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KR20170124646A - 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물 - Google Patents

조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물 Download PDF

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KR20170124646A
KR20170124646A KR1020177031675A KR20177031675A KR20170124646A KR 20170124646 A KR20170124646 A KR 20170124646A KR 1020177031675 A KR1020177031675 A KR 1020177031675A KR 20177031675 A KR20177031675 A KR 20177031675A KR 20170124646 A KR20170124646 A KR 20170124646A
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로망 나즈맹
디디에흐 셰레흐
줄리앙 썅토
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아비박스
유니베르시테 드 몽펠리에
상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크
엥스띠뛰 퀴리
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Abstract

본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I(이는 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기를 의미하며, 여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시 기, 펜옥시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고, 상기 알킬은 선택적으로 하이드록실 기에 의해 단일치환될 수 있고, n은 1, 2 또는 3이고, n'는 1 또는 2이고, R'는 수소원자 또는 할로겐원자, (C1-C3)알킬 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 모르폴리닐 또는 모르폴리노 기, N-메틸피페라지닐 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C4)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, Z는 N 또는 C이고, Y는 N 또는 C이고, X는 N 또는 C이고, W는 N 또는 C이고, T는 N 또는 C이고, U는 N 또는 C이다)의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물 중 일부 화합물은 본 발명을 새롭게 형성한다.

Description

조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물{Compounds useful for treating premature aging in particular progeria}
본 발명은 일반적으로 조기 노화와 관련된 질병을 치료하는데 유용한 조성물을 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 이를 함유하는 조성물, 및 본 발명에 따른 조성물은 특히 조로증을 저해하고, 예방하고/거나 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 조기 노화에 중점을 둔다. 상기 조기 노화는 다양한 질병, 구체적으로 허친슨-길포드조로증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS) 및 HIV 감염을 앓는 환자에게서 나타난다.
HGPS는 조기 노화의 많은 특성에 의해 형질적으로 특징화되는 드문 유전 질환이다. 생후 성장 지체, 중간얼굴 혈성저하증(Midface hypoplasiamidface), 하악단소증(micrognathia), 조기 죽상 경화증, 피하 지방의 부재, 탈모증 및 일반화 골이형성증(osteodysplasia)에 의해 임상학적으로 특정화된다 (문헌[Khalifa, 1989 - Hutchinson-Gilford progeria syndrome: report of a Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132]). 출생에서 환자의 형상은 일반적으로 정상이지만, 1세 환자는 심각한 성장 지체, 대머리 및 경피증성 피부 변화를 나타낸다. 이들은 평균 키가 약 1m이고 대개 심지어 청소년임에도 15kg의 무게를 갖는다. 사망 연령은 13.4 년 평균으로 7 내지 28년 범위이다. 사망자의 80 % 이상이 심장 발작 또는 울혈 심장 마비로 인한다.
조기 노화 증후군은 HIV 감염을 앓고 있는 환자에서 관찰된다. 상기 조기 노화가 가지는 하나의 작용적인 경로는 HGPS와 관련되며 핵산 라민 A 유전자의 비정상적인 스플라이싱(splicing)을 갖는 노출된 하위 수준까지 연관된다. 사실상 최근에는 HIV에 대한 프로테아제 억제제가 라민 A로 프리라민 A를 전환시켜 HGPG를 차단한다고 가설된 바 있다.
조기 노화를 앓는 대부분 환자는 LMNA pre-mRNA의 엑손 11에서 암호(cryptic) 5 '스플라이스(splice) 부위의 사용을 활성화하는 이성접합 침묵 돌연변이를 갖는다. 이러한 비정상적 스플라이싱은 관찰된 표현형에서 보듯이, 지배적인 부정적인 효과를 갖는 감소된 단백질 (프로게린, progerin)의 생성을 유도한다(문헌[De Sandre-Giovannoli et al., 2003 - Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300, 2055 / Pendas et al., 2002a - Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficient mice. Nat. Genet.31, 94-99]).
특히 허친슨-길포드조로증후군 및 HIV 감염과 관련된 조기 노화 증후군의 대부분은 재발, LMNA 엑손 11:c.1824C> T에서 드 노보 포인트 돌연변이(de nove point mutation)에 기인한다. 이러한 돌연변이는 특별히 라민을 코딩하는 유전자의 일부에 위치되어 있다(문헌[De Sandre-Giovannoli et al., 2003 / De Sandre-Giovannoli and Levy, 2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199-232]). 그 예측 효과는 코돈 608 (p.G608G)에 침묵 아미노산 변화이다. 사실상, 이러한 서열 변형은 침묵하지 않으며, 가능한 엑손 스플라이싱 확장기에서 발생한다. 그 결과, 비정상적인 스플라이스 부위는 돌연변이 상단 5 뉴클레오타이드에 위치하는 변이된 알레레로부터 발생된 전사를 활성화한다.
지금까지 치료 방법은 주로 지질 앵커 (anchor)(파네실 지질 앵커)에 부착되는 프로게린에 주로 촛점이 맞춰져 있었다. 이러한 지질 앵커는 특이적 세포 효소, 단백질, 파네실전이효소에 부착된다. 마우스 모델에서의 실험은 파네실전이효소(FTI)가 조로증을 갖는 인간에서 유익한 효과가 있다는 것을 제안하였다(문헌(Fong et al., 2006 - A protein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623]). 또한, 최근에는, 니콜라스 레비(Nicolas Levi) 팀은 프로게린에 지방산을 고정화되는 것을 방지하기 위해 균주와 아미노비스포스포네이트의 조합을 사용하였으며 이에 따라 이의 독성을 감소시켰다(문헌(Varela et al.,
2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772.]).
WO2006/081444에서는 파네실전이효소 억제제의 치료적으로 효과적인 양을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 라민의 비정상적인 파네실화 형성에서 파네실화에 의해 특징지워지는 질병 또는 상태를 앓는 개체로부터 세포에 하나 이상의 세포 결함을 감소시키는 방법을 보고하였다.
최근 WO2008/003864에서는 세포에서 프리닐레이트화(prenylated) 단백질의 축적 및 지속과 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태, 예컨대 조로증, 제한적인 피부병증 또는 생리학적 노화를 갖는 인간 또는 동물의 치료에 사용하기 위한 조성물에 제조에 있어서 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A (HMG - COA) 환원 효소 억제제 및 파네실-피로포스페이트 합성 억제제 또는 이들의 생리학적으로 적합한 하나의 조합의 사용을 보고하였다.
WO 2008/115870은 암 치료에 유용한 치환된 퀴놀린을 개시하엿다.
US 2008/0161353은 신경 질환을 치료하기 위한 약제로서 치환된 퀴놀린을 개시하였다.
본 발명에서는 하기 화학식 I로서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 유도체가 이하 본원에 개시된 실험적인 데이타에 개시된 바와 같이 이들의 활성을 기반으로 하여 비정상적인 스플라이스의 사용을 방지할 수 있으며 프로게린 산물을 조로증 산물을 유도하는 비정상적인 스플라이싱을 효과적으로 억제하고, 이들 화합물이 조기 노화, 구체적으로 조로증의 치료에 유용하다는 것을 증명한다.
따라서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 앓는 환자에게 하기 화학식 I로서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 효과적인 양으로 투여하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는, 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 예방, 저해 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 몇몇의 특정한 유도체, 예컨대 하기 정의된 바와 같은 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 특정한 화합물 하나 이상을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 조로증 산물을 유도하는 비정상적인 스플라이싱의 저해를 근거로 하는 새로운 접근은 기본으로 한다.
지배적인 부정적인 돌연변이로서 작용하는 "조로증"이라고도 명명되는 엑손 11의 최종 150 염기쌍이 결손된 감소된 라민 A 단백질은 HGPS 환자에게 나타나는 특징적인 징후의 원인이 되는 것으로 예견된다. 라민 A/C 스플라이싱의 유사한 변형이 노령 개체에서 관찰되는 것은 암호 스플라이싱 부위의 사용이 생리학적 연령동안 조로증의 축적과 관련된 부작용을 예방하는 것과 연관되는 치료적 분자라는 것을 제안한다. 달리 말하자면, 본 발명에 따른 화합물은 LMNA의 엑손 11의 모호한 5' 스플라이스 부위의 사용을 방지하여 조로증과 관련된 유해한 효과를 극복한다.
첫 번째 양태에 따르면, 본 발명의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pat00001
상기 식에서,
Figure pat00002
는 방향족 고리이고,
V는 C 또는 N이고,
V가 N일 경우 V는 Z의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 즉 각각 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기이고,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시 기, 펜옥시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고, 상기 알킬은 선택적으로 하이드록실 기에 의해 단일치환될 수 있고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
n'는 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 모르폴리닐 또는 모르폴리노 기, N-메틸피페라지닐 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C4)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
Z는 N 또는 C이고,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
W는 N 또는 C이고,
T는 N 또는 C이고,
U는 N 또는 C이고,
상기 V, T, U, Z, Y, X 및 W 중 4개 이하의 기는 N이고,
상기 T, U, Y, X 및 W 중 1개 이상의 기는 N이다.
구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 I'
Figure pat00003
상기 식에서,
Figure pat00004
는 방향족 고리이고,
V는 C 또는 N이고,
V는 N일 경우 V는 Z의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 즉 각각 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기이고,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
Z는 N 또는 C이고,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
W는 N 또는 C이고,
상기 V, Z, Y, X 및 W 중 2개 이하의 기는 N이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, V는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 구체적인 변형에서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 I(여기에서, Z는 N 또는 C이고, Y는 N 또는 C이고, X는 N 또는 C이고, W는 C이고, n은 1과 같고, R은 수소원자, -COOH 기, (C1-C3)알킬 기 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이고, R'는 수소원자이고, R"는 수소원자이고, 상기 Z, Y 및 X 중 2개 이하의 기는 N이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다.
또한, 또다른 구체적인 변형에서, 화학식 I의 화합물은 하기 나타낸 바와 같은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염으로서 정의될 수 있다:
화학식 IIa
Figure pat00005
상기 식에서,
Z는 N 또는 C이고,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 -COOH 기, (C1-C3)알킬 기 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이다.
따라서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 IIa의 화합물을 포함한다.
본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 IIb
Figure pat00006
상기 식에서,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, (C1-C3)알콕시 기, -NO2 기 및 (C1-C3)플루오로알킬 기로부터 선택된 기이고,
R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 IIc
Figure pat00007
상기 식에서,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, (C1-C3)알콕시 기, -NO2 기 및 (C1-C3)플루오로알킬 기로부터 선택된 기이고,
R' 및 R"는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia-1
Figure pat00008
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록시 기, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia-1(여기에서, R, R" 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, R 및 R'는 동시에 수소원자 또는 메틸 기가 아니고, R은 브롬원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia'-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia'-1
Figure pat00009
상기 식에서,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 수소원자, -COOH 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
본 발명의 두 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ib-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ib-1
Figure pat00010
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록시 기, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이다.
R"는 상기 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib-1(여기에서, R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같고, n은 1이고, R은 (C1-C3)플루오로알콕시 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ib'-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다:
화학식 Ib'-1
Figure pat00011
상기 식에서,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 또는 (C1-C4)알콕시 기이다.
본 발명의 세 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ic-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ic-1
Figure pat00012
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 구체적으로는 수소원자이고,
R"는 상기 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ic-1(여기에서, R, R', R" 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ic'-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ic'-1
Figure pat00013
상기 식에서,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 네 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Id-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Id-1
Figure pat00014
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 및 -NO2 기로부터 선택된 기이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 구체적으로는 수소원자이고,
R"는 상기 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Id-1(여기에서, R'은 수소원자이고, R은 -NO2와 상이하다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I'), (IIa), (IIb), (IIc), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1) 및 (Id-1)은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 파라 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 N이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 N이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 N이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산을 갖는 부가 염의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염은 용매화물(예를 들어 하이드레이트)을 형성할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
본원에서 용어:
-"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 아이오딘을 의미하는 것으로 간주되며, 구체적으로 염소, 불소 또는 브롬을 의미한다.
-본원에서 사용된 "(C1-C3)알킬"은 각각 C1-C3 노말(normal), 2차 또는 3차 포화 탄화수소를 언급하는 것이다. 예를 들어, 이에 한정되지는 않으나, 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필을 들 수 있다.
-본원에서 사용된 "(C1-C3)알콕시"는 각각 O-(C1-C3)알킬 잔기를 의미하며, 이 때 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, 이에 한정되지는 않으나, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시 또는 2-프로폭시를 들 수 있다.
-"플루오로알킬 기" 및 "플루오로알콕시 기"는 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 및 알콕시 기로서, 이러한 기가 하나 이상의 불소원자로 치횐된 것을 의미한다. 예를 들어 퍼플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로프로필이 있다.
-"환자"는 인간 또는 포유동물, 예컨대 고양이 또는 개로 확장될 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, T는 C이고, Z, V, Y, X, U 및 W는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, W는 C이고, Z, V, Y, X, U 및 T는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, U는 C이고, T는 C이고, W, Y 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 형태 및 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 형태 및 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 N이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure pat00015
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -NR1R2 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ib
Figure pat00016
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NR1R2 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기 및 펜옥시 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 1 또는 2이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ic
Figure pat00017
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NR1R2 기, -COOR1 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Id
Figure pat00018
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ie
Figure pat00019
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 If
Figure pat00020
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ig
Figure pat00021
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 할로겐원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ih
Figure pat00022
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ii
Figure pat00023
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ij의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ij
Figure pat00024
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ik
Figure pat00025
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Il의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Il
Figure pat00026
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Im의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Im
Figure pat00027
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Io의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Io
Figure pat00028
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 -NO2 기, -CN 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고, 이 때 알킬은 하이드록실 기로 선택적으로 단일치환될 수 있고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ip
Figure pat00029
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Iq의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Iq
Figure pat00030
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, (C1-C3)알콕시 기 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 또는 -NR1R2 기, N-메틸피페라진일 기, (C1-C3)알콕시 및 모르폴리노 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ir의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ir
Figure pat00031
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 또는 -NR1R2 기, 모르폴리노 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Iee의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Iee
Figure pat00032
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, (C1-C3)알킬 기 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 2이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
상기 정의된 화학식 Ia 내지 Iee 화합물 군 중 일부 화합물은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기에 보다 특히 바람직하다. 이들 바람직한 화합물은 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ii, Ij, Ik, Io, Ip 및 Ir 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 속한다.
따라서, 본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ii, Ij, Ik, Io, Ip, Ir 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
또한, 상기 기재된 바와 같은 이들의 용도에 있어서 특히 바람직한 상기 화합물 중 일부의 화합물, 즉 화학식 Ia, Ib, Ic, Ie, Ii, Ij, Ik 및 Io은 하기 기재된 바와 같이 이들의 용도에 있어서 보다 특히 바람직하다.
따라서, 보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
또한, 본 발명의 보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia'(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, -COOR1 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R1은 상기에서 정의된 바와 같고; R"는 수소원자이고; n은 1 또는 2이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
화학식 Ia'
Figure pat00033
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ib(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 펜옥시 기로부터 선택된 기이고; R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ic(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ie(여기에서, R은 수소원자이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자 또는 할로겐원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ii(여기에서, R은 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알콕시 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ij(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 2이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ik(여기에서, R은 수소원자이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Io(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ib, Ic 또는 Ij 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
- (1) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민
- (2) 2-(퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산
- (3) (4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2-일-아민
- (4) 피리딘-2-일-퀴놀린-2-일-아민
- (5) 2-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산
- (6) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
- (7) 6-(퀴놀린-2-일아미노)-니코티노니트릴
- (8) 퀴놀린-2-일-(4-트리플루오로메톡시-펜일)-아민
- (9) 피리딘-2-일-퀴놀린-3-일-아민
- (10) (3-메톡시-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
- (11) 퀴놀린-3-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
- (12) (5-니트로-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민,
- (13) (5-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
- (14) 2-(퀴놀린-3-일아미노)-이소니코틴산
- (15) 퀴놀린-6-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
- (16) (6-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-6-일-아민
- (17) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (18) 8-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (19) 4-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (20) 4-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (21) 3-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (22) 3-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (23) 6-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (24) 6-((3-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (25) 6-클로로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (26) 6-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (27) 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (28) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (29) 8-클로로-N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (30) 2-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (31) N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (32) N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (33) 2-(퀴놀린-2-일아미노)이소니코티노니트릴
- (34) N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (35) 8-클로로-N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (36) 8-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (37) 8-클로로-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (38) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (39) N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (40) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (41) N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (42) N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (43) 8-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (44) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코틴산
- (45) 4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (46) 3-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (47) 5-시아노-2-(퀴놀린-2-일아미노)피리딘-l-이움 클로라이드
- (48) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-l-이움 클로라이드
- (49) 8-클로로-N-(4-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (50) 8-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (51) 8-클로로-N-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (52) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴
- (53) 8-클로로-N-(4-클로로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (54) 8-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (55) N-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-8-클로로퀴놀린-2-아민
- (56) 8-클로로-N-(3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (57) 8-플루오로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (58) 8-브로모-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (59) 메틸 6-(퀴놀린-2-일아미노)니코티네이트
- (60) 메틸 6-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (61) 메틸 6-[(3-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (62) 메틸 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (63) 8-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (64) N-(4-메틸피리딘-2-일)-5-니트로퀴놀린-2-아민
- (65) 2-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2,8-다이아민
- (66) N-(4-메틸피리딘-2-일)-5-아미노퀴놀린-2-아민
- (67) 메틸 6-[(4-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (68) 8-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (69) 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-올
- (70) 8-클로로-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (71) 6-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (72) N-(6-에틸피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (73) N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (74) 3 -메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (75) 4-N-(8-클로로퀴놀린-2-일)-1-N,1-N-다이메틸벤젠-1,4-다이아민
- (76) N-(4-메톡시펜일)퀴놀린-2-아민
- (77) 8-클로로-N-(4-메톡시펜일)퀴놀린-2-아민
- (78) 4-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (79) N-(4-메톡시펜일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (80) 3-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (81) 1-N,1-N-다이메틸-4-N-(3-메틸퀴놀린-2-일)벤젠-1,4-다이아민
- (82) N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (83) N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (84) N-[2-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (85) N-(4-니트로펜일)퀴놀린-2-아민
- (86) N-(3-플루오로펜일)퀴놀린-2-아민
- (87) 8-클로로-N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (88) 8-클로로-N-(3-플루오로펜일)퀴놀린-2-아민
- (89) 2-{[4-(트리플루오로메톡시)펜일]아미노}퀴놀린-l-이움 클로라이드
- (90) 8-클로로-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (91) 3-메틸-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (92) 3-메틸-N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (93) 3 -메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (94) 8-클로로-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (95) 3-메틸-2-{[4-(트리플루오로메톡시)펜일]아미노} 퀴놀린-1-이움 클로라이드
- (96) 6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)펜일)퀴놀린-2-아민
- (97) 4-메틸-2-{[4-(트리플루오로메톡시)펜일]아미노}퀴놀린-1-이움 클로라이드
- (98) 8-브로모-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (99) 8-플루오로-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (100) 8-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (101) N-(4-부톡시펜일)-8-클로로퀴놀린-2-아민
- (102) N-(4-펜옥시펜일)퀴놀린-2-아민
- (103) 8-메톡시-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (104) 8-클로로-N-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (105) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (106) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (107) N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-6-아민
- (108) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-6-아민
- (109) 6-클로로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (110) 8-브로모-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (111) 8-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (112) 8-클로로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (113) N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (114) 4-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (115) 3-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (116) 8-플루오로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (117) 8-메톡시-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (118) N-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-아민
- (119) 8-클로로-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
- (120) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
- (121) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-3-아민
- (122) N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-3-아민
- (123) N-(4-메톡시펜일)퀴놀린-3-아민
- (124) N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (125) N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (126) N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (127) N-[2-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (128) N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (129) 8-클로로-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (130) 4-메틸-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (131) N-(피라진-2-일)퀴놀린-6-아민
- (132) N-(피라진-2-일)퀴놀린-3-아민
- (133) 6-메틸-N-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
- (134) N-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
- (135) N-(피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (136) N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (137) 6-(퀴녹살린-2-일아미노)피리딘-3-카보니트릴
- (138) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (139) N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-아민
- (140) N-(3,5-다이클로로-4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (141) N-(4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (142) N-(피리미딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (143) 4-N,4-N-다이메틸-7-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-4,7-다이아민
- (144) 4-(모르폴린-4-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-7-아민
- (145) 4-메톡시-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-7-아민
- (146) 4-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-7-아민
- (147) 4-N,4-N-다이메틸-7-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-4,7-다이아민
- (148) 5,8-다이메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민
- (149) 5,8-다이메틸-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민
- (150) N-(4-메틸피리딘-2-일)-8-니트로퀴놀린-2-아민
- (151) 6-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (152) 6-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (153) 6-클로로-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (154) N2-(8-클로로퀴놀린-2-일)-4-메틸피리딘-2,3-다이아민
- (155) N-(4-부톡시펜일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (156) 4-N-(6-클로로퀴놀린-2-일)-1-N,1-N-다이메틸벤젠-1,4-다이아민
- (157) 8-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시펜일)퀴놀린-2-아민
- (158) Nl-(8-클로로퀴놀린-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-l,2-다이아민
- (159) N-(3-아미노피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (160) 6-클로로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (161) N-(4-에틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (162) N-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (163) N-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (164) [2-(퀴녹살린-2-일아미노)피리딘-4-일]메탄올
- (165) N-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (166) N-(4-메톡시펜일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-7-아민
- (167) 4-메톡시-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-7-아민
- (168) N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-7-아민
- 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
상기 화합물들 중 화합물 (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) 및 (147)은 특히 중요하다.
따라서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물 (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) 및 (147) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염으로 확장된다.
전술된 화합물의 일부 화합물 (2), (5), (7), (8), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) 및 (147) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트는 본 발명의 일부를 새롭게 형성한다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, Io, Ip, Iq, Ir 및 lee의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 I의 화합물 중 일부 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트는 본 발명의 일부를 새롭게 형성한다.
구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ig(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; 단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니며, n 및 n'가 1이고 R이 수소원자일 경우 R'는 -COOH 기가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 If(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ih(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Il(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; 단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Im(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; 단, n 및 n'가 1이고 R이 수소원자일 경우 R'는 염소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
간소화를 위하여, 하기 화합물 및 이들의 상응하는 정의를 "신규 화합물"이라 명명한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ia
Figure pat00034
상기 식에서,
R" 및 n은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고,
n'는 1이고,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -COOR1 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니고,
n이 1일 경우, R은 Z에 대하여 오르토 또는 파라 위치가 메틸 기가 아니고, 이 때 Z는 N이며,
R'가 수소원자일 경우, R은 브롬원자 또는 염소원자가 이니고,
R이 수소원자일 경우, R'는 메틸 또는 에틸 기, -COOH 기, COOC2H5 기 또는 브롬원자가 아니며, 이 때 브롬원자는 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재한다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ia(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, -NO2 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, -CN 기, (C1-C3)알킬 기, -COOR1 기 또는 할로겐원자이고; R"는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고; R1은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; n'는 1이고, n은 1 또는 2이고; 단, n이 1일 경우, R은 Z에 대하여 오르토 또는 파라 위치가 메틸 기가 아니고, 이 때 Z는 N이며; R'가 수소원자일 경우, R은 브롬원자 또는 염소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ia'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다:
화학식 Ia'
Figure pat00035
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, -COOR1 기, (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -CN 기, 할로겐원자 또는 하이드록실 기이고,
R1은 상기에서 정의된 바와 같고,
R"는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고,
n은 1 또는 2이다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 Ib
Figure pat00036
상기 식에서,
R' 및 R"는 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의한 바와 같고,
n은 1이고,
R은 수소원자 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 Ic
Figure pat00037
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R"는 상기 화학식 Ic의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니고,
R'가 수소원자일 경우, R은 브롬원자가 아니다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ic(여기에서, R은 수소원자, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, -NO2 기 또는 -COOR1 기이고; n, R", n' 및 R1은 상기 화학식 Ic의 화합물에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기, 바람직하게는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Id
Figure pat00038
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기 및 -NR1R2 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R"는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
단, R'가 수소원자일 경우, R은 -NO2 기, -NH2 기 또는 COOH 기와 다르다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Id(여기에서, R은 수소원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)알콕시 기 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, 유리하게는 수소원자이고; R"는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고; n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고, n'는 1 또는 2이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ie
Figure pat00039
상기 식에서,
R, R' 및 R"는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
단, R이 수소원자일 경우, R'는 브롬원자가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ii'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ii'
Figure pat00040
상기 식에서,
R3은 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
단, R'가 수소원자일 경우, R3은 메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ij'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ij'
Figure pat00041
상기 식에서
R4는 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
단, R'가 수소원자일 경우, R4는 메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ij"의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ij"
Figure pat00042
상기 식에서
R4는 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ij"'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ij"'
Figure pat00043
상기 식에서
R4는 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
단, R'가 염소원자 또는 수소원자일 경우, R4는 에틸 기 또는 메틸 기가 아니고,
R'가 메틸 기 또는 테르티오-부틸 기일 경우, R4는 메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ik
Figure pat00044
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R"는 상기 화학식 Ik의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ik(여기에서, R은 수소원자이고; R"는 상기 화학식 Ik의 화합물에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고; n'은 1 또는 2이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Io의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Io
Figure pat00045
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
n'은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
단, R이 수소원자이고 n'가 1일 경우, R'는 하이드록실 기가 아니다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Io(여기에서, R은 수소원자, (C1-C3)알킬 기 또는 -CN 기이고; n은 1, 2 또는 3이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, 바람직하게는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R1은 상기 화학식 Io의 화합물에서 정의된 바와 같고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ip
Figure pat00046
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니고,
n 및 n'가 2일 경우 R 및 R'는 동시에 메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ir의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ir
Figure pat00047
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ir(여기에서, R은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R'는 (C1-C3)알콕시 기 또는 -NR1R2 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; n 및 n'은 1이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다.
상기 화합물 중 화합물 (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 중요하다.
따라서, 본 발명은 화합물 (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 확대된다.
보다 바람직하게, 화합물 (1), (2), (S)-(T), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)- (74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 중요하다.
따라서, 본 발명은 화합물 (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트로 확대된다.
또한, 보다 바람직하게, 본 발명은 화합물 (2), (5), (7), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31)-(36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (105)-(108), (125), (128), (135)-(138), (145)-(147) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트로 확대된다.
본 발명의 신규 화합물, 즉 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ik), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij'"), (Io), (Ip) 및 (Ir)의 화합물 및 전술된 특정한 화합물은 조기 노화의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 유용할 뿐만 아니라 AIDS 또는 암, 보다 구체적으로는 대장암, 췌장암, 비-작은 세포 폐암을 비롯한 폐암, 유방암, 방광암, 담즙 방광암, 간암, 갑상선암, 흑색증, 자궁/자궁경부암, 식도암, 신장암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 위암 등의 저해, 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 당분야의 숙련가에 의해 실시되는 통상의 유기 합성방법에 따라 제조될 수 있다. 하기에 도시한 일반적인 반응 순서는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 일반적인 방법을 나타내었으며, 범주 및 유용성을 제한하는 것으로 해석되면 안된다.
일반적인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pat00048
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서 2가지 경로가 적용될 수 있다.
이러한 합성은 택일적으로 화학식 III(여기에서, X, Y, W, T, U, n', R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같고, X'는 염소원자 또는 브롬원자이다)의 할로게노-바이사이클 또는 화학식 V(여기에서, Z, V, n 및 R은 상기에서 정의된 바와 같고, X'는 염소원자 또는 브롬원자이다)의 클로로-모노사이클로부터 개시하는 결합 반응을 기본으로 한다.
경로 A에 따르면, 화학식 III의 화합물을 프로톤 용매(protic solvent), 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 다이포스핀, 예컨대 잔트포스(Xantphos) (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 또는 X-포스(X-phos) (2-다이사이클로헥실포시피노-2',4',6'-트리이소프로필바이펜일) 및 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3의 존재하에서, 1 내지 2 몰비의 무기염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 화학식 III의 화합물에 대하여 화학식 IV의 화합물을 1 내지 1.5 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 80 내지 120 ℃의 온도, 예를 들어 90 ℃의 온도에서 가열하고, 비활성 기체, 예를 들어 아르곤 하에서 15 내지 25 시간, 예를 들어 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킬 수 있다.
경로 B에 따르면, 화학식 V의 화합물을 프로톤 용매, 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 다이포스핀, 예컨대 잔트포스 (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 또는 X-포스 (2-다이사이클로헥실포시피노-2',4',6'-트리이소프로필바이펜일) 및 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3의 존재하에서, 1 내지 2 몰비의 무기염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 화학식 V의 화합물에 대하여 화학식 VI의 화합물을 1 내지 1.5 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 80 내지 120 ℃의 온도, 예를 들어 90 ℃의 온도에서 가열하고, 비활성 기체, 예를 들어 아르곤 하에서 15 내지 25 시간, 예를 들어 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킬 수 있다.
화학식 III, IV, V 및 VI의 개시 화합물은 상업적으로 구입가능하며, 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 일부 화합물의 화학 구조식 및 분광학적 데이타는 하기 표 1 및 2에 각각 나타내었다.
표 1
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
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Figure pat00104
Figure pat00105
Figure pat00106
본 발명의 화학식 I의 화합물은 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용하다.
도 1a는 돌연변이 및 야생형 구조체의 클로닝을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 1b는 LMNA의 엑손 11에서 GGC > GGT 돌연변이에 의해 활성화된 스플라이싱 작업을 배양된 HeLa 세포에서의 감염을 나타낸 것이다.
도 1c는 돌연변이는 이러한 암호 스플라이스 부위의 선택의 효율을 단순하게 증가시킨 것을 나타낸 것이다.
도 2a는 LMNA 유전자의 엑손 11, 인트론 11 및 엑손 12 부분이 루시퍼라제 cDNA와 함께 융합되어있는 플라스미드를 나타내었다.
도 2b는 HaLa 세포에서의 감염 후 루시퍼라제 분석결과를 나타낸 것이다.
도 2c는 RT-PCR 분석결과를 나타낸 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물 (2), (3), (4), (7), (8), (26), (31), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146), (13), (108), (16), (123), 및 (38)을 상세하게 예시한다. 수득된 산물의 구조는 NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다.
실시예
Pd-촉매화 아미노화 반응의 전형적인 과정
4급-부탄올 (2mL) 중 2-클로로 퀴놀린 (82mg, 0.5mmol, 1 당량) 용액에 아미노 피리딘 유도체/아닐린 (0.55mmol, 1.1 당량), Cs2CO3 (456mg, 1.4mmol, 2.8 당량), 잔트포스 (5.8mg, 0.01mmol, 2mol%), Pd(OAc)2 (2.2mg, 0.01mmol, 2mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 가열하고 아르곤 하에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (2), (3), (4) 및 (8)을 수득하였다.
실시예 1 :
표 1의 2-(퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산-(2)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.2, 1H), 8.63
(d, J = 9.0, 1H), 8.28 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 7.90 (t, J = 7.5, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H).
MS (전기분무) m/z (%) 266.1 (100) [M+H]+.
실시예 2 :
표 1의 (4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2-일-아민-(3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3, 2H), 7.95
(d, J = 8.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.4, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.62 (t, J = 7.7, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.78 (d, J = 5.1, 1H), 2.41 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.3, 153.3, 149.5, 147.3, 137.7, 129.8, 127.6, 127.1, 124.6, 123.7, 118.7, 114.1, 113.4, 21.7.
MS (전기분무) m/z (%) 236.2 (100) [M+H]+.
실시예 3 :
표 1의 피리딘-2-일-퀴놀린-2-일-아민-(4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.4, 1H), 8.31 (dd, J = 1.0, 4.9, 1H), 8.01 (d, J = 8.9, 1H), 7.87 (d, J = 8.4, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.7, 1H), 7.36 (t, J = 7.5, 1H), 7.31 (d, J = 8.9, 1H), 6.94 (dd, J = 5.0, 7.2, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.1, 153.1, 147.8, 147.3, 138.3, 137.8, 129.9, 127.6, 127.2, 124.6, 123.8, 117.4, 114.0, 113.0.
MS (전기분무) m/z (%) 222.2 (100) [M+H]+.
실시예 4 :
표 1의 퀴놀린-2-일-(4-트리플루오로메톡시-펜일)-아민-(8)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.8, 1H), 7.82 (d, J = 8.4, 1H), 7.69 (t, J = 9.4, 3H), 7.62 (t, J = 7.7, 1H), 7.34 (t, J = 7.5, 1H), 7.23 (d, J = 8.7, 2H), 6.92 (d, J = 8.9, 1H), 6.74 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.9, 147.6, 144.4, 139.3, 138.1, 130.1, 127.7, 127.1, 124.4, 123.7, 122.5, 122.2, 121.0, 119.1, 112.2.
MS (전기분무) m/z (%) 305.0 (100) [M+H]+.
경로 A에 따르면, 화학식 III의 화합물을 프로톤 용매, 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 다이포스핀, 예컨대 잔트포스 (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 또는 X-포스 (2-다이사이클로헥실포시피노-2',4',6'-트리이소프로필바이펜일) 및 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3의 존재하에서, 2.8 몰비의 무기염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 화학식 III의 화합물에 대하여 화학식 IV의 화합물을 1.1 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃의 온도에서 가열하고, 아르곤 하에서 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 (7), (26), (31), (8), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146)을 수득하였다.
경로 B에 따르면, 화학식 V의 화합물을 프로톤 용매, 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 잔트포스 (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 및 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 Pd(OAc)2의 존재하에서, 2.8 몰비의 Cs2CO3의 존재하에 화학식 V의 화합물에 대하여 화학식 VI의 화합물을 1.1 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃의 온도에서 가열하고, 아르곤 하에서 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 (13), (108), (16), (123), (38)을 수득하였다.
실시예 5 : 표 1의 화합물 (7)
경로 A에 따라, 32 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (1.3 g), 2-아미노-5-시아노피리딘 (1.1 g), Pd(OAc)2 (36.5 mg), 잔트포스 (94 mg) 및 Cs2CO3 (7.4 g)의 혼합물로부터 화합물 (7) (1.6 g)을 수득하였다.
실시예 6 : 표 1의 화합물 (26)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2,6-다이클로로퀴놀린 (98.5mg), 6-아미노-3-피콜린 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (26) (92.3mg)을 수득하였다.
실시예 7 : 표 1의 화합물 (38)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-아미노퀴놀린 (79.2mg), 3-브로모-2-메톡시피리딘 (71.5mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (38) (73.5mg)을 수득하였다.
실시예 8 : 표 1의 화합물 (31)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 2-아미노-3-피콜린 (55㎕), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (31) (87.1mg)을 수득하였다.
실시예 9 : 표 1의 화합물 (8)
경로 A에 따라, 28 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (1.1g), 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.0mL), Pd(OAc)2 (31.4mg), 잔트포스 (80.9 mg) 및 Cs2CO3 (6.4g)의 혼합물로부터 화합물 (8) (1.3g)을 수득하였다.
실시예 10 : 표 1의 화합물 (82)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (81㎕), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (82) (64mg)을 수득하였다.
실시예 11 : 표 1의 화합물 (13)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 3-아미노퀴놀린 (79mg), 2-브로모-5-메틸피리딘 (101mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (13) (84.4mg)을 수득하였다.
실시예 12 : 표 1의 화합물 (105)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 3-브로모퀴놀린 (103.5mg), 6-아미노-3-피콜린 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (105) (66.5mg)을 수득하였다.
실시예 13 : 표 1의 화합물 (108)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 6-아미노퀴놀린 (79.0mg), 2-브로모-3메톡시피리딘 (94.0mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg) 의 혼합물로부터 화합물 (108) (75.9mg)을 수득하였다.
실시예 14 : 표 1의 화합물 (16)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 6-아미노퀴놀린 (79.3mg), 2-브로모-6메틸피리딘, Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (16) (81.2mg )을 수득하였다.
실시예 15 : 표 1의 화합물 (113)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 아미노피라진 (52.3mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (113) (60.7mg)을 수득하였다.
실시예 16 : 표 1의 화합물 (123)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 3-브로모퀴놀린 (103.5mg), p-아니시딘 (67.7mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (386) (65mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.8, 1H), 7.98 (d, J = 7.4, 1H), 7.61 -7.54 (m, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.9, 4.9, 7.1, 3H), 7.18 (d, J = 8.9, 2H), 6.94 (d, J = 8.9, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.26, 144.27, 143.25, 139.18, 134.42, 129.25, 129.18, 127.24, 126.40, 126.04, 123.03, 115.13, 114.26, 55.79.
실시예 17 : 표 1의 화합물 (128)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 2-아미노피리미딘 (52.3mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (128) (53.3mg)을 수득하였다.
실시예 18 : 표 1의 화합물 (135)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노피리딘 (51.7mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg) in 2 mL of t-BuOH의 혼합물로부터 화합물 (135) (47.7mg)을 수득하였다.
실시예 19 : 표 1의 화합물 (136)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노-3메틸피리딘 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2 mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (136) (35.4mg)을 수득하였다.
실시예 20 : 표 1의 화합물 (137)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노-5-시아노피리딘 (65.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (137) (79.6mg)을 수득하였다.
실시예 21 : 표 1의 화합물 (138)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 6-아미노-2-피콜린 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (138) (89.4mg)을 수득하였다.
실시예 22 : 표 1의 화합물 (142)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노피리미딘 (52.3mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456 mg)의 혼합물로부터 화합물 (142) (47.0mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.07 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.7, 2H), 8.04 (d, J = 7.8, 1H), 7.83 (d, J = 7.9, 1H), 7.68 (t, J = 8.6, 1H), 7.58 (t, J = 7.4, 1H), 6.92 (t, J = 4.6, 1H).
MS (ESI) [M+H]+= 224
실시예 23 : 표 1의 화합물 (146)
경로 A에 따라, 14 mL의 t-BuOH 중 4-메톡시-7-클로로-퀴놀린* (500.0mg), 2-아미노-4-메틸피리딘 (0.310g) XPhos (123.0mg), K2CO3 (1.41g) 및 Pd2dba3 (118.0mg)의 혼합물로부터 화합물 146 (500mg)을 수득하였다.
* 4-메톡시-7-클로로-퀴놀린의 제조:
1목 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (16mL) 중 1.25 M의 염화수소 중에 4,7-다이클로로- 퀴놀린 (5.0g, 0.025mol)을 용해시킨다. 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 16 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온에서 식힌다. 혼합물을 감압하에서 농축한다. 이탄산 나트륨 (50mL, 0.6mol) (포화 수용액)에 고체를 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트(100mL, 1mol) (4x25ml)로 추출한다. 유기층을 염화나트륨(50mL, 0.8mol) (포화 수용액) (2x25ml)으로 세척하고 Na2SO4를 통해 건조하고 감압하에서 농축하여 4-메톡시-7-클로로-퀴놀린 (4,5g 엷은 황색 분말)을 수득한다.
MS (ESI) [M+H]+= 194
실시예 24 :
약물동력학적 데이타
본 발명의 화합물에 대해 약물동력학적 시험을 수행하여 치료, 구체적으로 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 예방, 저해 또는 치료하는데 있어서 활성 성분으로서 이들의 관련성을 증명하였다.
하기 물질 및 방법을 사용하였다.
물질 및 방법
HGPS를 유도하는 LMNA mRNA의 미니진(Minigene) 구조 재생산 비정상적인 스플라이싱
LMNA 엑손 11에서 암호(cryptic) 5' 스플라이스 부위의 용도와 관련된 인자(들)을 동정하고 특정화하기 위하여, 이러한 스플라이싱 작업을 개괄하는 생체외(ex vivo) 시스템을 진행시켰다. 돌연변이 및 야생형 구조체의 클로닝 (도식적으로 표현하기 위해 도 1a에 나타냄)을 야생형 또는 돌연변이에서 β-글로빈 첫 번째 엑손의 142 nts, β-글로빈 첫 번째 인트론의 130 nts, LMNA 엑손 11의 270 nts, 인트론 11의 322 nts 및 엑손 12의 46 nts를 함유하는 미니진 (minigene)이 삽입된 TOPO-TA 클로닝 벡터를 사용하여 수행하였다. 이러한 시스템을 사용하여 LMNA의 엑손 11에서 GGC > GGT 돌연변이에 의해 활성화된 스플라이싱 작업을 배양된 HeLa 세포에서의 감염(도 1b, 레인 WT 및 Mut) 및 시험관내 합성 방사표지된 기질(패널 C)을 사용하는 시험관내 스플라이싱 실험에 의해 확인하였다. 포인트 돌연변이를 함유하거나 또는 함유하지 않는 미니진 구조체의 감염 실험은 조로증 환자에서와 유사하게 돌연변이가 정상적인 스플라이스 부위(인트론 11 위치 1)의 사용으로부터 돌연변이의 상단 암호 스플라이스 부위(엑손 11 위치 1819)의 사용을 유도한다는 것을 증명하였다(도 1, 레인 WT 및 Mut와 비교되는 패널 C). 150 분 동안의 시험관내 스플라이싱 활동에 이어지는 비정상적인 스플라이싱은 야생형 기질로 관찰되며(도 1c, 레인 1-7), 돌연변이는 암호 스플라이스 부위 사용에 대한 특권이 없음을 암시한다. 돌연변이는 이러한 암호 스플라이스 부위의 선택의 효율을 단순하게 증가시킨다(도 1c, 레인 8-15).
이러한 루시퍼라제 시스템의 장점을 취하였다. 루시퍼라제 분석은 극도로 민감하며 신속한 분석이다. 선형 결과는 8 자릿수 이상의 효소 농도를 통해 볼 수 있다. 또한, 루시퍼라제 분석은 고-처리량 적용에 매우 적합하다. LMNA 비정상적인 스플라이싱을 억제하는 화합물에 대한 중간 처리 스크리닝 (mid throughput screening)을 구축하기 위하여, LMNA 유전자의 엑손 11, 인트론 11 및 엑손 12 부분이 루시퍼라제 cDNA와 함께 융합되어있는 플라스미드를 구축하였다 (도 2). 야생형 (WtLMNA luc) 및 엑손 11 변이를 갖는 돌연변이 (MutLMNA-luc) 모두를 제작하였다. 이러한 제작에서, 엑손 11에 단일 초기 코돈이 생성되어, 예컨대 정확한 스플라이싱이 루시퍼라제 발현을 유도하는 반면, 비정상적인 스플라이싱은 초기 코돈을 건너뛰어 루시퍼라제 발현을 억제한다. HaLa 세포에서의 감염 후 루시퍼라제 분석 (도 2b) 및 RT-PCR (도 2c)는 WtLMNA-luc가 야생형 스플라이싱 및 대량의 루시퍼라제 활성을 우세하게 생성하지만, WtLMNA-luc은 감소된 루시퍼라제 발현을 갖는 비정상적인 스플라이싱 프로파일을 재설한다 (도 2b 및 C, Wt과 Mut을 비교). MTS에서 이러한 시스템을 사용하기 위해서 INVITROGEN으로부터 flp 시스템을 사용하여 LMNA 변이 (MutLMNA-luc 세포주)를 포함하는 루시퍼라제 수용체의 단일 통합 복제를 함유하는 안정적인 293 세포주를 생성하였다. 이러한 시스템은 루시퍼라제 활성을 향상시킬 수 있는 화합물에 대한 MTS를 수행할 수 있도록 한다.
플라스미드 구조. LMNA 시퀀스 (엑손 11, 인트론 11의 1278 bp 및 엑손 11의 46 bP)를 특이적 프라이머를 사용하여 대조군 또는 환자의 세포 게놈 DNA로부터 PCR-증포하였다. PCR 단편을 콘서트 래피드 PCR 정제 시스템 (Concert Rapid PCR purification system)으로 정제하고 βGlobin 카세트 (문헌[Labourier et al., 1999 - Recognition of exonic splicing enhancer sequences by the Drosophila splicing repressor RSF1. Nucleic Acids Res. 27, 2377-2386])를 함유하는 pSpβm3S1 플라스미드의 BamHI 및 EcoRI 제한효소 부위에 서브클로닝하여 βGlo3S1LMNAwt 및 βGlo3S1LMNAmut 구조체를 수득하였다. 이어서, 키메라 βGlo-LMNA 시퀀스를 감염 및 시험관내 스플라이싱 실험에 사용되는 pcDNA3.1D/V5-His-TOPO 벡터 (Invitrogen)에 삽입하였다. 인트론 11의 제거가 루시퍼라제 활성을 갖는 융합 단백질을 코딩하는 전사체를 생성하도록 하기 위해 단일 개시 코돈 ATG를 LMNA의 엑손 11에 유지시키고, 상기 개시된 LMNA 시퀀스를 Fyrefly 루시퍼라제 cDNA (LMNAlucWT) 3' 말단에 융합하였지만, 변이된 엑손 11 (LMNAlucMut)의 암호 스플라이스 부위의 사용은 루시퍼라제의 발현을 방지하는 개시 코돈을 제거한다. 모든 시컨스를 pcDNA3 Flp-In 벡터 (Invitrogen)에 클로닝하였다.
감염 및 RT-PCR. 스플라이싱 수용체 구조체를 사용하는 HeLa 세포의 감염을 제조자의 지침에 따라 lipofectAMINE 2000 시약 (Invitrogen)을 사용하여 수행하였다. 감염 후 24시간 후에 총 RNA를 RNA-PLUSTM (Quantum Bioprobe)를 사용하여 정제하였다. 암머삼-파마시아(Amersham - Pharmacia) 제1 가닥 cDNA 합성 키트를 사용하여 2 μg의 RNA로부터 제1 가닥 DNA를 합성하였다. PCR 분석을 위하여 반응액의 1/15를 Tap 중합효소 (Invitrogen)를 사용하여 증폭하였다. 사이클 회수는 선형을 유지하기 위해 최소로 유지하였다. PCR 산물을 에티디움 브로마이드를 함유하는 1.5 % 아가로오즈 겔 상에서 분리하고 UV 광하에서 가시화하였다.
LMNAlucMut 미니진의 단일 복제를 함유하는 안정적인 293 세포주를 제조자의 지침에 따라 Flp-In 시스템(Invitrogen)을 사용하여 수득하였다. 몇개의 클론을 수득하고, 단지 하나의 클론을 전체 화학 라이브러리 (293FLP LMNA LUC cells # 8)를 스크리닝하는데 사용하였다.
핵 추출물 제조, 스플라이싱 및 보완 분석. 문헌[Dignam et al., 1983 - Eukaryotic gene transcription with purified components. Methods Enzymol. 101, 582-598]에 따라 HaLa 세포 핵 추출물을 제조하였다. 20 단위의 T7 RNA 중합효소의 존재하에서 pre-mRNA를 시험관내 전사에 의해 합성하였다.
제조자의 조건에 따라 25 μl 반응액 중에 적절한 선형 플라스미드 1μg 및 5 μM [α-32P] UTP (3000 Ci/mmol)을 방치하였다. 시험관내 전사를 Cerenkov 계산에 의해 정량하였다. 스플라이싱 반응을 전술된 바와 같은 표준 조건 하에서 실시하였다(문헌 [Tazi et al., 1986 - A protein that specifically recognizes the 3' splice site of mammalian pre-mRNA introns is associated with a small nuclear ribonucleoprotein. Cell 47, 755-766]). 스플라이싱 산물을 7% 변성 폴리아크릴아마이드 겔 상에서 전기영동에 의해 분석하고 방사능 사진 촬영에 의해 나타내었다.
물질
293FLP LMNA LUC 세포 #8
50mg/mL에서 히그로마이신(Hygromycin) B (invitrogen 10687-010)
Dulbecco의 개질화 이글 배지 (D-MEM (1X) + GlutaMAX, 액체 (invitrogen 31966-021)
Dulbecco의 인산완충용액 (D-PBS) (1X), 액체 (invitrogen 14190-169)
트립신 2.5 %
소 태아 (FCS)
페니실린 (P)
스트렙토마이신 (S)
수동적 용균 완충액 (PLB) (5 배) (Promega)
브래드포드 시약 (B6916)
루시퍼라제 분석 완충액
96웰 플레이트 살균액, V - 모양 (greiner bio-one 651,180)
96웰 마이크로플레이트 멸균액, 평면 바닥 (greiner bio-one 655,180)
96웰 마이크로플레이트, 평면 바닥, Cimney Well (greiner bio-one 655,075)
CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega G3581)
방법
첫 번째 날
500 μM의 플레이트
96웰 플레이트 멸균액에 V-형 하나인 50mM의 약물 화합물의 0.5μl를 넣은 다음 10 % DMSO의 49.5 ㎕를 첨가하였다.
복제 플레이트
500μM의 약물의 47 ㎕를 파이펫(pipet)한 다음, 200 ㎕의 DMEM + 히그로마이신 B를 첨가하였다. 이 단계에서 약물 화합물의 농도는 10μM 이다. 96웰 마이크로플레이트 멸균 평면 바닥에 100 ㎕를 분리하고(추가로 루시퍼라제 플레이트이라고도 함), 다른 하나에 50 ㎕를 분리하였다(추가로 독성 판이라고도 함).
D-PBS로 한번 293FLP LMNA LUC 세포를 세척한 다음 1 ml 트립신 EDTA를첨가하였다. 37℃에서 2~3분 동안 배양을 진행하였다. 이어서, 9 ml DMEM (10 % FCS를 포함함, P/S)를 첨가하였다.
7 ㎕의 세포 현탁액을 취하고 14 ㎕의 블루 트립판을 첨가하여 세포를 세었다. 한편 세포 현탁액을 실온 (RT)에서 5 분 동안 1,200 rpm으로 원심분리하였다.
세포 농도는 DMEM + 히그로마이신 B로 ml 당 105 세포를 야기하여 100 ㎕ 당 104 세포를 가졌다.
루시퍼라제 플레이트
100 ㎕의 현탁액 세포를 첨가하여 (100 ㎕ 당 104 세포), 화합물의 최종 농도는 5μM 이었다.
독성 플레이트
50 ㎕의 현탁액 세포를 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 5 μM이었다.
48 시간 후
독성 플레이트
20 ㎕의 CellTiter 96® AQueous One Solution을 웰 당 첨가하였다. 37℃에서 2 시간 동안 배양을 진행하였다. 흡광도는 490nm에서 빨간색이었다.
루시퍼라제 플레이트
웰의 배지를 천천히 제거한 다음 150 ㎕의 D-PBS 1X를 천천히 첨가하여 1회 세척하였다. D-PBS를 제거하였다. 40 ㎕의 PLB 1X를 첨가하고 실온에서 30 분 동안 배양하였다.
20 ㎕의 세포 용균액을 96웰 마이크로플레이트 평판 바닥 Cimney Well에 넣었다. 70 ㎕의 루시페린 분석 기질을 첨가하였다. 하나는 1초 동안 발광을 나타내었다.
200 ㎕의 브래드포드 시약을 남아있는 세포 용균액 (20 ㎕)에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 배양한 다음 595nm에서 흡광도를 기록할 수 있다. 범위는 만들 수 있다. 대개 5 가지 상이한 농도를 시험하였다: 0.25, 0.5, 0.75, 1 및 1.25 mg/ml.
결과
본 발명에 따른 화합물은 MutLMNA-luc 세포주가 비처리된 대조군과 비교하여 3 내지 7 배 범위의 루시퍼라제 활성의 증가를 나타내었다.
구체적으로, 이러한 결과를 본 발명에 따른 일부 화합물에 대해 다음과 같이 나타내었다.
Figure pat00108
Figure pat00109
Figure pat00110
Figure pat00111
Figure pat00112
Figure pat00113
Figure pat00114
이와 같이, 본 발명에 개시된 화합물에 대해 수행한 시험 결과로부터 상기 화합물이 조기 노화와 관련된 질병을 억제, 예방 및/치료하는데 유용하다는 것을 알 수 있으며, 핵산 라민 A 유전자의 비정상적인 스플라이싱과 연관된 것을 짐작할 수 있다. 보통 상기 질병은 허친슨 길포드(Hutchinson Guilford) 조로증 증후군 (HGPS), 조로증, HIV 감염과 관련된 조기 노화, 근육 퇴행 위축, 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease), 베르너(Werner) 증후군 뿐만 아니라 죽상 경화증, 인슐린 내성 타입 II 당뇨병, 백내장, 골다공증 및 피부 노화, 예컨대 제한 피부병증을 포함할 수 있다.
이러한 목적을 위하여 상기 화합물의 효과적인 양을 조기 노화, 구체적으로 조로증을 앓고 있는 환자 및 이전에 상기 질환을 경험한 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee)의 화합물 중 선택된 하나 이상의 화합물, 상기 정의된 바와 같은 화합물 I 내지 168 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나의 조기 노화, 구체적으로 조로증과 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ia'), (Ic), (Id), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij"'), (Ik), (Io), (Ip) 및 (Ir) 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
따라서, 이러한 약학 조성물은 효과적인 양의 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적 부형제를 포함한다.
전술된 부형제는 투약 형태 및 목적하는 투여 모드에 따라 선택된다.
본원에서, 이들은 임의의 약학적 형태일 수 있으며, 이는 예를 들어 일반 또는 코팅 정제, 경질 젤라틴, 연질 캡슐 및 기타 캡슐, 좌약 또는 마실 수 있는, 예컨대 현탁액, 시럽, 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로, 활성 물질 0.1 내지 1000 mg의 1일 투여량으로 적합한 부형제와 함께 장내 또는 비경구 투여에 적합하다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee)의 화합물 중 선택된 하나 이상의 화합물, 상기 정의된 바와 같은 화합물 I 내지 168 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나의 조기 노화, 구체적으로 조로증과 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태 뿐만 아니라 전술된 모든 질병을 억제, 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee)의 화합물 중 선택된 하나 이상의 화합물, 상기 정의된 바와 같은 화합물 I 내지 168 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나를 효과적인 양으로 조기 노화 또는 전술된 모든 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 적어도 포함하는 조기 노화 또는 전술된 모든 질병을 앓는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (5)

  1. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약학적 조성물:
    화학식 (Ia)
    Figure pat00115

    상기 식에서,
    R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, -NH2 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
    R"는 수소원자이고,
    n은 1 또는 2이고,
    n'은 1이고,
    R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, 및 -NH2 기로부터 선택된 기이고,
    R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기임; 그리고
    상기 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태는 허친슨 길포드(Hutchinson Guilford) 조로증 증후군 (HGPS) 및 조로증에서 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 중에서 선택된 것으로 대체되는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
    R1는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
    R"는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    n은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    n'은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기임.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 중에서 선택된 것으로 대체되는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    R", n 및 n'는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
    R'은 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
    R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
    단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니고,
    n이 1일 경우, R은 피리딘 링의 질소원자에 대하여 오르토 또는 파라 위치가 메틸 기가 아니고,
    R'가 수소원자일 경우, R은 브롬원자 또는 염소원자가 이니고,
    R이 수소원자일 경우, R'는 메틸 또는 에틸 기, 또는 브롬원자가 이니며, 이 때 브롬원자는 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재함.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택된 화합물을 포함하는 약학적 조성물:
    - (1) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민
    - (2) 2-(퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산
    - (3) (4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2-일-아민
    - (4) 피리딘-2-일-퀴놀린-2-일-아민
    - (5) 2-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산
    - (6) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
    - (7) 6-(퀴놀린-2-일아미노)-니코티노니트릴
    - (17) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (18) 8-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (19) 4-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (20) 4-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (21) 3-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (22) 3-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (23) 6-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
    - (24) 6-((3-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
    - (25) 6-클로로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (26) 6-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (27) 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (28) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (29) 8-클로로-N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (30) 2-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
    - (31) N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (32) N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (33) 2-(퀴놀린-2-일아미노)이소니코티노니트릴
    - (34) N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (35) 8-클로로-N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (36) 8-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (37) 8-클로로-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (38) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (39) N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (40) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
    - (41) N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (42) N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (43) 8-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (44) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코틴산
    - (45) 4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (46) 3-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (47) 5-시아노-2-(퀴놀린-2-일아미노)피리딘-l-이움 클로라이드
    - (48) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-l-이움 클로라이드
    - (49) 8-클로로-N-(4-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (50) 8-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (51) 8-클로로-N-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (52) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴
    - (53) 8-클로로-N-(4-클로로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (54) 8-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (55) N-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-8-클로로퀴놀린-2-아민
    - (56) 8-클로로-N-(3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (57) 8-플루오로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (58) 8-브로모-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (59) 메틸 6-(퀴놀린-2-일아미노)니코티네이트
    - (60) 메틸 6-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
    - (61) 메틸 6-[(3-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
    - (62) 메틸 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
    - (63) 8-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (64) N-(4-메틸피리딘-2-일)-5-니트로퀴놀린-2-아민
    - (65) 2-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2,8-다이아민
    - (66) N-(4-메틸피리딘-2-일)-5-아미노퀴놀린-2-아민
    - (67) 메틸 6-[(4-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
    - (68) 8-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
    - (69) 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-올
    - (70) 8-클로로-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
    - (71) 6-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (72) N-(6-에틸피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
    - (73) N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
    - (74) 3-메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
    - (150) N-(4-메틸피리딘-2-일)-8-니트로퀴놀린-2-아민
    - (151) 6-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (152) 6-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
    - (153) 6-클로로-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
    - (154) N2-(8-클로로퀴놀린-2-일)-4-메틸피리딘-2,3-다이아민
    - 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트로부터 선택된 것인 약학적 조성물.

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