KR100707895B1 - 푸린 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약제로서 하기 화학식 (I)의 신규한 생성물, 그의 모든 이성질체 및 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, Z는 -CH2-, -SO2-, -CO-, -COO-, -CONH- 또는 -(CH2)2-NR
3-라디칼을 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내며, R1은 수소 원자, 아릴, -CH2-아릴, -SO2
-아릴, -CO-아릴, 헤테로시클릭, -CH2-헤테로시클릭, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼을 나타내며, R2는 알킬, 시클로알킬, 또는 산소, 황 또는 NR3을 함유하는 헤테로사이클을 나타내며, Y는 산소, 황 또는 NR3을 나타내며, D1 및 D2는 수소, 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NHR5로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-OR4을 함께 형성하며, R3은 수소, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내며, R4는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴을 나타내며, R5는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 -COOtBu를 나타내며, R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 알콕시 또는 NHR3을 나타낸다.
푸린 유도체, 암, 기생충증, 알츠하이머, 항신경퇴행성, 항신경세포소멸
Description
본 발명은 신규한 푸린 유도체, 이의 제조 방법 및 수득된 신규한 중간체, 이들의 약제로서의 용도, 이를 함유하는 제약 조성물 및 이러한 푸린 유도체의 신규한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 항증식 특성을 갖는 신규한 푸린 유도체 및 구체적으로 하기의 본 명세서에서 'cdk'로 약칭되는 시클린 의존형 키나아제 단백질에 대한 억제 효과를 갖는 푸린 유도체이다.
세포 주기를 조절하는 분자 메카니즘에 대한 연구는 상기와 같이 정의된 cdk의 조절적 역할을 증명하였다. cdk는 2 개 이상의 하위단위, 촉매적 하위단위(cdc2는 원형) 및 조절적 하위단위(시클린)로 이루어진 단백질이다. 따라서, 몇몇 cdk는 공지되어 있다. 따라서, cdk는 각각이 세포 주기의 단계와 관련되어 있는 단백질성 복합체이다.
cdk의 존재 및 역할은 다수의 문헌에 기재되어 있으며, 예컨대 구체적으로 WO 97/20842을 언급할 수 있다.
부티롤아세톤, 플라보피리돌 및 올로뮤신으로 불리는 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸푸린과 같은 다수의 키나아제 억제제가 기재되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (I)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염이다.
식 중, Z는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -COO-, -CONH- 또는 -(CH2)2
-NR3-라디칼을 나타내며,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
R1은 수소 원자, 아릴, -CH2-아릴, -SO2-아릴, -CO-아릴, 헤테로시클릭, -CH2-헤테로시클릭, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며,
R2는 10 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 또는 6 개 이하의 원소로 구성되어 있으며 1 개 이상의 원소가 산소 원자, 황 원자 또는 NR3 라디칼을 나타내는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며,
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 NR3 라디칼을 나타내며,
동일하거나 상이한 D1 및 D2는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼 및 NHR5 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-OR4 라디칼을 함께 형성하며,
R3은 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내며,
R4는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내며,
R5는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 라디칼 또는 -COOtBu (Boc) 라디칼을 나타내며,
R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼 또는 NHR3 라디칼을 나타내며,
상기 정의된 모든 시클로알킬 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고,
상기 정의된 모든 알킬 라디칼은 달리 명시되지 않는 한 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼이며,
상기 정의된 모든 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메 톡시 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, -NHR4, -COR4, -COOR4 및 -CONHR4 라디칼(이 때, R4는 상기 나타낸 바와 같음) 및, 산 관능기 및 산 이소스테르를 갖는 라디칼로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼에 의해 치환되며,
상기 정의된 모든 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고 임의로 CN 라디칼 또는 COOR4 (이 때, R4는 상기낸 바와 같음) 라디칼에 의해 치환되는 1 개 이상의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환되고,
또한 상기 정의된 모든 아릴 라디칼은 임의로, 디옥솔 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 -S-알킬 라디칼, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자에 의해 개재된 아릴 또는 시클로알킬 라디칼에 의해 치환된다.
화학식 (I)의 생성물 및 하기 생성물에서,
-선형 또는 분지형의 알킬 라디칼이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 및 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 라디칼 뿐만 아니라 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내며,
-선형 또는 분지형의 알콕시란 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 이차 또는 삼차 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 라디칼 뿐만 아니라 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내며,
-할로겐 원자이란 용어는 염소를 나타내는 것이 바람직하지만, 불소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 수도 있으며,
-시클로알킬 라디칼이란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸 라디칼 및 상당히 구체적으로는 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타내며,
-아릴 라디칼이란 용어는 불포화 모노시클릭 라디칼 또는 축합된 카르보시클릭 고리로 이루어진 라디칼을 나타낸다. 이러한 아릴 라디칼의 예로는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 들 수 있으며,
-헤테로시클릭 라디칼이란 용어는 6 개 이하의 원소로 이루어지며 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 개 이상의 헤테로원자에 의해 개재된 포화 또는 불포화 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 구체적으로 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티오옥산, 피페라지닐 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼에 의해 치환된 피페라지닐 , 2-티에닐 및 3-티에닐과 같은 티에닐, 2-푸릴과 같은 푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜과 같은 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴을 들 수 있으며, 또한 황, 질소 및 산소로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 축합된 헤테로시클릭기, 예컨대 3-벤조티에닐과 같은 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴 또는 푸리닐을 들 수 있다. 상당히 구체적으로는 2-티에닐 및 3-티에닐과 같은 티에닐, 2-푸릴과 같은 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리닐 및 피롤리디닐을 들 수 있다.
포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼 중에서는 불포화 헤테로시클릭 라디칼이 바람직하다.
-산 관능기 또는 산 이소스테르란 용어는 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼, 유리 테트라졸릴 라디칼 또는 염화된 테트라졸릴 라디칼 또는 -SO3H, -PO(OH)2, NH-SO2-CF3, -NH-SO2-NH-V, NH-SO2-NH-CO-V, -NH-CO-V, -NH-CO-NH-V, -NH-CO-NH-SO2-V, -SO2-NH-V, -SO2-NH-CO-V, -SO2-NH-CO-NH-V, -CO-NH-V, -CO-NH-OH, -CO-NH-SO2-V를 나타내며, 이 때 V는 수소 원자, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 또는 알케닐 라디칼, 페닐 라디칼 또는 티아졸릴 라디칼을 나타내며, V로 나타내는 알킬, 알케닐 및 페닐 라디칼은 임의로 화학식 (I)의 생성물의 알킬 및 아릴 라디칼에 대해 상기 나타낸 치환체에 의해 치환된다.
화학식 (I)의 생성물의 카르복시 라디칼(들)은 당업계의 숙련자에게 알려진 다양한 기에 의해 염화되거나 에스테르화 될 수 있으며,
-염화 화합물로는, 예컨대 등가량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모니아와 같은 무기 염기, 또는 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로케인, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민과 같은 유기 염기를 예로 들 수 있으며,
-에스테르화 화합물로는, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 알콕시 카르보닐기를 형성하기 위한 알킬 라디칼을 예로 들 수 있으며, 이들 알킬 라디칼은 예컨대 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 펜에틸기를 예로 들 수 있다.
화학식 (I)의 생성물의 무기산 또는 유기산과의 부가염은, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산과 같은 알킬모노술폰산, 예컨대 메탄디술폰산, 알파,베타-에탄디술폰산과 같은 알킬디술폰산, 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산과 같은 아릴모노술폰산과 형성된 염일 수 있다.
입체이성질화란 구체적으로 치환체가 축방향 또는 적도방향에 위치할 수 있는 단일치환된 시클로헥산 및 에탄 유도체에서 가능한 상이한 회전 배치에서와 같이, 동일한 구조식을 갖지만, 공간적으로 상이하게 배치된 상이한 기들을 갖는 화합물의 이성질화라고 가장 넓은 의미로 정의될 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리에 대한 고정된 치환체의 상이한 공간적 배치로 인해 입체이성질화의 또다른 유형이 존재하게 되며, 이는 종종 기하 이성질화 또는 시스-트랜스 이성질화로 불린다. 본원 발명에서 입체이성질체란 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되었으므로, 상기 나타낸 모든 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (Ia)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Ia)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Ia)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염이다.
<화학식 Ia>
식 중, Za는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO- 또는 -(CH2)2-NR3
a-라디칼을 나타내며,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
R1a는 수소 원자 및 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 피리딜, -CH
2-피리딜, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며,
R2a는 알킬, 시클로알킬 라디칼, 또는 5 원소로 구성되며 그 중 1 개의 원소가 산소 원자, 황 원자를 나타내는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼 또는 NR3 라디칼을 나타내며,
Ya는 산소 원자, 황 원자 또는 NR3a 라디칼을 나타내며,
동일하거나 상이한 D1a 및 D2a는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼 및 NHR5a 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-OR4a 라디칼을 함께 형성하며,
R3a는 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내며,
R4a는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며,
R5a는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 라디칼 또는 -COOtBu (Boc) 라디칼을 나타내며,
R6a는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼, 또는 NHR3a 라디칼을 나타내며,
상기 정의된 모든 시클로알킬 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고,
상기 정의된 모든 알킬 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형이고,
상기 정의된 모든 시클로알킬, 알킬 및 페닐 라디칼은 임의로, 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, -NHR4a, -COR4a, -COOR4a, -CONHR4
a (이 때, R4a는 상기 나타낸 바와 같음), SO3H, PO(OH)2, NH-SO2-CF3, NH-SO
2-NH-V, SO2-NH-V 및 NH-SO2-NH-CO-V 라디칼(이 때, V는 수소 원자, 페닐, 티아졸릴, 알킬 또는 알케닐 라디칼을 나타내며, 알킬 및 알케닐 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형임)로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환되며,
상기 정의된 모든 페닐 라디칼은 또한 임의로 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고 임의로 CN 또는 COOR4a 라디칼(이 때, R4a는 상기 나타낸 바와 같음)에 의해 치환되는 알킬 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 -S-알킬 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1 개 이상의 원자에 의해 개재된 아릴 또는 시클로알킬 라디칼 및 디옥솔 라디칼로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼에 의해 치환된다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은 하기 화학식 (Ib)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Ib)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Ib)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염이다.
식 중, Zb는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO- 또는 -(CH2)2-NR3
b- 라디칼을 나타내며,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
R1b는 수소 원자, 페닐, -CH2-페닐, -CO-페닐, -SO2-페닐, 피리딜, -CH
2-피리딜, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며, 알킬 및 페닐 라디칼은 임의로 하기 기재된 바와 같이 치환되며,
R2b는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 나타내며,
Yb는 산소 원자 또는 NR3b 라디칼을 나타내며,
동일하거나 상이한 D1b 및 D2b는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 NHR5b 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-OR4b 라디칼을 함께 형성하며,
R3b는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 -CH2-페닐 라디칼을 나타내며,
R4b는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 페닐, -CH2-페닐 라디칼, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 -NHR3b 라디칼에 의해 치환된 시클로알킬 라디칼을 나타내며,
R5b는 수소 원자, 알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼 또는 -COOtBu (Boc) 라디칼을 나타내며,
상기 정의된 모든 시클로알킬, 알킬 및 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 유리 카르복시, 염화되거나 에스테르화된 카르복시, -NHR4b, -COR4b 및 -CONHR4b (이 때, R4b는 상기 나타낸 바와 같음) 및 SO3H, PO(OH)2, NH-SO2-CF3, SO2NH2 및 SO2-NH-티아졸릴 라디칼로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼에 의해 치환되며,
상기 정의된 모든 페닐 라디칼은 또한 임의로 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하고 임의로 CN 또는 COOR4b 라디칼(이 때, R4b는 상기 나타낸 바와 같음)로 치환되는 알킬 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 -S-알킬 라디칼, 테트라졸릴 라디칼, 임의로 산소 또는 질소 원자로부터 선택된 1 개 이상의 원자에 의해 개재된 시클로알킬 라디칼, 및 디옥솔 라디칼로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼에 의해 치환된다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은 하기 화학식 (Ic)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Ic)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Ic)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염이다.
식 중, Zc는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -(CH2)2-NH-, -(CH
2)2-N-알킬, -(CH2)2-N-CH2-페닐 라디칼을 나타내며, 이 때 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 유리 카르복시, 염화되거나 에스테르화된 카르복시에 의해 치환되며,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
R1c는 수소 원자, 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 피리딜, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환되며, 모든 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 티오알킬 및 알콕시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 시아노, -COOH 또는 COO-알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬, 페닐, 테트라졸릴, 1 개 이상의 산소 또는 질소 원자에 의해 개재된 시클로알킬 라디칼, -SO2NH2 및 SO2-NH-티아졸릴 라디칼, 디옥솔, 유리 카르복시 라디칼, 에스테르화되거나 염화된 카르복시 라디칼 및 -NHR4c 및 -CONHR4c 라디칼 (이 때, R4c는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 임의로 NH2 라디칼에 의해 치환된 시클로헥실 라디칼을 나타냄)로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환되며,
R2c는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로펜틸, 테트라히드로푸릴 라디칼 또는 테트라히드로티에닐 라디칼을 나타내며,
Yc는 산소 원자 또는 -NH 또는 -N-알킬 라디칼을 나타내며, 이 때 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
동일하거나 상이한 D1c 및 D2c는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 -NH2, -NH-COOtBu 또는 -NH-알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-O-알킬 라디칼을 함께 형성하며, 이 때, 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
R6c는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은 또한 하기 화학식 (Id)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Id)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 상기 화학식 (Id)의 생성물의 부가염이다.
식 중, Zc는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -(CH2)2-NH-, -(CH
2)2-N-알킬, -(CH2)2-N-CH2-페닐 라디칼을 나타내며, 이 때 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환되며,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
R1d는 수소 원자 및 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 알킬 및 -SO
2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환되며, 모든 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 티오알킬 및 알콕시, 임의로 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하고 유리 또는 에스테르화된 시아노 또는 카르복시 라디칼에 의해 치환된 알킬, 모르폴리닐, 페닐, 테트라졸릴, -SO2NH2, SO2-NH-티아졸릴, 디옥솔, 유리 카르복시, 에스테르화 또는 염화된 카르복시, -NHR4c 및 -CONHR4c 라디칼 (이 때, R4c는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 임의로 NH2 라디칼에 의해 치환된 시클로헥실 라디칼을 나타냄)로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환되며,
R2c는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로펜틸, 테트라히드로푸릴 라디칼 또는 테트라히드로티에닐 라디칼을 나타내며,
Yc는 산소 원자 또는 -NH 또는 -N-알킬 라디칼을 나타내며, 이 때 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
동일하거나 상이한 D1c 및 D2c는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 -NH2, -NH-COOtBu 또는 -NH-알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-O-알킬 라디칼을 함께 형성하며, 이 때, 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
R6c는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.
R2가 시클로펜틸을 나타내는 생성물이 상당치 특히 바람직하다.
본 발명의 상당히 구체적인 목적은 하기 화합물에 상응하는 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물이다.
-부틸 트랜스-4-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[2-[(페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(2-아미노에틸)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[2-[[(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[(디페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[(4-클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-에틸 트랜스(.+-.)-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-트랜스(.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스(.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-N6-[(4- 트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸-프로필)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-에틸 트랜스-4[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(1-에틸프로필)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
본 발명의 상당히 구체적인 목적은 또한 하기 화합물에 상응하는 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물이다.
-에틸 트랜스-3-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,4-디클로로페닐)-아미노]-메틸]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,5-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]벤젠아세토니트릴 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(4-모르폴리닐)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조니트릴 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-니트로페닐)-9H-푸린- 2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(4-아미노페닐)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-메톡시페닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-디에틸 트랜스-5-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트의 디히드로클로라이드.
본 발명의 바람직한 생성물의 경우에 시클로헥실 라디칼의 치환체들이 서로에 대해 트랜스 위치에 존재한다는 것을 유념하여야 한다.
본 발명의 목적은 또한 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 생성물을 수득하고,
화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 1), 또는,
화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 2), 또는,
화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X)의 생성물을 수득하는데 (반응 경로 3),
이 때, 화학식 (X)의 생성물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물을 수득하거나, 하기 화학식 (X)의 생성물을 하기 화학식 (XI)A의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 (XII)A의 생성물을 수득하거나, 환원제의 존재하에 하기 화학식 (X)의 생성물을 하기 화학식 (XVII)의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 (XIII)의 생성물을 수득하거나, 또는,
하기 화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (M1)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 4), 또는,
하기 화학식 (IV)의 생성물을 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 (XIX)의 생성물을 수득하는데 (반응 경로 5 또는 6),
이 때, 화학식 (XIX)의 생성물을 하기 화학식 (XX)의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 (M2)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 5), 화학식 (XIX)의 생성물을 하기 화학식 (XXI)의 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 (M3)의 생성물을 수득하고 (반응 경로 6),
화학식 (VIII), (IX), (XII), (XIII), (M1), (M2) 및 (M3)의 생성물을,
a) 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ix)의 생성물을 수득하거나,
b) 하기 화학식 (XV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Iy)의 생성물을 수득하거나,
c) 하기 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Iz)의 생성물을 수득할 수 있으며,
이 때, 화학식 (Ix), (Iy) 및 (Iz)의 생성물은 화학식 (I)의 생성물일 수 있으며, 이들을 필요한 경우에
a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화 반응,
c) 알킬티오기의 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로의 산화 반응,
d) 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환 반응,
e) 유리 카르복시 관능기 또는 에스테르화된 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 환원 반응,
f) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응, 또는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환 반응,
g) 알콜 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화 반응,
h) 니트릴 라디칼의 테트라졸릴로의 전환 반응,
i) 질화 화합물의 아미노화 화합물로의 환원 반응,
j) 보호된 반응성 관능기에 의해 운반될 수 있는 보호기의 제거 반응,
k) 무기산 또는 유기산 또는 염기에 의해 상응하는 염을 수득하는 비누화 반응,
l) 라세미체의 용해 생성물로의 용해 반응
중 하나 이상의 전환 반응을 임의 순서로 수행하여 화학식 (I)의 일부 또는 다른 생성물을 수득함을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (I)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태의 제조 방법이다.
<화학식 II>
<화학식 III>
R2'-OH
<화학식 IV>
<화학식 V>
NH2-(Z1')n-R1'
<화학식 VIII>
<화학식 VI>
NH2-SO2-R1'
<화학식 IX>
<화학식 VII>
NH2-(CH2)2-NH2
<화학식 X>
<화학식 XI>
Cl-SO2-R1'
<화학식 XII>
<화학식 XIA>
Cl-CO-R1'
<화학식 XIIA>
<화학식 XVII>
R7-CHO
<화학식 XIII>
<화학식 XVIII>
R1'-CO-NH2
<화학식 M1>
<화학식 XIX>
<화학식 XX>
ClCOOR1'
<화학식 M2>
<화학식 XXI>
R1'-N=C=O
<화학식 M3>
<화학식 XIV>
<화학식 Ix>
<화학식 XV>
<화학식 Iy>
<화학식 XVI>
<화학식 Iz>
식 중, R2'는 상기 기재된 R2에서 정의된 바와 같은 의미이며, 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호기에 의해 보호되고,
R1'는 상기 기재된 R1에서 정의된 바와 같으며, 임의의 반응성 관능기는 임의로 보호기에 의해 보호되고, n은 정수 0 또는 1을 나타내며, n이 1인 경우에 Z1'은 -CH2을 나타내고,
R7은 아릴, 헤테로시클릭 또는 알킬 라디칼을 나타내며, 이러한 라디칼은 상기 기재된 R1 라디칼에서 정의된 바와 같으며, 임의의 반응성 관능기는 임의로 보호되고,
D1', D2', R5' 및 R6'은 상기 기재된 D1, D2, R5 및 R6에서 정의된 바와 같으며, 각각 임의의 반응성 관능기는 임의로 보호기에 의해 보호되고,
Z'는 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호기에 의해 보호되는 상기 기재된 Z에서 정의된 바와 같으며,
화학식 (Ix)의 생성물은 Y가 -NR5'-를 나타내는 화학식 (I')의 생성물에 상응하며 (여기서, 화학식 (I')의 생성물은 임의의 반응성 관능기가 임의로 보호기에 의해 보호되는 상기 화학식 (I)의 생성물을 의미함),
화학식 (Iy)의 생성물은 Y가 -O-를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 생성물에 상응하고,
화학식 (Iz)의 생성물은 Y가 -S-를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 생성물에 상응한다.
이러한 치환체의 다른 치환체로의 전환 반응은 출발 생성물 뿐만 아니라 상기 기재된 방법에 나타낸 반응에 따른 합성을 계속하기 전의 상기 정의된 중간체에 대해 수행할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
본 발명의 실행에 대해 바람직한 조건하에, 상기 기재된 방법은 하기와 같이 수행할 수 있다.
THF 또는 CH2-Cl2 또는 DMF와 같은 용매중에서 구체적으로 DEAD, DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트) 또는 트리페닐포스핀 P (페닐)3의 존재하에 화학식 (II)의 생성물을 화학식 (III)의 생성물과 반응시켜 화학식 (IV)의 생성물을 수득할 수 있다.
화학식 (III)의 생성물의 경우, R2 라디칼은 구체적으로 알킬, 시클로알킬, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로티에닐 라디칼을 나타낸다.
구체적으로, 화학식 (III)의 생성물로는 시클로펜탄올, 3-히드록시테트라히드로푸란, 3-히드록시테트라히드로티오펜, 2-히드록시부탄올 및 3-히드록시펜탄올을 들 수 있다.
이렇게 수득한 화학식 (IV)의 생성물을 상기 정의된 바와 같이 반응 경로 1) 에 따라, 구체적으로 온도가 대략 80 ℃인 부탄올과 같은 알콜 또는 DMF 중에서 상기 정의된 화학식 (V)의 생성물(식 중, n은 정수 0을 나타내고, n이 1인 경우에 Z는 -CH2-라디칼을 나타냄)과 반응시켜 상기 정의된 화학식 (VIII)의 생성물을 수득한다.
화학식 (IV)의 생성물을 반응 경로 2)에 따라, 구체적으로 THF, DME, Cs2CO3, K2CO3 또는 Na2CO3 중에서 상기 정의된 화학식 (VI)의 생성물(식 중, Z는 -SO2를 나타냄)과 반응시켜 상기 정의된 화학식 (IX)의 생성물을 수득한다.
화학식 (IV)의 생성물을 반응 경로 3)에 따라, 구체적으로 온도가 대략 75 ℃인 부탄올 중에서 상기 정의된 화학식 (VII)의 생성물(식 중, Z는 -(CH2)2NHR3
- 라디칼을 나타냄)과 대략 2 내지 3 시간 동안 반응시켜 상기 정의된 화학식 (X)의 생성물을 수득한다.
이렇게 수득한 화학식 (X)의 생성물을 주변 온도에서 DME, Cs2CO3 또는 CH2Cl2 및 N(Et)3 중에서 상기 정의된 화학식 (XI) 또는 (XI)A의 생성물과 대략 1 시간 동안 반응시켜 상기 정의된 화학식 (XII) 또는 (XII)A의 생성물을 각각 수득할 수 있다.
화학식 (X)의 생성물을 또한, 구체적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 중에서 NaBH4 또는 NaBH3CN의 존재하에 화학식 (XVII)의 알데히드와 반응시켜 상기 정의된 화학식 (XIII)의 생성물을 수득할 수 있다.
Z가 다른 값을 갖는 경우에, 화학식 (IV)의 생성물을 Z가 CO를 나타내는 화학식 (XVIII)의 생성물과 반응시켜 상기 정의된 화학식 (M1)의 생성물을 수득하는 것과 같이, 방법의 반응 경로 4, 5 및 6에 따라 상응하는 생성물을 제조한다.
화학식 (IV)의 생성물과 화학식 (XVIII)의 생성물의 반응을 화학식 (IV)의 생성물과 화학식 (VI)의 생성물의 반응에 대한 조건과 동일한 조건하에 수행하여 Z가 SO2를 나타내는 화학식 (IX)의 생성물을 수득할 수 있다.
화학식 (IV)의 생성물을 암모니아와 반응시켜 화학식 (XIX)의 생성물을 수득한다. 그 후, 화학식 (XIX)의 생성물을 반응 경로 5에 따라, Z가 COO를 나타내는 화학식 (XX)의 생성물과 반응시켜 상기 정의된 화학식 (M2)의 생성물을 수득하거나, 반응 경로 6에 따라 Z가 CONH를 나타내는 화학식 (XXI)의 생성물과 반응시켜 상기 정의된 화학식 (M3)의 생성물을 수득할 수 있다.
화학식 (XIX)의 생성물과 화학식 (XX) 또는 (XXI)의 생성물의 반응은 DME 또는 THF 중에서 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 수행할 수 있다.
이렇게 수득한 상기 정의된 화학식 (VIII), (IX), (XII), (XII)A, (XIII), (M1), (M2) 및 (M3)의 생성물을 반응 경로 a)에 따라, Y가 -NR5'를 나타내는 상기 정의된 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 적절한 경우에 대략 140 ℃에서 수행될 수 있는 축합 반응시키고, 이러한 축합 반응에 이어서, 예컨대 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 중에서, 예컨대 염산 또는 타르타르산, 시트르산 또는 메탄 술폰산의 존재하에 염화 반응시켜 상기 정의된 화학식 (Ix)의 생성물을 수득할 수 있다.
따라서, 화학식 (Ix)의 생성물은 임의로 반응성인 관능기가 임의로 보호되며 Y가 -NR5'-를 나타내는 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물이다.
화학식 (VIII), (IX), (XII), (XII)A, (XIII), (M1), (M2) 및 (M3
)의 생성물을 반응 경로 b)에 따라, Y가 산소 원자를 나타내는 상기 정의된 화학식 (XV)의 화합물과 반응시켜, 예컨대 주변 온도에서 또는 가열하는 동안에 THF 또는 DMF 중에서 NaH의 존재하에 축합 반응시키며, 이러한 축합 반응에 이어서, 예컨대 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 중에서, 예컨대 염산 또는 타르타르산, 시트르산 또는 메탄 술폰산의 존재하에 염화 반응시켜 상기 정의된 화학식 (Iy)의 생성물을 수득할 수 있다.
따라서, 화학식 (Iy)의 생성물은 임의로 반응성인 관능기가 임의로 보호되며 Y가 -O-를 나타내는 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물이다.
상기 정의된 화학식 (VIII), (IX), (XII), (XII)A, (XIII), (M1), (M2) 및 (M3)의 생성물을 반응 경로 c)에 따라, Y가 황 원자를 나타내는 상기 정의된 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시켜, 주변 온도에서 또는 가열하는 동안에 THF 또는 DMF 중에서 Na2CO3 또는 NaH과 같은 염기의 존재하에 축합 반응시키며, 이러한 축합 반응에 이어서, 예컨대 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 중에서, 예컨대 염산 또는 타르타르산, 시트르산 또는 메탄 술폰산의 존재하에 염화 반응시켜 상기 정의된 화학 식 (Iz)의 생성물을 수득할 수 있다.
따라서, 화학식 (Iz)의 생성물은 임의로 반응성인 관능기가 임의로 보호되며 Y가 -S-를 나타내는 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물이다.
Boc 또는 CH2-페닐과 같은 기에 의해 보호된 상기 정의된 화학식 (Ix), (Iy) 및 (Iz)의 화합물의 아민 관능기는 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에 이탈될 수 있다.
비누화 반응은 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 방법에 따라, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 소다 또는 포타쉬의 존재하에 수행할 수 있다.
화학식 (Ix)의 생성물의 화학식 (I)의 생성물로의 환원 또는 산화 반응은 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 (Ix), (Iy) 및 (Iz)의 생성물은 R1', R2', R5', R6', R3', Z', D1' 및 D2'의 값에 따라 화학식 (I)의 생성물을 이루거나 이루지 않으며, 화학식 (I)의 생성물을 생성하거나, 상기 나타낸 a) 내지 k) 반응중 하나 이상을 수행함으로써 화학식 (I)의 다른 생성물로 전환될 수 있다.
따라서, 상기 정의된 반응의 특정 화합물에 의해 운반될 수 있는 다양한 반응성 관능기는 필요한 경우에 보호될 수 있으며, 이들로는 예컨대 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있는 히드록실, 아실, 유리 카르복시 또는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼을 들 수 있다.
반응성 관능기의 보호에 대한 예로서 하기 목록을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다:
-히드록실기는, 예컨대 tert-부틸과 같은 알킬 라디칼, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸에 의해 보호될 수 있으며,
-아미노기는, 예컨대 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 화학에 알려진 다른 라디칼에 의해 보호될 수 있으며,
-포르밀기와 같은 아실기는, 예컨대 디메틸 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌디옥시케탈, 또는 디에틸티오케탈 또는 에틸렌디티오케탈과 같은 시클릭 또는 비시클릭 케탈 또는 티오케탈의 형태로 보호될 수 있으며,
-상기 기재된 생성물의 산 관능기는, 필요한 경우에 주변 온도에서 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에서 예컨대 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에 1차 또는 2차 아민에 의해 아미드화될 수 있으며,
-산 관능기는 벤질 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에 알려진 에스테르와 같은 용이하게 해리가능한 에스테르를 사용하여 형성된 에스테르 형태로 보호될 수 있다.
상기 정의된 화학식 (Ix), (Iy) 및 (Iz)의 생성물에 대한 반응은, 필요한 경우에 예컨대 하기와 같이 수행될 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은 필요한 경우에, 임의의 카르복시 관능기에 대하여 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 방법에 따라 에스테르화 반응을 수행할 수 있다.
b) 상기 기재된 생성물의 에스테르 관능기의 산 관능기로의 임의의 전환은, 필요한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에, 구체적으로 예컨대 메탄올과 같은 알콜성 매질 중에서 예컨대 소다 또는 포타쉬에 의한 알칼리성 가수분해에 의해, 또는 염산 또는 황산에 의한 산성 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물의 임의의 알킬티오기는 필요한 경우에, 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에, 주변 온도에서 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 예컨대 과아세트산 또는 메타클로로과벤조산과 같은 과산 또는 오존, 옥손, 과요오드산나트륨에 의해 상응하는 술폭시드 또는 술폰 관능기로 전환될 수 있다
술폭시드 관능기를 수득하는 것은 알킬티오기를 함유하는 생성물과 구체적으로 과산과 같은 시약을 등몰량 혼합함으로써 촉진될 수 있다.
술폰 관능기를 수득하는 것은 알킬티오기를 함유하는 생성물과 구체적으로 과산과 같은 시약을 과량 혼합함으로써 촉진될 수 있다.
d) 케톤 관능기의 옥심으로의 전환 반응은 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에, 구체적으로 주변 온도에서 또는 가열하는 동안에 예컨대 에탄올과 같은 알콜 중에서 임의로 O-치환된 히드록실아민의 존재하에 수행될 수 있다.
e) 상기 기재된 생성물의 임의의 유리 또는 에스테르화된 카르복시 관능기는 필요한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있으며, 임의의 에스테르화된 카르복시 관능기는 필요한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 방법에 의해, 구체적으로 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르와 같은 용매 중에서 수소화리튬 및 수소화알루미늄에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.
상기 기재된 생성물의 임의의 유리 카르복시 관능기는, 필요한 경우에 구체적으로 수소화붕소에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.
f) 상기 기재된 생성물의 메톡시와 같은 임의의 알콕시 관능기는 필요한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에, 예컨대 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 예컨대 삼브롬화붕소에 의해, 환류하에 물 또는 트리플루오로아세트산 중에서 브롬화수소산피리딘 또는 히드로클로라이드 또는 브롬화수소산 또는 염산에 의해 히드록실 관능기로 전환될 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 임의의 알콜 관능기는 필요한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에, 예컨대 산화망간을 사용하여 알데히드를 수득하거나 죤스 시약을 사용하여 산을 수득함으로써 알데히드 또는 산 관능기로 전환될 수 있다.
h) 상기 기재된 생성물의 임의의 니트릴 관능기는 필요한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에, 예컨대 아지화나트륨 또는 트리알킬틴 아지화물과 같은 금속성 아지화물을 니트릴 관능기에 고리첨가함으로써 테트라졸릴로 전환될 수 있으며, 이는 참고 문헌[J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.]에 기재된 방법에 나타나 있다.
카바메이트의 우레아로의 전환 반응, 구체적으로 술포닐카바메이트의 술포닐우레아로의 전환 반응은 예컨대 톨루엔과 같은 용매의 환류하에 적절한 아민의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 기재된 반응은 상기에 나타낸 바와 같이 수행되거나, 적절한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 일반적인 방법에 따라 수행될 수도 있다고 이해된다.
i) 예컨대 상기 나타낸 것과 같은 보호기의 제거는 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 조건하에, 구체적으로 염산, 벤젠 술폰산 또는 파라톨루엔 술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 수행되는 산 가수분해 또는 촉매적 수소첨가에 의해 수행될 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진에 의해 제거될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은 예컨대 특허 BF 2 499 995호에서 찾아볼 수 있다.
j) 상기 기재된 생성물은 필요한 경우에 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 방법에 따라, 예컨대 무기산 또는 유기산 또는 무기염기 또는 유기염기에 의해 비누화 반응시킬 수 있다.
k) 상기 기재된 생성물의 임의의 광학적 활성인 형태는 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 방법에 따른 라세미체의 용해에 의해 제조할 수 있다.
상기 정의된 반응의 예시는 하기의 실시예의 제조에서 나타내었다.
상기 정의된 화학식 (I)의 생성물 뿐만 아니라 이들의 산과의 부가염은 유용 한 생리학상 특성을 갖는다.
상기 정의된 본 발명의 생성물은 키나아제 억제에 있어서 선택성이 우수한 특성을 갖는다.
cdk는 세포 주기의 개시, 전개 및 완료에 있어서 주요한 역할을 하므로, cdk 억제 분자는 암, 건선, 진균의 성장, 기생충(동물, 원생생물)에서 관찰되는 것과 같은 바람직하지 않은 세포 증식을 억제할 수 있으며, 따라서 이러한 cdk 억제 분자는 알츠하이머(Alzheimer) 질병과 같은 신경퇴행성 질병의 조절을 중재할 수도 있다.
본 발명의 유도체의 억제 효과에 특히 민감한 키나아제로는, 구체적으로 cdk 1, cdk2, cdk4, cdk5 및 cdk7이 있다.
따라서, 본 발명의 생성물은 항유사분열 특성을 갖는다.
본 발명의 생성물은 키나아제에 대한 특정한 억제 특성 이외에, 항증식 특성과 같은 유용한 세포 효과 및 구체적으로 세포소멸에 대한 효과를 갖는다.
세포 주기와 세포소멸 사이에 존재하는 관계가 WO 97/20842와 같은 문헌에 기재된 연구로부터 알려져 있다. 세포소멸로 향하는 반응 경로중 일부는 키나아제에 의존한다.
본 발명의 생성물은 종양 치료에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 생성물은 현재 사용되는 항종양제의 치료 효과를 증가시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 생성물은 아주 특별하게 항유사분열 및 항 신경퇴행성 특성을 갖는다.
이러한 특성에 의해 이들을 치료제로 사용할 수 있으며, 본 발명의 구체적인 목적은, 약제로서 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태 뿐만 아니라 화학식 (I)의 생성물의 제약학상 허용가능한 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염이다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은, 약제로서 하기 화학식 (Ic)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Ic)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Ic)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염이다.
<화학식 Ic>
식 중, Zc는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -(CH2)2-NH-, -(CH
2)2-N-알킬, -(CH2)2-N-CH2-페닐 라디칼을 나타내며, 이 때 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 유리 카르복시, 염화되거나 에스테르화된 카르복시에 의해 치환되며,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
R1c는 수소 원자 및 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 피리딜, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환되며, 모든 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 티오알킬 및 알콕시, 임의로 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 시아노, -COOH 또는 COO-알킬 라디칼에 의해 치환된 알킬, 페닐, 테트라졸릴, 1 개 이상의 산소 또는 질소 원자에 의해 개재된 시클로알킬 라디칼, -SO2NH2 및 SO2-NH-티아졸릴 라디칼, 디옥솔, 유리 카르복시 라디칼, 에스테르화되거나 염화된 카르복시 라디칼 및 -NHR4c 및 -CONHR4c 라디칼 (이 때, R4c는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 임의로 NH2 라디칼에 의해 치환된 시클로헥실 라디칼을 나타냄)로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환되며,
R2c는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로펜틸, 테트라히드로푸릴 라디칼 또는 테트라히드로티에닐 라디칼을 나타내며,
Yc는 산소 원자 또는 -NH 또는 -N-알킬 라디칼을 나타내며, 이 때 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
동일하거나 상이한 D1c 및 D2c는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 -NH2, -NH-COOtBu 또는 -NH-알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-O-알킬 라디칼을 함께 형성하며, 이 때, 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
R6c는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은 또한, 약제로서 하기 화학식 (Id)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Id)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Id)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염이다.
<화학식 Id>
식 중, Zc는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -(CH2)2-NH-, -(CH
2)2-N-알킬, -(CH2)2-N-CH2-페닐 라디칼을 나타내며, 이 때 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환되며,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
R1d는 수소 원자 및 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 알킬 및 -SO
2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환되며, 모든 페닐 라디칼은 임의로 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 티오알킬 및 알콕시 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 임의로 시아노 또는 유리 또는 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환된 알킬, 모르폴리닐, 페닐, 테트라졸릴, -SO2NH2, 염화된 SO2-NH-티아졸릴, 디옥솔, 유리 카르복시, 에스테르화되거나 염화된 카르복시, -NHR4c 및 -CONHR4c 라디칼 (이 때, R4c는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 임의로 NH2 라디칼에 의해 치환된 시클로헥실 라디칼을 나타냄)로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환되며,
R2c는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로펜틸, 테트라히드로푸릴 라디칼 또는 테트라히드로티에닐 라디칼을 나타내며,
Yc는 산소 원자 또는 -NH 또는 -N-알킬 라디칼을 나타내며, 이 때 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
동일하거나 상이한 D1c 및 D2c는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 -NH2, -NH- COOtBu 또는 -NH-알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-O-알킬 라디칼을 함께 형성하며, 이 때, 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,
R6c는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 상당히 구체적인 목적은, 약제로서 하기 화합물에 상응하는 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물이다.
-부틸 트랜스-4-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[2-[(페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(2-아미노에틸)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[2-[[(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[(디페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[(4-클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,
-에틸 트랜스(.+-.)-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-트랜스(.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스(.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-N6-[(4-트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸-프로필)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-에틸 트랜스-4[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(1-에틸프로필)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
본 발명의 상당히 구체적인 목적은 또한, 약제로서 하기 화합물에 상응하는 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물이다.
-에틸 트랜스-3-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,4-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리클로로히드레이트,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,5-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리클로로히드레이트,
-트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]벤젠아세토니트릴 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(4-모르폴리닐)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조니트릴 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-니트로페닐)-9H-푸린-2,6-디아민의 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(4-아미노페닐)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-메톡시페닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,
-디에틸 트랜스-5-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트의 디히드로클로라이드.
본 발명의 목적인 약제는 예컨대 항유사분열제로서, 암의 화학요법, 또는 건선의 치료, 원생생물 또는 균류에 의해 발병된 것과 같은 기생충증의 치료 또는 알츠하이머 질병 또는 신경세포소멸의 치료에 사용된다.
본 발명은 상기 정의된 1 종 이상의 약제를 활성 성분으로 함유하는 제약 조 성물로 확장된다.
본 발명에 따른 이러한 제약 조성물은 적절한 경우에, 구체적으로 탁솔, 시스플라틴, DNA 삽입제 등을 기재로 하는 항유사분열 약제와 같은 다른 항유사분열 약제를 활성 성분으로 함유할 수도 있다.
이러한 제약 조성물은 구강 경로, 비경구 경로 또는 피부 및 점막상에 국부적인 투여로서 국부 경로 또는 정맥내 또는 근육내 경로를 통한 주사에 의해 투여할 수 있다.
이러한 조성물은 고형분 또는 액체이며, 예컨대 단순 정제 또는 당의정, 환제형, 로젠지형, 젤라틴 캡슐형, 점제형, 과립형, 주사가능한 제제형, 연고형, 크림형, 젤형과 같이 인간 약제에 통용되는 모든 제약학상 형태로 투여될 수 있으며, 이들은 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 활성 성분은 이러한 제약학상 조성물에 일반적으로 사용될 수 있는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제를 포함할 수 있다.
투여량은 사용된 생성물, 치료할 환자 및 해당 질병에 따라 다양하며, 예컨대 성인의 경우에 1 일 당 0.05 내지 5 g, 또는 바람직하게는 0.1 내지 2 g이다.
화학식 (II)의 출발 생성물, 즉 디클로로-2,6-푸린은 공지되어 있으며 상업적으로 이용가능하다.
화학식 (III), (V), (VI), (VII), (XI), (XI)A, (XIV), (XV) 및 (XVI)의 출발 생성물 중에서, 일부는 공지되어 있으며 상업적으로 입수가능하거나 당업계의 숙련자에게 알려진 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (III), (V), (VI), (VII), (XI), (XI)A, (XIV), (XV) 및 (XVI)의 상업적 출발 생성물 중에서, 예컨대 화학식 (III)의 생성물인 시클로펜탄올, 3-히드록시테트라히드로푸란, 3-프로판올, 3-히드록시티오펜 또는 2-부탄올을 들 수 있다.
화학식 (V)의 상업적 생성물 중에서, 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트, 에틸-4-아미노벤조에이트, 4-아미노벤즈아미드, 메틸-3-아미노벤조에이트 또는 3-아미노벤즈아미드의 히드로클로라이드 생성물을 들 수 있다.
화학식 (XIV)의 상업적 생성물로서, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 또는 트랜스-4-아미노시클로헥산올을 들 수 있다.
구체적으로, 특정한 출발 생성물은 상업적 생성물을 상기 기재된 반응조건하에 상기 기재된 a) 내지 l)에 기재된 하나 이상의 반응을 수행시킴으로써 상업적 생성물로부터 제조될 수도 있다.
또한,
-화학식 (VI)의 생성물의 경우에, 페닐술폰아미드, 3-브로모페닐술폰아미드, 4-tert-부틸페닐술폰아미드,
-화학식 (VII)의 생성물의 경우에, 에틸렌디아민,
-화학식 (XI)의 생성물의 경우에, 이소프로필술포닐 클로라이드, 파라메톡시페닐술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드,
-화학식 (XI)A의 생성물의 경우에, 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드, 4-아니소일 클로라이드, 4-클로로벤조일 클로라이드, 2-클로로-4-니트로-벤조일 클로라이드,
-화학식 (XVII)의 생성물의 경우에, 벤즈알데히드, 파라메톡시벤즈알데히드 또는 파라시아노벤즈알데히드를 예로 들 수 있다.
하기의 실험 부분은 이러한 출발 생성물을 예시한다.
최종적으로, 본 발명의 목적은 신규한 산업적 생성물인 화학식 (VIII), (IX), (X), (XII), (XII)A, (XIII), (M1), (M2) 및 (M3)의 화합물이다.
따라서, 본 발명의 구체적인 목적은 상기 정의된 1 종 이상의 약제를 활성 성분으로 함유하는 제약학상 조성물이다.
본 발명의 상당히 구체적인 목적은 항유사분열 약제로서, 구체적으로 종양의 화학요법, 또는 건선의 치료, 균류 또는 원생생물에 의해 발병된 것과 같은 기생충증의 치료 또는 알츠하이머 질병의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 제약 조성물이다.
또한, 본 발명의 상당히 특정한 목적은 항신경퇴행성 약제, 구체적으로 항신경세포소멸 약제로 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 제약 조성물이다.
본 발명의 특정한 목적은 암의 화학요법, 건선, 균류 또는 원생생물에 의해 발병된 것과 같은 기생충증, 알츠하이머 질병 또는 신경퇴행성 질환, 특히 신경세포소멸의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 (I)의 생성물의 용도이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나 그 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1:부틸 트랜스-4-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
단계 1: 9-시클로펜틸-2,6-디클로로-9H-푸린
디클로로-2,6-푸린 378 mg, 테트라히드로푸란 5 ㎖, 시클로펜탄올 0.27 ㎖, 트리페닐포스핀 787mg (P(페닐)3) 및 DEAD (디에틸아조디카르복실레이트) 0.46 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 주변 온도에서 밤새 교반한 후 증발시켜 건조하였다. 조생성물을 실리카 컬럼 상에서 CH2Cl2 50, AcOEt 25, 시클로헥산 25로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 400 mg을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-[[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-메틸]-벤조에이트
상기 단계 1에서 수득한 생성물 450 mg, 부탄올 10 ㎖, 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트 히드로클로라이드 347mg 및 탄산칼륨 290 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 100℃ 온도에서 대략 18 시간 동안 교반한 후, 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 이어서, H2O 15 ㎖를 첨가한 후 CH2Cl2 (메틸렌 클로라이드) 2 ×50 ㎖로 추출하고, 건조하고, 여과하고, 증발시킨 후, 이소프로필 에테르 중에 함침시키고 대략 50℃에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 526 mg을 무색 결정 형태로 수득하였다.
단계 3: 부틸 트랜스-4-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
상기 단계 2에서 수득한 생성물 50 mg, 부탄올 4 ㎖, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 150 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 24 시간 동안 대략 150℃로 가열시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 이어서, 에테르 4 ㎖를 첨가한 후 분리하고 에테르로 헹군 후, 주변 온도에서 건조하였다. 에탄올 4 ㎖ 중에 용해시킨 후, 에탄올 중의 1.4 N HCl (염산) 2 ㎖를 첨가한 후 증발시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 25 mg 을 수득하였다.
실시예 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(페닐메틸)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: (.+-.)-2,6-디클로로-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린.
디클로로-2,6-푸린 945 mg, 3-히드록시테트라히드로푸란 660 mg, 트리페닐포스핀 (P(페닐)3) 7.96g, 테트라히드로푸란 20 ㎖을 함께 혼합한 후, DEAD (디에틸아조디카르복실레이트) 1.16 g을 10분 동안 첨가하고, 반응 매질을 주변 온도에서 밤새 교반하고 1M NaH2PO3 수용액에 부었다. 이어서, 에틸 아세테이트 20 ㎖로 3회 추출한 후, 물 20 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 10 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 70/15/15 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트/CH3CN로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 실리카 상에서 50/50 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 2차 크로마토그래피하였다. 이러한 방법으 로, 기대되는 생성물 878 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: (.+-.)-2-클로로-N-(페닐메틸)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-아민.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 139 mg, 부탄올 2 ㎖ 및 벤질아민 0.06 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 5 시간 30분 동안 대략 95℃ 온도로 가열시켰다. 이어서, 반응 매질을 방치하여 주변 온도가 되도록 하고 결정화한 후 분리하고, 이소프로판올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으 로, 기대되는 생성물 157 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 3: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(페닐메틸)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 656 mg 및 상기 단계 2에서 수득한 생성물 133 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 5 시간 동안 130 내지 150℃ 온도로 유지시킨 후 주변 온도에서 밤새 방치하였다. 이어서, 반응 매질을 물 10 ㎖ 및 에틸 아세테이트 20 ㎖ 중에 용해시키고 방치하여 침강시킨 후, 에틸 아세테이트 2 ×5 ㎖로 재추출하고 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄(NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산 1.5 ㎖를 첨가하고 반응 매질을 방치하여 결정화하였다. 에틸 아세테이트 2 ㎖로 희석하고 주변 온도에서 1 시간 동안 방치한 후 분리하고, 이어서 에틸 아세테이트 5 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 98 mg을 백색/크림색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 3: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 (2R,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트.
단계 1: 2,6-디클로로-9-(1-에틸프로필)-9H-푸린.
디클로로-2,6-푸린 1.32 mg, 트리페닐포스핀 (P(페닐)3) 2.75g, 테트라히드로푸란 35 ㎖, 3-펜탄올 (10.5 mmole) 1.13 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 주변 온도에서 교반하고 DEAD (디에틸아조디카르복실레이트)(10.5 mM) 1.63 ㎖를 15분 동안 첨가하고 주변 온도에서 대략 20시간 동안 교반한 후, 1M NaH2PO4 수용액에 부 은 후 에틸 아세테이트 10 ㎖로 3회 추출하고, 물 10 ㎖, 이어서 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖로 세척하고 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피한 후 동일한 용출액으로 실리카 상에서 2차 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 1.12 g을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-9-(1-에틸프로필)-N-(페닐메틸)-9H-푸린-6-아민.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 191 mg, 부탄올 2.5 ㎖ 및 벤질아민 0.115 ㎖를 함께 혼합하고 반응 매질을 5 시간 동안 대략 90 내지 110℃ 온도로 가열시켰다. 이어서 반응 매질을 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 방치하여 결정화한 후 분리하고, 이소프로판올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 148 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 3: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 (2R,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 456 mg 및 상기 단계 2에서 수득한 생성물 131 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 4 시간 동안 140 내지 150℃ 온도로 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 물 5 ㎖ 및 에틸 아세테이트 5 ㎖로 희석한 후, 반응 매질을 방치하여 침강시킨 후 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 재추출하고 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄(NH4OH)으로 용출시켜 정 제한 후 에탄올중의 1M 메소타르타르산 용액으로 염화(鹽化)시키고, 방치하여 주변 온도에서 밤새 결정화하고 분리하고 에틸 아세테이트 10 ㎖로 세척하고, 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 97 mg을 베이지 분홍색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 4:트랜스-9-시클로펜틸-N2-(4-히드록시시클로헥실)-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-(페닐메틸)-9H-푸린-6-아민.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 1.03 g, 부탄올 15 ㎖ 및 벤질아민 0.54 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 4 시간 동안 대략 90 내지 100℃로 가열시켰다. 이어서 반응 매질을 방치하여 주변 온도가 되도록 하고 밤새 방치하였다. 이소프로판올 10 ㎖로 희석한 후 반응 매질을 주변 온도에서 1 시간 동안 방치한 후 분리하고 이소프로판올 20 ㎖로 세척하고 대략 50℃에서 진공하에 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한 후 최소량의 이소프로판올로부터 재결정화하고, 대략 50℃에서 진공하에 건조하여, 기대되는 생성물 114 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-9-시클로펜틸-N2-(4-히드록시-시클로헥실)-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 히드로클로라이드.
트랜스-1,4-아미노시클로헥산올 1 g을 혼합한 후 50 내지 60℃ 온도로 유지시키고 상기 단계 1에서 수득한 생성물 212 mg을 첨가하고 대략 4시간 동안 140 내지 150℃ 온도로 유지시켰다. 이어서 반응 매질을 방치하여 100℃ 온도가 되도록 하고 물 10 ㎖를 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 침강시키고, 물 10 ㎖, 에틸 아세테이트 20 ㎖를 첨가하고, 매질을 대략 70℃ 온도로 유지시켰다. 이어서 물 10 ㎖를 첨가하고 반응 매질을 주변 온도에서 밤새 방치한 후 침강시킨 후 20% 메탄올을 포함하는 염화메틸렌 2 ×20 ㎖로 재추출하고 유기상을 합하여 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 10 ㎖를 첨가하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 이어서 잔사를 최소량의 에탄올에 용해시키고 에탄올 중의 1.4 N 염산을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화한 후 에탄올 5 ㎖로 희석한 후 주변 온도에서 1시간 동안 방치하고 분리하고 에탄올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 215 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 5: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(페닐메틸)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: 2,6-디클로로-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린.
3-히드록시티오펜 312 mg, 2,6-디클로로푸린 380 mg, 테트라히드로푸란 6 ㎖트리페닐포스핀 (P(페닐)3) 786 mg을 주변 온도에서 함께 혼합한 후, DEAD (디에틸아조디카르복실레이트) 0.47 ㎖를 10분 동안 첨가하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1M NaH2PO4 수용액 10 ㎖를 첨가한 후 염화메틸렌 10 ㎖로 3회 추출한 후 물 10 ㎖, 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 75/25, 이어서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한 후, 이소프로필 에테르 5 ㎖ 중에서 주변 온도에서 함침시킨 후 분리하고 이소프로필 에테르 5 ㎖로 세척하고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 137 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-N-(페닐메틸)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-아민.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 120 mg, 부탄올 2 ㎖ 및 벤질아민 0.105 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 10 시간 동안 대략 95 내지 100℃ 온도로 가열시켰다. 이어서 반응 매질을 방치하여 주변 온도가 되도록 하고 이소프로판올 5 ㎖로 희석한 후 분리하고 이소프로판올 5 ㎖로 세척하고 대략 30℃에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 132 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 3: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(페닐메틸)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 60 내지 70℃ 온도로 유지시킨 후 상기 단계 2에서 수득한 생성물 119 mg을 첨가하고 반응 매질을 3 시간 동안 130 내지 140 ℃ 온도로 유지시킨 후, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고 물 5 ㎖를 첨가한 후 에틸 아세테이트 3 ×10 ㎖로 추출하고 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시키고 주변 온도에서 2일 동안 방치하여 결정화하고, 분리하고 에탄올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 112 mg을 백색/크림색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 6: 에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
단계 1: 에틸 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노]-벤조에이트.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 86 mg, n-부탄올 2 ㎖ 및 에틸-4-아미노벤조에이트 66 mg을 주변 온도에서 넣고, 반응 매질을 대략 100℃ 온도에서 욕조 내에 교반 하에 7 시간 동안 침지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 한 후 분리하고 에테르로 헹군 후 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 74 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 1.14 g을 대략 150℃로 유지시킨 후 상기 단계 1에서 수득한 생성물 386 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 30분 동안 교반하에 방치한 후 주변 온도가 되도록 방치하였다. 이어서 물 10 ㎖를 첨가한 후 분리하고 물로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하고 메탄올 10 ㎖ 중에 110 mg을 용해시켰다. 에탄올 중의 1.4 N HCl 4 ㎖를 첨가한 후 4 ㎖ 이하로 농축하고, 방치하여 결정화하고, 분리하고 에탄올로 세척한 후 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 110 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
실시예 7: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[(페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
단계 1:N-(2-아미노에틸)-2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-아민.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 3 g, 부탄올 21 ㎖, 1,2-에탄디아민 7.5 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 3시간 동안 75℃로 유지시켰다. 용매를 증발시키고 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 기대되는 생성물 2.73 g을 황색 수지 형태로 수득하 였다.
단계 2: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[(페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 141 mg, 메탄올 2 ㎖, 벤즈알데히드 0.07 ㎖, 아세트산 0.1 ㎖ 및 NaBH3CN 0.055 g을 함께 혼합하고, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 4 시간 동안 방치하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후, 2 ×5 ㎖ H2O, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 90/10/1 비율의 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 기대되는 생성물 100 mg을 수득하였다.
단계 3: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[(페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
상기 단계 2에서 수득한 생성물 0.090 g, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 277 mg으로 출발하여 실시예 1의 단계 3에서와 같이 작업을 수행한 후, 2시간 동안 대략 140℃로 가열시키고 실리카 카트리지 상에서 85/15/1.5 비율의 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 정제하였다. 생성물을 EOOH 중의 1.4 N HCl 용액으로 염화시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 70 mg을 수득하였다.
실시예 8: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-벤젠-술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠술폰아미드.
상기 실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 벤젠술폰아미드 157 mg 및 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 100℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 2N 염산 4 ㎖ 및 물 4 ㎖를 첨가한 후 에틸 아세테이트 30 ㎖로 추출하고, 건조하고 여과하고, 증발시켜 건조하고 에테르 5 ㎖ 중에 함침시키고 대략 50℃에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 237 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 570 mg을 대략 140℃ 온도로 유지시킨 후, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 188 mg을 첨가하고, 반응 매질을 상기 온도에 대략 5시간 동안방치한 후 주변 온도가 되도록 방치하였다. 물 10 ㎖를 첨가한 후 분리하고 대략 50℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 실리카 상에서 70/30/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하고, 에테르 5 ml 중에 함침시키고, 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 40 mg을 갈색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 9: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 (2R,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트.
단계 1: (.+-.)-2,6-디클로로-9-(1-메틸프로필)-9H-푸린
실시예 3의 단계 1에서와 같이 작업을 수행하고, 디클로로-2,6-푸린 1.32 mg, 트리페닐포스핀 (P(페닐)3) 2.75 g, 테트라히드로푸란 35 ㎖ 및 2-부탄올 0.96 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 주변 온도에서 교반하고 DEAD (디에틸아조디카르복실레이트) 1.63 ㎖를 대략 20분 동안 첨가하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 1 M NaH2PO4 용액 10 ㎖를 첨가한 후 에틸 아세테이트 10 ㎖로 3회 추출하고 물 10 ㎖, 이어서 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피한 후 70/15/15 비율의 시클로헥산/에틸 아세테이트/염화메틸렌으로 용출시켜 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 1.27 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: (.+-.)-2-클로로-9-(1-메틸프로필)-N-(페닐메틸)-9H-푸린-6-아민.
실시예 3의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 161 mg, 부탄올 3 ㎖ 및 벤질아민 0.132 ㎖를 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 5 시간 동안 대략 90 ℃ 내지 110℃로 가열시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 방치하여 결정화시킨 후에, 반응 매질을 이소프로판올 10 ㎖로 희석한 후 분리하고, 이소프로판올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃에서 진공하에서 건조하였다. 실리카 상에서 50/50 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 179 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 3: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 (2R,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트.
실시예 3의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 388 mg을 150℃ 온도로 유지시키고, 상기 단계 2에서 수득한 생성물 107 mg을 첨가하고, 반응 매질을 140 내지 150℃ 온도에서 대략 17 시간 동안 방치한 후 주변 온도가 되도록 방치하였다. 50/50 비율의 에틸 아세테이트/물 10 ㎖에 용해시킨 후, 반응 매질을 방치하여 침강 시킨 후 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 재추출하고, 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1M 메소타르타르산 용액 10 ㎖를 첨가한 후 방치하여 결정화하고, 분리하고 에탄올 2 ×1 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방 법으로, 기대되는 생성물 78 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예10: 트랜스-N-(2-((2-((4-아미노시클로헥실)아미노)-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노)-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1:N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-메틸-벤젠술폰아미드.
상기 실시예 7의 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 염화메틸렌 3 ㎖, NEt3 (트리에틸아민) 0.17 ㎖ 및 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 230 mg을 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물 2 ㎖를 첨가한 후 염화메틸렌 2 ×5 ㎖로 추출하고, 물 5 ㎖로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 에테르 중에 함침시키고 분리하고 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되 는 생성물 345 mg을 수득하였다.
단계 2:트랜스-N-(2-((2-((4-아미노-시클로헥실)아미노)-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노)-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 320 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 844 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 3 시간 동안 약 140℃로 가열시킨 후 80℃로 냉각시키고, AcOEt 5 ㎖, 이어서 온수 10 ㎖를 첨가하였다. 반응 매질을 방치하여 주변 온도가 되도록 한 후, 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고 염화나트륨 포화 용액 10 ㎖로 세척한 후 건조하였다. 실리카 상에서 90/10/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후, 1.4 N 염산/에탄올 1.5 ㎖를 첨가한 후 방치하여 결정화하고, 여과하고, 에테르 5 ㎖로 헹구고 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 173 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 11: 에틸 트랜스 (.+-.)[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 에틸 (.+-.)-4-[[2-클로로-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트.
실시예 2의 단계 1에서 수득한 생성물 181 mg 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 에틸 4-아미노-벤조에이트 124 ml를 사용하여, 실시예 2의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 214 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스 (.+-.)[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득한 생성물 200 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 600 mg으로 출발하여, 실시예 2의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하였다. 실리카 상에서 95/5 비율의 메탄올/트리에틸아민 (TEA)로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산 1 내지 2 ㎖로 염화시킨 후 에틸 아세테이트 3 ㎖로 희석하고 주변 온도에서 2시간 동안 방치하고 분리하고 에틸 아세테이트 5 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 110 mg을 분홍 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 12 : 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(2-아미노에틸)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
실시예 7의 단계 1에서 수득한 생성물 160 mg, 부탄올 10 ㎖ 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 690 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 4일 동안 대략 150℃로 가열시켰다. 실리카 상에서 70/25/05 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피한 후 에탄올 중의 1.4N HCl 용액으로 염화시켜, 기대되는 생성물 60 mg을 수득하였다.
실시예 13: 트랜스-(.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 (2R,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트.
단계 1: (.+-.)-2-클로로-N-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-아민.
실시예 2의 단계 1에서 수득한 생성물 133 mg 및 부탄올 2 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 3-요오도-벤젠메탄아민 0.2 mg (1.1 당량)을 사용하여 실시예 2의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 208 mg 을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 (2R,3S)-2,3-디히드록시부탄디오에이트.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 187 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 470 mg으로 출발하여 실시예 2의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제하고 에탄올 중의 1M 메소타르타르산 용액으로 염화한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 밤새 방치한 후 분리하고 에틸 아세테이트 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였 다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 137 mg을 베이지색 결정 형태로 얻었다.
실시예 14: 트랜스-4((2-(4-아미노시클로헥실)-아미노)-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노)벤조산의 나트륨염
실시예 6의 생성물 240 mg, 에탄올 10 ㎖, 이어서 소듐 (.+-.)-2-클로로-N-프로필-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-아민 1 ㎖를 주변 온도에서 넣고, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 20 시간 동안 교반하고, 대략 3시간 동안 대략 95℃로 가열시킨 후 주변 온도에서 밤새 방치한 후 증발시켜 건조하고, 아세트산 이어서 에테르 중에 함침시키고 대략 50℃에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되 는 생성물 244 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 15: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-프로필-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: (.+-.)-2-클로로-N-프로필-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-아민.
실시예 2의 단계 1에서 수득한 생성물 181 mg 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 1-프로판아민 0.062 ㎖를 사용하여 실시예 2의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 136 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2:트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-프로필-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 109 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 445 mg으로 출발하여 실시예 2의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄(NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산을 사용하여 염화시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 78 mg 을 결정 형태로 수득하였다.
실시예 16: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-(1-메틸에틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1: N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-4-(1-메틸에틸)-벤젠술폰아미드.
실시예 8의 단계 1에서와 같이 작업을 수행하였으며, 실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg, 및 벤젠술폰아미드 대신에 4-(1-메틸에틸)-벤젠술폰아미드 199 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 100℃에서 대략 2 시간 30분 동안 교반하고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고 2 N 염산 4 ㎖로 산성화한 후 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 에테르 5 ㎖로부터 결정화시킨 후 분리하고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 187 mg을 무색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-(1-메틸에틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
실시예 8의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였으며, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 456 mg을 대략 150℃ 온도로 유지시키고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 168 mg을 첨가하고, 반응 매질을 상기 대략 150℃ 온도에서 대략 3시간 30분 동안 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 물 10 ㎖를 첨가한 후 분리하고, 물 5 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. pH =4 내지 5로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 10 ㎖로 추출한 후 수성 상 중의 생성물을 증발시켜 건조하였다. 에탄올 5 ㎖ 중에 용해시킨 후 에탄올/1.4 N 염산 5 ㎖를 첨가한 후 증발시켜 건조하고, 에테르 5 ㎖ 중에 함침시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 42 mg을 결정 형태로 수득하였다.
실시예 17: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민.
실시예 7의 상기 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 메탄올 4 ㎖, 4-메톡시-벤즈알데히드 0.2 ㎖, 아세트산 0.2 ㎖ 및 NaBH3CN 100 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 6시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 90/10/1 비율의 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 기대되는 생성물 208 mg을 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 186 mg, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 10 시간 동안 대략 140℃로 가열시켰다. 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 CH2Cl2/MeOH/NH4
OH으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산 용액으로 염화시켰다. 이러한 방 법으로, 기대되는 생성물 60 mg을 수득하였다.
실시예 18: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민.
실시예 7의 상기 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 메탄올 4 ㎖, 벤즈 알데히드 대신에 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스알데히드 250 mg, 아세트산 0.2 ㎖ 및 테트라히드로푸란 0.4 ㎖로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 주변 온도에서 4 시간 동안 방치하였다. 이어서, NaBH3CN 100 mg을 첨가하고 주변 온도에서 대략 3시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖를 첨가한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 90/10/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 311 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2:트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 65 mg, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 743 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 3 시간 동안 대략 140℃로 가열시킨 후 물 10 ㎖로 처리하고, 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고 NaCl 포화 수용액 10 ㎖로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 1.4 N HCl/EtOH로 염화시킨 후 여과하고, 5 ㎖ EtOH로 세척한 후 대략 50℃에서 건 조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 161 mg을 수득하였다.
실시예 19: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[[4-클로로-3-트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-N-[2-[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-아민.
실시예 7의 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 메탄올 4 ㎖, 벤즈 알데히드 대신에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 292 mg 및 아세트산 0.2 ㎖로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 3 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN 100 mg을 첨가하고 반응 매질을 주변 온도에서 대략 3시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 90/10/1 비율의 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후, 기대되는 생성물 367 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2:트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 320 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 770 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 3 시간 동안 대략 140℃로 가열시켰다. 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 1.4 N HCl/EtOH 용액으로 염화시킨 후 여과하고 EtOH 5 ㎖로 세척한 후 50℃ 이하에서 건 조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 166 mg을 수득하였다.
실시예 20: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[(디페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[(디페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민.
실시예 7의 상기 단계 1에서 수득한 생성물 141 mg, 메탄올 2 ㎖, 벤즈알데히드 0.7 ㎖ (15 당량) 및 아세트산 0.1 ㎖로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 3 시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드리드 (NaBH3CN) 55 mg을 첨가하고 반응 매질을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 70/3 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 수득산 생성물을 헥산중에 함침시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 143 mg을 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[(디페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 90 mg, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 222 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 2 시간 동안 대략 140℃로 가열시켰다. 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 1.4 N HCl/EtOH로 염화시킨 후 여과하고, EtOH 5 ㎖로 세척한 후 50℃ 이하에서 건조하였 다.
실시예 21: 트랜스-4-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조산 디히드로클로라이드
대략 140℃로 가열시킨 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 741 mg으로 출발하여 실시예 1의 단계 3에서와 같이 작업을 수행한 후 실시예 1의 단계 2에서 수득한 생성물 500 mg을 첨가하고, 반응 매질을 상기 온도에서 대략 3 시간 동안 방치한 후 주변 온도가 되도록 방치하였다. H2O 5 ㎖를 첨가한 후 여과하였다. 침전물을 에탄올 10 ㎖ 중에 용해시킨 후 에탄올 중의 1.4 N 염산 3 ㎖를 첨가한 후 불용성 부분을 여과하고 증발시켜 건조하였다. 잔사를 에테르 중에 임페이팅한 후 주변 온 도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 45 mg을 수득하였다.
실시예 22: 메틸 트랜스 4-[[[2[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-아미노]-메틸]-벤조에이트 트리히드로클로라이드.
단계 1: 메틸 4-[[[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-아미노]-메틸]-벤조에이트.
실시예 7의 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 메탄올 4 ㎖, 벤즈 알데히드 대신에 4-포르밀 벤조에이트 230 mg 및 아세트산 0.2 ㎖로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN 100 mg을 첨가하고 반응 매질을 주변 온도에서 대략 1시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 95/05/0.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하여, 기대되는 생성물 260 mg을 수득하였다.
단계 2: 메틸 트랜스 4-[[[2[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 256 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 700 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 4 시간 동안 대략 140℃로 가열시킨 후 에틸 아세테이트 3 ×10 ㎖로 추출하고 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖로 세척하였다. 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 1.4 N HCl/EtOH로 염화시킨 후 여과하고, EtOH 5 ㎖로 세척한 후 50℃ 이하에서 건조하 였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 70 mg을 수득하였다.
실시예 23: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(4-시아노페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
단계 1:2-클로로-N-[2-[[(4-시아노페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-아민.
실시예 7의 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 벤즈 알데히드 대신에 4-시아노-벤즈알데히드 184 mg, 메탄올 4 ㎖ 및 아세트산 0.2 ㎖ 및 테트라히드로푸란 0.5 ㎖로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN 100 mg을 첨가하고 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 95/05/0.33 비율의 염화메틸렌/메탄올/히드록실아민으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하여, 기대되는 생성물 347 mg을 백색의 결정 형태로 수득하였다.
단계 2:트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(4-시아노페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 250 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 720 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 4 시간 동안 대략 140℃로 가열시킨 후 H2O 10 ㎖ 중에 용해시키고 에틸 아세테이트 3 ×10 ㎖로 추출하고 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖로 세척하였다. 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/히드록실아민으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 1.4 N HCl/EtOH로 염화시킨 후 여과하고, EtOH 5 ㎖로 세척한 후 50℃ 이하에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 222 mg을 수득하였 다.
실시예 24: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,4-5-트리메톡시페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메틸]-아미노-에틸]-9H-푸린-6-아민
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메틸]-아미노-에틸]-9H-푸린-6-아민
실시예 7의 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 벤즈 알데히드 대신에 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 275 mg, 메탄올 4 ㎖ 및 아세트산 0.2 ㎖로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN 100 mg을 첨가하고 반응 매질을 주변 온도에서 대략 1시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 95/05/0.33 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하여, 기대되는 생성물 305 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[3,4-5-트리메톡시페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 297 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 735 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 3 시간 30분 동안 대략 140℃로 가열시킨 후 H2O 10 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 3 ×10 ㎖로 추출하고 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖로 세척하였다. 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 1.4 N HCl/EtOH로 염화시킨 후 여과하고, EtOH 5 ㎖로 세척한 후 50 ℃ 이하에서 건조하였다.
실시예 25: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[(4-클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
단계 1:2-클로로-N-[2-[[(4-클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-아민.
실시예 7의 단계 1에서 수득한 생성물 280 mg, 벤즈 알데히드 대신에 4-클로로벤즈알데히드 197 mg, 메탄올 4 ㎖ 및 아세트산 0.2 ㎖로 출발하여 실시예 7의 단계 2에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 5 시간 동 안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN 100 mg을 첨가하고 반응 매질을 주변 온도에서 대략 1 시간 동안 교반하였다. AcOEt 10 ㎖를 첨가한 후 H2O 2 ×5 ㎖, 이어서 NaCl 포화 수용액 5 ㎖로 세척한 후 건조하고 용매를 증발시켰다. 실리카 상에서 95/05/0.33 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하여, 기대되는 생성물 258 mg을 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[(4-클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 242 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 680 mg으로 출발하여 실시예 7의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 30분 동안 대략 140℃로 가열시킨 후 H2O 10 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 3 ×10 ㎖로 추출하고 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖로 세척하였다. 실리카 상에서 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 1.4 N HCl/EtOH로 염화시킨 후 여과하고, EtOH 5 ㎖로 세척한 후 50℃ 이하에서 건조하였다.
실시예 26: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-3-브로모-벤젠-술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1: 3-브로모-N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠술폰아미드.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg, 및 벤젠술폰아미드 대신에 3-브로모-벤젠술폰아미드 236 mg으로 출발하여 실시예 8의 단계 1에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 대략 100℃에서 대략 2 시간 30분 동안 교반하고 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 2N 염산 4 ㎖로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고, 건조하고 증발시켜 건조하고, 에테르 5 ㎖ 중에 함침시키고, 분리하고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 356 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-3-브로모-벤젠-술폰아미드 디히드로클로라이드.
실시예 8의 단계 2와 같이 작업을 수행하고 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 150℃로 유지시키고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 319 mg을 첨가하고 반응 매질을 상기 온도 150℃에서 밤새 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 한 후, 실리카 상에서 CH2Cl2/MeOH/NH3OH (70/30/1)로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이어서, 에탄올 4 ㎖ 및 에탄올/1.4 N 염산 4 ㎖를 첨가한 후 50/50 비율의 에테르/에틸 아세테이트 10 ㎖ 중에 함침시키고 대략 50℃의 온도에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 231 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 27: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1: N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg, 및 벤젠술폰아미드 대신에 3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 225 mg으로 출발하여 실시예 8의 단계 1에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 대략 100℃ 온도에서 대략 2 시간 30분 동안 교반하고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 2N 염산 4 ㎖로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고, 건조하고 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고, 분리하고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 273 mg을 무색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
실시예 8의 단계 2와 같이 작업을 수행하고 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 286 mg을 대략 150℃ 온도로 유지시키고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 222 mg을 첨가하고 반응 매질을 150℃에서 3시간 동안, 이어서 110℃에서 밤새, 이어서 150℃에서 2시간 동안 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 실리카 상에서 CH2Cl2/MeOH/NH3OH (70/30/1)로 용출시켜 크로마토그래피한 후 에탄올 5 ㎖ 및 에탄올/1.4 N 염산 4 ㎖를 첨가한 후 50/50 비율의 에테르/에틸 아세테이트 5 ㎖ 중에 함침시키고 대략 50℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기 대되는 생성물 166 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 28: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-(1,1-디메틸-에틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1: N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠술폰아미드.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg 및 벤젠술폰아미드 대신에 4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠술폰아미드 213 mg으로 출발하여 실시예 8의 단계 1에서와 같이 작업을 수행한 후, 반응 매질을 대략 100℃ 온도에서 대략 4 시간 동안 교반하고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 2N 염산 4 ㎖ 및 물 5 ㎖를 첨가한 후 에틸 아세테이트 40 ㎖로 추출하고, 건조하고 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고, 분리하고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 253 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
실시예 8의 단계 2와 같이 작업을 수행하고 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 286 mg을 대략 150℃로 유지시키고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 217 mg을 첨가하고 반응 매질을 상기 온도에서 대략 5시간 동안 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 한 후, 실리카 상에서 70/30/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피한 후 에탄올 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 이어서 1.4 N 염산/에탄올 4 ㎖를 첨가한 후 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 107 mg을 베이 지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 29: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-프로필-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-아민 디히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-N-프로필-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민.
실시예 5의 단계 1에서 수득한 생성물 160 mg 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 1-프로판아민 0.100 ㎖을 사용하여 실시예 5의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 24시간 동안 대략 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 한 후 증발시켜 건조하고, 주변 온도에서 에틸 에세테이트 10 ㎖ 중에 함침시키고, 분리하고 에틸 아세테이트 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 123 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-프로필-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg 및 상기 단계 1에서 수득한 생성물 106 mg으로 출발하여 실시예 5의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 6 시간 동안 대략 140 내지 145℃ 온도로 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시키고, 기대되는 생성물 30 mg을 분홍 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 30 :트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(3-요요도페닐)-메틸]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-N-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-아민.
실시예 5의 단계 1에서 수득한 생성물 160 mg 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 3-요오도-벤젠메탄아민 0.114 ㎖를 사용하여 실시예 5의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 30시간 동안 대략 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고 이소프로판올 3 ㎖로 희석하고 대략 0℃ 온도에서 대략 1시간 동안 방치한 후 분리하고, 이소프로판올 5 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제한 후 기대되는 생성물 173 mg을 황백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 330 mg 및 상기 단계 1에서 수득한 생성물 137 mg으로 출발하여 실시예 5의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 6 시간 동안 대략 140 내지 145℃ 온도로 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시킨 후 분리하고 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 74 mg을 분홍 갈색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 31: : 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-페닐-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-N-페닐-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-아민.
실시예 5의 단계 1에서 수득한 생성물 160 mg 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 아닐린 0.055 ㎖를 사용하여 실시예 5의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 20시간 동안 대략 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 이소프로판올 5 ㎖로 희석하고, 대략 0℃ 온도에서 대략 1시간 동안 방치한 후 분리하고, 이소프로판올 5 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도로 진공하에 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테 이트로 용출시켜 정제한 후, 기대되는 생성물 173 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-페닐-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 536 mg 및 상기 단계 1에서 수득한 생성물 156 mg으로 출발하여 실시예 5의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 4 시간 30분 동안 대략 140 내지 145℃ 온도로 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시킨 후, 분리하고 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 145 mg을 분 홍 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 32: 에틸 트랜스 (.+-.)-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
단계 1: 에틸 4-((2-클로로-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-일)-아미노-벤조에이트
단계 1: 에틸 4-((2-클로로-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-일)-아미노-벤조에이트
실시예 5의 단계 1에서 수득한 생성물 160 mg 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 에틸 4-아미노벤조에이트 100 mg을 사용하여 실시예 5의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 30시간 동안 대략 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 이소프로판올 3 ㎖로 희석하고, 대략 0℃ 온도에서 대략 1시간 동안 방치한 후 분리하고, 이소프로판올 5 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한 후 기대되는 생성물 202 mg을 백색/ 크림색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스 (.+-.)-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
대략 70 내지 75℃ 온도로 유지시킨 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 513 mg으로 출발하여 실시예 5의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 181 mg을 첨가하고, 반응 매질을 대략 4 시간 30분 동안 대략 140 내지 145℃ 온도로 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시키고, 분리한 후 에탄올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 150 mg을 백색 결정 형태 로 수득하였다.
실시예 33: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-(테트라히드로-3-티에닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-6-아민.
실시예 5의 단계 1에서 수득한 생성물 160 mg 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 4-(트리플루오로메톡시)-벤젠아민 0.081 ㎖를 사용하여 실시예 5의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 20시간 동안 대략 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 이소프로판올 3 ㎖로 희석하고 대략 0℃ 온도에서 대략 1시간 동안 방치한 후 분리하고, 이소프로판올 5 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한 후 기대되는 생성물 203 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 186 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 513 mg으로 출발하여 실시예 5의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 4 시간 30분 동안 대략 140 내지 145℃ 온도로 유지시킨 후 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시키고, 분리한 후 에탄올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 117 mg을 분홍 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 34: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-페닐-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1:(.+-.)-2-클로로-N-페닐-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-6-아민.
실시예 2의 단계 1에서 수득한 생성물 200 mg (0.77 mM) 및 부탄올 3 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 아닐린 0.088 ㎖ (0.96 mmole)을 사용하여 실시예 2의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 213 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-페닐-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득한 생성물 198 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 716 mg으로 출발하여 실시예 2의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시켜, 기대되는 생성물 169 mg을 분홍 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 35: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-N6-[(4-트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: (.+-.)-2-클로로-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-6-아민.
실시예 2의 단계 1에서 수득한 생성물 200 mg (0.77 mmole) 및 부탄올 3 ㎖ 로 출발하고 벤질아민 대신에 4-(트리플루오로메톡시)-벤젠아민 0.130 ㎖ (0.96 mmole)을 사용하여 실시예 2의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 72 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스 (.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-N6-[(4-트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 153 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 433 mg으로 출발하여 실시예 2의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시켜, 기대되는 생성물 114 mg을 백색/크림색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 36: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-프로필-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-(1-에틸프로필)-N-프로필-9H-푸린-6-아민.
실시예 3의 단계 1에서 수득한 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 프로필아민 0.129 ㎖를 사용하여 실시예 3의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 주변 온도에서 교반시킨 후, 반응 매질을 5시간 동안 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 한 후 증발시켜 건조한 후 주변 온도에서 펜탄 5 ㎖중에 함침시키고 분리하고, 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한 후 기대되는 생성물 145 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-프로필-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 121 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 489 mg으로 출발하여 실시예 3의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 4 시간 동안 140 내지 145℃ 온도로 유지시킨 후 70 내지 80℃로 냉각시키고, 50/50 비율의 물/에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고 방치하여 침전시킨 후, 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시켜, 기대되는 생성물 114 mg을 결정 형태로 수득하 였다.
실시예 37: :트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-페닐-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1: 2-클로로-9-(1-에틸프로필)-N-페닐-9H-푸린-6-아민
실시예 3의 단계 1에서 수득한 생성물 200 mg (0.77 mmole) 및 부탄올 4 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 아닐린 0.088 ㎖ (0.96 mmole)를 사용하여 실시예 3의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 주변 온도에서 교반시킨 후, 반응 매질을 22시간 동안 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 이소프로판올 4 ㎖로 희석하고 대략 0℃ 온도에서 2일 동안 방치한 후 분리하고 이소프로판올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 실리카 상에서 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한 후 기대되는 생성물 104 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2:트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-페닐-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 97 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 350 mg으로 출발하여 실시예 3의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 4 시간 동안 140 내지 145℃ 온도로 유지시킨 후 70 내지 80℃로 냉각시키고, 50/50 비율의 물/에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고 방치하여 침강시킨 후 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시켜, 기대되는 생성물 66 mg을 결정 형태로 수득하였다.
실시예 38: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H- 푸린-6-일]-4-에톡시-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1: N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-4-에톡시-벤젠술폰아미드.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg 및 벤젠술폰아미드 대신에 4-에톡시-벤젠술폰아미드 201 mg으로 출발하여 실시예 8의 단계 1에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 100℃에서 대략 2 시간 30분 동안 교반하고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 2 N 염산 4 ㎖로 산성화한 후 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고, 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 325 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-에톡시-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
실시예 8의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였으며, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 150℃ 온도로 유지시키고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 295 mg을 첨가하고, 반응 매질을 상기 온도에서 대략 7시간 30분 동안 유지시킨 후, 방치하여 주변 온도가 되도록 하였다. 실리카 상에서 70/30/1, 이어서 90/10/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 생성물을 정제하였다. 이어서, 에탄올 10 ㎖ 및 1.4 N 염산/에탄올 3 ㎖를 첨가한 후, 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고 대략 60℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 146 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 39: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-브로모-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1:4-브로모-N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠술폰아미드.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg, 및 벤젠술폰아미드 대신에 4-브로모-벤젠술폰아미드 236 mg으로 출발하여 실시예 8의 단계 1에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대 략 100℃에서 대략 2 시간 30분 동안 교반하고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 2 N 염산 4 ㎖로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고, 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고 주변 온도에서 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 226 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-브로모-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
실시예 8의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였으며, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 228 mg을 대략 150℃ 온도로 유지시키고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 182 mg을 첨가하고, 반응 매질을 상기 온도에서 대략 8 시간 동안 유지시켰다. 실리카 상에서 80/20/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하고, 에탄올 10 ㎖ 및 1.4 N 염산/에탄올 4 ㎖를 첨가한 후 밤새 방치하고, 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고 대략 60℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 74 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
실시예 40: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-메틸-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
단계 1:N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-4-메틸-벤젠술폰아미드.
실시예 1의 단계 1에서 수득한 생성물 257 mg, 디메톡시에탄 (DME) 4 ㎖, 탄산세슘 (Cs2CO3) 390 mg, 및 벤젠술폰아미드 대신에 4-메틸-벤젠술폰아미드 171 mg으로 출발하여 실시예 8의 단계 1에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 100℃에서 대략 2 시간 30분 동안 교반하고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 2 N 염산 4 ㎖로 산성화한 후 에틸 아세테이트 2 ×10 ㎖로 추출하고, 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고 주변 온도에서 건조하였 다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 292 mg을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-4-메틸-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드.
실시예 8의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였으며, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 285 mg을 대략 150℃ 온도로 유지시키고, 상기 단계 1에서 수득한 생성물 196 mg을 첨가하고, 반응 매질을 상기 온도에서 대략 7 시간 동안 유지시켰다. 실리카 상에서 80/20/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피한 후, 에탄올 8 ㎖ 및 1.4 N 염산/에탄올 4 ㎖를 첨가한 후 밤새 방치하고, 증발시켜 건조하고, 에테르 10 ㎖ 중에 함침시키고 대략 60℃ 온도에서 진공하에 건조하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 112 mg을 베이지색 결정 형태 로 수득하였다.
실시예 41: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실-9-(1-에틸프로필)-N6-[(3-요오도페닐)-메틸]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
단계 1:2-클로로-9-(1-에틸프로필)-N-[(3-요오도페닐)-메틸)-9H-푸린-6-아민.
실시예 3의 단계 1에서 수득한 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 3-요오도-벤젠메탄아민 0.123 ml를 사용하여 실시예 3의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 주변 온도에서 교반시킨 후, 반응 매질을 22시간 동안 대략 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 이소프로판올 4 ㎖로 희석하고 대략 0℃ 온도에서 3시간 동안 방치시킨 후 분리하고 이소프로판올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 실리카 상에서 70/15/15 비율의 시클로헥산/에틸 아세테이트/염화메틸렌으로 용출시켜 정제한 후 기대되는 생성물 235 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실-9-(1-에틸프로필)-N6-[(3-요오도페닐)-메틸]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 226 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 565 mg으로 출발하여 실시예 3의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 4 시간 동안 대략 140 내지 150℃ 온도로 유지시킨 후 70 내지 80℃로 냉각시키고, 50/50 비율의 물/에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고 방치하여 침강시킨 후 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시키고, 기대되는 생성물 160 mg을 결정 형태로 수득하였다.
실시예 42: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-(1-에틸프로필)-N-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-6-아민.
실시예 3의 단계 1에서 수득한 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ㎖로 출발하고 벤질아민 대신에 4-(트리플루오로메톡시)-벤젠아민 0.13 ㎖를 사용하여 실시예 3의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 교반시킨 후, 22시간 동안 대략 80 내지 85℃ 온도로 유지시키고, 방치하여 주변 온도가 되도록 하고, 이소프로판올 4 ㎖로 희석하고, 대략 0℃ 온도에서 4시간 동안 방치시킨 후 분리하고 이소프로판올 10 ㎖로 세척하고 대략 50℃ 온도에서 건조하였다. 실리 카 상에서 70/15/15 비율의 시클로헥산/에틸 아세테이트/염화메틸렌으로 용출시켜 정제한 후 기대되는 생성물 169 mg을 백색 결정 형태로 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸프로필)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드.
상기 단계 1에서 수득한 생성물 160 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 456 mg으로 출발하여 실시예 3의 단계 3에서와 같이 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 4 시간 동안 140 내지 150℃ 온도로 유지시킨 후 70 내지 80℃로 냉각시키고, 50/50 비율의 물/에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고 방치하여 침강시킨 후 물 10 ㎖ 및 염화나트륨 수용액 5 ㎖로 세척하고, 건조하고 증발시켜 건조하였다. 실리카 상에서 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시켜 정제한 후 에탄올 중의 1.4 N 염산으로 염화시켜, 기대되는 생성물 149 mg을 결정 형태로 수득하였다.
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실시예 43: 에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-(1-에틸프로필) -9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 에틸 4-[[2-클로로-9-(1-에틸프로필)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트.
실시예 3의 단계 2에서와 같이, 실시예 3의 단계 1에서 수득된 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ml로 출발하고, 벤질아민 대신의 에틸 4-아미노-벤조에이트 158 mg을 사용하여 작업을 수행했다. 주변 온도에서 교반한 다음, 반응 매질을 22 시간 동안 80 내지 85 ℃의 온도로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시키고, 이소프로판올 4 ml로 희석하여 대략 O ℃의 온도에서 2 일 동안 방치한 후, 분리하여 이소프로판올 10 ml로 세척하고, 대략 50 ℃의 온도에서 건조시켰다. 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 기대되는 생성물 209 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(1-에틸프로필)-9H- 푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
실시예 3의 단계3에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 198 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 582 mg으로 출발하고, 반응 매질을 140 내지 150 ℃의 온도로 4 시간 동안 가열한 다음, 이를 70-80 ℃로 냉각시키고, 50/50 비율의 물/에틸 아세테이트 20 ml로 희석해서 방치하여 침강시킨 후, 물 10 ml 및 염화나트륨 수용액 5 ml로 세척하고, 증발시켜 건조시켰다. 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올로 염화(鹽化)시켜, 기대되는 생성물 184 mg을 결정 형태로 수득했다.
실시예 44: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-N6-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(1-메틸프로필)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: (.＋－.)-2-클로로-N-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(1-메틸프로필)-9H-푸린-6- 아민
실시예 9의 단계 2에서와 같이, 실시예 9의 단계 1에서 수득된 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ml로 출발하고, 벤질아민 대신의 3-요오도-벤젠메탄아민 0.128 ml을 사용하여 작업을 수행했다. 반응 매질을 80 내지 85 ℃의 온도에서 대략 22 시간 동안 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시키고, 이소프로판올 4 ml로 희석하여 대략 O ℃의 온도에서 2 일 동안 방치한 후, 분리하여 이소프로판올 10 ml로 세척하고, 대략 50 ℃의 온도에서 건조시켰다. 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서 정제한 다음, 기대되는 생성물 290 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-N6-[(3-요오도페닐)-메틸]-9-(1-메틸프로필)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 9의 단계 3에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 279 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 720 mg으로 출발하여 작업을 수행했다. 실시예 9에서와 동일한 조건하에 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 10 ml로 염화시킨 후, 증발시켜 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 232 mg을 결정 형태로 수 득했다.
실시예 45: 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-[[[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-아미노]-술포닐]-벤즈아미드 트리히드로클로라이드
단계 1: 에틸 2[[[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-아미노]-술포닐]-벤조에이트
실시예 10의 단계 1에서와 같이, 실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 280 mg, 염화메틸렌 4 ml, 트리에틸아민 0.2 ml 및 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 대신에 메틸 2-(클로로술포닐)-벤조에이트 400 mg로 출발하여 작업을 수행한 다음, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 물 5 ml을 첨가한 후, 염화메틸렌을 10 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, H2O 5 ml로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 70/30 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 기대되는 생성물 129 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-(4-아미노시클로헥실)-2-[[[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-아미노]-술포닐]-벤즈아미드 트리히드로클로라이드
실시예 10의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 111 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 262 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 동안 대략 140 ℃로 가열한 다음, 80 ℃로 다시 냉각시킨 후, AcOEt 5 ml을 첨가한 다음, 온수 10 ml을 첨가한 후, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰으며, 에틸 아세테이트 10 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 10 ml로 세척한 다음, 건조시켰다. 80/20/2.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 5 ml을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화시킨 다음, 여과하여 에테르로 헹궈 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 58 mg을 고체 형태로 수득했다.
실시예 46: 트랜스-N-(2-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-트리플루오로메탄술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 10의 단계 1에서와 같이, 실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 280 mg, 염화메틸렌 3 ml, 트리에틸아민 0.17 ml, 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 대신의 트리플루오로메탄술폰산 클로라이드 0.128 ml로 출발하여 작업을 수행한 다음, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 물 2 ml을 첨가 한 후, 염화메틸렌을 5 ml씩 사용하여 3 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척하여 건조시키고 증발시켰으며, 에테르 5 ml 중에서 함침시킨 다음, 펜탄 5 ml 중에서 함침시키고, 분리하여 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 315 mg을 고체 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-(2-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-트리플루오로메탄술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 10의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 292 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 810 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 동안 대략 140 ℃로 가열한 다음, 80 ℃로 다시 냉각시켜 AtOEt 5 ml을 첨가한 후, 온수 10 ml을 첨가하고, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 10 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 10 ml로 세척하고, 건조시켰다. 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 5 ml을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화시킨 후, 여과하여 에테르 5 ml로 헹궈 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 167 mg을 백색 고 체 형태로 수득했다.
실시예 47: 트랜스-4-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-벤젠술폰아미드 트리히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드
실시예 10의 단계 1에서와 같이, 실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 280 mg, 염화메틸렌 3 ml, 트리에틸아민 0.17 ml, 및 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 대신의 4-플루오로벤젠술폰산 클로라이드 0.128 ml로 출발하여 작업을 수행한 다음, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 물 2 ml을 첨가 한 후, 염화메틸렌을 5 ml씩 사용하여 3 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척하고, 건조시키고 증발시켰으며, 에테르 5 ml 중에서 함침시킨 다음, 펜탄 5 ml 중에서 함침시키고, 분리하여 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 360 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-4-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-벤젠술폰아미드 트리히드로클로라이드
실시예 10의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 173 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 450 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 동안 대략 140 ℃로 가열한 다음, 80 ℃로 다시 냉각시킨 후, AcOEt 5 ml을 첨가한 다음, 온수 5 ml을 첨가한 후, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰으며, 에틸 아세테이트를 10 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 10 ml로 세척한 다음, 건조시켰다. 75/22/3 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 5 ml을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화시킨 다음, 여과하여 에테르 5 ml로 헹궈 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 62 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
실시예 48: 트랜스-N-(2-[[2-[[4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드
실시예 10의 단계 1에서와 같이, 실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 280 mg, 염화메틸렌 3 ml, 트리에틸아민 0.17 ml, 및 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 대신의 4-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰산 클로라이드 280 mg으로 출발하여 작업을 수행한 다음, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 물 2 ml을 첨가한 후, 염화메틸렌을 5 ml씩 사용하여 3 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척하고, 건조시키고 증발시켰으며, 에테르 5 ml 중에서 함침시킨 다음, 펜탄 5 ml 중에서 함침시키고, 분리하여 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 375 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-(2-[[2-[[4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 10의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 188 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 440 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 동안 대략 140 ℃로 가열한 다음, 80 ℃로 다시 냉각시킨 후, AcOEt 5 ml을 첨가한 다음, 온수 5 ml을 첨가한 후, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰으며, 에틸 아세테이트를 5 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척한 다음, 건조시켰다. 90/10/1 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 5 ml을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화시킨 다음, 여과하여 에테르 5 ml로 헹궈 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대 되는 생성물 148 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
실시예 49: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-프로필 -9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: (.＋－.)-2-클로로-9-(1-메틸프로필)N-프로필-9H-푸린-6-아민
실시예 9의 단계 2에서와 같이, 실시예 9의 단계 1에서 수득된 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ml로 출발하고, 벤질아민 대신의 1-프로판아민 0.132 ml을 사용하여 작업을 수행했다. 주변 온도에서 교반한 다음, 반응 매질을 대략 22 시간 동안 80 내지 85 ℃의 온도로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 5 ml 중에 용해시키고 증발시켜 건조시키고, 주변 온도에서 펜탄 5 ml 중에 함침시키고, 분리하여 펜탄 5 ml로 세척하고 대략 50 ℃의 온도에 서 건조시켰다. 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상으로 정제하여, 기대되는 생성물 203 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-프로필-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 44의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 117 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 500 mg으로 출발하여 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 80 mg을 결정 형태로 수득했다.
실시예 50: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: (.＋－.)-2-클로로-9-(1-메틸프로필)-N-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-6-아민
실시예 9의 단계 2에서와 같이, 실시예 9의 단계 1에서 수득된 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ml로 출발하고, 벤질아민 대신의 4-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드 0.135 ml을 사용하여 작업을 수행했다. 주변 온도에서 교반한 다음, 반응 매질을 대략 22 시간 동안 80 내지 85 ℃의 온도로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시키고, 이소프로판올 4 ml로 희석하여 대략 O ℃의 온도에서 2 일 동안 방치한 후, 분리하여 이소프로판올 5 ml로 세척하고, 대략 50 ℃의 온도에서 건조시켰다. 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서 정제한 다음, 기대되는 생성물 210 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 44의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 201 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 595 mg으로 출발하여 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 139 mg을 결정 형태로 수득했다.
실시예 51: 에틸 트랜스(＋－)-4-[[2-[[4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-(1-메틸프로필)-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 에틸 (.＋－.)-4-[[2-클로로-9-(1-메틸프로필)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트
실시예 9의 단계 2에서와 같이, 실시예 9의 단계 1에서 수득된 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ml로 출발하고, 벤질아민 대신의 에틸 4-아미노-벤조에이트 0.165 mg을 사용하여 작업을 수행했다. 주변 온도에서 교반한 다음, 반응 매질을 대략 22 시간 동안 80 내지 85 ℃의 온도로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시키고, 이소프로판올 4 ml로 희석하여 대략 O ℃의 온도에서 2 일 동안 방치한 후, 분리하여 이소프로판올 5 ml로 세척하고, 대략 50 ℃의 온도에서 건조시켰다. 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서 정제한 다음, 기대되는 생성물 289 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 에틸 트랜스(＋－)-4-[[2-[[4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-(1-메틸프로필)-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
실시예 44의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 275 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 840 mg으로 출발하여 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 267 mg을 결정 형태로 수득했다.
실시예 52: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-페닐-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: (.＋－.)-2-클로로-9-(1-메틸프로필)-N-페닐-9H-푸린-6-아민
실시예 9의 단계 2에서와 같이, 실시예 9의 단계 1에서 수득된 생성물 200 mg 및 부탄올 4 ml로 출발하고, 벤질아민 대신의 아닐린 0.091 ml을 사용하여 작업을 수행했다. 주변 온도에서 교반한 다음, 반응 매질을 대략 22 시간 동안 80 내지 85 ℃의 온도로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시키고, 이소프로판올 4 ml로 희석하여 대략 O ℃의 온도에서 2 일 동안 방치한 후, 분리하여 이소프로판올 5 ml로 세척하고, 대략 80 ℃의 온도에서 건조시켰다. 90/10 비율의 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서 정제한 다음, 기대되는 생성물 176 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스(.＋－.)-N2-(4-아미노시클로-헥실)-9-(1-메틸프로필)-N6-페닐-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 44의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 166 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 629 mg으로 출발하여 작업을 수행하였다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 158 mg을 결정 형태로 수득했다.
실시예 53: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-메톡시-벤젠술폰아미드
실시예 10의 단계 1에서와 같이, 실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 280 mg, 염화메틸렌 4 ml, 트리에틸아민 0.2 ml, 및 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 대신의 4-메톡시-벤젠술폰산 클로라이드 248 mg으로 출발하여 작업을 수행한 다음, 주변 온도에서 대략 하룻밤 동안 교반했다. 그 다음, 물 2 ml을 첨가한 후, 염화메틸렌을 5 ml씩 사용하여 3 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척하여 건조시키고 증발시켰으며, 에테르 5 ml 중에서 함침시킨 다음, 펜탄 5 ml 중에서 함침시키고, 분리하여 건조시켰다. 70/30 비율의 염화메틸렌/CH3CN으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 250 mg을 고체 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 10의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 126 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 319 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 동안 대략 140 ℃로 가열한 다음, 이를 방치하여 80 ℃로 다시 냉각시킨 후, AcOEt 5 ml을 첨가한 다음, 온수 5 ml을 첨가한 후, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰으며, 이어서 에틸 아세테이트를 5 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척한 다음, 건조시켰다. 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 5 ml을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화시 킨 다음, 여과하여 에테르 5 ml로 헹궈 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 95 mg을 고체 형태로 수득했다.
실시예 54: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-클로로-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 4-클로로-N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-벤젠술폰아미드
실시예 10의 단계 1에서와 같이, 실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 280 mg, 염화메틸렌 4 ml, 트리에틸아민 0.2 ml, 및 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 대신의 4-클로로벤젠술폰산 클로라이드 255 mg으로 출발하여 작업을 수행한 다음, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 물 2 ml을 첨가한 후, 염화메틸렌을 5 ml씩 사용하여 3 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척하여 건조시키고 증발시켰으며, 에테르 5 ml 중에서 함침시킨 다음, 펜탄 5 ml 중에서 함침시키고, 분리하여 건조시켰다. 70/30 비율의 염화메틸렌/CH3CN으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 350 mg을 고체 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-클로로-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 10의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 161 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 403 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 30 분 동안 대략 140 ℃로 가열한 다음, 80 ℃로 다시 냉각시킨 후, AcOEt 5 ml을 첨가한 다음, 온수 5 ml을 첨가한 후, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰으며, 에틸 아세테이트를 5 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척한 다음, 건조시켰다. 80/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 5 ml을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화시킨 다음, 여과하여 에테르 5 ml로 헹궈 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대 되는 생성물 113 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
실시예 55: 트랜스-N-[2-[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린 -6-일]-아미노]-에틸]-1-메틸-에탄술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-1-메틸-에탄술폰아미드
실시예 10의 단계 1에서와 같이, 실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 280 mg, 염화메틸렌 4 ml, 트리에틸아민 0.2 ml, 및 4-메틸-벤젠술폰산 클로라이드 대신의 1-메틸에탄술폰산 클로라이드 172 mg로 출발하여 작업을 수행한 다음, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 30 분 동안 교반했다. 그 다음, 물 2 ml을 첨가한 후, 염화메틸렌을 5 ml씩 사용하여 3 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세 척하여 건조시키고 증발시켰으며, 에테르 5 ml 중에서 함침시킨 다음, 펜탄 5 ml 중에서 함침시키고, 분리하여 건조시켰다. 70/30 비율의 염화메틸렌/CH3CN으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 115 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-1-메틸-에탄술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 10의 단계 2에서와 같이, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 157 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 315 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 3 시간 30 분 동안 대략 140 ℃로 가열한 다음, 80 ℃로 다시 냉각시킨 후, AcOEt 5 ml 및 온수 5 ml을 첨가한 후, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰으며, 에틸 아세테이트를 5 ml씩 사용하여 2 회 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 5 ml로 세척한 다음, 건조시켰다. 85/15/1.5 비율의 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 5 ml을 첨가하고, 반응 매질을 방치하여 결정화시킨 다음, 여과하여 에테르 5 ml로 헹궈 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 98 mg을 백색 결정 형태로 수득했다.
실시예 56: 에틸 트랜스-2-[[[2-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸 -9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-아미노]-술포닐]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
실시예 45의 단계 1에서와 같이, 메틸 2-(클로로술포닐)-벤조에이트 대신의 에틸 O-클로로술포닐-벤조에이트를 사용하여 작업을 수행했다. 이러한 방법으로 수득된 생성물로 출발하여, 실시예 45의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하여, 기대되는 생성물을 수득했다.
실시예 57: 트랜스-N-[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 8의 단계 1에서와 같이, 벤즈술폰아미드 대신의 벤즈아미드를 사용하 여 작업을 수행했다. 이러한 방법으로 수득된 생성물로 출발하여, 실시예 8의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하여, 기대되는 생성물을 수득했다.
실시예 58: 트랜스-3-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조산의 디히드로클로라이드
단계 1: 메틸 3-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노]-벤조에이트
실시예 6의 단계 1에서와 같이, 주변 온도에서 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 257 mg, 부탄올 4 ml 및 메틸-3-아미노벤조에이트 181 mg을 도입하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 5 시간 동안 대략 100 ℃에서 가열한 후 증발시켰으며, 에테르 중에서 함침시킨 다음, 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 352 mg을 회백색 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스-3-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6- 일]-아미노]-벤조산의 디히드로클로라이드
실시예 6의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 150 ℃의 온도로 가열한 후, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 260 mg을 첨가했다: 반응 매질을 5 시간 동안 교반하며 방치한 후에, 주변 온도에서 밤새 방치했다. 그 다음, 물 5 ml을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 40 ml로 추출하고, 메탄올 10 ml을 첨가하고, 건조시켜 여과하고, 증발시켜 건조시켜 1.4 N 염산/에탄올 4 ml 및 메탄올 20 ml 중에 취해, 증발시켜 건조한 다음, 에테르 5 ml 중에서 함침시키고 대략 60 ℃의 온도에서 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 73 mg을 고체 형태로 수득했다.
실시예 59: 에틸 트랜스-3-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H- 푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 에틸 3-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노]-벤조에이트
주변 온도에서, 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 257 mg, n-부탄올 4 ml 및 에틸-3-아미노벤조에이트 200 mg을 도입하고, 반응 매질을 대략 1OO ℃ 온도의 욕조에서 교반하에 6 시간 30 분 동안 침지시킨 다음, 주변 온도에서 16 시간 동안 침지시키고, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시킨 후, 분리하고 에테르로 헹군 후에 감압 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 364 mg을 수득했다.
단계 2: 에틸 트랜스-3-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 140 ℃에서 가열한 다음, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 270 mg을 첨가하고, 반응 매질을 교반하에 5 시간 동안 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 그 다음, 물 15 ml을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올/수산화암모늄 (98/2)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여 에탄올 중에 취해, 1.4 N 염산/에탄올을 사용하여 염화시킨 후, 예측된 히드로클로라이드를 대략 60 ℃에서 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 156 mg을 수득 했다.
실시예 60: 트랜스-4-((2-((4-아미노-시클로헥실)아미노)-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노]-벤즈아미드
실시예 6의 단계 1에서와 같이, 주변 온도에서, 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 193 mg, 부탄올 2 ml 및 4-아미노벤즈아미드 68 mg을 도입하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 1OO ℃의 온도에서 대략 20 시간 동안 교반한 후 증발시켰으며, 에테르 중에서 함침시키고 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생 성물 170 mg을 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스-4-((2-((4-아미노시클로헥실)-아미노)-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 6의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 주변 온도에서 교반하에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 800 mg을 도입한 다음, 반응 매질을 대략 15O ℃의 온도에서 가열하여 용융시키고, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 249 mg을 첨가한 후, 반응 매질을 교반하에 4 시간 30 분 동안 방치한 후, 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 그 다음, 물 10 ml을 첨가하고, 메탄올을 25 ％ 포함하는 염화메틸렌 10 ml로 추출하고, 건조시켜 여과하고, 증발시켜 건조하여 에탄올 5 ml 중에 취했다. 1.4 N 염산/에탄올 2 ml을 첨가한 후, 증발시키고, 이를 방치하여 결정화시키고 분리해서 에탄올로 세척한 다음, 대략 60 ℃의 온도에서 건조시켰다. 이러한 방법으 로, 기대되는 생성물 207 mg을 무색의 결정 형태로 수득했다.
실시예 61: 트랜스-3-[[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린 -6-일]아미노]메틸]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 6의 단계 1에서 에틸-4-아미노벤조에이트 대신 3 메틸아미노벤즈아미드를 사용하여 실시예 6에서와 같이 작업을 수행했다. 그 다음, 실시예 6의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하는 방법으로, 기대되는 생성물을 수득했다.
실시예 62: 에틸 트랜스-3-[[[2-[(4-아미노시클로-헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드 대신 메틸 3-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업을 수행했다.
실시예 63: 트랜스-N-(2-(([4-아미노시클로-헥실)-아미노)-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-3-피리딘-술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[[2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-3-피리딘술폰아미드
실시예 8의 단계 1에서와 같이, 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 514 mg, 디메톡시에탄 (DME) 8 ml, 탄산세슘 (Cs2CO3) 780 mg, 및 벤젠-술폰아미드 대신 3-피리딘술폰아미드 316 mg으로 출발하여 작업을 수행하고, 반응 매질을 대략 1OO ℃의 온도에서 대략 5 시간 30 분 동안 교반한 다음, 이를 주변 온도에서 밤새 방치했다. 그 다음, 2 N 염산 4 ml을 첨가한 후, 형성된 침전물을 분리하고 물 5 ml로 헹궈 대략 50 ℃의 온도에서 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 414 mg을 결정 형태로 수득했다.
단계 2: 트랜스-N-(2-(([4-아미노시클로-헥실)아미노)-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일) -3-피리딘-술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 8의 단계 2에서와 같이 작업을 수행하고, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 140 ℃의 온도로 가열하고, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 265 mg을 첨가하여, 반응 매질을 이 온도로 대략 3 시간 30 분 동안 유지시켰다. 98/2 비율의 메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피 후에, 에탄올 4 ml 및 메탄올 2 ml을 첨가한 다음, 1.4 N 염산/에탄올 4 ml을 첨가한 후, 다소 불용성인 부분을 여과하고, 증발시켜 건조시킨 다음, 에테르 10 ml 중에서 함침시키고, 대략 60 ℃의 온도에서 진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되 는 생성물 148 mg을 갈색 결정 형태로 수득했다.
실시예 64: 에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-부타노에이트의 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드 대신 에틸 8 아미노부티레이트를 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업을 수행한 다음, 이러한 방법으로 수득된 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 3에서와 같이 작업을 수행했다.
실시예 65: 에틸 트랜스-4-[[9-시클로펜틸-2-[[4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]시클로헥실]메틸 아미노]-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
트랜스 1-4 디아미노시클로헥산 대신 트랜스 1-(NBOC)-4-(N-메틸)시클로헥산 을 사용하여 실시예 6의 단계 2에서와 같이 작업을 수행했다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물을 수득했다.
실시예 66: 에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로-헥실)메틸아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
실시예 65의 생성물로 출발하여, 트리플루오로아세트산으로 N-BOC 아민을 탈보호시켜 작업을 수행했다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물을 수득했다.
실시예 67: 트랜스-9-시클로펜틸-N2-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드 대신 벤질아민을 사용하고, 실시예 1의 단계 3에서 트랜스 1-4 디아미노시클로헥산 대신 1-메틸-트랜스-1,4 아미노시클로헥산올을 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업을 수행했다.
실시예 68: N2-(4-아미노-2-히드록시시클로-헥실)-9-시클로펜틸-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드 대신 벤질아민을 사용하고, 실시예 1의 단계 3에서 트랜스 1-4 디아미노시클로헥산 대신 2-히드록시-트랜스-1,4 디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업을 수행했다.
실시예 69: N2-(4-아미노-3-히드록시시클로-헥실)-9-시클로펜틸-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드 대신 벤질아민을 사용하고, 실시예 1의 단계 3에서 트랜스 1-4 디아미노시클로헥산 대신 3-히드록시-트랜스-1,4 디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업을 수행했다.
실시예 70: 트랜스-N2-(4-아미노-3-플루오로-시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(페닐메틸)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드 대신 벤질아민을 사용하고, 실시예 1의 단계 3에서 트랜스 1-4 디아미노시클로헥산 대신 3-플루오로-트랜스-1,4 디아미노시클로헥산을 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업을 수행했다.
실시예 71: 트랜스-2-[(4-아미노시클로-헥실)옥시]-9-시클로펜틸-N-(페닐메틸)-9H-푸린-6-아민 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트의 히드로클로라이드 대신 벤질아민을 사용하고, 실시예 1의 단계 3에서 트랜스 1-4 디아미노시클로헥산 대신 디메틸포름아미드 중의 수산화나트륨 (NaH)이 존재하는 트랜스-1,4 Boc아미노시클로헥산올을 사용하여 실시예 1에서와 같이 작업을 수행했다.
실시예 72: 4-[[9-시클로펜틸-6-[(페닐-메틸)아미노]-9H-푸린-2-일]아미노]-시클로헥사논 디히드로클로라이드
실시예 4의 생성물로 출발하고, 이를 피리디늄 디크로메이트 (PDC)가 존재하 는 DMF 중에서 산화시켜 작업을 수행하고, CH2Cl2/메탄올 : 80/20으로 용출시키는 실리카 상에서 여과하는 방법으로, 기대되는 생성물을 수득했다.
실시예 73: 4-[[9-시클로펜틸-6-[(페닐메틸)아미노]-9H-푸린-2-일]아미노]-시클로헥사논 디히드로클로라이드의 O-메틸옥심
실시예 72의 생성물로 출발하고, 이를 환류하에 에탄올 중의 O-메틸 히드록시아민과 반응시키는 방법으로 기대되는 생성물을 수득했다.
실시예 74: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,4-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[(3,4-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민
실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 281 mg, 메탄올 4 ml, 3,4-디클로로-벤즈알데히드 0.2 ml 및 아세트산 0.2 ml을 한데 혼합하고, 반응 매질을 2 시간 30 분 동안 교반하고, NaBH3CN 0.1 g을 첨가하여, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (95/0.5/0.33)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 278.4 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,4-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득된 생성물 278 mg, 부탄올 4 ml, 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산 360 mg을 한데 혼합하고, 반응 매질을 대략 10 시간 동안 140 ℃로 가 열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여 수득된 생성물 93 mg을 1.4 N 염산/에탄올 용액으로 염화시켰다. 기대되는 생성물 115 mg을 수득했다.
실시예 75: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[[4-(트리플루오로-메톡시)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민
실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 281 mg, 메탄올 4 ml, 4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 0.16 ml, 및 아세트산 0.2 ml을 한데 혼합하고, 반응 매질을 2 시간 30 분 동안 교반하고, NaBH3CN 0.1 g을 첨가하여, 주변 온도에서 1 시간 동 안 교반했다. 용매를 증발해 낸 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (95/0.5/0.33)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 129 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득된 생성물 129 mg, 부탄올 4 ml, 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산 170 mg을 한데 혼합하고, 반응 매질을 대략 5 시간 30 분 동안 140 ℃로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여 수득된 생성물 90 mg을 1.4 N 염산/에탄올 용액으로 염화시켰다. 기대되는 생성물 65 mg을 수득했다.
실시예 76: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,5-디클로로 페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[(3,5-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민
실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 281 mg, 메탄올 4 ml, 3,5-디클로로-벤즈알데히드 0.16 ml 및 아세트산 0.2 ml을 한데 혼합하고, 반응 매질을 2 시간 30 분 동안 교반하고, NaBH3CN 0.1 g을 첨가하여, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (95/0.5/0.33)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 119 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,5-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득된 생성물 119 mg, 부탄올 4 ml 및 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산 155 mg을 한데 혼합하고, 반응 매질을 대략 5 시간 동안 140 ℃로 가열하고, 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 155 mg을 더 첨가하여 다시 3 시간 동안 140 ℃에서 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여 수득된 생성물 17.3 mg을 1.4 N 염산/에탄올 용액으로 염화시 켰다. 기대되는 생성물 23.8 mg을 수득했다.
실시예 77: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민
실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 281 mg, 메탄올 4 ml, 4-플루오로메톡시-벤즈알데히드 0.15 ml 및 아세트산 0.2 ml을 한데 혼합하고, 반응 매질을 2 시간 30 분 동안 교반하고, NaBH3CN 0.1 g을 첨가하여, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (95/0.5/0.33)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 230 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(4-플루오로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득된 생성물 200 mg, 부탄올 4 ml 및 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산 400 mg을 한데 혼합하고, 반응 매질을 대략 16 시간 동안 140 ℃로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여 수득된 생성물 54 mg을 1.4 N 염산/에탄올 용액으로 염화시켰다. 기대되는 생성물 57.7 mg을 수득했다.
실시예 78: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[2-[[[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-6-아민
실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 281 mg, 메탄올 4 ml, 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 0.19 ml 및 아세트산 0.2 ml을 한데 혼합하고, 반응 매질을 2 시간 30 분 동안 교반하고, NaBH3CN 0.1 g을 첨가하여, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (95/0.5/0.33)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 146 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득된 생성물 220 mg, 부탄올 4 ml 및 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산 571 mg을 한데 혼합하고, 반응 매질을 대략 5 시간 30 분 동안 140 ℃로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여 수득된 생성물을 1.4 N 염산/에탄올 용액으로 염화시켰다. 기대되는 생성물 66 mg을 수득했다.
실시예 79: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3-(클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-N-[2-[[(3-클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-아민
실시예 7의 단계 1에서 수득된 생성물 281 mg, 메탄올 4 ml, 3-클로로-벤즈알데히드 0.2 ml 및 아세트산 0.2 ml을 한데 혼합하고, 반응 매질을 2 시간 30 분 동안 교반하고, NaBH3CN 0.1 g을 첨가하여, 주변 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (95/0.5/0.33)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여, 기대되는 생성물 172 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3-(클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드
상기 단계 1에서 수득된 생성물 111 mg, 부탄올 4 ml 및 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산 312 mg을 한데 혼합하고, 반응 매질을 대략 5 시간 30 분 동안 140 ℃로 가열한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5)으로 용출시키는 실리카 상 크로마토그래피하여 수득된 생성물 92.7 mg을 1.4 N 염산/에탄올 용액으로 염화시켰다. 기대되는 생성물 68 mg을 수득했다.
실시예 80: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-N-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-아민
주변 온도에서, n-부탄올 4 ml 중의 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 257 mg, 및 4-아미노비페닐 203 mg을 도입하고, 반응 매질을 1OO ℃ 온도의 욕조에서 5 시간 30 분 동안 교반한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시킨 후, 분리하고 에테르로 헹군 후에 감압 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 328 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[(1,1'-비페닐)-4-일]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 342 mg을 대략 150 ℃에서 가열한 다음, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 234 mg을 첨가하여, 반응 매질을 140 ℃에서 9 시간 30 분 동안 유지시킨 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 그 다음, 물 10 ml을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상 크로마토그래피 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2)하여 염산의 에탄올 용액 5 ml 중에 취해, 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르 중에서 함침시킨 다음, 60 ℃에서 감압 건조시켰다. 기대되는 생성물 93 mg을 회수하였다.
실시예 81: 트랜스-4-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠아세토니트릴 디히드로클로라이드
단계 1: 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-벤젠아세토니트릴
주변 온도에서, n-부탄올 4 ml 중의 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 257 mg, 및 4-아미노페닐아세토니트릴 159 mg을 도입하고, 반응 매질을 1OO ℃ 온도의 욕조에서 5 시간 30 분 동안 교반한 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시킨 후, 분리하고 에테르로 헹군 후에 감압 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 296 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일] -아미노]-벤젠-아세토니트릴 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 684 mg을 대략 140 ℃에서 가열한 다음, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 211 mg을 첨가하여, 반응 매질을 140 ℃에서 6 시간 동안 교반하에 유지시킨 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 그 다음, 물 10 ml을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상 크로마토그래피 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2)하여 염산의 에탄올 용액 6 ml 중에 취해, 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르 중에서 함침시킨 다음, 60 ℃에서 감압하에 건조시켜, 기대되는 생성물 199 mg을 회수하였다.
실시예 82: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(4-모르폴리닐)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-9H-푸린-6-아민
주변 온도에서, n-부탄올 4 ml 중의 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 257 mg, 및 4-모르폴리노아닐린 214 mg을 도입하고, 반응 매질을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반한 다음, 분리하고 에테르로 헹군 후에 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 286 mg을 수득했다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(4-모르폴리닐)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 800 mg을 대략 140 ℃에서 가열한 다음, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 286 mg을 첨가하여, 반응 매질을 140 ℃에서 5 시간 동안 교반하에 유지시킨 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 그 다음, 물 15 ml을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상 크로마토그래피 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2)하여 염산의 에탄올 용액 4 ml 중에 취해, 용매를 증발시키고, 50 ℃에서 감압하에 건조시켜, 기대되는 생성물 143 mg을 회수하였다.
실시예 83: 트랜스-4-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조니트릴 디히드로클로라이드
단계 1: 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)아미노]-벤조니트릴
주변 온도에서, n-부탄올 14 ml 중의 실시예 1의 단계 1에서 수득된 생성물 1.03 g, 및 4-아미노벤조니트릴 567 mg을 도입하고, 반응 매질을 1OO ℃ 온도의 욕조에서 7 시간 동안 교반한 다음, 이를 주변 온도에서 16 시간 동안 방치한 후, 부분 농축하고, 분리하고 에테르로 헹군 후에 감압 건조시켰다. 이러한 방법으로, 기대되는 생성물 1.13 g을 수득했다.
단계 2: 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조니트릴 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 2 g을 대략 150 ℃에서 가열한 다음, 상기 단계 1에서 수득된 생성물 1.18 g을 첨가하여, 반응 매질을 140 ℃에서 6 시간 동안 교반하에 유지시킨 다음, 이를 방치하여 주변 온도로 다시 냉각시켰다. 그 다음, 물 30 ml을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 상 크로마토그래피 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2)하여 수득된 생성물 130 mg을 에탄올 10 ml 중에 취해 염산의 에탄올 용액 4 ml을 첨가한 후, 분리하고 에테르로 세척하고, 50 ℃에서 감압하에 건조시켜, 기대되는 생성물 144 mg을 회수하였다.
실시예 84: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-니트로페닐)-9H- 푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-(4-니트로페닐)-9H-푸린-6-아민
n-부탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg 및 4-니트로아닐린 166 mg을 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 100 ℃의 반응조에서 5 시간 30 분 동안 교반한 후, 방치하여 주변 온도로 만들고, 이어서 분리하여 에테르로 세정한 후에 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 275 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-니트로페닐)-9H-푸린 -2,6-디아민 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 740 mg을 대략 150 ℃로 만든 후, 상기 단계 1에서 얻은 생성물 466 mg을 첨가하고, 반응 매질을 140 ℃에서 6 시간 동안 교반하에 유지한 후, 방치하여 주변 온도로 만들었다. 이어서, 물 15 ml를 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 용매를 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피시키고 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2), 수득한 생성물 270 mg을 꺼내어 에탄올 10 ml에 용해시키고, 염산의 에탄올성 용액 6 ml를 첨가한 후, 분리하여 에테르로 세척하고, 60 ℃에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 79 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.42 (m) - 1.53 (m) 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.73 (m) - 1.92 (m)
2.10 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.18 (m)
2.10 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.04 (bs) 1H H4
3.72 (tt) 1H H1
4.81 (m) 1H 시클로펜틸의 CH
8.04 (bs) 3H - 10.64 (bs) 1H NH 및 NH2
8.20 - 8.30 AA'BB' NH-페닐-NO2
<실시예 85>
트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-9H-푸린-6-아민
n-부탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg 및 4-트리플루오로메틸아닐린 193 mg을 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 100 ℃의 반응조에서 7 시간 동안 교반한 후, 주변 온도에서 방치하고, 다시 100 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후 방치하여 주변 온도로 만들었다. 용매를 증발제거하고, 이어서 에테르 중에 함침시킨 후에 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 314 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 684 mg을 대략 150 ℃로 만든 후, 상기 단계 1에서 얻은 생성물 229 mg을 첨가하고, 반응 매질을 140 ℃에서 5 시간 동안 교반하에 유지한 후, 방치하여 주변 온도로 만들었다. 이어서, 물 15 ml를 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 용매를 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피시키고 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2), 에탄올 10 ml에 용해시키고, 염산의 에탄올성 용액 6 ml를 첨가한 후, 분리하여 에테르로 세척하고, 60 ℃에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 159 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.42 (m) - 1.62 (m) 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.72 (m) - 1.91 (m) - 2.19 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.10 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.03 (bs) 1H H4
3.72 (tt) 1H H1
4.82 (m) 1H 시클로펜틸의 CH
7.66 - 8.23 NH-페닐-CF3
8.01 (bs) 3H - 10.38 (bs) 1H NH 및 NH2의 피크
8.57 (s) 1H CH=N
<실시예 86>
트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(4-아미노페닐)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
테트라히드로푸란 10 ml 중 실시예 84에서 얻은 생성물 455 mg을 활성탄상의 팔라듐 230 mg의 존재하에 주변 온도에서 16 시간 동안 수소화시킨 후, 여과하여 테트라히드로푸란으로 세정하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피시키고 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2), 에탄올 10 ml에 용해시키고, 염산의 에탄올성 용액 4 ml를 첨가한 후에 분리하고, 에테르로 세척하고, 60 ℃에서 감압 건조하여 기대되는 생성물 338 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.40 (m) - 1.53 (m) 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.72 (m) - 1.91 (m)
2.08 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.21 (m)
2.07 (b) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.01 (bs) 1H H4
3.68 (tt) 1H H1
4.85 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
7.40 2H - 7.99 2H AA'BB' NH-페닐-NH2
8.15 (bs) 3H 이동성 H의 피크 + N=CH-N
8.93 - 10.71 이동성 H의 피크
<실시예 87>
트랜스-9-시클로펜틸-N2-(4-히드록시시클로헥실)-N6-페닐-9H-푸린-2,6-디아민 히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-페닐-9H-푸린-6-아민
n-부탄올 25 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 2.57 g 및 아닐린 1.1 ml를 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 대략 90 내지 100 ℃의 온도에서 가열한 후, 방치하여 주변 온도로 만들고, 이어서 이소프로판올 20 ml로 희석시켜 15 분 동안 교반하고, 분리하여 이소프로판올로 세정한 후에 40 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 2.43 g을 얻었다.
단계 2: 트랜스-9-시클로펜틸-N2-(4-히드록시-시클로헥실)-N6-페닐-9H-푸린-2,6-디아민 히드로클로라이드
트랜스-1,4-아미노시클로헥산올 575 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 50 내지 60 ℃의 온도로 만들고, 이어서 상기 단계 1에서 수득한 생성물 313 mg을 첨가하고, 150 내지 160 ℃의 온도에서 대략 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 매질을 방치하여 주변 온도로 만들고, 에틸 아세테이트 및 물에 용해시킨 후, 대략 60 ℃의 온도로 만들어 침강시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하여 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조상태로 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피시키고 (용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5), 염산의 에탄올성 용액에 용해시켜 결정화되도록 방치한 후, 분리하여 감압 건조시켜 기대되는 생성물 266 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.29 (m) 4H - 1.90 (m) 4H 시클로헥실의 CH2의 피크
1.70 (m) 2H - 2 내지 2.30 6H 시클로펜틸의 CH2의 피크
3.43 (bs) 1H H4
3.67 (m) 1H H1
4.84 (q) 1H 시클로펜틸의 -CH
7.12 (t) 1H Hc
7.37 (t) 2H Hb의 피크
7.94 (bd) 2H Ha의 피크
9.10 (s) - 10.80 (s) CH=N + 이동성 H의 피크
<실시예 88>
에틸 트랜스-9-시클로펜틸-4-[[2-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조에이트
단계 1: 에틸 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-벤조에이트
n-부탄올 5 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 514 mg 및 에틸 4-아미노 벤조에이트 396 mg을 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 대략 90 내지 100 ℃의 온도에서 19 시간 동안 가열한 후, 방치하여 주변 온도로 만들고, 이어서 이소프로판올 3 ml로 희석시켜 30 분 동안 교반하고, 분리하여 이소프로판올로 세정한 후에 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 761 mg을 얻었다.
단계 2: 에틸 트랜스-9-시클로펜틸-4-[[2-[(4-히드록시시클로헥실)-아미노]-9H-푸린-6-일]-아미노]- 벤조에이트의 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-아미노시클로헥산올 575 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 50 내지 60 ℃의 온도로 만들고, 이어서 상기 단계 1에서 수득한 생성물 385 mg을 첨가하고, 대략 140 ℃에서 17 시간 동안 교반시키고, 이어서 반응 매질을 방치하여 주변 온도로 만들고, 에틸 아세테이트 및 물로 용해시킨 후, 대략 50 ℃의 온도로 만들었다. 반응 매질을 방치하여 침강시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 재추출하여 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조상태로 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고 결정화 되도록 방치한 후에 분리하고, 50 ℃에서 감압 건조시켜 기대되는 조생성물 381 mg을 회수하였다. 이 히드로클로라이드 347 mg을 물에 용해시키고, 수산화암모늄 수용액 (pH: 12)에 이어서 에틸 아세테이트를 첨가한 후 따라내어 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조상태로 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크 로마토그래피시키고 (용출액: CH2Cl2/MeOH 95/5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시켜 결정화되도록 방치한 후, 분리하여 감압 건조시켜 기대되는 생성물 300 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.33 (m) 7H CH3 + 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.64 - 2.30 (m) 시클로펜틸의 CH2의 피크
+ 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.46 (m) 1H - 3.69 1H 시클로펜틸의 CH의 피크
4.32 (t) 2H OCH2
4.83 (m) 1H 시클로펜틸의 -CH
7.93 2H - 8.14 2H AA'BB' HN-페닐-CO2Et
8.88 (bs) 1H N-CH=N
10.70 (bs) 이동상 H
<실시예 89>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-에틸]-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 4-트리플루오로-메틸벤조일 클로라이드 0.18 ml를 함께 혼합한 후, 반응 매질을 에테르로 비말동반시키면서 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 분리하여 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 353 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 342 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 428 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 4 시간 30 분 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5의 비율)로 용출시키면서 수행하고, 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 281.6 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.38 (m) - 1.48 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.70 (m) - 1.90 (m)
2.02 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.16 (m)
2.04 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.04 (bs) 1H 축방향 H4
3.61 (m) - 3.85 (bs) CH
2-NH의 피크
3.69 (tt) 축방향 H1
4.73 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.79 - 8.01 AA'BB' -페닐-
7.94 (bs) ≥2H - 8.13 (s) 1H N=CH + 이동성 H의 피크
8.64 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 90>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 4-아니솔 클로라이드 0.18 ml를 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물 2 ml를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하였다 (용출액은 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5에 이어서, CH2Cl2/CH3CN 8/2에 이어서, 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5로 함). 기대되는 생성물 275 mg을 수집하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 263 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 360 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 대략 140 ℃로 19 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 (85/15/1.5의 비율)으로 용출시키면서 수행하고, 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 194 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.37(m) - 1.49 (m) 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.70 (m) - 1.89 (m)
2.00 (m) 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.18 (m)
2.07 (m) 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.06 (bs) 축방향 H4
3.58 (m) - 3.80 (차폐됨) CH
2-NH의 피크
3.70 (tt) 축방향 H1
3.82 (s) -페닐-O-CH
3
4.74 (q) 시클로펜틸의 CH
6.96 - 7.81 AA'BB' -페닐-
7.98 (bs) - 8.16 (s) - 8.81 (s) N=CH + 이동성 H의 피크
8.27 (bt) CH2-NH
<실시예 91>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,5-디클로로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1:N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-3,5-디클로로-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 3,5-디클로로벤조일 클로라이드 255 mg을 함께 혼합한 후, 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물 2 ml를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 454 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,5-디클로로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 360 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 450 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메 탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 280 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.37 (m) - 1.52 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.71 (m) - 1.89 (m)
2.01 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.17 (m)
2.06 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.05 (bs) 1H 축방향 H4
3.58 (m) - 3.87 (bs) CH
2-NH의 피크
3.70 (tt) 축방향 H1
3.75 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.71 (bt) 1H Ha
7.82 (bd) 2H Hb의 피크
8.03 (bs) 3H
8.21 (bs) HN=CH + 이동성 H의 피크
8.96 (bs) ≤H1
8.70 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 92>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-클로로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-클로로-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 4-클로로벤조일 클로라이드 0.16 ml를 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 1 시간 동안 교반하였다. 물 4 ml를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 230 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-클로로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 222 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 302 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 208 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.35 (m) - 1.49 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.70 (m) - 1.88 (m)
1.97 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.15 (m)
2.04 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.05 (bs) 1H 축방향 H4
3.57 (m) - 3.82 (bs) CH
2-NH의 피크
3.68 (bt) 축방향 H1
4.74 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.50 (bt) - 7.85 AA'BB' -페닐-
8.01(bs) 3H
8.20(bs) ≤1 NH=CH + 이동성 H의 피크
8.97 (bs) ≤1H
8.58 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 93>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1:N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 251 mg을 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 2 ml를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 237 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 225 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 285 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 168 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.35 (m) - 1.50 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.69 (m) - 1.88 (m)
2.04 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.16 (m)
2.04 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.04 (bs) 1H 축방향 H4로 추정됨
3.58 (m) - 3.82 (bs) CH
2-NH의 피크
3.68 (bt) 1 H 축방향 H1
4.74 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.71 (d) 1H Hc
7.80 (dd) 1H Hb
8.03 (d) 1H Hc
8.06 (bs) 3H
8.24 (bs) N=CH + 이동성 H의 피크
9.15 (bs) ≤H1
8.72 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 94>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,4-디메톡시-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1:N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-3,4-디메톡시-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 241 mg을 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 5 시간 동안 교반하였다. 물 2 ml를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 230 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,4-디메톡시-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 230 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 293 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 99 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.35 (m) - 1.48 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.69 (m) - 1.88 (m)
2.03 (차폐됨) 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.15 (m) 8H
2.02 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.05 (bs) 1H 축방향 H4
3.46 (m) - 3.77 (bs) CH
2-NH의 피크
3.67 (bt) 축방향 H1로 추정됨
3.80 (s) 3Hx2 OCH3의 피크
4.74 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
6.99 (d) 1H H3의 피크
7.40 내지 7,48 (m) 2H H4의 피크 - H6의 피크
7.99 (bd) > 2H NH2 + N=CH-N
8.22 (bs) - 8.32 (bt) - 9.04 (bs) 이동성 H의 피크
<실시예 95>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-2-클로로-4-니트로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-니트로-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 2-클로로니트로벤조일 클로라이드 264 mg을 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 2 ml를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 295 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-2-클로로-4-니트로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 295 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 362 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 105 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.35 (m) - 1.50 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.70 (m) - 1.90 (m)
1.97 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.17 (m)
2.05 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.04 (bs) 1H 축방향 H4
3.59 (m) - 3.83 (차폐됨) CH
2-NH의 피크
3.71 (m) 1 H 축방향 H1
4.76 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.77 (d) 1H Hc
8.19 (dd) 1H Hb
8.28 (d) 1H Ha
8.02 (bs) 3H - 9.02 (bs) ≤1H N=CH + 이동성 H의 피크
8.71 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 96>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
염화메틸렌 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 트리에틸아민 0.28 ml 및 3,5-트리플루오로-메틸벤조일 클로라이드 241 mg을 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 대략 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 2 ml를 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 390 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 368 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 402 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 210 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.33 (m) - 1.48 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.69 (m) - 1.90 (m) - 2.15 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.00 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.02 (bs) 1H 축방향 H4
3.63 (m) CH
2-NH의 피크
3.67 (차폐됨) 축방향 H1로 추정됨
4.74 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
8.25 (s) 1H Ha
8.45 (s) 2H 축방향 Hb
8.04 (bs) 3H CH=N + 이동성 H의 피크
9.07 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 97>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미 노]-에틸]-4-(메틸티오)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1:N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-(메틸티오)-벤즈아미드
디클로로메탄 4 ml 중 4-(메틸티오) 벤조산 200 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 205 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 290 mg을 함께 혼합한 후, 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg을 첨가하고, 반응 매질을 주변 온도에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 분리하여 에테르로 세척하고, 건조시켜 기대되는 생성물 336 mg을 수집하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-(메틸티오)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 296 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 393 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 51 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.35 (m) - 1.50 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.69 (m) - 1.90 (m)
1.95 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.15 (m)
2.03 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
2.50 (차폐됨) CH
3-S-페닐
3.05 (bs) 1H 축방향 H4
3.57 - 3.80 (차폐됨) CH
2-N의 피크
3.68 (bt) 축방향 H1
4.73 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.29 - 7.77 AA'BB' 4H -페닐-
8.02 (bs) ≤3H
8.21 (bs) 1H N=CH + 이동성 H의 피크
9.06 (bs) ≤1H
8.45 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 98>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드
실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 염화메틸렌 4 ml, 트리에틸아민 0.28 ml 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 0.14 ml를 함께 혼합한 후, 반응 매질을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르를 첨가한 후, 분리하고 건조하여 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 추출하여 용매를 건조 및 증발시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 283 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 247 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 350 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 130 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.37 (m) - 1.48 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.69 (m) - 1.89 (m)
2.03 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.15 (m)
2.03 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.06 (bs) 1H 축방향 H4
3.47 내지 3.96 (m) CH
2-NH의 피크 + 추정 축방향 H1의 피크
4.74 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
7.25 (t) 2H - 7.90 (t) 2H F-페닐-CO
8.04 (bs) > 2H NH2 + N=CH
8.23 (bs) < 1H
8.53 (bt) < 1H 이동성 H의 피크
9.07 (bs) < 1H
<실시예 99>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
디클로로메탄 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 203 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 287 mg을 함께 혼합한 후, 3-트리플루오로메틸 벤조산 230 mg을 첨가하고, 주변 온도에서 6 시간 30 분 동안 교반을 수행하였다. 물을 첨가한 후, 분리하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 기대되는 생성물 307 mg을 수집하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6- 일]아미노]-에틸]-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 290 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 365 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 206 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.36 (m) - 1.51 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.70 (m) - 1.90 (m)
1.96 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.16 (m)
2.04 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.05 (bs) 1H 축방향 H4
3.61 (m) - 3.88 (bs) CH
2-NH의 피크
3.70 (bt) 1 H 축방향 H1
4.74 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.70 (t) 1H Hc
7.86 (bd) 1H Hb
8.13 (bs) 2H Ha 및 Hd
7.99 (bs) ≥2H
8.17 (s) 1H N=CH + 이동성 H의 피크
8.88 (bs) ≤H
8.71 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 100>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-3-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드
디클로로메탄 4 ml 중 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 203 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 287 mg을 함께 혼합한 후, 3-트리플루오로메톡시 벤조산 230 mg을 첨가하고, 주변 온도에서 4 시간 30 분 동안 교반을 수행하였다. 물을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 세척하고, 용매를 건조 및 증발시키고, 에테르로부터 재결정화시키고, 분리 건조시켜 기대되는 생성물 326 mg을 수집하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-3-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 300 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 365 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 200 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.36 (m) - 1.50 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.70 (m) - 1.90 (m)
1.96 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.15 (m)
2.04 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.05 (bs) 1H 축방향 H4
3.60 (m) - 3.84 (bs) CH
2-NH의 피크
3.70 (tt) 1 H 축방향 H1
4.74 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.49 (bd) 1H Hb
7.59 (t) 1H Hc
7.75 (bt) 1H Ha
7.87 (bd) 1H Hd
7.94 (bs) ≤3H - 8.10 (bs) 1H N=CH + 이동성 H의 피크
8.60 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 101>
트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-3-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 3-클로로-N-[2-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-에틸]-벤즈아미드
디클로로메탄 4 ml 중 3-클로로벤조산 190 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 205 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 287 mg을 함께 혼합한 후, 실시예 7의 단계 1에서 얻은 생성물 280 mg을 첨가하고, 반응 매질을 주변 온도에서 5 시간 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 건조 및 증발시키고, 에테르로부터 재결정화시키고, 분리 건조시켜 기대되는 생성물 334 mg을 수집하였다.
단계 2: 트랜스-N-[2-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-3-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-에틸]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 292 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 396 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 6 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서의 크로마토그래피를 수행하고 (용출액: 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄 85/15/1.5), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 결정화되도록 방치하고, 분리하고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 127.5 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.35 (m) - 1.50 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.69 (m) - 1.90 (m)
1.97 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.15 (m)
2.03 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.05 (bs) 1H 축방향 H4
3.58 (m) - 3.81 (차폐됨) CH
2-NH의 피크
3.68 (bt) 1 H 축방향 H1
4.74 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.47 (t) 1H Hc
7.57 (ddd) 1H Hd
7.78 (bd) 1H Hb
7.84 (bs) 1H Ha
8.03 (bs) 3H
8.23 (bs) 1H N=CH + 이동성 H의 피크
9.06 (bs) 1H
8.63 (bt) 1H CH2-NH
<실시예 102>
트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠에틸 아세테이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-벤젠에틸 아세테이트
에탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg, 및 4-아미노- 벤젠에틸 아세테이트 215 mg 및 탄산칼륨 165 mg을 주변 온도에서 함께 혼합한 후, 반응 매질을 대략 90 ℃의 온도에서 20 시간 동안 가열하고, 이어서 방치하여 주변 온도로 만들고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 용매를 증발시키고, 이소프로필 에테르중에 용해시키고, 분리하여 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 222 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]- 벤젠에틸 아세테이트의 디히드로클로라이드
상기 단계 1에서 얻은 생성물 180 mg 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 360 mg을 함께 혼합하고, 반응 매질을 5 시간 동안 대략 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카상에서 크로마토그래피시키고 (용출액: 메탄올/수산화암모늄 98/2), 이어서 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 분리하여 50 ℃에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 142 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.20 (t) CH
3-CH2-0
1.40 (m) - 1.49 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.72 (m) - 1.91 (m)
2.07 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.20 (m)
2.07 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.02 (bs) 1H 축방향 H4
3.63 (s) 2H 페닐-CH
2-CO
3.70 (bt) 1H 축방향 H1
4.10 (q) CH3-CH
2-0
4.84 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
7.27 - 7.90 AA'BB' -페닐-
8.07 (bs) ≥3H
8.93 (bs) 1H N=CH + 이동성 H의 피크
10.56 (bs) 1H
<실시예 103>
트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-N-(2-티아졸릴)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-N-(2-티아졸릴)-벤젠술폰아미드
n-부탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg, 및 4-아미노-N-(2-티아졸릴)-벤젠술폰아미드 306 mg을 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 교반하에 14 시간 동안 대략 100 ℃의 온도에서 반응조중에 담그고, 이어서 방치하여 주변 온도로 만든 후, 분리하고, 에테르로 세정한 후에 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 74 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-N-(2-티아졸릴)-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 150 ℃로 만든 후, 상기 단계 1에서 얻은 생성물 333 mg을 첨가하고, 반응 매질을 3 시간 동안 교반하에 두어 방치하여 주변 온도로 만들고, 디클로로메탄 30 ml로 희석시켰다. 메탄올 10 ml를 첨가하고, 이어서 물 10 ml로 세척하고 용매를 건조 및 증발시켰다. 실리카상에서 크로마토그래피시키고 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2), 잔류물을 염산의 에탄올성 용액에 용해시킨 후에 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 분리하고, 주변 온도에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 66 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.38 (m) - 1.51 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.71 (m) - 1.91 (m)
2.05 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.18 (m)
2.09 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.02 (bs) 1H 축방향 H4
3.69 (차폐됨) 1H 축방향 H1
4.82 (q) 1H 시클로펜틸의 CH
6.81 (d) - 7.20 (d) 2H Ha 및 Hb
7.77 - 8.15 AA'BB' 4H -페닐-
8.06 (bs) ≥3H
8.81 (s) 1H N=CH + 이동성 H의 피크
10.64 (bs) ≤1H
<실시예 104>
트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-벤젠술폰아미드
n-부탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg, 및 술파닐아미드 207 mg을 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 교반하에 16 시간 동안 대략 100 ℃의 온도에서 반응조중에 담그고, 이어서 분리하고, 에테르로 세정한 후에 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 339 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 150 ℃로 만든 후, 상기 단계 1에서 얻은 생성물 275 mg을 첨가하고, 반응 매질을 3 시간 동안 교반하에 두어 방치하여 주변 온도로 만들고, 이어서 용매를 증발시키고 실리카상에서 크로마토그래피시켰다 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2). 잔류물을 염산의 에탄올성 용액에 용해시킨 후에 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 분리하고, 주변 온도에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 205 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.40 (m) - 1.55 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.72 (m) - 1.91 (m)
2.08 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.19 (m)
2.08 (d) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.03 (bs) 1H 축방향 H4
3.71 (tt) 1H 축방향 H1
4.84 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
7.83 - 8.16 AA'BB' 4H -페닐-
8.08 (bs) > 2H NH2-시클로헥실 + N=CH-N
7.17 (bs)
2H - 8.88 (bs) 1H 이동성 H의 피크
10.75 (bs) 1H
<실시예 105>
트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-메톡시페닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
단계 1: 2-클로로-9-시클로펜틸-N-(4-메톡시페닐)-9H-푸린-6-아민
n-부탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg, 및 p-아니시딘 148 mg을 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 교반하에 17 시간 동안 대략 100 ℃의 온도에서 반응조중에 담그고, 방치하여 주변 온도로 만들고, 이어서 분리하고, 에테르로 세정한 후에 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대 되는 생성물 239 mg을 얻었다.
단계 2:트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-메톡시페닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg을 대략 150 ℃로 만든 후, 상기 단계 1에서 얻은 생성물 172 mg을 첨가하고, 반응 매질을 2 시간 30 분 동안 교반하에 두고 방치하여 주변 온도로 만들었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피시켰다 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2). 잔류물을 염산의 에탄올성 용액에 용해시킨 후에 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 분리하고, 주변 온도에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 188 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.36 (m) - 1.51 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.71 (m) - 1.91 (m)
2.05 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.20 (m)
2.06 (d) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.02 (bs) 1H 축방향 H4
3.68 (tt) 1H 축방향 H1
3.78 (s) 3H OCH
3
4.82 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
6.98 2H - 7.78 2H AA'BB' -페닐-O
8.06 (bs) < 3H NH2-시클로헥실 + N=CH-N
8.83 (bs) < 2H - 10.53 (bs) < 1H 이동성 H의 피크
<실시예 106>
부틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠아세테이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 부틸 4-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-벤젠아세테이트
에탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg, 및 에틸 4-아미노 페닐 메틸 카르복실레이트 215 mg 및 탄산칼륨 165 mg을 주변 온도에서 함께 혼합한 후, 반응 매질을 대략 100 ℃의 온도에서 24 시간 동안 가열하고, 이어서 방치하여 주변 온도로 만들었다. 용매를 증발시킨 후, 물 10 ml로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시키고, 실리카상에서 크로마토그래피시켰다 (CH2Cl 2 /AcOEt 8/2).
단계 2: 부틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤젠아세테이트의 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg 및 상기 단계 1에서 얻은 생성물 200 mg을 대략 150 ℃로 만들고, 반응 매질을 5 시간 30 분 동안 교반하에 두어 방치하여 주변 온도로 만들었다. 용매를 증발제거하고, 잔류물을 실리카상에서 크로마토 그래피시켰다 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2). 잔류물을 염산의 에탄올성 용액에 용해시킨 후에 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 분리하고, 주변 온도에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 165 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
0.88 (t) CH
3-CH2-CH2-CH2O
1.32 (m) CH3-CH
2-CH2-CH2O
1.56 (m) CH3-CH2-CH
2-CH2O
4.06 (t) CH3-CH2-CH2-CH
2O
1.37 (m) - 1.52 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.72 (m) - 1.92 (m)
2.08 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.21 (m)
2.08 (d) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.02 (bs) 1H 축방향 H4
3.64 (s) 2H -페닐-CH
2-CO
3.70 (tt) 1H 축방향 H1
4.85 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
7.28 2H - 7.90 2H AA'BB' -페닐-O
8.10 (bs) < 3H NH2-시클로헥실 + N=CH-N
9.02 (bs) < 1H - 10.67 (bs) <1H 이동성 H의 피크
<실시예 107>
트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드
톨루엔 3 ml 중 실시예 83에서 얻은 생성물 296 mg, 및 아지도 트리부틸틴 0.26 ml를 주변 온도에서 함께 혼합한 후, 반응 매질을 대략 120 ℃의 온도에서 22 시간 동안 가열하고, 이어서 방치하여 주변 온도로 만들었다. 테트라히드로푸란 7 ml를 얻어진 현탁액에 첨가하고, 기상 염산을 1 분 동안 버블링시킨 후, 질소를 10 분 동안 버블링시키고, 얻어진 생성물을 분리하고, 이어서 에테르로 세정하고, 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 374 mg을 얻었다.
DMSO 중에서의 NMR
1.43 (m) - 1.55 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.72 (m) - 1.91 (m)
2.09 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.20 (m)
2.09 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.06 (bs) 1H 축방향 H4
3.75 (tt) 1H 축방향 H1
4.83 (m) 1H 시클로펜틸의 CH
8.12 - 8.23 AA'BB' -페닐-O
8.03 (bs) ≥3H
8.84 (bs) 1H N=CH-N + 이동성 H의 피크
10.69 (bs) 1H
<실시예 108>
트랜스-3-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 3-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-벤즈아미드
n-부탄올 4 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 257 mg, 및 3-아미노 벤즈아미드 163 mg을 주변 온도에서 도입하고, 반응 매질을 대략 100 ℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하에 반응조에 담그고, 방치하여 주변 온도로 만들고, 이어서 분리하고, 에테르로 세정한 후, 주변 온도에서 감압 건조시켰다. 이러한 방식으로, 기대되는 생성물 334 mg을 얻었다.
단계 2: 트랜스-3-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 400 mg 및 상기 단계 1에서 얻은 생성물 250 mg을 대략 150 ℃로 만들고, 반응 매질을 5 시간 동안 교반하에 두어 16 시간 동안 방치하여 주변 온도로 만들었다. 메탄올 8 ml를 첨가하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2). 잔류물을 염산의 에탄올성 용액에 용해시킨 후에 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 분리하고, 주변 온도에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 101 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.38 (m) - 1.52 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.71 (m) - 1.92 (m)
2.03 (차폐됨) 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.21 (m) 8H
2.05 (d) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
2.99 (bs) 1H 축방향 H4
3.76 (t) 1H 축방향 H1
4.85 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
7.46 (t) 1H H5의 피크
7.60 (d) 1H H6의 피크
8.09 (bs) 2H H4의 피크
8.11 (bs) 3H NH2-시클로헥실 + N=CH-N
8.29 (bs) 1H H2의 피크
7.29 (bs)
9.04 (s) 1H 이동성 H의 피크
10.79 (bs) < 1H
<실시예 109>
디에틸 트랜스-5-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 디에틸 5-[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트
부탄올 8 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 514 mg, 디에틸 5-아미노-1,3-벤젠디아세테이트 570 mg 및 탄산칼륨 331 mg을 주변 온도에서 함께 혼합한 후, 반응 매질을 대략 100 ℃의 온도에서 5 시간 30 분 동안 가열하고, 이어서 방치하여 주변 온도로 만들고, 물 15 ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 용매를 건조 및 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 감압 건조시켜 기대되는 생성물 723 mg을 얻었다.
단계 2: 디에틸 트랜스-5-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트의 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 1.12 g 및 상기 단계 1에서 얻은 생성물 641 mg을 대략 150 ℃로 만들고, 반응 매질을 6 시간 30 분 동안 교반하에 두고 16 시간 동안 방치하여 주변 온도로 만들었다. 메탄올 8 ml를 첨가하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2). 생성물 116 mg을 염산의 에탄올성 용액에 용해시키고, 이어서 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 분리시키고, 주변 온도에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 144 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.37 (m) 10H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.72 (m) - 1.92 (m)
2.05 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.21 (m)
2.03 (m) 4H CH3의 피크
+ 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
2.97 (bs) 1H 축방향 H4
3.76 (t) 1H 축방향 H1
4.40 (q) 4H CH2O의 피크
4.84 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
8.02 (bs) < 3H NH2-시클로헥실 + N=CH-N
8.20 (t) 1H H4의 피크
8.66 (d) 2H H2의 피크 - H6의 피크
8.85 (bs) - 10.90 (bs) < 1H 이동성 H의 피크
<실시예 110>
트랜스-5-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-1,3-벤젠디카르복실산 (디소듐 염)
실시예 109에서와 같이 제조된 생성물 370 mg을 에탄올 5 ml 중에 도입하고, 1N 소다 1.5 ml를 첨가하고, 반응 매질을 주변 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 진한 염산 2 ml에 이어서 물 10 ml를 반응 매질에 첨가하고, 침전물을 분리한 후, 50 ℃에서 감압 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 1N 소다 3 ml를 첨가한 후, 건조상태로 증발시키고, 에테르에 함침시켜 기대되는 생성물 475 mg을 수집하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.12 (m) - 1.27 (m) 4H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.67 (m) - 1.95 (m) 4H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
1.68 (m) - 1.90 (m)
2.05 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
2.51 (차폐됨)
2.51 (차폐됨) 축방향 H4
2.75 (tt) 1H 축방향 H1
2.61 (m) 1H 시클로펜틸의 CH
7.40 (s) 1H N=CH
7.87 (s) 1H Ha
7.99 (s) 2H Hb의 피크
<실시예 111>
에틸 트랜스-3-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
단계 1: 에틸 3-[[(2-클로로-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일)-아미노]-메틸]-벤조에이트
n-부탄올 18 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 얻은 생성물 1.03 g, 및 3-(아미노메틸)-벤젠에틸 아세테이트 872 mg을 주변 온도에서 도입시키고, 반응 매질을 100 ℃의 반응조에서 5 시간 30 분 동안 교반하고, 이어서 방치하여 주변 온도로 만들었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 염화메틸렌으로 용해시키고, 이어서 물로 세척하고, 용매를 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피시켜 (용출액: CH2CH2/AcOEt 9/1), 기대되는 생성물 482 mg을 수집하였다.
단계 2:에틸 트랜스-3-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드
트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 750 mg을 대략 150 ℃로 만든 후, 상기 단계 1에서 얻은 생성물 375 mg을 첨가하고, 반응 매질을 140 ℃에서 5 시간 30 분 동안 교반하에 유지한 후, 방치하여 주변 온도로 만들었다. 메탄올 5 ml를 첨가하고, 실리카상에서 크로마토그래피시켜 (용출액: MeOH/NH4OH 98/2), 생성물 314 mg을 수집하고, 이 생성물 67 mg을 염산의 에탄올성 용액 4 ml에 용해시켜 용매를 증발시킨 후, 기대되는 생성물 84 mg을 회수하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.32 (t) 3H CH
3-CH2O
4.32 (q) 2H CH3-CH
2O
1.35 (m) - 1.48 (m) 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.69 (m) - 1.88 (m)
2.03 (차폐됨) 8H 시클로펜틸의 CH
2의 피크
2.17 (m)
3.02 (bs) 1H 축방향 H4
3.69 (bt) 1H 축방향 H1
4.76 (qt) 1H 시클로펜틸의 CH
4.91 (bs) HN-CH2-페닐
7.50 (t) 1H H5의 피크
7.70 (d) 1H - 7.87 (d) 1H H4의 피크 - H6의 피크
8.01 (s) 1H H2의 피크
8.08 (bs) < 3H NH2-시클로헥실 + N=CH-N
8.42 (bs) < 1H - 9.53 (bs) < 1H 이동성 H의 피크
<실시예 112>
트랜스-3-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-메틸]-벤조산
실시예 111에서 얻은 생성물 250 mg을 주변 온도에서 에탄올 5 ml 중에 도입하고, 1N 소다 0.6 ml를 첨가하였다. 주변 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 에테르에 함침시키고, 주변 온도에서 감압 건조시켜 기대되는 생성물 227 mg을 수집하였다.
DMSO 중에서의 NMR
1.00 내지 1.30 (m) 5H 시클로헥실의 축방향 H의 피크
1.66 (m) - 1.90 (m) - 2.03 (m) 8H 시클로펜틸의 CH2의 피크
1.75 (m) - 1.90 (m) 5H 시클로헥실의 수평방향 H의 피크
3.60 (m) 1H 축방향 H1
4.65 (m) 1H 시클로펜틸의 CH
4.68 (차폐됨) 2H HN-CH
2-페닐
5.73 (bd) 1H N=C(NH)-N=
7.15 (t) 1H Hc
7.25 (bd) - 7.69 (차폐됨) 2H Hb - Hd
7.40 (bt) 1H HN-CH2-페닐
7.68 (s) 1H N=CH
7.86 (bs) 1H Ha
<실시예 113>
제약 조성물
하기 처방에 상응하게 정제를 제조하였다.
실시예 6의 생성물 0.2 g
정제가 1 g이 되도록 하는 양의 부형제 (부형제의 상세예: 락토오스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘)
<실시예 114>
제약 조성물
하기 처방에 상응하게 정제를 제조하였다.
실시예 59의 생성물 0.2 g
정제가 1 g이 되도록 하는 양의 부형제 (부형제의 상세예: 락토오스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘)
Claims (14)
- 하기 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (I)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.<화학식 I>식 중, Z는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -COO-, -CONH- 또는 -(CH2)2-NR3-라디칼을 나타내며,n은 정수 0 또는 1을 나타내며,R1은 수소 원자, 아릴, -CH2-아릴, -SO2-아릴, -CO-아릴, 헤테로시클릭, -CH2-헤테로시클릭, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며,R2는 10 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 또는 6 개 이하의 원소로 구성되어 있으며 1 개 이상의 원소가 산소 원자, 황 원자 또는 NR3 라디칼을 나타내는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며,Y는 산소 원자, 황 원자 또는 NR3 라디칼을 나타내며,동일하거나 상이한 D1 및 D2는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼 및 NHR5 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-OR4 라디칼을 함께 형성하며,R3은 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내며,R4는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내며,R5는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 라디칼 또는 -COOtBu (Boc) 라디칼을 나타내며,R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼 또는 NHR3 라디칼을 나타내며,상기 정의된 모든 시클로알킬 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고,상기 정의된 모든 알킬 라디칼은 달리 명시되지 않는 한 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼이며,상기 정의된 모든 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, -NHR4, -COR4, -COOR4 및 -CONHR4 라디칼(이 때, R4는 상기 나타낸 바와 같음) 및, 1개 이상의 카르복시 라디칼에 의해 치환될 수 있으며,상기 정의된 모든 아릴 및 헤테로시클릭 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고 CN 라디칼 또는 COOR4 (이 때, R4는 상기 나타낸 바와 같음) 라디칼에 의해 치환될 수 있는 1 개 이상의 알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있고,또한 상기 정의된 모든 아릴 라디칼은 디옥솔 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 -S-알킬 라디칼, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자에 의해 개재될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있으며,여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸과 같은 불포화 모노시클릭 라디칼 또는 축합된 카르보시클릭 고리로 이루어진 라디칼을 나타내며, 헤테로시클릭은 6 개 이하의 원소로 이루어지며 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 개 이상의 헤테로원자에 의해 개재된 포화 또는 불포화 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Ia)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Ia)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.<화학식 Ia>식 중, Za는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO- 또는 -(CH2)2-NR3a-라디칼을 나타내며,n은 정수 0 또는 1을 나타내며,R1a는 수소 원자 및 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 피리딜, -CH2-피리딜, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며,R2a는 알킬, 시클로알킬 라디칼, 또는 5 원소로 구성되며 그 중 1 개의 원소가 산소 원자, 황 원자 또는 NR3 라디칼을 나타내는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며,Ya는 산소 원자, 황 원자 또는 NR3a 라디칼을 나타내며,동일하거나 상이한 D1a 및 D2a는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼, 및 NHR5a 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-OR4a 라디칼을 함께 형성하며,R3a는 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내며,R4a는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며,R5a는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬 라디칼 또는 -COOtBu (Boc) 라디칼을 나타내며,R6a는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬, 알콕시 라디칼, 또는 NHR3a 라디칼을 나타내며,상기 정의된 모든 시클로알킬 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고,상기 정의된 모든 알킬 라디칼은 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼이고,상기 정의된 모든 시클로알킬, 알킬 및 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, -NHR4a, -COR4a, -COOR4a, -CONHR4a (이 때, R4a는 상기 나타낸 바와 같음), 1개 이상의 카르복시 라디칼로 치환될 수 있으며,상기 정의된 모든 페닐 라디칼은 또한 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하고 CN 또는 COOR4a 라디칼(이 때, R4a는 상기 나타낸 바와 같음)에 의해 치환될 수 있는 알킬 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 -S-알킬 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1 개 이상의 원자에 의해 개재될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬 라디칼 및 디옥솔 라디칼로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있으며,여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸과 같은 불포화 모노시클릭 라디칼 또는 축합된 카르보시클릭 고리로 이루어진 라디칼을 나타내며, 헤테로시클릭은 6 개 이하의 원소로 이루어지며 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 개 이상의 헤테로원자에 의해 개재된 포화 또는 불포화 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Ib)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Ib)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.<화학식 Ib>식 중, Zb는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO- 또는 -(CH2)2-NR3b- 라디칼을 나타내며,n은 정수 0 또는 1을 나타내며,R1b는 수소 원자, 페닐, -CH2-페닐, -CO-페닐, -SO2-페닐, 피리딜, -CH2-피리딜, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며, 알킬 및 페닐 라디칼은 하기 기재된 바와 같이 치환될 수 있으며,R2b는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리닐 또는 피롤리디닐 라디칼을 나타내며,Yb는 산소 원자 또는 NR3b 라디칼을 나타내며,동일하거나 상이한 D1b 및 D2b는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 NHR5b 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-OR4b 라디칼을 함께 형성하며,R3b는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 -CH2-페닐 라디칼을 나타내며,R4b는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 페닐, -CH2-페닐 라디칼, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 -NHR3b 라디칼에 의해 치환될 수 있는 시클로알킬 라디칼을 나타내며,R5b는 수소 원자, 알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼 또는 -COOtBu (Boc) 라디칼을 나타내며,R6b는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타내며,상기 정의된 모든 시클로알킬, 알킬 및 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 유리 카르복시, 염화되거나 에스테르화된 카르복시, -NHR4b, -COR4b 및 -CONHR4b (이 때, R4b는 상기 나타낸 바와 같음) 및 1개 이상의 카르복시 라디칼에 의해 치환될 수 있으며,상기 정의된 모든 페닐 라디칼은 또한 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하고, CN 또는 COOR4b 라디칼(이 때, R4b는 상기 나타낸 바와 같음)로 치환될 수 있는 알킬 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 -S-알킬 라디칼, 테트라졸릴 라디칼, 산소 또는 질소 원자로부터 선택된 1 개 이상의 원자에 의해 개재될 수 있는 시클로알킬 라디칼, 및 디옥솔 라디칼로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Ic)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Ic)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.<화학식 Ic>식 중, Zc는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)2-N-알킬, -(CH2)2-N-CH2-페닐 라디칼을 나타내며, 이 때 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 유리 카르복시 또는 염화되거나 에스테르화된 카르복시에 의해 치환될 수 있으며,n은 정수 0 또는 1을 나타내며,R1c는 수소 원자 및 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 피리딜, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 유리 카르복시 라디칼 또는 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환될 수 있으며, 모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 티오알킬 및 알콕시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 시아노, -COOH 또는 COO-알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있는 알킬, 페닐, 테트라졸릴, 1 개 이상의 산소 또는 질소 원자에 의해 개재된 시클로알킬 라디칼, -SO2NH2 및 SO2-NH-티아졸릴 라디칼, 디옥솔, 유리 카르복시 라디칼, 에스테르화되거나 염화된 카르복시 라디칼 및 -NHR4c 및 -CONHR4c 라디칼 (이 때, R4c는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 NH2 라디칼에 의해 치환될 수 있는 시클로헥실 라디칼을 나타냄)로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환될 수 있으며,R2c는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로펜틸, 테트라히드로푸릴 라디칼 또는 테트라히드로티에닐 라디칼을 나타내며,Yc는 산소 원자 또는 -NH 또는 -N-알킬 라디칼을 나타내며, 이 때 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,동일하거나 상이한 D1c 및 D2c는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 -NH2, -NH-COOtBu 또는 -NH알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-O-알킬 라디칼을 함께 형성하며, 이 때, 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,R6c는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Id)에 상응하는 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (Id)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태, 상기 화학식 (Id)의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.<화학식 Id>식 중, Zc는 이가의 -CH2-, -SO2-, -CO-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)2-N-알킬, -(CH2)2-N-CH2-페닐 라디칼을 나타내며, 이 때 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 또는 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환될 수 있으며,n은 정수 0 또는 1을 나타내며,R1d는 수소 원자 및 페닐, -CH2-페닐, -SO2-페닐, -CO-페닐, 알킬 및 -SO2-알킬 라디칼로부터 선택되며, 이 때 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 유리 카르복시 라디칼, 염화되거나 에스테르화된 카르복시 라디칼에 의해 치환될 수 있으며, 모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 티오알킬 및 알콕시, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며 유리 또는 에스테르화된 시아노 또는 카르복시 라디칼에 의해 치환될 수 있는 알킬, 모르폴리닐, 페닐, 테트라졸릴, -SO2NH2, SO2-NH-티아졸릴, 디옥솔, 유리 카르복시, 에스테르화되거나 염화된 카르복시, -NHR4c 및 -CONHR4c 라디칼 (이 때, R4c는 수소 원자, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 NH2 라디칼에 의해 치환될 수 있는 시클로헥실 라디칼을 나타냄)로부터 선택된 1 개 이상의 라디칼로 치환될 수 있으며,R2c는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼, 시클로펜틸, 테트라히드로푸릴 라디칼 또는 테트라히드로티에닐 라디칼을 나타내며,Yc는 산소 원자 또는 -NH 또는 -N-알킬 라디칼을 나타내며, 이 때 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,동일하거나 상이한 D1c 및 D2c는 수소 원자, 히드록실 라디칼, 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 알킬 및 알콕시 라디칼, 및 -NH2, -NH-COOtBu 또는 -NH-알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 =O 또는 =N-O-알킬 라디칼을 함께 형성하며, 이 때, 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼은 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하며,R6c는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물에 상응하는 화학식 (I)의 생성물:-부틸 트랜스-4-[[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-메틸]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,-에틸 트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[2-[(페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(2-아미노에틸)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[2-[[(4-메톡시페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로-펜틸-N6-[(디페닐메틸)-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-[2-[[(4-클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-에틸 트랜스(.+-.)-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(테트라히드로-3-티에닐)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,-트랜스(.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-티에닐)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,-트랜스(.+-.)-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(테트라히드로-3-푸라닐)-N6-[(4-트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-(1-에틸-프로필)-N6-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,-에틸 트랜스-4[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-(1-에틸프로필)-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물에 상응하는 화학식 (I)의 생성물:-에틸 트랜스-3-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-벤조에이트의 디히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,4-디클로로페닐)-아미노]-메틸]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[2-[[(3,5-디클로로페닐)-메틸]-아미노]-에틸]-9H-푸린-2,6-디아민 트리히드로클로라이드,-트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]벤젠아세토니트릴 디히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-[4-(4-모르폴리닐)-페닐]-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,-트랜스-4-[[2-[(4-아미노시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]아미노]-벤조니트릴 디히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-니트로페닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N6-(4-아미노페닐)-9-시클로펜틸-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,-트랜스-N2-(4-아미노시클로헥실)-9-시클로펜틸-N6-(4-메톡시페닐)-9H-푸린-2,6-디아민 디히드로클로라이드,-디에틸 트랜스-5-[[2-[(4-아미노-시클로헥실)-아미노]-9-시클로펜틸-9H-푸린-6-일]-아미노]-1,3-벤젠디카르복실레이트의 디히드로클로라이드.
- 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 생성물을 수득하고,화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VIII)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 1), 또는,화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 2), 또는,화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X)의 생성물을 수득하는데 (반응 경로 3),이 때, 화학식 (X)의 생성물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물을 수득하거나, 하기 화학식 (X)의 생성물을 하기 화학식 (XI)A의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 (XII)A의 생성물을 수득하거나, 환원제의 존재하에 하기 화학식 (X)의 생성물을 하기 화학식 (XVII)의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 (XIII)의 생성물을 수득하거나, 또는,하기 화학식 (IV)의 생성물을 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (M1)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 4), 또는,하기 화학식 (IV)의 생성물을 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 (XIX)의 생성물을 수득하는데 (반응 경로 5 또는 6),이 때, 화학식 (XIX)의 생성물을 하기 화학식 (XX)의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 (M2)의 생성물을 수득하거나 (반응 경로 5), 화학식 (XIX)의 생성물을 하기 화학식 (XXI)의 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 (M3)의 생성물을 수득하고 (반응 경로 6),화학식 (VIII), (IX), (XII), (XIII), (M1), (M2) 및 (M3)의 생성물을,a) 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ix)의 생성물을 수득하거나,b) 하기 화학식 (XV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Iy)의 생성물을 수득하거나,c) 하기 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Iz)의 생성물을 수득할 수 있으며,이 때, 화학식 (Ix), (Iy) 및 (Iz)의 생성물은 화학식 (I)의 생성물일 수 있으며, 이들을 필요한 경우에a) 산 관능기의 에스테르화 반응,b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화 반응,c) 알킬티오기의 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로의 산화 반응,d) 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환 반응,e) 유리 카르복시 관능기 또는 에스테르화된 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 환원 반응,f) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응, 또는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환 반응,g) 알콜 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화 반응,h) 니트릴 라디칼의 테트라졸릴로의 전환 반응,i) 질화 화합물의 아미노화 화합물로의 환원 반응,j) 보호된 반응성 관능기에 의해 운반될 수 있는 보호기의 제거 반응,k) 무기산 또는 유기산 또는 염기에 의해 상응하는 염을 수득하는 비누화 반응,l) 라세미체의 용해 생성물로의 용해 반응중 하나 이상의 전환 반응을 임의 순서로 수행하여 화학식 (I)의 일부 또는 다른 생성물을 수득함을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 생성물, 상기 화학식 (I)의 모든 가능한 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태의 제조 방법.<화학식 II><화학식 III>R2'-OH<화학식 IV><화학식 V>NH2-(Z1')n-R1'<화학식 VIII><화학식 VI>NH2-SO2-R1'<화학식 IX><화학식 VII>NH2-(CH2)2-NH2<화학식 X><화학식 XI>Cl-SO2-R1'<화학식 XII><화학식 XIA>Cl-CO-R1'<화학식 XIIA><화학식 XVII>R7-CHO<화학식 XIII><화학식 XVIII>R1'-CO-NH2<화학식 M1><화학식 XIX><화학식 XX>ClCOOR1'<화학식 M2><화학식 XXI>R1'-N=C=O<화학식 M3><화학식 XIV><화학식 Ix><화학식 XV><화학식 Iy><화학식 XVI><화학식 Iz>식 중, R2'는 제1항에 기재된 R2에서 정의된 바와 같은 의미이며, 상기에 나타난 반응성 관능기 모두가 보호기에 의해 보호될 수 있고,R1'는 제1항에 기재된 R1에서 정의된 바와 같으며, 상기에 나타난 반응성 관능기 모두는 보호기에 의해 보호될 수 있고, n은 정수 0 또는 1을 나타내며, n이 1인 경우에 Z1'은 -CH2을 나타내고,R7은 아릴, 헤테로시클릭 또는 알킬 라디칼을 나타내며, 이러한 라디칼은 제1항에 기재된 R1 라디칼에서 정의된 바와 같으며, 상기에 나타난 반응성 관능기 모두는 보호될 수 있고,D1', D2', R5' 및 R6'은 제1항에 기재된 상기 D1, D2, R5 및 R6에서 정의된 바와 같으며, 상기에 나타난 반응성 관능기 모두는 각각 보호기에 의해 보호될 수 있고,Z'는 상기에 나타난 반응성 관능기 모두가 보호기에 의해 보호될 수 있는 제1항에 기재된 Z에서 정의된 바와 같으며,화학식 (Ix)의 생성물은 Y가 -NR5'-를 나타내는 화학식 (I')의 생성물에 상응하며 (여기서, 화학식 (I')의 생성물은 상기에 나타난 반응성 관능기 모두가 보호기에 의해 보호될 수 있는 상기 화학식 (I)의 생성물을 의미함),화학식 (Iy)의 생성물은 Y가 -O-를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 생성물에 상응하고,화학식 (Iz)의 생성물은 Y가 -S-를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 생성물에 상응하며,여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸과 같은 불포화 모노시클릭 라디칼 또는 축합된 카르보시클릭 고리로 이루어진 라디칼을 나타내며, 헤테로시클릭은 6 개 이하의 원소로 이루어지며 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 개 이상의 헤테로원자에 의해 개재된 포화 또는 불포화 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
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- 신규한 산업적 생성물으로서의 화학식 (VIII), (IX), (X), (XII), (XII)A, (XIII), (M1), (M2) 및 (M3)의 화합물.
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