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ES2938532T3 - Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste - Google Patents

Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste Download PDF

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ES2938532T3
ES2938532T3 ES10757474T ES10757474T ES2938532T3 ES 2938532 T3 ES2938532 T3 ES 2938532T3 ES 10757474 T ES10757474 T ES 10757474T ES 10757474 T ES10757474 T ES 10757474T ES 2938532 T3 ES2938532 T3 ES 2938532T3
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quinolin
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chloro
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Jamal Tazi
Florence Mahuteau
Romain Najman
Didier Scherrer
Noëlie Campos
Aude Garcel
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
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Abstract

Para su uso como agente para prevenir, inhibir o tratar el SIDA. Algunos de dichos compuestos son nuevos y también forman parte de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste
La invención se refiere a nuevos compuestos para la preparación de composiciones útiles para el tratamiento de enfermedades que resultan de cambios en los procesos de ayuste.
Ciertos compuestos derivados de indol, tales como derivados de elipticina y derivados de azaellipticina, ya se conocen como moléculas intercalantes para corregir disfunciones en la expresión génica, especialmente en la replicación del ADN. Se han descrito más específicamente para tratar enfermedades tales como el cáncer, la leucemia o el SIDA (véanse en particular las patentes FR 2627493, FR 2645861, FR 2436786).
En cuanto a los tratamientos actuales para el SIDA, los diversos enfoques destinados a reducir la carga viral en pacientes infectados por el VIH utilizan moléculas destinadas a inhibir la actividad enzimática de la transcriptasa inversa viral o de la proteasa implicada en la maduración de la proteína viral. En cuanto a los inhibidores de la transcriptasa inversa, estos pueden ser de naturaleza nucleosídica (NRTI), no nucleosídica (NNRTI), o nucleotídica. El propósito de usar estos compuestos es evitar que se produzca una copia de ADN del genoma retroviral, y en consecuencia, que se integre en el genoma de la célula hospedante. Los inhibidores de la proteasa (PI) interfieren con la maduración adecuada de las proteínas virales, y provocan la producción de partículas incompletas con capacidades infecciosas alteradas. Hay otro tipo de compuesto antirretroviral que se usa por su capacidad para evitar que los virus entren en la célula. Estos inhibidores de entrada pueden ser péptidos que interfieren con la fusión de las glicoproteínas virales gp41 o gp120 con la membrana de las células CD4 o moléculas que se dirigen a los correceptores celulares del VIH CCR5 y CXCR4. La ausencia de proteínas celulares que se asemejan a la integrasa del VIH también se ha aprovechado para desarrollar nuevas moléculas anti-VIH que inhiben esta actividad enzimática. Aunque varios inhibidores de la integrasa se encuentran en fase de ensayo clínico, todavía no hay ninguna molécula disponible en el mercado.
El proceso de ayuste intracelular consiste en la eliminación de intrones en los pre-ARN mensajeros para producir ARN mensajeros maduros que pueden ser usados por el mecanismo de traducción de la célula (SHARP, Cell, vol. 77, pág.
805-815, 1994). En el caso de ayuste alternativo, el mismo precursor puede ser la fuente de ARN mensajeros que codifican proteínas con distintas funciones (BLACK, Anu. Rev. Biochem. vol. 72, pág. 291-336, 2003). La selección precisa de los sitios de ayuste en 5’ y 3’ es así un mecanismo que genera diversidad y que puede conducir a la regulación de la expresión génica según el tipo de tejido o durante el desarrollo de un organismo. Los factores implicados en esta selección incluyen una familia de proteínas denominadas SR, caracterizadas por la presencia de uno o dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM) y un dominio rico en restos de arginina y serina, denominado dominio RS (MANLEY Y TACKE, Genes Dev., vol. 10, pág. 1569-1579, 1996). Al unirse a secuencias de intrones o exones cortas del pre-ARNm, llamadas ESE (potenciador del ayuste exónico) o ISE (potenciador del ayuste intrónico), las proteínas SR pueden activar, de manera dependiente de la dosis, sitios de ayuste subóptimos, y permitir la inclusión de exones (GRAVELEY, RNA, vol. 6, pág. 1197-1211,2000). La actividad de una proteína SR en el ayuste alternativo es específica en la medida en que la inactivación del gen correspondiente es letal (WANG et al., Mol. Cell, vol. 7, pág.
331-342, 2001).
La secuenciación del genoma humano y el análisis de los bancos EST (etiqueta de secuencia expresada) ha revelado que el 65% de los genes se expresan en forma de variantes empalmadas alternativamente (EWING Y GREEN, Nat. Genet., vol. 25, pág. 232-234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol. 302, pág. 2141-2144, 2003). Este mecanismo es así un blanco privilegiado de modificaciones que pueden afectar a los factores implicados en la regulación del ayuste y de mutaciones que afectan a las secuencias necesarias para esta regulación. En la actualidad, se estima que aproximadamente el 50% de las mutaciones puntuales responsables de enfermedades genéticas inducen ayustes aberrantes. Estas mutaciones pueden interferir con el ayuste al inactivar o crear sitios de ayuste, pero también al modificar o generar elementos reguladores tales como potenciadores de ayuste o silenciadores de ayuste en un gen en particular (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol. 3, pág. 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol. 40, pág. 469-478, 2005).
Las estrategias desarrolladas actualmente para corregir estos defectos de ayuste descansan en el uso de diversos tipos de moléculas (TAZI et al., citado anteriormente, 2005).
Una estrategia dirigida a desarrollar nuevas moléculas para corregir o eliminar el ayuste anormal, por ejemplo, se basa en la sobreexpresión de proteínas que interfieren con este tipo de ayuste (NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol. 9, pág. 1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, pág. 9618-9623, 2000).
Otras estrategias se basan en el uso de oligonucleótidos antisentido (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, pág.
1228-1233, 2002; SAZANI y KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol. 31, pág. 217-239, 2003) o de PNA (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol. 10, pág. 120-125, 2003) que permite, respectivamente, la inhibición o activación de un evento de ayuste.
Aún otra estrategia se basa en la identificación de compuestos que influyen en la eficiencia del ayuste del pre-ARNm de interés (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol. 10, pág. 2841-2849, 2001).
Por último, se ha descrito una estrategia basada en el uso de trans-ayuste para reemplazar exones mutantes (LIU et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, pág. 47-52, 2002).
Una de las desventajas de las estrategias desarrolladas citadas anteriormente para corregir o eliminar ayustes anormales es su coste de producción. De hecho, el coste de producir oligonucleótidos antisentido que deben modificarse para mejorar su estabilidad, y la de las moléculas de PNA, es alto.
Otro inconveniente de las estrategias desarrolladas citadas anteriormente es que requieren el uso de vectores de expresión, tal como, por ejemplo, para la estrategia basada en el uso de trans-ayuste.
La solicitud internacional WO05023255, bajo prioridad francesa de solicitudes FR0310460 y FR0400973, presentada por el Solicitante, describió el uso de derivados de indol para tratar enfermedades relacionadas con el proceso de ayuste del pre-ARN mensajero en la célula.
Así, recientemente se demostró que ciertos derivados de indol resultan particularmente eficaces en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento del SIDA (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, pág. 1530-1539, 2007). Sin embargo, los compuestos descritos tienen una estructura plana con cuatro anillos que tienen la desventaja de intercalarse entre las bases de ADN, y por lo tanto pueden provocar toxicidad celular.
Para minimizar el riesgo de que estos derivados de indol se intercalen entre las bases del ADN, los inventores desarrollaron nuevos compuestos particularmente eficaces en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el proceso de ayuste, pero que, de manera sorprendente, tienen una toxicidad celular claramente inferior a los derivados de indol del estado de la técnica. Además, estos compuestos pueden inhibir selectivamente ciertos eventos de ayuste. La solicitud internacional WO2009/029617 describe compuestos intermedios, tales como N-(3-clorofenil)quinolin-2-amina, de quinolonas sustituidas con arilamina que son inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
El documento EP0394112 describe dipirido[4,3-b][3,4-f]indoles que son útiles en el tratamiento del SIDA.
El presente texto describe un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en la que:
Figure imgf000003_0002
significa un anillo aromático en el que V es C o N, y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo fenoxi y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n’ es 1 o 2,
R’ es un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2, un grupo -NR1R2, un grupo morfolinilo o un grupo morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo alcoxi (C1-C4) y un grupo -CN,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4),
Z es N o C,
Y es N o C,
X es N o C,
W es N o C,
T es N o C,
U es N o C,
y en la que, como máximo, cuatro de los grupos V, T, U, Z, Y, X y W son N,
y al menos uno de los grupos T, U, Y, X y W es N,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
La presente invención es como se define en la reivindicación 1.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos), y la invención incluye todos estos solvatos.
En el contexto de la presente invención, el término:
- se entiende por “halógeno” el cloro, el flúor, el bromo o el yodo, y en particular, el cloro, el flúor o el bromo, - “alquilo (C1-C3)”, tal como se usa aquí, se refiere respectivamente a hidrocarburo saturado normal, secundario o terciario de C1-C3. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo,
- “alcoxi (C1-C3)”, tal como se utiliza aquí, se refiere respectivamente a un resto O-alquilo (C1-C3), en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, - “grupo fluoroalquilo” y “grupo fluoroalcoxi” se refieren respectivamente a un grupo alquilo y un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, estando sustituidos dichos grupos con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos son grupos perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo o perfluoropropilo, y
- “paciente” puede extenderse a seres humanos o mamíferos, tales como gatos o perros.
Ventajosamente, el compuesto de fórmula I se escoge entre el grupo que comprende:
Figure imgf000004_0001
(8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina; compuesto (6) de la tabla I; y
Figure imgf000004_0002
(3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina; compuesto (10) de la tabla I.
Según una realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000005_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo -NR1R2,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000005_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es preferiblemente 1 o 2,
n’ es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000005_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi (C1-C3), R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000006_0001
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización particular, una materia objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (Io)
Figure imgf000006_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo -NO2, un grupo -CN y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Los compuestos según la invención pertenecen a las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io), como se definen anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io), como se ha definido anteriormente, para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Así, según una realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ia)
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -CN, un grupo-COOH y un grupo grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -NO2 o un grupo alquilo (C1-C3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Todavía según esta realización más particular, la presente invención se centra más preferiblemente en compuestos de fórmula (Ia’),
Figure imgf000007_0001
en la que,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -CN, un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo,
R’ es como se define en la fórmula (Ia), y es preferiblemente un halógeno, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo NO2, R” es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ib), en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C4), un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Todavía según esta realización más particular, la presente invención se centra más preferiblemente en compuestos de fórmula (Ib’),
Figure imgf000008_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo escogido entre un grupo alcoxi (C1-C3), un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ic)
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ie)
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define anteriormente, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar
Según otra realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Io)
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo -NO2,
R” es como se define anteriormente, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es 1,2 o 3,
n’ es como se define anteriormente,
R’ es un átomo de hidrógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
En una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la), (Ic) o (lo) como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Según una realización preferida de la presente invención, el compuesto para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA se escoge de:
- (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
- (2) Ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
- (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
- (5) Ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
- (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
- (8) Quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
- (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
- (10) (3-Metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) Quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) Ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
- (34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
- (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
- (48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
- (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
- (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
- (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
- (60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
- (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2,8-diamina
- (67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo - (68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
- (70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-illquinolin-2-amina
- (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)bencen-1,4-diamina
- (82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
- (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1 -io
- (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1 -io
- (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1 -io
- (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
- (102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
- (103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridine-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencen-1,2-diamina
- (159) 2-{4-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]fenoxi}etan-1-ol
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre dichos compuestos, son de particular interés los compuestos (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) y (141).
Por tanto, la presente invención se extiende a los compuestos (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) y (141) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Algunos de dichos compuestos anteriores son nuevos, y forman parte de la presente invención: (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140), (141) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir así en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Entre los compuestos de fórmula (I), algunos de ellos son nuevos, y forman parte de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
En aras de la simplificación, los siguientes compuestos y sus correspondientes definiciones se denominan “nuevos compuestos”.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ia), como tales, en la que:
R” y n son como se definen en la fórmula (Ia),
n’ es 1,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
R’ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -COOR1, y un grupo -CN,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
y en la que:
con la condición de que
cuando R y R’ no son simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n es 1, R no es un grupo metilo en posición orto o para con respecto a Z, siendo Z N,
cuando R’ es un átomo de hidrógeno, R no es un átomo de bromo o un átomo de cloro,
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un grupo metilo o etilo, un grupo -COOH, un grupo COOC2H5 o un átomo de bromo, estando dicho átomo de bromo en posición orto del enlace unido a NR”,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en compuestos de fórmula (Ia), como tales, en los que,
R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo -CN o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define en la fórmula (Ia),
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo -NO2,
n’ es 1,
n es 1,
con la condición de que
cuando n es 1, R no es un grupo metilo en posición orto o para con respecto a Z, siendo Z N, R no es un átomo de bromo o un átomo de cloro cuando R’ es un átomo de hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía según esta realización particular, la presente invención se centra más preferiblemente en los compuestos de fórmula (Ia’), como tales,
Figure imgf000014_0001
en la que,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo,
R” es como se define en la fórmula (la),
n es 1 o 2, y preferiblemente 1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula (Ib) como se define anteriormente, como tal
Figure imgf000014_0002
en la que:
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n’ es 1 o 2,
n es 1, y
R es un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en los compuestos de fórmula (Ib)
en la que:
R es un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define en la fórmula (Ib),
n’ es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
n es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en los compuestos de fórmula (Ib’)
Figure imgf000015_0001
en la que:
R, R” y n son como se definen en la fórmula (Ib),
R’ es como se define en la fórmula (Ib),
con la condición de que R’ sea diferente de un grupo metilo en la posición 4 de la quinolina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía según esta realización particular, la presente invención se centra más particularmente en los compuestos de fórmula (Ib”)
Figure imgf000015_0002
en la que:
R, R” y n son como se definen en la fórmula (Ib),
con la condición de que cuando n es 1, R no es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo en para del enlace unido a NR”, un grupo etoxi en para del enlace unido a NR”, ni un átomo de flúor en para del enlace unido a NR”, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula (le) como se define anteriormente, como tal
Figure imgf000015_0003
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un átomo de bromo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre dichos compuestos como tales, son de particular interés los compuestos (1), (2), (5)-(8), (18), (21)-(44), (46)-(65), (67)-(75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención se extiende a los compuestos (1), (2), (5)-(8), (18), (21 )-(44), (46)-(65), (67)-(75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables, como tales.
Más preferiblemente, son de particular interés los compuestos (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, la presente invención se extiende más preferiblemente a los compuestos (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Aún más preferiblemente, la presente invención se extiende a los compuestos (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (109), (112), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los nuevos compuestos de la presente invención, es decir, los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ib’), (Ib”) y (Ie), y los compuestos específicos enumerados anteriormente, no solo son útiles para inhibir, prevenir o para tratar el SIDA, sino también pueden ser útiles para inhibir, prevenir o tratar el envejecimiento prematuro, y para inhibir, prevenir o tratar cáncer, y más particularmente cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, melanoma, cáncer de útero/cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de estómago, etc.
Según un aspecto de la invención, dichos compuestos pueden ser útiles para inhibir, prevenir y/o tratar enfermedades con envejecimiento prematuro y que probablemente estén relacionadas con un ayuste aberrante del gen de la lamina A nuclear. Entre todas, dicha enfermedad puede incluir el Síndrome de Progeria de Hutchinson Guilford (HGPS), progeria, envejecimiento prematuro asociado a la infección por VIH, distrofia muscular, trastorno de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, pero también aterosclerosis, diabetes tipo II insulinorresistente, cataratas, osteoporosis, y envejecimiento de la piel, tal como la dermopatía restrictiva.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos convencionales de síntesis orgánica practicados por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacciones generales descritas a continuación representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance o la utilidad.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar según el esquema 1 siguiente.
Esquema 1
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Tal como aparece en dicho esquema, hay disponibles dos rutas para recuperar un compuesto de fórmula (I) según la presente invención.
La síntesis se basa en una reacción de acoplamiento que parte alternativamente de una halogeno-biciclo de fórmula (III), en la que X, Y, W, T, U, n’, R’ y R” son como se definen anteriormente y X’ es un átomo de cloro o un átomo de bromo, o de un cloro-monociclo de fórmula (V), en la que Z, V, n y R son como se definen anteriormente y X’ es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Según la ruta (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. Seguidamente, se añade el compuesto de fórmula (IV) en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (III), en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3, en una relación molar que oscila de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo), en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3, en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). La mezcla de reacción puede calentarse entonces a una temperatura que oscila de 80 a 120°C, por ejemplo a 90°C, y se puede agitar durante un tiempo que oscila de 15 a 25 horas, por ejemplo durante 20 horas, bajo gas inerte, por ejemplo argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Según la ruta (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. Seguidamente, se añade el compuesto de fórmula (VI) en una relación molar que oscila de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (V), en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3, en una relación molar que oscila de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo), en una cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3, en un cantidad que oscila de 2% en moles a 10% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). La mezcla de reacción puede calentarse entonces a una temperatura que oscila de 80 a 120°C, por ejemplo a 90°C, y se puede agitar durante un tiempo que oscila de 15 a 25 horas, por ejemplo durante 20 horas, bajo gas inerte, por ejemplo argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Los compuestos de partida de fórmula (III), (IV), (V) y (VI) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I) de la invención se ilustran respectivamente en la siguiente Tabla I y Tabla II.
Tabla I
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Tabla II
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Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustraciones, y de ninguna manera limitan el alcance de esta invención.
Los siguientes ejemplos ilustran en detalle la preparación de algunos compuestos según la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se han confirmado mediante espectros de RMN.
EJEMPLOS
Según la ruta (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. A continuación, el compuesto de fórmula (IV) se añade en una relación molar de 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (III), en presencia de Cs2CO3, en una relación molar de 2,8, en presencia de Xantphos (4,5-Bis(d ifenilfosfino)-9.9- dimetilxanteno), en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de Pd(OAc)2, en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 90°C, y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a presión reducida. A continuación, el residuo podría purificarse mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir los compuestos puros (6), (43), (77), (80), (90), (112) y (136).
Según la ruta (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico, tal como terc-butanol. A continuación, el compuesto de fórmula (VI) se añade en una relación molar de 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (V), en presencia de Cs2CO3, en una relación molar de 2,8, en presencia de Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9.9- dimetilxanteno), en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula (V), y en presencia de Pd(OAc)2, en una cantidad del 2% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 90°C, y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a presión reducida. A continuación, el residuo se podría purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto puro (106).
Ejemplo 1: compuesto (6) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (1,5 g) y 2-amino-4metilpiridina (904 mg), Pd(OAc)2 (34 mg), XantPhos (88 mg) y Cs2CO3 (7,0 g) en 30 ml de t-BuOH dio el compuesto (6) (1,3 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,78 (dd, J = 7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,9, 1H), 7,31 (t, J = 7,8, 1H), 6,86 (d, J = 4,3, 1H), 2,37 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) 8153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31, 21,24.
MS (ESI) [M+H]+= 270
Ejemplo 2: compuesto (43) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (394 mg) y 2-amino-5fluoropiridina (246 mg), Pd(OAc)2 (9 mg), XantPhos (23 mg) y Cs2CO3 (1,8 g) en 8 ml de t-BuOH dio el compuesto (43) (320 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,41 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 4,1, 9,3, 1H), 8,31 (d, J = 2,9, 1H), 8,20 (d, J = 8,9, 1H), 7,88 - 7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,9, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) 8156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36.
MS (ESI) [M+H]+= 274
Ejemplo 3: compuesto (77) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (985 mg) y p-anisidina (677 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (77) (629 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 87,83 (d, J = 8,8, 1H), 7,70 (d, J = 7,6, 1H), 7,59 (d, J = 8,6, 2H), 7,52 (d, J = 7,3, 1H), 7,16 (t, J = 7,7, 1H), 6,94 (d, J = 8,4, 3H), 6,86 (d, J = 8,8, 1H), 3,82 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8156,40, 155,54, 144,29, 138,09, 132,96, 130,44, 129,99, 126,61, 125,22, 123,29, 122,66, 114,73, 112,16, 55,74.
MS (ESI) [M+H]+= 285
Ejemplo 4: compuesto (80) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2-cloro-3metilquinolina (885 mg) y 4-(trifluorometoxi)anilina (743 mE), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (80) (1,3 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77.
MS (ESI) [M+H]+= 319
Ejemplo 5: compuesto (90) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (984 mg) y 4-(trifluorometoxi)anilina (743 mE), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (90) (1,1 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 87,84 (d, J = 9 ,1,2H), 7,79 (d, J = 8,9, 1H), 7,67 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,9, 1H).
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8153,88, 144,30, 143,91, 139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24.
MS (ESI) [M+H]+= 339
Ejemplo 6: compuesto (106) de la tabla I
Según la ruta (B), una mezcla de 3-aminoquinolina (316 mg) y 2-cloro-3nitropiridina (315 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (106) (374,1 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,24 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,3, 1H), 8,65 (d, J = 1,8, 1H), 8,60 (d, J = 8,3, 1H), 8,56 (d, J = 4,5, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J = 6,9, 1H), 7,59 (t, J = 7,4, 1H), 7,08 (dd, J = 4,6, 8,3, 1H).
MS (ESI) [M+H]+= 267
Ejemplo 7: compuesto (112) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2,8-dicloroquinolina (958 mg) y aminopirazina (522 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) y Cs2CO3 (4,6 g) en 20 ml de t-BuOH dio el compuesto (112) (728 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 810,58 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 1H), 7,37 (t, J = 7,6, 1H).
RMN 13C (75 MHz, DMSO) 8152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75.
MS (ESI) [M+H]+= 255
Ejemplo 7: compuesto (136) de la tabla I
Según la ruta (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg) y 2-amino-4metilpiridina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 ml de t-BuOH dio el compuesto (136) (35,4 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,1, 1H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,64 (t, J = 7,6, 1H), 7,49 (t, J = 8,1, 1H), 6,83 (d, J = 5,0, 1H), 2,43 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87.
MS (ESI) [M+H]+= 237
Ejemplo 8: Método para sintetizar los compuestos de la presente invención
Procedimiento típico para aminaciones catalizadas por Pd
A una disolución de halógeno compuesto (0,5 mmol, 1 equiv) en terc-butanol (2 ml) se añadió el resto amino (0,55 mmol, 1,1 equiv), Cs2CO3 (456 mg, 1,4 mmol, 2,8 equiv), Xantfos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (5,8 mg, 0,01 mmol, 2% moles), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 2% moles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C, y se agitó durante 20 h en argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir compuestos puros.
Figure imgf000038_0001
X=Br o Cl
Figure imgf000038_0002
X=Br o Cl
Por ejemplo, este procedimiento permitió sintetizar los siguientes compuestos:
Isoquinolin-5-il-(3-metoxi-piridin-2-il)-amina
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 89,24 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 1,7, 6,8, 1H), 8,55 (d, J = 6,0, 1 H), 7,85 (d, J = 5,0, 1 H), 7,76 (d, J = 6,0, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,53 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 7,7, 1H), 6,78 (dd, J = 5,1,7,8, 1H), 3,99 (s, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8153,23, 146,60, 142,97, 142,79, 138,53, 134,82, 129,53, 129,13, 127,95, 121,66, 119,82, 115,18, 115,05, 114,09, 105,80, 50,15.
(8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina: (6) de la tabla I
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 88,82 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,1, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,9, 1H), 7,76 (dd, J = 1,2, 7,6, 1 H), 7,61 (dd, J = 1,0, 8,0, 1H), 7,26 (t, J = 7,8, 2H), 7,15 (d, J = 8,7, 1H), 6,83 (d, J = 5,0, 1H), 2,46 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8153,52, 153,14, 149,90, 147,43, 143,68, 138,08, 131,37, 129,98, 126,56, 125,58, 123,58, 119,17, 114,52, 114,02, 21,84.
(3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina: (10) de la tabla I
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 89,17 (d, J = 2,5, 1H), 8,97 (d, J = 2,4, 1H), 8,79 (s, 1 H), 7,94 - 7,79 (m, 3H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,9, 1H), 6,88 (dd, J = 5,0, 7,9, 1H), 3,94 (s, 3H).
Datos farmacológicos
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su relevancia como sustancias activas en terapia, y en particular para prevenir, inhibir o tratar el SIDA.
Ejemplo 9: Desarrollo de compuestos derivados de IDC16
Los inventores han mostrado que el compuesto IDC16 (BAKKOUR et al., citado anteriormente, 2007) interactúa funcionalmente con el complejo SF2/ASF, y por lo tanto contribuye a bloquear el ayuste alternativo durante la replicación del VIH, lo que lleva a la terminación de la producción de la proteína Tat.
En consecuencia, se sabe que la familia de los indoles policíclicos, a la que pertenece el compuesto IDC16, exhibe las propiedades de los agentes de intercalación del ADN. Dichos compuestos presentan así un riesgo en términos de efectos secundarios indeseables.
Por lo tanto, los inventores buscaron desarrollar nuevas moléculas que exhibieran una actividad comparable a IDC16, en términos de actividad inhibidora del ayuste del VIH, pero que no exhibieran las características de los agentes de intercalación de ADN.
En su hipótesis inicial, los inventores consideraron que los dos heterociclos polares en los dos extremos del compuesto IDC16 estaban asociados con su actividad, y que los dos anillos medianos tenían menor importancia.
Con base en esta hipótesis, los inventores consideraron que:
- el nitrógeno de la indolina y del anillo D de IDC16 podrían actuar como aceptores de enlaces de hidrógeno; - el motivo de 4-piridinona N-metilado podría conservarse en los análogos;
- la geometría tetracíclica plana no era óptima, y podría ser conveniente reemplazar los anillos B y C por otros motivos para limitar las propiedades de intercalación del ADN.
Ejemplo 10: Inhibición de la producción de VIH-1 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) infectadas
MATERIAL Y MÉTODOS
La primera determinación es la de la concentración de compuesto que presenta la menor cantidad de efectos secundarios en términos de viabilidad celular y progresión del ciclo celular.
En este marco, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos se aíslan mediante centrifugación en un gradiente de FICOLL. A continuación, las células se cultivan hasta una densidad de 2,5 x 106 células/ml con medio RPMI suplementado con suero AB humano inactivado al 1%, después se incuban a 37°C, 5% de CO2 durante una hora adicional. A continuación, las células mononucleares de sangre periférica se recuperan y cultivan durante dos días en medio RPMI suplementado con suero fetal de ternera al 10%.
Un experimento estándar que usa 96 placas para ensayar 30 moléculas por triplicado, incluidos los controles positivo y negativo, se realiza de la siguiente manera:
50 106 PBMC purificadas con Ficoll (10% DMSO 90% FCS) se lavan con RPMI 10% FCS y se resuspenden en 25 ml de RPMI 10% FCS, glutamax que contiene 1000 U/ml de IL2 y 5 mg/ml de PHA. A continuación, las células se incuban durante 3 días a 37°C antes de lavarlas con 50 ml de PBS, y luego con 50 ml de RPMI 10% FCS. Las células se resuspenden en 100 ml de RPMI 10% FCS que contiene 100 U/ml de IL2, y se siembran en 96 pocillos (1,5 105 células/pocillo). La infección viral se realiza con 1 ng de AdaM/pocillo. A cada pocillo se añaden 100 ml de las moléculas ensayadas a una concentración de 10 mM. La producción de virus se determina mediante ensayos de inmunoabsorción de antígeno p24 después de 3 y 6 días de infección (Kit Innogenetics). Normalmente, las PBMC se preparan a partir de varios donantes sanos (alrededor de 11 donantes diferentes). Después, se establecieron curvas de respuesta frente a la dosis con compuestos seleccionados, para determinar la IC50.
Protocolo para citotoxicidad:
Para evaluar la citotoxicidad de diferentes compuestos, usamos el mismo protocolo que antes para sembrar células HOS-CD4+-CCR5+ o PBMC en un volumen final de 100 ml sin añadir el virus. Después de una incubación de 48 h a 37°C, se retiró el medio, y las células se incubaron con 20 ml de disolución CellTiter96 AqueousOne para determinar el número de células viables en ensayos de proliferación y citotoxicidad (Promega). CellTiter96 AqueousOne es una disolución de ensayo colorimétrico que tiene muchas ventajas en comparación con los ensayos de MTT, y nos brinda resultados satisfactorios.
También se ha evaluado el efecto de moléculas seleccionadas sobre la proliferación de CD4 y CD8 usando el colorante de rastreo de división éster succinimidílico de diacetato de carboxifluoresceína (CFSE) (in vitrogen).
RESULTADOS
Figure imgf000039_0001
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Ejemplo 11: Inhibición de la producción de VIH-1 en macrófagos infectados
Con el fin de generalizar el efecto de replicación del VIH-1 de las moléculas de la presente invención a otros tipos de células, examinamos diversas etapas del ciclo viral en células tratadas con diversos fármacos a una concentración de 5 mM y sometidas a una ronda de infección.
Para tales experiencias, los macrófagos pueden infectarse con la cepa de VIH Ada-M R5 y tratarse durante 18 horas con diversas concentraciones de los compuestos de la presente invención. A continuación, se elimina el medio de cultivo, y las células se lavan con abundante PBS. Las células se cultivan entonces en condiciones normales. El medio de cultivo y las células se recogen entonces los días 4, 7 y 14. Finalmente, la replicación del virus se mide indirectamente determinando el nivel de antígeno p24 tanto en el sobrenadante del cultivo como en el lisado celular mediante el método ELISA. Paralelamente, la viabilidad celular de los macrófagos en presencia de los compuestos de la presente invención se mide como antes.
Para ello, expusimos células HOS-CD4+-CCR5+ a viriones defectuosos obtenidos cotransfectando células 293T con un plásmido que codifica la envoltura R5 de la cepa AD8 y otro plásmido que contiene el genoma completo del VIH-1 mutado en el gen envelope y que alberga un gen marcador luc iferasa fusionado con n e f (Connor RI, Chen BK, Choe S, Landau NR. (1995) Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes. Virology 206: 935-944.). Las cantidades de actividad de luciferasa en las células infectadas con estos viriones reflejan tanto el número de provirus integrados como la expresión de especies de múltiplemente ayustadas que codifican nef/luc. Dos días después de la infección, se midió la actividad de luciferasa en células infectadas HOS-CD4+-CCR5+.
Los resultados se muestran a continuación:
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Los resultados establecieron que los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibidor de la luciferasa, mostrando así que estos compuestos inhiben el ayuste del ARN viral.
Otro objeto de la invención consiste en una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (Ib) o (Ie) o cualquiera de los compuestos (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato, y, opcionalmente, un soporte farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de soportes farmacéuticamente aceptables, la composición puede incluir emulsiones, microemulsiones, emulsiones de aceite en agua, lípidos anhidros y emulsiones de agua en aceite u otros tipos de emulsiones.
La composición inventiva puede incluir además uno o más aditivos, tales como diluyentes, excipientes, estabilizantes y conservantes. Tales aditivos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y se describen en particular en “Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6a ed.” (diversos editores, 1989-1998, Marcel Dekker) y en “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
Los excipientes antes mencionados se seleccionan de acuerdo con la forma de dosificación y el modo de administración deseado.
En este contexto, pueden estar presentes en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para administración entérica o parenteral, en asociación con excipientes apropiados, por ejemplo en forma de comprimidos simples o recubiertos, gelatina dura, cápsulas de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios, o bebibles, tales como suspensiones, jarabes, o disoluciones o suspensiones inyectables, en dosis que permiten la administración diaria de 0,1 a 1000 mg de sustancia activa.
Aún otro objeto consiste en el uso de al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) o (Io) como se define anteriormente, y los compuestos (1)-(14), (17)-(65), (67)-(93), (95)-(106), (109)-(117), (135)-(141), (150)-(165) como se define anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, en la preparación de un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad resultante de al menos una anomalía de ayuste.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) o (Io) como se define anteriormente, y los compuestos (1)-(14), (17)-(65), (67)-(93), (95)-(106), (109)-(117), (135)-(141), (150)-(165) como se define anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad resultante de al menos una anomalía de ayuste.
Como se usa en la presente solicitud, el término “sujeto” se refiere a un mamífero tal como un roedor, gato, perro, primate o ser humano, preferiblemente dicho sujeto es un ser humano.
Preferiblemente, los compuestos inventivos tienen la capacidad de inhibir los procesos de ayuste del pre-ARN mensajero que son constitutivos o, más específicamente, dependientes de secuencias reguladoras conocidas como ESE (potenciador de ayuste exónico), ISE (potenciador de ayuste intrónico), ESS (silenciador de ayuste exónico) e ISS (silenciador de ayuste intrónico).
De una manera particularmente preferida, los procesos de ayuste son constitutivos y/o dependientes de las secuencias reguladoras de ESE.
Preferiblemente, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) o (Io) como se define anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, y más particularmente de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ie) y (Io) como se describe anteriormente, para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, el SIDA.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a uno de dichos compuestos, y más particularmente a un compuesto (1)-(14), (17)-(65), (67)-(93), (95)-(106), (109)-(117), (135)-(141), (150)-(165), o una de sus sales aceptables, para tratar el SIDA.
Los compuestos se pueden administrar por cualquier modo de administración, tal como, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa u oral, etc.
En una realización según la invención, dicha composición incluye además un excipiente que permite formular los compuestos de la invención de tal forma que dicha composición se presenta en forma sólida o líquida para ser preparada y administrada por vía intravenosa.
Los compuestos de la invención se administrarán preferiblemente por vía intravenosa a una concentración de 80-100 mg/m2. La concentración se escogerá por el experto en la técnica en función del órgano o tejido a tratar, el estado de avance de la enfermedad, y el modo de direccionamiento usado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA:
Figure imgf000044_0001
que se escoge alternativamente entre:
(1)
Figure imgf000044_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo -NR1R2,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
(2)
Figure imgf000044_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es preferiblemente 1 o 2,
n’ es 1 o 2, y es preferiblemente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
(3)
Figure imgf000045_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi (C1-C3), R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
(4)
Figure imgf000045_0002
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1, 2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
(5)
Figure imgf000045_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo -NO2, un grupo -CN y un grupo alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con un grupo hidroxilo,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
(6)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para uso para prevenir, inhibir o tratar el SIDA, que alternativamente se escoge entre:
(1)
Figure imgf000046_0001
en la que:
R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -CN, un grupo -COOH y un grupo grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define en la reivindicación 1 y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define en la reivindicación 1 y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -NO2 o un grupo alquilo (C1-C3),
(2)
Figure imgf000046_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C4), un grupo -NR1R2, un grupo alcoxi (C1-C3) y un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define en la reivindicación 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
(3)
Figure imgf000046_0003
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo escogido entre un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi (C1-C3),
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno, n es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno,
(4)
Figure imgf000047_0001
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es 1,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
(5)
Figure imgf000047_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo -NO2,
R” es como se define en la reivindicación 1, y más preferiblemente es un átomo de hidrógeno,
n es 1, 2 o 3,
n’ es como se define en la reivindicación 1,
R’ es un átomo de hidrógeno o un grupo fluoroalquilo (C1-C3),
(6)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula (la)
Figure imgf000047_0003
en la que:
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1,
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -COOR1, y un grupo -CN,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3)
con la condición de que
R y R’ no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n es 1, R no es un grupo metilo en posición orto o para con respecto a Z, siendo Z N,
cuando R’ es un átomo de hidrógeno, R no es un átomo de bromo o un átomo de cloro,
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un grupo metilo o etilo, un grupo -COOH, un grupo COOC2H5 o un átomo de bromo, estando dicho átomo de bromo en posición orto del enlace unido a NR”,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000048_0001
en la que:
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n’ es 1 o 2
n es 1, y
R es un grupo fluoroalcoxi (C1-C3),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000048_0002
en la que:
R representa un átomo de hidrógeno,
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1,2 o 3, y es ventajosamente 1,
n’ es 1 o 2, y es ventajosamente 1,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C3),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno, R’ no es un átomo de bromo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de fórmula (Ib’)
Figure imgf000049_0001
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) y es ventajosamente un átomo de hidrógeno,
R’ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3) y un grupo alcoxi (C1-C4),
n es 1, 2 o 3,
con la condición de que R’ sea diferente de un grupo metilo en la posición 4 de la quinolina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de fórmula (Ib”)
Figure imgf000049_0002
en la que:
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo escogido entre un grupo alquilo (C1-C3), un grupo -NR1R2, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3), un grupo -NO2, un grupo fenoxi y un grupo alcoxi (C1-C4),
R” es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), y es ventajosamente un átomo de hidrógeno, n es 1, 2 o 3,
con la condición de que cuando n es 1, R no es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo en para del enlace unido a NR”, un grupo etoxi en para del enlace unido a NR”, ni un átomo de flúor en para del enlace unido a NR”, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, escogiéndose dicho compuesto entre:
- (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
- (2) Ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
- (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
- (5) Ácido 2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
- (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
- (8) Quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
- (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
- (10) (3-Metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) Quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) Ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
- (34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
- (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
- (48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
- (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
- (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
- (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
- (60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
- (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2,8-diamina
- (67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridin-3-carboxilato de metilo
- (68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
- (70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-ilquinolin-2-amina
- (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)bencen-1,4-diamina - (82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
- (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]quinolin-1-io
- (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
- (102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
- (103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbencen-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencen-1,2-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 8, siendo dicho compuesto: (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, escogiéndose dicho compuesto entre los compuestos: (1), (2), (5)-(7), (18), (21)-(44), (46)-(65), (67)-(74), (150)-(154), (8), (75), (77)-(84), (86)-(93), (95)-(104), (109)-(117), (155)-(158) como se define en la reivindicación anterior, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 6 y 10, siendo dicho compuesto: (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina.
12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6, 7, 10 y 11.
13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad resultante de al menos una anomalía de ayuste.
15. El compuesto para preparar un fármaco según la reivindicación 14, caracterizado por que dicha enfermedad es el SIDA.
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