5000 Koeln GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft das Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6-dimethylanilid, ein neues Arzneimittel mit zerebralprotektiver Wirkung.
Die Pharmakoprophylaxe sowie die Therapie von Krankheiten infolge zerebraler Mangeldurchblutung, hirnatrophischer Krisen sowie zerebraler Alterungsvorgänge gewinnen in letzter Zeit immer mehr an Bedeutung, und es hat bis heute nicht an Versuchen gefehlt, vasotrope und stoffwechselregulierende Verbindungen aufzufinden, die die hier angesprochenen Krankheiten im gewünschten Sinne beeinflussen. Doch konnte durch medikamentöse Behandlung mit Nootropica, zentralen Vasotropica u.a. Therapeutica eine entscheidende Verbesserung nicht erreicht werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6-dimethylanilid vasoaktive und stoffwechselregulierende Eigenschaften in sich vereinigt, die es zur Behandlung zerebraler Durchblutungsstörungen bis hin zur Migräne, hirnatrophischer Krisen sowie zerebraler Alterungsvorgänge und anderen zerebralen Erkrankungen geeignet macht. Dies ist um so überraschender, als das in der Literatur (Brit. Pat. 10 39 113) bekannte Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäureanilid keine dieser Wirkungen zeigt.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure und 2,6-Dimethylanilin zusammen mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Essigsäureäthylester bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels umsetzt.
Ferner eignen sich zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindung die üblichen Herstellungsverfahren für Amide, wie z.B. das Verfahren über gemischte Anhydride unter Verwendung von Chlorameisensäureester, sowie die Verwendung aktivierter Ester der Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure, wie z.B. Nitrophenylester, Cyanmethylester oder Trichlorphenylester, oder auch die Verwendung des Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäurechlorids.
Zur Untersuchung der pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung wurden folgende Methoden verwendet:
1. Verlängerung der zerebralen Überlebenszeit unter NaNO[tief]2-evozierter Hypoxämie.
Ausgehend von den Ergebnissen von Gibson und Blass (J. Neurochemistry 27, 1976) wird bei männlichen Mäusen mit NaNO[tief]2 (225 mg/kg s.c.) eine zerebrale Hypoxie erzeugt. Die zerebrale Hypoxie-Periode wird durch charakteristisches Krampfverhalten gekennzeichnet und endet mit dem Tod der Versuchstiere. Gemessen wird, ob sich die Überlebenszeit unter zerebral-hypoxischen Bedingungen durch Prämedikation signifikant verlängert.
2. Verlängerung der zerebralen Überlebenszeit bei Unterdruck-evozierter Hypoxie.
Es ist bekannt, daß Tiere unter abnehmendem Sauerstoffdruck ein charakteristisches neuropathologisches Verhalten zeigen. Dieses neuropathologische Verhalten wird bei männlichen Mäusen durch progredienten Druckabfall in der Beobachtungskammer auf 26,66 k Pa ausgelöst und dient als Indikator der zerebralen Hypoxie-Periode. Sie endet mit dem Tod des Versuchstieres. Untersucht wird, ob sich die Überlebenszeit unter zerebral-hypoxischen Bedingungen durch Prämedikation signifikant verlängert.
3. Schutz vor Elektroschock-induzierter Amnesie.
Ausgehend von den Ergebnissen von Taber und Banuazizi (Psychopharmakologia 9, 1966) läßt man männliche Mäuse erlernen, zur Vermeidung eines Elektroschocks ein bestimmtes Käfigkompartiment nicht zu begehen. Das Erlernte wird über Kopfelektroden mit Elektroschock extingiert (Elektroschock-Amnesie).
Es wird untersucht, ob sich die Verweilzeit im elektroschockfreien Kompartiment des Käfigs als Maß für das Erinnerungsvermögen der Versuchstiere durch Prämedikation signifikant verlängert.
Als Referenzsubstanzen dienten in allen Versuchen: Papaverin, Cinnarizin, Meclofenoxat, Piracetam, Vincamin, Propanolol, Pyritinol, Complamin und Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäureanilid.
In der nachfolgenden Tabelle werden die in den aufgeführten Versuchsmodellen erarbeiteten pharmakologischen Wirkqualitäten der erfindungsgemäßen Verbindung mit den handelsüblichen Referenzsubstanzen verglichen.
Tabelle
Wie aus der Tabelle ersichtlich, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung ein völlig neuartiges, zerebral-protektives Wirkprofil.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine ausgezeichnete Wirkqualität sowie eine gute Verträglichkeit bei einer sehr geringen Toxizität:
DL[tief]50: 1766 mg/kg - Maus p. o.
DL[tief]50: 421 mg/kg - Maus i. v.
Die ausgezeichnete Wirkqualität und die gute Verträglichkeit, verbunden mit einer thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaft, wie sie für diesen Indikationsbereich erwünscht ist, machen die Substanz zur Behandlung von Krankheiten des zerebroischämischen wie zerebro-atrophischen Formenkreises incl. des organischen Psychosyndroms und der Migräne hervorragend geeignet. Darüber hinaus zeigt die Verbindung eine gute tranquilisierende Eigenschaft.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise unter Verwendung pharmazeutisch geeigneter Lösungsmittel oder Trägerstoffe in die üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen übergeführt werden.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Nichttoxische, organische Lösungsmittel, wie pflanzliche Öle (z.B. Erdnußöl, Sojaöl), Alkohole (z.B. Polyäthylenglykol, Glycerin), feste Trägerstoffe, wie z.B. Gesteinsmehle (Kaoline, Talkum, Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker, Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Fettsäureester, Fettalkoholäther), Dispergiermittel (z.B. Methylcellulose, Stärke) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Stearinsäure, Kakaobutter).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird im folgenden Beispiel erläutert.
Beispiel
Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6-dimethylanilid
14,3 g (0,1 Mol) Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure C[tief]6H[tief]9NO[tief]3 [143,1] und 12,1 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethylanilin C[tief]8N[tief]11N [121,2] werden in 100 ml Chloroform abs. mit 20,6 g (0,1 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid C[tief]13H[tief]22N[tief]2 [206,3] 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen N,N-Dicyclohexyl-harnstoff abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand umkristallisiert.
Ausbeute: 18,7 g (76 % d. Theorie)
C[tief]14H[tief]18N[tief]2O[tief]2 [246,3]
Schmelzpunkt: 153°C (Wasser)
Elementaranalyse: C[tief]14H[tief]18N[tief]2O[tief]2 [246,3]
Ber.: C = 68,27 % H = 7,37 % N = 11,37 % O = 12,99 %
gef.: C = 68,12 % H = 7,37 % N = 11,39 % O = 12,94 %
C = 68,09 % H = 7,42 % N = 11,34 % O = 13,09 %
IR-Spektrum:
Gerät: Perkin-Elmer Modell 257
(KBr): kleines Ny[tief]NH: 3260 cm[hoch]-1,
kleines Ny[tief]CO (Ring, Amid): 1650 - 1700 cm[hoch]-1 (überlagerte Banden).
[hoch]1H-NMR-Spektrum:
Gerät: Hitachi Perkin-Elmer, 60 MHz, Modell R-24
Lösungsmittel: CDCL[tief]3 (TMS intern kleines Delta = 0)
NH 7,85 (s), CH[tief]arom 7,0 (s), CH[tief]2 4,1 (s), CH[tief]2 3,6 (t), CH[tief]2-CH[tief]2 2,2 (m), CH[tief]2 2,1 (s).
MS-Spektrum:
Gerät: Varian Mat 311 A: Elektronenenergie 70ev, 200 A, Ionenquellentemperatur 200°C, Festprobenverdampfung bzw. Gaseinlaß für die Referenzsubstanz PFK, Scankontrolle sowie Datenerfassung und -verarbeitung über ein Finnigan-Incos-System; M[hoch]+: m/e 246 (60 %).
Dünnschichtchromatographie:
DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F[tief]254 (Merck).
Sprühreagenz: Bromkresolgrün (0,05 %, Merck).
R[tief]f = 0,83
Laufmittel:
Chloroform / Methanol / Ammoniak (25 %)
70 26 4 (V/V/V)
R[tief]f = 0,36
Laufmittel:
Chloroform / Methanol
190 10 (V/V)

Claims (3)

1. Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6-dimethylanilid der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure und 2,6-Dimethylanilin zusammen mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe.
DE19792924011 1979-06-13 1979-06-13 Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten Expired DE2924011C2 (de)

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