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TW201410657A - 經取代胺基－嘧啶衍生物 - Google Patents

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TW201410657A
TW201410657A TW102127708A TW102127708A TW201410657A TW 201410657 A TW201410657 A TW 201410657A TW 102127708 A TW102127708 A TW 102127708A TW 102127708 A TW102127708 A TW 102127708A TW 201410657 A TW201410657 A TW 201410657A
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TW
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pyrimidin
optionally substituted
aminopyrimidin
phenyl
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Application number
TW102127708A
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Inventor
Roger Astbury Smith
Aranapakam Venkatesan
Mallesham Bejugam
Subramanya Hosahalli
Srinivas Nanduri
Original Assignee
Endo Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本申請案提供新穎經取代之喹唑啉及吡啶并-嘧啶化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑合物。亦提供製備此等化合物之方法。此等化合物適用於藉由向患者投與治療有效量之一或多種化合物來共調控PI3K及/或mTOR活性。藉由此舉，此等化合物有效治療與PI3K/AKT/mTOR路徑之調控異常相關之病狀。有利的是，此等化合物充當雙重PI3K/mTOR抑制劑。多種病狀可使用此等化合物加以治療且包括特徵在於發炎或異常細胞增殖之疾病。在一個實施例中，疾病為癌症。

Description

經取代胺基-嘧啶衍生物
本申請案提供新穎經取代之喹唑啉及吡啶并-嘧啶化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑合物，以及製備此等化合物之方法。此等化合物適用於藉由向患者投與治療有效量之一或多種化合物來共調控PI3K及/或mTOR活性。
就大多數習知治療劑所難治之癌症之發作而言，對新穎且有效化學治療劑存在需要。隨著關於各種癌症之分子病因學之詳情顯現，可設計在次細胞層面上影響與既定癌症相關之一或多個脆弱目標的新穎化學治療劑。
某些癌症(及實際上其他異常細胞生長疾病)包括歸因於體內一個特定分子信號傳導路徑調控異常者。使對彼特定路徑之調控恢復至正常或接近正常程度可在治療患者方面具有正面影響，包括降低腫瘤尺寸或甚至使患者症狀緩解。
舉例而言，磷酸肌醇(phosphoinositide)3-激酶(PI3K)/AKT/雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物目標(mTOR)信號傳導路徑之擾動與大多數實體腫瘤之病因學密切相關。PI3K/AKT/mTOR路徑可藉由許多分子效應物(包括趨化因子(chemokine))、INPP4B或PTEN表現喪失或PI3K自身突變過度活化。此路徑之過度活化可顯現表徵腫瘤發生之許多分子及形態學變化，包括細胞增殖、存活及運動性增加以及細胞週期進入改變。mTOR為一種細胞生長中心調控子，其藉由控制細胞蛋白質轉譯來起作用。若干小分子已被描述為適用於治療癌症之mTOR抑制劑。PI3K為一種雜二聚酶， 其產生介導信號轉導之脂質第二信使，諸如磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)。PI3K酶調控控制癌發生中牽涉之重要細胞過程之關鍵信號轉導路徑，且包括四種同功異型物；亦即p110α、p110β、p110δ及p110γ。已在各種癌症中鑒別特定p110α突變。若干小分子已被描述為PI3K之抑制劑。此外，存在許多已顯示分別為PI3K及mTOR之高度強力及特異性抑制劑之化合物，包括渥曼青黴素(wortmannin)及雷帕黴素。
實際上，若干新近化合物已被描述成適用於調控PI3K/mTOR路徑。舉例而言，GDC-0941、PX-866、XL-147、BKM-120及BAY 80-6946為PI3K之抑制劑，而雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依維莫司(everolimius)(RAD001)、地佛莫司(deforolimus)(AP23573)、OSI-027及AZD8055為mTOR之抑制劑。然而，在PI3K/AKT/mTOR信號傳導路徑中之單一點處進行干預可能不如靶向多個路徑成員一般有效治療實體腫瘤。向癌症患者投與各自抑制PI3K或mTOR路徑中之某一目標之多個藥物就藥物裝載量增加、潛在毒性、藥物-藥物相互作用及其類似方面而言攜有其自身風險。因此，此項技術中仍然需要藉由靶向PI3K與mTOR兩者來調控PI3K/AKT/mTOR路徑之單一化合物。此項技術中新近描述之某些化合物，包括BEZ-235、XL-765、GSK-2126458、PKI-587(PF-05212384)、PF-04691502及GDC-0980已經報導會靶向PI3K與mTOR兩者。然而，仍然需要具有此雙重活性概況類型之化合物被開發及核准供臨床使用。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物(其中R1-R3及X係在本文中加以定義)或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。
在另一態樣中，提供式(II)-(IV)化合物，其中R1及X係在本文中加以定義。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)至(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，提供共調控PI3K及mTOR之方法且該等方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之化合物。合乎需要的是共調控包括抑制PI3K/AKT/mTOR路徑。
在另一態樣中，提供治療特徵在於由PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常所致之細胞生長異常之疾病的方法。此等方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之化合物。在一個實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病之特徵在於存在至少一種實體腫瘤。在另一實施例中，疾病之特徵在於發炎。
本發明之其他態樣及優勢將易於根據本發明之以下詳述而顯而易知。
本發明提供能夠調節PI3K/AKT/mTOR路徑之兩個(2)成員，亦即PI3K及mTOR之新穎化合物。此等化合物可用於治療受PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常影響之疾病。
在本發明中，化合物具有式(I)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。
在此結構中，R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基胺基、視情況經取代之二烷基胺基、視情況經取代之芳基胺基、視情況經取代之雜芳基胺基、視情況經取代之雜環胺基、視情況經取代之烷基羰基胺基、視情況經取代之烷基磺醯基胺基、視情況經取代之烷基硫基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之芳基胺基羰基、視情況經取代之雜芳基胺基羰基或視情況經取代之雜環胺基羰基。
在一個態樣中，R1為視情況經取代之苯基。在一個實施例中，R1為具有以下結構之經取代之苯基，其中n為1至5且各R8係獨立地選自以下之中：鹵素、烷基、芳基、烷基磺醯基、烷基硫基、烷基羰基胺基、鹵化烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、烷基胺基羰基胺基、烷基胺基烷基羰基胺基、羥基烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基烷基羰基胺基、雜芳基羰基、雜環羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基雜環羰基、雜環羰基、雜環胺基羰基、雜芳基烷基胺基、羥基烷基胺基、雜環烷基羰基胺基或氰基烷基羰基胺基。在另一實施例中，經取代之苯基為3-或4-經取代。在另一實施例中，經取代之苯基中之R8係選自以下之中：F、CH3、C(CH3)2OH、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)2、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、N(CH3)C(O)CH3、NHC(O)NHCH3、NHSO2CH3、NHC(O)CH2N(CH3)2、NHC(O)C(CH3)2OH、NHC(O)CH(CH3)OH、NHC(O)CH2OH、NHC(O)CH(CH3)F、 NHC(O)C(CH3)2CN、NHC(O)CH2CN、NHC(O)(視情況經CN取代之環丙基)、NHC(O)環丁基、NHC(O)(環戊基)、NHC(O)(視情況經OH取代之環己基)、NHC(O)(金剛烷基)、NHC(O)(吡啶基)、NHC(O)(視情況經CH3取代之呋喃基)、NHC(O)(四氫哌喃基)、NHC(O)(視情況經CH3取代之吡嗪基)、NHC(O)(視情況經CH3取代之哌基)、C(O)(4-C(O)CH3-哌基)、NHC(O)CH2(視情況經CH3取代之哌基)、C(O)(4-SO2CH3-哌基)、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(噻唑基)、C(O)NH(視情況經鹵素取代之吡啶基)、C(O)(視情況經CH2CH2OH、OH或CH3取代之哌啶基)、NHC(O)(視情況經F或CF3取代之吡啶基)、NHC(O)(噻二唑基)、C(O)NH(環丙基)、NHC(O)(視情況經F取代之苯基)、NHSO2-(視情況經F取代之苯基)、NHC(O)CH2(嗎啉基)、NHC(O)CH2(視情況經OH取代之哌啶基)、NHC(O)(嗎啉基)、NHSO2(環丙基)、視情況經C(O)C(CH3)2CN、C(O)CH2N(CH3)2、CH2CH2OH或C(O)C(CH3)2OH取代之哌啶基、及SO2CH3。
在另一態樣中，R1為視情況經取代之雜芳基。在一個實施例中，R1為經0至3個獨立地選自以下之中之R4基團取代的雜芳基：烷基、SO2(烷基)、烷基磺醯基胺基、鹵素、烷基羰基胺基、烷基羰基雜環羰基、雜環羰基及雜芳基胺基羰基。在另一實施例中，R1為具有下式之雜芳基，其中Z1為O、S或NR5；Z2為CR4或N；R4為H、烷基、C(O)(視情況經取代之雜環)或C(O)NH(視情況經取代之雜芳基)；R5為不存在、H或烷基；且p為0至2。
在另一實施例中，R1為選自由以下組成之群之經取代之雜芳基：吡唑、噻吩及呋喃。在另一實施例中，R1為經CH3、C(O)(視情況 經取代之雜環)或C(O)NH(視情況經取代之雜芳基)取代之雜芳基。在另一實施例中，R1為選自以下結構之中之雜芳基，其中m為0至4；q為0至3；且各R6係獨立地選自以下之中：鹵素、哌啶基、4-CH3-哌啶基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基及烷基羰基胺基。在另一實施例中，R1係選自吡啶及嘧啶之中。在另一實施例中，R1經F、Cl、4-CH3-哌啶基、NHCOCH3、NHC(O)(環丙基)或SO2CH3取代。在另一實施例中，R1為視情況經取代之苯并[b]。在另一實施例中，R1為視情況經取代之苯并[b][1,3]或苯并[b][1,4]。在另一實施例中，R1為苯并[b]酮。在另一實施例中，R1為視情況經取代之苯并[b][1,3]-2-酮、苯并[b][1,3]-4-酮、苯并[b][1,4]-2-酮或苯并[b][1,4]-3-酮。
在另一態樣中，R1為視情況經取代之雜環。
在另一態樣中，R1為視情況經取代之烷基。在一個實施例中，R1為CH2-(視情況經取代之雜環)。在另一實施例中，R1為CH2-(視情況經取代之哌基)或CH2-(視情況經取代之哌啶基)。在另一實施例中，R1具有以下結構，其中Y及Y'係獨立地為N或CH；且R7為H、C(O)(羥基烷基)、C(O)(烷基)或NHC(O)(烷基)。在另一實施例中，R1具有以下結構，其中Y及Y'係獨立地為N或CH；且R7為H、C(O)CH(CH3)OH、C(O)C(CH3)2OH、C(O)CH3或NHC(O)CH3。
在式(I)中，R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉。在一個實施例中，R2為嗎啉。在另一實施例中，R2為經一或多個甲基取代之嗎啉。 在另一實施例中，R2為
此外在式(I)中，R3為H、F、Cl、CH3或CH3O且X為CH或N；在一個實施例中，化合物具有式(I)或為其醫藥鹽、前藥或溶劑合物。在此結構中，R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；且X為CH或N。
在另一實施例中，化合物具有式(I)或為其醫藥鹽、前藥或溶劑合物。在此結構中，R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；且X為CH或N。
在另一實施例中，化合物具有式(II)或為其醫藥鹽、前藥或溶劑合物，其中R1及X係在上文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(III)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R1係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(IV)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R1係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-A)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R1及R3係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-B)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R1係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-C)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R1及R3係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-D)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R1及R3係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-E)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R2、R3、R8及R9係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-F)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R2、R3、R8及R9係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-G)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R3、R8及R9係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-H)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R3、R8及R9係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-J)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R3、R8及R9係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-K)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R2及X係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-L)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R2及X係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-M)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R2及X係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-N)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R2及X係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-O)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R2、R3、R7、X及Y係在本文中加以定義。
在另一實施例中，化合物具有式(I-P)或為其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，其中R3、R7、X及Y係在本文中加以定義。
代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括但不限於水溶性鹽及水不溶性鹽。在一個實施例中，鹽係由酸或鹼所形成。在另一實施例中，鹽係由酸所形成。在另一實施例中，鹽係由選自以下之中之酸所形成：乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸及樟腦磺酸。視情況，本發明之組合物可含有本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽與鹼形式兩者。
在另一實施例中，本發明化合物可為溶劑合物。如本文所用，溶劑合物不顯著改變化合物之生理活性或毒性，且因此可充當本發明之非溶合化合物之藥理學等效物。如本文所用之術語「溶劑合物」為本發明化合物與溶劑分子之組合、物理締合及/或溶合。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物可經分離，諸如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。因此，「溶劑合物」涵蓋溶液相溶劑合物與可分離溶劑合物兩者。
作為一種調節藥物動力學性質之手段，式(I)化合物之前藥亦可使用熟習此項技術者已知之各種方法加以製備。參見例如Jarkko Rautio 及同事，Nature Reviews Drug Discovery,7：255-270(2008)，其據此以引用的方式併入本文中。在藥物含有胺部分之情況下，多種前藥方法已藉由A.L.Simplício,Molecules,13：519-547(2008)評述，該文獻據此以引用的方式併入本文中。更詳言之，胺基甲酸(烷氧基羰基氧基)烷酯、胺基甲酸(醯基氧基)烷酯及胺基甲酸(側氧基間二氧雜戊烯基)烷酯已藉由Zhong Li,Bioorg.Med.Chem.Lett.,7：2909-2912(1997)；J.Alexander,J.Med.Chem.,34：78-81(1991)；J.Alexander,J.Med.Chem.,31：318-322(1988)；及J.Alexander,J.Med.Chem.,39：480-486(1996)報導為胺之有效前藥策略，該等文獻全部以引用的方式併入本文中。胺基甲酸(醯基氧基)烷酯亦已報導為具有醯胺基團(-CONH-)之藥物之前藥類似物。參見國際專利公開案第WO-2005/028473號，其據此以引用的方式併入本文中。N-亞甲基磷酸二鈉鹽類似物亦已報導為具有醯胺基團(-CONH-)以及其他官能基之藥物之有效前藥。參見例如國際專利公開案第WO-2011/002999號；R.Singh,「Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors」,J.Med.Chem.，線上出版日期：2012年1月18日；Y. Ueda,Bioorg.Med.Chem.Lett.,13：3669-3372(2003)；及國際專利公開案第WO-2007/014846號；其全部以引用的方式併入本文中。在一個實施例中，前藥為二酯。在另一實施例中，前藥為C(O))(C1至C6烷基)OC(O)(C1至C1烷基)。在另一實施例中，前藥為C(O)OC(CH3)OC(O)CH3或C(O)OCH2OC(O)CH3前藥。
本發明內之一些化合物具有一或多個對掌性中心，且本發明包括此等化合物之各各別對映異構體以及對映異構體之混合物。當多個對掌性中心存在於本發明化合物中時，本發明包括對掌性中心在化合物以及其所有可能對映異構混合物內之各可能組合。除非明確指示特定立體化學或異構形式，否則意欲某一結構之所有對掌性、非對映異構及外消旋形式。此項技術中熟知如何諸如藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備光學活性形式。
以下定義與本文所述之化合物關聯使用。一般而言，存在於既定基團中之碳原子數目指定為「Cx至Cy」，其中x及y分別為下限及上限。如本文定義中所用之碳數係指碳骨架及碳分支，但不包括諸如烷氧基取代 及其類似取代之取代基之碳原子。除非另外指示，否則對未在本文中明確定義之取代基之命名係藉由自左至右依次命名官能基之末端部分及鄰近於連接點之官能基來確定。如本文所用，「視情況經取代」意謂視情況經取代之基團之至少1個氫原子已經置換。
「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之烴鏈或由環狀烷基組成或含有環狀烷基之烴基團。在一個實施例中，烷基含有1至8個(包括1個及8個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，烷基含有1至7個(包括1個及7個)碳原子或介於其之間的範圍。在另一實施例中，烷基含有1至6個(包括1個及6個)碳原子。在另一實施例中，烷基含有1至5個(包括1個及5個)碳原子。在另一實施例中，烷基含有1至4個(包括1個及4個)碳原子。為烴鏈之烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基，其中涵蓋此等實例之所有異構體。由環狀烷基組成或含有環狀烷基之烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、3,3-二甲基環丁基、(環丙基)甲基及(環戊基)甲基。烷基可未經取代或經一或多個不加限制地包括以下之基團取代：鹵素、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、雜芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)及NO2。在一個實施例中，經取代之烷基為CH2OH。
「烯基」係指為直鏈或分支鏈且含有至少一個不飽和度(亦即具有一或多個碳-碳雙鍵)之烴鏈或由環狀烯基組成或含有環狀烯基之烴基團。各烯基雙鍵可以E或Z構形存在。在一個實施例中，烯基含有2至約8個(包括2個及約8個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，烯基含有2至7個(包括2個及7個)碳原子。在另一實施例中，烯基含有2至6個(包括2個及6個)碳原子。在另一實施例中，烯基含有2至5個(包括2個及5個)碳原子。在另一實施例中，烯基含有2至4個(包括2個及4個)碳原子。烯基含有至少1個雙鍵。在一個實施例中，烯基可含有1至4個雙鍵或介於其之間的整數。烯基烴鏈之實例包括但不限於乙烯、丙 烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯及辛烯。由環狀烯基組成或含有環狀烯基之烯基之實例包括但不限於環戊烯及環己烯。烯基可未經取代或經一或多個不加限制地包括以下之基團取代：鹵素、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、雜芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)及NO2。
「炔基」係指為直鏈或分支鏈且含有至少一個不飽和度，亦即具有一或多個碳-碳參鍵之烴鏈。在一個實施例中，炔基含有2至約8個(包括2個及約8個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，炔基含有2至7個(包括2個及7個)碳原子。在另一實施例中，炔基含有2至6個(包括2個及6個)碳原子。在另一實施例中，炔基含有2至5個(包括2個及5個)碳原子。在另一實施例中，炔基含有2至4個(包括2個及4個)碳原子。炔基含有至少1個參鍵。在一個實施例中，炔基可含有1至4個參鍵或介於其之間的整數。炔基之實例包括但不限於乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔及辛炔。炔基可未經取代或經一或多個不加限制地包括以下之基團取代：鹵素、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、雜芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)及NO2。
「烷氧基」係指(烷基)O，其中烷基視情況經取代且係在上文中加以定義。在一個實施例中，烷氧基含有1至8個(包括1個及8個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，烷氧基含有1至7個(包括1個及7個)碳原子或介於其之間的範圍。在另一實施例中，烷氧基含有1至6個(包括1個及6個)碳原子。在另一實施例中，烷氧基含有1至5個(包括1個及5個)碳原子。在另一實施例中，烷氧基含有1至4個(包括1個及4個)碳原子。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。如上文對「烷基」所定義，烷氧基之烷基可未經取代或經取代。
「羥基烷基」係指(烷基)OH，其中烷基視情況經取代且係在上文中加以定義。羥基烷基之OH部分可結合於任何碳原子，例如烴烷基鏈之任一內部碳原子或末端碳原子。在一個實施例中，羥基烷基含有1至8個(包括1個及8個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，羥基烷基含有1至7個(包括1個及7個)碳原子或介於其之間的範圍。在另一實施例中，羥基烷基含有1至6個(包括1個及6個)碳原子。在另一實施例中，羥基烷基含有1至5個(包括1個及5個)碳原子。在另一實施例中，羥基烷基含有1至4個(包括1個及4個)碳原子。羥基烷基之實例包括但不限於CH2OH、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、C(OH)(CH3)2、(2-羥基)-環戊基、(3-羥基)-環丁基及其類似基團。
「氰基烷基」係指(烷基)CN，其中烷基視情況經取代且係在上文中加以定義。氰基烷基之CN部分可結合於任何碳原子；例如烴烷基鏈之任一內部碳原子或末端碳原子。在一個實施例中，氰基烷基含有1至8個(包括1個及8個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，氰基烷基含有1至7個(包括1個及7個)碳原子或介於其之間的範圍。在另一實施例中，氰基烷基含有1至6個(包括1個及6個)碳原子。在另一實施例中，氰基烷基含有1至5個(包括1個及5個)碳原子。在另一實施例中，氰基烷基含有1至4個(包括1個及4個)碳原子。氰基烷基之實例包括但不限於CH2CN、CH2CH2CN、CH(CN)CH3、CH2CH2CH2CN、CH2CH(CN)CH3、CH(CN)CH2CH3、C(CN)(CH3)2、(2-氰基)-環戊基、(3-氰基)-環丁基及其類似基團。
「芳基」係指含有碳原子之芳族烴基團。在一個實施例中，芳基含有6、7或8個碳原子，且為苯基或為芳族或部分芳族雙環基團。在另一實施例中，芳基為苯基。在另一實施例中，芳基為萘基(諸如α-萘基或β-萘基)、1,2,3,4-四氫萘基或二氫茚基。芳基可未經取代或經一或多個不加限制地包括以下之基團取代：鹵素、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、 C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、雜芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)及NO2。在一個實施例中，芳基經一或多個鹵素、OH、CN、NH2、C1至C6烷基胺基、經OH取代之C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷基、OCF3、SO2(C1至C6烷基)或NHSO2(C1至C6烷基)取代。在另一實施例中，芳基經一個鹵素、OH、CN、NH2、C1至C6烷基胺基、經OH取代之C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、CF3、OCF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3取代。在另一實施例中，芳基經一個鹵素、OH、CN、N(CH3)2、CH2OH、OCH3、OCF3、CF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3取代。
「鹵素」係指F、Cl、Br及I。
術語「雜原子」係指硫、氮或氧原子。
「雜芳基」係指含有至少一個環雜原子之單環芳族5或6員環。在一個實施例中，雜芳基含有1至5個(包括1個及5個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，雜芳基含有2至5個碳原子(包括2個及5個碳原子)。在另一實施例中，雜芳基含有3至5個碳原子(包括3個及5個碳原子)。在另一實施例中，雜芳基含有4或5個碳原子。「雜芳基」亦係指雙環芳族環系統，其中如剛才所述之雜芳基稠合於至少一個其他環狀部分。在一個實施例中，苯基稠合於5或6員單環雜芳基以形成雙環雜芳基。在另一實施例中，環狀烷基稠合於單環雜芳基以形成雙環雜芳基。在另一實施例中，雙環雜芳基為稠合於5或6員單環雜芳基之吡啶。在另一實施例中，雙環雜芳基為稠合於5或6員單環雜芳基之嘧啶。在另一實施例中，雙環雜芳基為稠合於5或6員單環雜芳基之噠嗪。在另一實施例中，雜芳基環在環中具有1或2個氮原子。在另一實施例中，雜芳基環具有1個氮原子及1個氧原子。在另一實施例中，雜芳基環具有1個氮原子及1個硫原子。雜芳基之實例不加限制地包括呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、吡唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-三唑、四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉及異喹啉。雜芳基可未經取代或經一或多個不加限制地包括以下之基團取代： 鹵素、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、雜芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)及NO2。在一個實施例中，雜芳基經一或多個鹵素、OH、CN、NH2、C1至C6烷基胺基、經OH取代之C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷基、OCF3、SO2(C1至C6烷基)、NHCOCH3或NHSO2(C1至C6烷基)取代。在另一實施例中，雜芳基經一個鹵素、OH、CN、N(CH3)2、CH2OH、OCH3、OCF3、CF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3取代。
「雜環」係指至少1個環原子為雜原子之單環或雙環基團。雜環可為飽和或部分飽和。在一個實施例中，雜環含有3至7個碳原子(包括3個及7個碳原子)或介於其之間的整數或範圍。在另一實施例中，雜環含有4至7個碳原子(包括4個及7個碳原子)。在另一實施例中，雜環含有4至6個碳原子(包括4個及6個碳原子)。在另一實施例中，雜環含有5或6個碳原子(包括5個或6個碳原子)。雜環之實例包括但不限於氮丙啶、環氧乙烷、硫環丙烷、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯啉、吡咯啶、氮雜環庚烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二硫雑環戊烷、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、四氫哌喃、哌喃、硫、噻喃、哌、高哌、、氮雜環癸烷、四氫喹啉、全氫異喹啉、5,6-二氫-4H-1,3--2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氧雜-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、7-氧雜-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2,7-二氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,6-二氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、5,7-二氧雜-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬-3- 基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基、噻嗪、二噻烷及二噁烷。在另一實施例中，雜環含有1或2個氮原子。在另一實施例中，雜環含有1或2個氮原子及3至6個碳原子。在另一實施例中，雜環含有1或2個氮原子、3至6個碳原子及1個氧原子。在另一實施例中，雜環為嗎啉。在一個實施例中，雜環為嗎啉且經一或多個C1至C3烷基取代。在另一實施例中，雜環為嗎啉且雜環之2個碳接合以形成4或5員環。雜環可未經取代或經一或多個不加限制地包括以下之基團取代：鹵素、OH、NH2、N(C1至C3烷基)C(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)(C1至C6烷基)、NHC(O)H、C(O)NH2、C(O)NH(C1至C6烷基)、C(O)N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、CN、C1至C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1至C6烷基)、C(O)(C1至C6烷基)、芳基、雜芳基、NH(C1至C6烷基)、N(C1至C6烷基)(C1至C6烷基)、OC(O)(C1至C6烷基)及NO2。在一個實施例中，雜環經一或多個鹵素、OH、CN、NH2、C1至C6烷基胺基、經OH取代之C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6鹵烷基、OCF3、SO2(C1至C6烷基)、NHCOCH3或NHSO2(C1至C6烷基)取代。在另一實施例中，雜環經一個F、OH、CN、NH2、N(CH3)2、CH2OH、OCH3、OCF3、CF3、SO2CH3、NHCOCH3或NHSO2CH3取代。
「C1至C6鹵烷基」係指如上定義之C1至C6烷基，其中C1至C6烷基之一或多個氫原子已經F、Cl、Br或I置換。各取代可獨立地選自F、Cl、Br或I。C1至C6鹵烷基之代表性實例包括但不限於CH2F、CF3、CH2CF3及其類似基團。
「烷基硫基」係指(烷基)S，其中烷基視情況經取代且係在上文中加以定義。在一個實施例中，烷基硫基含有1至8個(包括1個及8個)碳原子或介於其之間的整數或範圍。烷基硫基之實例包括但不限於SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3及SCH2CH2CH2CH3。
「芳基氧基」係指(芳基)O，其中芳基係在上文中加以定義且如上所述視情況經取代。芳基氧基經由氧原子部分加以連接。芳基氧基之實例包括但不限於苯氧基及五氟苯氧基。
「雜芳基氧基」係指(雜芳基)O，其中雜芳基視情況經取代且係在上文中加以定義。雜芳基氧基部分經由氧原子部分加以結合。雜芳基氧基之實例包括但不限於(3-吡啶基)氧基及(4-吡啶基)氧基。
「雜環-氧基」係指(雜環)O，其中雜環視情況經取代且係在上文中加以定義。雜環-氧基部分經由氧原子加以結合。雜環氧基之實例包括但不限於(4-哌啶基)氧基。
「烷基磺醯基」係指(烷基)SO2 基團，其經由SO2部分加以結合。烷基係如上所述加以定義且視情況經取代。烷基磺醯基之實例包括但不限於CH3SO2、CH3CH2CH2SO2、CH3CH(CH3)SO2、CH3CH2CH2CH2SO2、CH3CH(CH3)CH2SO2、(CH3)3CSO2及其類似基團。
「烷基磺醯基烷基」係指(烷基)SO2(烷基)基團，其經由一個烷基加以結合。烷基係如上所述加以定義且視情況經取代。烷基可相同或不同。烷基磺醯基烷基之實例包括但不限於3-(甲基磺醯基)丙基及3-(甲基磺醯基)環戊基。
「烷基胺基」係指NH或N基團，該基團之氮原子分別連接於1或2個烷基取代基，其中烷基係如上所定義。烷基胺基經由基團之氮原子加以結合。在一個實施例中，烷基胺基係指(烷基)NH基團。在另一實施例中，烷基胺基係指(烷基)(烷基)N基團，亦即「二烷基胺基」。當氮原子結合於2個烷基時，各烷基可獨立地加以選擇。在另一實施例中，氮原子上之兩個烷基可連同其所連接之氮一起形成3至7員含氮雜環，其中雜環之多達兩個碳原子可經N(H)、N(C1至C6烷基)、N(芳基)、N(雜芳基)、O、S、S(O)或S(O)2置換。烷基胺基之實例包括但不限於CH3NH、CH3CH2NH、CH3CH2CH2NH、CH3CH2CH2CH2NH、(CH3)2CHNH、(CH3)2CHCH2NH、CH3CH2CH(CH3)NH、(CH3)3CNH、N(CH3)2、N(CH2CH3)(CH3)、N(CH2CH3)2、N(CH2CH2CH3)2、N(CH2CH2CH2CH3)2、N(CH(CH3)2)(CH3)及其類似基團。
「胺基烷基」係指具有NH2取代基之烷基。胺基烷基經由基團之一個碳原子加以結合。亦即烷基胺基係指NH2(烷基)基團。胺基烷基之實例包括但不限於CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、 CH2CH2CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、C(CH3)2CH2NH2及其類似基團。
「烷基胺基烷基」係指(烷基)NH(烷基)基團，氮原子分別連接於2個如上定義之烷基取代基，且其中該基團經由一個烷基加以結合。各烷基可如上所述獨立地加以選擇且經取代。在另一實施例中，烷基可連同其所連接之氮一起形成3至7員含氮雜環，其中雜環之多達兩個碳原子可經N(H)、N(C1至C6烷基)、N(芳基)、N(雜芳基)、O、S、S(O)或S(O)2置換。烷基胺基烷基之實例包括但不限於CH3NHCH2、CH3NHCH2CH2、CH3NHCH(CH3)、CH3CH2NHCH2、CH3CH2NHCH2CH2、CH3CH2NHCH(CH3)及其類似基團。
「二烷基胺基烷基」係指(烷基)2N(烷基)基團，氮原子分別連接於3個如上定義之烷基取代基，且其中該基團經由一個烷基加以結合。各烷基可如上所述獨立地加以選擇且經取代。在另一實施例中，兩個烷基可連同其所連接之氮一起形成3至7員含氮雜環，其中雜環之多達兩個碳原子可經N(H)、N(C1至C6烷基)、N(芳基)、N(雜芳基)、O、S、S(O)或S(O)2置換。二烷基胺基烷基之實例包括但不限於(CH3)2NCH2、(CH3)2NCH2CH2、(CH3)2NCH(CH3)、(CH3CH2)2NCH2、(CH3CH2)2NCH2CH2、(CH3CH2)2NCH(CH3)、(CH3)(CH3CH2)NCH2及其類似基團。
「芳基胺基」係指(芳基)NH基團，其中芳基視情況經取代且如上所定義。芳基胺基經由氮原子加以結合。芳基胺基之實例包括但不限於苯基-胺基。
「雜芳基胺基」係指(雜芳基)NH基團，其中雜芳基視情況經取代且如上所定義。雜芳基胺基經由胺基氮原子加以結合。雜芳基胺基之實例包括但不限於(吡啶-2-基)胺基及(嘧啶-2-基)胺基。
「雜環-胺基」係指(雜環)NH基團，其中雜環視情況經取代且如上所定義。雜環-胺基之實例包括但不限於(哌啶-4-基)胺基。
「烷基羰基胺基」係指(烷基)C(O)NH基團，其經由氮原子加以結合。烷基係如上所述加以定義且視情況經取代。烷基羰基胺基之實例包括但不限於CH3CONH、CH3CH2CONH、CH3CH2CH2CONH、CH3CH(CH3)CONH及其類似基團。
「烷基磺醯基胺基」係指(烷基)SO2NH基團，其經由氮原子加以結合。烷基係如上所述加以定義且視情況經取代。烷基磺醯基胺基之實例包括但不限於CH3SO2NH、CH3CH2SO2NH、CH3CH2CH2SO2NH、CH3CH(CH3)SO2NH及其類似基團。
「烷基胺基羰基」係指(烷基)NHC(O)基團，其經由羰基部分加以結合。烷基係如上所述加以定義且視情況經取代。烷基胺基羰基之實例包括但不限於CH3NHCO、CH3CH2NHCO、CH3CH2CH2NHCO、CH3CH(CH3)NHCO及其類似基團。
「烷基胺基磺醯基」係指(烷基)NHSO2 基團，其經由硫原子加以結合。烷基係如上所述加以定義且視情況經取代。烷基胺基磺醯基之實例包括但不限於CH3NHSO2、CH3CH2NHSO2、CH3CH2CH2NHSO2、CH3CH(CH3)NHSO2及其類似基團。
「芳基胺基羰基」係指(芳基)NHC(O)基團，其經由羰基部分之碳原子加以結合。芳基係如上所述加以定義且視情況經取代。芳基胺基羰基之實例包括但不限於苯基-NHC(O)-。
「雜芳基胺基羰基」係指(雜芳基)NHC(O)基團，其經由羰基部分之碳原子加以結合。雜芳基係如上所述加以定義且視情況經取代。雜芳基胺基羰基之實例包括但不限於(吡啶-4-基)NHC(O)。
「雜環胺基羰基」係指(雜環)NHC(O)基團，其經由羰基部分加以結合。雜環基團係如上所述加以定義且視情況經取代。雜環胺基羰基之實例包括但不限於(四氫-2H-哌喃-4-基)NHC(O)。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類或獸醫學患者或個體，例如小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、母牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩。
術語「治療(treating/treatment)」意欲涵蓋向個體投與本發明化合物以達成改善疾病或病症之一或多種症狀，包括緩解性照護之目的。「治療有效量」係指活性化合物之實現治療之最小量。
以下縮寫在本文中使用且具有所指示定義：ACN為乙腈；BCA為二喹啉甲酸；bid po意謂每日兩次口服；conc為濃縮； DMSO為二甲亞碸；DCC為二環己基碳化二亞胺；DCM為二氯甲烷；DIPEA為二異丙基乙胺；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；dppf為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；DTT為二硫蘇糖醇；EDC．HCl為1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；EDTA為乙二胺四乙酸；EGTA為乙二醇四乙酸；ELISA為酶聯免疫吸附分析；EtOH為乙醇；ESI為電噴霧電離；EI為電子衝擊電離；HATU為六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲烷胺鎓；HEPES為(4-(2-羥乙基)-1-哌乙烷磺酸；HPCD為羥丙基-β-環糊精；HPLC為高效液相層析；Hz為赫茲；HOAt為1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt為1-羥基苯并三唑；KOAc為乙酸鉀；LC為液相層析；MS為質譜；MeOH為甲醇；MHz為百萬赫；mM為毫體積莫耳濃度；mL為毫升；min為分鐘；mol為莫耳；M+為分子離子；[M+H]+為質子化分子離子；N為當量濃度；NMR為核磁共振；PIP2為5-雙磷酸酯；PBS為磷酸鹽緩衝鹽水；PH為普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性；PMSF為苯基甲烷磺醯氟；PPh3為三苯膦；PTSA為對甲苯磺酸；psi為每平方吋之磅數；PPM為百萬分率；qd po意謂每日一次口服；rt為室溫；RT為滯留時間；TLC為薄層層析；TFA為三氟乙酸；TEA為三乙胺；THF為四氫呋喃；TMS為四甲基矽烷；且XTT為鈉2,3,-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基胺基)-羰基]-2H-四唑鎓內鹽。
用詞「包含(comprise/comprises/comprising)」應以包括方式而非排他方式加以解釋。用詞「由...組成(consist/consisting及其變化形式)」應以排他方式而非包括方式加以解釋。
除非另外規定，否則如本文所用，術語「約」意謂自既定參考值之變化性為10%。
適用於製備式(I)化合物之方法闡述於以下實例中且在流程I-V中加以概括。熟習此項技術者將認識到流程I-V可經改適以產生其他根據本發明之式(I)化合物及式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽或前藥。
流程I提供本發明之化合物(I)之製備。在此流程中，使所指示之R1取代之3-溴苯胺1a與水合氯醛及羥胺鹽酸鹽反應以提供化合物2a。在一個實施例中，反應在約1當量水合氯醛存在下進行。在另一實施例中，反應在約3當量羥胺鹽酸鹽存在下進行。在另一實施例中，反應在Na2SO4、HCl及水存在下進行。在另一實施例中，反應在高溫下進行。在另一實施例中，反應在約90℃下進行。或者，1a可具有替代3-溴取代基之不同離去基團取代基，諸如3-氯基，同時對合成順序中之隨後步驟進行某些修改。接著使化合物2a之羥胺取代基環化以形成二酮化合物3a。藉由向硫酸溶液中添加化合物2a來進行此反應。在一個實施例中，反應在高溫下進行。在另一實施例中，反應在約50℃之溫度下進行。在另一實施例中，在反應期間使反應混合物之溫度上升至約50℃以上。在另一實施例中，使反應混合物之溫度上升至約90℃。接著打開化合物3a之二酮環部分以提供羧酸化合物4a。在一個實施例中，使用過氧化氫打開環。通常在降低溫度下進行開環反應。在一個實施例中，在約0℃下進行開環反應。在另一實施例中，開環反應在氫氧化鈉存在下進行。接著使羧酸化合物4a環化成相應環狀脲5a。在一個實施例中，使用脲進行環化。在另一實施例中，使用過 量脲進行環化。在另一實施例中，使用約10當量脲進行環化。通常在高溫下進行環化。在一個實施例中，在約200℃下進行環化。接著用氯基團置換化合物5a之側氧基以提供化合物6a。在一個實施例中，使化合物5a與磷醯氯(POCl3)反應。在另一實施例中，在諸如三乙胺或DIPEA之鹼存在下進行形成化合物6a之反應。此反應可在高溫下進行。在一個實施例中，化合物6a係在約130℃之溫度下由化合物5a形成。接著用視情況經取代之嗎啉(R2)置換在化合物6a之4位之氯以提供化合物7a。在一個實施例中，使化合物6a與視情況經取代之嗎啉反應。在另一實施例中，使化合物6a與嗎啉反應。通常在降低溫度下進行反應。在一個實施例中，化合物7a係在約0℃之溫度下經由化合物6a形成。接著使用由熟習此項技術者所瞭解之試劑及條件使化合物7a在7位進行R3取代。在一個實施例中，藉由使用R3B(OH)2或R3B(OR)2進行偶合反應使化合物7a進行R3取代以提供化合物8a。在一個實施例中，在諸如PdCl2(PPh3)2之鈀催化劑存在下進行R3取代。在另一實施例中，在高溫下進行R3取代。在另一實施例中，在約90-95℃下進行R3取代。在另一實施例中，在Na2CO3存在下進行R3取代。在一個實施例中，在諸如DMF及水之溶劑系統中進行R3取代。在另一實施例中，在諸如甲苯、乙醇及水之溶劑系統中進行R3取代。化合物8a接著在2位經第三丁氧基羰基-胺基-嘧啶基團取代以提供化合物9a。在一個實施例中，化合物8a之2位係使用2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸加以取代。在另一實施例中，在諸如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2之鈀催化劑存在下進行取代。在另一實施例中，嘧啶取代在約90至約110℃之高溫下進行。在另一實施例中，在K3PO4存在下使用Pd(PPh3)4進行嘧啶取代。在另一實施例中，在Cs2CO3存在下使用PdCl2(PPh3)2進行嘧啶取代。在一個實施例中，在諸如DMF及水之溶劑系統中進行R3取代。在另一實施例中，在諸如甲苯、乙醇及水之溶劑系統中進行R3取代。最後將化合物9a水解成相應胺基化合物。在一個實施例中，使用三氟乙酸(TFA)進行水解。在另一實施例中，使用含HCl之二噁烷進行水解。
流程Ia提供本發明化合物之製備，其中R1為經取代之芳基或雜芳基且R2為嗎啉。在此流程中，如上在流程I中所述形成化合物6a。在一個實施例中，在90℃下使R1取代之3-溴苯胺1a與水合氯醛及NH2OH.HCl在Na2SO4及鹽酸存在下反應以提供化合物2a。在另一實施例中，在約90℃下使R1取代之3-溴苯胺1a與約1當量水合氯醛及約3當量NH2OH.HCl在Na2SO4及鹽酸存在下反應以提供化合物2a。接著在約50℃下添加化合物2a至硫酸中，隨後使溶液升溫至約90℃。接著使化合物3a與過氧化氫及2N NaOH在約0℃下反應以提供化合物4a。在一個實施例中，使化合物3a與約1.5體積之30%過氧化氫及約5體積之2N NaOH在約0℃下反應以提供化合物4a。接著使化合物4a與脲在約200℃下反應以提供化合物5a。在一個實施例中，使化合物4a與約10當量脲在約200℃下反應以提供化合物5a。接著使化合物5a與磷醯氯及DIPEA在約130℃下反應以提供化合物6a。使化合物6a與嗎啉反應以提供化合物7b。在一個實施例中，反應在約0℃下進行。在另一實施例中，反應在約0℃下於二氯甲烷中進行。化合物7b接著進行R3取代以提供化合物8b。在一個實施 例中，使用R3B(OR)2使化合物7b進行R3取代。在另一實施例中，使用R3B(OR)2及PdCl2(PPh3)2，在約90-95℃下在Na2CO3、甲苯、乙醇及H2O存在下使化合物7b進行R3取代。在另一實施例中，使用R3B(OR)2及催化量之PdCl2(PPh3)2，在約90-95℃下在Na2CO3、DMF及H2O存在下使化合物7b進行R3取代以提供化合物8b。接著使用(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸使化合物8b經2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶取代以提供化合物9b。在一個實施例中，反應在催化量之Pd(PPh3)4及K3PO4存在下在約90-110℃下進行。在另一實施例中，反應在約0.05當量PdCl2(PPh3)2及約2當量Cs2CO3存在下在約90-95℃下進行。最後，使用含TFA之二氯甲烷或含HCl之二噁烷水解化合物9b以提供化合物(I-A)。
流程Ia提供遵循流程I中所述之合成途徑製備本發明化合物，其中R1為F且R2為嗎啉。詳言之，使3-溴-4-氟-苯胺1b與水合氯醛及羥胺鹽酸鹽在約90℃下反應以提供N-(3-溴-4-氟-苯基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺2b。在一個實施例中，使3-溴-4-氟-苯胺1b與約1當量水合氯醛及約3當量NH2OH.HCl在Na2SO4及鹽酸存在下反應。在約50℃下添加N-(3-溴 -4-氟-苯基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺2b至硫酸中，隨後使溶液溫度上升至約90℃提供5-氟-6-溴-1H-吲哚啉-2,3-二酮3b。使用過氧化氫進行5-氟-6-溴-1H-吲哚啉-2,3-二酮3b向3-氟-4-溴-6-胺基-苯甲酸4b之轉化。在一個實施例中，反應在約0℃下進行。在另一實施例中，使用約1.5體積之H2O2，在約0℃下在諸如2N NaOH之NaOH存在下製備3-氟-4-溴-6-胺基-苯甲酸4b。可使用脲在約200℃下進行3-氟-4-溴-6-胺基-苯甲酸4b向6-氟-7-溴-喹唑啉-2,4-二酮5b之轉化。在一個實施例中，使用過量，亦即約10當量脲使3-氟-4-溴-6-胺基-苯甲酸4b轉化成6-氟-7-溴-喹唑啉-2,4-二酮5b。可使用諸如POCl3之氯化劑進行用氯基團置換6-氟-7-溴-喹唑啉-2,4-二酮5b之側氧基。在一個實施例中，反應在DIPEA存在下在約130℃下進行。接著使所得2,4-二氯-6-氟-7-溴-喹唑啉6b與嗎啉在約0℃下反應以提供2-氯-4-(N-嗎啉基)-6-氟-7-溴-喹唑啉7c。可使用R3B(OR)2進行2-氯-4-(N-嗎啉基)-6-氟-7-溴-喹唑啉7c之R3取代。在一個實施例中，在催化量之PdCl2(PPh3)2存在下進行R3取代。在另一實施例中，在約90-95℃下在Na2CO3、乙醇及H2O存在下進行反應。接著使用(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸使化合物8c之2位經2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶取代以提供化合物9c。在一個實施例中，反應在催化量之PdCl2(PPh3)2存在下進行。在另一實施例中，反應亦在約2當量Cs2CO3及DMF存在下在約75℃下進行以提供化合物9c。最後，使用TFA或HCl，諸如含4N HCl之1,4-二噁烷在約0℃至室溫下進行化合物9c之脫保護。
流程II提供本發明化合物之製備，其中X為N。在此流程中，將氰基-吡啶化合物10a水解成相應醯胺化合物11a。在一個實施例中，使用氫氣及適合催化劑以氫解方式在乙醇中進行水解。在另一實施例中，使用氫氣及雷尼(Raney)鎳在乙醇中進行水解。接著使用熟習此項技術者已知之試劑使醯胺化合物11a轉化成相應酸化合物12a。在一個實施例中，使化合物11a與諸如氫氧化鈉水溶液之鹼反應。在另一實施例中，在諸如120℃之高溫下使化合物11a與氫氧化鈉水溶液反應。在另一實施例中，使化合物11a與過量，亦即約5當量氫氧化鈉在水中反應。接著使化合物12a與脲反應以形成化合物13a。在一個實施例中，利用過量，亦即約5當量脲。在另一實施例中，使化合物12a與脲在例如約200℃之高溫下反應。接著使用氯化劑使化合物13a之2位及4位氯化以提供化合物14a。在一個實施例中，氯化劑為磷醯氯。在另一實施例中，使化合物13a與磷醯氯在DIPEA存在下在例如130℃之高溫下反應。接著使化合物14a在4位經R2，亦即視情況經取代之嗎啉取代基取代以提供化合物15a。在一個實施例中，使化合物14a與視情況經取代之嗎啉試劑反應以提供化合物15a。在另一實施例 中，反應在例如約0℃之降低溫度下進行約15-30分鐘。接著使化合物15a在7位進行R3取代以提供化合物16a。在一個實施例中，使用R3B(OH)2或R3B(OR)2進行R3取代。在另一實施例中，在諸如PdCl2(PPh3)2之催化劑存在下，在Na2CO3(2.0當量)存在下，在諸如甲苯、乙醇及H2O、或DMF及H2O之溶劑系統中進行R3取代。在另一實施例中，在諸如約90℃至約95℃之高溫下進行R3取代。接著使化合物16a在2位經嘧啶取代基取代以提供化合物17a。在一個實施例中，使化合物16a與(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸反應。在另一實施例中，反應在諸如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2之催化劑存在下，在K3PO4或Cs2CO3存在下，在諸如DMF及H2O、或甲苯/乙醇/H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在約90℃至約110℃下進行。在另一實施例中，反應在約90℃至約95℃或約90℃至約110℃下進行。最後，移除化合物17a之BOC基團以提供化合物(I-C)。在一個實施例中，使用TFA或HCl移除BOC基團。在另一實施例中，藉由使用含TFA之DCM在約0℃至約室溫下移除BOC基團。
流程IIa提供化合物(I-D)之製備，其中X為N，R2為嗎啉，且化合物14a係如流程II中所述加以製備。接著藉由使化合物14a與嗎啉反應來使其在4位經嗎啉取代基取代以提供化合物15b。在一個實施例中，反應在例如約0℃之降低溫度下進行。接著使化合物15b在7位進行R3取代以提供化合物16b。在一個實施例中，使用R3B(OR)2進行R3取代。在另一實施例中，在諸如PdCl2(PPh3)2之催化劑存在下，在Na2CO3(2.0當量)存在下，在諸如甲苯、乙醇及H2O、或DMF及H2O之溶劑系統中進行R3取代。在另一實施例中，在諸如約90℃至約95℃之高溫下進行R3取代。接著使化合物16b在2位經嘧啶取代基取代以提供化合物17b。在一個實施例中，使化合物16b與(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸反應。在另一實施例中，反應在諸如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2之催化劑存在下，在K3PO4或Cs2CO3存在下，在諸如DMF及H2O、或甲苯/乙醇/H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在約90至約110℃下進行。在另一實施例中，反應在約90℃至約95℃或約90℃至約110℃下進行。最後，移除化合物17b之BOC基團以提供化合物(I-C)。在一個實施例中，使用TFA或HCl移除BOC基團。在另一實施例中，藉由使用含TFA之DCM在約0℃至約室溫下移除BOC基團。
流程III提供由式(I)化合物涵蓋之化合物(I-E)及(I-F)之製備。在一個實施例中，R3為F或CH3。在另一實施例中，R9為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜芳基。詳言之，化合物7a可如流程I中所述加以製備且化合物15a可如流程II中所述加以製備。接著使化合物7a或15a分別轉化成羧酸化合物21a或22a。在一個實施例中，使化合物7a或15a與視情況經取代之羧基苯基硼酸或羧基苯基硼酸頻哪醇酯反應以分別提供化合物21a或22a。在另一實施例中，反應在催化量之PdCl2(PPh3)2存在下，在Na2CO3存在下，在諸如甲苯、乙醇及H2O、或DMF及H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在諸如約95℃之高溫下進行。接著使羧酸化合物21a及22a分別轉化成相應醯胺化合物23a及24a。在一個實施例中，使化合物21a或22a與諸如NH2R9之胺反應。在另一實施例中，在HATU及TEA存在下在DMF中進行反應。在另一實施例中，反應在約室溫下進行。接著使化合物23a及24a在2位經嘧啶取代基取代以分別提供化合物25a及26a。在一個實施例中，用胺保護之嘧啶硼酸，諸如(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸進行反應。在另一實施例中，反應在催化劑存在下進行。在另一實施例中，反應在催化量之Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2存在下，在K3PO4或Cs2CO3存在下，在諸如DMF及H2O、或甲苯/乙醇/H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在諸如約90至約110℃之高溫下進行。最後，使化合物26a及27a分別轉化成化合物(I-E)及(I-F)。在一個實施例中，使化合物26a及27a與TFA或HCl反應。在另一實施例中，藉由使用含TFA之二氯甲烷在約室溫下進行反應。
流程IIIa提供由式(I)化合物涵蓋之化合物(I-G)及(I-H)之製備。在一個實施例中，R3為F或CH3。在另一實施例中，R9為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基或雜芳基。詳言之，化合物7b可如流程Ia中所述加以製備且化合物15b可如流程IIa中所述加以製備。接著使化合物7b或15b分別轉化成羧酸化合物21b或22b。在一個實施例中，使化合物7b或15b與視情況經取代之羧基苯基硼酸或羧基苯基硼酸頻哪醇酯反應以分別提供化合物21b或22b。在另一實施例中，反應在催化量之PdCl2(PPh3)2存在下，在Na2CO3存在下，在諸如甲苯、乙醇及H2O、或DMF及H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在諸如約95℃之高溫下進行。接著使羧酸化合物21b或22b分別轉化成相應醯胺化合物23b及24b。在一個實施例中，使化合物21b或22b與諸如NH2R9之胺反應。在另一實施例中，在HATU及TEA存在下在DMF中進行反應。在另一實施例中，反應在約室溫下進行。接著使化合物23b或24b在2位經嘧啶取代基取代以分別提供化合物25b或26b。在一個實施例中，用胺保護之嘧啶硼酸，諸如(2-((第 三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸進行反應。在另一實施例中，反應在催化劑存在下進行。在另一實施例中，反應在催化量之Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2存在下，在K3PO4或Cs2CO3存在下，在諸如DMF及H2O、或甲苯/乙醇/H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在諸如約90至約110℃之高溫下進行。最後，使化合物26b或27b分別轉化成化合物(I-E)或(I-F)。在一個實施例中，使化合物26a或27a與TFA或HCl反應。在另一實施例中，藉由使用含TFA之二氯甲烷在約室溫下進行反應。
流程IIIa提供由式(I)涵蓋之化合物之製備，其中R1為醯胺取代之雜芳基。在此流程中，使化合物15c與5-甲醯基-2-呋喃基硼酸反應以提供5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲醛。在一個實施例中，反應在諸如PdCl2(Ph)3之催化劑存在下，在Na2CO3存在下，在諸如甲苯、乙醇及H2O、或DMF及H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在約90至約95℃下進行。接著使5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d] 嘧啶-7-基)呋喃-2-甲醛之醛取代基轉化成羧酸酯，藉此提供5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯。在一個實施例中，使用NaCN及MnO2進行此轉化。在一個實施例中，在約0℃下於甲醇中進行轉化。接著使5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯之2位經胺保護之嘧啶取代基取代以提供5-(2-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸。在一個實施例中，使5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯與(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸反應。在另一實施例中，此反應在催化量之Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2存在下，在K3PO4或Cs2CO3存在下，在諸如DMF及H2O、或甲苯/乙醇/H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在諸如約90℃至約95℃之高溫下進行。使5-(2-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸之酯基團轉化成相應酸，藉此提供5-(2-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸。在一個實施例中，使用氫氧化鋰在甲醇及THF水溶液中進行反應。在另一實施例中，反應在約室溫下進行。接著使5-(2-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸與視情況經取代之胺反應以提供化合物27c。在一個實施例中，胺為NHRaRb。在另一實施例中，在HATU及TEA存在下在DMF中進行反應。最後，將化合物27c之嘧啶部分上之胺取代基脫保護以提供化合物(I-J)。在一個實施例中，使用三氟乙酸進行脫保護。在另一實施例中，在約室溫下於DCM中進行脫保護。
熟習此項技術者應認識到可藉由熟知方法，例如藉由使流程IV中之化合物30a或化合物31a中之胺基部分衍生化來製備各種其他式(I)化合物。舉例而言，流程IV提供經由化合物7a(如流程I中所述加以製備)或化合物15a(如流程II中所述加以製備)合成化合物(I-K)至(I-N)。詳言之，使化合物7a或化合物15a與胺基(視情況經取代之苯基)硼酸或胺基(視情況經取代之苯基)硼酸頻哪醇酯反應以分別形成相應化合物28a及29a。在一個實施例中，使化合物7a或15a與H2N(R8取代之苯基)B(OH)2或其頻哪醇酯反應。在另一實施例中，反應在催化劑存在下進行。在另一實施例中，反應在諸如PdCl2(PPh3)2之鈀催化劑存在下，在Na2CO3存在下，在諸如甲苯、乙醇及H2O、或DMF及H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例中，反應在諸如約90℃至約95℃之高溫下進行。接著使化合物28a或29a之2位經胺基保護之嘧啶基團取代以分別提供化合物30a或31a。在一個實施例中，使化合物28a或29a與(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸反應。在另一實施例中，反應在催化劑存在下進行。在另一實施例中，反應在諸如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2之鈀催化劑存在下，在K3PO4或Cs2CO3存在下，在諸如DMF及H2O、或甲苯/乙醇/H2O之溶劑系統中進行。在另一實施例 中，反應在諸如約90℃至約95℃或約90℃至約110℃之高溫下進行。
可接著使化合物30a或31a轉化成由式(I)涵蓋之化合物。在一個實施例中，化合物30a或31a可接著藉由與視情況經取代之羧酸或視情況經取代之羧酸氯化物反應作為形成相應醯胺中間化合物之第一步驟來轉化成化合物(I-K)。在一個實施例中，使化合物30a或31a與視情況經取代之羧酸，諸如(C1至C6烷基)C(O)OH或(C1至C6羥基烷基)C(O)OH反應。在另一實施例中，在HATU及TEA存在下在DMF中進行反應。在另一實施例中，視情況經取代之羧酸為HOC(CH3)2C(O)OH。在另一實施例中，使化合物30a與視情況經取代之羧酸氯化物(諸如(C1至C6烷基)C(O)Cl)在吡啶或TEA存在下反應。接著使用熟習此項技術者已知之試劑及條件移除嘧啶取代基之BOC基團。在一個實施例中，使用三氟乙酸進行BOC脫保護。在另一實施例中，在約室溫下於DCM中進行脫保護。
化合物30a亦可經由與視情況經取代之磺醯氯反應來轉化成化合物(I-L)。在一個實施例中，磺醯氯為(視情況經取代之苯基)SO2Cl、(視情況經取代之雜芳基)SO2Cl、(視情況經取代之雜環)SO2Cl或(視情況經取代之烷基)SO2Cl。在一個實施例中，磺醯氯係選自以下之中，其中R6-R8、Z1、Z2、m、n及q係在上文中加以定義： 。在另一實施例中，在吡啶中進行與視情況經取代之磺醯 氯之反應。接著使用熟習此項技術者已知之試劑及條件移除嘧啶取代基之BOC基團。在一個實施例中，使用TFA移除BOC基團。在另一實施例中，在約室溫下於DCM中進行脫保護。
化合物30a或31a亦可經由與氯乙醯氯反應以提供以下中間物來轉化成化合物(I-M)：
在一個實施例中，在TEA存在下在DCM中進行反應。在另一實施例中，反應在約10℃至約室溫下進行。接著使此氯乙醯基中間物與視情況經取代之胺例如在DMF中在碳酸鉀存在下在0℃至約室溫下反應。在一個實施例中，視情況經取代之胺為一級胺。在另一實施例中，視情況經取代之胺為二級胺。在另一實施例中，視情況經取代之胺為視情況經取代之哌啶。在另一實施例中，視情況經取代之胺為4-羥基-哌啶。接著使用熟習此項技術者已知之試劑及條件移除嘧啶取代基之BOC基團。在一個實施例中，使用TFA移除BOC基團。在另一實施例中，在約室溫下於DCM中進行脫保護。
作為使流程IV中之化合物30a或化合物31a中之胺基部分衍生化以製備其他式(I)化合物的另一實例，化合物30a或31a可藉由其初始與氯甲酸2,2,2-三氯乙酯反應以形成以下中間物來轉化成化合物(I-N)： 接著使此O-(2,2,2,-三氯乙基)胺甲醯基中間物與視情況經取代之胺例如在甲苯中在TEA存在下在室溫至約110℃下反應。在一個實施例中，視情況經取代之胺為一級胺。在另一實施例中，視情況經取代之胺為二級胺。在另一實施例中，視情況經取代之胺為視情況經取代之哌啶。在另一實施例中，視情況經取代之胺為嗎啉。接著使用熟習此項技術者已知之試劑及條件移除嘧啶取代基之BOC基團。在一個實施例中，使用TFA移除BOC基團。在另一實施例中，在約室溫下於DCM中進行脫保護。
流程V提供自起始物質化合物7a製備式(I-O)化合物。在此流程中，使可如流程I-III中所述加以製備之化合物7a與烷基鋰試劑及DMF反應以提供醛化合物35a。在一個實施例中，烷基鋰試劑為正丁基鋰。合乎需要的是反應在諸如約-78℃至約室溫之降低溫度下在諸如THF之醚溶劑中進行。接著使化合物35a與視情況經取代之胺在原甲酸三甲酯及諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在下反應以提供化合物36a。在一個實施例中，視情況經取代之胺為一級胺。在另一實施例中，視情況經取代之胺為二級胺。在另一實施例中，視情況經取代之胺為視情況經取代之哌啶。在另一實施例中，視情況經取代之胺為視情況經取代之哌。在另一實施例中，視情況經取代之胺具有以下結構，其中Y及R7係在上文中加以定義：
在一個實施例中，Y為H、或 。反應在可由熟習此項技術者選擇且可尤其包括三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在下進行。在一個實施例中，反應在約室溫下在作為溶劑之DCE中進行。
接著使化合物36a之2位經第三丁氧基羰基)胺基-嘧啶基團取代以提供化合物37a。在一個實施例中，使用2-((第三丁氧基羰基)胺基) 嘧啶-5-基)硼酸使化合物36a之2位經取代。在另一實施例中，在諸如PdCl2(PPh3)2之鈀催化劑存在下進行取代。在另一實施例中，嘧啶取代在約90至約95℃之高溫下進行。在另一實施例中，在K3PO4存在下使用Pd(PPh3)4進行嘧啶取代。在另一實施例中，在Cs2CO3存在下使用PdCl2(PPh3)2進行嘧啶取代。在另一實施例中，在諸如DMF及H2O、或甲苯/乙醇/H2O之溶劑系統中進行反應。最後，使化合物37a進行N-BOC脫保護以獲得相應胺基化合物。在一個實施例中，使用諸如TFA或HCl之酸在作為溶劑之DCM或1,4-二噁烷中進行BOC脫保護。
流程Va提供自起始物質化合物7a製備式(I-P)化合物。在此流程中，如流程I-III及V中所述製備化合物7a。接著使化合物35a與具有以下結構之胺(其中Y及R7係在上文中加以定義)反應以提供化合物36b。
在一個實施例中，Y為H、或 。反應在可由熟習此項技術者選擇且可尤其包括三乙醯氧基硼氫化 鈉之還原劑存在下進行。接著使化合物36b之2位經第三丁氧基羰基)胺基-嘧啶基團取代以提供化合物37b。在一個實施例中，使用2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸使化合物36b之2位經取代。在另一實施例中，在諸如PdCl2(PPh3)2之鈀催化劑存在下進行取代。在另一實施例中，嘧啶取代在約90至約95℃之高溫下進行。在另一實施例中，在K3PO4存在下使用Pd(PPh3)4進行嘧啶取代。在另一實施例中，在Cs2CO3存在下使用PdCl2(PPh3)2進行嘧啶取代。最後，使化合物37b進行N-BOC脫保護以提供相應胺基化合物。在一個實施例中，使用諸如TFA或HCl之酸在作為溶劑之DCM或1,4-二噁烷中進行BOC脫保護。
亦可如上所述製備式(I)化合物之前藥。舉例而言，流程VI描述式(I)之前藥之製備。在一個實施例中，可使用Alexander,J.Med.Chem.,34：78-81(1991)及國際專利公開案第WO-2005/028473號之程序製備式(I)之前藥，該文獻及該公開案據此以引用的方式併入本文中。在另一實施例中， 可製備式(I)之前藥，其中R1為經取代之胺基或胺基封端基團。在此流程中，R1為R1'-NH2，其中R1'為源於任何R1基團之部分。首先使化合物38a與氯甲酸氯烷酯反應。在一個實施例中，氯甲酸氯烷酯為ClC(O)OCH(R')Cl(其中R'為H或C1至C6烷基)以提供化合物39a。在另一實施例中，R'為H或CH3。在另一實施例中，氯甲酸氯烷酯為氯甲酸氯甲酯。反應合乎需要地在諸如1,8-雙(二甲基胺基)萘之強鹼性胺存在下在約0℃至室溫之反應溫度下進行。接著用乙酸酯基團置換化合物39a之末端氯基以提供化合物40a。在一個實施例中，使用乙酸汞及乙酸進行置換。在另一實施例中，使用過量乙酸汞進行置換。接著取代化合物40a之醯胺基團之氮原子以形成化合物41a中之相應醯基取代基。在一個實施例中，化合物40a之醯胺基團之氮原子經C(O)R"基團取代，其中R"為C1至C6烷基或C3至C8環烷基。在另一實施例中，R"為CH3或環丙基。在另一實施例中，使化合物40a與乙酸酐反應。合乎需要的是反應在諸如三乙胺之鹼及諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺之催化劑存在下進行。接著用2-胺基-嘧啶基團置換化合物41a之2位之氯基以提供化合物50a，亦即式(I)化合物之前藥。在一個實施例中，使化合物41a與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺反應。在另一實施例中，使化合物41a與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺在磷酸三鉀及諸如Pd(PPh3)4之催化劑存在下在約80℃之溫度下反應。
流程VIa亦提供一種獲得式(I)之前藥之途徑，其中R1為胺基取代之苯基。在一個實施例中，R1為3-苯胺基團。在另一實施例中，R1為4-苯胺基團。根據流程VI進行此流程。詳言之，使化合物38b與氯甲酸氯烷酯在諸如1,8-雙(二甲基胺基)萘之強鹼性胺存在下在約0℃至室溫之反應溫度下反應。在一個實施例中，氯甲酸氯酯為ClC(O)OCH(R')Cl(其中R'為H或C1至C6烷基)以提供化合物39b。在另一實施例中，R'為H或CH3。在另一實施例中，氯甲酸氯烷酯為氯甲酸氯甲酯。接著用乙酸酯基團置換化合物39b之末端氯基以提供化合物40b。在一個實施例中，使用乙酸汞及乙酸進行置換。接著取代化合物40b之醯胺基團之氮原子以形成化合物41b中之相應醯基取代基。在一個實施例中，在諸如三乙胺之鹼及諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺之催化劑存在下，用C(O)R"基團取代化合物40b之醯胺基團之氮原子，其中R"為C1至C6烷基或C3至C8環烷基。在另一實施例中，R"為CH3或環丙基。在另一實施例中，使化合物40b與乙酸酐反應。接著用2-胺基-嘧啶基團置換化合物41b之2位之氯基以提供化合物50b，亦即 式(I)化合物之前藥。在一個實施例中，使化合物41b與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺反應。在另一實施例中，使化合物41b與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺在磷酸三鉀及諸如Pd(PPh3)4之催化劑存在下反應。
適用於本文中之醫藥組合物含有於醫藥學上可接受之載劑中之式(I)化合物以及視情況其他醫藥惰性或非活性成分。在另一實施例中，式(I)化合物以單一組合物形式存在。在另一實施例中，式(I)化合物與一或多種如下所述之賦形劑及/或其他治療劑組合。
本發明之醫藥組合物包含在個體中有效調控PI3K/AKT/mTOR路徑之一定量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。詳言之，式(I)化合物達成治療效應之劑量將取決於調配物、患者之年齡、重量及性別、以及傳遞途徑。亦意欲式(I)化合物之治療及劑量可以單位劑型投與且熟習此項技術者將相應調整單位劑型以反映相對活性程度。關於欲採用之特定劑量(及每天欲投與之次數)之決定在普通醫師之判斷內，且可藉由滴定劑量針對特定情況加以改變以產生所要治療效應。在一個實施例中，治療有效量為每公斤體重約0.01mg至10mg。在另一實施例中，治療有效量小於約5g/kg、約500mg/kg、約400mg/kg、約300mg/kg、約200mg/kg、約100mg/kg、約50mg/kg、約25mg/kg、約10mg/kg、約1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約100μg/kg、約75μg/kg、約50μg/kg、約25μg/kg、約10μg/kg或約1μg/kg。然而，式(I)化合物之治療有效量可由主治醫師確定且取決於所治療病狀、所投與化合物、傳遞途徑、患者之年齡、重量、症狀嚴重性、及患者之反應樣式。
治療有效量可基於定期時程(亦即每日一次、每週一次、每月一次或每年一次)或根據不定期時程以不同投藥天數、週數、月數等提供。或者，欲投與之治療有效量可變化。在一個實施例中，第一劑之治療有效量高於隨後一或多劑之治療有效量。在另一實施例中，第一劑之治療有效量低於隨後一或多劑之治療有效量。可歷經包括但不限於約每2小時、約每6小時、約每8小時、約每12小時、約每24小時、約每36小時、約每48小時、約每72小時、約每週、約每兩週、約每三週、約每個月及約每兩 個月之各種時期投與等效劑量。對應於完整療法過程之劑量之數目及頻率將根據健康照護從業者之判斷加以確定。本文所述之治療有效量係指持續既定時期投與之總量；亦即若投與一種以上式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，則治療有效量對應於投與之總量。
含有式(I)化合物之醫藥組合物可單純調配或與一或多種醫藥載劑一起調配以達成投藥。醫藥載劑之量係根據式(I)化合物之溶解性及化學性質、所選投藥途徑及標準藥理學規範加以確定。醫藥載劑可為固體或液體且可包括固體載劑與液體載劑兩者。多種適合液體載劑為已知的且可易於由熟習此項技術者加以選擇。此等載劑可包括例如二甲亞碸(DMSO)、鹽水、緩衝鹽水、羥丙基環糊精及其混合物。類似地，多種固體載體及賦形劑為熟習此項技術者所知。式(I)化合物可藉由任何途徑投與，其中要考慮已選擇該任何途徑所針對之特定病狀。式(I)化合物可尤其以以下方式傳遞：經口、藉由注射、吸入(包括經口、鼻內及氣管內)、經眼、經皮、血管內、皮下、肌肉內、舌下、顱內、硬膜上、經直腸及經陰道。
儘管式(I)化合物可單獨投與，但其亦可在一或多種生理相容性醫藥載劑存在下投與。載劑可呈乾燥或液體形式且必須為醫藥學上可接受的。液體醫藥組合物通常為無菌溶液或懸浮液。當液體載劑用於非經腸投藥時，合乎需要的是其為無菌液體。液體載劑通常用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏劑。在一個實施例中，將式(I)化合物溶解於液體載劑中。在另一實施例中，將式(I)化合物懸浮於液體載劑中。熟習調配技術者將能夠根據投藥途徑選擇適合液體載劑。或者，式(I)化合物可調配於固體載體中。在一個實施例中，組合物可被壓成單位劑型，亦即錠劑或囊片。在另一實施例中，可添加組合物至單位劑型，亦即膠囊中。在另一實施例中，組合物可經調配以達成以散劑形式投藥。固體載體可執行多種功能，亦即可執行兩種或兩種以上下述賦形劑之功能。舉例而言，固體載體亦可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓製助劑、黏合劑、崩解劑或囊封材料。
組合物亦可經再分以含有適量式(I)化合物。舉例而言，單位劑量可為包裝組合物，例如包裝散劑、含有液體之小瓶、安瓿、預填充注 射器或藥囊。
可與一或多種式(I)化合物組合之賦形劑之實例不加限制地包括佐劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、包覆劑、著色劑、壓製助劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、潤膚劑、囊封材料、填充劑、調味劑、助流劑、粒化劑、潤滑劑、金屬螯合劑、滲透調控劑、pH值調節劑、防腐劑、增溶劑、吸附劑、穩定劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、糖漿、增稠劑或黏度調控劑。參見例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第5版，Rowe,Sheskey及Owen編，APhA Publications(Washington,DC),2005年12月14日，其以引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，組合物可以吸入劑形式加以利用。對於此投藥途徑，可使用式(I)化合物及媒劑以流體單位劑量形式製備組合物以達成藉由霧化噴霧泵或對於吹入而言藉由乾燥粉末進行傳遞。
在另一實施例中，組合物可以氣霧劑，亦即經口或鼻內氣霧劑形式加以利用。對於此投藥途徑，調配組合物以連同氣體或液化推進劑(例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮氣、丙烷及其類似物)一起在加壓氣霧劑容器中使用。亦提供以一或多次動作傳遞計量劑量。
在另一實施例中，組合物可藉由持續傳遞裝置加以投與。如本文所用之「持續傳遞」係指延遲或另外受控制之式(I)化合物傳遞。熟習此項技術者瞭解適合持續傳遞裝置。對於在此等持續傳遞裝置中使用，式(I)化合物係如本文所述加以調配。
除用於組合物中之上述組分及式(I)化合物之外，組合物亦可含有一或多種用於治療實體腫瘤之藥物或治療劑。在一個實施例中，藥物為化學治療劑。化學治療劑之實例包括「Physician's Desk Reference」，第64版，Thomson Reuters,2010中所述者，該參考書目據此以引用的方式併入本文中。其他藥物或治療劑之治療有效量為熟習此項技術者所熟知。然而，確定其他藥物之欲傳遞之量完全屬於主治醫師之技能。
式(I)化合物及/或其他藥物或治療劑可以單一組合物形式投與。然而，本發明不如此受限。在其他實施例中，式(I)化合物可以一或多種與如所要之其他式(I)化合物、化學治療劑或其他藥劑分開之調配物形式 投與。
本文亦提供含有本文所述之式(I)化合物或組合物之醫藥調配物的套組或包裝。套組可經組織以指示欲在各所要時間下採用之單一調配物或調配物之組合。
適合的是套組含有具有針對所要傳遞途徑加以調配之式(I)化合物的包裝或容器。適合的是套組含有給藥說明書及關於活性藥劑之插頁。視情況，套組可進一步含有監測產物之循環含量之說明書及進行此等分析之材料，包括例如試劑、孔板、容器、標記物或標籤及其類似物。此等套組易於以適於治療所要適應症之方式進行包裝。舉例而言，套組亦可含有噴霧泵或其他傳遞裝置之使用說明書。欲包括在此等套組中之其他適合組分將易於為熟習此項技術者在考慮所要適應症及傳遞途徑下所顯而易知。
本文所述之式(I)化合物或組合物可為單一劑量或用於連續或定期不連續投藥。對於連續投藥，包裝或套組可包括呈各劑量單位(例如溶液、洗劑、錠劑、丸劑或上述或用於藥物傳遞中之其他單位)形式之式(I)化合物、及視情況用於每日一次、每週一次或每月一次，持續預定時長或如所指定投與劑量之說明書。當欲以不連續方式定期傳遞式(I)化合物時，包裝或套組可包括在不傳遞式(I)化合物之時期期間的安慰劑。當需要隨時間改變組合物之濃度、組合物之組分之濃度、或式(I)化合物或藥劑在組合物內之相對比率時，包裝或套組可含有一系列提供所要變化性之劑量單位。
此項技術中已知許多用於分配醫藥藥劑以達成定期經口使用之包裝或套組。在一個實施例中，包裝具有各時期之指示。在另一實施例中，包裝為有標籤泡罩包裝、刻度盤分配器包裝、或瓶。
套組之包裝機構可自身經調整以達成投藥，該等機構諸如吸入器、注射器、吸移管、滴管或其他此等裝置，調配物可自該等機構施加至受影響身體區域(諸如肺)，注射入個體中，或甚至施加至套組之其他組分並與其混合。
此等套組之組合物亦可以乾燥或凍乾形式提供。當以乾燥形式提供試劑或組分時，復原通常係藉由添加適合溶劑達成。設想溶劑亦可 提供於另一包裝中。
為達成商業銷售，本發明之套組亦將通常包括用於以密閉限制方式含有小瓶之機構，諸如其中保有所要小瓶之注射或吹模成型塑料容器。無論包裝之數目或類型如何且如上所論述，套組亦可包括單獨儀器或與單獨儀器一起包裝，該儀器用於幫助注射/投與組合物或將組合物置放在動物身體內。該種儀器可為吸入器、注射器、吸移管、鉗、量匙、滴管或任何此等醫學核准傳遞機構。
在一個實施例中，提供一種套組且其含有式(I)化合物。式(I)化合物可處於存在或不存在一或多種上述載劑或賦形劑下。套組可視情況含有用於向患有特徵在於PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常之疾病之個體投與藥物及式(I)化合物的說明書。
在另一實施例中，提供一種套組且其含有呈第二劑量單位形式之式(I)化合物及一或多種呈第三劑量單位形式之上述載劑或賦形劑。套組可視情況含有用於向患有特徵在於PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常之疾病之個體投與藥物及式(I)化合物的說明書。
本文所述之化合物適用於調控與PI3K/AKT/mTOR路徑相關之病狀。在一個實施例中，該種疾病與異常細胞增殖相關。術語「異常細胞增殖」係指天然存在於哺乳動物身體中之細胞之生長不受控制。在一個實施例中，特徵在於異常細胞增殖之疾病為癌症，不加限制地包括前列腺癌、頭癌、頸癌、眼癌、口癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉頭癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、陰道癌、睾丸癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、腸癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經系統癌、腎上腺癌、或皮膚癌或白血病。在一個實施例中，特徵在於異常細胞增殖之疾病為前列腺癌。
式(I)化合物調控mTOR及PI3K之活性。在另一實施例中，式(I)化合物調控PI3K活性。測試之式(I)化合物能夠抑制PI3K之全部四種同功異型物(α、β、δ、γ)，其中至少兩種化合物對α PI3K同功異型物顯示選擇性。與對α同功異型物之選擇性活性相關之此等化合物可特別適於治 療與PI3K同功異型物相關之病狀，包括例如乳癌及胃癌、結腸直腸腫瘤、膠質母細胞瘤及前列腺癌及肺癌。
在另一實施例中，式(I)化合物調控PI3K-β同功異型物之路徑。在另一實施例中，式(I)化合物調控PI3K-δ同功異型物之路徑。在另一實施例中，式(I)化合物調控PI3K-γ同功異型物之路徑。
化合物抑制PI3K δ及PI3K γ同功異型物之能力已以能夠治療急性及慢性發炎性病症加以描述。參見例如RC Camps等人，Nat Rev Immunol.,2007年，3月7(3)：191-201[PI3K delta and PI3K gamma：partners in crime in inflammation in rheumatoid arthritis and beyond？]。其他發炎性病症已更特定地與PI3K δ同功異型物相關聯，包括嗜中性球相關發炎。測試化合物減輕發炎性關節炎之發炎之能力的模型為已知的，例如如藉由Camps等人，Nature Med.,2005,11,936-943所述。Camps等人(2005)亦描述適用於評估化合物減輕腹膜炎之發炎之能力的模型。測試化合物減輕心肌梗塞後發炎及/或改良心肌梗塞後癒合之能力之模型係藉由Siragusa等人，Circ.Res.(2010),106,757-768加以描述。測試化合物預防博萊黴素(bleomycin)誘發之肺纖維化之能力的模型係藉由Wei等人，Biochem Biophys Res Comm.2010,397：311-317及Brent等人，Toxicology,2000,147：1-13加以描述。
如本文所用之術語「調控」或其變化形式係指式(I)化合物能夠抑制生物路徑之一或多個組分。在一個實施例中，「調控」係指抑制mTOR活性。在另一實施例中，「調控」係指抑制PI3K活性。在另一實施例中，調控係指雙重抑制mTOR及PI3K活性。
可例如藉由式(I)化合物在下述活體外腫瘤細胞增殖分析中之活性來說明其效用。式(I)化合物展現mTOR及PI3K抑制活性，且因此可用於抑制mTOR在其中起作用之異常細胞生長。因此，式(I)化合物有效治療與mTOR及/或PI3K調控異常之異常細胞生長行為相關之病症，諸如癌症。
在一個實施例中，提供調控PI3K及/或mTOR路徑之方法且其包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
在另一合乎需要實施例中，提供治療特徵在於由PI3K/mTOR路徑調控異常所致之細胞生長異常之疾病的方法且其包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
在另一合乎需要實施例中，提供治療可藉由抑制PI3K/AKT/mTOR路徑加以治療之病狀的方法且其包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
如本文所述，當用於治療癌症時，化合物之治療有效量為可降低癌細胞數目、降低腫瘤尺寸、抑制轉移、抑制腫瘤生長及/或改善癌症之一或多種症狀之量。對於癌症療法，可例如藉由評估疾病進展時間及確定反應速率來量測功效。
如本文所述，當用於治療發炎性病症時，化合物之治療有效量為可延遲發炎性反應發作或減輕(降低)發炎性反應之嚴重性或持續時間或緩和發炎性反應之一或多種症狀的量。對於治療發炎性病症，可例如藉由發炎之生理徵象(例如發紅、腫脹、發熱、功能喪失)減輕來量度功效或藉由量測與發炎相關之細胞(例如單核細胞、巨噬細胞及其他單核細胞)或分子(例如促炎性細胞激素)之含量變化來量測功效。
在一個態樣中，化合物具有式(I)且R2為嗎啉。在一個實施例中，R2為經一或多個甲基取代之嗎啉。在另一實施例中，R2為： 或。在另一實施例中，R1為，其中n為1至5；且各R8係 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、烷基、芳基、烷基磺醯基、烷基硫基、烷基羰基胺基、鹵化烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、烷基胺基羰基胺基、烷基胺基烷基羰基胺基、羥基烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基烷基羰基胺基、雜芳基羰基、雜環羰基 胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基雜環羰基、雜環羰基、雜環胺基羰基、雜芳基烷基胺基、羥基烷基胺基、雜環烷基羰基胺基或氰基烷基羰基胺基。在另一實施例中，R1取代之苯基為3-或4-經取代。在另一實施例中，經取代之苯基中之R8係選自由以下組成之群：F、CH3、C(CH3)2OH、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)2、NHC(O)C(CH3)3、NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、N(CH3)C(O)CH3、NHC(O)NHCH3、NHSO2CH3、NHC(O)CH2N(CH3)2、NHC(O)C(CH3)2OH、NHC(O)CH(CH3)OH、NHC(O)CH2OH、NHC(O)CH(CH3)F、NHC(O)C(CH3)2CN、NHC(O)CH2CN、NHC(O)(視情況經CN取代之環丙基)、NHC(O)環丁基、NHC(O)(環戊基)、NHC(O)(視情況經OH取代之環己基)、NHC(O)(金剛烷基)、NHC(O)(吡啶基)、NHC(O)(視情況經CH3取代之呋喃基)、NHC(O)(四氫哌喃基)、NHC(O)(視情況經CH3取代之吡嗪基)、NHC(O)(視情況經CH3取代之哌基)、C(O)(4-C(O)CH3-哌基)、NHC(O)CH2(視情況經CH3取代之哌基)、C(O)(4-SO2CH3-哌基)、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(噻唑基)、C(O)NH(視情況經鹵素取代之吡啶基)、C(O)(視情況經CH2CH2OH、OH或CH3取代之哌啶基)、NHC(O)(視情況經F或CF3取代之吡啶基)、NHC(O)(噻二唑基)、C(O)NH(環丙基)、NHC(O)(視情況經F取代之苯基)、NHSO2-(視情況經F取代之苯基)、NHC(O)CH2(嗎啉基)、NHC(O)CH2(視情況經OH取代之哌啶基)、NHC(O)(嗎啉基)、NHSO2(環丙基)、視情況經C(O)C(CH3)2CN、 C(O)CH2N(CH3)2、CH2CH2OH或C(O)C(CH3)2OH取代之哌啶基、及SO2CH3。在另一實施例中，R1為視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基。在另一實施例中，R1經0至3個獨立地選自由以下組成之群之R4基團取代：烷基、SO2(烷基)、烷基磺醯基胺基、鹵素、烷基羰基胺基、烷基羰基雜環羰基、雜環羰基及雜芳基胺基羰基。在另一實施例中，R1為 ，其中Z1為O、S或NR5；Z2為CR4或N；R4為H、烷基、C(O)(視 情況經取代之雜環)或C(O)NH(視情況經取代之雜芳基)；R5為不存在、H或烷基；且p為0至2。在另一實施例中，R1為選自由以下組成之群之經取代之雜芳基：吡唑、噻吩及呋喃。在另一實施例中，R1為經CH3、C(O)(視情況經取代之雜環)或C(O)NH(視情況經取代之雜芳基)取代之雜芳基。在 另一實施例中，R1為或，其中m為0至4；q為0至3；且 各R6係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、哌啶基、4-CH3-哌啶基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基及烷基羰基胺基。在另一實施例中，R1係選自吡啶及嘧啶之中。在另一實施例中，R1經F、Cl、4-CH3-哌啶基、NHCOCH3、NHC(O)(環丙基)或SO2CH3取代。在另一實施例中，R1為視情況經取代之苯并[b]。在另一實施例中，R1為視情況經取代之苯并[b][1,3]或苯并[b][1,4]。在另一實施例中，R1為苯并[b]酮。在另一實施例中，R1為視情況經取代之苯并[b][1,3]-2-酮、苯并[b][1,3]-4-酮、苯并[b][1,4]-2-酮或苯并[b][1,4]-3-酮。在另一實施例中，R1為視情況經取代之烷基。在另一實施例中，R1為CH2-(視情況經取代之雜環)。在 另一實施例中，R1為CH2-(視情況經取代之哌基)或CH2-(視情況經取代 之哌啶基)。在另一實施例中，R1為，其中Y及Y'係獨立地 為N或CH；且R7為H、C(O)(羥基烷基)、C(O)(烷基)或NHC(O)(烷基)。在另一實施例中，R7為H、C(O)CH(CH3)OH、C(O)C(CH3)2OH、C(O)CH3或NHC(O)CH3。
在另一態樣中，化合物具有式(II)。
在另一態樣中，化合物具有式(III)。在一個實施例中，R1為視情況經取代之雜芳基。在另一實施例中，R1為視情況經取代之苯基。在另一實施例中，R1為視情況經取代之雜環。在另一實施例中，R1為視情況經取代之烷基。
在另一態樣中，化合物具有式(IV)。
在另一態樣中，化合物具有式(I)且R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；X為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。
在另一態樣中，化合物具有式(I)且R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；X為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。
在另一態樣中，本文所述之任何化合物皆為酸之鹽。在一個實施例中，酸鹽係選自以下之中：乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、蘋果酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及樟腦磺酸鹽。
在另一態樣中，提供一種共調控PI3K及mTOR之方法且其包括向有需要之患者投與治療有效量之一或多種本文所述之化合物。在一個實施例中，共調控包括抑制PI3K/AKT/mTOR路徑。
在另一態樣中，提供一種治療可藉由抑制PI3K/AKT/路徑加以治療之病狀的方法且其包括向有需要之患者投與治療有效量之一或多種本文所述之化合物。
在另一態樣中，提供一種治療特徵在於由PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常所致之細胞增殖異常之疾病的方法且其包括向有需要之患者投與治療有效量之一或多種本文所述之化合物。在一個實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病為前列腺癌、頭癌、頸癌、眼癌、口癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉頭癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、陰道癌、睾丸癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、腸癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經系統癌、腎上腺癌、或皮膚癌或白血病。在另一實施例中，疾病為前列腺癌。在另一實施例中，患者具有至少一種實體腫瘤。在另一實施例中，病狀為發炎性病症。在另一實施例中，疾病為選自以下之中之發炎性病症：關節炎、肺纖維化、心肌梗塞及腹膜炎。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物且其含有一或多種本文所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，提供一種套組且其包括一或多種本文所述之化合物。
以下方法概述式(I)化合物之合成。呈現以下實例以說明本發明之某些實施例，但不應解釋為限制本發明之範疇。
實例
除非另外陳述，否則所有原料皆購買自Sigma-Aldrich、Fluorochem、Apollo Scientific及Matrix Labs且溶劑來自Ranchem,S.D.Fine及Merck labs。1H NMR光譜記錄在Varian 300及400MHz儀器上，使用TMS作為內部參照。化學位移值以δ(百萬分率)引述。所有中間物及最終化合物之質譜皆使用Agilent® LC/MSD/VL及API 2000 LC/MS儀器加以記 錄，該等儀器使用SynergiTM 2.5μ MAX-RP管柱(100Å Mercury；20×4.0mm)、含0.1%甲酸之水及ACN之移動相、流速2mL/min，溫度30℃及操作時間3.0分鐘。所有最終化合物之純度皆使用Agilent® HPLC 1100及1200儀器以及以下條件加以偵測：條件1：管柱：AG/C18/25-008(Zorbax® Eclipse XDB-C18管柱，4.6×250mm，5μ)，移動相：A=含0.01% TFA之水；B=ACN/MeOH(1：1)；梯度：95：05；流速：1.0mL/min；溫度：40℃；操作時間：12分鐘
條件2：管柱：AG/C18/15-001(Zorbax® Eclipse XDB-C18管柱，4.6×150mm，5μ)，移動相：A=含0.01% TFA之水；B=ACN/MeOH(1：1)，等度：40：60，流速：1.0mL/min，溫度：25℃，操作時間：12分鐘
條件3：管柱：AG/C18/15-009(Zorbax® Eclipse XDB-C18管柱，4.6×150mm，5μ)，移動相：A=含5mM乙酸銨之水；B：ACN，梯度：95：05，流速：1.0mL/min，溫度：40℃，操作時間：12.0分鐘
製備1：7-溴-2-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉
步驟1：N-(3-溴-苯基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺
向3000mL圓底燒瓶中添加3-溴苯胺(50g，0.2907mol)、水(1500mL)、水合氯醛(57.7g，0.3488mol)、羥胺鹽酸鹽(64.6g，0.9302mol)及硫酸鈉(250g)。向此反應混合物中緩慢添加濃HCl(76mL)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。形成白色沈澱且藉由過濾收集。乾燥白色固體以提供標題化合物[60g，85%]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.28(s,1H),10.38(s,1H),8.03(t,J=1.5Hz,1H),7.62-7.65(m,2H),7.29-7.31(m,2H)。LC-MS(ESI)：計算質量：242.0；觀測質量[M+H]+：243.0(RT：0.17分鐘)。
步驟2：6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮
向在50℃下之濃硫酸(275mL)中添加N-(3-溴-苯基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺(55g，0.2272mol)。使溫度上升至90℃且維持3小時。添加反應混合物至冰冷水中以提供黃色沈澱。過濾且乾燥沈澱以提供呈黃色固體狀之標題化合物(50g，98%)。此物質不經任何進一步純化即進行下一步驟。
步驟3：2-胺基-4-溴-苯甲酸
向500mL圓底燒瓶中添加6-溴-1H-吲哚-2,3-二酮(50g，0.2192mol)及NaOH(20g於250mL水中)且冷卻反應容器至0℃。向此反應混合物中緩慢添加30%過氧化氫(50mL)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。接著在0℃下用2N HCl(pH 6)酸化反應混合物以得到固體化合物。藉由過濾收集固體物質且乾燥以獲得標題化合物(10g，21%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.59(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=2.1Hz,1H),6.65(dd,J'=8.7Hz,J"=1.8Hz,1H)LC-MS(ESI)：計算質量：215.0；觀測質量[M+H]+：217.9。(RT：0.83分鐘)。
步驟4：7-溴-1H-喹唑啉-2,4-二酮
向250mL圓底燒瓶中添加2-胺基-4-溴-苯甲酸(10g，0.0463mol)及脲(27.78g，0.4629mol)。在195℃下攪拌反應混合物3小時。使反應混合物冷卻至80℃且添加水。在80℃下攪拌反應混合物水溶液5-10分鐘，接著使其達到室溫。過濾、乾燥且與甲苯一起共沸固體以得到標題化合物(10g，90%)。此物質不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟5：7-溴-2,4-二氯-喹唑啉
向250mL圓底燒瓶中添加7-溴-1H-喹唑啉-2,4-二酮(10g，0.0413mol)。向同一燒瓶中添加POCl3(100mL)及DIPEA(6.5mL，0.0413mol)。使反應混合物維持在130℃下12小時。蒸發揮發性組分且與甲苯一起共沸以提供粗殘餘物。使用管柱層析(60-120矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物以提供標題化合物(7g，60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.41(s,1H),8.00-8.09(m,1H),7.89-7.91(m,1H)：LC-MS(ESI)：計算質量：275.9；觀測質量[M+H]+：276.8。(RT：0.68分鐘)。
步驟6：7-溴-2-氯-4-嗎啉-4-基-喹唑啉
向7-溴-2,4-二氯-喹唑啉(7g，0.0255mol)於二氯甲烷(150mL)中之冰冷溶液中緩慢添加嗎啉(4.43mL，0.0509mol)且在0℃下繼續反應30分鐘。蒸發溶劑至乾燥以提供粗化合物。使用管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物以提供標題化合物(7g，84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.17(d,J=7.5Hz,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),3.72-3.74(m,8H)：LC-MS(ESI)：計算質量：327.0；觀測質量[M+H]+：329.8。(RT：0.45分鐘)。
製備2：7-溴-2-氯-6-氟-4-嗎啉-4-基-喹唑啉
步驟1：N-(3-溴-4-氟-苯基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺
向500mL圓底燒瓶中添加3-溴-4-氟苯胺(5g，0.0261mol)、水(300mL)、水合氯醛(5.19g，0.0314mol)、羥胺鹽酸鹽(5.8g，0.0835mol)及硫酸鈉(25g)。向此反應混合物中緩慢添加濃HCl(7.5mL)。在90℃下攪拌反應混合物3小時。形成沈澱且藉由過濾收集。乾燥固體以提供標題化合物(4.2g，61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.28(s,1H),10.51(s,1H),8.12(dd,J=2.4Hz,J=2.7Hz,1H),7.68(m,2H),7.36(t,J=8.7Hz,1H)。
步驟2：6-溴-5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮
向在50℃下之濃硫酸(40mL)中添加N-(3-溴-4-氟-苯基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺(4g，0.0152mol)。使溫度上升至90℃且維持3小時。添加反應混合物至冰冷水中以提供沈澱。過濾且乾燥沈澱以提供標題化合物(3.0g，80%)。
步驟3：2-胺基-4-溴-5-氟-苯甲酸
向100mL圓底燒瓶中添加6-溴-5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮(3g，0.0121mol)及2N NaOH(15mL)且冷卻反應容器至0℃。向此反應混合物中緩慢添加30%過氧化氫(10.5mL)。在0℃下攪拌反應混合物3小時。隨後，在0℃下用2N HCl(pH 5)酸化反應混合物以得到固體化合物。藉由過濾收集固體物質且乾燥以獲得標題化合物(700mg，25%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.52(d,J=9.6Hz,1H),7.09(d,J=6.0Hz,1H)。
步驟4：7-溴-6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮
向100mL圓底燒瓶中添加2-胺基-4-溴-5-氟-苯甲酸(0.7g，2.99mmol)及脲(1.07g，17.94mmol)。在200℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至100℃且添加水。使反應混合物水溶液回流5-10分鐘且冷卻至室溫以提供沈澱。過濾且乾燥固體以得到標題化合物(400mg，51%)。此物質不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟5：7-溴-2,4-二氯-6-氟-喹唑啉
100mL圓底燒瓶以7-溴-6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮(0.4g，1.532mmol)裝料。向同一燒瓶中添加POCl3(15mL)及DIPEA(0.714mL，0.005mol)。使反應混合物維持在140℃下隔夜。蒸發揮發性組分且與甲苯一起共沸以提供殘餘物。使用管柱層析(60-120矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化粗殘餘物以提供標題化合物(350mg，77%)。此物質即刻進行下一步驟。
步驟6：7-溴-2-氯-6-氟-4-嗎啉-4-基-喹唑啉
向7-溴-2,4-二氯-6-氟-喹唑啉(0.35g，1.178mmol)於二氯甲烷(15mL)中之冰冷溶液中緩慢添加嗎啉(0.566mL，0.0066mol)且繼續反應20分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發以提供粗固體。使用管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化粗物質以提供標題化合物(220mg，57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)： δ 8.16(d,J=6.6Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),3.83-3.86(m,4H),3.76-3.73(m,4H)；LC-MS(ESI)：計算質量：345.0；觀測質量[M+H]+：347.8(RT：1.70分鐘)。
製備3：4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉
步驟1：3-胺基-5-溴-吡啶-2-甲酸醯胺
向100mL圓底燒瓶中添加雷尼鎳(2.5g)及乙醇(15mL)。向同一燒瓶中添加5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈(5g，0.0219mol)。在環境溫度下在氫氣氛圍下攪拌反應物質14小時。藉由過濾移除催化劑。蒸發澄清濾液以提供粗產物。使粗物質經受管柱層析(60-120矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.1g，23%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.89(br s,1H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.40(br s,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.04(br s,2H)。
步驟2：3-胺基-5-溴-吡啶-2-甲酸
向100mL圓底燒瓶中添加3-胺基-5-溴-吡啶-2-甲酸醯胺(1.05g，0.0049mol)及氫氧化鈉水溶液(0.98g於10mL水中，0.0245mol)。在回流溫度下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供殘餘物。使用2N HCl在0℃下將殘餘物中和至pH 7.0以獲得沈澱。過濾且乾燥沈澱以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(1g，95%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=2.1Hz,1H),7.01-7.16(br s, 2H)；LC-MS(ESI)：計算質量：216.0；觀測質量[M+H]+：217.0。(RT：0.43分鐘)。
步驟3：7-溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇
向100mL圓底燒瓶中添加3-胺基-5-溴-吡啶-2-甲酸(1g，0.0046mol)及脲(27.8g，0.4629mol)。在200℃下攪拌反應混合物2.5小時。冷卻反應混合物，添加水且攪拌混合物以提供沈澱。過濾且乾燥沈澱以提供標題化合物(1g，91%)。此物質不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟4：7-溴-2,4-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶
向100mL圓底燒瓶中添加7-溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1g，0.0041mol)。向同一燒瓶中添加POCl3(10mL)及DIPEA(1mL)。在130℃下攪拌反應混合物10小時。蒸發揮發性組分且與甲苯(2×10mL)一起共沸。所得殘餘物用乙酸乙酯處理且經Celite®試劑墊過濾。蒸發濾液以提供粗標題化合物(0.9g，78%粗產率)。此物質不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟5：4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉
在0℃下向粗制4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(2.85g，0.0102mol)於二氯甲烷(25mL)中之冰冷溶液中添加嗎啉(1.8g，0.0204mol)。在0℃下攪拌反應30分鐘。蒸發揮發性組分且經受管柱層析(60-120矽膠，含0-12%乙酸乙酯之己烷)以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.35g，26%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(d,J=2.7Hz,1H), 8.19(d,J=2.4Hz,1H),3.86-3.89(m,8H)：LC-MS(ESI)：計算質量：328.0；觀測質量[M+H]+：330.8。(RT：1.5分鐘)。
實例1：5-(7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺(流程I)
步驟1：4-(2-氯-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)喹唑啉-4-基)嗎啉
向50mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)嗎啉(0.25g，0.0007mol-製備1)、3-甲基磺醯基苯基硼酸(0.137g，0.0006mol)、碳酸鈉(0.121g，0.00105mol)、DMF(8mL)及水(2mL)。反應容器用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.027g，0.000035mol)且混合物再次用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物且添加水。粗產物用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含50-100%乙酸乙酯之正己烷)純化以提供所要產物(0.2g，65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.25(br s,1H),8.06-7.94(m,3H),7.75-7.46(m,3H),3.93(br s,4H),3.91(br s,4H),3.12(s,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：403.0；觀測質量[M+H]+：404.0(RT=1.30分鐘)。
步驟2：5-(7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺
向50mL圓底燒瓶中添加4-(2-氯-6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)喹唑啉-4-基)嗎啉(0.06g，0.00015mol)、(2-胺基嘧啶-5-基)硼酸(0.03g，0.00023mol)、碳酸銫(0.097g，0.0003mol)、DMF(5mL)及水(2mL)。反應容器用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.005g，0.0000075mol)且再次用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物且添加水。粗產物用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含0-5%甲醇之氯仿)純化以提供所要產物(0.05g，7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.22(s,2H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.21(s,2H),3.85(s,8H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)：δ 9.12(s,2H),8.20(s,1H),8.14-8.06(m,3H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.79(t,J=7.2Hz,2H),3.83-3.77(m,8H),3.21(s,3H)。LC-MS(ESI)：計算質量：462.1；觀測質量[M+H]+：463.1(RT=0.23分鐘)。
實例2：5-(6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺(流程1)
步驟1：4-(2-氯-6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)喹唑啉-4-基)嗎啉
向50mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯-6-氟喹唑啉-4-基)嗎啉(0.15g，0.0004mol-製備2)、3-甲基磺醯基苯基硼酸(0.078g，0.00039mol)、碳酸鈉(0.114g，0.0011mol)、DMF(6mL)及水(2mL)。反應容器用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.015g，0.000022mol)且再次用N2脫氣5-10分鐘。在90℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之正己烷)純化以產生所要產物(0.12g，66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.23(d,J=1.8Hz,1H),8.06-7.90(m,3H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=11.1Hz,1H),3.92(s,8H),3.12(s,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：421.0；觀測質量[M+H]+：422.1(RT=1.45分鐘)。
步驟2：5-(6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺
向50mL圓底燒瓶中添加4-(2-氯-6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)喹唑啉-4-基)嗎啉(0.1g，0.0002mol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸(0.085g，0.0003mol)、碳酸銫(0.192g，0.0005mol)、甲苯(5mL)、乙醇(5mL)及水(2mL)。反應容器用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.008g，0.000012mol)且再次用N2脫氣5-10分鐘。在 75℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻反應混合物且用氯仿稀釋。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含50%乙酸乙酯之正己烷)純化以產生(5-(6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯[0.06g，43%]。LC-MS(ESI)：計算質量：580.1；觀測質量[M+H]+：581.3(RT=1.52分鐘)。
向25mL燒瓶中添加(5-(6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.06g，0.0001mol)及1,4-二噁烷(4mL)。冷卻反應混合物至0℃。向燒瓶中添加含4N HCl之1,4-二噁烷(6mL)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供粗產物。粗產物藉由製備型HPLC(含10mM乙酸銨之水及乙腈)純化以提供標題化合物(0.01g，7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.21(s,2H),8.23(s,1H),8.13-8.07(m,3H),8.02(d,J=11.2Hz,1H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.42(br s,2H),3.96(br s,4H),3.84(br s,4H),3.43(s,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：480.1；觀測質量[M+H]+：481.1(RT=0.30分鐘)。
實例3：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺(流程II)
步驟1：N-(3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺
向100mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.5g，0.0045mol-製備3)、3-乙醯胺基苯基硼酸(0.769g，0.0043mol)、碳酸鈉(1.2g，0.0113mol)、甲苯(30mL)、乙醇(30mL)及水(10mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.159g，0.00022mol)且再次用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫且用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含60%乙酸乙酯之己烷)純化以提供標題化合物(1.3g，76%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.15(s,1H),9.05(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.46-7.66(m,3H),4.52(br s,4H),3.81(t,J=5.1Hz,4H),2.09(s,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：383.1；觀測質量[M+H]+：383.8。(RT=1.31分鐘)。
步驟2：(5-(7-(3-乙醯胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向50mL密封管中添加N-(3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺(1.30g，0.0033mol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸(1.21g，0.0050mol)、磷酸鉀(K3PO4)(1.43g，0.0067mol)、DMF(35mL)及水(9mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.274g，0.00023mol)且再次用N2脫氣5-10分鐘。在105℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應物質且添加至冰冷水中。獲得沈澱且藉由過濾收集。將固體溶解於氯仿中，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含3%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(1.6g，87.4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.42(s,1H),10.15(s,1H),9.47(s,1H),9.05(d,J=2.4Hz,1H),8.29(d,J= 2.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.63(t,J=8.4Hz,2H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),4.56(br s,4H),3.85(t,J=3.9Hz,4H),2.10(s,3H),1.49(s,9H)：LC-MS(ESI)：計算質量：542.2；觀測質量[M+H]+：542.9。(RT=1.39分鐘)。
步驟3：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺
向250mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.6g，0.0029mol)及DCM(160mL)且冷卻燒瓶至0℃。在0℃下向反應燒瓶中添加三氟乙酸(16mL，10%體積)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發揮發性組分且添加甲醇以提供固體。藉由過濾收集固體。將固體懸浮入水中且用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。反應混合物用氯仿(3×200mL)萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物。使粗產物經受使用含4%甲醇之氯仿進行之急驟管柱層析。所得固體用甲醇及乙醚洗滌，過濾且在真空下乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.900g，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.18(s,1H),9.22(s,2H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.24(s,2H),4.55(br s,4H),3.87(t,J=4.4Hz,4H),2.12(s,3H)。LC-MS(ESI)：計算質量：442.2；觀測質量[M+H]+：443.1。(RT=0.18分鐘)。
實例4：4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-環丙基苯甲醯胺(流程III)
步驟1：4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸
向50mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0g，0.0030mol-製備3)、4-羧基苯基硼酸(0.5g，0.0030mol)、碳酸鈉(0.64g,0.0060mol)、二噁烷(60mL)、乙醇(10mL)及水(10mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.106g，0.00015mol)且用N2脫氣5-10分鐘。在90℃下攪拌反應混合物2小時。蒸發揮發性組分以提供殘餘物。殘餘物與水一起攪拌且用2N鹽酸酸化至pH 5-6以提供沈澱。藉由過濾收集沈澱且在減壓下乾燥以得到標題化合物(0.8g，71%)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.18(d,J=2.4Hz,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.10-8.03(m,4H),4.58(br s,4H),3.79(t,J=4.5Hz,4H)：LC-MS(ESI)：計算質量：370.0；觀測質量[M+H]+：371.1(RT=1.37分鐘)。
步驟2：4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-環丙基苯甲醯胺
向50mL圓底燒瓶中添加4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸(0.2g，0.00054mol)、環丙胺(0.046g，0.00081mol)及DMF(10mL)。向同一燒瓶中添加HATU(0.3g，0.00081mol)及TEA(0.23mL，0.0018mol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用含10%甲醇之氯仿稀釋且用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含0-1%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(0.15g，68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.21(d,J=2.4Hz,1H),8.59(d,J=4.2Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),7.94-8.06(m,4H),4.52(br s,4H),3.80(t,J=4.8Hz,4H),2.88-2.90(m,1H),0.60-0.62(m,2H),0.70-0.73(m,2H)：LC-MS(ESI)：計算質量：409.1；觀測質量[M+H]+：410.1。(RT=1.34分鐘)。
步驟3：(5-(7-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向50mL密封管中添加4-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-環丙基苯甲醯胺(0.15g，0.00036mol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸(0.113g，0.00047)、磷酸鉀(0.155g，0.00072mol)、DMF(10mL)及水(2mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.022g，0.000018mol)且用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻反應物質至室溫且添加冰冷水。獲得沈澱且藉由過濾收集固體。將固體溶解於氯仿中，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含2%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(0.1g，48%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.41(br s,1H),9.47(s,1H),9.19(d,J=1.8Hz,1H),6.59(d,J=4.2Hz,1H),8.51(d,J= 1.8Hz,1H),7.98-8.08(m,4H),4.57(br s,4H),3.83(s,4H),2.88-2.89(m,1H),1.48(s,9H),0.73(d,J=5.4Hz,2H),0.61(d,J=3.0Hz,2H)：LC-MS(ESI)：計算質量：568.2；觀測質量[M+H]+：569.2。(RT=1.57分鐘)。
步驟4：4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-環丙基苯甲醯胺
向50mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.1g，0.00018mol)及DCM(10mL)。向同一反應燒瓶中添加TFA(0.055mL，0.00072mol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供粗殘餘物。將殘餘物溶解於含10%甲醇之氯仿中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含3-4%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(0.016g，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.19(br s,2H),9.12(d,J=1.6Hz,1H),8.58(d,J=4.0Hz,1H),8.43(d,J=1.6Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.22(br s,2H),4.52(br s,4H),3.83(s,4H),2.93-2.86(m,1H),0.72(d,J=5.2Hz,2H),0.61(d,J=2.4Hz,2H)：LC-MS(ESI)：計算質量：468.2；觀測質量[M+H]+：469.0。(RT=0.19分鐘)。
實例5：(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-基)(4-甲基哌 -1-基)甲酮(流程III)
步驟1：5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲醛
向50mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(0.5g，0.0015mol-製備3)、5-甲醯基-2-呋喃基硼酸(0.21g，0.0015mol)、碳酸鈉(0.32g,0.003mol)、甲苯(20mL)、乙醇(10mL)及水(5mL)。反應容器用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.053g，0.000075mol)且再次用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含60%乙酸乙酯之正己烷)純化以產生所要產物(0.38g，72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.77(s,1H),9.12(d,J=2.1Hz,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),7.40(d,J=3.6Hz,1H),7.11(d,J=3.6Hz,1H),4.50(br s,4H),3.91-3.88(m,4H)：LC-MS(ESI)：計算質量：344.0；觀測質量[M+H]+：345.0(RT=1.39分鐘)。
步驟2：5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯
向100mL燒瓶中添加5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲醛(0.38g，0.0011mol)及甲醇(30mL)且冷卻溶液至0℃。在0℃下向反應混合物中添加氧化錳(IV)(0.191g，0.0022mol)及氰化鈉(0.109g，0.0022mol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供呈固體狀之5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯(0.35g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.19(d,J=2.1Hz,1H),8.29(d,J=2.1Hz,1H),7.62(d,J=3.6Hz,1H),7.54(d,J=3.6Hz,1H),4.84-4.10(br s,4H),3.87(s,3H),3.81(t,J=4.8Hz,4H)：LC-MS(ESI)：計算質量：374.0；觀測質量[M+H]+：375.0(RT=1.51分鐘)。
步驟3：5-(2-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸
向50mL密封管中添加5-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯(0.35g，0.0009mol)、(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸(0.33g，0.0014mol)、磷酸鉀(0.39g，0.0018mol)、DMF(15mL)及水(5mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.053g，0.000046mol)且混合物再次用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻反應混合物且與水混合。形成沈澱，其藉由過濾收集。經過濾固體藉由急驟管柱層析(含3%甲醇之氯仿)純化以提供5-(2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯(0.3g)。LC-MS(ESI)：計算質量：533.0；觀測質量：434.1[M-Boc+H]+(RT=1.60分鐘)。
將5-(2-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸甲酯(0.3g，0.0006mol)裝入25mL圓底 燒瓶中且添加氫氧化鋰單水合物(0.23g，0.006mol)、THF(5mL)、甲醇(5mL)及水(5mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發揮發性組分以得到殘餘物。殘餘物用2N鹽酸中和且用DCM萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發以提供標題化合物(0.2g，68%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.40(s,1H),9.43(s,1H),9.17(d,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=2.1Hz,1H),7.58(d,J=3.6Hz,1H),7.41(d,J=3.6Hz,1H),4.51(br s,4H),3.82(br s,4H),1.48(s,9H)：LC-MS(ESI)：計算質量：519.1；觀測質量[M+H]+：520.0(RT=0.99分鐘)。
步驟4：(5-(7-(5-(4-甲基哌 -1-羰基)呋喃-2-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL燒瓶中添加5-(2-(2-(第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-甲酸(0.1g，0.0002mol)、N-甲基哌(0.02g，0.0003mol)、HATU(0.14g，0.0004mol)、三乙胺(0.055mL，0.0004mol)及DMF(10mL)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。向反應混合物中添加氯仿及水。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含3%甲醇之氯仿)純化以產生標題化合物(0.06g，52%)。LC-MS(ESI)：計算質量：601.2；觀測質量[M-Boc+H]+：502.2(RT=0.11分鐘)。
步驟5：(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-基)(4-甲基哌 -1-基)甲酮
向25mL燒瓶中添加(5-(7-(5-(4-甲基哌-1-羰基)呋喃-2-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.06g，0.0001mol)及DCM(10mL)。向反應混合物中添加三氟乙酸(0.076mL，0.001mol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供殘餘物。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH 8.0且用DCM萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以提供粗產物。粗產物藉由製備型TLC(含5%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(0.01g，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.39(s,2H),9.02(d,J=2.4H,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),7.08(d,J=3.6Hz,1H),5.40(br s,2H),4.63(br s,4H),3.99(t,J=4.8Hz,8H),2.61(t,J=4.4Hz,4H),2.43(s,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：501.2；觀測質量[M+H]+：502.0(RT=0.08分鐘)。
實例6：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(流程IVa)
步驟1：3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)苯胺
向50mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)嗎啉(1.0g，0.0030mol-製備1)、3-胺基苯基硼酸頻哪醇酯(0.657g，0.0030mol)、碳酸鈉(0.635g，0.0060mol)、甲苯(20mL)、乙醇(4mL)及水(3mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.105g，0.00015mol)且用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以得到粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含40%乙酸乙酯之己烷)純化以提供標題化合物(0.65g，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,)：δ 8.00(d,J=1.6Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.66(dd,J’=8.4Hz,J"=1.6Hz,,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.99(t,J=2.0Hz,1H),6.77(dd,J’=7.6Hz,J"=1.2Hz,1H),3.90(s,8H),3.84(br s,2H),LC-MS(ESI)：計算質量：340.11，觀測質量[M+H]+：341.1(RT=0.48分鐘)。
步驟2：(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在50mL圓底燒瓶中添加3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)苯胺(0.6g，0.0018mol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸(0.506g，0.0022)、磷酸鉀(1.08g，0.0054mol)、1,4-二噁烷(20mL)及水(5mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.098g，0.00009mol)且用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應物質至室溫且添加水。粗產物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含2%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(0.3g，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.40(s,1H),9.49(s,2H),8.12(d,J =8.8Hz,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.75(dd,J’=8.8Hz,J"=1.6Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.04(br s,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.90(d,J=4.4Hz,4H),3.84(d,J=4.0Hz,4H),1.49(s,9H)：LC-MS(ESI)：計算質量：499.2，觀測質量[M+H]+：500.4。(RT=0.78分鐘)。
步驟3：(5-(7-(3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在25mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.1g，0.0002mol)、2-羥基-2-甲基丙酸(0.052g，0.0005mol)及DMF(10mL)。向燒瓶中添加HATU(0.152g，0.0004mol)及TEA(0.081mL，0.0006mol)且接著在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加水以提供沈澱。藉由過濾收集沈澱以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含2%甲醇之氯仿)純化以獲得標題化合物(0.06g，60%)。LC-MS(ESI)計算質量：585.2，觀測質量[M+H]+：586.1(RT=0.83分鐘)。
步驟4：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
在25mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.06g，0.0001 mol)及DCM(10mL)。向燒瓶中添加三氟乙酸(0.5mL)且在室溫下攪拌反應5小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供殘餘物。將殘餘物溶解於含5%甲醇之DCM中且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由製備型HPLC(10mM NH4OAc及1：1 MeOH：ACN)純化以獲得標題化合物(0.007mg，14%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.76(s,1H),9.22(s,2H),8.32(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.48(t,J=8.8Hz,1H),7.16(s,2H),3.85(s,8H),1.39(s,6H)：LC-MS(ESI)：計算質量：485.2，觀測質量[M+H]+：486.2。(RT=0.11分鐘)。
實例7：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷甲醯胺(流程IVa)
步驟1：3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯胺
向100mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.5g，0.0046mol-製備2)、3-胺基苯基硼酸(0.67g，0.0051mol)、碳酸鈉(0.98g，0.0092mol)、甲苯(30mL)、乙醇(10mL)及水(5mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.14g，0.0002mol)且再次用N2脫氣5-10分鐘。在90℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸 鈉乾燥且在減壓下蒸發以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含60%乙酸乙酯之己烷)純化以提供標題化合物(1.1g，70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.01-6.99(m,2H),6.68-6.17(m,1H),5.33(br s,2H),4.52(br s,4H),3.79(t,J=4.8Hz,4H)。LC-MS(ESI)：計算質量：341.1；觀測質量[M+H]+：342.1。(RT=0.73分鐘)。
步驟2：(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向50mL密封管中添加3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯胺(1.1g，0.0032mol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)嘧啶-5-基)硼酸(1.15g，0.0048)、磷酸鉀(2.04g，0.0096mol)、DMF(20mL)及水(7mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.23g，0.0002mol)且用N2脫氣5-10分鐘。在105℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻反應物質至室溫且添加冰冷水。獲得沈澱且藉由過濾收集固體。將固體溶解於氯仿中，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，含2%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(1.4g，87%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.42(s,1H),9.47(s,1H),9.02(d,J=2.4Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),5.33(s,2H),4.55(br s,4H),3.83(t,J=4.8Hz,4H),1.49(s,9H)。LC-MS(ESI)：計算質量：500.2；觀測質量[M+H]+：501.1(RT=1.09分鐘)。
步驟3：(5-(7-(3-(環丙烷甲醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.0004mol)、環丙烷甲酸(0.041g，0.00048mol)及DMF(8mL)。向同一燒瓶中添加HATU(0.46g，0.0012mol)及TEA(0.22mL，0.0016mol)。在室溫下攪拌反應物質12小時。在減壓下蒸發揮發性組分至乾燥以提供殘餘物。將殘餘物與水一起攪拌以提供固體且藉由過濾收集固體。固體用乙醚洗滌以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含1-2%甲醇之氯仿)純化以得到標題化合物(0.15g，66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.42(br s,2H),9.48(s,1H),9.07(d,J=2.4Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.47-7.67(m,3H),4.57(br s,4H),3.84(s,4H),1.84-1.80(m,1H),1.49(s,9H),0.85-0.83(m,4H)：LC-MS(ESI)：計算質量：568.2；觀測質量[M+H]+：569.2(RT=1.56分鐘)。
步驟4：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷甲醯胺
向50mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-(環丙烷甲醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.15g，0.00026mol)及DCM(10mL)且接著冷卻至0℃。在0℃下向同一反應燒瓶中添加三氟乙酸(0.12g，0.00104mol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用含10%甲醇之氯仿萃取。有 機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物。使粗產物經受使用含3-4%甲醇之氯仿進行之急驟管柱層析。所得固體用乙醚洗滌，過濾且在真空下乾燥以得到標題化合物(0.1g，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.44(s,1H),9.23(s,2H),9.04(d,J=2.4Hz,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.68-7.50(m,3H),7.24(br s,2H),4.55(br s,4H),3.86(d,J=4.0Hz,4H),1.85-1.83(m,1H),0.87-0.85(m,4H)：LC-MS(ESI)：計算質量：468.2；觀測質量[M+H]+：469.1。(RT=0.35分鐘)。
實例8：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-氟苯磺醯胺(流程IVb)
步驟1：(5-(7-(3-(4-氟苯基磺醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL燒瓶中添加(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(實例7，步驟2)(0.1g，0.0002mol)及吡啶(4mL)。向同一燒瓶中添加4-氟苯磺醯氯(0.038g，0.0002mol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用含10%甲醇之氯仿稀釋且用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以提供粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析(含3%甲醇之氯仿)純化以獲得標題化合物(0.06g，45%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.57(s,1H),10.42(s,1H),9.48(s,1H),8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.23(d,J=2.1Hz,1H),7.91(dd,J’=5.1Hz,J" =3.9Hz,2H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(dd,J’=8.7Hz,J"=1.5Hz,3H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),4.57(br s,4H),3.83(br s,4H),1.49(s,9H)。LC-MS(ESI)：計算質量：658.2；觀測質量[M+H]+：658.9(RT=1.69分鐘)。
步驟2：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-氟苯磺醯胺
向25mL燒瓶中添加(5-(7-(3-(4-氟苯基磺醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.06g，0.00009mol)及DCM(9mL)。向同一反應容器中添加三氟乙酸(0.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供殘餘物。殘餘物用乙醚洗滌且將其溶解於含10%甲醇之DCM中。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(pH 8.0)鹼化。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物用甲醇及乙醚洗滌以提供固體。固體在高真空下乾燥以提供標題化合物(0.031g，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.57(s,1H),9.20(s,2H),8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.90-7.87(m,2H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.55(br s,1H),7.46-7.40(m,3H),7.22(br s,2H),7.20(s,1H)4.52(br s,4H),3.84(t,J=4.4Hz,4H)。LC-MS(ESI)：計算質量：558.1；觀測質量[M+H]+：558.9(RT=1.19分鐘)。
實例9：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺(流程IVc)
步驟1：(5-(7-(3-(2-氯乙醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(實例7，步驟2)(0.15g，0.0003mol)、氯乙醯氯(0.051g，0.00045mol)及DCM(10mL)且接著冷卻至10℃。向同一反應燒瓶中添加三乙胺(0.12mL，0.0009mol)。在室溫下攪拌反應物質30分鐘。反應混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸發以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠及含0-2%甲醇之氯仿)純化以得到標題化合物(0.15g，87%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.52(s,1H),10.42(s,1H),9.48(s,1H),9.08(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.68(t,J=4.8Hz,2H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),4.65-4.52(br s,4H),4.33(s,2H),3.84(s,4H),1.49(s,9H)：LC-MS(ESI)：計算質量：576.2，觀測質量[M+H]+：577.2(RT=1.53分鐘)。
步驟2：(5-(7-(3-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL圓底燒瓶中添加4-羥基哌啶(0.021g，0.00021mol)及DMF(1.5mL)且接著冷卻至0-10℃。向同一反應燒瓶中添加碳酸鉀(0.058g，0.00042mol)且在0-10℃下攪拌反應混合物30分鐘。向同一燒瓶中添加(5-(7-(3-(2-氯乙醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2- 基)胺基甲酸第三丁酯(0.08g，0.00014mol)於DMF(1mL)中之溶液且接著在室溫下攪拌12小時。反應用水淬滅以提供沈澱。藉由過濾收集沈澱以提供標題化合物(0.078g，88%)。化合物不經純化即用於下一步驟中。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.43(s,1H),9.84(s,1H),9.49(s,1H),9.12(d,J=2.1Hz,1H),8.38(s,J=2.1Hz,1H),8.21(br s,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.54(t,J=8.1Hz,1H),4.63(d,J=3.9Hz,1H),4.58(br s,4H),3.84(s,4H),3.51-3.49(m,1H),3.28(s,2H),3.13-2.75(m,2H),2.29(t,J=8.7Hz,2H),1.78(d,J=9.3Hz,2H),1.58(d,J=9.3Hz,2H),1.49(s,9H)：LCMS(ESI)：計算質量：641.3，觀測質量[M+H]+：642.2,(RT=0.22分鐘)。
步驟3：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺
向25mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-1)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.078g，0.00012mol)及DCM(15mL)。向同一燒瓶中添加TFA(0.037mL，0.00048mol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供殘餘物。將殘餘物溶解於含10%甲醇之氯仿中。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由製備型TLC(含5%甲醇之氯仿，溶離3次)純化以提供標題化合物(0.065g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.86(s,1H),9.23(s,2H),9.08(d,J=1.6Hz,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.24(s,2H),4.66(d,J=3.6Hz,1H),4.56(br s,4H),3.86(s,4H),3.53-3.48(m,1H),3.15(s,2H),2.81-2.78(m,2H),2.31(t,J=9.6Hz,2H),1.80-1.78(m,2H),1.60-1.55(m,2H)：LC-MS(ESI)：計算 質量：541.25，觀測質量[M+H]+：542.3(RT=0.10分鐘)。
實例10：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(流程IVd)
步驟1：(5-(7-(3-(嗎啉-4-甲醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向25mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-胺基苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(實例7，步驟2)(0.1g，0.0002mol)、氯甲酸2,2,2,-三氯乙酯(0.05g，0.00024mol)及THF(5mL)。冷卻反應混合物至0℃。向同一燒瓶中添加三乙胺(0.055mL，0.0004mol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除揮發性組分以提供粗殘餘物。將粗殘餘物溶解於氯仿中。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以得到中間物(0.13g，96%)且其不經進一步純化即進行下一步驟。
向10mL圓底燒瓶中添加以上即刻獲得之化合物(0.07g，0.0001mol)、嗎啉(0.018g，0.0002mol)、三乙胺(0.07mL，0.0005mol)及甲苯(2mL)。在110℃下攪拌反應混合物4小時。蒸發揮發性組分以提供殘餘物。將殘餘物溶解於氯仿中。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以得到粗產物。粗產物依次藉由管柱層析(60-120矽膠，含0-5%甲醇之氯仿)及製備型TLC(含4%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物 (0.04g，63%)。1H,NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.42(s,1H),9.47(s,1H),9.08(d,J=2.1Hz,1H),8.73(s,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),4.57(br s,4H),3.83(s,4H),3.65-3.62(m,4H),3.48-3.46(m,4H),1.48(s,9H)。LC-MS(ESI)：計算質量：613.2，觀測質量[M+H]+：613.8,(RT=1.37分鐘)。
步驟2：N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中添加(5-(7-(3-(嗎啉-4-甲醯胺基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.035g，0.00006mol)及DCM(5mL)。向同一燒瓶中添加TFA(0.013g，0.00012mol)且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下蒸發揮發性組分以提供粗殘餘物。將粗殘餘物溶解於含10%甲醇之氯仿中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由製備型TLC(含4%甲醇之氯仿，雙重溶離)純化以提供標題化合物(0.015g，52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.19(s,2H),9.02(d,J=2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),8.04(t,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.20(br s,2H),4.52(br s,4H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),3.65(t,J=4.4Hz,4H),3.48(t,J=4.8Hz,4H)：LC-MS(ESI)：計算質量：513.2，觀測質量[M+H]+：514.2(RT=0.19分鐘)。
實例11：1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)哌 -1-基)-2-羥基丙-1-酮(流程V)
步驟1：2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛
在氮氣氛圍下向50mL圓底燒瓶中添加4-(7-溴-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)嗎啉(3.0g，0.0091mol-製備3)及無水THF(15mL)且接著冷卻至-78℃。向反應燒瓶中緩慢添加2.5M正丁基鋰(4.4mL，0.0109mol)且在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。向反應混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(1.27mL，0.0164mol)且使反應混合物升溫至0℃。反應物質用10%氯化銨水溶液(100mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-120矽膠，10-40%乙酸乙酯)純化以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.8g，31%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 10.24(s,1H),9.11(d,J=2.1Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),3.91(t,J=4.8Hz,8H)：LC-MS(ESI)：計算質量：278.06，觀測質量[M+H]+：279.0(RT=0.66分鐘)。
步驟2：1-(4-((2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)哌 -1-基)-2-羥基丙-1-酮
在50mL圓底燒瓶中添加2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(0.3g，0.0010mol)及1,2-二氯乙烷(20mL)。向反應燒瓶中添加2-羥基-1-(哌-1-基)丙-1-酮(0.204g，0.0013mol)及原甲酸三甲酯(0.228g， 0.0030mol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.683g，0.0020mol)且在室溫下攪拌3小時。反應混合物用DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物藉由管柱層析(60-12矽膠，含5%甲醇之氯仿)純化以提供標題化合物(0.15g，33%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.62(d,J=1.8Hz,1H),7.86(d,J=1.2Hz,1H),4.72(br s,4H),3.84(t,J=9.0Hz,4H),3.65(s,2H),3.60-3.52(m,1H),3.41(d,J=2.7Hz,1H),3.23(s,4H),2.46(d,J=3.0Hz,4H),1.27(d,J=6.6Hz,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：420.1，觀測質量[M+H]+：421.1(RT=0.24分鐘)。
步驟3：1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)哌 -1-基)-2-羥基丙-1-酮
向25mL圓底燒瓶中添加1-(4-((2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)哌-1-基)-2-羥基丙-1-酮(0.1g，0.0002mol)、2-胺基嘧啶-5-硼酸(0.085g，0.0003mol)、碳酸銫(0.149g，0.0004mol)、DMF(10mL)及水(3mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.008g，0.00001mol)且用N2脫氣5-10分鐘。在95℃下攪拌反應混合物2小時。反應物質用水稀釋且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物。粗產物依次藉由管柱層析(60-120矽膠，含8%甲醇之氯仿)及製備型HPLC(含0.1% TFA之水及乙腈)純化以提供標題化合物(0.007g，6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.18(s,2H),8.82(s,1H),8.25(s,1H),4.72(br s,4H),4.21(s,2H),3.93-3.82(m,10H),3.00(br s,4H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)：LC-MS(ESI)：計算質量：479.24，觀測質量[M+H]+：480.2(RT=0.22分鐘)。
實例121：乙酸((乙醯基(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺甲醯基)氧基)甲酯(流程VI)(實例3之前藥)
步驟1：(3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺基甲酸氯甲酯
向100mL圓底燒瓶中添加3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯胺(1.0g，0.0029mol)、1,8-雙(二甲基胺基)萘(0.626g，0.0029mol)及氯仿(60mL)。於冰浴中冷卻反應混合物。向同一燒瓶中添加氯甲酸氯甲酯(0.377g，0.0029mol)且在室溫下攪拌混合物3小時。反應混合物用氯仿稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供呈黃色固體狀之標題化合物(1.25g，98.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.41(br s,1H),9.07(d,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),7.94(br s,1H),7.62-7.51(m,3H),6.01(s,2H),4.98-3.98(br s,4H),3.81(t,J=4.4Hz,4H)。LC-MS(ESI)：計算質量：433.07；觀測質量[M+H]+：433.8(RT：1.63分鐘)。
步驟2：乙酸(((3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺甲醯基)氧基)甲酯
向100mL圓底燒瓶中添加(3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺基甲酸氯甲酯(1.2g，0.0028mol)及乙酸(20mL)。向反應混合物中添加乙酸汞(0.968g，0.0031mol)且在室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物用氯仿稀釋且用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供呈黃色固體狀之標題化合物(1.1g，87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.25(br s,1H),9.05(d,J=1.6Hz,1H),8.19(d,J=1.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.59-7.48(m,3H),5.77(s,2H),4.64-3.98(br s,4H),3.81(t,J=4.4Hz,4H),2.10(s,3H)。LC-MS(ESI)：計算質量：457.12；觀測質量[M+H]+：457.9(RT：1.57分鐘)。
步驟3：乙酸((乙醯基(3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-胺甲醯基)氧基)甲酯
向100mL圓底燒瓶中添加乙酸(((3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺甲醯基)氧基)甲酯(1.0g，0.0022mol)、三乙胺(0.6mL，0.0044mol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.0054g，0.000044mol)及DCM(25mL)。向同一燒瓶中添加乙酸酐(2.67g，0.0264mol)。在室溫下繼續反應18小時。接著添加額外乙酸酐(1.63g，0.0161mol)至反應混合物中。在室溫下再繼續反應24小時。反應混合物用DCM稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供標題化合物(0.97g，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz, 1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.53(dd,J’=7.6Hz,J"=0.8Hz,1H),5.66(s,2H),4.65-3.97(br s,4H),3.80(t,J=4.8Hz,4H),2.55(s,3H),2.03(s,3H)。LC-MS(ESI)：計算質量：499.13；觀測質量[M+H]+：499.8(RT：1.52分鐘)。
步驟4：乙酸((乙醯基(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺甲醯基)氧基)甲酯
向50mL密封管中添加乙酸((乙醯基(3-(2-氯-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺甲醯基)氧基)甲酯(0.96g，0.0019mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.852g，0.0038mol)、磷酸三鉀(0.81g，0.0038mol)、1,4-二噁烷(45mL)及水(4mL)。反應混合物用N2脫氣5-10分鐘。向同一反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.11g，0.000096mol)且混合物用N2脫氣5-10分鐘。在82℃下攪拌反應混合物30分鐘。蒸發揮發性組分以提供殘餘物。將殘餘物溶解於氯仿中。氯仿層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以提供粗固體。粗固體藉由急驟管柱層析(含0-2%甲醇之氯仿)純化以提供固體。固體用甲醇洗滌以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.4g，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.18(s,2H),9.08(s,1H),8.35(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.91(br s,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.20(br s,2H),5.68(s,2H),4.52(br s,4H),3.84(t,J=4.0Hz,4H),2.57(s,3H),2.06(s,3H)。LC-MS(ESI)：計算質量：558.20；觀測質量[M+H]+：558.8(RT：0.40分鐘)。
實例1至122
表1中所列之其他化合物係使用對於實例1至11所述及流程I至VI中之方法以類似方式製備。在一些情況下，化合物經分離且表徵為三氟乙酸鹽或鹽酸鹽。實例1至122之IC-MS表徵資料表列於表2中。 其他本發明化合物係以與對於實例1至122所述及流程I至VI中之方法類似之方式製備。
實例123：生物分析 (i)PI3激酶時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析
根據製造商說明書使用PI3K分析套組(Millipore,USA；目錄號33-016)在均質TR-FRET分析中測定本發明化合物抑制PI3K活性之能力。PI3激酶(同功異型物α、β、γ及δ)在ATP及Mg2+存在下催化磷脂醯肌醇PIP2磷酸化成PIP3。藉由置換來自由銪標記抗GST單株抗體、有GST標籤之PH域、生物素化PIP3及抗生蛋白鏈菌素-APC組成之能量轉移複合物之生物素-PIP3來偵測PIP3產物。複合物中之銪之激發導致能量轉移至APC且產生665nm下之螢光發射。PIP3產物置換來自複合物之生物素-PIP3，從而導致能量轉移損失及因此信號降低。
為測試化合物抑制PI3Kα(野生型)之活性之能力，將示範性式(I)化合物溶解於DMSO中且直接以0.5μL體積分配入384孔盤中。添加14.5μL含P110/P85α/PIP2混合物之含有MgCl2(40mM)及DTT(5mM)之緩 衝液(自Millipore套組獲得)至化合物孔中且在室溫下培育60分鐘。P110/P85α表現於SF9昆蟲細胞中且用鎳管柱提取法純化。5ng野生型P110/P85α用於分析中。藉由添加ATP來起始激酶反應。PIP2與ATP兩者之分析濃度均為10μM。在室溫下培育反應混合物30分鐘且藉由添加終止混合物及偵測混合物加以終止。在340nm下激發後於VictorTM V5螢光計(Perkin Elmer,USA)中在615及665nm下量測螢光。相對於化合物濃度繪製與激酶活性成比例之665nm下與615nm下的螢光發射比率以產生劑量-反應曲線且使用GraphPad Prism® 5軟體確定IC50值。
如藉由此分析所測定，觀測到式(I)化合物抑制PI3Kα活性。參見表2。
以與以上對於PI3Kα所述之分析方案類似之方式，藉由用適當p110/p85同功異型物替代p110α/p85α來分析PI3激酶同功異型物β、γ及δ之活性。如藉由此等分析所測定，式(I)化合物導致PI3激酶同功異型物β、γ及δ受抑制。舉例而言，實例3及21之化合物各自導致PI3激酶同功異型物β受抑制的IC50值皆<500nM。實例3、7、21、47、48及49之化合物各自導致PI3激酶同功異型物γ受抑制的IC50值皆<500nM。實例3、7、47、48及49之化合物導致PI3激酶同功異型物δ受抑制的IC50值<1μM。
以與以上對於PI3Kα(野生型)所述之分析方案類似的方式分析PI3Kα突變H1047R及E545K之活性。式(I)化合物導致PI3Kα突變H1047R(與乳癌及胃癌相關之突變)及E545K(與結腸直腸腫瘤、膠質母細胞瘤、胃癌、乳癌及肺癌相關之突變)受抑制。舉例而言，實例3、7、21、47、48及49之化合物之各者導致PI3Kα突變H1047R及E545K之各者受抑制的IC50值皆<50nM。
(ii)mTOR激酶TR-FRET分析
使用Lance® ULight-p70 S6K(Thr 389)肽(自Perkin-Elmer獲得)在均質TR-FRET分析中測定化合物對mTOR激酶之抑制。ULight TM標記之合成肽含有在人類p70 S6K之Thr389周圍之胺基酸殘基。ULight-p70 S6K肽在Thr389處藉由mTOR磷酸化。磷酸化基元：LGFTYVAP作為受質。
於100% DMSO中，繼之以緩衝液稀釋來進行化合物稀釋。反應緩衝液為HEPES(50mM pH 7.5)、EGTA(1mM)、MnCl2(3mM)。將各種濃度之測試化合物與mTOR(Millipore,USA；5ng)一起預培育60分鐘，且接著連同ATP(20μM)一起添加Lance® ULight-p70 S6K(Thr 389)肽(50nM)。在室溫下培育反應混合物60分鐘之後，藉由添加EDTA(10mM)，隨後添加偵測混合物，亦即1nM Eu標記抗磷酸受質抗體(Perkin Elmer,USA)來終止激酶反應。在340nM下激發後量測615nM及665nM下之螢光發射。隨後在GraphPad Prism® 5軟體中使用S形劑量-反應曲線(可變斜率)確定IC50值。
如藉由此分析所測定，式(I)化合物導致mTOR激酶活性受抑制。參見表2。
(iii)細胞內西方分析
將由人類前列腺癌細胞株PC3(美國菌種中心(American Type Culture Collection，ATCC),Manassas,VA 20108 USA)獲得之細胞在22,000個細胞/孔之最佳密度下接種於含有漢姆氏F12K培養基(Ham's F12K medium)(90μL)之96孔盤中且培育隔夜。於100% DMSO中，繼之以在培養基中稀釋來進行化合物稀釋。以連續稀釋度添加測試化合物至孔中且培育2小時。洗滌且用4%多聚甲醛固定細胞。在室溫下在黑暗中培育1小時之後，在室溫下進行阻斷2小時。將針對pAkt(S473)(在絲胺酸473處經磷酸化之Akt)、pAkt(T308)(在酥胺酸308處經磷酸化之Akt)及pS6RP(S235/236)(在絲胺酸235/236處經磷酸化)之一級抗體(可自Cell Signaling Technology®購得，遵循其用於細胞內西方分析之方案)稀釋至所需濃度且添加至相應孔中，隨後在4℃下培育隔夜。添加Eu標記兔(PE)(Perkin-Elmer USA目錄號AD0106)二級抗體且在室溫下培育2小時。接著添加Delfia®增強溶液(目錄號1244-105，Perkin Elmer USA)至盤中，隨後以激發波長340nm在615nm下進行讀取，此後添加0.5μg/mL Hoechst® 33258染料(目錄號86140-5，Sigma)至盤中且以355nm激發在460nm下讀取螢光發射以評估校正因數。在GraphPad Prism® v5軟體中使用S形劑量-反應曲線擬合計算IC50值。如表2中所示，式(I)化合物抑制PC3細胞中之 Akt(S473)、Akt(T308)及S6RP之磷酸化。此等結果指示所測試化合物能夠抑制PI3K/Akt路徑依賴性前列腺贅瘤。
亦以與以上對於PC3細胞所述之方案類似的方式在具有PTEN無效突變之神經膠質瘤癌症細胞株(U87MG細胞)中對pAkt(T308)及pS6RP進行細胞內西方分析以評估化合物抑制神經膠質瘤癌症細胞株中之Akt路徑之能力。實例3之化合物導致U87MG細胞中之pAkt(T308)及pS6RP受抑制的IC50值<500nM。亦以與以上對於PC3細胞所述之方案類似的方式在過度表現HER2之具有PI3K突變(PIK3CA-K111N突變)之乳癌細胞株(BT474細胞)及具有PI3K突變(PIK3CA-H1047R突變)之人類乳腺管乳房上皮細胞株(T47D細胞)中對pAkt(T308)、pAkt(S473)及pS6RP進行細胞內西方分析以評估化合物抑制兩種乳癌細胞株中之Akt路徑之能力。如藉由此等分析所測定，本發明化合物導致U87MG、BT474及T47D細胞株中之pAkt(T308)、pAkt(S473)及pS6RP受抑制。
(iv)針對細胞活力之XTT分析
使用來自Sigma Aldrich之商業套組(目錄號X34251)且遵循其方案，採用處於對數生長期之PC3細胞且在1000個細胞/孔之最佳密度下接種於96孔盤上並培育24小時，隨後以連續稀釋度添加式(I)化合物。於DMSO中進行化合物稀釋。將細胞與式(I)化合物一起培育96小時且隨後添加XTT四唑鎓染料(Sigma,USA)並在37℃下培育。在顏色形成之後，於Spectramax® Gemini分光光度計中在465nm下量測吸光度。在GraphPad Prism® v5軟體中使用S形劑量反應曲線擬合計算EC50值。如藉由此分析方案所測定之導致PC3細胞增殖受抑制的所測試式(I)化合物顯示於表2中。
亦以與上述方案類似之方式用XTT分析測定U87MG、BT474細胞及T47D細胞之細胞活力。如藉由此等分析所測定，化合物導致U87MG、BT474及T47D細胞增殖受抑制。舉例而言，實例3及7之化合物導致U87MG、BT474及T47D細胞增殖受抑制的IC50值<600nM。
(v)針對腫瘤學之活體內藥物動力學/藥力學(PK/PD)研究
使用漢姆氏F12 K培養基，在37℃下於5% CO2培育箱中培養PC3細胞。將1千萬(107)個細胞皮下注射至無胸腺雄性小鼠(Harlan，年 齡：6-7週，重量：約20g)之右側腹區域中。當腫瘤體積達到約250mm3時將攜帶腫瘤之小鼠隨機分組且每個時間點使用3只小鼠。式(I)測試化合物通常於含40% HPCD之1X PBS(pH 7.4)中或10%乙醇/40% Solutol/50% 50mM甲烷磺酸水溶液中調配且在50mg/kg單次劑量(給藥體積-10mL/kg)下經口給藥。在0小時(媒劑對照動物)、給藥後1、4及24小時收集血漿及腫瘤樣品。抽取(眶後)血液至含有0.2% EDTA之管中以收集血漿。自小鼠切除腫瘤且即刻冷凍於液氮中以供PD分析。使用LC-MS量測腫瘤及血漿藥物濃度以供PK分析。
在含有液氮之研缽(Belart)中粉碎速凍腫瘤樣品且將腫瘤粉末儲存在-80℃下直至分析。預塗佈ELISA套組(Cell Signaling Technology；pAKT(T308)，CST#7135；pAKT(S473)，CST#7134及pS6RP，CST#7205)用於PD分析。轉移腫瘤粉末至Eppendorf®管中且添加溶解緩衝液(1mL)至粉末中。添加蛋白酶及磷酸酶抑制劑(SIGMA)及苯基甲烷磺醯氟(PMSF)至腫瘤粉末中且藉由渦旋加以混合，隨後進行音波處理(15秒)。將樣品在冰浴上保持30分鐘。在4℃下在10,000rpm下離心20分鐘之後分離上清液。將上清液再離心且將新鮮上清液等分至不同管中。使用BCA套組(Thermo Scientific)估計總蛋白質且將50μg總蛋白質裝載至各孔中。根據製造商說明書進行ELISA分析。對pAKT之偵測係基於化學發光且對pS6RP之偵測係基於吸光度。亦藉由標準西方墨點分析來對抑制pAKT(T308)、pAKT(S473)及pS6RP進行定性評估。
如在口服單次劑量30-50mg/kg之後1、4及24小時所量測，化合物導致pAkt及pS6RP受抑制。
使用U87MG腫瘤細胞(具有PTEN無效突變之神經膠質瘤癌症細胞株)及相應攜帶腫瘤之異種移植小鼠以類似方式進行活體內藥物動力學/藥力學(PK/PD)研究，且本發明化合物經確定在此分析中具有活性。舉例而言，當在50mg/kg下口服給藥時，實例3及61之化合物經確定會導致pAKT(T308)、pAKT(S473)及pS6RP受抑制。
(vi)針對腫瘤學之活體內功效研究(腫瘤生長抑制)
使用漢姆氏F12 K培養基，在37℃下於5% CO2培育箱中培養PC3細胞。將500萬(5×106)個細胞皮下植入至無胸腺雄性小鼠(Harlan，年齡：6-7週，重量：約20g)之右側腹中。當腫瘤體積達到約100mm3時將攜帶腫瘤之小鼠隨機分組。每組使用10只小鼠。通常使用含HPCD之PBS(pH 7.4)或在10%乙醇/40% Solutol/50% 50mM甲烷磺酸水溶液中調配式(I)化合物且經口給藥(給藥體積10mL/kg)。在對動物給藥之前即刻製備化合物之溶液。媒劑對照及參照化合物連同測試化合物一起包括在內。
使用Vernier®測徑規隔天量測腫瘤尺寸。假定腫瘤為橢球體，使用下式計算腫瘤體積：V=(D×d2)/2其中：V(mm3)為腫瘤體積D為以mm計之最長直徑d為以mm計之最短直徑。
藉由自指定觀測日之平均腫瘤體積減去治療首日(起始日)之平均腫瘤體積來計算各治療(T)組及對照(C)組之腫瘤體積變化(△體積)。此等值用於使用下式計算生長百分比(% T/C)：% T/C=(△T/△C)×100其中△T>0，或% T/C=(△T/△Ti)×100其中△T<0且Ti為實驗開始時之平均腫瘤體積。
腫瘤生長抑制百分比計算為[100-% T/C]。體重變化百分比計算為[(指定觀測日之體重-起始日之體重)/起始日之體重]X 100。在此活體內功效模型中，本發明化合物抑制腫瘤生長。舉例而言，如相對於媒劑對照組所量測，在以50mg/kg每日一次口服給藥14天之後，實例3之化合物導致腫瘤生長受抑制超過40%。
亦以與以上對於PC3腫瘤細胞活體內功效研究所述之方案類似的方式，使用U87MG腫瘤細胞進行活體內功效研究。在活體內U87MG功效模型中，本發明化合物抑制腫瘤生長。舉例而言，相對於在給藥12至14天之後的媒劑對照組，實例3、7、61、105及119之化合物在每日一次 口服50mg/kg下導致腫瘤生長受抑制超過80%，且實例120之化合物在每日一次口服50mg/kg下導致腫瘤生長受抑制超過70%。應注意實例120之化合物為實例3之化合物之前藥。
(vii)針對發炎之活體內功效研究
藉由使用此項技術中已知之各種動物模型來測定本發明化合物減輕發炎之能力。一些實例如下：
(a)發炎性關節炎。藉由遵循用於膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)小鼠模型之程序來測定本發明化合物減輕發炎性關節炎之發炎之能力。參見例如Camps等人，Nature Med.2005,11,936-943中所述之程序，該文獻以引用的方式併入本文中。
(b)肺纖維化。藉由遵循Wei等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.2010,397,311-317及Brent等人，Toxicology 2000,147,1-13中所述之程序來測定本發明化合物預防大鼠之博萊黴素誘發之肺纖維化的能力，該等文獻以引用的方式併入本文中。
(c)心肌梗塞。藉由遵循Siragusa等人，Circ.Res.2010,106,757-768中所述之用於小鼠模型之程序來測定本發明化合物減輕心肌梗塞後發炎及/或改良心肌梗塞後癒合之能力，該文獻以引用的方式併入本文中。
(d)腹膜炎。藉由遵循例如如Camps等人，Nature Med.2005,11,936-943中所述之用於RANTES誘發或巰基乙酸鹽誘發之腹膜炎小鼠模型的程序來測定本發明化合物減輕腹膜炎之發炎之能力，該文獻以引用的方式併入本文中。
活性(nM)：A：IC50<50；B：IC50=50-200；C：IC50=201-10,000；D：IC50<100；E：IC50=100-500；F：IC50=501-5000；G：IC50>1000。
本說明書及包括2012年8月2日申請之美國臨時專利申請案第61/678,694號之優先權申請案中引用的所有公開案皆以引用的方式併入本文中。儘管本發明已參照特定實施例加以描述，但應瞭解可在不脫離本發明之精神下進行修改。此等修改意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基胺基、視情況經取代之二烷基胺基、視情況經取代之芳基胺基、視情況經取代之雜芳基胺基、視情況經取代之雜環胺基、視情況經取代之烷基羰基胺基、視情況經取代之烷基磺醯基胺基、視情況經取代之烷基硫基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之芳基胺基羰基、視情況經取代之雜芳基胺基羰基或視情況經取代之雜環胺基羰基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；X為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為嗎啉。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為具有以下結構之經取代之苯基： 其中：n為1至5； 各R8係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、烷基、芳基、烷基磺醯基、烷基硫基、烷基羰基胺基、鹵化烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、烷基胺基羰基胺基、烷基胺基烷基羰基胺基、羥基烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基烷基羰基胺基、雜芳基羰基、雜環羰基胺基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基雜環羰基、雜環羰基、雜環胺基羰基、雜芳基烷基胺基、羥基烷基胺基、雜環烷基羰基胺基或氰基烷基羰基胺基。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為具有下式之雜芳基： 其中：Z1為O、S或NR5；Z2為CR4或N；R4為H、烷基、C(O)(視情況經取代之雜環)或C(O)NH(視情況經取代之雜芳基)；R5為不存在、H或烷基；且p為0至2。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為選自由以下組成之群之雜芳基： 其中：m為0至4；q為0至3；各R6係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、哌啶基、4-CH3-哌啶基、烷基磺醯基、胺基磺醯基烷基及烷基羰基胺基。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為視情況經取代之苯并[b]。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R1為視情況經取代之烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項、第2項或第7項之化合物，其中R1為： 其中：Y及Y'係獨立地為N或CH；且R7為H、C(O)(羥基烷基)、C(O)(烷基)或NHC(O)(烷基)。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其具有式(II)、(III)或(IV)：
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：5-(7-(3(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-氟-7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺；4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-環丙基苯甲醯胺；(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)呋喃-2-基)(4-甲基哌-1-基)甲酮；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙 醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-氟苯磺醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺；1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)哌-1-基)-2-羥基丙-1-酮；5-(4-(N-嗎啉基)-7-(嘧啶-5-基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)乙醯胺；5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺；1-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)苯基)-3-甲基脲；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)甲烷磺醯胺；5-(4-(N-嗎啉基)-7-(噻吩-3-基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺；5-(7-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺；5-(7-(2-氟吡啶-3-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-2-基)嘧啶-2-胺；5-(7-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)甲烷磺醯胺；5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(N-嗎啉基)-7-(嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5-(7-(2-氟吡啶-3-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；5-(7-(呋喃-2-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺5-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2- 胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-N-甲基乙醯胺；1-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基脲；1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基脲；N-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)環丙烷甲醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)環丙烷甲醯胺；4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺；5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-(吡啶-3-基)呋喃-2-甲醯胺；1-(4-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯甲醯基)哌-1-基)乙酮；(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)(4-(甲基磺醯基)哌-1-基)甲酮；4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺；4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺；(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d1嘧啶-7-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮；(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮； 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)-2-羥基丙醯胺；(S)-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺；(S)-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羥基丙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-氰基-2-甲基丙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羥基乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-氟丙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-氰基乙醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)乙醯胺； N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-甲基苯基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環戊烷甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)菸鹼醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環己烷甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-1-氰基環丙烷甲醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)金剛烷-1-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-甲基戊醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-(三氟甲基)菸鹼醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-1,2,3-噻二唑-4-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-羥 基環己烷甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)菸鹼醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-氟苯甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丁烷甲醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)菸鹼醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丁烷甲醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷磺醯胺；N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)環丙烷磺醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(N-嗎啉基)乙醯胺； N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-2-(4-甲基哌-1-基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)-4-甲基哌-1-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-4-甲基哌-1-甲醯胺；1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)甲基)哌-1-基)-2-羥基丙-1-酮；1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)甲基)哌-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮；1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-7-基)甲基)哌-1-基)乙酮；N-(1-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基喹唑啉-7-基)甲基)哌啶-4-基)乙醯胺；5-(4-(N-嗎啉基)-7-(哌-1-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)環丙烷甲醯胺；N-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺；3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)苯甲醯胺；3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-環丙基苯甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-5-氟菸鹼醯胺；5-(7-(5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2- 基)嘧啶-2-胺；5-(7-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)異丁醯胺；5-(4-(N-嗎啉基)-7-(3-(哌-1-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；3-(4-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)哌-1-基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙腈；1-(4-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)哌-1-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮；2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙-2-醇；(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮；6-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮；1-(4-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)哌-1-基)-2-(二甲基胺基)乙酮；2-(4-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)哌-1-基)乙醇；N-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)乙醯胺； N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)環丙烷甲醯胺；(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)甲酮；N-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)環丙烷甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)棕櫚醯胺；N-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,4-二氟苯基)乙醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-1-氰基環丙烷甲醯胺；N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-1-氰基環丙烷甲醯胺；及N-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)環丙烷甲醯胺。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其為前藥。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其中該前藥為二酯。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中該二酯為C(O))(C1至C6烷基)OC(O)(C1至C1烷基)。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：乙酸1-((乙醯基(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺甲醯基)氧基)乙酯；乙酸((乙醯基(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)胺甲醯基)氧基)甲酯；及 乙酸(((3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-(N-嗎啉基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)(環丙烷羰基)胺甲醯基)氧基)甲酯。
  15. 一種共調控PI3K及mTOR之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物。
  16. 一種治療可藉由抑制PI3K/AKT/路徑加以治療之病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物。
  17. 一種治療特徵在於由PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常所致之細胞增殖異常之疾病的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該疾病為癌症。
  19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該病狀為發炎性病症。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  21. 一種如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之式(I)化合物於製備藥劑之用途，該藥劑用於在患者中共調控PI3K及mTOR。
  22. 一種如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療患者之可藉由抑制PI3K/AKT/路徑加以治療之病狀的藥劑。
  23. 一種如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之式(I)化合物於製備藥劑之用途，該藥劑用於治療患者之特徵在於由PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常所致之細胞增殖異常之疾病。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該疾病為癌症。
  25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該疾病為發炎性病症。
  26. 一種用於共調控PI3K及mTOR之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為： 其中：R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基胺基、視情況經取代之二烷基胺基、視情況經取代之芳基胺基、視情況經取代之雜芳基胺基、視情況經取代之雜環胺基、視情況經取代之烷基羰基胺基、視情況經取代之烷基磺醯基胺基、視情況經取代之烷基硫基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之芳基胺基羰基、視情況經取代之雜芳基胺基羰基或視情況經取代之雜環胺基羰基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；X為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  27. 一種用於治療可藉由抑制PI3K/AKT/路徑加以治療之病狀之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為： 其中：R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基胺基、視情況經取代之二烷基胺基、視情況經取代之芳基胺基、視情況經取代之雜芳基胺基、視情況經取代之雜環胺基、視情況經取代之烷基羰基胺基、視情況經取代之烷基磺醯基胺基、視情況經取代之烷基硫基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜 芳基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之芳基胺基羰基、視情況經取代之雜芳基胺基羰基或視情況經取代之雜環胺基羰基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；X為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
  28. 一種用於治療特徵在於由PI3K/AKT/mTOR路徑調控異常所致之細胞增殖異常之疾病的式(I)化合物，其中該式(I)化合物為： 其中：R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基胺基、視情況經取代之二烷基胺基、視情況經取代之芳基胺基、視情況經取代之雜芳基胺基、視情況經取代之雜環胺基、視情況經取代之烷基羰基胺基、視情況經取代之烷基磺醯基胺基、視情況經取代之烷基硫基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之烷基胺基羰基、視情況經取代之芳基胺基羰基、視情況經取代之雜芳基胺基羰基或視情況經取代之雜環胺基羰基；R2為視情況經取代之嗎啉或硫代嗎啉；R3為H、F、Cl、CH3或CH3O；X為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3392252B1 (en) 2011-08-23 2023-10-04 Libertas Bio, Inc. Pyrimido- pyridazinone compounds and use thereof
CN115028617A (zh) * 2016-05-24 2022-09-09 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
CN117503775A (zh) 2017-04-28 2024-02-06 自由生物有限公司 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型
AU2019299609B9 (en) 2018-07-03 2024-07-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyridopyrimidine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
CN109251169B (zh) * 2018-10-08 2022-08-16 盐城工学院 一种利用2-op精馏残渣制备吡啶-2-甲酸铬的方法
CN109251168B (zh) * 2018-10-08 2022-10-18 盐城工学院 一种利用2-op精馏残渣制备吡啶-2-甲酸的方法
KR20220123437A (ko) 2020-01-02 2022-09-06 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 피리도피리미딘 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법
US20240182465A1 (en) * 2021-03-03 2024-06-06 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Fused ring substituted six-membered heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
KR100774855B1 (ko) 2000-04-27 2007-11-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 헤테로아릴 유도체
US20040146509A1 (en) 2002-07-25 2004-07-29 Zhihe Li Methods for improvement of lung function using TGF-beta inhibitors
US7265140B2 (en) 2003-09-23 2007-09-04 Pfizer Inc Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones
WO2005046698A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
KR20070007055A (ko) 2003-12-24 2007-01-12 사이오스 인코퍼레이티드 Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006089150A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Antiangiogenic agents with aldesleukin
WO2007014846A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Intervet International B.V. Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
PT2050749T (pt) 2006-08-08 2018-01-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirimidina como inibidador de pi3k e sua utilização
NZ578162A (en) 2006-12-07 2011-12-22 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
CA2675558A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
ES2442847T3 (es) 2007-04-18 2014-02-13 Amgen, Inc Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa
EP2207781B1 (en) 2007-09-24 2012-11-28 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
RU2681081C2 (ru) 2007-10-05 2019-03-04 Верастэм, Инк. Пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ, и способ лечения пролиферативных заболеваний
WO2009066084A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2010056758A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
ES2475091T3 (es) 2009-04-16 2014-07-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncol�Gicas (Cnio) Imidazopirazinas como inhibidores de proteína cinasas
HRP20230248T1 (hr) 2009-06-12 2023-04-14 Abivax Spojevi korisni za liječenje preranog starenja, te naročito progerije
UA108077C2 (xx) 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
CA2786294A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use
WO2012058671A1 (en) 2010-10-31 2012-05-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Substituted quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives

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