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ES2262313T3 - Derivados de bencenosulfonamina y su uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de bencenosulfonamina y su uso como medicamentos.

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ES2262313T3
ES2262313T3 ES99907772T ES99907772T ES2262313T3 ES 2262313 T3 ES2262313 T3 ES 2262313T3 ES 99907772 T ES99907772 T ES 99907772T ES 99907772 T ES99907772 T ES 99907772T ES 2262313 T3 ES2262313 T3 ES 2262313T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
hydroxy
amino
carbamoyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99907772T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger John Butlin
Jeremy Nicholas Burrows
David Stephen Clarke
Thorsten Nowak
Paul Robert Owen Whittamore
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente de i) hidrógeno; ii) alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1 - 6 (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi (C1 - 6)-carbonilo, alcanoil (C1 - 6)amino, N, N-(alquil C1 - 6)2 - amino, alquil (C1 - 6)sulfanilo, N-(alquilo C1 - 6)-carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi (C1 - 6)-carbonilo), fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, alcoxi C1 - 6, alquilo C1 - 6, trifluorometoxi, tiadiazolilo o sulfamoilo), piridilo, tienilo, 1, 3-benzodioxolilo, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofurano e imidazolilo; iii) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, sulfamoilo, carbamoilo, amino, formilo, carboxi, alquilo C1 - 4 (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi C1 - 4 (opcionalmente sustituido con uno o más fenilo), alcanoilo C1 - 6, alcoxi (C1 - 6)-carbonilo, alcanoil (C1 - 6) amino, alquil (C1 - 6)-sulfanilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C1 - 6), alquil (C1 - 6) sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C1 - 6), N-(alquil C1 - 6)amino (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C1 - 6)-carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1 - 6), N, N-(alquil C1 - 6)2amino, hidroxi o tetrahidrofurano), N, N-(alquil C1 - 6)2carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C1 - 6), N-(alquenil C2 - 6)carbamoilo, N-(cicloalquil C3 - 6)carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquenil C2 - 6)-aminosulfonilo, N-(cicloalquil C3 - 6)-aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C1 - 6)amino-sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, amino o N, N-(alquil C1 - 6)2amino), N, N-(alquil C1 - 6)2amino-sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcanoil (C1 -6)aminosulfonilo, alquil (C1 - 6)sulfonilaminocarbonilo, morfolinosulfonilo, piperazinilcarbonilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C1 - 6), morfolinocarbonilo, pirrolidinilsulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi); iv) cicloalquilo C3 - 6 (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi); v) alquenilo C2 - 6, vi) alcanoilo C1 - 6 [opcionalmente sustituido con uno o más amino o fenilo (en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo)]; vii) benzoilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquil (C1 - 6)sulfanilo, alquil (C1 - 6)-sulfonilo, ciano, benciloxi, alcoxi C1 - 6, trifluorometilo, N, N-(alquil C1 - 6)2aminosulfonilo, hidroxi); viii) N-fenilcarbamoilo; o ix) un grupo heterocíclico seleccionado de tetrahidrofurano, piperidinilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C1 - 6), piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más trifluorometilo, alquilo C1 - 6 o halo), pirimidinilo (opcionalmentesustituido con uno o más alquilo C1 - 6 o N, N-(alquil C1 - 6)2amino), tienilo (opcionalmente sustituido con uno o más carbamoilo), isoxazolilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 - 6) y pirazinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 - 6); o R 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, piperidinilo [opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo C1 - 6 (en el que dicho alquilo C1 - 6 está opcionalmente sustituido con hidroxi) o pirrolidinilo], piperazinilo [opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alcoxi (C1 - 6)-carbonilo, alcanoilo C1 - 6 (en el que dicho alcanoilo C1 - 6 está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1 - 6, alcanoil (C1 - 6)amino, hidroxi o amino), alquilo C1 - 6 (en el que dicho alquilo C1 - 6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alquil (C1 - 6)sulfonilo, fenilsulfonilo (en el que dicho fenilsulfonilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquil (C1 - 6)sulfonilo), morfolinocarbonilo o tetrahidrofurilcarbonilo], indolinilo, pirrolilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), tiomorfolino, 3-pirrolinilo u homopiperazinilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C1 - 6).

Description

Derivados de bencenosulfonamida y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos que elevan la actividad de piruvato deshidrogenasa (PDH), a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, a métodos para el tratamiento de estados mórbidos asociados con la actividad reducida de PDH, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la elevación de la actividad de PDH en animales de sangre caliente, tales como seres humanos.
En los tejidos, el trifosfato de adenosina (ATP) proporciona la energía para la síntesis de moléculas complejas, y en el músculo para la contracción. El ATP se genera a partir de la ruptura de sustratos ricos en energía, tales como glucosa o ácidos grasos libres de cadena larga. En tejidos oxidativos, tales como el músculo, la mayoría del ATP se genera a partir de acetil CoA que entra en el ciclo de ácido cítrico, y de este modo el suministro de acetil CoA es un determinante crítico de la producción de ATP en tejidos oxidativos. La acetil CoA se produce por \beta-oxidación de ácidos grasos, o como resultado del metabolismo de la glucosa mediante la ruta glicolítica. La enzima reguladora clave que controla la velocidad de formación de acetil CoA a partir de glucosa es PDH, que cataliza la oxidación de piruvato a acetil CoA y a dióxido de carbono, con la reducción concomitante de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a NADH.
En estados mórbidos, tales como diabetes mellitus tanto no insulinodependiente (NIDDM) como insulinodependiente (IDDM), aumenta la oxidación de lípidos con una reducción concomitante en la utilización de glucosa, lo que contribuye a la hiperglicemia. La utilización reducida de la glucosa tanto en IDDM como en NIDDM está asociada con una reducción en la actividad de PDH. Además, una consecuencia adicional de una reducción de la actividad de PDH puede ser que un aumento en la concentración de piruvato dé como resultado un aumento de la disponibilidad de lactato como sustrato para gluconogénesis hepática. Es razonable esperar que al aumentar la actividad de PDH se pueda aumentar la velocidad de oxidación de glucosa y por tanto la utilización global de glucosa, además de reducir la producción de glucosa hepática. Otro factor que contribuye a la diabetes mellitus es la secreción deteriorada de insulina, que se ha demostrado que está asociada con una reducción de la actividad de PDH en células \beta pancreáticas (en un modelo genético de diabetes mellitus de roedor, Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586). La oxidación de glucosa es capaz de producir más moléculas de ATP por mol de oxígeno que la oxidación de ácidos grasos. En condiciones en las que la demanda de energía puede superar el suministro de energía, tales como isquemia de miocardio, claudicación intermitente, isquemia cerebral y reperfusión (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem, 70: 233-241), es de esperar que el desplazamiento del equilibrio de la utilización del sustrato a favor del metabolismo de la glucosa, mediante elevación de la actividad de PDH, mejore la capacidad para mantener niveles de ATP y por tanto la función.
También es de esperar que un agente que sea capaz de elevar la actividad de PDH sea beneficioso en el tratamiento de estados en los que se manifiesta un exceso de ácido láctico circulante, tal como en ciertos casos de septicemia.
El agente ácido dicloroacético (DCA), que aumenta la actividad de PDH después de la administración aguda en animales (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18), ha demostrado tener los efectos predichos reduciendo la glicemia (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530), y como una terapia para isquemia de miocardio (Bersin y Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) y acidemia láctica (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396).
La PDH es un complejo multienzimático intramitocondrial que consta de múltiples copias de varias subunidades, que incluyen tres actividades enzimáticas E1, E2 y E3, requeridas para la terminación de la conversión de piruvato a acetil CoA (Patel y Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233). La E1 cataliza la eliminación no reversible de CO_{2} del piruvato; la E2 forma acetil CoA; y la E3 reduce NAD a NADH. Hay asociadas con el complejo dos actividades enzimáticas adicionales: una quinasa específica, que es capaz de fosforilar E1 en tres restos de serina, y una fosfatasa específica débilmente asociada, que invierte la fosforilación. La fosforilación de uno sólo de los tres restos de serina inactiva la E1. La proporción de la PDH en su estado activo (desfosforilado) se determina mediante un equilibrio entre la actividad de la quinasa y de la fosfatasa. La actividad de la quinasa se puede regular in vivo mediante las concentraciones relativas de sustratos metabólicos tales como NAD/NADH, CoA/acetilCoA, y difosfato de adenina (ADP)/ATP, así como mediante la disponibilidad del propio piruvato.
La publicación de patente europea nº 625516 se refiere a compuestos que son capaces de relajar el músculo liso de la vejiga, y que se puede usar en el tratamiento de incontinencia apremiante. Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos que también contienen un resto de sulfonamida, descritos en la presente invención, son muy buenos elevando la actividad de PDH, una propiedad no descrita en ninguna parte en el documento EP 625516. Otras referencias en la bibliografía a compuesto que contienen un resto de sulfonamida incluyen EP-A-0096002, que describe derivados de N-fenilsulfonil-N-pirimidinílicos y triazinílicos, y el documento WO 9310094A, que describe derivados heterocíclicos sustituidos del ácido salicílico que tienen actividad contra enfermedades autoinmunitarias.
Los productos de condensación de derivados halo-2,4-disulfamoilbenzenicos con diversos reactivos básicos, incluyendo 2,4-disulfmaoiltolueno sustituido con 5-NH-CH_{2}-C(Me)OHC_{3}H_{7}, se describen en J. Pharm. and Pharmacol. (12), 1960, 648-655. Los compuestos se describen por tener propiedades diuréticas.
En Biorg. Med. Chem. Lett. 77, 1997, 775-778, se describen derivados de carbinol terciarios 4-sulfonamido-anilídicos que tienen actividad como abridores de los canales de potasio. Dentro de la lista de compuestos descritos se incluye el compuesto N-[4-(piperazin-1-ilsulfonil)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanamida. La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que ciertos compuestos elevan la actividad de PDH, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados mórbidos asociados con trastornos de la utilización de glucosa, tales como diabetes mellitus, obesidad (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142), y acidemia láctica. Adicionalmente, se puede esperar que los compuestos tengan utilidad en enfermedades en las que el suministro de sustratos ricos en energía a los tejidos está limitado, tales como enfermedad vascular periférica (que incluye claudicación intermitente), insuficiencia cardiaca y ciertas miopatías cardiacas, debilidad muscular, hiperlipidemias y aterosclerosis (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Un compuesto que activa PDH también puede ser útil tratando la enfermedad de Alzheimer (AD) (J. Neural Transm. (1998) 105, 855-870).
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alcanoil (C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquil (C_{1-6})sulfanilo, N-(alquilo C_{1-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi (C_{1-6})-carbonilo), fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, trifluorometoxi, tiadiazolilo o sulfamoilo), piridilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofurano e imidazolilo;
iii)
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, sulfamoilo, carbamoilo, amino, formilo, carboxi, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más fenilo), alcanoilo C_{1-6}, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alquil (C_{1-6})-sulfanilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), alquil (C_{1-6})sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), N-(alquil C_{1-6})amino (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C_{1-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, hidroxi o tetrahidrofurano), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), N-(alquenil C_{2-6})carbamoilo, N-(cicloalquil C_{3-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquenil C_{2-6})aminosulfonilo, N-(cicloalquil C_{3-6})-aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, amino o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino-sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcanoil (C_{1-6})aminosulfonilo, alquil (C_{1-6})sulfonilaminocarbonilo, morfolinosulfonilo, piperazinilcarbonilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C_{1-6}), morfolinocarbonilo, pirrolidinilsulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
iv)
cicloalquilo C_{3-6} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
v)
alquenilo C_{2-6},
vi)
alcanoilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con uno o más amino o fenilo (en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo)];
vii)
benzoilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, ciano, benciloxi, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, hidroxi);
viii)
N-fenilcarbamoilo; o
ix)
un grupo heterocíclico seleccionado de tetrahidrofurano, piperidinilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C_{1-6}), piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más trifluorometilo, alquilo C_{1-6} o halo), pirimidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), tienilo (opcionalmente sustituido con uno o más carbamoilo), isoxazolilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}) y pirazinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6});
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, piperidinilo [opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo C_{1-6} (en el que dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con hidroxi) o pirrolidinilo], piperazinilo [opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alcanoilo C_{1-6} (en el que dicho alcanoilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, alcanoil (C_{1-6})amino, hidroxi o amino), alquilo C_{1-6} (en el que dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alquil (C_{1-6})sulfonilo, fenilsulfonilo (en el que dicho fenilsulfonilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquil (C_{1-6})sulfonilo), morfolinocarbonilo o tetrahidrofurilcarbonilo], indolinilo, pirrolilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), tiomorfolino, 3-pirrolinilo u homopiperazinilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C_{1-6}).
R^{3} y R^{4} son como se definen en (c) o (d);
R^{5} es como se define en (e) o (f);
en la que:
(c)
ya sea R^{3} y R^{4} son independientemente metilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, con la condición de que R^{3} y R^{4} no sean ambos metilo;
(d)
R^{3} y R^{4} son ambos metilo;
(e)
R^{5} es alquilo C_{1-4}
(f)
R^{5} es halo;
con la condición de que, cuando R^{1} y R^{2} se seleccionen ambos independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-3}, piridilo y fenilo, que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquenil (C_{2-4})oxi, hidroxi, halo y ciano,
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, pirrolidinilo o imidazolilo; R^{3} y R^{4} son ambos como se definen en (c), entonces R^{5} no es como se define en
(e),
y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo C_{1-4}" incluye propilo, isopropilo y 1-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo "haloalquilo C_{1-4}" 1-cloroetilo y 2-fluoroetilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Cuando una frase tal como "cualquier grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos", para evitar dudas, se entenderá que se refiere a todos los grupos que contienen un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo esta frase también se referiría a un grupo alcanoilo C_{1-6} si éste estuviese enumerado en el párrafo.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno anular puede tener opcionalmente un grupo alquilo C_{1-6} y formar un compuesto cuaternario, o un átomo de nitrógeno y/o de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina.
Un "anillo heteroarílico de seis miembros que contiene uno o dos nitrógenos anulares, en el que dichos nitrógenos están opcionalmente oxidados para formar el N-óxido" es un anillo monocíclico insaturado, que contiene seis átomos. Los ejemplos son piridina, pirimidina, pirazina, y N-óxido de piridina.
Los valores adecuados cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico son morfolino, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, indolilo, isoindolilo y bencimidazolilo. Especialmente morfolino, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo y homopiperazinilo.
Un ejemplo de "alcanoil (C_{1-6})oxi" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi (C_{1-6})carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoil (C_{1-6})amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil (C_{1-4})sulfanilo" incluyen metiltio y etiltio. Ejemplos de "alquil (C_{1-4})sulfinilo" incluyen metilsulfinilo y etilsulfinilo. Ejemplos de "alquil (C_{1-4})-sulfonilo" incluyen mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen propionilo y acetilo. Ejemplos de "alquil (C_{1-6})amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alcoxi (C_{1-6})alquilo C_{1-6}" incluyen metoximetilo y propoxietilo. Ejemplos de "carbamoil-alquilo C_{1-6}" son carbamoilmetilo y 2-carbamoiletilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoil-alquilo C_{1-6}" son N-(metil)aminocarboniletilo y N-(etil)-aminocarbonilpropilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoil-alquilo C_{1-6}" son N,N-(dimetil)aminocarboniletilo y N-(metil)-N-(etil)aminocarbonilpropilo. Ejemplos de "alquenil (C_{2-4})oxi" son viniloxi y aliloxi. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-6}" son ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "haloalcoxi C_{1-4}" son 2-fluoroetoxi y 1-bromopropoxi. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6} (N-alquil C_{1-6})amino" son (N-metil)formamido y (N-propil)acetamido. Ejemplos de "alquil (C_{1-6})sulfonilamino" son metilsulfonilamino y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alquil (C_{1-6})sulfonil(N-alquil C_{1-6})amino" son metilsulfonil-(N-etil)-amino y etilsulfonil-(N-butil)-amino. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo" son N-(metil)aminosulfonil y N-(etil)aminosulfonilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo" son N,N-(dimetil)amino-sulfonilo y N-(metil)-N-(etil)aminosulfonilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "fenil-alquilo C_{1-6}" son bencilo y fenetilo. Ejemplos de "fenil-alcoxi C_{1-6}" son benciloxi y feniletoxi. Ejemplos de "alcanoil (C_{1-6})aminosulfonilo" son acetilaminosulfonilo y propionilaminosulfonilo. Ejemplos de "alcanoil C_{1-6} (N-alquil C_{1-6})aminosulfonilo" son acetil(N-metil)amino-sulfonilo y propionil(N-etil)aminosulfonilo. Ejemplos de "alquil (C_{1-6})sulfonilaminocarbonilo" son mesilaminocarbonilo y etanosulfonilaminocarbonilo. Ejemplos de "alquil (C_{1-6})-sulfonil(N-alquil C_{1-6})aminocarbonilo" son N-(metil)mesilaminocarbonilo y N-(metil)etanosulfonilamino-carbonilo. Ejemplos de "alcoxi (C_{1-6})alcanoilo C_{1-6}" son metioxiacetilo y etoxipropionilo. Ejemplos de "fenil-alcanoilo C_{1-6}" son fenilacetilo y fenilpropionilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)carbonilo" son pirid-3-ilcarbonilo y pirimid-2-ilcarbonilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)alcanoilo C_{1-6}" son pirid-3-ilacetilo y pirimid-2-ilpropionilo. Ejemplos de "fenil-alcoxi (C_{1-6})carbonilo" son benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo.
Los valores preferidos para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} son los siguientes.
Preferentemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo heterocíclico, alquilo C_{1-6} sustituido con fenilo (fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometoxi, un grupo heterocíclico y trifluorometilo), y fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C_{1-4}, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, nitro, hidroxi, ciano, alcanoil (C_{1-6})amino, alquil (C_{1-6})sulfonilo, alcanoilo C_{1-6} y sulfamoilo;
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo nitrógeno al que están unidos, forman morfolino o piperazina.
Más preferentemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquenilo C_{3}, cicloalquilo C_{3-6}, piridilCH_{2}-, tienilCH_{2}-, 1,3-benzodioxilCH_{2}-, fenilCH_{2}- (fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometoxi, tiadiazol, y trifluorometilo), y fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, yodo, metoxi, hidroxi, carbamoilo, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, ciano, sulfamoilo, alcanoil (C_{1-2})-amino, mesilo y alcanoilo C_{1-2},
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo nitrógeno al que están unidos, forman morfolino o piperazina.
Particularmente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, y fenilo el cual está sustituido con un sustituyente seleccionado de metoxi, cloro, yodo, hidroxi, carbamoilo, ciano, acetilamino, mesilo, acetilo y sulfamoilo,
o R^{1} y R^{2}, junto con el grupo nitrógeno al que están unidos, forman morfolino.
Más particularmente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y fenilo, el cual está sustituido con un sustituyente seleccionado de metoxi, hidroxi, carbamoilo, ciano, acetilo, mesilo y sulfamoilo.
Combinaciones preferidas de R^{1} y R^{2} son las siguientes.
Preferentemente, R^{1} y R^{2} son ambos metilo o etilo, o uno de R^{1} y R^{2} es metilo, etilo, o fenilo opcionalmente sustituido, y el otro es hidrógeno, o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman morfolino.
Más preferentemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de metoxi, hidroxi, carbamoilo, ciano, acetilo, mesilo y sulfamoilo.
Más preferentemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de:
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi (C_{1-6})carbonilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alquil (C_{1-6})sulfanilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi (C_{1-6})carbonilo), fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo o sulfamoilo), piridilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofurano e imidazolilo;
iii)
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, sulfamoilo, carbamoilo, amino, formilo, carboxi, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más fenilo), alcanoilo C_{1-6}, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alquil (C_{1-6})-sulfanilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), alquil (C_{1-6})sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), N-(alquil C_{1-6})amino (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C_{1-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, hidroxi o tetrahidrofurano), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), N-(alquenil C_{2-6})carbamoilo, N-(cicloalquil C_{3-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquenil C_{2-6})aminosulfonilo, N-(cicloalquil C_{3-6})-aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcanoil (C_{1-6})aminosulfonilo), alquil (C_{1-6})-sulfonilaminocarbonilo, morfolinosulfonilo, piperazinilcarbonilo (opcionalmente sustituido, en un nitrógeno anular, con alquilo C_{1-6}), morfolinocarbonilo, pirrolidinilsulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
iv)
cicloalquilo C_{3-6} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
v)
alquenilo C_{2-6},
vi)
alcanoilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con uno o más fenilo (en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo)];
vii)
benzoilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, ciano, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, hidroxi);
viii)
un grupo heterocíclico seleccionado de tetrahidrofurano, piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más trifluorometilo, alquilo C_{1-6} o halo), pirimidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), tienilo (opcionalmente sustituido con uno o más carbamoilo), isoxazolilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}), y pirazinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6});
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, piperidinilo [opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo C_{1-6} (en el que dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con hidroxi), o pirrolidinilo], piperazinilo [opcionalmente sustituido, en un nitrógeno anular, con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcanoilo C_{1-6} (en el que dicho alcanoilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, alcanoil (C_{1-6})amino, hidroxi o amino), alquilo C_{1-6} (en el que dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alquil (C_{1-6})sulfonilo, fenilsulfonilo (en el que dicho fenilsulfonilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquil (C_{1-6})sulfonilo) o morfolinocarbonilo], indolinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), tiomorfolino o 3-pirrolinilo.
Particularmente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de:
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alquil (C_{1-6})sulfanilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi (C_{1-6})-carbonilo), fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sulfamoilo), morfolino y tetrahidrofurano;
iii)
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, hidroxi, sulfamoilo, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alquil (C_{1-6})sulfanilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), alquil (C_{1-6})-sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), N-(alquil C_{1-6})amino (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C_{1-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, hidroxi o tetrahidrofurano), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquenil C_{2-6})-carbamoilo, N-(alquenil C_{2-6})aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilaminocarbonilo, morfolinosulfonilo, pirrolidinilsulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
iv)
cicloalquilo C_{3-6} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
v)
alquenilo C_{2-6};
vi)
alcanoilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más fenilo);
vii)
benzoilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alcoxi C_{1-6}, hidroxi);
viii)
un grupo heterocíclico seleccionado de piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, o halo), pirimidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), tienilo (opcionalmente sustituido con uno o más carbamoilo), isoxazolilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}), y pirazinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6});
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, piperidinilo [opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alquilo C_{1-6} (en el que dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con hidroxi)], piperazinilo [opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alcanoilo C_{1-6} (en el que dicho alcanoilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, alcanoil (C_{1-6})amino, hidroxi o amino), alquil (C_{1-6})sulfonilo o morfolinocarbonilo], indolinilo o 3-pirrolinilo.
Más particularmente, R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo, 4-hidroxiciclohexilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-(morfolinosulfonil)fenilo, pirid-3-ilo, 2-carbamoiltien-3-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 5-cloropirid-2-ilo, 5-metilpirid-2-ilo, pirimid-2-ilo, 4,6-dimetilpirimid-2-ilo o 5,6-dimetilpirazin-2-ilo;
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman 4-hidroxipiperidinilo o 1-(hidroxiacetil)-piperazin-4-ilo.
En otro aspecto de la invención, preferentemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}-amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})-amino-sulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo;
iii)
un grupo heterocíclico seleccionado de piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})-sulfanilo, alquil (C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}-amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo;
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo o piperazinilo; en el que dichos piperidinilo y piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos, en un carbono anular, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfinilo, alquil (C_{1-6})sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo; y dicho piperazinilo puede opcionalmente estar sustituido, en el nitrógeno anular, con un grupo seleccionado de alcanoilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})sulfonilo, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo; y en el que cualquier grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}
amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil (C_{1-6})-aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilamino, alcanoil (C_{1-6})amino, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfinilo y alquil (C_{1-6})sulfonilo.
Preferentemente, el grupo R^{1}R^{2}NSO_{2}- está en para con respecto a -NHCO.
En un aspecto de la invención, R^{3} y R^{4} son independientemente metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
Particularmente, R^{3} y R^{4} son independientemente metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y perfluoroetilo.
Más particularmente, R^{3} y R^{4} son independientemente metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
Combinaciones preferidas de R^{3} y R^{4} son las siguientes.
Preferentemente, R^{3} y R^{4} son ambos metilo, o uno de R^{3} y R^{4} es metilo, y el otro es trifluorometilo.
Más preferentemente, uno de R^{3} y R^{4} es metilo, y el otro es trifluorometilo.
Cuando sea aplicable, la configuración R representa generalmente una estereoquímica preferida para los compuesto de fórmula (I).
Preferentemente, R^{5} se selecciona de halo, alquilo C_{1-4}.
Más preferentemente, R^{5} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo.
Particularmente, R^{5} se selecciona de fluoro, cloro, y metilo.
Más particularmente, R^{5} se selecciona de fluoro y cloro.
Un R^{5} particularmente preferido es cloro.
En una realización particular de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo (como se definió aquí antes). Los valores particulares y preferidos son aquellos mencionados anteriormente.
Una clase más preferida de compuestos es aquella de la fórmula (Ib):
2
en la que
R^{1b} y R^{2b} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, alquenilo C_{3}, o fenilo, el cual está sustituido con uno de metoxi, cloro, yodo, hidroxi, carbamoilo, ciano, acetilamino, mesilo, acetilo o sulfamoilo,
o R^{1b} y R^{2b}, junto con el grupo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino,
y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib), en la que R^{1b} y R^{2b} se seleccionan independientemente de:
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}-amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})-amino-sulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo;
iii)
un grupo heterocíclico seleccionado de piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})-sulfanilo, alquil (C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}-amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo;
o R^{1b} y R^{2b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo o piperazinilo; en el que dichos piperidinilo y piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos, en un carbono anular, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})-sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfinilo, alquil (C_{1-6})sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}
amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo; y dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con un grupo seleccionado de alcanoilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo; y en la que cualquier grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}-carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil (C_{1-6})-aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, alquil (C_{1-6})sulfonilamino, alcanoil (C_{1-6})amino, alquil (C_{1-6})-sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfinilo y alquil (C_{1-6})sulfonilo,
y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
Cuando sea aplicable, la configuración R representa generalmente una estereoquímica preferida para los compuesto de fórmula (Ib).
Una clase preferida adicional de los compuestos es aquella de fórmula (Ic):
3
en la que:
K es metoxi, hidroxi, carbamoilo, ciano, acetilo, mesilo, o sulfamoilo, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
Cuando sea aplicable, la configuración R representa generalmente una estereoquímica preferida para los compuesto de fórmula (Ic).
Los compuestos preferidos que tienen la fórmula (I) son los Ejemplos 1-37, 61-94 y 270, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
Los compuestos más preferidos que tienen la fórmula (I) son los Ejemplos 17, 34, 35, 36, 62, 78, 81 y 270, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 1-272, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los Ejemplos 27, 43, 44, 123, 143, 144, 145, 150, 166, 251, 252, 253, 255, 258, 259, 263 y 261, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los Ejemplos 143, 145, 251, 252 y 258, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera que eleva la actividad de PDH, y no está limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (I) contienen un o o más átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos, y en consecuencia pueden existir, y se pueden aislar, como enantiómeramente puros, como una mezcla de diastereoisómeros o como un racemato. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismos. Se entenderá que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, enantiómeramente pura, mezcla de diastereoisómeros, forma polimórfica o esteroisómera, o mezclas de las mismas, las cuales poseen propiedades útiles elevando la actividad de PDH, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática (por ejemplo, documento WO 9738124), mediante biotransformación, o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia para elevar la actividad de PDH mediante los ensayos estándares descritos en este documento a continuación.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I), y sales de los mismos, pueden existir en forma solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que elevan la actividad de PDH.
Un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen en lo sucesivo) se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las publicaciones de solicitudes de patentes europeas n^{os} 0524781, 0617010, 0625516, y en los documentos GB 2278054, WO 9323358 y WO 9738124.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son como se definen para la fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo) el cual compren-
de:
(a) desproteger un compuesto protegido de fórmula (II):
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4
en la que Pg es un grupo protector de alcohol;
(b) acoplar una anilina de fórmula (III):
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5 
\newpage
con un ácido de fórmula (IV):
6
en el que G es un grupo hidroxilo;
(c) acoplar una anilina de fórmula (III) con un derivado de ácido activado, de fórmula (IV), en el que G es un grupo hidroxilo que puede estar protegido como un éster o éter;
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):
7
en la que K es un átomo o grupo saliente, con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH;
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores; o
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
Los valores adecuados para Pg son grupo bencilo, grupo sililo, o un grupo protector acetilo.
K es un átomo o grupo saliente; los valores adecuados de K son, por ejemplo, un átomo de halógeno, tal como fluoro o cloro.
Las condiciones específicas de las reacciones anteriores son las siguientes:
(a) Los ejemplos de reactivos adecuados para desproteger un alcohol de fórmula (II) son:
1)
cuando Pg es bencilo:
(i)
hidrógeno en presencia de catalizador de paladio/carbón, es decir, hidrogenólisis; o
(ii)
bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno;
2)
cuando Pg es un grupo protector de tipo sililo:
(i)
fluoruro de tetrabutilamonio; o
(ii)
ácido fluorhídrico acuoso;
3)
cuando Pg es acetilo:
i)
una base acuosa suave, por ejemplo, hidróxido de litio.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, acetonitrilo, o dimetilsulfóxido, y se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 100ºC.
(b) Una anilina de fórmula (III) y un ácido de fórmula (IV) se pueden acoplar entre sí, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento adecuados se pueden emplear reactivos de acoplamiento de péptidos estándares conocidos en la técnica, por ejemplo cloruro de tionilo (o cloruro de oxalilo), carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas, tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC.
(c) Una anilina de fórmula (III) se puede acoplar con un derivado de ácido activado, de fórmula (IV), por ejemplo cloruros de ácidos, anhídridos de ácidos, o ésteres fenílicos, en el que G es un grupo hidroxilo que puede estar protegido adecuadamente como un éster o éter estable. Este acoplamiento se puede lograr opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina, 2,6-di-alquil-piridinas, tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano, y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 hasta 40ºC.
(d) Un compuesto de fórmula (XI), en la que K es un átomo o grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como fluoro o cloro, se puede hacer reaccionar con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, y en presencia de un catalizador, por ejemplo dimetilaminopiridina. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen nitrilos, tales como acetonitrilo, y amidas tales como dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 120ºC.
Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como los descritos anteriormente se pueden obtener por procedimientos que se seleccionan a partir de técnicas estándares de química orgánica, técnicas las cuales son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas las cuales son análogas al procedimiento anteriormente descrito o a los procedimientos descritos en los ejemplos.
Por ejemplo, se apreciará que ciertos sustituyentes aromáticos opcionales, en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o por tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico y calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, usando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en ácido acético con calentamiento o ácido 3-cloroperbenzoico.
Ejemplos específicos de las técnicas usadas para obtener los materiales de partida descritos anteriormente se ilustran pero no están limitados por los siguientes ejemplos, en los que los grupos variables son como se definen para la fórmula (I), excepto que se establezca de otro modo.
Un compuesto de fórmula (II) se puede obtener acoplando un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) (en la que G tiene protegido el hidroxi con un grupo protector) de manera análoga a la descrita para el procedimiento (b) para las preparaciones de un compuesto de fórmula (I) anterior.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que G tiene protegido el hidroxi con un grupo protector, se pueden preparar por procedimientos convencionales. Por ejemplo, ruptura del grupo éster de un compuesto de fórmula (XIII):
8
en la que E es un grupo protector de carboxi (por ejemplo, Me), en condiciones estándares tales como condiciones alcalinas suaves, por ejemplo, hidróxido de litio acuoso.
Los compuestos de fórmula (XIII), en la que G tiene protegido el hidroxi, se preparan protegiendo un compuesto de fórmula (XIII), en la que G es hidroxi, por reacción con un compuesto tal como cloruro de bencilo o bromuro de bencilo (en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y opcionalmente con un catalizador, tal como yoduro de sodio o de amonio, para proporcionar un grupo protector de bencilo) o cualquiera de los agentes sililantes convencionales conocidos y usados para tal fin (por ejemplo, cloruro de 2-trimetilsililetoximetilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina).
Los compuestos de fórmula (XIII), en la que G es hidroxi, se preparan esterificando un ácido de fórmula (IV), mediante un procedimiento convencional de esterificación, tal como reacción con un alcohol C_{1-6} (por ejemplo metanol) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico).
2) Preparación de compuestos de fórmula (III).
Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar:
i)
a partir de un compuesto de fórmula (XVIII)
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es fenilo, y R^{5} está en orto con respecto al -NH, Pg es un grupo protector, tal como, por ejemplo, acetilo;
a)
por tratamiento con ácido clorosulfónico en condiciones estándar, y después
b)
por formación de la sulfonamida en condiciones estándar, como se describe antes, en el proceso (j) para la preparación de un compuesto de fórmula (I), y después
c)
por ruptura del grupo protector en condiciones alcalinas suaves (por ejemplo, cuando Pg es acetilo, con una base, tal como hidróxido sódico acuoso); o
ii)
reduciendo un compuesto de fórmula (XIX):
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es fenilo, en condiciones estándar, por ejemplo mediante un agente reductor, tal como cloruro de estaño (II) o polvo de hierro junto con ácido concentrado, para dar un compuesto de fórmula (III).
\newpage
Un compuesto de fórmula (XIX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que X es fenilo, con una amina de formula R^{1}R^{2}NH, en un procedimiento análogo al usado en el proceso (j) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) anterior.
Un compuesto de fórmula (XX) se puede preparar:
a)
oxidando un compuesto de fórmula (XXI):
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es fenilo, en condiciones estándar, por ejemplo con cloro, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, a una temperatura de -78 hasta alrededor de 100ºC; o
b)
sometiendo a diazotación a un compuesto de fórmula (XXII):
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que X es fenilo, en condiciones estándar, por ejemplo con ácido nitroso y ácido sulfúrico, seguido de la reacción con una mezcla de dióxido de azufre y cloruro de cobre (II), en un disolvente adecuado, tal como agua o una disolución de agua/ácido acético.
3) Resolución de compuestos de fórmula (IV).
Si se requiere el ácido resuelto, se puede preparar por cualquiera de los métodos conocidos para la preparación de formas ópticamente activas (por ejemplo, por recristalización de la sal quiral {por ejemplo, documento WO 9738124}, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación, o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Por ejemplo, si se requiere un ácido resuelto (R)-(+), se puede preparar por el método del Esquema 2 de la publicación de la solicitud de patente mundial nº WO 9738124 para la preparación del ácido (S)-(-), es decir, usando el método clásico de resolución descrito en la publicación de solicitud de patente europea nº EP 0524781, también para la preparación del ácido (S)-(-), excepto que se puede usar (1S,2R)-norefedrina en lugar de (8)-(-)-1-feniletilamina.
\newpage
9) Preparación de compuestos de fórmula (XI).
Un compuesto de fórmula (XI), en la que K es cloro, se puede preparar:
1)
ya sea
a)
acoplando un compuesto de fórmula (XXVI)
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14
en la que J es NH_{2}, con un compuesto de fórmula (IV), siguiendo un método análogo al del proceso (b) para la preparación de un compuesto de fórmula (I) anterior. Después se sigue la ruta a o b mediante:
2)
tratamiento con ácido clorosulfónico.
10) Preparación de compuestos de fórmula (XII).
Un compuesto de fórmula (XII), en la que Y es mesilato, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII):
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15
con cloruro de ácido metanosulfónico, en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura de alrededor de -78 hasta 25ºC.
Los compuestos de fórmula (XXVII) se preparan reduciendo un compuesto de fórmula (XIII) con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como éter dietílico o THF, y a una temperatura de alrededor de 0 hasta alrededor de 25ºC.
Se observará que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos como se describen anteriormente están comercialmente disponibles y/o se dan a conocer ampliamente en la bibliografía científica, o se podrían obtener a partir de compuestos comercialmente disponibles usando adaptaciones de procedimientos dados a conocer en la bibliografía científica.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección, y los métodos adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la técnica. De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trfluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o, por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
En los casos en los que los compuestos de fórmula (I) sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidas o básicas estables, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal, y las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener por métodos convencionales tales como los descritos a continuación. Ejemplos de sales adecuadas farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, tartrato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato, y \alpha-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, tales como sulfato, nitrato, e hidrocloruro.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico de fórmula (I) (o su éster) con un ácido adecuado, dando un anión fisiológicamente aceptable. También es posible, con la mayoría de los compuestos de la invención, obtener una sal correspondiente de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, o litio) o de metal alcalino-térreo (por ejemplo, calcio) tratando un compuesto de fórmula (I) (y, en algunos casos, el éster) con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (por ejemplo, el etóxido o metóxido) de un metal alcalino o de un metal alcalino-térreo en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales.
Los ésteres rompibles in vivo de compuestos de la invención se pueden obtener acoplándolos con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable o con derivado activado del mismo. Por ejemplo, el acoplamiento se puede llevar a cabo tratando un compuesto de la fórmula (I) con un cloruro de ácido apropiado (por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, o cloruro de benzoilo), o con un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido propiónico, o anhídrido benzoico), en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. Los expertos en la técnica apreciarán que se conocen en la técnica otros ácidos carboxílicos adecuados (incluyendo sus derivados activados) para la formación de ésteres rompibles in vivo, y aquéllos también están destinados a ser incluidos en el alcance de la invención. También se pueden emplear de forma útil catalizadores tales como 4-dimetilaminopiridina.
Muchos de los intermedios definidos aquí son nuevos, y se proporcionan como una característica adicional de la invención.
La identificación de compuestos que elevan la actividad de PDH es el objeto de la presente invención. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos explicados a continua-
ción:
(a) Elevación in vitro de la actividad de PDH
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para elevar la actividad de PDH. El ADNc, que codifica PDH quinasa, se puede obtener mediante Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR), y clonación subsiguiente. Éste se puede expresar en un sistema de expresión adecuado para obtener un polipéptido con actividad de PDH quinasa. Por ejemplo, se encontró que PDHquinasaII de rata (rPDHKII), obtenida por expresión de proteína recombinante en Escherichia coli (E. coli), desarrolla actividad de PDH quinasa.
En el caso de rPDHKII (número de acceso Genbank U10357), se aisló mediante PCR un fragmento de 1,3kb que codifica la proteína, a partir de ADNc de hígado de rata, y se clonó en un vector (por ejemplo, pQE32 - Quiagen Ltd.). El constructo recombinante se transformó en E. coli (por ejemplo, M15pRep4 - Quiagen Ltd.). Los clones recombinantes se identificaron, se aisló ADN plásmido, y se sometió a un análisis de secuencia de ADN. Para el trabajo de expresión se seleccionó un clon, que tuvo la secuencia de ácidos nucleicos esperada. Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la expresión de proteínas recombinantes en los sistemas bacterianos, se puede encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Se pueden clonar y expresar de manera similar otras PDH quinasas conocidas para uso en ensayos.
Para la expresión de la actividad de rPDHKII, se transformaron células de la cepa M15pRep4 de E. coli con el vector pQE32 que contiene ADNc de rPDHKII. Este vector incorpora un marcador 6-His sobre la proteína, en su término N. Se hicieron crecer E. coli hasta una densidad óptica de 0,6 (600 nM), y se indujo la expresión de proteínas por adición de 10 \muM de isopropiltio-\beta-galactosidasa. Las células se hicieron crecer durante 18 horas a 18ºC, y se cosecharon por centrifugación. La pasta de células resuspendidas se lisó por homogeneización, y el material insoluble se eliminó por centrifugación a 24000 x g durante 1 hora. Se eliminó del sobrenadante la proteína marcada con 6-His, usando una resina de ácido nitrilotriacético quelante de níquel (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), matriz (Quiagen) la cual se lavó con 20 mM de tris(hidroximetil)aminometano - cloruro de hidrógeno, 20 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,5 M, pH 8,0, antes de la elución de la proteína unida usando un tampón que contiene 20 mM de tris(hidroximetil)aminometano - cloruro de hidrógeno, 200 mM de imidazol, cloruro de sodio 0,15 M, pH 8,0. Las fracciones eluídas que contenían la proteína 6-His se reunieron y se almacenaron en alícuotas a -80ºC en 10% de glicerol.
Cada nuevo lote de lote madre de enzima se valoró en un ensayo para determinar una concentración que dé aproximadamente una inhibición de 90% de PDH en las condiciones del ensayo. Para un lote típico, el lote madre de enzima se diluyó hasta 7,5 \mug/ml.
Para el ensayo de la actividad de nuevos compuestos, se diluyeron los compuestos con 10% de DMSO, y se transfirieron 10 \mul a pocillos individuales de placas de ensayo de 96 pocillos. Los pocillos de control contenían 20 \mul de DMSO al 10%, en lugar de compuesto. Se incubaron 40 \mul de tampón que contiene 50 mM de tampón de fosfato de potasio, pH 7,0, 10 mM de ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-N,N,N,N-tetraacético (EGTA), 1 mM de benzamidina, 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 0,3 mM de tosil-L-lisina-clorometilcetona (TLCK), 2 mM de ditiotreitol (DTT), rPDHKII recombinante y los compuestos, en presencia de PDH quinasa a temperatura ambiente durante 45 minutos. A fin de determinar la velocidad máxima de la reacción de PDH, se incluyó una segunda serie de pocillos de control que contienen DMSO al 10% en lugar de compuesto, y que omiten rPDHKII. Entonces se inició la actividad de PDH quinasa por adición de 5 \mumM de ATP, 2 mM de cloruro de magnesio y 0,04 U/ml de PDH (PDH de corazón porcino,Sigma P7032), en un volumen total de 50 \mul, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales. Entonces se determinó la actividad residual de la PDH por adición de sustratos (2,5 mM de coenzima A, 2,5 mM de pirofosfato de tiamina (cocarboxilasa), 2,5 mM de piruvato de sodio, 6 mM de NAD, en un volumen total de 80 \mul), y las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se estableció la producción de NAD reducida (NADH) midiendo la densidad óptica a 340 nm y usando un espectrofotómetro de lectura de placas. Se determinó de forma habitual la ED_{50} para el compuesto de ensayo, usando resultados a partir de 12 concentraciones del compuesto.
(b) Elevación in vitro de la actividad del PDH en células primarias aisladas
Este ensayo determina la capacidad de los compuestos para estimular la oxidación de piruvato en hepatocitos de rata primarios.
Los hepatocitos se aislaron mediante el procedimiento de digestión con colagenasa de dos etapas, descrito por Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33), y se colocaron en placas de cultivo de 6 pocillos (Falcon Primaria) a 600000 células viables por pocillo en Medio de Eagles Modificado de Dulbecco (DMEM, Gibco BRL), que contiene 10% de suero fetal de ternera (FCS), 10% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL) y 10% de aminoácidos no esenciales (NEAA, Gibco BRL). Después de 4 horas de incubación a 37ºC en 5% de CO_{2}, el medio se sustituyó con Medio Esencial Mínimo (MEM, Gibco BRL) que contiene NEAA y penicilina/estreptomicina como anteriormente, además de 10 nM de dexametasona y 10 nM de insulina.
Al siguiente día, las células se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y el medio se sustituyó por 1 ml de disolución de Krebs tamponada con HEPES (25 mM de HEPES, 0,15 M de cloruro sódico, 25 mM de hidrogenocarbonato de sodio, 5 mM de cloruro potásico, 2 mM de cloruro cálcico, 1 mM de sulfato de magnesio, 1 mM de dihidrogenofosfato de potasio), que contiene el compuesto a ensayar a la concentración requerida, en DMSO al 0,1%. Los pocillos de control contenían DMSO al 0,1% solamente, y se determinó una respuesta máxima usando un tratamiento con 10 mM de un compuesto activo conocido. Después de un peryodo de preincubación de 40 minutos a 37ºC en 5% de CO_{2}, las células se pulsaron con piruvato sódico hasta una concentración final de 0,5 mM (que contiene 1-^{14}C-piruvato de sodio (producto CFA85 de Amersham) 0,18 Ci/mmol), durante 12 minutos. Entonces se retiró el medio y se transfirió a un tubo que se cerró inmediatamente con un tapón que contiene un pocillo en el centro suspendido. El absorbente en el pocillo del centro se saturó con feniletilamina al 50%, y CO_{2} en el medio liberado por la adición de 0,2 \mul de ácido perclórico (PCA) al 60% (p/v). El ^{14}CO_{2} liberado, atrapado en el absorbente, se determinó mediante recuento por centelleo de líquidos. Se determinó de forma habitual la ED_{50} para el compuesto de ensayo, usando resultados a partir de 7 concentraciones del compuesto.
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(c) Elevación in vivo de la actividad de PDH
La capacidad de los compuestos para aumentar la actividad de PDH en los tejidos pertinentes de ratas se puede medir usando el ensayo descrito a continuación. Típicamente, el aumento en la proporción de PDH en su forma activa no fosforilada se puede detectar en el tejido del músculo, cardíaco, hepático y adiposo después de una única administración de un compuesto activo. Es de esperar que conduzca a una disminución de la glucosa en sangre después de la administración repetida del compuesto. Por ejemplo, una administración única de DCA, un compuesto que se sabe que activa PDH por inhibición de PDH quinasa (Whitehouse, Cooper y Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774), en una cantidad de 150 mg/kg, intraperitonealmente, aumentó la proporción de PDH en su forma activa (Vary et al. (1988) Circ. Shock 24, 3-18), y después de la administración repetida dio como resultado una disminución significativa de la glucosa en plasma (Evans y Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).
Se trataron grupos de ratas (intervalo de peso de 140-180 g) con única dosis o con dosis múltiples del compuesto de interés, mediante cebado oral en un vehículo apropiado. Un grupo de control de ratas se trató solamente con vehículo. A un tiempo fijo después de la administración final del compuesto, los animales se anestesiaron terminalmente, los tejidos se retiraron y se congelaron en nitrógeno líquido. Para la determinación de la actividad de PDH, se disgregaron muestras de músculo en nitrógeno líquido antes de la homogeneización, mediante un estallido de 30 segundos en un homogeneizador Polytron, en 4 volúmenes de un tampón que contiene 40 mM de fosfato de potasio, pH 7,0, 5 mM de EDTA, 2 mM de DTT, 1% de Triton X-100, 10 mM de piruvato sódico, 10 \muM de cloruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 2 \mug/ml de cada una de leupeptina, pepstaína A y aprotinina. Los extractos se centrifugaron antes del ensayo. Una porción del extracto se trató con PDH fosfatasa, preparada a partir de corazón de cerdo por el método de Siess y Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96): 20 \mul de extracto, 40 \mul de fosfatasa (dilución 1:20), en un volumen final de 125 \mul que contiene 25 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de cloruro de calcio. La actividad de la muestra no tratada se compara con la actividad del extracto desfosforilado así preparado. La actividad de PDH se analiza por el método de Stansbie et al., (Biochem. J. (1976) 154, 225). Se incubaron 50 \mul de extracto con 0,75 mM de NAD, 0,2 mM de CoA, 1,5 mM de pirofosfato de tiamina (TPP) y 1,5 mM de piruvato sódico en presencia de 20 \mug/ml de ácido p(p-aminofenilazo)benceno-sulfónico (AABS) y 50 mU/ml de arilamina transferasa (AAT) en un tampón que contiene 100 mM de tris(hidroximetil)-aminometano, 0,5 mM de EDTA, 50 mM de fluoruro de sodio, 5 mM de 2-mercaptoetanol y 1 mM de cloruro de magnesio, pH 7,8. La AAT se prepara a partir de hígados de pichón por el método de Tabor et al. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127). La velocidad de formación de acetil CoA se determina por la velocidad de reducción de AABS que se indica por una disminución de la densidad óptica a
460 nm.
Se prepararon muestras hepáticas por un método esencialmente similar, excepto que se excluye piruvato de sodio del tampón de extracción, y se añade a la incubación con fosfatasa hasta una concentración final de 5 mM.
El tratamiento de un animal con un compuesto activo da como resultado un aumento en la actividad del complejo de PDH en tejidos. Esto se indica por un aumento en la cantidad de PDH activa (determinada por la actividad de extracto no tratado como un porcentaje de la actividad total de PDH en el mismo extracto después del tratamiento con fosfatasa).
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), por ejemplo como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, o para administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria. El compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, habitualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención elevan la actividad de PDH, y por lo tanto son de interés por sus efectos reductores de la glucosa en sangre.
Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento.
Convenientemente, éste es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un medicamento para producir una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir una elevación de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.
Como se ha señalado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado mórbido particular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad a tratar. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad a tratar. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trate a cualquier paciente particular.
La elevación de la actividad de PDH descrita aquí se puede aplicar como una terapia única o puede implicar, además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento:
i) insulina;
ii) agentes secretores de insulina diseñados para estimular la secreción de insulina (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, y otras sulfonilureas);
iii) agentes hipoglicémicos orales, tales como metformina, tiazolidindionas;
iv) agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa);
v) agentes diseñados para tratar complicaciones de hiperglicemia prolongada;
vi) otros agentes usados para tratar acidemia láctica;
vii) inhibidores de la oxidación de ácidos grasos;
viii) agentes reductores de lípidos;
ix) agentes usados para tratar enfermedad coronaria y enfermedad vascular periférica, tales como aspirina, pentoxifilina, cilostazol; y/o
x) tiamina.
Como se señala anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son de interés por su capacidad para elevar la actividad de PDH. Tales compuestos de la invención pueden ser útiles, por lo tanto, en un intervalo de estados mórbidos que incluyen diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardíaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de elevadores de la actividad de PDH en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuti-
cos.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
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(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía, excepto que se establezca de otro modo, significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se cita una columna "Bond Elut", esto significa una columna que contiene 10 g ó 20 g de sílice de tamaño de partículas de 40 micrómetros, estando la sílice contenida en un jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida a partir de Varian, Harbor City, California, USA con el nombre "Mega Bond Elut SI";
(iv) en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración;
(v) los rendimientos se dan sólo para ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material;
(vi) cuando se dan, los datos de RMN se citan y están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-\delta_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz;
(vii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(viii) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v);
(ix) los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB); cuando se dan los valores para m/z, generalmente sólo se dan iones que indican la masa progenitora y, excepto que se indique de otro modo, el ion másico citado es el ion de masa negativa, (M-H)^{-}; y
(x) se usan las siguientes abreviaturas:
DMSO
Dimetilsulfóxido;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DCM
Diclorometano; y
EtOAc
Acetato de etilo.
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Ejemplo 1 N-[2-Cloro-4-(morfolinosulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (660 mg, 3,6 mmoles) a una mezcla agitada de 2-cloro-4-(morfolinosulfo-
nil)anilino (Método A) (1,0 g, 3,6 mmoles) y piridina (0,34 ml, 4,2 mmoles) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol acuoso al 1% (10 ml), y se añadió hidróxido de litio monohidratado (300 mg, 7,5 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se añadió EtOAc (25 ml), y la capa orgánica resultante se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta sequedad para producir el compuesto del título (226 mg, 0,6 mmoles). RMN: 1,4 (s, 6H), 2,9 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,6 (d, 1H, 9,8 (s, 1H);
MS: 363 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 2 N-[2-Cloro-4-(piperidinosulfonil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se calentó a reflujo durante 18 h una disolución de N-[2-cloro-4-(fluorosulfonil)fenil]-2-acetoxi-2-metilpropanamida (Método B) (340 mg, 1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles) y piperidina (0,1 ml, 1 mmol), en acetonitrilo (5 ml). Después de la evaporación hasta sequedad, el residuo se disolvió en etanol acuoso al 1% (10 ml), y se añadió hidróxido de litio monohidratado (84 mg, 2 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y después se añadió EtOAc (25 ml). La disolución resultante se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 50% de EtOAc/isohexano, para producir el compuesto del título como un aceite (226 mg, 0,6 mmoles). RMN: 1,4 (s, 6H), 1,5 (m, 6H), 2,9 (m, 4H), 6,2 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,8 (s, 1H);
MS: 361 (M+H)^{+}.
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Ejemplos 3-21
Se repitieron los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, usando la amina apropiada para sustituir a la morfolina o piperidina, para obtener los compuestos descritos más abajo, con rendimientos de 30-65%. "Met." se refiere a si el Ejemplo se realizó mediante el procedimiento del Ejemplo 1 ó 2.
100
101
102
103
Ejemplo 22 R/S-N-[2-Cloro-4-(3-bromo-4-cloroanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de R/S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método E1) (110 mg, 0,62 mmoles), en DCM (5 ml), a una mezcla agitada de 2-cloro-4-(3-bromo-4-cloroanilinosulfonil)anilina (Método C) (270 mg, 0,68 mmoles) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y con agua, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 50% de EtOAc/isohexano, para producir el compuesto del título como una espuma (100 mg, 0,19 mmoles). RMN: 1,9 (s, 3H), 6,2 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 9,6 (s, 1H);
MS: 533/535.
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Ejemplo 23 R-N-[2-Cloro-4-(4-metoxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método P) (446 mg, 2,5 mmoles), en DCM (15 ml), a una mezcla agitada de 2-cloro-4-(4-metoxianilino-sulfonil)anilina (Método D) (650 mg, 2,1 mmoles) y 2,6-di-t-butilpiridina (0,56 ml, 2,5 mmoles), en DCM (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 5% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (680 mg, 1,5 mmoles). EA: encontrado: C, 45,1; H, 3,8; N, 5,8%; C_{17}H_{16}N_{2}F_{3}ClSO_{5} requiere: C, 45,1; H, 3,5; N, 6,2%; RMN (CDCl_{3}): 1,9 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,3 (s, 1 H); MS: 451.
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Ejemplos 24-105
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando la 4-aminobencenosulfonamida apropiada para sustituir a la 2-cloro-4-[(4-metoxianilino)sulfonil]anilina, para obtener los compuestos descritos más abajo. "Met." se refiere al Método (véase la sección en Materiales de Partida a continuación) usado para obtener dicha sulfonamida apropiada.
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Ejemplo 106 R-N-[2-Fluoro-4-(3-hidroxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se hidrogenó una disolución de R-N-[2-fluoro-4-(3-benciloxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 57) (0,36 g, 0,7 mmoles), en etanol (15 ml), sobre Pd al 10%/C durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración, y el etanol se evaporó para producir el compuesto del título como un sólido (0,18 g, 0,4 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 6,4 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS: 421.
Ejemplo 107 R-N-[2-Fluoro-4-(4-hidroxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 106 usando R-N-[2-fluoro-4-(4-benciloxianilino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 53) (0,39 g, 0,8 mmoles) como el material de partida, para producir el compuesto del título como un sólido (0,26 g, 0,6 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 6,6 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); MS: 421.
Ejemplo 108 R-N-[2-Fluoro-4-(3-mesilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se agitó a temperatura ambiente, durante toda la noche, una disolución de R-N-[2-fluoro-4-(3-metiltioanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 50) (360 mg, 0,8 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 70% (390 mg, 1,6 mmoles), en DCM (20 ml), y después se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (25 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como un sólido (0,1 g, 0,2 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,2-7,7 (m, 8H), 7,95 (t, 1H), 9,8 (s, 1H); MS: 483.
Ejemplo 109 R-N-[2-Fluoro-4-(2-mesilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 108 usando R-N-[2-fluoro-4-(2-metiltioanilino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 47) (290 mg, 0,6 mmoles) como el material de partida, para producir el compuesto del título como un sólido (100 mg, 0,2 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,05 (t, 1H), 9,85 (s, 1H); MS: 483.
Ejemplo 110 R-N-{2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietiltio)anilinosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método P) (700 mg, 3,92 mmoles), en DCM (25 ml) a una mezcla agitada de 2-cloro-4-[4-(2-hidroxietiltio)anilinosulfonil]anilina (Método R) (630 mg, 1,76 mmoles) y 2,6-di-t-butil-piridina (0,9 ml, 4,0 mmoles) en DCM (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y con salmuera, y después se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 20% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (330 mg, 0,66 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 497.
Ejemplo 111 R-N-{2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietilsulfonil)anilinosulfonil]-fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una disolución de R-N-{2-cloro-4-[4-(2-hidroxietiltio)anilino-sulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Ejemplo 110) (270 mg, 0,54 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 55% (340 mg, 1,08 mmoles), en DCM (25 ml), y después se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (25 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 50% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (144 mg, 0,27 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (d, 1H); MS: 529.
Ejemplo 112 R-N-{2-Cloro-4-[4-(2-etoxietiltio)anilinosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método P) (393 mg, 2,2 mmoles), en DCM (25 ml) a una mezcla agitada de 2-cloro-4-[4-(2-etoxietiltio)anilinosulfonil]anilina (Método S) (770 mg, 2,0 mmoles) y 2,6-di-t-butilpiridina (0,51 ml, 2,2 mmoles) en DCM (25 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 10% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (520 mg, 0,99 mmoles). RMN: 1,0 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 525.
Ejemplo 113 R-N-{2-Cloro-4-[4-(2-etoxietilsulfonil)anilinosulfonil]-fenil-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 111 usando R-N-{2-cloro-4-[4-(2-etoxietiltio)anilinosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 112) (460 mg, 0,87 mmoles) como material de partida, para obtener el compuesto del título como una espuma (260 mg, 0,46 mmoles). RMN: 0,7 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); MS: 557.
Ejemplo 114 R-N-[2-Cloro-4-(4-metoxicarbonilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método P) (8,24 g, 46,2 mmoles), en DCM (200 ml) a una mezcla agitada de 2-cloro-4-(4-metoxi-carbonilanilinosulfonil)anilina (Método T) (13,6 g, 40,0 mmoles) y 2,6-di-t-butilpiridina (10,3 ml, 46,2 mmoles), en DCM (200 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 10% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como un sólido (16,6 g, 34,5 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 479.
Ejemplo 115 R-N-[2-Cloro-4-(4-carboxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de hidróxido de litio (428 mg, 1,6 mmoles) en agua (10 ml) a una disolución de R-N-[2-cloro-4-(4-metoxicarbonilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 114) (610 mg, 1,27 mmoles), en metanol (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 ml), la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (560 mg, 1,2 mmoles); microanálisis encontrado: C, 43,8; H, 3,0; N, 5,7%; C_{17}H_{14}N_{2}F_{3}ClSO_{6} requiere: C, 43,7; H, 3,0; N, 6,0%; RMN: 1,6 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 465.
Ejemplo 116 R-N-[2-Cloro-4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método P) (5,6 g, 31,2 mmoles), en DCM (250 ml), a una mezcla agitada de 2-cloro-4-[1-(t-butoxi-carbonil)piperazin-4-ilsulfonil]-anilina (Método U) (10,7 g, 28,4 mmoles) y 2,6-di-t-butilpiridina (7,1 ml, 31,2 mmoles), en EtOAc (750 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, el DCM se evaporó, y la capa de EtOAc se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno 3 M en EtOAc (70 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en EtOAc para producir el compuesto del título como un sólido (7,5 g, 18,0 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 7,7 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); MS: 414.
Ejemplo 117 R-N-[2-Cloro-4-(1-acetilpiperazin-4-ilsulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Ejemplo 116) (330 mg, 0,8 mmoles) y trietilamina (0,33 ml), en DCM (20 ml), a una disolución agitada de cloruro de acetilo (0,13 ml, 1,8 mmoles), en DCM (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol (10 ml), y se añadió a una disolución agitada de hidróxido de litio (150 mg, 3,75 mmoles) en agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (81 mg, 0,18 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6(m, 4H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H); MS: 456.
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Ejemplos 118-125
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 117 usando el cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo apropiado para sustituir al cloruro de acetilo, para obtener los compuestos descritos más abajo.
118
119
Ejemplo 126 R-N-{2-Cloro-4-[(1-aminoacetilpiperazin-4-il)sulfonil]-fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Ejemplo 116) (330 mg, 0,8 mmoles), en tetrahidrofurano (3 ml), a una disolución agitada de (t-butoxicarbonil)glicina (149 mg, 0,85 mmoles) y carbonildiimidazol (139 mg, 0,85 mmoles), en tetrahidrofurano (8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en ácido cítrico acuoso 0,7 M (30 ml), la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio acuoso, y con salmuera, y se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno 3 M en EtOAc (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (230 mg, 0,49 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H); MS: 471.
Ejemplo 127 R-N-[2-Cloro-4-(N-acetilsulfamoil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se agitó sobre tamiz molecular 4 A, a temperatura ambiente durante 3 h, una disolución de R-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Ejemplo 40) (150 mg, 0,43 mmoles), ácido acético (62,4 mg, 1,04 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (380 mg, 3,12 mmoles), en DCM (25 ml). Después se añadió a esta mezcla hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (300 mg, 1,57 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se filtró, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió a una disolución agitada de hidróxido de litio (92 mg, 2,3 mmoles) en agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (118 mg, 0,3 mmoles); microanálisis encontrado: C, 38,5; H, 3,6; N, 6,6%; C_{12}H_{12}N_{2}F_{3}ClSO_{5}, 0,5 EtOAc requiere: C, 38,8; H, 3,7; N, 6,5%; RMN (CDCl_{3}): 1,8 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); MS: 387.
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Ejemplos 128-138
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, usando el ácido apropiado para sustituir al ácido acético, para obtener los compuestos descritos a continuación.
121
Ejemplo 139 Hidrocloruro de R-N-{2-cloro-4-[N-(aminoacetil)sulfamoil]-fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se agitó sobre tamiz molecular 4 A, a temperatura ambiente durante 3 h, una disolución de R-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Ejemplo 40) (345 mg, 1,0 mmoles), (terc-butoxicarbonil)glicina (420 mg, 2,4 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (878 mg, 7,2 mmoles), en DCM (35 ml). Después se añadió a esta mezcla hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (688 mg, 3,6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se filtró, se lavó con ácido cítrico acuoso 0,7 M, y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió a una disolución agitada de hidróxido de litio (125 mg, 3,0 mmoles) en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido cítrico acuoso 0,7 M (15 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno 3 M en EtOAc (5 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y el sólido se separó por filtración para dar el compuesto del título (245 mg, 0,6 mmoles); MS: 402.
Ejemplo 140 R-N-{2-Cloro-4-[N-(4-hidroxibenzoil)sulfamoil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se hidrogenó una disolución de R-N-{2-cloro-4-[N-(4-benciloxibenzoil)sulfamoil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 133) (750 mg, 1,35 mmoles), en EtOAc (40 ml), sobre Pd al 10%/C, durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración, y el EtOAc se evaporó para producir el compuesto del título como una espuma (480 mg, 1,03 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, 1H); MS: 465.
Ejemplo 141 R-N-[2-Cloro-4-(pirrol-1-ilsulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se calentó a 100ºC toda la noche una disolución de R-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 40) (345 mg, 1,0 mmoles), 2,5-dietoxitetrahidrofurano (320 mg, 2,0 mmoles) y ácido 4-toluenosulfónico (190 mg, 1,0 mmoles), en tolueno (15 ml), y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), y se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 30% de EtOAc en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (200 mg, 0,5 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 6,35 (s, 2H), 7,35(s, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); MS: 395.
Ejemplo 142 R-N-(2-Cloro-4-[(2-morfolinoetilamino)sulfonil]fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método Y) (366 mg, 1,0 mmoles), en DCM (10 ml), a una disolución agitada de 4-(2-aminoetil)morfolina (286 mg, 2,2 mmoles), en DCM (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando EtOAc, para producir el compuesto del título como una espuma (384 mg, 0,84 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,3 (m, 6H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 458.
Ejemplos 143-208
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 142, usando la amina apropiada para sustituir a la 4-(2-aminoetil)morfolina, usando DCM o EtOAc como disolvente, para obtener los compuestos descritos a continuación.
122
123
124
125
126
127
128
129
130
Ejemplo 209 Hidrocloruro de R-N-[2-cloro-4-(2-aminoetilaminosulfonil)-fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método Y) (366 mg, 1,0 mmoles), en DCM (15 ml), a una disolución agitada de N-t-butoxicarbonil-etilendiamina (350 mg, 2,2 mmoles), en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se lavó con ácido cítrico acuoso 1 M, con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno 3 M en EtOAc (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc (5 ml) y se secó para producir el compuesto del título como un sólido (362 mg, 0,63 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); MS: 388.
Ejemplo 210 Hidrocloruro de R-N-[2-cloro-4-(2-dimetilaminoetilamino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método Y) (366 mg, 1,0 mmoles), en DCM (10 ml), a una disolución agitada de N,N-dimetilaminoetilamina (194 mg, 2,2 mmoles) en DCM (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante conversión a la sal de hidrocloruro y la recristalización en EtOAc para producir el compuesto del título (300 mg, 0,72 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 3,1 (s, 4H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); MS: 416.
Ejemplo 211 R-N-[2-Cloro-4-(4-aminoanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método Y) (275 mg, 0,75 mmoles), en DCM (15 ml), a una disolución agitada de N-t-butoxicarbonil-1,4-fenilendiamina (156 mg, 0,75 mmoles) y piridina (0,18 ml, 2,2 mmoles), en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se lavó con ácido cítrico acuoso 1 M, con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, y después se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno 3 M en EtOAc (12 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 25% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (275 mg, 0,63 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 6,4 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 436.
Ejemplo 212 R-N-[2-Cloro-4-(4-formilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método Y) (1,2 g, 3,28 mmoles), en EtOAc (20 ml), a una disolución agitada de 2-(4-aminofenil)-1,3-dioxolano (Método V) (800 mg, 4,85 mmoles) y piridina (0,4 ml, 4,8 mmoles), en EtOAc (80 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 10% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como un sólido (1,1 g, 2,5 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,8 (s, 1H); MS: 449.
Ejemplo 213 R-N-[2-Cloro-4-(4-hidroximetilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 1,0 mmoles) a una disolución de R-N-[2-cloro-4-(4-formilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 212) (225 mg, 0,5 mmoles), en etanol (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 ml), la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (220 mg, 0,5 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H) y 8,2 (d, 1H); MS: 451.
Ejemplo 214 R-N-{2-Cloro-4-[N-(2-hidroxietil)-N-(4-amino-fenil)-aminosulfonil]fenil}3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método Y) (580 mg, 1,58 mmoles), en DCM (15 ml), a una disolución agitada de 4-(2-hidroxietilamino)anilina (Método W) (285 mg, 1,9 mmoles) y piridina (0,31 ml, 3,7 mmoles), en DCM (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió a una disolución agitada de hidróxido de litio (332 mg, 8,0 mmoles) en agua (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta pH 7,0. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 50% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (156 mg, 0,3 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,4 (d,2H), 6,7 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); MS: 480.
Ejemplo 215 R-N-{Cloro-4-[4-(2-hidroxietilamino)anilinosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-[2-cloro-4-(clorosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método Y) (770 mg, 2,1 mmoles), en DCM (20 ml), a una disolución agitada de 4-(N-2-tetrahidropiraniloxietil-t-butoxicarbonilamino)anilina (Método X) (620 mg, 1,85 mmoles) y piridina (0,34 ml, 4,08 mmoles), en DCM (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó con ácido cítrico acuoso 1 M, con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloruro de hidrógeno 3 M en EtOAc (12 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 25% de EtOAc en DCM, para proporcionar el compuesto del título como una espuma (260 mg, 0,45 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,6 (t, 1H), 5,4 (t, 1H), 6,4 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 480.
Ejemplo 216 R-N-{2-Cloro-4-[4-(acetamidosulfonil)anilinosulfonil]-fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se agitó sobre tamiz molecular 4 A, a temperatura ambiente durante 3 h, una disolución de R-N-[2-cloro-4-(4-sulfamoilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 36) (175 mg, 0,35 mmoles), ácido acético (50 mg, 0,84 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (306 mg, 2,51 mmoles), en DCM (25 ml). A esta mezcla se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (242 mg, 1,26 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se filtró, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió a una disolución agitada de hidróxido de litio (147 mg, 3,5 mmoles) en agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (140 mg, 0,26 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (d, 1H); MS: 542.
Ejemplo 217 R-N-{2-Cloro-4-[4-(mesilaminocarbonil)anilinosulfonil]-fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpronanamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (195 mg, 1,02 mmoles) a una disolución de R-N-[2-cloro-4-(4-carboxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 115) (320 mg, 0,69 mmoles), metanosulfonamida (79 mg, 0,82 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (250 mg, 2,06 mmoles), en DCM (25 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (15 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (130 mg, 0,24 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 542.
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Ejemplo 218 R-N-{2-Cloro-4-[4-(1-metilpiperazin-4-ilcarbonil)-anilinosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,8 mmoles) a una disolución de R-N-[2-cloro-4-(4-carboxianilino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Ejemplo 115) (314 mg, 0,67 mmoles), en DCM (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (5 ml) y se añadió a una disolución de 1-metilpiperazina (150 mg, 1,5 mmoles), en EtOAc (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó y se evaporó para producir el compuesto del título como una espuma (355 mg, 0,65 mmoles); MS: 547.
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Ejemplos 219-238
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 218, usando la amina apropiada para sustituir a la 1-metilpiperazina, para obtener los compuestos descritos a continuación.
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Ejemplo 239 R-N-{2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietilaminosulfonil)-anilinosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se calentó a 78ºC durante toda la noche una disolución de R-N-[2-cloro-4-(4-fluorosulfonilanilinosulfonil)-fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Método O) (250 mg, 0,5 mmoles), etanolamina (92 mg, 1,5 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles), en etanol (25 ml), y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (10 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma (200 mg, 0,37 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4,6 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 544.
Ejemplos 240-248
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 239, usando la amina apropiada para sustituir a la etanolamina, para obtener los compuestos descritos a continuación.
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Ejemplo 249 R-N-[2-Cloro-4-(5-trifluorometilpirid-2-ilaminosulfonil)-fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se disolvieron en piridina (2 ml) R-N-(2-cloro-4-clorosulfonilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Método M) (293 mg, 0,80 mmoles) y 2-amino-5-trifluorometilpiridina (130 mg, 0,80 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 85ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se concentró a vacío para producir un aceite, que se purificó en una columna Bond Elut para producir el compuesto del título como un sólido (285 mg, 0,58 mmoles). RMN: 1,55 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 12,09 (br s, 1H); MS: 490.
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Ejemplos 250-264
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 249, usando el aminoheterociclo apropiado para sustituir a la 2-amino-5-trifluorometilpiridina, para obtener los compuestos descritos a continuación, con rendimientos de 18-92%.
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Ejemplo 265 R-N-[2-Cloro-4-(N'-fenilureidosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 h una disolución de R-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 40) (345 mg, 1,0 mmoles), fenilisocianato (122 mg, 1,02 mmoles) y cloruro de cobre (I) (5 mg, 0,052 mmoles), en DMF (5 ml). La disolución se vertió sobre agua, y ésta se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (1 ml). El sólido precipitado se extrajo con éter dietílico (25 ml), y el extracto de éter se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 10% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como un sólido (70 mg, 0,15 mmoles). RMN: 1,9 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H); MS: 464.
Ejemplo 266 R-N-{2-Cloro-4-[N-metil-N-(pirazin-2-il)aminosulfonil]-fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió carbonato potásico (65 mg, 0,47 mmoles) y R-N-[2-cloro-4-(pirazin-2-ilamino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 264) (200 mg, 0,47 mmoles) a acetona (10 ml). A la suspensión resultante se añadió yoduro de metilo (0,03 ml, 0,48 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h antes de concentrarla a vacío. Al residuo se añadió agua (15 ml), que se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron y se concentraron a vacío para dejar una espuma, que se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título como una espuma (100 mg, 0,23 mmoles). RMN: 1,60 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); MS: 437.
Ejemplo 267 R-N-[2-Cloro-4-[N-metil-N-(5-trifluorometilpirid-2-il)aminosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida
Se añadió carbonato potásico (51 mg, 0,52 mmoles) y R-N-[2-cloro-4-(5-trifluorometilpirid-2-ilaminosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 249) (180 mg, 0,37 mmoles) a acetona (10 ml). Después se añadió a la disolución resultante yoduro de metilo (0,023 ml, 0,37 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h antes de concentrarla a vacío. Se añadió agua (2 ml) al residuo, que se acidificó con HCl 2 M, y se añadió DCM (1 ml). La mezcla se absorbió sobre una columna Bond Elut, y todos los componentes orgánicos de la mezcla se eliminaron por lavado con DCM. Esta disolución resultante se concentró a vacío para producir un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título como una espuma (66 mg, 0,13 mmoles). RMN: 1,60 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,90 (br s, 1H); MS: 504.
Ejemplo 268 R-N-{2-Cloro-4-[N-etil-N-(pirazin-2-il)aminosulfonil]fenil} -3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió carbonato potásico (64 mg, 0,65 mmoles) y R-N-[2-cloro-4-(pirazin-2-ilamino-sulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 264) (203 mg, 0,47 mmoles) a acetona (10 ml). A la suspensión resultante se añadió yoduro de etilo (0,078 ml, 0,98 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 h antes de concentrarla a vacío. Se añadió HCl 1 M (15 ml) al residuo, que entonces se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron y se concentraron a vacío para dejar una espuma que se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título como una espuma (78 mg, 0,17 mmoles). RMN: 1,04 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,80 (q, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,89 (br s, 1H); MS: 451.
Ejemplo 269 R-N-{2-Cloro-4-[N-etil-N-(5-trifluorometilpirid-2-il)aminosulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propana-mida
Se añadió carbonato potásico (74 mg, 0,75 mmoles) y R-N-[2-cloro-4-(5-trifluorometilpirid-2-ilaminosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 249) (246 mg, 0,51 mmoles) a acetona (10 ml). Se añadió yoduro de etilo (0,045 ml, 0,055 mmoles) a la suspensión resultante, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se añadió yoduro de etilo (0,045 ml, 0,055 moles) a la mezcla, la cual se agitó entonces a temperatura ambiente durante otras 46 h antes de concentrarla a vacío. Al residuo se añadieron HCl 1 M (5 ml) y EtOAc (1 ml), residuo el cual se absorbió sobre una columna Bond Elut, y todos los componentes orgánicos de la mezcla se eliminaron por lavado con EtOAc. Esta disolución resultante se concentró a vacío para dejar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título como una espuma (81 mg, 0,16 mmoles). RMN: 1,18 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H); MS: 518.
Ejemplo 270 R-N-[2-Cloro-4-(4-hidroxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se hidrogenó una disolución de R-N-[2-cloro-4-(4-benciloxianilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Ejemplo 39) (1,85 g, 3,5 mmoles), en EtOAc (200 ml), sobre Pd al 10%/c durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración, y se evaporó el EtOAc. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 10% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (1,55 g, 3,5 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 6,6 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 437.
Ejemplo 271 S-N-{2-cloro-4-[(4-sulfamoilanilino)sulfonil]fenil}-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de R-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método C1) (223 mg, 1,25 mmoles), en DCM (10 ml), a una mezcla agitada de 2-cloro-4-[(4-sulfamoil-anilino)sulfonil]anilina (Método A1) (362 mg, 1,0 mmoles) y 2,6-di-terc-butilpiridina (0,28 ml, 1,25 mmoles), en EtOAc (25 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, con disolución de hidrogenocarbonato sódico acuosa y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 25% de EtOAc en hexano, para dar, como una espuma, el compuesto del título (270 mg, 0,54 mmoles). EA encontrado: C, 39,4; H, 3,4; N, 7,4; S, 11,5%; C_{16}H_{15}N_{3}F_{3}ClS_{2}O_{6} 0,5 EtOAc requiere: C, 39,6; H, 3,5; N, 7,7; S, 11,7%; RMN: 1,6 (s, 3H), 7,2 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); MS: 500.
Ejemplo 272 R-N-[2-Cloro-5-(2-cloroanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de cloruro de S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo (Método P) (95 mg, 0,53 mmoles), en DCM (5 ml), a una mezcla agitada de 2-cloro-5-(2-cloroanilino-sulfonil)anilina (Método B1) (140 mg, 0,44 mmoles) y 2,6-di-t-butilpiridina (0,12 ml, 0,53 mmoles) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 11M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 5% de EtOAc en DCM, para dar, como una espuma, el compuesto del título (178 mg, 0,39 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,4 (d, 1H); MS: 455.
Preparación de los Materiales de Partida
Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones (Métodos A-B1) son ilustraciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
Método A
2-Cloro-4-(morfolinosulfonil)anilino
Se agitó a temperatura ambiente, durante 4 h, una disolución de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina (536 mg, 2 mmoles), morfolina (0,2 ml, 2,3 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles) y piridina (0,19 ml, 2,3 mmoles), en DCM (25 ml). La mezcla se lavó con agua y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (25 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, y se añadió agua (25 ml) al residuo. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc; la fase orgánica se separó, después se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta sequedad para producir el compuesto del título (500 mg, 1,8 mmoles). MS: 275.
Método B
N-(2-Cloro-4-fluorosulfonilfenil)-2-acetoxi-2-metilpropanamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una disolución de 2-cloro-4-fluorosulfonilanilina (2,5 g, 12 mmoles), cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (2,35 g, 14 mmoles) y piridina (1,2 ml, 14,5 mmoles), en DCM (50 ml). La mezcla se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 25% de EtOAc/isohexano, y el producto oleoso, el compuesto del título (2,0 g, 5,9 mmoles), solidificó al dejar reposar. MS: 336.
Método C
2-Cloro-4-(3-bromo-4-cloroanilinosulfonil)anilina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una disolución de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina (370 mg, 1,38 mmoles), 3-bromo-4-cloroanilina (250 mg, 1,2 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (10 mg) y piridina (0,11 ml, 1,3 mmoles), en DCM (10 ml). La disolución se lavó con agua y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (25 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, y se añadió agua (25 ml) al residuo. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica separada se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta sequedad para producir el compuesto del título (500 mg, 1,1 mmoles). MS: 435.
Método D
2-Cloro-4-(4-metoxianilinosulfonil)anilina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una disolución de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina (536 mg, 2. mmoles), 4-metoxianilina (246 mg, 2 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles) y piridina (0,19 ml, 2,3 mmoles), en DCM (25 ml). La disolución se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (25 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se neutralizó hasta pH 7,0 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad para producir el compuesto del título (620 mg, 1,98 mmoles). MS: 311.
Método E
2-Cloro-4-(alilaminosulfonil)anilina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una disolución de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina (670 mg, 2,5 mmoles) y alilamina (342 mg, 5,7 mmoles), en DCM (25 ml). La mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (25 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporo hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se neutralizó hasta pH 7,0 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad para producir el compuesto del título (550 mg, 2,2 mmoles). MS: 245.
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Método F
2-Cloro-4-(tien-2-ilmetilaminosulfonil)anilina
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una disolución de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina (320 mg, 1,2 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles), piridina (0,1 ml, 1,2 mmoles) y 2-tiofenmetilamina (120 mg, 1,08 mmoles), en DCM (8 ml). La mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M, y después la fase orgánica se concentró. El residuo se disolvió en etanol (7 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (2 ml), y se la mezcla se calentó a 60ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, y la fase del disolvente se concentró para producir el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Método G
2-Fluoro-4-(2-fluoroanilinosulfonil)anilina
Se siguió el Método D, excepto que se usó N-acil-2-fluoro-4-clorosulfonilanilina (Método H) en lugar de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina; se usó 2-fluoroanilina en lugar de 4-metoxianilina; y no se usó 4-dimetilaminopiridina, para producir el compuesto del título.
Método H
N-Acil-2-fluoro-4-clorosulfonilanilina
Se añadió en porciones la sal de N-acil-2-fluoro-4-sulfoanilina y de trietilamina (1:1) (Método I) (39 g, 0,12 moles), durante 30 minutos, a POCl_{3} (60 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, y después se vertió lentamente sobre una disolución agitada de hielo y agua. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró para producir el compuesto del título como un sólido (26 g, 0,10 moles). RMN (CDCl_{3}): 2,25 (s, 3H), 7,55 (br s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,65 (t, 1H); MS: 190.
Método I
Sal de N-acil-2-fluoro-4-sulfoanilina y de trietilamina (1:1)
Se añadió gota a gota 2-fluoroanilina (40 g, 0,36 moles) a una disolución agitada de ácido sulfúrico concentrado (60 ml), y la mezcla se calentó a 190ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre una disolución agitada de hielo y agua. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró para producir un sólido, 2-fluoro-4-sulfoanilina (41 g). RMN: 7,05 (t, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 8,1 (br s, 3H): MS: 190 (M-H). La 2-fluoro-4-sulfoanilina (41 g) se disolvió en anhídrido acético (70 ml), y se agitó en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (22 g, 0,22 moles) muy lentamente, con agitación vigorosa (y liberación concomitante de calor). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 14 h, en cuyo momento se formó un sólido; éste se filtró para producir el compuesto del título (39 g, 0,12 moles). MS: 232.
Método J
1-(t-Butoxicarbonil)-4-(4-amino-3-metilbenceno)-sulfonil-piperazinida
Se siguió el Método D, excepto que se usó N-acil-2-metil-4-clorosulfonilanilina (Método K) en lugar de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina, se usó 1-(t-butiloxi-carbonil)piperazina en lugar de 4-metoxianilina, y no se usó 4-dimetilaminopiridina, para producir el compuesto del título.
Método K
N-Acil-2-metil-4-clorosulfonilanimina
Se añadió en porciones, durante 30 minutos, la sal de N-acil-2-metil-4-sulfoanilina y trietilamina (1:1) (Método L) (35 g, 0,11 moles) a POCl_{3} (50 ml), a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, y después se vertió lentamente sobre una disolución agitada de hielo y agua. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró para producir el compuesto del título como un sólido (25 g, 0,10 moles). MS: 246.
Método L
Sal de N-acil-2-metil-4-sulfoanilina y trietilamina (1:1)
Se disolvió en anhídrido acético (50 ml) 2-metil-4-sulfoanilina (30 g, 0,16 moles), y se agitó en un baño de hielo. Se añadió muy lentamente trietilamina (23 ml, 0,18 moles) con agitación vigorosa (y liberación concomitante de calor). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 14 h, en cuyo momento se formó un sólido; éste se filtró para producir el compuesto del título (35 g, 0,11 moles). RMN: 1,15 (t, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 1H), 3,1 (q, 6H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,85 (t, 1H), 9,7 (br s, 1H); MS: 228.
Método M
R-N-(2-Cloro-4-clorosulfonilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió R-N-(2-clorofenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Método N) (13,8 g, 52 mmoles) en porciones a una disolución enfriada (0ºC) de ácido clorosulfónico (25 ml) durante 15 minutos, y después la mezcla se calentó hasta 85ºC. Después de 4,5 h, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y después se vertió muy lentamente sobre una mezcla agitada de hielo y agua. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite marrón. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, usando 10:1 de iso-hexano:EtOAc, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (11 g, 30 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H); MS: 364.
Método N
R-N-(2-Clorofenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11,7 ml, 164 mmoles) a una disolución agitada de ácido R-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (10 g, 63 mmoles), en tolueno (100 ml), enfriada en un baño de hielo. La mezcla se calentó entonces hasta 80ºC, y la suspensión se disolvió para producir una disolución clara. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió, y después se concentró para producir un aceite ligeramente marrón. Este aceite se redisolvió en DCM (140 ml), y se añadió DMF (4 gotas), seguido de cloruro de oxalilo (6 ml, 69 mmoles). La disolución se hizo burbujear vigorosamente, y la mezcla de reacción se dejó agitar. Después de 15 h, esta mezcla de reacción se añadió lentamente a una disolución agitada de 2-cloroanilina (8,7 g, 68 mmoles) y piridina (5,5 ml, 68 mmoles) en DCM (150 ml). Después de 15 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró, y el residuo se disolvió en metanol (500 ml). Después se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (7,8 g, 0,19 moles), en agua (120 ml), y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró entonces, y el residuo se acidificó hasta pH 2 (mediante adición de ácido clorhídrico concentrado). Se añadió EtOAc (150 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 100 ml) y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, usando 6:1 de iso-hexano:EtOAc, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (13,8 g, 52 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 7,1-7,25 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 9,7 (br s, 1H); MS: 266.
Método O
R-N-[2-Cloro-4-(4-fluorosulfonilanilinosulfonil)fenil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió una disolución de R-N-(2-cloro-4-clorosulfonilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanamida
(Método M) (3,46 g, 9,45 mmoles), en DCM (200 ml), a una disolución agitada de 4-fluorosulfonilanilina (1,99 g, 11,3 mmoles) y piridina (1,52 ml, 18,2 mmoles), en DCM (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 30% de EtOAc en DCM, para producir el compuesto del título como una espuma (4,56 g, 9,05 mmoles). RMN: 1,6 (s, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,3 (d, 1H); MS: 504.
Método P
Cloruro de S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,07 ml, 12 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método Q) (1,95 g, 12 mmoles), en DCM (42 ml) y DMF (0,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-15 h para producir una disolución del compuesto del título que se usó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
Método Q
Ácido (R)-(+)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
Se resolvió ácido R/S-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico según el método de resolución descrito en la Solicitud de Patente Europea nº EP 524781 (descrito para la preparación de ácido (S)-(-)), excepto que se usó (1S,2R)-norefedrina en lugar de (1R,2S)-norefedrina o (S)-(-)-1-feniletilamina, para producir el compuesto del título, [\alpha]_{D}^{20} +18,1º (c, 8,8 en MeOH); el análisis de RMN del ácido en presencia de (R)-(+)-1-feniletilamina dio una pureza enantiomérica de >98%. RMN (CDCl_{3}): 1,27 (s, 3H) para el enantiómero (R), 1,21 (s, 3H) para el enantiómero (S).
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Método R
2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietiltio)anilinosulfonil]anilina
Se calentó a reflujo toda la noche una disolución de 4-acetamidotiofenol (8,35 g, 50,0 mmoles), carbonato de etileno (5,5 g, 62,5 mmoles) y etóxido sódico (4,1 g, 60,0 mmoles), en etanol (250 ml), y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en éter dietílico (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (120 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (60 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se neutralizó hasta pH 7 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), y se añadió a una disolución de cloruro de 4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo (5,5 g, 20,5 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,4 mmoles) y piridina (5,0 ml, 60 mmoles), en DCM (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, la disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en éter dietílico (450 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (100 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se neutralizó hasta pH 7 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando 25% de EtOAc en DCM para producir el compuesto del título (630 mg, 1,8 mmoles). RMN: 2,9 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H); MS: 357.
Método S
2-Cloro-4-[4-(2-etoxietiltio)anilinosulfonil]anilina
Se calentó a reflujo toda la noche una disolución de 4-acetamidotiofenol (8,35 g, 50,0 mmoles), carbonato de etileno (5,5 g, 62,5 mmoles) y etóxido sódico (4,1 g, 60,0 mmoles), en etanol (250 ml), y después se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en éter dietílico (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (120 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2M (60 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se neutralizó hasta pH 7 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1M. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM (100 ml), y se añadió a una disolución de cloruro de 4-acetamido-3-clorobenceno-sulfonilo (5,5 g, 20,5 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,4 mmoles) y piridina (5,0 ml, 60 mmoles), en DCM (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, la disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en éter dietílico (450 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (100 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2M (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se neutralizó hasta pH 7 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1M. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando 10% de EtOAc en DCM, para dar el compuesto del título (1,53 g, 3,96 mmoles). RMN: 1,0 (t, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H), 6,2 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H); MS: 385.
Método T
2-Cloro-4-[4-(metoxicarbonil)anilinosulfonil]anilina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una disolución de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina (13,4 g, 50,0 mmoles), 4-aminobenzoato de metilo (7,55 g, 50,0 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,8 mmoles) y piridina (5,0 ml, 60 mmoles), en DCM (350 ml). La disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc (1,0 l), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (600 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2M (137 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se acidificó hasta pH 1 por adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en metanol (200 ml), la disolución se enfrió hasta -35ºC y se trató con cloruro de tionilo (18,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título (13,6 g, 40,0 mmoles); MS: 339.
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Método U
2-Cloro-4-[1-(t-butoxicarbonil)piperazin-4-ilsulfonil]-anilina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una disolución de N-acil-2-cloro-4-clorosulfonilanilina (10,0 g, 37,3 mmoles), 1-(t-butoxicarbonil)piperazina (7,0 g, 37,6 mmoles) y trietilamina (7,77 ml, 56,4 mmoles), en DCM (150 ml). La disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml), se lavó con ácido cítrico acuoso 0,7 M, disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio acuosa y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (100 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (87,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (75 ml) al residuo, y la mezcla se filtró, el sólido se lavó con agua, se secó y cristalizó en EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido (11,4 g, 30,3 mmoles); P.f. 243-244ºC. RMN: 1,35 (s, 9H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 6,35 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H); MS: 374.
Método V
2-(4-Aminofenil)-1,3-dioxolano
Se añadió ácido 4-toluenosulfónico (100 mg, 0,5 mmoles) a una mezcla de 4-nitrobenzaldehído (7,55 g, 50 mmoles) y etilenglicol (4,65 g, 75,0 mmoles), en tolueno (125 ml), y la mezcla se calentó a reflujo usando un separador de agua Dean-Stark durante 2 h. La disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc (125 ml), se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (200 ml), y se hidrógeno sobre Pd al 10%/C durante 4h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó mediante filtración, el etanol se evaporó para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Método W
4-(2-Hidroxietilamino)anilina
Se trató con carbonato potásico (6,9 g, 50 mmoles) una mezcla de etanolamina (2,29 g, 37,5 mmoles) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (3,53 g, 25,0 mmoles), en dimetilsulfóxido (25 ml), y se calentó a 90ºC toda la noche. La mezcla se enfrió y se vertió sobre agua (250 ml), el sólido precipitado se separó por filtración, se secó, se disolvió en etanol (50 ml), y se hidrógeno sobre Pd al 10%/C durante 4h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración, se evaporó el etanol, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando EtOAc, para dar el compuesto del título (740 mg, 5,0 mmol). RMN: 2,95 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,55 (t, 1H), 6,4 (m, 4H); MS: 153 (M+H)^{+}.
Método X
4-(N-2-Tetrahidropiraniloxietil-t-butoxicarbonilamino)-anilina
Se añadió ácido 4-toluenosulfónico (100 mg, 0,5 mmoles) a una mezcla de N-t-butoxicarboniletanolamina (7,7 ml, 50 mmoles) y 3,4-dihidropirano (5,7 ml, 62,5 mmoles), en DCM (125 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se filtró a través de una almohadilla corta de alúmina básica, con 10% de EtOAc en hexano, el disolvente se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en dimetilacetamida (5 ml), y se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (400 mg de dispersión al 50% en aceite mineral, 10 mmoles), en dimetilacetamida (5 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió a una disolución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,06 g, 7,5 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml), y se calentó a 50ºC durante 4h. La mezcla enfriada se vertió sobre agua (150 ml), la disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) y se hidrogenó sobre Pd al 10%/C durante 4h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración, se evaporó el etanol, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando 30% de EtOAc en hexano, para dar el compuesto del título (640 mg, 1,9 mmoles). RMN: 1,2-1,6 (m, 15H), 3,4-3,8 (m, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H); MS: 337 (M+H)^{+}.
Método Y
R-N-(2-Cloro-4-clorosulfonilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió R-N-(2-clorofenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida (Método Z) (4,71 g, 17,6 mmoles), en porciones, a una disolución enfriada (baño de hielo) y agitada de ácido clorosulfónico (9 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 85ºC durante 270 mins. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre una suspensión de hielo/agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite. La purificación mediante cromatografía en columna produjo el compuesto del título como un sólido (4,03 g, 11,0 mmol). RMN (CDCl_{3}): 1,80 (s, 3H), 3,46 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,44 (s, 1H); MS: 364.
\newpage
Método Z
R-N-(2-Clorofenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanamida
Se añadió 2-cloroanilina (3,2 ml) y 2,6-di-t-butilpiridina (7,4 ml) a una disolución de cloruro de S-3,3,3,-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo [producido in situ mediante la reacción del ácido R-3,3,3,-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoico (4,74 g, 30 mmoles) con cloruro de oxalilo 2 M (16,5 ml, 33 mmoles), en DCM (50 ml)], en DCM. La disolución resultante se agitó durante 20h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua, con salmuera, se secó, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido (4,76 g, 17,8 mmoles). RMN: 1,60 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); MS: 266.
Método A1
2-Cloro-4-[(4-sulfamoil-anilino)sulfonil]anilina
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 días una disolución de cloruro de 4-acetamido-3-clorobenceno-sulfonilo (2,68 g, 10,0 mmoles), sulfanilamida (2,06 g, 12,0 mmoles), dimetilaminopiridina (1,22 g, 10,0 mmoles) y piridina (2,40 ml, 10,0 mmoles), en EtOAc (150 ml). La disolución se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1,0 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en etanol (100 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (22,1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (25 ml) al residuo, y la disolución se neutralizó hasta pH 7,0 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar, como un sólido, el compuesto del título (2,34 g, 6,5 mmoles). P.f. 197º-198º; RMN: 6,3 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,2 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 2H); MS: 360.
Método B1
2-Cloro-5-(2-cloroanilino-sulfonil)anilina
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una disolución de cloruro de 3-nitro-4-clorobencenosulfonilo (768 mg, 3,0 mmoles), 2-cloroanilina (383 mg, 3,0 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles) y piridina (0,30 ml, 3,6 mmoles), en DCM (35 ml). La disolución se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1,0 M y con salmuera, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (30 ml), y se hidrógeno sobre Pd al 10%/C durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración, y el EtOAc se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina básica, usando 5% de metanol en EtOAc, para dar, como un sólido, el compuesto del título (140 mg, 0,44 mmoles). MS: 315.
Método C1
Cloruro de R-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,07 ml, 12 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (S)-(-)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (Método D1) (1,95 g, 12 mmoles), en DCM (42 ml) y DMF (0,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-15 h para dar una disolución del compuesto del título que se usó, en reacciones subsiguientes, sin purificación adicional.
Método D1
Ácido (S)-(-)-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico
Se resolvió ácido R/S-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico según el método de resolución descrito en la Solicitud de Patente Europea nº EP 524781, para producir el compuesto del título, [\alpha]_{D}^{20} -18,6º (c, 8,8 en MeOH).
Método E1
Cloruro de R/S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilo
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,07 ml, 12 mmoles) a una suspensión agitada de ácido R/S-2-hidroxi-2-metil-3,3,3-trifluoropropanoico (1,95 g, 12 mmoles), en DCM (42 ml) y DMF (0,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-15 horas para producir una disolución del compuesto del título, que se usó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplo 273
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (en adelante compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
(a): Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur 182,75
Croscarmelosa de sodio 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b): Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c): Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. Eur 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d): Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. Eur 488,5
Estearato de magnesio 1,5
(e): Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución de hidróxido de sodio 1M 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar el pH hasta 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f): Inyección II 10 mg/ml
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Disolución de hidróxido de sodio 0,1 M 15,0% v/v
Agua para inyección Hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(g): Inyección III (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100%
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de
i)
hidrógeno;
ii)
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcanoil (C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2-}amino, alquil (C_{1-6})sulfanilo, N-(alquilo C_{1-6})-carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi (C_{1-6})-carbonilo), fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, trifluorometoxi, tiadiazolilo o sulfamoilo), piridilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofurano e imidazolilo;
iii)
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, sulfamoilo, carbamoilo, amino, formilo, carboxi, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcoxi C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más fenilo), alcanoilo C_{1-6}, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alquil (C_{1-6})-sulfanilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), alquil (C_{1-6})sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), N-(alquil C_{1-6})amino (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, hidroxi o tetrahidrofurano), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcoxi C_{1-6}), N-(alquenil C_{2-6})carbamoilo, N-(cicloalquil C_{3-6})carbamoilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquenil C_{2-6})-aminosulfonilo, N-(cicloalquil C_{3-6})-aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, amino o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino-sulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alcanoil (C_{1-6})aminosulfonilo, alquil (C_{1-6})sulfonilaminocarbonilo, morfolinosulfonilo, piperazinilcarbonilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C_{1-6}), morfolinocarbonilo, pirrolidinilsulfonilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
iv)
cicloalquilo C_{3-6} (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi);
v)
alquenilo C_{2-6},
vi)
alcanoilo C_{1-6} [opcionalmente sustituido con uno o más amino o fenilo (en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo)];
vii)
benzoilo (opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, ciano, benciloxi, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, hidroxi);
viii)
N-fenilcarbamoilo; o
ix)
un grupo heterocíclico seleccionado de tetrahidrofurano, piperidinilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C_{1-6}), piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más trifluorometilo, alquilo C_{1-6} o halo), pirimidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino), tienilo (opcionalmente sustituido con uno o más carbamoilo), isoxazolilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}) y pirazinilo (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}); o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, piperidinilo [opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo C_{1-6} (en el que dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con hidroxi) o pirrolidinilo], piperazinilo [opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcanoilo C_{1-6} (en el que dicho alcanoilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6}, alcanoil (C_{1-6})amino, hidroxi o amino), alquilo C_{1-6} (en el que dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), alquil (C_{1-6})sulfonilo, fenilsulfonilo (en el que dicho fenilsulfonilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquil (C_{1-6})sulfonilo), morfolinocarbonilo o tetrahidrofurilcarbonilo], indolinilo, pirrolilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi), tiomorfolino, 3-pirrolinilo u homopiperazinilo (opcionalmente sustituido en un nitrógeno anular con alquilo C_{1-6}).
R^{3} y R^{4} son como se definen en (c) o (d);
R^{5} es como se define en (e) o (f);
en la que:
(c)
ya sea R^{3} y R^{4} son independientemente metilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, con la condición de que R^{3} y R^{4} no sean ambos metilo;
(d)
R^{3} y R^{4} son ambos metilo;
(e)
R^{5} es alquilo C_{1-4}
(f)
R^{5} es halo;
con la condición de que, cuando R^{1} y R^{2} se seleccionen ambos independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-3}, piridilo y fenilo, que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquenil (C_{2-4})oxi, hidroxi, halo y ciano,
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, pirrolidinilo o imidazolilo; R^{3} y R^{4} son ambos como se definen en (c), entonces R^{5} no es como se define en (e),
y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que uno de R^{3} y R^{4} es metilo y el otro es trifluorometilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{5} se selecciona de halo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{5} se selecciona de fluoro y cloro.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, ciclopropilo, 4-hidroxiciclohexilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-(morfolinosulfonil)fenilo, pirid-3-ilo, 2-carbamoiltien-3-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 5-cloropirid-2-ilo, 5-metilpirid-2-ilo, pirimid-2-ilo, 4,6-dimetilpirimid-2-ilo o 5,6-dimetilpirazin-2-ilo;
o R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman 4-hidroxipiperidinilo o 1-(hidroxiacetil)-piperazin-4-ilo.
6. Un compuesto de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1b} y R^{2b} se seleccionan independientemente de:
i)
hidrógeno;
\newpage
ii)
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})sulfanilo, alquil (C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}-amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})-amino-sulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo;
iii)
un grupo heterocíclico seleccionado de piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})-sulfanilo, alquil (C_{1-6})sulfinilo, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}-amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2-}aminosulfonilo;
o R^{1b} y R^{2b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman piperidinilo o piperazinilo; en el que dichos piperidinilo y piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos, en un carbono anular, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenil (C_{2-6})oxi, hidroxi, halo, ciano, alquil (C_{1-6})-sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfinilo, alquil (C_{1-6})sulfonilo, sulfamoilo, carboxi, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}
amino, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcanoil (C_{1-6})amino, alcanoil (C_{1-6})(N-alquil C_{1-6})amino, alcanoilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, N-(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, hidroximetilo, hidroxiacetilo o N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo; y dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con un grupo seleccionado de alcanoilo C_{1-6}, alquil (C_{1-6})-sulfonilo, alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo; y en la que cualquier grupo alquilo C_{1-6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})_{2}amino, carboxi, alcoxi C_{1-6}, carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}-carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil (C_{1-6})-aminosulfonilo, N-(alquil C_{1-6})_{2}aminosulfonilo, alquil (C_{1-6})sulfonilamino, alcanoil (C_{1-6})amino, alquil (C_{1-6})-sulfanilo, alquil (C_{1-6})-sulfinilo y alquil (C_{1-6})sulfonilo, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ib) según las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo de éste, en asociación con un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula (I) o (Ib) según las reivindicaciones 1 a 6, y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de éste, destinados para ser utilizados como medicamento.
9. Uso de un compuesto de fórmula (I) o (Ib) según las reivindicaciones 1 a 6, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo de éste, para la fabricación de un medicamento destinado a ser utilizado para la producción de un aumento de la actividad de PDH en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo de éste, comprendiendo dicho procedimiento:
(a)
desproteger un compuesto protegido de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
18
en la que Pg es un grupo protector de alcohol;
\newpage
(b)
acoplar una anilina de formula (III):
19
con un ácido de formula (IV)
20
en la que G es un grupo hidroxilo;
(c)
acoplar una anilina de formula (III) con un derivado de ácido activado de formula (IV), en la que G es un grupo hidroxilo eventualmente protegido en forma de un éster o de un éter;
(d)
hacer reaccionar un compuesto de formula (XI)
21
en la que K es un átomo o un grupo saliente, con una amina de formula R^{1}R^{2}NH;
y después, llegado el caso:
i)
transformar un compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I);
ii)
eliminar todos los grupos protectores; o
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.
11. Utilización de un compuesto de formula (I) o (Ib) según las reivindicaciones 1 a 6, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un éster hidrolizable in vivo de éste, para la fabricación de un medicamento destinado a ser utilizado para el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia cardíaca y ciertas miopatías cardiacas, isquemia de miocardio, isquemia cerebral y reperfusión, debilidad muscular, hiperlipidemias, enfermedad de Alzheimer y/o aterosclerosis.
12. Utilización de un compuesto de formula (I) o (Ib) según las reivindicaciones 1 a 6, o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un éster hidrolizable in vivo de éste, para la fabricación de un medicamento destinado a ser utilizado para el tratamiento de estados mórbidos asociados con trastornos del uso de glucosa, tales como la diabetes mellitus, la obesidad, y la acidemia láctica.
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