ES2290033T3 - Derivados de la purina, su procedimiento de preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Productos de fórmula (I) : en la que : Z representa el radical divalente -CH2-, -SO2-, -CO-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)2-Nalquilo, -(CH2)2-N-CH2-fenilo en los que los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, trifluoro-metilo, alcoxi que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono o carboxi libre, salificado o esterificado, n representa el número entero 0 ó 1; R1 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales fenilo, -CH2-fenilo, -SO2-fenilo, -CO-fenilo, piridilo, alquilo y -SO2-alquilo, en los que los radicales alquilo contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y se sustituyen opcionalmente con un radical carboxi libre, salificado o esterificado, y todos los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, tioalquilo y alcoxi que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono, alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical ciano, -COOH o COOalq, los radicales fenilo, tetrazolilo, cicloalquilo interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno o de nitrógeno, los radicales -SO2NH2 y SO2-NH-tiazolilo, los radicales dioxol, carboxi libre, esterificado o salificado y los radicales -NHR4 y -CONHR4 en los que R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono o un radical ciclohexilo opcionalmente sustituido con un radical NH2.
Description
Derivados de la purina, su procedimiento de
preparación, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de purina, su procedimiento de preparación, los nuevos
intermedios obtenidos, su aplicación como medicamentos, las
composiciones farmacéuticas que los contienen y la nueva
utilización de tales derivados de purina.
La invención tiene así por objeto nuevos
derivados de purina que posean propiedades
anti-proliferativas y principalmente derivados de
purina dotados de un efecto inhibidor respecto de las proteínas
quinasas dependientes de la ciclina es decir, "cdk"
abreviadamente que se utilizará a continuación en el texto.
El estudio de los mecanismos moleculares que
controlan el ciclo celular ha permitido poner en evidencia el papel
regulador de las cdk así definidas: Las cdk son proteínas
constituidas por al menos dos subunidades, una subunidad catalítica
(de la que cdc2 es el prototipo) y una subunidad reguladora
(ciclina). Se conoce así un cierto número de cdk. Las cdk forman
por lo tanto complejos proteicos de los que cada uno está implicado
en una fase del ciclo celular.
Numerosos documentos de la bibliografía
describen la existencia y el papel de las cdk, como ejemplo se
puede citar principalmente el documento WO 97/20.842.
Se han descrito varios inhibidores de quinasas,
como la butirolactona, el flavopiridol y la
2(2-hidroxietil-amino)-6-bencilamino-9-metilpurina
denominada olomucina.
La presente invención tiene así por objeto los
productos de fórmula (I):
en la
que:
Z representa el radical divalente
-CH_{2}-, -SO_{2}-, -CO-,
-(CH_{2})_{2}-NH-,
-(CH_{2})_{2}-Nalquilo,
-(CH_{2})_{2}-N-CH_{2}-fenilo
en los que los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con un
átomo de halógeno, un radical hidroxilo,
trifluoro-metilo, alcoxi que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono o carboxi libre, salificado o esterificado,
n representa el número entero 0 ó 1;
R_{1} se elige entre el átomo de hidrógeno y
los radicales fenilo, -CH_{2}-fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo,
piridilo, alquilo y -SO_{2}-alquilo, en
los que los radicales alquilo contienen a lo sumo 4 átomos de
carbono y se sustituyen opcionalmente con un radical carboxi libre,
salificado o esterificado, y todos los radicales fenilo se
sustituyen opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre
los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, tioalquilo y alcoxi que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono, alquilo que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical ciano,
-COOH o COOalq, los radicales fenilo, tetrazolilo, cicloalquilo
interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno o de nitrógeno, los
radicales -SO_{2}NH_{2} y
SO_{2}-NH-tiazolilo, los radicales
dioxol, carboxi libre, esterificado o salificado y los radicales
-NHR_{4} y -CONHR_{4} en los que R_{4}
representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono o un radical ciclohexilo opcionalmente
sustituido con un radical NH_{2},
R_{2} representa los radicales ciclopentilo,
tetrahidrofurilo o el radical tetrahidrotienilo,
Y representa el átomo de oxígeno o el radical
-NH o -Nalquilo en el que el radical alquilo
lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono,
D_{1} y D_{2} bien, idénticos o diferentes,
se eligen entre el átomo de hidrógeno, el radical hidroxilo, los
radicales alquilo y alcoxi lineales o ramificados que contienen a lo
sumo 4 átomos de carbono y los radicales-NH_{2},
-NH-COOtBu o -NHalquilo en el que el
radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de
carbono, bien forman juntos el radical =O o
=N-Oalquilo, en el que el radical alquilo lineal o
ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono,
R_{6} representa el átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o el radical hidroxilo,
estando dichos productos de fórmula
(I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos
minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos
productos de fórmula
(I).
En los productos de fórmula (I) y en el texto a
continuación:
- -
- la expresión radical alquilo lineal o ramificado designa los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
- -
- la expresión radical alcoxi lineal o ramificado designa los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario,
- -
- el término átomo de halógeno designa preferentemente el átomo de cloro, pero también puede representar un átomo de flúor, de bromo o de yodo,
- -
- el término radical cicloalquilo designa los radicales ciclopropilo, ciclobutilo y muy particularmente los radicales ciclopentilo y ciclohexilo.
El o los radicales carboxi de los productos de
fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados con grupos
diversos conocidos por el experto en la técnica entre los que se
pueden citar, por ejemplo:
- -
- entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaina, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina,
- -
- entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo, tal como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar estos radicales alquilo sustituidos con radicales elegidos, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltío, amino o arilo como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo.
Las sales de adición con ácidos minerales u
orgánicos de productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las
sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético,
trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico,
tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los
ácidos alcanomonosulfónicos, tales como por ejemplo ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los
ácidos alcanodisulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido
metanodisulfónico, ácido
alfa,beta-etanodisulfónico, los ácidos
arilmonosulfónicos tales como ácido bencenosulfónico y ácidos
arildisulfónicos.
Se puede recordar que la estereoisomería se
puede definir en su sentido amplio como la isomería de los
compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en
las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el
espacio, tal como ocurre principalmente en los ciclohexanos
monosustituidos, cuyo sustituyente puede estar en posición axial o
ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de
los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de
estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales
de los sustituyentes fijos, bien sobre los dobles enlaces, o bien
sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería
cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en
la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo
tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente.
La presente invención tiene más particularmente
como objeto los productos de fórmula (I), tal como se ha definido
anteriormente, que responden a la fórmula (Id):
en la
que:
Zc representa el radical divalente
-CH_{2}-, -SO_{2}- -CO-,
-(CH_{2})_{2}-NH-,
-(CH_{2})_{2}-Nalquilo,
-(CH_{2})_{2}-N-CH_{2}-fenilo
en los que los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con un
átomo de halógeno, un radical hidroxilo,
trifluoro-metilo, alcoxi que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono o carboxi libre, salificado o esterificado,
n representa el número entero 0 ó 1;
R_{1}d se elige entre el átomo de hidrógeno y
los radicales fenilo, -CH_{2}-fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo,
alquilo y
-SO_{2}-alquilo en los que los
radicales alquilo contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y se
sustituyen opcionalmente con un radical carboxi libre, salificado o
esterificado, y todos los radicales fenilo se sustituyen
opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos
de halógeno y los radicales hidroxilo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, tioalquilo y alcoxi que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono, alquilo que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono opcionalmente sustitutido con un radical ciano o
carboxi libre o esterificado, los radicales morfolinilo, fenilo,
tetrazolilo, -SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-NH-tiazolilo, dioxol,
carboxi libre, esterificado o salificado, -NHR_{4}c y
-CONHR_{4}c en los que R_{4}c representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de
carbono o un radical ciclohexilo opcionalmente sustituido con un
radical NH_{2},
R_{2}c representa los radicales ciclopentilo,
tetrahidrofurilo o el radical
tetrahidro-tienilo,
Yc representa el átomo de oxígeno o el radical
-N_{H} o -N-alquilo en el
que el radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4
átomos de carbono,
D_{1} y D_{2} bien, idénticos o diferentes,
se eligen entre el átomo de hidrógeno, el radical hidroxilo, los
radicales alquilo y alcoxi lineales o ramificados que contienen a lo
sumo 4 átomos de carbono y los radicales-NH_{2},
-NH-COOtBu o -NH-alquilo
en el que el radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo
4 átomos de carbono, bien forman juntos el radical =O o
=N-Oalquilo, en el que el radical alquilo lineal o
ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono,
R_{6}c representa el átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o el radical hidroxilo,
estando dichos productos de fórmula
(Id) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos
minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos
productos de fórmula
(Id).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren más particularmente los productos
en los que R_{2} representa ciclopentilo.
La presente invención tiene más particularmente
por objeto los productos de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente, que responde a las fórmulas siguientes:
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclo-pentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-(2-aminoetil)-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclo-pentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-[2-[[[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclo-pentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-[2-[[(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-(tetrahidro-3-tienil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-N2-(4-aminociclohexil)-9-(tetrahidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-N2-(4-aminociclohexil)-9-(tetrahidro-3-furanil)-N6-[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina,
\newpage
La presente invención tiene además más
particularmente por objeto los productos de fórmula (I) tal como se
ha definido anteriormente, que responde a las fórmulas
siguientes:
- -
- Dihidrocloruro de trans -3-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofenil)-amino]-metil]-etil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]bencenoacetonitrilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzonitrilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-(4-nitrofenil)-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-(4-aminofenil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-(4-metoxifenil)-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-5-[[2-[(4-amino-ciclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-bencenodicarboxilato de dietilo.
Se puede notar que en los productos preferidos
de la presente invención los sustituyentes del radical ciclohexilo
están en trans el uno respecto del otro.
La presente invención tiene igualmente como
objetivo el procedimiento de preparación de los productos de fórmula
(I) tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque se
somete al compuesto de fórmula (II):
a una reacción con un compuesto de
la fórmula
(III):
(III)R_{2}'-OH
en la que R_{2}' tiene el
significado indicado anteriormente para R_{2}, en la que las
eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos
protectores,
para obtener el producto de fórmula (IV):
en la que R_{2}' tiene el
significado indicado anteriormente, producto de fórmula (IV) que se
somete a las reacciones de una cualquiera de las vías 1 a 6
siguientes:
bien, según la vía 1, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con un compuesto de fórmula
(V):
(V)NH_{2}-(Z_{1}')n-R_{1}'
en la que R_{1}' tiene el
significado indicado anteriormente para R_{1}, en la que las
eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos
protectores, y n representa el número entero 0 ó 1 y cuando n
representa 1, entonces Z_{1}' representa -CH_{2} para
obtener un producto de fórmula
(VIII):
en la que R_{1}', R_{2}' y
Z_{1}' tienen los significados indicados
anteriormente
bien, según la vía 2, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con un compuesto de fórmula
(VI):
(VI)NH_{2}-SO_{2}-R_{1}'
en la que R_{1}' tiene el
significado indicado anteriormente, en la que las eventuales
funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos
protectores, para obtener un producto de fórmula
(IX):
en la que R_{1}' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente
bien, según la vía 3, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con el compuesto de fórmula
(VII):
NH_{2}-(CH_{2})_{2}-NH_{2}
(VII)
para obtener un producto de fórmula
(X):
en la que R_{2}' tiene el
significado indicado anteriormente, producto de fórmula (X) que se
somete:
bien a una reacción con un compuesto de la
fórmula (XI):
(XI)Cl-SO_{2}-R''
en la que
-SO_{2}-R_{1}'' representa los
valores correspondientes de R_{1'} y R_{1}' tiene el significado
indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula
(XII):
en la que R_{1}'' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente
bien a una reacción con un producto de la
fórmula (XI):
(XI)_{A}Cl-CO-R_{1}'''
en la que
-CO-R_{1}'' representa los valores
correspondientes de R_{1'} y R_{1}' tiene el significado
indicado anteriormente, para obtener un producto de fórmula
(XII):
en la que R_{1}''' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente
bien a una reacción en presencia de un reductor
con un producto de fórmula (XVII):
(XVII)R_{7}-CHO
en la que R_{7} representa un
radical arilo o alquilo, siendo estos radicales tales como se han
definido anteriormente para el radical R_{1} en los que las
eventuales funciones reactivas se protegen
opcionalmente,
para obtener un producto de fórmula (XIII):
en la que R_{2}' y R_{7} tienen
los significados indicados
anteriormente
bien, según la vía 4, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con un compuesto de fórmula
(XVIII):
(XVIII)R_{1}'-CO-NH_{2}
en la que R_{1}' tiene el
significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
(M_{1}):
en la que R_{1}' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente
productos de fórmulas (VIII), (IX), (XII),
(XIII) y (M_{1}), que se pueden someter a las reacciones de una
cualquiera de las vías a) o b) siguientes:
- a)
- bien a una reacción con un compuesto de la fórmula (XIV):
- en la que D'_{1}, D_{2}' y R_{6}' tienen los significados indicados precedentemente respectivamente para D_{1}, D_{2} y R_{6} en las que las eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos protectores, y R_{3} representa el átomo de hidrogeno o un radical alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono, para obtener un producto de fórmula (Ix):
- en la que R_{1}', R_{2}', R_{3}, R_{6}', D_{1}' y D_{2}' tienen los significados indicados anteriormente y Z' tiene el significado indicado anteriormente para Z en la que las eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos protectores,
producto de fórmula (Ix) que
corresponde por lo tanto un producto de fórmula (I') en la que Y
representa -NR_{3}- los productos de
fórmula (I') que tienen el significado indicado anteriormente para
los productos de fórmula (I) en la que las eventuales funciones
reactivas se protegen opcionalmente con grupos
protectores,
- b)
- bien a una reacción con un compuesto de fórmula (XV):
- en la que D_{1}' y D_{2}' tienen los significados indicados anteriormente
- para obtener un producto de fórmula (Iy):
- en la que R_{1}', R_{2}', R_{6}', D_{1}', D_{2}' y Z' tienen los significados indicados anteriormente,
- producto de fórmula (Iy) que corresponde por lo tanto a un producto de fórmula (I') tal como se ha definido anteriormente en la que Y representa -O-,
productos de fórmulas (Ix) y (Iy)
que pueden ser productos de fórmula (I) y que, para obtener unos u
otros productos de fórmula (I), se puede someter, si desea y si es
necesario, a una o varias de las reacciones de transformación
siguientes, en un orden
cualquiera:
- a)
- una reacción de esterificación de la función ácido,
- b)
- una reacción de saponificación de la función éster en función ácido,
- c)
- una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o la sulfona correspondiente,
- d)
- una reacción de transformación de la función cetona en función oxima,
- e)
- una función de reducción de la función carboxi libre o esterificada en función alcohol,
- f)
- una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de función hidroxilo en función alcoxi,
- g)
- una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido, ácido o cetona,
- h)
- una reacción de transformación del radical nitrilo en tetrazolilo,
- i)
- una reacción de reducción de los compuestos nitrados en compuestos aminados,
- j)
- una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar las funciones reactivas protegidas,
- k)
- una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente,
- l)
- una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados,
estando dichos productos de fórmula
(I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas,
enantiómeras y
diastereoisómeras;
Se puede señalar que tales reacciones de
transformación de sustituyentes en otros sustituyentes se pueden
realizar igualmente sobre los productos de partida así como sobre
los intermedios, tal como se han definido anteriormente, antes de
proseguir la síntesis según las reacciones indicadas en el
procedimiento descrito anteriormente.
En condiciones preferentes de realización de la
invención, el procedimiento descrito anteriormente se puede
realizar de la forma siguiente:
- La reacción del producto de fórmula (II) con un producto de fórmula (III) para dar un producto de fórmula (IV) puede realizarse principalmente en presencia de DEAD, DIAD (diisopropil-azodicarboxilato) o también de trifenilfosfina P(fenil)_{3} en un disolvente tal como THF o CH_{2}-Cl_{2} o también DMF.
En el producto de fórmula (III), el radical
R_{2} representa principalmente un radical alquilo, cicloalquilo,
tetrahidro-furilo o tetrahidrotienilo.
Se pueden citar principalmente los productos de
fórmula (III) siguientes: ciclopentanol,
3-hidroxi-tetrahidrofurano,
3-hidroxi-tetrahidrotiofeno,2-hidroxibutanol
y 3-hidroxi-pentanol
Los productos de fórmula (IV) así obtenidos se
someten según la vía 1) tal como se ha definido anteriormente a la
acción del producto de fórmula (V) tal como se ha definido
anteriormente en la que n representa el número entera 0 y Z
representa el radical -CH_{2}- cuando n es
igual a 1, principalmente en un alcohol tal como butanol a una
temperatura de aproximadamente 80ºC o en DMF para dar un producto de
fórmula (VIII) tal como se ha definido anterior-
mente.
mente.
Los productos de fórmula (IV) se someten según
la vía 2) a la acción del producto de fórmula (VI) tal como se ha
definido anteriormente en la que Z representa -SO_{2},
principalmente en THF, DME, Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o
también Na_{2}CO_{3} para dar un producto de fórmula (IX) tal
como se ha definido anteriormente.
Los productos de fórmula (IV) se someten según
la vía 3 a la acción del producto de fórmula (VII) tal como se ha
definido anteriormente en la que Z representa el radical
-(CH_{2})_{2}NHR_{3}-, principalmente en
butanol a una temperatura de aproximadamente 75ºC durante
aproximadamente 2 ó 3 horas para dar un producto de fórmula (X) tal
como se ha definido anteriormente.
El producto de fórmula (X) así obtenido puede
someterse a la acción de un producto de fórmula (XI) o
(XI)_{A} tal como se ha definido anteriormente en DME,
Cs_{2}CO_{3} o también CH_{2}Cl_{2} y
N(Et)_{3} durante una hora aproximadamente a
temperatura ambiente para dar respectivamente un producto de fórmula
(XII) o (XII)_{A} tal como se ha definido
anteriormente.
El producto de fórmula (X) puede someterse
igualmente a la acción de un aldehido de fórmula (XVII)
principalmente en un alcohol tal como metanol o etanol, en
presencia de NaBH_{4} o NaBH_{3}CN para dar un producto de
fórmula (XIII) tal como se ha definido anteriormente.
Para los otros valores de Z, los productos
correspondientes se preparan según la vía 4 del procedimiento como
sigue: los productos de fórmula (IV) se someten según la vía 4 a la
acción del producto de fórmula (XVIII) en la que Z representa CO
para dar un producto de fórmula (M_{1}) tal como se ha definido
anteriormente.
La reacción del producto de fórmula (IV) con el
producto de fórmula (XVIII) puede realizarse en las mismas
condiciones que las de la reacción del producto de fórmula (IV) con
el producto de fórmula VI para dar el producto de fórmula (IX) en
el que cuando Z representa SO_{2}.
Los productos de fórmula (IV) se someten a la
acción de amoniaco para un producto de fórmula (XIX).
Los productos así obtenidos de fórmulas (VIII),
(IX), (XII), (XII)_{A}, (XIII) y (M_{1}), tal como se
han definido anteriormente se someten según la vía a) a la acción de
un compuesto de fórmula (XIV) tal como se ha definido anteriormente
en la que Y representa -NR_{5}, para una reacción de
condensación que llegado el caso puede realizarse a una temperatura
de aproximadamente 140ºC: tal reacción de condensación puede estar
seguida de una reacción de salificación en presencia de cloruro de
hidrógeno por ejemplo o también ácido tartárico, cítrico o
metanosulfónico, en un alcohol tal como por ejemplo etanol o metanol
para dar productos de fórmula (Ix) tal como se ha definido
anteriormente.
Los productos de fórmula (Ix) son por lo tanto
productos de fórmula (I) en la que las funciones opcionalmente
reactivas se protegen opcionalmente y en la que Y representa
-NR_{5}- tal como se ha definido
anteriormente.
Los productos de fórmulas (VIII),(IX), (XII),
(XII)_{A}, (XIII) y (M_{1}), tal como se han definido
anteriormente pueden someterse igualmente según la vía b) a la
acción de un compuesto de fórmula (XV) tal como se ha definido
anteriormente en la que Y representa el átomo de oxígeno, para una
reacción de condensación por ejemplo en presencia de NaH en THF o
DMF a temperatura ambiente o calentando: tal reacción de
condensación puede estar seguida de una reacción de salificación en
presencia de cloruro de hidrógeno por ejemplo o también ácido
tartárico, cítrico o metanosulfónico, en un alcohol tal como por
ejemplo etanol o metanol para dar productos de fórmula (Iy) tal
como se ha definido anteriormente.
Los productos de fórmula (Iy) son por lo tanto
productos de fórmula (I) en la que las funciones opcionalmente
reactivas se protegen opcionalmente y en la que Y representa
-O- tal como se ha definido anteriormente.
La función amina de los compuestos de fórmulas
(Ix) y (Iy) tal como se han definido anteriormente, protegidas con
un grupo tal como Boc o CH_{2}-fenilo puede
liberarse en condiciones usuales conocidas por el experto en la
técnica.
La reacción de saponificación se puede realizar
según los métodos usuales conocidos por el profesional, tales como
por ejemplo en un disolvente, tal como metanol o etanol, dioxano o
dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa.
Las reacciones de reducción u oxidación del
producto de fórmula (Ix) en producto de fórmula (I) se pueden
realizar según los métodos usuales conocidos por el experto en la
técnica.
Según los valores de R_{1}', R_{2}',
R_{5}', R_{6}', R_{3}', Z', D_{1}' y D_{2}', los productos
de fórmula (Ix) y (Iy) constituyen o no productos de fórmula (I) y
pueden dar productos de fórmula (I) o ser transformados en otros
productos de fórmula (I) siendo sometidos a una o varias de las
reacciones a) a k) indicadas anteriormente.
Así, las diversas funciones reactivas que
pueden llevar algunos compuestos de las reacciones definidas
anteriormente pueden, si es necesario, estar protegidas: se trata,
por ejemplo, de los radicales hidroxilo, acilo, carboxi libres o
también amino y monoalquilamino que pueden estar protegidas por los
grupos protectores apropiados.
Se puede citar la lista siguiente, no
exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas:
- -
- los grupos hidroxilo se pueden proteger por ejemplo con radicales alquilo tales como terc-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo,
- -
- los grupos amino se pueden proteger por ejemplo con radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos,
- -
- los grupos acilo, tal como el grupo formilo, se pueden proteger por ejemplo en forma de cetales o de tiocetales cíclicos o no cíclicos, tales como el dimetil- o dietil-cetal o el etilen-dioxicetal o el dietil-tiocetal o el etilen-ditiocetal,
- -
- las funciones ácido de los productos descritos anteriormente se pueden, si se desea, amidificar con una amina primaria o secundaria por ejemplo en cloruro de metileno en presencia, por ejemplo, de hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida a temperatura ambiente
- -
- las funciones ácido se pueden proteger por ejemplo en forma de ésteres formados con los ésteres fácilmente digeribles, tales como los ésteres bencílicos o terc-butílicos o de ésteres conocidos en la química de los péptidos.
Las reacciones a las que los productos de
fórmulas (Ix) y (Iy) tal como se han definido anteriormente se
pueden someter, si se desea o si se necesita, pueden realizarse,
por ejemplo, como se indica a continuación.
- a)
- Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser el objeto, sobre las eventuales funciones carboxi, de reacciones de esterificación que pueden realizarse según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica.
- b)
- Las transformaciones opcionales de las funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente se pueden, si se desea, realizar en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, principalmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo con sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico.
- c)
- Los grupos alquiltio opcionales de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en las funciones sulfóxido o sulfona correspondientes en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica tales como por ejemplo con perácidos como por ejemplo el ácido peracético o el ácido metacloro-perbenzoico o también con ozono, oxono, peryodato de sodio en un disolvente tal como por ejemplo cloruro de metileno o dioxano a temperatura ambiente.
- La obtención de la función sulfóxido se puede favorecer con una mezcla equimolar del producto que contiene un grupo alquiltio y el reactivo, tal como principalmente un perácido.
- La obtención de la función sulfona puede favorecerse con una mezcla del producto que contiene un grupo alquiltio con un exceso del reactivo, tal como principalmente un perácido.
- d)
- La reacción de transformación de una función cetona en oxima se puede realizar en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, tal como principalmente una acción en presencia de una hidroxilamina, opcionalmente O-sustituida, en un alcohol, tal como por ejemplo etanol, a temperatura ambiente o calentando.
- e)
- Las opcionales funciones carboxi libre o esterificado de los productos descritos anteriormente se pueden reducir, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por los expertos en la técnica: las eventuales funciones carboxi esterificado pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica y principalmente con hidruro de litio y de aluminio en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico.
- Las funciones carboxi libre opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol principalmente con hidruro de boro.
- f)
- Las funciones alcoxi opcionales, tales como principalmente metoxi, de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica por ejemplo con tribromuro de boro en un disolvente, tal como por ejemplo cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruro de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o con ácido trifluoroacético a reflujo.
- g)
- Las funciones alcohol opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función aldehído o ácido por oxidación en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, tales como por ejemplo por acción del óxido de manganeso para obtener los aldehídos o del reactivo de Jones para obtener los ácidos.
- h)
- Las funciones nitrilo opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en tetrazolilo en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, tales como por ejemplo por cicloadición de un aziduro metálico, tal como por ejemplo el aziduro de sodio, o un aziduro de trialquilestaño sobre la función nitrilo, así como se indica en el método descrito en el articulo cuya referencia se da a continuación:
- J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) Kozima S. et al.
Se puede señalar que la reacción de
transformación de un carbamato en urea y especialmente de un
sulfonil-carbamato en sulfonil-urea
se puede realizar por ejemplo a reflujo de un disolvente, como por
ejemplo tolueno, en presencia de la amina adecuada.
Se entiende que las reacciones descritas
anteriormente se pueden realizar como se ha indicado o también,
llegado el caso, según otros métodos usuales conocidos por el
experto en la técnica.
- i)
- La eliminación de grupos protectores tales como por ejemplo los indicados anteriormente puede efectuarse en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica principalmente por hidrólisis ácida efectuada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o para-toluensulfónico, fórmico o trifluoroacético o también por hidrogenación catalítica.
El grupo ftalimido se puede eliminar con
hidrazina.
Se encontrará una lista de los diferentes grupos
protectores utilizables por ejemplo en la patente BF 2.499.995.
- j)
- Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica, según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica.
- k)
- Las formas ópticamente activas opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden preparar por desdoblamiento de los racémicos según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica.
Se dan ilustraciones de tales reacciones
definidas anteriormente en la preparación de los ejemplos descritos
a continuación.
Los productos de fórmula (I) tal como se han
definido anteriormente así como sus sales de adición con los ácidos
presentan propiedades farmacológicas interesantes.
Los productos de la presente invención tal como
se han definido anteriormente, poseen propiedades inhibidoras de
quinasas de una gran selectividad.
Las cdk juegan un papel central en la
iniciación, el desarrollo y la terminación de los acontecimientos
del ciclo celular y así, la moléculas inhibidoras de cdk son
susceptibles de limitar proliferaciones celulares no deseadas tal
como las observadas en los cánceres, psoriasis, crecimiento de
hongos, de parásitos (animales, protistas): tales moléculas
inhibidoras de la cdk son así igualmente susceptibles de intervenir
en la regulación de enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Las quinasas particularmente sensibles a los
efectos inhibidores de los derivados de la presente invención son
principalmente la cdk1, cdk2, cdk4, cdk5 y cdk7.
Los productos de la presente invención están
dotados por lo tanto de propiedades antimitóticas.
Los productos de la presente invención poseen
además de las propiedades inhibidoras específicas de las quinasas,
efectos celulares interesantes, tales como propiedades
antiproliferativas y, principalmente efectos sobre la
apoptosis.
Se sabe por los trabajos descritos en la
bibliografía, tal como en el documento WO 97/20842, que existen
relaciones entre el ciclo celular y la apoptosis. Entre las vías
que llevan a la apoptosis, algunas son dependientes de
quinasas.
Los productos de la presente invención son
útiles principalmente para la terapia de tumores.
Los productos de la invención pueden así
igualmente aumentar los efectos terapéuticos de los agentes
antitumorales utilizados corrientemente.
Los productos de fórmula (I) de la presente
invención poseen por lo tanto muy especialmente propiedades
antimitóticas y antineurodegenerativas.
Estas propiedades justifican su aplicación en
terapéutica y la invención tiene particularmente por objeto como
medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las
formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas
aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula
(I).
La invención tiene así más particularmente como
objetivo como medicamentos, los productos tal como se han definido
para la fórmula (I):
en la
que:
Z representa el radical divalente
-CH_{2}-, -SO_{2}-, -CO-,
-(CH_{2})_{2}-NH-,
-(CH_{2})_{2}-Nalquilo,
-(CH_{2})_{2}-N-CH_{2}-fenilo
en los que los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con un
átomo de halógeno, un radical hidroxilo, trifluorometilo, alcoxi
que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono o carboxi libre,
salificado o esterificado,
n representa el número entero 0 ó 1;
R_{1} se elige entre el átomo de hidrógeno y
los radicales fenilo, -CH_{2}-fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo,
piridilo, alquilo y -SO_{2}-alquilo, en
los que los radicales alquilo contienen a lo sumo átomos de carbono
y se sustituyen opcionalmente con un radical carboxi libre,
salificado o esterificado, y todos los radicales fenilo se
sustituyen opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre
los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, tioalquilo y alcoxi que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono, alquilo que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical ciano,
-COOH o COOalq, los radicales fenilo, tetrazolilo, cicloalquilo
interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno o de nitrógeno, los
radicales -SO_{2}NH_{2} y
SO_{2}-NH-tiazolilo, los radicales
dioxol, carboxi libre, salificado o esterificado y los radicales
-NHR_{4} y -CONHR_{4} en los que R_{4}
representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono o un radical ciclohexilo opcionalmente
sustituido con un radical NH_{2},
R_{2} representa los radicales ciclopentilo,
tetrahidrofurilo o el radical tetrahidrotienilo,
Y representa el átomo de oxígeno o el radical
-NH o -Nalquilo en el que el radical alquilo
lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono,
D_{1} y D_{2} bien, idénticos o diferentes,
se eligen entre el átomo de hidrógeno, el radical hidroxilo, los
radicales alquilo y alcoxi lineales o ramificados que contienen a lo
sumo 4 átomos de carbono y los radicales-NH_{2},
-NH-COOtBu o
-NHalquilo en el que el radical alquilo lineal o
ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono, bien forman
juntos el radical =O o =N-Oalquilo, en el que el
radical alquilo lineal o ramificado contienen a lo sumo 4 átomos de
carbono,
R_{6} representa el átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o el radical hidroxilo,
estando dichos productos de fórmula
(I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos
minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos
productos de fórmula
(I).
La invención tiene además más particularmente
por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como
se ha definido anteriormente para la fórmula (Id):
en la
que:
Zc representa el radical divalente
-CH_{2}-, -SO_{2}- -CO-,
-(CH_{2})_{2}-NH-,
-(CH_{2})_{2}-Nalquilo,
-(CH_{2})_{2}-N-CH_{2}-fenilo
en los que los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con un
átomo de halógeno, un radical hidroxilo,
trifluoro-metilo, alcoxi que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono o carboxi libre, salificado o esterificado,
n representa el número entero 0 ó 1;
R_{1}d se elige entre el átomo de hidrógeno y
los radicales fenilo, -CH_{2}-fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo,
alquilo y
-SO_{2}-alquilo, en los que
los radicales alquilo contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y se
sustituyen opcionalmente con un radical carboxi libre, salificado o
esterificado, y todos los radicales fenilo se sustituyen
opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos
de halógeno y los radicales hidroxilo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, tioalquilo y alcoxi que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono, alquilo que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical ciano o
carboxi libre o esterificado, los radicales morfolinilo, fenilo,
tetrazolilo, -SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-NH-tiazolilo salificado,
dioxol, carboxi libre, esterificado o salificado, -NHR_{4}c y
-CONHR_{4}c en los que R_{4}c representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de
carbono o un radical ciclohexilo opcionalmente sustituido con un
radical NH_{2},
R_{2}c representa los radicales ciclopentilo,
tetrahidrofurilo o el radical
tetrahidro-tienilo,
Yc representa el átomo de oxígeno o el radical
-NH o -N-alquilo en el que el
radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de
carbono,
D_{1}c y D_{2}c bien, idénticos o
diferentes, se eligen entre el átomo de hidrógeno, el radical
hidroxilo, los radicales alquilo y alcoxi lineales o ramificados
que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y los
radicales-NH_{2}, -NH-COOtBu o
-NH-alquilo en el que el radical
alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono,
bien forman juntos el radical =O o =N-Oalquilo, en
el que el radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4
átomos de carbono,
R_{6}c representa el átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o el radical hidroxilo,
estando dichos productos de fórmula
(Id) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos
minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos
productos de fórmula
(Id).
La invención tiene muy especialmente por objeto,
como medicamentos, los productos descritos a continuación en los
ejemplos y principalmente los productos de fórmula (I) tal como se
ha definido anteriormente, que responden a las fórmulas
siguientes:
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclo-pentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-(2-aminoetil)-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclo-pentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-[2-[[[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclo-pentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-[2-[[(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-(tetrahidro-3-tienil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-N2-(4-aminociclohexil)-9-(tetrahidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-N2-(4-aminociclohexil)-9-(tetrahidro-3-furanil)-N6-[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina,
La presente invención tiene además más
particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de
fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, que responde a
las fórmulas siguientes:
- -
- Dihidrocloruro de trans-3-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofenil)-amino]-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Triclorohidruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]bencenoacetonitrilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzonitrilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-(4-nitrofenil)-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-(4-aminofenil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-(4-metoxifenil)-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-5-[[2-[(4-amino-ciclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-bencenodicarboxilato de dietilo.
Los medicamentos, objeto de la invención,
encuentran su empleo, por ejemplo como antimitóticos, en la
quimioterapia de cánceres, o también en el tratamiento de la
psoriasis, de parasitosis tales como las debidas a protistas o a
hongos y también en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o
en el tratamiento de la apoptosis neuronal.
La invención se extiende a las composiciones
farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de
los medicamentos tales como se han definido anteriormente.
Tales composiciones farmacéuticas de la presente
invención también pueden, llegado el caso, comprender los
principios activos de otros medicamentos antimitóticos tales como
principalmente los basados en taxol, cis-platino,
agentes intercalantes de ADN y otros.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en
aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por
vía intravenosa o intramuscular.
Estas composiciones pueden ser sólidas o
líquidas y pueden presentarse en todas las formas farmacéuticas
corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo,
comprimidos simples o grageados, píldoras, tabletas, cápsulas,
gotas, granulados, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o
geles; Todas se preparan según los métodos usuales. El principio
activo puede incorporarse a los excipientes empleados habitualmente
en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma
arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao,
vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal,
derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes,
dispersantes o emulsionantes y conservantes.
La posología habitual, variable según el
producto utilizado, el sujeto tratado y la afección que se trata,
puede ser, por ejemplo, de 0,05 a 5 g por día en adultos, o
preferentemente de 0,1 a 2 g por día.
El producto inicial de fórmula (II), es decir la
-2,6-dicloro-purina, es
conocido y está comercializado.
Entre los productos de partida de fórmulas
(III), (V), (VI), (VII), (XI), (XI)_{A}, (XIV), (XV) y
(XVI), algunos son conocidos y pueden obtenerse comercialmente o
pueden prepararse según los métodos usuales conocidos por el
experto en la técnica.
Entre los productos de partido comerciales de
fórmulas (III), (V), (VI), (VII), (XI), (XI)_{A}, (XIV),
(XV) y (XVI), se pueden citar por ejemplo, los productos de fórmula
(III) siguientes: ciclopentanol,
3-hidroxitetrahidrofurano,
3-propanol, le 3-hidroxitiofeno o
también 2-butanol.
Entre los productos comerciales de fórmula (V),
se puede citar el producto hidrocloruro de
4-(aminometil)-benzoato de metilo,
etil-4-aminobenzoato,
4-aminobenzamida,
metil-3-aminobenzoato o también
3-aminobenzamida.
Como productos comerciales de fórmula (XIV), se
pueden citar
trans-1,4-diaminociclohexano o
también
trans-4-aminociclohexanol.
Se pueden también preparar algunos productos de
partida a partir de productos comerciales, por ejemplo sometiéndoles
a una o varias de las reacciones descritas anteriormente en a) a
l), realizadas en las condiciones igualmente descritas
anteriormente.
Como ejemplo también se puede citar:
- -
- como producto de fórmula (VI), fenilsulfonamida, 3-bromofenilsulfonamida, 4-terbutilfenilsulfonamida,
- -
- como producto de fórmula (VII), etilendiamina,
- -
- como producto de fórmula (XI) cloruro de isopropilsulfonilo, cloruro de parametoxifenilsulfonilo o también cloruro de trifluorometanosulfonilo,
- -
- como producto de fórmula (XI)_{A}, cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, cloruro de 4-anisoilo, cloruro de 4-clorobenzoilo, cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoilo,
- -
- como producto de fórmula (XVII), benzaldehido, parametoxibenzaldehido o también paracianobenzaldehido.
La parte experimental siguiente proporciona
ejemplos de dichos productos de partida.
La presente invención tiene finalmente por
objeto como productos industriales nuevos, los compuestos de
fórmulas (IX), (X), (XII), (XII)_{A}, (XIII) y
(M_{1}).
La invención tiene así particularmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio
activo, al menos uno de los medicamentos tales como se han definido
anteriormente.
La invención tiene más particularmente por
objeto las composiciones farmacéuticas tales como se han definido
anteriormente caracterizadas porque se utilizan como medicamentos
antimitóticos, en particular para la quimioterapia de cánceres o
también para el tratamiento de psoriasis, de parasitosis, tales como
las debidas a hongos o a protistas, o de la enfermedad de
Alzheimer.
La invención tiene igualmente más
particularmente por objeto las composiciones farmacéuticas tales
como se han definido anteriormente caracterizadas porque se
utilizan como medicamentos antineurodegenerativos principalmente
antiapoptosis neuronal.
La invención tiene principalmente por objeto la
utilización de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la
quimioterapia de cánceres, al tratamiento de psoriasis, de
parasitosis tales como las debidas a hongos o protistas, al
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o al tratamiento de
afecciones neurodegenerativas principalmente la apoptosis
neuronal.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
no obstante, sin limitarla.
Etapa
1
Se mezclaron 378 mg de
2,6-dicloro-purina, 5 ml de
tetrahidrofurano, 0,27 ml de ciclopentanol, 787 mg de
trifenilfosfina (P(fenil)3) y 0,46 ml de DEAD
(dietilazodicarboxilato) y se agitó una noche a temperatura ambiente
luego se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por
cromatografía flash sobre columna de sílice con eluyente CH2Cl2 50,
AcOEt 25, ciclohexano 25. Se aislaron así 400 mg del producto
deseado.
RMN en CDCl_{3}
- \quad
-
100
Espectro IR CHCl_{3}
- \quad
- 1591; 1557; 1491 cm^{-1} heterociclo
- \quad
- 1747 cm^{-1} {}\hskip1.5cm C=O
Etapa
2
Se mezclaron 450 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 10 ml de butanol, 347 mg de hidrocloruro de
4-(aminometil)-benzoato de metilo y 290 mg de
carbonato de potasio, y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 18 horas y luego se
dejó evolucionar hasta temperatura ambiente.
Se añadieron entonces 15 ml de H_{2}O, se
extrajo con 2 x 50 ml de CH_{2}C1_{2} (cloruro de metileno), se
secó, se filtró y se evaporó. Se trituró entonces en éter
isopropílico y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC. Se
obtuvieron así 526 mg de producto esperado en forma de cristales
incoloros.
Espectro IR CHCl_{3}
- \quad
- NH 3424 cm^{-1}
- \quad
- >=0 1720 cm^{-1}
- \quad
- heterociclo y aromático 1619; 1575; 1528; 1499 cm^{-1}
Etapa
3
Se mezclaron 50 mg del producto obtenido en la
etapa 2 anterior, 4 ml de butanol, 150 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 24 horas, y
se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se añadieron entonces 4
ml de éter, se secó por succión y se enjuagó con éter luego se secó
a temperatura ambiente.
Se retomó en 4 ml de etanol, se añadieron 2 ml
de HCl (ácido clorhídrico) a 1,4N en etanol y luego se evaporó. Se
aislaron así 25 mg del producto deseado.
RMN en DMSO
Etapa
1
Se mezclaron 945 mg de
dicloro-2,6-purina, 660 mg de
3-hidroxitetrahidrofurano, 7,96 g de trifenilfosfina
(P(fenil)3), 20 ml de tetrahidrofurano luego se
añadió en 10 minutos 1,16 g de DEAD (dietilazodicarboxilato) y se
agitó una noche a temperatura ambiente. Se vertió sobre una
disolución de 1M de NaH_{2}PO_{3}. Se extrajo luego 3 tres
veces con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con 20 ml de agua,
luego con 10 ml de disolución acuosa saturada de NaCl, se secó y se
evaporó hasta sequedad.
Después de cromatografía sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo/CH_{3}CN en
proporción de 70/15/15 luego una segunda cromatografía sobre sílice
con eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en proporción de
50/50, se obtuvieron así 878 mg de producto esperado en forma de
cristales blancos.
RMN en DMSO
- \quad
-
101
Etapa
2
Se mezclaron 139 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 2 ml de butanol y 0,06 ml de bencilamina y se
calentó a una temperatura de aproximadamente 95ºC durante 5 horas 30
minutos. Se dejó evolucionar entonces hasta temperatura ambiente,
se dejó cristalizar, se secó por succión, se lavó con 10 ml de
isopropanol y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron
así 157 mg de producto esperado en forma de cristales incoloros.
RMN en DMSO
- \quad
-
102
Etapa
3
Se mezclaron 656 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y 133
mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior y se llevó a una
temperatura de 130 a 150ºC durante aproximadamente 5 horas luego se
dejó una noche a temperatura ambiente. Se retomó entonces en 10 ml
de agua y 20 ml de acetato de etilo, se dejó decantar, se volvió a
extraer con 2 x 5 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de agua
y 10 ml de cloruro de sodio en disolución acuosa, se secó y se
evaporó hasta sequedad. Después de purificación sobre sílice con
eluyente metanol/amoniaco (NH_{4}OH) en proporción de 98/2, se
añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico a 1,4 N en etanol y se dejó
cristalizar. Se diluyó en 2 ml de acetato de etilo y se dejó una
hora a temperatura ambiente. Se secó por succión, se lavó con 5 ml
de acetato de etilo y se secó a una temperatura de aproximadamente
50ºC. Se obtuvieron así 98 mg de producto esperado en forma de
cristales blancos/crema.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
103
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
3
Etapa
Se mezclaron 1,32 mg de
dicloro-2,6-purina, 2,75 g de
trifenilfosfina (P(fenil)3), 35 ml de
tetrahidrofurano, 1,13 ml de 3-pentanol (10,5
mmoles), se agitó a temperatura ambiente y se añadió en 15 minutos
1,63 ml de DEAD (dietilazodicarboxilato) (10,5 mM) y se agitó
aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente. se vertió sobre
una disolución acuosa de 1M de NaH_{2}PO_{4}, se extrajo 3 veces
con 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de agua y luego
con 10 ml de cloruro de sodio en disolución acuosa saturada, se secó
y se evaporó hasta sequedad. Después de cromatografía sobre sílice
con eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en proporción de
90/10 luego una segunda cromatografía sobre sílice con los mismos
eluyentes, se obtuvieron así 1,12 g de producto esperado en forma
de cristales blancos.
Etapa
2
Se mezclaron 191 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 2,5 ml de butanol y 0,115 ml de bencilamina y se
calentó a una temperatura de aproximadamente 90 a 110ºC durante 5
horas. Se dejó evolucionar entonces hasta temperatura ambiente, se
dejó cristalizar, se secó por succión, se lavó con 10 ml de
isopropanol y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron
así 148 mg de producto esperado en forma de cristales blancos.
\newpage
Etapa
3
Se mezclaron 456 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y 131
mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior y se llevó a una
temperatura de 140 a 150ºC durante 4 horas luego se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Se diluyó entonces con 5 ml de agua y 5 ml de
acetato de etilo, se dejó decantar, se volvió a extraer con 2 x 10
ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de agua y 5 ml de cloruro
de sodio en disolución acuosa saturada, se secó y se evaporó hasta
sequedad. Después de purificación sobre sílice con eluyente
metanol/amoniaco (NH_{4}OH) en proporción de 98/2, se salificó
con una disolución 1M de ácido mesotartárico en etanol, se dejó
cristalizar una noche a temperatura ambiente. Se secó por succión,
se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó a una temperatura
de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 97 mg de producto
esperado en forma de cristales beis rosados.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
104
- \quad
-
105
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 1,03 mg del producto obtenido en la
etapa 1del ejemplo 1 anterior, 15 ml de butanol y 0,54 ml de
bencilamina y se calentó a una temperatura de aproximadamente 90 a
100ºC durante 4 horas. Entonces se dejó evolucionar a temperatura
ambiente y se dejó una noche. Se diluyó con 10 ml de isopropanol, se
dejó una hora a temperatura ambiente, se secó por succión, se lavó
con 20 ml de isopropanol y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC.
Después de purificación sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/acetato de etilo en proporción de 90/10 luego
recristalización en un mínimo de 'isopropanol, se secó a vacío a
aproximadamente 50ºC y se obtuvieron 114 mg de producto esperado en
forma de cristales blancos.
\newpage
Etapa
2
Se mezcló 1 g de
trans-1,4-aminociclohexanol que se
llevó a una temperatura de 50 a 60ºC luego se añadieron 212 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se llevó a una
temperatura de 140 a 150ºC durante aproximadamente 4 horas.
Entonces se dejó alcanzar una temperatura de 100ºC, se añadieron 10
ml de agua, se dejó decantar, se añadieron 10 ml de agua, 20 ml de
acetato de etilo y se llevó a una temperatura de aproximadamente
70ºC. Se añadieron entonces 10 ml de agua y se dejó estar una
noche a temperatura ambiente. Entonces se dejó decantar, se volvió
a extraer con 2 x 20 ml de cloruro de metileno a 20% de metanol, se
juntaron las fases orgánicas, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de
cloruro de sodio en disolución acuosa saturada, se secó y se evaporó
hasta sequedad. Se disolvió entonces en el mínimo de etanol, se
añadió ácido clorhídrico a 1,4N en etanol y se dejó cristalizar. Se
diluyó en 5 ml de etanol luego se dejó una hora a temperatura
ambiente. Se secó por succión, se lavó con 10 ml de etanol y se
secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así
215 mg de producto esperado en forma de cristales blancos.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
106
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 312 mg de
3-hidroxitiofeno, 380 mg de
2,6-dicloropurina, 6 ml de tetrahidrofurano, 786 mg
de trifenilfosfina (P(fenil)3), se mezclaron a
temperatura ambiente luego se añadieron en 10 minutos 0,47 ml de
DEAD (dietilazodicarboxilato) y se agitó una noche a temperatura
ambiente. Entonces se añadieron 10 ml de NaH2PO4 en solución acuosa
1M, se extrajo 3 veces con 10 ml de cloruro de metileno, se lavó con
10 ml de agua con 5 de cloruro de sodio en disolución acuosa
saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad. Después de
purificación sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato
de etilo en proporción de 75/25 luego 90/10, se trituró a
temperatura ambiente en 5 ml de éter isopropílico, se secó por
succión, se lavó con 5 ml de éter isopropílico y se secó a
temperatura ambiente. Se obtuvieron así 137 mg de producto esperado
en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se mezclaron 120 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 2 ml de butanol y O, 105 ml de bencilamina y se
calentó a une temperatura de aproximadamente 95 a 100ºC durante 10
horas. Se dejó entonces evolucionar la temperatura ambiente y se
diluyó entonces en 5 ml de isopropanol, se secó por succión, se lavó
con 5 ml de isopropanol y se secó a vacío a aproximadamente 30ºC.
Se obtuvieron así 132 mg de producto esperado en forma de cristales
blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a une
temperatura de 60 a 70ºC, se añadieron entonces 119 mg del producto
obtenido en la etapa 2 anterior y se llevó a una temperatura de 130
a 140ºC durante 3 horas. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente,
se añadieron 5 ml de agua y se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de
etilo, se lavó con 10 ml de agua y 5 ml de cloruro de sodio en
disolución acuosa saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH4OH) en proporción de 98/2, se salificó con ácido clorhídrico a
1,4N en etanol y se dejó cristalizar 2 días a temperatura ambiente.
Se secó por succión, se lavó con 10 ml de etanol y se secó a une
temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 112 mg de
producto esperado en forma de cristales blancos/crema.
RMN en DMSO
- \quad
-
107
- \quad
-
108
Etapa
1
Se introdujo a temperatura ambiente 86 mg del
producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, 2 ml de
n-butanol y 66 mg de
etil-4-aminobenzoato y se sumergió
en un baño a la temperatura de aproximadamente 100ºC durante 7
horas bajo agitación luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Se secó por succión y se enjuagó con éter luego se secó a vacío. Se
obtuvieron así 74 mg de producto esperado en forma de polvo
beis.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
109
Etapa
2
Se llevaron 1,14 g de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 386 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior: se dejó bajo agitación durante 3
horas 30 minutos luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Entonces se añadieron 10 ml de agua, se secó por succión, se lavó
con agua y se secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se
retomaron 110 mg en 10 ml de metanol, se añadieron 4 ml de HCl a
1,4N en etanol luego se concentró hasta \sim4 ml: Se dejó
cristalizar, se secó por succión y se lavó con etanol luego se secó
a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 110 mg
de producto esperado en forma de polvo beis.
RMN en DMSO
- \quad
-
110
Etapa
1
Se mezclaron 3 g del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 1, 21 ml de butanol, 7,5 ml de
1,2-etano-diamina y se llevó a 75ºC
durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y después se cromatografió
sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en
proporción de 85/15/1,5, se obtuvieron 2,73 g de producto esperado
en forma de resina amarilla.
Espectro IR CHCl_{3}
- \quad
- NH 3423 cm^{-1}
- \quad
- >=O 1685 cm^{-1}
- \quad
- heterociclo 1619; 1576; 1530; 1498 cm^{-1}
Etapa
2
Se mezclaron 141 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 2 ml de metanol, 0,07 ml de benzaldehido, 0,1 ml
de ácido acético y 0,055 g de NaBH_{3}CN y se dejó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron 10 ml AcOEt,
se lavó con 2 x 5 ml H_{2}O, luego 5 ml de una solución saturada
de NaCl. Se secó y se evaporó el disolvente. Después de
cromatografía sobre sílice con eluyente
CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco en proporción de 90/10/1, se
obtuvieron 100 mg de producto esperado.
Etapa
3
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 1 a
partir de 0,090 g del producto obtenido en la etapa 2 anterior, 277
mg de trans-1,4-diaminociclohexano,
se calentó a aproximadamente 140ºC durante 2 horas. Se purificó
sobre cartucho de sílice con CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco en
proporción de 85/15/1,5. El producto se salificó con un disolución
de Hcl en EOOH 1,4N. Se aislaron así 70 mg del producto
esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
111
- \quad
-
1110
Etapa
1
Se mezclaron 257 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 1 anterior, 4 ml de dimetoxietano (DME), 157 mg
de bencenosulfonamida y 390 mg de carbonato de cesio
(CS_{2}CO_{3}) y se agitó a una temperatura de aproximadamente
100ºC durante 2 horas. Se añadieron 4 ml de ácido clorhídrico 2N y 4
ml de agua, se extrajo con 30 ml de acetato de etilo, se secó, se
filtró y se evaporó hasta sequedad. Se trituró entonces en 5 ml de
éter y se secó a vacío a aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 237
mg del producto esperado en forma de cristales beis.
Etapa
2
Se llevaron 570 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a una
temperatura de aproximadamente 140ºC luego se añadieron 188 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se dejó a esta
temperatura durante aproximadamente 5 horas. se dejó entonces
alcanzar la temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de agua, se
secó por succión y se secó a vacío a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Después de cromatografía sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en proporción de
70/30/1, se trituró en 5 ml de éter a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 40 mg del producto esperado
en forma de cristales marrones.
RMN en DMSO
- \quad
-
112
\newpage
Producto
9
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 3 y
se mezclaron 1,32 mg de
dicloro-2,6-purina, 2,75 g de
trifenilfosfina (P(fenil)3), 35 ml de
tetrahidrofurano y 0,96 ml de 2-butanol, se agitó a
temperatura ambiente y se añadieron en aproximadamente 20 minutos
1,63 ml de DEAD (dietilazodicarboxilato) y se agitó una noche
temperatura ambiente. Se vertió sobre 10 ml de una disolución 1 M
de NaH_{2}PO_{4} y se extrajo 3 veces con 10 ml de acetato de
etilo, se lavó con 10 ml de agua luego con 5 ml de cloruro de sodio
en disolución acuosa saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad.
Después de cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/acetato de etilo en proporción de 90/10 luego otra
cromatografía sobre sílice con eluyente ciclohexano/acetato de
etilo/cloruro de metileno en proporción de 70/15/15, se obtuvieron
1,27. g del producto esperado en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 3 y
se mezclaron 161 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, 3
ml de butanol y 0,132 ml de bencilamina y se calentó a una
temperatura de aproximadamente 90 a 110ºC durante aproximadamente 5
horas. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se dejó
cristalizar, se diluyó con 10 ml de isopropanol, se secó por
succión, se lavó con 10 ml de isopropanol y se secó a vacío a
aproximadamente 50ºC. Después de cromatografía sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en proporción de
50/50, se obtuvieron así 179 mg del producto esperado en forma de
cristales blancos.
Etapa
3
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 3 y
se llevaron 388 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a una
temperatura de 150ºC y se añadieron 107 mg del producto obtenido en
la etapa 2 anterior y se dejo a una temperatura de 140 a 150ºC
durante aproximadamente 17 horas luego se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Entonces se retomó en 10 ml de acetato de
etilo/agua en proporción de 50/50, se dejó decantar, se volvió a
extraer con 2 x 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de
agua y 5 ml de cloruro de sodio en disolución acuosa saturada, se
secó y se evaporó hasta sequedad. Después de purificación sobre
sílice con eluyente metanol/amoniaco (NH4OH) en proporción de 98/2,
se añadieron 10 ml de una disolución 1M de ácido
m-tartárico en etanol y se dejó cristalizar. Luego
se secó por succión, se lavó con 2 x 1 ml de etanol y se secó a una
temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 78 mg del
producto esperado en forma de cristales beis.
RMN en DMSO
- \quad
-
114
- \quad
-
1140
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 3 ml de cloruro de metileno, 0,17 ml de
NEt_{3} (trietilamina) y 230 mg de cloruro del ácido
4-metil-bencenosulfónico luego se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente une media
hora. Entonces se añadieron 2 ml de agua, se extrajo con 2 x 5 ml
de cloruro de metileno, se lavó con 5 ml de agua, se secó y se
evaporó. Se trituró en éter, se secó por succión y se secó. Se
aislaron así 345 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 320 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 844 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas
luego se bajó a 80ºC, se añadieron entonces 5 ml de AcOEt, luego 10
ml de agua en caliente. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se
extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de
solución de cloruro de sodio saturada luego se secó. Después de
purificación por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 90/10/1, se añadieron
1,5 ml de ácido clorhídrico/etanol 1,4N, se dejó cristalizar luego
se filtró, se enjuagó con 5 ml de éter y se secó a vacío. Se
obtuvieron así 173 mg del producto esperado en forma de cristales
blancos.
RMN en DMSO
- \quad
-
115
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 2 a
partir de 181 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 2
y 3 ml de butanol utilizando 124 ml de
4-aminobenzoato de etilo en lugar de la bencilamina.
Se obtuvieron así 214 mg del producto esperado en forma de
cristales blancos.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
116
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 2 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 600
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Después de purificación sobre sílice con eluyente
metanol/trietilamina (TEA) en proporción de 95/5, o salificado con
1 a 2 ml de ácido clorhídrico a 1,4N en etanol. Se diluyó con 3 ml
de acetato de etilo, se dejó do horas a temperatura ambiente, se
secó por succión, se lavó con 5 ml de acetato de etilo y se secó a
una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 110 mg de
producto esperado en forma de cristales beis rosados.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
117
- \quad
-
118
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 160 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 10 ml de butanol y 690 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 4 días.
Después de cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 70/25/05. Se salificó con
una disolución de HCl a 1,4N en de etanol y se obtuvieron así 60 mg
de producto esperado.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
119
\newpage
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 2 a
partir de 133 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 2
y 2 ml de butanol y utilizando 0,2 mg de
3-iodo-bencenometanamina (1,1 eq)
en vez de la bencilamina. Se obtuvieron así 208 mg de producto
esperado en forma de cristales blancos.
RMN en CDCl3
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
120
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 2 a
partir de 187 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 470
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con una disolución
1 m de ácido m-tartárico en etanol, se dejó una
noche a temperatura ambiente, se secó por succión, se lavó con 10 ml
de acetato de etilo y se sedó a una temperatura de aproximadamente
50ºC. Se obtuvieron así 137 mg del producto esperado en forma de
cristales beis.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
121
Se introdujo a temperatura ambiente 240 mg del
producto del ejemplo 6, 10 ml de etanol luego 1 ml de sosa
(+-)-2-cloro-N-propil-9-(tetrahidro-3-furanil)-9H-purin-6-amina,
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas,
se calentó a aproximadamente 95ºC durante aproximadamente 3 horas
luego se dejó una noche a temperatura ambiente luego evaporó hasta
sequedad. Se trituró en ácido acético luego en éter, se secó a
aproximadamente 50ºC y se obtuvo así 244 mg del producto esperado
en forma de cristales beis.
RMN en DMSO
- \quad
-
122
- \quad
-
123
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 2 a
partir de 181 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 2
y 3 ml de butanol y utilizando 0,062 ml de
1-propanamina en vez de la bencilamina. Se
obtuvieron así 136 mg del producto esperado en forma de cristales
beis.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
124
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 2 a
partir de 109 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 445
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2, se salificó con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol. Se obtuvieron así 78 mg de producto
esperado en forma de cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
1200
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 y
se mezclaron 257 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo
1, 4 ml de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de cesio
(CS_{2}CO_{3}) y 199 mg de
4-(1-metiletil)-benceno-sulfonamida
en vez de la bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2 horas 30 minutos.
Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se aciduló con 4 ml de
ácido clorhídrico 2N, se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo,
se secó y se evaporó hasta sequedad. Se cristalizó en 5 ml de éter,
se secó por succión y se secó a temperatura ambiente. Se obtuvieron
así 187 mg del producto esperado en forma de cristales
incoloros.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 y
se llevaron 456 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, a una
temperatura de aproximadamente 150ºC, se añadieron 168 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura de 150ºC durante aproximadamente 3 horas 30 minutos
luego se dejó alcanzar entonces la temperatura ambiente. Se
añadieron 10 ml de agua, se secó por succión, se lavó con 5 ml de
agua y se secó a vacío a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Se aciduló a pH=4-5, se extrajo con 10 ml de acetato
de etilo luego se evaporó hasta el producto en las fase acuosa. Se
disolvió en 5 ml de etanol, se añadieron 5 ml de etanol/ácido
clorhídrico 1,4N, se evaporó hasta sequedad, se trituró en 5 ml de
éter y se obtuvieron así 42 mg del producto esperado en forma de
cristales.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
125
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de metanol, 0,2 ml de
4-metoxi-benzaldehido, 0,2 ml de
ácido acético y 100 mg de NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 6 horas. Se añadieron 10 ml AcOEt,
se lavó con 2 x 5 ml H_{2}O, luego 5 ml de una disolución acuosa
saturada de NaCl. Se secó y se evaporó el disolvente después de
cromatografía sobre sílice con eluyente
CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco en proporción de 90/10/1. Se
aislaron así 208 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 186 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, 490
mg de trans-1,4-diaminociclohexano,
se calentó a aproximadamente 140ºC durante 10 horas. Se purificó
sobre sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
(85/15/1,5) luego se salificó con una disolución de ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol. Se aislaron así 60 mg del producto
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
126
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de metanol, 250 mg de
7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-carboxaldehido
en vez de benzaldehido, 0,2 ml de ácido acético y 0,4 ml de
tetrahidrofurano y se dejó durante 4 horas a temperatura ambiente.
Se añadieron entonces 100 mg de NaBH3CN y se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 3 horas. Se añadieron 10 ml AcOEt,
se lavó con 2 x 5 ml H_{2}O, luego 5 ml de una disolución saturada
de NaCl. Se secó y se evaporó el disolvente. Después de
purificación por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 90/10/1, se obtuvieron
así 311 mg del producto esperado en forma de cristales beis.
\newpage
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 65 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, 743
mg de trans-1,4-diaminociclohexano,
se calentó a aproximadamente 140ºC durante 3 horas. Se trató con 10
ml de agua y se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo, se lavó
con 10 ml de NaCl (disolución acuosa saturada) y se secó sobre
MgSO_{4}. Se salificó con HCL/EtOH 1,4N, se filtró y se lavó con 5
ml EtOH luego se secó a \sim50ºC. Se aislaron así 161 mg del
producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
127
- \quad
-
128
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de metanol, 292 mg de
4-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehido
en vez de benzaldehido y 0,2 ml de ácido acético luego se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Entonces se
añadieron 100 mg de NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 3 horas. Se añadieron 10 ml AcOEt, se lavó
con 2 x 5 ml H_{2}O luego 5 ml de disolución acuosa saturada de
NaCl. Se secó y se evaporó el disolvente. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 90/10/1, se obtuvieron
367 mg del producto esperado en forma de cristales beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 320 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 770
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante 3 horas. Después de
purificación por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/25/1,5 se salificó
con HCl/EtOH 1,4N, se filtró, se lavó con 5 ml EtOH luego se secó a
\sim50ºC. Se aislaron así 166 mg del producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
129
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 141 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
2 ml de metanol, 0,7 ml (15 eq) de benzaldehido y 0,1 ml de ácido
acético luego se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 3 horas. Entonces se añadieron 55 mg de
cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadieron 10 ml de AcOEt, se lavó con 2
x 5 ml H_{2}O, luego 5 ml de disolución acuosa saturada de NaCl.
Se secó y se evaporó el disolvente. Después de purificación por
cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato
de etilo en proporción de 70/30, el producto obtenido se trituró en
hexano y se obtuvieron así 143 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 90 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 222
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 2 horas.
Después de purificación por cromatografía sobre sílice con eluyente
cloruro de metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/15/1,5 se
salificó con HCl/EtOH 1,4N, se filtró, se lavó con 5 ml de EtOH
luego se secó a \sim50ºC.
RMN en DMSO
- \quad
-
130
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 1 a
partir de 741 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano que se
calentó a aproximadamente 140ºC luego se añadieron 500 mg del
producto obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1 y se dejó a esta
temperatura durante aproximadamente 3 horas luego se dejó alcanzar
la temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml H_{2}O luego se
filtró. Se retomó el precipitado en 10 ml de etanol luego se
añadieron 3 ml de ácido clorhídrico a 1,4N en etanol, se filtró el
insoluble y se evaporó hasta sequedad. Se trituró el residuo en
éter, se secó a temperatura ambiente y se obtuvieron así 45 mg del
producto esperado.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
131
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de metanol, 230 mg de
4-formil-benzoato de metilo en vez
de benzaldehido y 0,2 ml de ácido acético luego se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces se añadieron 100 mg
de NaBH3CN y se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1 hora. Se añadieron 10 ml de AcOEt, se lavó con 2 x
5 ml H_{2}O, luego 5 ml de una disolución acuosa saturada de
NaCl. Se secó y se evaporó el disolvente. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 95/05/0,5, se obtuvieron
260 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 256 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 700
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 4 horas.
Entonces se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y se lavó con
10 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Después de purificación por cromatografía sobre sílice con eluyente
cloruro de metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/15/1,5, se
salificó con HCl/EtOH 1,4N, se filtró y se lavó con 5 ml de EtOH
luego se secó a \sim50ºC. Se aislaron así 70 mg del producto
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
132
- \quad
-
133
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
184 mg de 4-ciano-benzaldehido en
vez de benzaldehido, 4 ml de metanol y 0,2 ml de ácido acético y 0,5
ml de tetra-hidrofurano luego se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Entonces se
añadieron 100 mg de NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadieron 10 ml de AcOET, se lavó con 2 x 5 ml
de H_{2}O luego 5 ml de una disolución acuosa saturada de NaCl. Se
secó y se evaporó el disolvente. Después de purificación por
cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/hidroxilamina en proporción de 95/05/0,33, se
obtuvieron 347 mg del producto esperado en forma de cristales
blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 250 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 720
mg. de trans-1,4-diaminociclohexano
y se calentó a aproximadamente 140ºC durante 4 horas. Se retomó en
10 ml de H_{2}O y entonces se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de
etilo y se lavó con 10 ml de cloruro de sodio saturado. Después de
purificación por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/hidroxilamina en proporción de (85/15/1,5), se
salificó con HCl/EtOH 1,4N, se filtró y se lavó con 5 ml de EtOH
luego se secó a -50ºC. Se aislaron así 222 mg del
producto esperado.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
134
- \quad
-
135
\newpage
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
275 mg de 3,4,5-trimetoxibenzaldehido en vez de
benzaldehido, 4 ml de metanol y 0,2 ml de ácido acético luego se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces se añadieron
100 mg de NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1 hora. Se añadieron 10 ml de AcOEt, se lavó con 2 x
5 ml de H_{2}O, luego 5 ml de una disolución acuosa saturada de
NaCl. Se secó y se evaporó el disolvente. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 95/05/0,33, se
obtuvieron 305 mg del producto esperado en forma de cristales
blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 297 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 735
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante 3 horas 30 minutos. Se
vertió sobre 10 ml de H_{2}O y entonces se extrajo con 3 x 10 ml
de acetato de etilo y se lavó con 10 ml de cloruro de sodio
saturado. Después de purificación por cromatografía sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en proporción de
85/15/1,5, se salificó con HCl/EtOH 1,4N, se filtró y se lavó con 5
ml de EtOH luego se secó a \sim50ºC.
RMN en DMSO
- \quad
-
136
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 7 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
197 mg de 4-clorobenzaldehido en vez de
benzaldehido, 4 ml de metanol y 0,2 ml de ácido acético luego se
agitó a temperatura ambiente 5 horas. Entonces se añadieron 100 mg
de NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1 hora. Se añadieron 10 ml de AcOEt, se lavó con 2 x
5 ml de H_{2}O, luego 5 ml de una disolución acuosa saturada de
NaCl. Se secó y se evaporó el disolvente. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 95/05/0,33, se
obtuvieron 258 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 7 a
partir de 242 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 680
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas
30 minutos. Se vertió sobre 10 ml de H_{2}O luego se extrajo con 3
x 10 ml de acetato de etilo y se lavó con 10 ml de cloruro de sodio
saturado. Después de purificación por cromatografía sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en proporción de
85/15/1,5, se salificó con HCl/EtOH 1,4N, se filtró y se lavó con 5
ml de EtOH luego se secó a \sim50ºC.
RMN en DMSO
- \quad
-
137
- \quad
-
138
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 a
partir de 257 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1,
4 ml de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de cesio
(Cs_{2}CO_{3}) y 236 mg de
3-bromo-bencenosulfonamida en vez
de bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2 horas 30 minutos.
Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se aciduló con 4 ml de
ácido clorhídrico 2N, se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo,
se secó y se evaporó hasta sequedad. Se trituró en 5 ml de éter, se
secó por succión y se secó a temperatura ambiente. Se obtuvieron así
356 mg del producto esperado en forma de cristales beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 se
llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, a una
temperatura de aproximadamente 150ºC, se añadieron 319 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura de 150ºC durante una noche. Entonces se dejó alcanzar
la temperatura ambiente luego se cromatografió sobre sílice con
eluyente CH_{2}CL/MeOH/NH_{4}OH (70/30/1), entonces se añadieron
4 ml de etanol y 4 ml de etanol/ácido clorhídrico 1,4N, se evaporó
hasta sequedad, se trituró en 10 ml de éter/acetato de etilo en
proporción de 50/50 y se secó a vacío a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 231 mg del producto
esperado en forma de cristales beis.
RMN en DMSO
- \quad
-
139
- \quad
-
140
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 a
partir de 257 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1,
4 ml de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de cesio
(Cs_{2}CO_{3}) y 225 mg de
3-trifluorometil-bencenosulfonamida
en vez de bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2 horas 30 minutos.
Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se aciduló con 4 ml de
ácido clorhídrico 2N, se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo,
se secó y se evaporó hasta sequedad. Se trituró en 10 ml de éter,
se secó por succión y se secó a temperatura ambiente. Se obtuvieron
así 273 mg del producto esperado en forma de cristales inco-
loros.
loros.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 y
se llevaron 286 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, a una
temperatura de aproximadamente 150ºC, se añadieron 222 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura de 150ºC durante 3 horas, luego a 110ºC durante una
noche luego a 150ºC durante 2 horas. Entonces se dejó alcanzar la
temperatura ambiente luego se cromatografió sobre sílice con
eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (70/30/1), entonces se
añadieron 5 ml de etanol y 4 ml de etanol/ácido clorhídrico 1,4N, se
evaporó hasta sequedad, se trituró en 5 ml de éter/acetato de etilo
en proporción de 50/50 y se secó a vacío a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 166 mg de producto esperado
en forma de cristales beis.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
141
\newpage
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 a
partir de 257 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1,
4 ml de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de cesio
(CS_{2}CO_{3}) y 213 mg de
4-(1,1-dimetiletil)-bencenosulfonamida
en vez de bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 4 horas. Se dejó
alcanzar la temperatura ambiente y se añadieron 4 ml de ácido
clorhídrico 2N y 5 ml de agua, se extrajo con 40 ml de acetato de
etilo, se secó y se evaporó hasta sequedad. Se trituró en 10 ml de
éter, se secó por succión y se secó a temperatura ambiente. Se
obtuvieron así 253 mg del producto esperado en forma de cristales
beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 y
se llevaron 286 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, a una
temperatura de aproximadamente 150ºC, se añadieron 217 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 5 horas. Entonces se dejó
alcanzar la temperatura ambiente luego se cromatografió sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en
proporción de 70/30/1. Se disolvió en 10 ml de etanol, entonces se
añadieron 4 ml de ácido clorhídrico/etanol1,4N, se evaporó hasta
sequedad, se trituró en 10 ml de éter y se secó a temperatura
ambiente. Se obtuvieron así 107 mg del producto esperado en forma
de cristales beis.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
142
\newpage
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 5 a
partir de 160 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 5,
3 ml de butanol y utilizando 0,100 ml de
1-propanamina en vez de la bencilamina y se llevó a
una temperatura de aproximadamente 80 a 85ºC durante 24 horas. Se
dejó alcanzar la temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad,
se trituró en 10 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, se
secó por succión, se lavó con 10 ml y se secó a vacío a una
temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 123 mg del
producto esperado en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 5 a
partir de 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y 106
mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, se llevó a una
temperatura de aproximadamente 140 a 145ºC durante aproximadamente
6 horas luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de
purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol, se obtuvieron 30 mg del producto
esperado en forma de cristales beis rosados.
RMN en DMSO
- \quad
-
143
- \quad
-
144
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 5 a
partir de 160 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 5,
3 ml de butanol y utilizando 0,114 ml de
3-yodobencenometanamina en vez de la bencilamina y
se llevó a una temperatura de aproximadamente 80 a 85ºC durante
aproximadamente 30 horas. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente,
se diluyó con 3 ml de isopropanol, se puso aproximadamente una hora
a una temperatura de aproximadamente 0ºC, se secó por succión, se
lavó con 5 ml de isopropanol y se secó a vacío a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Después de purificación sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo a la proporción
90/10, se obtuvieron así 173 mg del producto esperado en forma de
cristales blanco-amarillos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 5 a
partir de 330 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y 137
mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, se llevó a una
temperatura de aproximadamente 140 a 145ºC durante aproximadamente
6 horas luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se dejó una
noche. Después de purificación sobre sílice con eluyente
metanol/amoniaco (NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación
con ácido clorhídrico a 1,4N en etanol, se secó por succión, se
lavó y se secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se
obtuvieron así 74 mg del producto esperado en forma de cristales
marrón-rosados.
RMN en DMSO
- \quad
-
145
- \quad
-
146
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 5 a
partir de 160 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 5,
3 ml de butanol y utilizando 0,055 ml de anilina en vez de la
bencilamina y se llevó a una temperatura de aproximadamente 80 a
85ºC durante 20 horas. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se
diluyó con 5 ml de isopropanol, se puso aproximadamente una hora a
una temperatura de aproximadamente 0ºC, se secó por succión, se
lavó con 5 ml de isopropanol y se secó a vacío a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Después de purificación sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo a la proporción 90/10,
se obtuvieron así 173 mg del producto esperado en forma de
cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 5 a
partir de 536 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y 156
mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, se llevó a una
temperatura de aproximadamente 140 a 145ºC durante aproximadamente
4 horas 30 minutos luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol, se secó por succión, se lavó y se
secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así
145 mg de producto esperado en forma de cristales beis rosados.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
147
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 5 a
partir de 160 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 5,
3 ml de butanol y utilizando 100 mg de
4-aminobenzoato de etilo en vez de la bencilamina y
se llevó a una temperatura de aproximadamente 80 a 85ºC durante 30
horas. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con 3 ml
de isopropanol, se puso aproximadamente una hora a una temperatura
de aproximadamente 0ºC, se secó por succión, se lavó con 5 ml de
isopropanol y se secó a vacío a una temperatura de aproximadamente
50ºC. Después de purificación sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/acetato de etilo a la proporción 90/10, se obtuvieron así
202 mg del producto esperado en forma de cristales
blanco-crema.
\newpage
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 5 a
partir de 513 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano que se
llevaron a una temperatura de aproximadamente 70 a 75ºC y se
añadieron 181 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, se
llevó a una temperatura de aproximadamente 140 a 145ºC durante 4
horas 30 minutos luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol, se secó por succión, se lavó con 10
ml de etanol y se secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se
obtuvieron así 150 mg del producto esperado en forma de cristales
blancos.
RMN en DMSO
- \quad
-
148
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 5 a
partir de 160 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 5,
3 ml de butanol y utilizando 0,081 ml de
4-(trifluorometoxi)-bencenoamina en vez de la
bencilamina y se llevó a una temperatura de aproximadamente 80 a
85ºC durante aproximadamente 20 horas. Se dejó alcanzar la
temperatura ambiente, se diluyó con 3 ml de isopropanol, se puso
aproximadamente 1 hora a una temperatura de aproximadamente 0ºC, se
secó por succión, se lavó con 5 ml de isopropanol y se secó a vacío
a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Después de purificación
sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo a la
proporción 90/10, se obtuvieron así 203 mg del producto esperado en
forma de cristales blancos.
\newpage
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 5 a
partir de 186 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 513
mg de trans-1,4-diaminociclohexano,
se llevó a una temperatura de aproximadamente 140 a 145ºC durante 4
horas 30 minutos luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol, se secó por succión, se lavó con 10
ml de etanol y se secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Se obtuvieron así 117 mg del producto esperado en forma de cristales
beis rosados.
RMN en DMSO
- \quad
-
149
- \quad
-
150
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 2 a
partir de 200 mg (0,77 mM) del producto obtenido en la etapa 1 del
ejemplo 2 y 3 ml de butanol y utilizando 0,088 ml de anilina (0,96
mmoles) en vez de la bencilamina. Se obtuvieron así 213 mg del
producto esperado en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 2 a
partir de 198 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 716
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH4OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido clorhídrico a
1,4N en etanol, se obtuvieron 169 mg del producto esperado en forma
de cristales beis rosados
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
151
- \quad
-
152
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 2 a
partir de 200 mg (0,77 mmoles) del producto obtenido en la etapa 1
del ejemplo 2 y 3 ml de butanol y utilizando 0,130 ml de
4-(trifluorometoxi)-benzenamina (0,96 mmoles) en
vez de la bencilamina. Se obtuvieron así 72 mg del producto esperado
en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 2 a
partir de 153 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 433
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol, se obtuvieron 114 mg del producto
esperado en forma de cristales blanco crema.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
153
- \quad
-
154
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
36
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 3 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 3
y 4 ml de butanol y utilizando 0,129 ml de propilamina en vez de la
bencilamina. Se agitó a temperatura ambiente luego se llevó a una
temperatura de 80 a 85ºC durante 5 horas. Se dejó alcanzar la
temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad luego se trituró en
5 ml de pentano a temperatura ambiente, se secó por succión, se
lavó y se secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Después de
purificación sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato
de etilo en proporción de 90/10, se obtuvieron 145 mg del producto
esperado en forma de cristales
blancos.
blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 3 a
partir de 121 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 489
mg de trans-1,4-diaminociclohexano
se llevó a una temperatura de 140 a 150ºC durante 4 horas luego se
enfría a 70-80ºC y entonces se diluyó con 20 ml de
agua/acetato de etilo en proporción 50/50, se dejó decantar, se
lavó con 10 ml de agua y 5 ml de cloruro de sodio en disolución
acuosa saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad. Después de
purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco (NH_{4}OH)
en proporción de 98/2 y salificación con ácido clorhídrico 1,4N en
etanol, se obtuvieron así 114 mg del producto esperado en forma de
cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
155
- \quad
-
156
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
37
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 3 a
partir de 200 mg (0,77 mmoles) del producto obtenido en la etapa 1
del ejemplo 3 y 4 ml de butanol y utilizando 0,088 ml (0,96 mmoles)
de anilina en vez de la bencilamina. Se agitó a temperatura
ambiente luego se llevó a una temperatura de 80 a 85ºC durante 22
horas. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con 4 ml
de isopropanol, se dejó durante dos días a una temperatura de
aproximadamente 0ºC luego se secó por succión, se lavó con 10 ml de
isopropanol y se secó a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Después de purificación sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/acetato de etilo en proporción de 90/10, se obtuvieron 104
mg del producto esperado en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 3 a
partir de 97 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 350
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se llevó a una temperatura de 140 a 150ºC aproximadamente 4 horas
luego se enfrió a 70-80ºC y entonces se diluyó con
20 ml de agua/acetato de etilo en proporción 50/50, se dejó
decantar, se lavó con 10 ml de agua y 5 ml de cloruro de sodio en
disolución acuosa saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol, se obtuvieron así 66 mg del producto
esperado en forma de cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
157
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 a
partir de 257 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1,
4 ml de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de cesio
(Cs_{2}CO_{3}) y 201 mg de
4-etoxi-bencenosulfonamida en vez
de bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2 horas 30 minutos.
Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se aciduló con 4 ml de
ácido clorhídrico 2N, se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo,
se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se trituró en 10 ml
de éter y se secó a temperatura ambiente. Se obtuvieron así 325 mg
del producto esperado en forma de cristales beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 y
se llevó 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexana, a una
temperatura de aproximadamente 150ºC, se añadieron 295 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 7 horas 30 minutos. Luego se
dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se cromatografió sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en
proporción de 70/30/1 luego 90/10/1 para purificar el producto.
Entonces se añadieron 10 ml de etanol y 3 ml de ácido
clorhídrico/etanol 1,4N, se evaporó hasta sequedad, se trituró en
10 ml de éter y se secó a vacío a una temperatura de aproximadamente
60ºC. Se obtuvieron así 146 mg del producto esperado en forma de
cristales beis.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
158
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 a
partir de 257 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1,
4 ml de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonata de cesio
(Cs_{2}CO_{3}) y 236 mg de
4-bromo-bencenosulfonamida en vez
de bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2 horas 30 minutos.
Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se aciduló con 4 ml de
ácido clorhídrico 2N, se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo,
se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se trituró en 10 ml
de éter y se secó a temperatura ambiente. Se obtuvieron así 226 mg
del producto esperado en forma de cristales beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 y
se llevaron 228 mg de
trans-1,4-diaminociclohexana, a una
temperatura de aproximadamente 150ºC, se añadieron 182 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 8 horas. Se cromatografió sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en
proporción de 80/20/1, entonces se añadieron 10 ml de etanol, 4 ml
de ácido clorhídrico/etanol 1,4N y se dejó una noche. Luego se
evaporó hasta sequedad, se trituró en 10 ml de éter y se secó a
vacío a una temperatura de aproximadamente 60ºC. Se obtuvieron así
74 mg del producto esperado en forma de cristales beis.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
159
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 a
partir de 257 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1,
4 ml de dimetoxietano (DME), 390 mg de carbonato de cesio
(CS_{2}CO_{3}) y 171 mg de
4-metil-bencenosulfonamida en vez
de bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2 horas 30 minutos.
Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se aciduló con 4 ml de
ácido clorhídrico 2N, se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo,
se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se trituró en 10 ml
de éter y se secó a temperatura ambiente. Se obtuvieron así 292 mg
del producto esperado en forma de cristales beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 y
se llevaron 285 mg de
trans-1,4-diaminociclohexana, a una
temperatura de aproximadamente 150ºC, se añadieron 196 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 7 horas. Se cromatografió sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en
proporción de 80/20/1, entonces se añadieron 8 ml de etanol, 4 ml de
ácido clorhídrico/etanol 1,4N y se dejó una noche. Luego se evaporó
hasta sequedad, se trituró en 10 ml de éter y se secó a vacío a una
temperatura de aproximadamente 60ºC. Se obtuvieron así 112 mg del
producto esperado en forma de cristales
beis.
beis.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
160
- \quad
-
161
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
41
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 3 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 3
y 4 ml de butanol y utilizando 0,123 ml de
3-iodo-bencenometanamina en vez de
la bencilamina. Se agitó a temperatura ambiente luego se llevó a
una temperatura de 80 a 85ºC durante 22 horas. Se dejó alcanzar la
temperatura ambiente, se diluyó con 4 ml de isopropanol, se dejó
durante tres horas a una temperatura de aproximadamente 0ºC luego
se secó por succión, se lavó con 10 ml de isopropanol y se secó a
una temperatura de aproximadamente 50ºC. Después de purificación
sobre sílice con eluyente ciclohexano/acetato de etilo/cloruro de
metileno en proporción de 70/15/15, se obtuvieron 235 mg del
producto esperado en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 3 a
partir de 226 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 565
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se llevó a una temperatura de 140 a 150ºC durante 4 horas luego se
enfrió a 70-80ºC y entonces se diluyó con 20 ml de
agua/acetato de etilo en proporción 50/50, se dejó decantar, se
lavó con 10 ml de agua y 5 ml de cloruro de sodio en disolución
acuosa saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad. Después de
purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco (NH4OH) en
proporción de 98/2 y salificación con ácido clorhídrico a 1,4N en
etanol, se obtuvieron 160 mg del producto esperado en forma de
cristales.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
162
- \quad
-
163
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
42
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 3 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 3
y 4 ml de butanol y utilizando 0, 13 ml de
4-(trifluorometoxi)-benzenamina en vez de la
bencilamina. Se agitó a temperatura ambiente luego se llevó a una
temperatura de 80 a 85ºC durante 22 horas. Se dejó alcanzar la
temperatura ambiente, se diluyó con 4 ml de isopropanol, se dejó
durante cuatro horas a una temperatura de aproximadamente 0ºC luego
se secó por succión, se lavó con 10 ml de isopropanol y se secó a
una temperatura de aproximadamente 50ºC. Después de purificación
sobre sílice con eluyente ciclohexano/acetato de etilo/cloruro de
metileno en proporción de 70/15/15, se obtuvieron 169 mg de producto
esperado en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 3 a
partir de 160 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 456
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se llevó a una temperatura de 140 a 150ºC durante 4 horas luego se
enfrió a 70-80ºC y entonces se diluyó con 20 ml de
agua/acetato de etilo en proporción 50/50 se dejó decantar, se lavó
con 10 ml de agua y 5 ml de cloruro de sodio en disolución acuosa
saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad. Después de
purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco (NH_{4}OH)
en proporción de 98/2 se salificó con ácido clorhídrico a 1,4N en
etanol, se obtuvieron 149 mg de producto esperado en forma de
cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
164
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
43
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 3 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 3
y 4 ml de butanol y utilizando 158 mg de
4-aminobenzoato de etilo en vez de la bencilamina.
Se agitó a temperatura ambiente luego se llevó a una temperatura de
80 a 85ºC durante 22 horas. Se dejó alcanzar la temperatura
ambiente, se diluyó con 4 ml de isopropanol, se dejó durante dos
días a una temperatura de aproximadamente 0ºC luego se secó por
succión, se lavó con 10 ml de isopropanol y se secó a una
temperatura de aproximadamente 50ºC. Después de purificación sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en
proporción de 90/10, se obtuvieron 209 mg del producto esperado en
forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 3 a
partir de 198 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 582
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se llevó a acuosa saturada, se secó y se evaporó hasta sequedad.
Después de purificación sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco
(NH_{4}OH) en proporción de 98/2 y salificación con ácido
clorhídrico a 1,4N en etanol, se obtuvieron 184 mg del producto
esperado en forma de cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
165
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
44
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 9 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 9
y 4 ml de butanol y utilizando 0,128 ml de
3-iodo-bencenometanamina en vez de
la bencilamina. Se llevó a una temperatura de 80 a 85ºC durante
aproximadamente 22 horas. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente,
se diluyó con 4 ml de isopropanol y se dejó dos días a una
temperatura de aproximadamente 0ºC. Luego se secó por succión, se
lavó con 10 ml de isopropanol y se secó a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Después de purificación sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en proporción de
90/10, se obtuvieron 290 mg del producto esperado en forma de
cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 3 del ejemplo 9 a
partir de 279 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 720
mg de trans-1, 4-diaminociclohexano.
Después de purificación en las mismas condiciones que para el
ejemplo 9, se salificó con 10 ml HCl/etanol 1,4N y se evaporó hasta
sequedad. Se obtuvieron así 232 mg del producto esperado en forma
de cristales.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
166
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 10 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de cloruro de metileno, 0,2 ml de trietilamina y 400 mg de
2-(clorosulfonil)-benzoato de metilo en vez de
cloruro de ácido
4-metil-bencenosulfónico luego se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
Entonces se añadieron 5 ml de agua, se extrajo 2 x 10 ml de cloruro
de metileno, se lavó con 5 ml de H_{2}O, se secó y se evaporó.
Después de cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/acetato de etilo en proporción de 70/30, se obtuvieron así
129 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 10 a
partir de 111 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 262
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3, horas
luego se descendió a 80ºC, entonces se añadieron 5 ml de AcOEt luego
10 ml de agua en caliente, se dejó alcanzar la temperatura
ambiente, se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo, se lavó con
10 ml de disolución acuosa de cloruro de sodio saturada luego se
secó. Después de purificación por cromatografía sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en proporción de
80/20/2,5, se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico/etanol 1,4N, se
dejó cristalizar luego se filtró, se enjuagó con ml de éter y se
secó a vacío. Se obtuvieron así 58 mg del producto esperado en
forma de sólido beis.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
167
- \quad
-
168
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 10 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
3 ml de cloruro de metileno, 0,17 ml de trietilamina, 0,128 ml de
cloruro del ácido trifluorometanosulfónico en vez del cloruro del
ácido 4-metil-bencenosulfónico luego
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
Entonces se añadieron 2 ml de agua, se extrajo con 3 x 5 ml de
cloruro de metileno, se lavó con 5 ml de cloruro de sodio saturado,
se secó y se evaporó. Se trituró en 5 ml de éter luego con 5 ml de
pentano se secó por succión, y se secó. Se obtuvieron así 315 mg de
producto esperado en forma de sólido beis
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 10 a
partir de 292 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 810
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas
luego se descendió a 80ºC, se añadieron 5 ml de AtOEt luego 10 ml de
agua en caliente, se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se
extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de
cloruro de sodio saturado, luego se secó. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/15/1,5, se añadieron
5 ml de ácido clorhídrico/etanol 1,4N, se dejó cristalizar luego se
filtró, se enjuagó con 5 ml de éter y se secó a vacío. Se obtuvieron
así 167 mg del producto esperado en forma de sólido blanco.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
169
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 10 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
3 ml de cloruro de metileno, 0,17 ml de trietilamina y 0,128 ml de
cloruro del ácido
4-fluorobenceno-sulfónico en vez
del cloruro del ácido
4-metil-bencenosulfónico luego se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
Entonces se añadieron 2 ml de agua, se extrajo con 3 x 5 ml de
cloruro de metileno, se lavó con 5 ml de cloruro de sodio saturado,
se secó y se evaporó. Se trituró en 5 ml de éter luego con 5 ml de
pentano se secó por succión, y se secó. Se aislaron así 360 mg del
producto esperado.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 10 a
partir de 173 mg del producto obtenido en la etapa 1 y 450 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas
luego se dejó alcanzar 80ºC, se añadieron 5 ml de AcOEt luego 5 ml
de agua en caliente. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se
extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de
cloruro de sodio saturado luego se secó. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 75/22/03, se añadieron 5
ml de ácido clorhídrico/etanol 1,4N, se dejó cristalizar luego se
filtró, se enjuagó con 5 ml de éter y se secó a vacío. Se obtuvieron
así 62 mg del producto esperado en forma de cristales blancos.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
170
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 10 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
3 ml de cloruro de metileno, 0,17 ml de trietilamina y 280 mg de
cloruro del ácido
4-(trifluorometil)-bencenosulfónico en vez del
cloruro del ácido 4-metilbencenosulfónico, luego se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
Entonces se añadieron 2 ml de agua, se extrajo con 3 x 5 ml de
cloruro de metileno, se lavó con 5 ml de cloruro de sodio saturado,
se secó y se evaporó. Se trituró en 5 ml de éter luego con 5 ml de
pentano, se secó por succión, y se secó. Se aislaron así 375 mg del
producto esperado.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 10 a
partir de 188 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 440
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas.
Se dejó alcanzar 80ºC, se añadieron 5 ml de AcOEt luego 5 ml de agua
en caliente. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente luego se
extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo, se lavó con 5 ml de
cloruro de sodio saturado, luego se secó. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 90/10/1, se añadieron 5
ml de ácido clorhídrico/etanol 1,4N, se dejó cristalizar luego se
filtró, se enjuagó con 5 ml de éter y se secó a vacío. Se obtuvieron
así 148 mg del producto esperado en forma de cristales blancos.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
171
- \quad
-
172
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
49
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 9 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 9
y 4 ml de butanol y utilizando 0,132 ml
1-propanamina en vez de la bencilamina. Se agitó a
temperatura ambiente luego se llevó a una temperatura de 80 a 85ºC
durante aproximadamente 22 horas. Se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Se retomó en 5 ml de etilo y se evaporó hasta sequedad. Se
trituró a temperatura ambiente en 5 ml de pentano, se secó por
succión, se lavó con 5 ml de pentano y se secó a una temperatura de
aproximadamente 50ºC. Después de purificación sobre sílice con
eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en proporción de
90/10, se obtuvieron 203 mg del producto esperado en forma de
cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 44 a
partir de 117 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 500
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Se obtuvieron así 80 mg del producto esperado en forma de
cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
173
- \quad
-
174
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
50
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 9 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 9
y 4 ml de butanol y utilizando 0,135 ml de
4-(trifluorometoxi)-bencenamina en vez de la
bencilamina. Se agitó a temperatura ambiente luego se llevó a una
temperatura de 80 a 85ºC durante aproximadamente 22 horas. Se dejó
alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con 4 ml de isopropanol
y se dejó dos días a una temperatura de aproximadamente 0ºC. Luego
se secó por succión, se lavó con 5 ml de isopropanol y se secó a una
temperatura de aproximadamente 50ºC. Después de purificación sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en
proporción de 90/10, se obtuvieron 210 mg del producto esperado en
forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 44 a
partir de 201 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 595
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Se obtuvieron así 139 mg del producto esperado en forma de
cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
175
- \quad
-
176
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
51
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 9 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 9
y 4 ml de butanol y utilizando 0,165 mg de
4-aminobenzoato de etilo en vez de la bencilamina.
Se agitó a temperatura ambiente luego se llevó a una temperatura de
80 a 85ºC durante aproximadamente 22 horas. Se dejó alcanzar la
temperatura ambiente, se diluyó con 4 ml de isopropanol y se dejó
dos días a una temperatura de aproximadamente 0ºC. Luego se secó
por succión, se lavó con 5 ml de isopropanol y se secó a una
temperatura de aproximadamente 50ºC. Después de purificación sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en
proporción de 90/10, se obtuvieron 289 mg del producto esperado en
forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 44 a
partir de 275 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 840
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Se obtuvieron así 267 mg del producto esperado en forma de
cristales.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
177
- \quad
-
178
\vskip1.000000\baselineskip
Producto
52
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 9 a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 9
y 4 ml de butanol y utilizando 0,091 ml de anilina en vez de la
bencilamina. Se agitó a temperatura ambiente luego se llevó a una
temperatura de 80 a 85ºC durante aproximadamente 22 horas. Se dejó
alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con 4 ml de isopropanol
y se dejó dos días a una temperatura de aproximadamente 0ºC. Luego
se secó por succión, se lavó con 5 ml de isopropanol y se secó a una
temperatura de aproximadamente 80ºC. Después de purificación sobre
sílice con eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo en
proporción de 90/10, se obtuvieron 176 mg del producto esperado en
forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 44 a
partir de 166 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 629
mg de trans-1,4-diaminociclohexano.
Se obtuvieron así 158 mg del producto esperado en forma de
cristales.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
179
- \quad
-
180
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 10 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de cloruro de metileno, 0,2 ml de trietilamina y 248 mg de
cloruro del ácido
4-metoxi-bencenosulfónico en vez
del cloruro del ácido 4-metilbencenosulfónico luego
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una noche.
Entonces se añadieron 2 ml de agua, se extrajo con 3 x 5 ml de
cloruro de metileno, se lavó con 5 ml de cloruro de sodio saturado,
se secó y se evaporó. Se trituró en 5 ml de éter luego con 5 ml de
pentano, se secó por succión, y se secó. Después de cromatografía
sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/CH_{3}CN en
proporción de 70/30, se obtuvieron así 250 mg del producto esperado
en forma de sólido beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 10 a
partir de 126 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 319
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas.
Se dejó alcanzar 80ºC, se añadieron 5 ml de AcOEt, se añadieron 5 ml
de agua en caliente. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se
extrajo con 2 x 5 ml de etilo, se lavó con 5 ml de cloruro de sodio
saturado, luego se secó. Después de purificación por cromatografía
sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco en
proporción de 85/15/1,5, se añadieron 5 ml de ácido
clorhídrico/etanol 1,4N, se dejó cristalizar luego se filtró, se
enjuagó con 5 ml de éter y se secó a vacío. Se obtuvieron así 95 mg
del producto esperado en forma de sólido beis.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
181
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 10 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de cloruro de metileno, 0,2 ml de trietilamina y 255 mg de
cloruro del ácido 4-clorobencenosulfónico en vez de
cloruro del ácido
4-metil-bencenosulfónico luego se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se
añadieron 2 ml de agua, se extrajo con 3 x 5 ml de cloruro de
metileno, se lavó con 5 ml de cloruro de sodio saturado, se secó y
se evaporó. Se trituró en 5 ml de éter luego con 5 ml de pentano, se
secó por succión, y se secó. Después de cromatografía sobre sílice
con eluyente cloruro de metileno/CH_{3}CN en proporción de 70/30,
se obtuvieron 350 mg del producto esperado en forma de sólido
beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 10 a
partir de 161 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 403
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas
30 minutos. Se dejó alcanzar 80ºC, se añadieron 5 ml de AcOEt luego
5 ml de agua en caliente. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente,
se extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo, se lavó con 5 ml de
cloruro de sodio saturado, luego se secó. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/15/1,5, se añadieron
5 ml de ácido clorhídrico/etanol 1,4N, se dejó cristalizar luego se
filtró, se enjuagó con 5 ml de éter y se secó a vacío. Se obtuvieron
así 113 mg del producto esperado en forma de cristales beis
blanco.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
182
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 10 a
partir de 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 7,
4 ml de cloruro de metileno, 0,2 ml de trietilamina y 172 mg de
cloruro del ácido 1-metiletanosulfónico en vez del
cloruro del ácido 4-metilbencenosulfónico luego se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
Entonces se añadieron 2 ml de agua, se extrajo con 3 x 5 ml de
cloruro de metileno, se lavó con 5 ml de cloruro de sodio saturado,
se secó y se evaporó. Se trituró en 5 ml de éter luego con 5 ml de
pentano, se secó por succión y se secó. Después de cromatografía
sobre sílice con eluyente cloruro de metileno/CH_{3}CN en
proporción de 70/30, se obtuvieron así 115 mg del producto esperado
en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 10 a
partir de 157 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y 315
mg de trans-1,4-diaminociclohexano y
se calentó a aproximadamente 140ºC durante aproximadamente 3 horas
30 minutos. Se descendió a 80ºC, se añadieron 5 ml de AcOEt, se
añadieron 5 ml de agua en caliente. Se dejó alcanzar la temperatura
ambiente, se extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo, se lavó con 5
ml de cloruro de sodio saturado, luego se secó. Después de
purificación por cromatografía sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/15/1,5, se añadieron 5
ml de ácido clorhídrico a 1,4N en etanol, se dejó cristalizar luego
se filtró, se enjuagó con 5 ml de éter y se secó a vacío. Se
obtuvieron así 98 mg del producto esperado en forma de cristales
blancos.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
183
- \quad
-
184
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 45
utilizando en vez de 2-(clorosulfonil)-benzoato de
metilo, el
O-clorosulfonilo-benzoato de etilo.
A partir del producto así obtenido, se procedió como en la etapa 2
del ejemplo 45 y se obtuvo asó el producto esperado.
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8
utilizando en vez de bencenosulfonamida, la benzamida. A partir del
producto así obtenido, se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8
y se obtuvo así el producto esperado.
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 6
introduciendo a temperatura ambiente 257 mg del producto obtenido
en la etapa 1 del ejemplo 1, 4 ml de butanol y 181 mg de
metil-3-aminobenzoato y se calentó a
una temperatura de aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 5
horas. Se evaporó, se trituró en éter luego se secó. Se obtuvieron
así 352 mg de producto esperado en forma de cristales blanco
roto.
\newpage
Espectro IR NUJOL
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- >=0 1722 cm^{-1}
- \quad
- C=C + C=N + aromático
- \quad
- 1648; 1619; 1600; 1582; 1558; 1528; 1500 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
1800
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 6 y
se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexana a una
temperatura de aproximadamente 150ºC y se añadieron 260 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior: se dejó bajo agitación
durante 5 horas luego se dejó una noche a temperatura ambiente.
Entonces se añadieron 5 ml de agua, se extrajo con 40 ml de acetato
de etilo, se añadieron 10 ml de metanol, se secó, se filtró y se
evaporó hasta sequedad. Se retomó en 4 ml de HCl a 1,4N en etanol y
20 ml de metanol, se evaporó hasta sequedad, luego se trituró en 5
ml de éter y se secó a una temperatura de aproximadamente 60ºC. Se
obtuvieron así 73 mg del producto esperado en forma de sólido
beis.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
185
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, 4 ml de
n-butanol y 200 mg de
etil-3-aminobenzoato y se sumergió
en un baño a la temperatura de aproximadamente 100ºC durante 6
horas y media bajo agitación luego 16 horas a temperatura ambiente,
se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se secó por succión y se
enjuagó con éter luego se secó bajo presión reducida. Se aislaron
así 364 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 140ºC luego se añadieron 270 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se dejaron bajo agitación durante 5
horas luego se dejaron alcanzar la temperatura ambiente. Entonces
se añadieron 15 ml de agua, se extrajo con diclorometano, se lavó
con agua, se secó, se evaporaron los disolventes, se cromatografió
el residuo sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco (98/2) y se
retomó el residuo en etanol. Se salificó con ayuda de una disolución
de HCl en EtOH 1,4N y se secó a una temperatura de aproximadamente
60ºC el hidrocloruro esperado. Se aislaron así 156 mg del producto
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
186
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 6
introduciendo a temperatura ambiente 193 mg del producto obtenido
en la etapa 1 del ejemplo 1, 2 ml de butanol y 68 mg de
4-aminobenzamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 20 horas. Se evaporó,
se trituró en éter luego se secó. Se obtuvieron así 170 mg del
producto esperado en forma de cristales.
Espectro IR NUJOL
- \quad
- > = 0 1653 cm^{-1}
- \quad
- sistema conjugado + aromático
- \quad
- 1616; 1605; 1555; 1517; 1491 cm^{-1}
RMN en DMSO
- \quad
-
187
- \quad
-
188
\newpage
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 6 y
se introdujeron a temperatura ambiente bajo agitación 800 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano luego
se calentó a aproximadamente 150ºC hasta fusión y se añadieron 249
mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior. Se dejó bajo
agitación durante 4 horas 30 minutos luego se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Entonces se añadieron 10 ml de agua, se
extrajo con 10 ml de cloruro de metileno que contenía 25% de
metanol, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se retomó
en 5 ml de etanol, se añadieron 2 ml de HCl a 1,4N en etanol luego
se evaporó. Se dejó cristalizar, se secó por succión y se lavó con
etanol luego se secó a une temperatura de aproximadamente 60ºC. Se
obtuvieron así 207 mg del producto esperado en forma de cristales
incoloros.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
189
- \quad
-
190
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió como en el ejemplo 6 utilizando en
la etapa 1 del ejemplo 6 en vez de
etil-4-aminobenzoato, la 3
metilaminobenzamida. Procediendo a continuación como en la etapa 2
del ejemplo 6, se obtuvo así el producto esperado.
Se procedió como en el ejemplo 1 utilizando en
la etapa 2 del ejemplo 1 en vez del hidrocloruro de
4-(aminometil)-benzoato de metilo, el hidrocloruro
de 3-(aminometil)-benzoato de metilo.
\newpage
Etapa
1
Se procedió como en la etapa 1 del ejemplo 8 a
partir de 514 mg del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1,
8 ml de dimetoxietano (DME), 780 mg de carbonato de cesio
(CS_{2}CO_{3}) y 316 mg de 3-piridinsulfonamida
en vez de bencenosulfonamida y se agitó a una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 5 horas 30 minutos y
se dejó una noche a temperatura ambiente. Entonces se añadieron 4 ml
de ácido clorhídrico 2N, el precipitado formado se secó por
succión, se enjuagó con 5 ml de agua y se secó a vacío a una
temperatura de aproximadamente 50ºC. Se obtuvieron así 414 mg del
producto esperado en forma de cristales beis.
Etapa
2
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 8 y
se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, a una
temperatura de aproximadamente 140ºC, se añadieron 265 mg del
producto obtenido en la etapa 1 anterior y se mantuvo a esta
temperatura durante aproximadamente 3 horas 30 minutos. Se
cromatografió sobre sílice con eluyente metanol/amoniaco en
proporción de 98/2, entonces se añadieron 4 ml de etanol y 2 ml de
metanol luego 4 ml de ácido clorhídrico/etanol 1,4N, se filtró el
ligero insoluble luego se evaporó hasta sequedad, se trituró en 10
ml de éter y se secó a vacío a una temperatura de aproximadamente
60ºC. Se obtuvieron así 148 mg del producto esperado en forma de
cristales marrones.
RMN en DMSO
- \quad
-
191
Se procedió como en el ejemplo 1 utilizando en
la etapa 2 del ejemplo 1 en vez del hidrocloruro de
4-(amino-metil)-benzoato de metilo,
el \propto-aminobutirato de etilo luego se
procedió como en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir del producto así
obtenido.
Se procedió como en la etapa 2 del ejemplo 6
utilizando en vez del trans 1-4 diaminociclohexano,
el trans
1-(NBOC)-4-(N-metil)ciclohexano.
Se obtuvo así el producto esperado.
Se procedió a partir del producto del ejemplo 65
desprotegiendo la amina N-BOC por la acción del
ácido trifluoroacético. Se obtuvo así el producto esperado.
Se procedió como en el ejemplo 1 utilizando en
la etapa 2 del ejemplo 1 en vez del hidrocloruro de
4-(amino-metil)-benzoato de metilo,
la bencilamina y en la etapa 3 del ejemplo 1, el
1-metil-trans-1,4
aminociclohexanol en vez de trans 1-4
diaminociclohexano.
Se procedió como en el ejemplo 1 utilizando en
la etapa 2 del ejemplo 1 en vez del hidrocloruro de
4-(amino-metil)-benzoato de metilo,
la bencilamina y en la etapa 3 del ejemplo 1 el
2-hidroxi-trans-1,4
diaminociclohexano en vez de trans 1-4
diaminociclohexano.
Se procedió como en el ejemplo 1 utilizando en
la etapa 2 del ejemplo 1 en vez del hidrocloruro de
4-(amino-metil)-benzoato de metilo,
la bencilamina y en la etapa 3 del ejemplo 1 el
3-hidroxi-trans-1,4
diaminociclohexano en vez de trans 1-4
diaminociclohexano.
Se procedió como en el ejemplo 1 utilizando en
la etapa 2 del ejemplo 1 en vez del hidrocloruro de
4-(amino-metil)-benzoato de metilo,
la bencilamina y en la etapa 3 del ejemplo 1 el
3-fluoro-trans-1,4
diaminociclohexano en vez de trans 1-4
diaminociclohexano.
Se procedió como en el ejemplo 1 utilizando en
la etapa 2 del ejemplo 1 en vez del hidrocloruro de
4-(amino-metil)-benzoato de metilo,
la bencilamina y en la etapa 3 del ejemplo 1, en vez de trans
1-4 diaminociclohexano, el trans-1,4
Boc-aminociclohexanol en presencia de hidruro de
sodio (NaH) en dimetilformamida.
Se procedió a partir del producto del ejemplo 4
por oxidación en DMF en presencia de (PDC) dicromato de piridinio y
se obtuvo así el producto esperado después de filtración sobre
sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol: 80/20.
Se procedió a partir del producto del ejemplo 72
por reacción con la O-metilhidroxilamina en etanol a
reflujo y se obtuvo así el producto esperado.
Etapa
1
Se mezclaron 281 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de metanol, 0,2 ml de
3,4-diclorobenzaldehido, 0,2 ml de ácido acético,
se agitó 2 horas y media, se añadieron 0,1 g de NaBH_{3}CN y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió el residuo sobre sílice con eluyente
CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco (95/0, 5/0, 33) y se obtuvieron
278,4 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 278 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 4 ml de butanol, 360 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a 140ºC durante aproximadamente 10 horas, se dejó alcanzar
la temperatura ambiente. Se evaporó, se cromatografió el residuo
sobre sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco
(85/15/1,5) y se obtuvieron 93 mg de producto que se salificó con
una disolución de HC1 en EtOH 1,4N. Se obtuvieron 115 mg del
producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
192
Etapa
1
Se mezclaron 281 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de metanol, 0,16 ml de
4-trifluorometoxibenzaldehido, 0,2 ml de ácido
acético, se agitó 2 horas y media, se añadieron 0,1 g de
NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
evaporó el disolvente, se cromatografió el residuo sobre sílice con
eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco (95/0,5/0,33) y se
obtuvieron 129 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 129 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 4 ml de butanol, 170 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a 140ºC durante aproximadamente 5 horas y media, se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. Se evaporó, se cromatografió el
residuo sobre sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco
(85/15/1,5) y se obtuvieron 90 mg de producto que se salificaron
con una disolución de HCl en EtOH 1,4N. Se obtuvieron 65 mg del
producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
193
Etapa
1
Se mezclaron 281 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de metanol, 0,16 ml
3,5-diclorobenzaldehido, 0,2 ml de ácido acético,
se agitó 2 horas y media, se añadieron 0,1 g de NaBH_{3}CN y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió el residuo sobre sílice con eluyente
CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco (95/0,5/0,33) y se obtuvieron 119
mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 119 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 4 ml de butanol, 155 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a 140ºC durante aproximadamente 5 horas, se añadieron de
nuevo 155 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó de nuevo a 140ºC durante 3 horas y se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Se evaporó, se cromatografió el residuo sobre
sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco (85/15/1,5) y
se obtuvieron 17,3 mg de producto que se salificaron con una
disolución de HCl en EtOH 1,4N. Se obtuvieron 23,8 mg del producto
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
194
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 281 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de metanol, 0,15 ml de
4-fluorometoxibenzaldehido, 0,2 ml de ácido
acético, se agitó 2 horas y media, se añadieron 0,1 g de
NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
evaporó el disolvente, se cromatografió el residuo sobre sílice con
eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco (95/0,5/0,33) y se
obtuvieron 230 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 200 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 4 ml de butanol, 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a 140ºC durante aproximadamente 16 horas, se dejó alcanzar
la temperatura ambiente. Se evaporó, se cromatografió el residuo
sobre sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2/}metanol/amoniaco
(85/15/1, 5) y se obtuvieron 54 mg de producto que se salificaron
con una disolución de HCl en EtOH 1,4N. Se obtuvieron 57,7 mg del
producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
195
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 281 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de metanol, 0,19 ml de
4-trifluorometilbenzaldehido, 0,2 ml de ácido
acético, se agitó 2 horas y media, se añadieron 0,1 g de
NaBH_{3}CN y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
evaporó el disolvente, se cromatografió el residuo sobre sílice con
eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco (95/0,5/0,33) y se
obtuvieron 146 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 220 mg del producto obtenido como
en la etapa 1 anterior, 4 ml de butanol, 571 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a 140ºC durante aproximadamente 5 horas y media, se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. Se evaporó, se cromatografió el
residuo sobre sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco
(85/15/1,5) y se salificó el producto obtenido con una disolución
de HCl en EtOH 1,4N. Se obtuvieron 66 mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
196
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 281 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de metanol, 0,2 ml de
3-clorobenzaldehido, 0,2 ml de ácido acético, se
agitó 2 horas y media, se añadieron 0,1 g de NaBH_{3}CN y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió el residuo sobre sílice con eluyente
CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco (95/0,5/0,33) y se obtuvieron 172
mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 111 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 4 ml de butanol, 312 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano, se
calentó a 140ºC durante aproximadamente 5 horas y media, se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. Se evaporó, se cromatografió el
residuo sobre sílice con eluyente CH_{2}Cl_{2}/metanol/amoniaco
(85/15/1,5) y se obtuvieron 92,7 mg de producto que se salificaron
con una disolución de HCl en EtOH 1,4N. Se obtuvieron 68 mg del
producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.6cm
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 203 mg de
4-aminobifenilo y se agitó durante 5 horas y media
en un baño a 100ºC luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Se secó por succión y se enjuagó con éter, luego se secó bajo
presión reducida. Se aislaron así 328 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se llevaron 342 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 234 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se mantuvo bajo agitación a 140ºC
durante 9 horas 30 minutos luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Entonces se añadieron 10 ml de agua, se extrajo con
diclorometano, se secó, se evaporó el disolvente, se cromatografió
el residuo sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2), se retomó
en 5 ml de disolución etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron
los disolventes, se trituró el residuo en éter, se secó bajo
presión reducida a 60ºC y se recuperaron 93 mg del producto
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
198
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 159 mg de
4-aminofenilacetonitrilo y se agitó durante 5 horas
y media en un baño a 100ºC luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Se secó por succión y se enjuagó con éter luego se secó
bajo presión reducida. Se aislaron así 296 mg del producto
deseado.
Etapa
2
Se llevaron 684 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 140ºC luego se añadieron 211 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se mantuvieron bajo agitación a
140ºC durante 6 horas luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Entonces se añadieron 10 ml de agua, se extrajo con
diclorometano, se secó, se evaporó el disolvente, se cromatografió
el residuo sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2), se retomó
en 6 ml de disolución etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron
los disolventes, se trituró el residuo en éter, se secó bajo
presión reducida a 60ºC y se recuperaron 199 mg del producto
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
199
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 214 mg de
4-morfolinoanilina y se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Se secó por succión y se enjuagó con éter
luego se secó bajo presión reducida a 50ºC. Se aislaron así 286 mg
del producto deseado.
Etapa
2
Se llevaron 800 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 140ºC luego se añadieron 286 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se mantuvieron bajo agitación a
140ºC durante 5 horas luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Entonces se añadieron 15 ml de agua, se extrajo con
diclorometano, se secó, se evaporó el disolvente, se cromatografió
el residuo sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2), se retomó
en 4 ml de disolución etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron
los disolventes, se secó bajo presión reducida a 50ºC y se
recuperaron 143 mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
200
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 1,03 g
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 14 ml de
n-butanol y 567 mg de
4-aminobenzonitrilo y se agitó durante 7 horas en un
baño a 100ºC luego se dejó 16 horas a temperatura ambiente. Se
concentró parcialmente, se secó por succión y se enjuagó con éter
luego se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron así 1,13 g del
producto esperado.
Etapa
2
Se llevaron 2 g de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 1,18 g del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se mantuvo bajo agitación a 140ºC
durante 6 horas luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Entonces se añadieron 30 ml de agua, se extrajo con diclorometano,
se secó, se evaporó el disolvente, se cromatografió el residuo
sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2), se tomaron 130 mg
del producto obtenido que se retomaron con 10 ml de etanol, se
añadieron 4 ml de disolución etanólica de ácido clorhídrico, se
secó por succión, se lavó con éter, se secó bajo presión reducida a
50ºC y se recuperaron 144 mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
201
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 166 mg de 4-nitroanilina
y se agitó durante 5 horas y media en un baño a 100ºC luego se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. Se secó por succión y se enjuagó
con éter luego se secó bajo presión reducida a 50ºC. Se aislaron
así 275 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se llevaron 740 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 466 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se mantuvo con agitación a 140ºC
durante 6 horas luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente.
Entonces se añadieron 15 ml de agua, se extrajo con diclorometano,
se secó, se evaporó el disolvente, se cromatografió el residuo
sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2 se tomaron 270 mg del
producto obtenido que se retomaron en 10 ml de etanol, se añadieron
6 ml de disolución etanólica de ácido clorhídrico se secó por
succión, se lavó con éter, se secó bajo presión reducida a 60ºC y se
recuperaron 79 mg del producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
202
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 193 mg de
4-trifluorometilanilina y se agitó durante 7 horas
en un baño a 100ºC, se dejó a temperatura ambiente, se calentó de
nuevo 4 horas a 100ºC luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Se evaporaron los disolventes, se trituró en éter luego
se secó bajo presión reducida a 50ºC. Se aislaron así 314 mg del
producto
deseado.
deseado.
Etapa
2
Se llevaron 684 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 229 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se mantuvieron bajo agitación a
140ºC durante 5 horas luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Entonces se añadieron 15 ml de agua, se extrajo con
diclorometano, se secó, se evaporó el disolvente, se cromatografió
el residuo sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2), se retomó
en 10 ml de etanol, se añadieron 6 ml de disolución etanólica de
ácido clorhídrico, se secó por succión, se lavó con éter, se secó
bajo presión reducida a 60ºC y se recuperaron 159 mg del producto
esperado.
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
203
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenaron durante 16 horas a temperatura
ambiente, 455 mg de producto obtenido como en el ejemplo 84 en 10
ml de tetrahidrofurano en presencia de 230 mg de paladio sobre
carbono activo. Se filtró, se enjuagó con tetrahidrofurano, se
evaporó el disolvente, se cromatografió el residuo sobre sílice
(eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2), se retomó en 10 ml de etanol, se
añadieron 4 ml de disolución etanólica de ácido clorhídrico, se secó
por succión, se lavó con éter, se secó bajo presión reducida a 60ºC
y se recuperaron 338 mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
204
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 2,57 g
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 25 ml de
n-butanol y 1,1 ml de anilina, y se calentó a una
temperatura de aproximadamente 90 a 100ºC luego se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Se diluyó con 20 ml de isopropanol, se agitó
15 minutos, se secó por succión y se enjuagó con isopropanol luego
se secó bajo presión reducida a 40ºC. Se obtienen así 2,43 g del
producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 575 mg de
trans-1,4-aminociclohexanol que se
llevaron a una temperatura de 50 a 60ºC luego se añadieron 313 mg
del producto obtenido en la etapa 1 anterior y se agitó a una
temperatura de 150 a 160ºC durante aproximadamente 20 horas.
Entonces se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se retomó en
acetato de etilo y agua y se llevó a una temperatura de
aproximadamente 60ºC. Entonces se dejó decantar, se volvió a
extraer con acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó y se evaporó hasta sequedad.
Se cromatografió el residuo sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5), se retomó en una disolución etanólica
de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se secó por succión, se
secó bajo presión reducida y se recuperaron 266 mg del producto
esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
205
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 514 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 5 ml de
n-butanol y 396 mg de 4-amino
benzoato de etilo, y se calentó a una temperatura de aproximadamente
90 a 100ºC durante 19 horas, luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Se diluyó con 3 ml de isopropanol, se agitó 30 minutos,
se secó por succión y se enjuagó con isopropanol luego se secó bajo
presión reducida a 50ºC. Se aislaron así 761 mg del producto
deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 575 mg de
trans-1,4-aminociclohexanol que se
llevaron a una temperatura de 50 a 60ºC luego se añadieron 385 mg
del producto obtenido en la etapa 1 anterior y se agitó a una
temperatura de aproximadamente 140ºC durante 17 horas. Entonces se
dejó alcanzar la temperatura ambiente, se retomó en acetato de etilo
y agua y se llevó a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Entonces se dejó decantar, se volvió a extraer con acetato de
etilo, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó y se evaporó hasta sequedad. Se retomó en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida a 50ºC y se
recuperaron 381 mg del producto bruto esperado. Se disolvieron 347
mg de este hidrocloruro en agua, se añadió una disolución acuosa de
amoniaco (pH: 12) luego de acetato de etilo, se decantó, se extrajo
con acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secó y se evaporó hasta sequedad. Se
cromatografió el residuo sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2/}MeOH 95/5), se retomó en una disolución etanólica
de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se secó por succión, se
secó bajo presión reducida y se recuperaron 300 mg del producto puro
esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
206
- \quad
-
207
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 0,18 ml de cloruro de
4-trifluorometilbenzoilo luego se agitó a
temperatura ambiente durante une hora arrastrando con éter, se secó
por succión y se secó bajo presión reducida. Se aislaron así 353 mg
del producto deseado.
\newpage
Etapa
2
Se mezclaron 342 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 428 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 4 horas y media. Se evaporó
el disolvente, se cromatografió sobre sílice con eluyente cloruro
de metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/15/1,5 luego se
retomó con una disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó
cristalizar, se secó por succión, se secó bajo presión reducida y
se recuperaron 281,6 mg del producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
208
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 0,18 ml de cloruro de 4-anisoilo
luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces
se añadieron 2 ml de agua, se extrajo con cloruro de metileno, se
secó y se evaporaron los disolventes. Se cromatografió sobre sílice
(eluyente cloruro de metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5 luego
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN 8/2 luego cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5. Se recogieron 275 mg del
producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 263 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 360 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 19 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice con eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco en proporción de 85/15/1,5 luego se retomó
con una disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó
cristalizar, se secó por succión, se secó bajo presión reducida y
se recuperaron 194 mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
209
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 255 mg de cloruro de
3,5-diclorobenzoilo luego se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadieron 2 ml de agua, se
extrajo con cloruro de metileno, se secó y se evaporaron los
disolventes. Se aislaron así 454 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 360 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 450 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 280
mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
210
- \quad
-
211
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 0,16 ml de cloruro de 4-clorobenzoilo
luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1
hora. Entonces se añadieron 4 ml de agua, se extrajo con cloruro de
metileno, se secó y se evaporaron los disolventes. Se aislaron así
230 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 222 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 302 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se
cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 208
mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
212
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 251 mg de cloruro de
3,4-dicloro-benzoilo luego se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se añadieron 2 ml
de agua, se extrajo con cloruro de metileno, se secó y se evaporaron
los disolventes. Se aislaron así 237 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 225 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 285 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 168
mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
213
- \quad
-
214
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 241 mg de cloruro de
3,4-dimetoxi-benzoilo luego se agitó
a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Entonces se
añadieron 2 ml de agua, se extrajo con cloruro de metileno, se secó
y se evaporaron los disolventes. Se aislaron así 230 mg del
producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 230 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 293 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se
cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 99
mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
215
- \quad
-
216
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 264 mg de cloruro de
2-cloronitrobenzoilo luego se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Entonces se añadieron 2 ml de agua, se
extrajo con cloruro de metileno, se secó y se evaporaron los
disolventes. Se aislaron así 295 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 295 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 62 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 105
mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
217
- \quad
-
218
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 241 mg de cloruro de
3,5-trifluorometilbenzoilo luego se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Entonces se
añadieron 2 ml de agua, se extrajo con cloruro de metileno, se secó
y se evaporaron los disolventes. Se aislaron así 390 mg del
producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 368 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 402 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se
cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó con una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 210
mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
219
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 200 mg de ácido 4-(metiltio)
benzoico, 205 mg de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 290 mg de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en 4 ml de diclorometano, se añadieron 280 mg del producto obtenido
en la etapa 1 del ejemplo 7 y se agitó 4 horas y media a temperatura
ambiente. Se añadió agua, se secó por succión, se lavó con éter, se
secó y se recogieron 336 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 296 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 393 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó con una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 51
mg del producto
esperado.
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
220
- \quad
-
221
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 4 ml de cloruro de metileno, 0,28 ml
trietilamina y 0,14 ml de cloruro de
4-fluorobenzoilo luego se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Entonces se añadió éter, se secó por
succión, se secó, se retomó en agua, se extrajo con cloruro de
metileno, se secó y se evaporaron los disolventes. Se aislaron así
283 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 247 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 350 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se
cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron 130
mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
222
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 203 mg de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 287 mg de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en 4 ml de diclorometano, se añadieron 230 mg de ácido
3-trifluorometil-benzoico y se agitó
6 horas y media a temperatura ambiente. Se añadió agua, se secó por
succión, se lavó con éter, se secó y se recogieron 307 mg del
producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 290 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 365 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó con una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron
206 mg del producto
esperado.
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
223
- \quad
-
224
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 280 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 7, 203 mg de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 287 mg de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
en 4 ml de diclorometano, se añadieron 230 mg de ácido
3-trifluorometoxi-benzoico y se
agitó 4 horas y media a temperatura ambiente. Se añadió agua, se
extrajo con cloruro de metileno, se secó y se evaporaron los
disolventes. Se recristalizó en éter, se secó por succión, se secó
y se recogieron 326 mg del producto esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 300 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 365 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó con una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron
200 mg del productoesperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
225
- \quad
-
226
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron 190 mg de ácido
3-clorobenzoico, 205 mg de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol, 287 mg de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
en 4 ml de diclorometano, se añadieron 280 mg del producto obtenido
en la etapa 1 del ejemplo 7 y se agitó 5 horas y media a temperatura
ambiente. Se añadió agua, se extrajo con cloruro de metileno, se
secó y se evaporaron los disolventes. Se recristalizó en éter, se
secó por succión, se secó y se recogieron 334 mg del producto
esperado.
Etapa
2
Se mezclaron 292 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 396 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 6 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente cloruro de
metileno/metanol/amoniaco 85/15/1,5) luego se retomó con una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se dejó cristalizar, se
secó por succión, se secó bajo presión reducida y se recuperaron
127,5 mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
- \quad
-
227
- \quad
-
228
Etapa
1
Se mezclaron a temperatura ambiente 257 mg del
producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de etanol, y
215 mg de 4-amino-bencenoacetato de
etilo y 165 mg de carbonato de potasio luego se calentó a una
temperatura de aproximadamente 90ºC durante 20 horas luego se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. Se diluyó con 15 ml de acetato de
etilo y 10 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
agua, se evaporaron los disolventes, se retomó con éter
isopropílico, se secó por succión y se secó bajo presión reducida a
50ºC. Se aislaron así 222 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se mezclaron 180 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 360 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano y se
calentó a aproximadamente 140ºC durante 5 horas. Se evaporó el
disolvente, se cromatografió sobre sílice (eluyente
metanol/amoniaco 98/2) luego se retomó en una disolución etanólica
de ácido clorhídrico, se evaporaron los disolventes, se trituró en
éter, se secó por succión, se secó bajo presión reducida a 50ºC y se
recuperaron 142 mg del producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
229
- \quad
-
230
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 306 mg de
4-amino-N-(2-tiazolil)-bencenosulfonamida
y se sumergió en un baño a la temperatura de aproximadamente 100ºC
durante 14 horas bajo agitación luego se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Se secó por succión, se enjuagó con éter
luego se secó bajo presión reducida a 50ºC. Se aislaron así 74 mg
del producto
deseado.
deseado.
Etapa
2
Se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 333 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior. Se dejó bajo agitación durante 3
horas luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se diluyó con
30 ml de diclorometano, se añadieron 10 ml de metanol, se lavó con
10 ml de agua, se secó, se evaporaron los disolventes y se
cromatografió sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2). Se
retomó el residuo en una disolución etanólica de ácido clorhídrico,
se evaporaron los disolventes, se trituró en éter, se secó por
succión, se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente y se
recuperaron 66 mg del producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
231
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 207 mg de sulfanilamida y se sumergió en
un baño a la temperatura de aproximadamente 100ºC durante 16 horas
bajo agitación luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se
secó por succión, se enjuagó con éter luego se secó bajo presión
reducida a 50ºC. Se aislaron así 339 mg del producto deseado.
Etapa
2
Se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 275 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior. Se dejó bajo agitación durante 3
horas luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se evaporaron
los disolvente y se cromatografió sobre sílice (eluyente:
MeOH/NH_{4}OH 98/2). Se retomó el residuo en una disolución
etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron los disolventes, se
trituró en éter, se secó por succión, se secó bajo presión reducida
a temperatura ambiente y se recuperaron 205 mg del producto
esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
232
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 148 mg de p-anisidina y
se sumergió en un baño a la temperatura de aproximadamente 100ºC
durante 17 horas bajo agitación luego se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Se secó por succión, se enjuagó con éter
luego se secó bajo presión reducida a 50ºC. Se aislaron así 239 mg
del producto deseado.
Etapa
2
Se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 172 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior. Se dejó bajo agitación durante 2
horas y media luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se
evaporaron los disolventes y se cromatografió el residuo sobre
sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2). Se retomó el residuo en
una disolución etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron los
disolventes, se trituró en éter, se secó por succión, se secó bajo
presión reducida a temperatura ambiente y se recuperaron 188 mg del
producto esperado.
\newpage
RMN en DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
-
233
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se mezclaron a temperatura ambiente 257 mg del
producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de etanol,
215 mg de 4-amino fenil metil carboxilato de etilo y
165 mg de carbonato de potasio luego se calentó a una temperatura
de aproximadamente 100ºC durante 24 horas luego se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes, se diluyó con
10 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo, se evaporaron los
disolventes y se cromatografió sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 8/2).
Etapa
2
Se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC y 200 mg del producto obtenido en la etapa 1
anterior. Se dejó bajo agitación durante 5 horas y media luego se
dejó alcanzar la temperatura ambiente, se evaporaron los
disolventes y se cromatografió el residuo sobre sílice (eluyente:
MeOH/NH_{4}OH 98/2). Se retomó el residuo en una disolución
etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron los disolventes, se
trituró en éter, se secó por succión, se secó bajo presión reducida
a temperatura ambiente y se recuperaron 165 mg del producto
esperado.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN en DMSO
- \quad
-
234
Se mezclaron a temperatura ambiente 296 mg del
producto obtenido en el ejemplo 83 en 3 ml de tolueno y 0,26 ml de
azido-tributil-estaño luego se
calentó a una temperatura de aproximadamente 120ºC durante 22 horas
luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se añadieron 7 ml
de tetrahidrofurano a la suspensión obtenida, se hizo borbotear
ácido clorhídrico gaseoso durante 1 minuto luego nitrógeno durante
10 minutos, se secó por succión el producto
obtenido, se enjuagó con éter y se secó bajo presión reducida a 50ºC. Se aislaron así 374 mg del producto deseado.
obtenido, se enjuagó con éter y se secó bajo presión reducida a 50ºC. Se aislaron así 374 mg del producto deseado.
RMN en DMSO
- \quad
-
235
- \quad
-
236
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 257 mg
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 4 ml de
n-butanol y 163 mg de
3-amino-benzamida y se sumergió en
un baño a la temperatura de aproximadamente 100ºC durante 16 horas
bajo agitación luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se
secó por succión, se enjuagó con éter luego se secó bajo presión
reducida a temperatura ambiente. Se aislaron así 334 mg del producto
deseado.
Etapa
2
Se llevaron 400 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC y 250 mg del producto obtenido en la etapa 1
anterior. Se dejó bajo agitación durante 5 horas luego se dejó
alcanzar la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 8
ml de metanol, se cromatografió sobre sílice (eluyente:
MeOH/NH_{4}OH 98/2). Se retomó el residuo en una disolución
etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron los disolventes, se
trituró en éter, se secó por succión, se secó bajo presión reducida
a temperatura ambiente y se recuperaron 101 mg del producto
esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
237
- \quad
-
238
Etapa
1
Se mezclaron a temperatura ambiente 514 mg del
producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 8 ml de butanol,
570 mg de
5-amino-1,3-bencenodiacetato
de dietilo y 331 mg de carbonato de potasio luego se calentó a una
temperatura de aproximadamente 100ºC durante 5 horas y media luego
se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se diluyó con 15 ml de
agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se
evaporaron los disolventes, se trituró en éter, se secó bajo
presión reducida y se obtuvieron así 723 mg del producto
esperado.
Etapa
2
Se llevaron 1,12 g de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC y 641 mg del producto obtenido en la etapa 1
anterior. Se dejó bajo agitación durante 6 horas y media luego se
dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añadieron 8 ml de metanol, se cromatografió sobre sílice (eluyente:
MeOH/NH_{4}OH 98/2). Se retomaron 116 mg del producto en una
disolución etanólica de ácido clorhídrico, se evaporaron los
disolventes, se trituró en éter, se secó por succión, se secó bajo
presión reducida a temperatura ambiente y se recuperaron 144 mg del
producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
239
Se introdujeron 370 mg del producto preparado
como en el ejemplo 109 en 5 ml de etanol, se añadieron 1,5 ml de
sosa 1N y se agitó 21 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 2
ml de ácido clorhídrico concentrado en el medio de reacción luego
10 ml de agua, el precipitado se secó por succión, se secó bajo
presión reducida a 50ºC. El residuo se retomó en 50 ml de metanol,
se añadieron 3 ml de sosa 1N, se evaporó hasta sequedad, se trituró
en éter y se recogieron 475 mg del producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
240
- \quad
-
241
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se introdujeron a temperatura ambiente 1,03 g
del producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1 en 18 ml de
n-butanol y 872 mg de
3-(aminometil)-bencenoacetato de etilo y se agitó
durante 5 horas y media en un baño a 100ºC luego se dejó alcanzar
la temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes, se retomó en
cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó y se evaporaron los
disolventes. Se cromatografió el residuo sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 9/1) y se recogieron 482 mg del producto
esperado.
Etapa
2
Se llevaron 750 mg de
trans-1,4-diaminociclohexano a
aproximadamente 150ºC luego se añadieron 375 mg del producto
obtenido en la etapa 1 anterior, se mantuvo bajo agitación a 140ºC
durante 5 horas 30 minutos luego se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Entonces se añadieron 5 ml de metanol, se cromatografió
sobre sílice (eluyente: MeOH/NH_{4}OH 98/2, se recogieron 314 mg
de producto, se tomaron 67 mg en 4 ml de disolución etanólica de
ácido clorhídrico, se evaporaron los disolventes y se recuperaron 84
mg del producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
242
- \quad
-
243
Se introdujeron a temperatura ambiente 250 mg
del producto obtenido en el ejemplo 111 en 5 ml de etanol y se
añadieron 0,6 ml de sosa N. Se agitó 12 horas a temperatura
ambiente, se evaporaron los disolventes, se trituró en éter, se
secó bajo presión reducida a temperatura ambiente y se recogieron
227 mg del producto esperado.
RMN en DMSO
- \quad
-
244
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon comprimidos que respondían a la
fórmula siguiente:
- Producto del
ejemplo 6
\hskip1cm
0,2 g
- Excipiente para
un comprimido terminado (detalle del excipiente: lactosa, talco,
almidón, estearato de magnesio). a
\hskip1cm
1 g
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon comprimidos que respondían a la
fórmula siguiente:
- Producto del
ejemplo 59
\hskip1cm
0,2 g
- Excipiente para
un comprimido terminado (detalle del excipiente: lactosa, talco,
almidón, estearato de magnesio).
\hskip1cm
1 g
Claims (11)
1. Productos de fórmula (I):
en la
que:
Z representa el radical divalente
-CH_{2}-, -SO_{2}-, -CO-,
-(CH_{2})_{2}-NH-,
-(CH_{2})_{2}-Nalquilo,
-(CH_{2})_{2}-N-CH_{2}-fenilo
en los que los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con un
átomo de halógeno, un radical hidroxilo,
trifluoro-metilo, alcoxi que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono o carboxi libre, salificado o esterificado,
n representa el número entero 0 ó 1;
R_{1} se elige entre el átomo de hidrógeno y
los radicales fenilo, -CH_{2}-fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo,
piridilo, alquilo y -SO_{2}-alquilo, en
los que los radicales alquilo contienen a lo sumo 4 átomos de
carbono y se sustituyen opcionalmente con un radical carboxi libre,
salificado o esterificado, y todos los radicales fenilo se
sustituyen opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre
los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, tioalquilo y alcoxi que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono, alquilo que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical ciano,
-COOH o COOalq, los radicales fenilo, tetrazolilo, cicloalquilo
interrumpido con uno o varios átomos de oxígeno o de nitrógeno, los
radicales -SO_{2}NH_{2} y
SO_{2}-NH-tiazolilo, los radicales
dioxol, carboxi libre, esterificado o salificado y los radicales
-NHR_{4} y -CONHR_{4} en los que R_{4}
representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono o un radical ciclohexilo opcionalmente
sustituido con un radical NH_{2},
R_{2} representa los radicales ciclopentilo,
tetrahidrofurilo o el radical tetrahidrotienilo,
Y representa el átomo de oxígeno o el radical
-NH o -Nalquilo en el que el radical alquilo
lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono,
D_{1} y D_{2} bien, idénticos o diferentes,
se eligen entre el átomo de hidrógeno, el radical hidroxilo, los
radicales alquilo y alcoxi lineales o ramificados que contienen a lo
sumo 4 átomos de carbono y los radicales-NH_{2},
-NH-COOtBu o
-NHalquilo en el que el radical alquilo lineal o
ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono, bien forman
juntos el radical =O o =N-Oalquilo, en el que el
radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de
carbono,
R_{6} representa el átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o el radical hidroxilo,
estando dichos productos de fórmula
(I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos
minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos
productos de fórmula
(I).
2. Productos de fórmula (I)tal como se ha
definido en la reivindicación 1, que responden a la fórmula
(Id):
en la
que:
Zc representa el radical divalente
-CH_{2}-, -SO_{2}- -CO-,
-(CH_{2})_{2}-NH-,
-(CH_{2})_{2}-Nalquilo,
-(CH_{2})_{2}-N-CH_{2}-fenilo
en los que los radicales fenilo se sustituyen opcionalmente con un
átomo de halógeno, un radical hidroxilo,
trifluoro-metilo, alcoxi que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono o carboxi libre, salificado o esterificado,
n representa el número entero 0 ó 1;
R_{1}d se elige entre el átomo de hidrógeno y
los radicales fenilo, -CH_{2}-fenilo,
-SO_{2}-fenilo, -CO-fenilo,
alquilo y
-SO_{2}-alquilo, en los que
los radicales alquilo contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y se
sustituyen opcionalmente con un radical carboxi libre, salificado o
esterificado, y todos los radicales fenilo se sustituyen
opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos
de halógeno y los radicales hidroxilo, ciano, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxi, tioalquilo y alcoxi que contiene a
lo sumo 4 átomos de carbono, alquilo que contiene a lo sumo 4
átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical ciano o
carboxi libre o esterificado, los radicales morfolinilo, fenilo,
tetrazolilo, -SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-NH-tiazolilo, dioxol,
carboxi libre, esterificado o salificado, -NHR_{4}c y
-CONHR_{4}c en los que R_{4}c representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de
carbono o un radical ciclohexilo opcionalmente sustituido con un
radical NH_{2},
R_{2}c representa los radicales ciclopentilo,
tetrahidrofurilo o el radical tetrahidrotienilo,
Yc representa el átomo de oxígeno o el radical
-NH o -N-alquilo en el que el
radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de
carbono,
D_{1}c y D_{2}c bien, idénticos o
diferentes, se eligen entre el átomo de hidrógeno, el radical
hidroxilo, los radicales alquilo y alcoxi lineales o ramificados
que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono y los
radicales-NH_{2}, -NH-COOtBu
o,
-NH-alquilo en el que el radical
alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4 átomos de carbono,
bien forman juntos el radical =O o =N-Oalquilo, en
el que el radical alquilo lineal o ramificado contiene a lo sumo 4
átomos de carbono,
R_{6}c representa el átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno o el radical hidroxilo,
estando dichos productos de fórmula
(Id) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y
diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos
minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos
productos de fórmula
(Id).
3. Productos de fórmula (I) tal como se ha
definido en las reivindicaciones 1 y 2, que responden a las fórmulas
siguientes:
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-metil]-benzoato de butilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[(fenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-(2-aminoetil)-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(4-metoxifenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-[2-[[[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[(difenilmetil)-amino]-etil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-[2-[[(4-clorofenil)-metil]-amino]-etil]-9-ciclopentil-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-(tetrahidro-3-tienil)-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-N2-(4-aminociclohexil)-9-(tetrahidro-3-tienil)-N6-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans(+-)-N2-(4-aminociclohexil)-9-(tetrahidro-3-furanil)-N6-[(4-trifluorometoxi)-fenil]-9H-purin-2,6-diamina.
\newpage
4. Productos de fórmula (I) tal como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que
responden a las fórmulas siguientes:
- -
- Dihidrocloruro de trans -3-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-benzoato de etilo,
- -
- Trihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,4-diclorofenil)-amino]-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Triclorohidruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[2-[[(3,5-diclorofenil)-metil]-amino]-etil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]bencenoacetonitrilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-[4-(4-morfolinil)-fenil]-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-4-[[2-[(4-aminociclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]amino]-benzonitrilo,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-(4-nitrofenil)-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-N6-(4-aminofenil)-9-ciclopentil-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-N2-(4-aminociclohexil)-9-ciclopentil-N6-(4-metoxifenil)-9H-purina-2,6-diamina,
- -
- Dihidrocloruro de trans-5-[[2-[(4-amino-ciclohexil)-amino]-9-ciclopentil-9H-purin-6-il]-amino]-1,3-bencenodicarboxilato de dietilo.
5. Procedimiento de preparación de los productos
de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1,
caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula
(II):
a una reacción con un compuesto de
la fórmula
(III):
(III)R_{2}'-OH
en la que R_{2}' tiene el
significado indicado en la reivindicación 1 para R_{2}, en la que
las eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con
grupos protectores, para obtener el producto de fórmula
(IV):
en la que R_{2}' tiene el
significado indicado anteriormente, producto de fórmula (IV) que se
somete a las reacciones de una cualquiera de las vías 1 a 6
siguientes:
bien, según la vía 1, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con un compuesto de fórmula
(V):
(V)NH_{2}-(Z_{1}')n-R_{1}'
\newpage
en la que R_{1}' tiene el
significado indicado en la reivindicación 1 para R_{1}, en la que
las eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con
grupos protectores, y n representa el número entero 0 ó 1 y cuando
n representa 1, entonces Z_{1}' representa -CH_{2}
para obtener un producto de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}', R_{2}' y
Z_{1}' tienen los significados indicados
anteriormente,
bien, según la vía 2, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con un compuesto de fórmula
(VI):
(VI)NH_{2}-SO_{2}-R_{1}'
en la que R_{1}' tiene el
significado indicado anteriormente, en la que las eventuales
funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos
protectores, para obtener un producto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente,
bien, según la vía 3, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con el compuesto de fórmula
(VII):
(VII)NH_{2}-(CH_{2})_{2}-NH_{2}
para obtener un producto de fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}' tiene el
significado indicado anteriormente, producto de fórmula (X) que se
somete:
bien a una reacción con un compuesto de la
fórmula (XI):
(XI)Cl-SO_{2}-R_{1}''
\newpage
en la que
-SO_{2}-R_{1}'' representa los
valores correspondientes de R_{1'} y R_{1}' tiene el significado
indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula
(XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}'' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente
bien a una reacción con un producto de la
fórmula (XI)_{A}:
(XI)_{A}Cl-CO-R_{1}'''
en la que
-CO-R_{1}''' representa los valores
correspondientes de R_{1'} y R_{1}' tiene el significado
indicado anteriormente, para obtener un producto de fórmula (XII)
_{A}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}''' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente,
bien a una reacción en presencia de un reductor
con un producto de fórmula (XVII):
(XVII)R_{7}-CHO
en la que R_{7} representa un
radical arilo o alquilo, siendo estos radicales tales como se han
definido anteriormente para el radical R_{1} en los que las
eventuales funciones reactivas se protegen
opcionalmente,
para obtener un producto de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}' y R_{7} tienen
los significados indicados
anteriormente
bien, según la vía 4, se somete el
producto de fórmula (IV) a una reacción con un compuesto de fórmula
(XVIII):
(XVIII)R_{1}'-CO-NH_{2}
\newpage
en la que R_{1}' tiene el
significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de
fórmula
(M_{1}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}' y R_{2}'
tienen los significados indicados
anteriormente,
productos de fórmulas (VIII), (IX), (XII),
(XIII) y (M_{1}), que se pueden someter a las reacciones de una
cualquiera de las vías a) o b) siguientes:
- a)
- bien a una reacción con un compuesto de la fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que D_{1}', D_{2}' y R_{6}' tienen los significados indicados precedentemente respectivamente para D_{1}, D_{2} y R_{6} en las que las eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos protectores, y R_{3} representa el átomo de hidrogeno o un radical alquilo que contiene a lo sumo 4 átomos de carbono, para obtener un producto de fórmula (Ix):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{1}', R_{2}', R_{3}, R_{6}', D_{1}' y D_{2}' tienen los significados indicados anteriormente y Z' tiene el significado indicado anteriormente para Z en la que las eventuales funciones reactivas se protegen opcionalmente con grupos protectores,
- producto de fórmula (Ix) que corresponde por lo tanto a un producto de fórmula (I') en la que Y representa -NR_{3}-
- teniendo los productos de fórmula (I') el significado indicado anteriormente para los productos de fórmula (I) en la que las eventuales funciones reactivas están opcionalmente protegidas con grupos protectores,
- b)
- bien a una reacción con un compuesto de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que D_{1}' y D_{2}' tienen los significados indicados anteriormente
\newpage
- para obtener un producto de fórmula (Iy):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{1}', R_{2}', R_{6}', D_{1}', D_{2}' y Z' tienen los significados indicados anteriormente,
- producto de fórmula (Iy) que corresponde por lo tanto a un producto de fórmula (I') tal como se ha definido anteriormente en la que Y representa -O-,
- productos de fórmulas (Ix) y (Iy) que pueden ser productos de fórmula (I) y que, para obtener unos u otros productos de fórmula (I), se puede someter, si desea y si es necesario, a una o varias de las reacciones de transformaciones siguientes, en un orden cualquiera:
- a)
- una reacción de esterificación de la función ácido,
- b)
- una reacción de saponificación de la función éster en función ácido,
- c)
- una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o la sulfona correspondiente,
- d)
- una reacción de transformación de la función cetona en función oxima,
- e)
- una función de reducción de la función carboxi libre o esterificada en función alcohol,
- f)
- una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de función hidroxilo en función alcoxi,
- g)
- una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido, ácido o cetona,
- h)
- una reacción de transformación del radical nitrilo en tetrazolilo,
- i)
- una reacción de reducción de los compuestos nitrados en compuestos aminados,
- j)
- una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar las funciones reactivas protegidas,
- k)
- una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente,
- l)
- una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados,
- estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.
6. Como medicamentos, los productos de fórmula
(I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4, así como
las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las
bases minerales y orgánicas aceptables farmacéuticamente de dichos
productos de fórmula (I).
7. Las composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo, al menos uno de los medicamentos tal como se
ha definido en la reivindicación 6.
8. Como productos industriales, los compuestos
de fórmulas (IX), (X), (XII), (XII)_{A}, (XIII) y (M_{1})
tal como se han definido en la reivindicación 5.
9. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 7, caracterizadas porque se utilizan como
medicamentos antimitóticos, en particular para la quimioterapia de
cánceres o también para el tratamiento de psoriasis, de
parasitosis, tales como las debidas a hongos o a protistas, o de la
enfermedad de Alzheimer.
10. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 7, caracterizadas porque se utilizan como
medicamentos antineurodegenerativos, principalmente
anti-apoptosis neuronal.
11. Utilización de los productos de fórmula (I)
tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4, para la
preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de
cánceres, al tratamiento de psoriasis, de parasitosis tales como
las debidas a hongos o a protistas, al tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer o al tratamiento de afecciones neurodegenerativas,
principalmente la apoptosis neuronal.
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