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EP3784656B1 - Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern Download PDF

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EP3784656B1
EP3784656B1 EP19720502.4A EP19720502A EP3784656B1 EP 3784656 B1 EP3784656 B1 EP 3784656B1 EP 19720502 A EP19720502 A EP 19720502A EP 3784656 B1 EP3784656 B1 EP 3784656B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mol
formula
cyclopropyl
water
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
EP19720502.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP3784656A1 (de
Inventor
Peter Fey
Mathias Berwe
Jörg WIRTHS
Ralf Wischnat
Markus Longerich
Antje DIETZEL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elanco Animal Health GmbH
Original Assignee
Elanco Animal Health GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elanco Animal Health GmbH filed Critical Elanco Animal Health GmbH
Publication of EP3784656A1 publication Critical patent/EP3784656A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP3784656B1 publication Critical patent/EP3784656B1/de
Active legal-status Critical Current
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a process for the hydrolysis of quinolone carboxylic acid esters to quinolone carboxylic acids.
  • Fluoroquinolone carboxylic acids are important intermediates for the preparation of known pharmaceutically active compounds from the quinolone class.
  • benofloxacin benofloxacin, binfloxacin, cinoxacin, ciprofloxacin, danofloxacin, difloxacin, enoxacin, enrofloxacin, fleroxacin, ibafloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, marbofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, orbifloxacin, pefloxacin , pipemidic acid, temafloxacin, tosufloxacin, sarafloxacin, sparfloxacin and pradofloxacin.
  • Pradofloxacin is a highly effective quinolone antibiotic used in veterinary medicine. Its antibacterial effect as well as indications, forms of use and suitable preparations are, for example, in WO 97/31001 A1 , WO 03/007995 A1 , WO 03/101422 A1 , WO 04/082658 A1 , WO 05/018641 A1 , WO 05/044271 A1 and WO 06/061156 A1 .
  • One step in the multistep synthesis of pradofloxacin is the hydrolysis of a quinolone carboxylic acid ethyl ester.
  • the pH for the hydrolysis of quinolone carboxylic acid esters can be lowered using hydrochloric acid or sulfuric acid/acetic acid.
  • the hydrochloric acid process has the disadvantage that the reaction mixture is very corrosive and the plant provided for carrying out the reaction must be correspondingly corrosion-resistant. This results in high costs.
  • the mother liquors have to be neutralized before disposal, which involves costs, large amounts of waste are produced and the process has a comparatively large number of steps.
  • the sulfuric acid/acetic acid process has the advantage that the acetic acid used can be recovered by distillation and that less corrosive media can be used.
  • WO 98/26779 A1 discloses in Example Z 22 of the specification the synthesis of 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.
  • 3.8 g (0.1 mol) of ethyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate were added in a mixture of 100 ml of acetic acid and 20 ml of water and 10 ml of concentrated sulfuric acid refluxed for 3 hours.
  • EP 0 276 700 A1 discloses in example 1 of the specification the hydrolysis of ethyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate. 1 g of this compound were together with 3.5 ml acetic acid, 3 ml water and 0.3 ml sulfuric acid at 140 -145 °C for 4 hours. It was then diluted with water and the solid was isolated. 0.7 g of the free carboxylic acid with a melting point of 281-282° C. was obtained. 20 mol of acetic acid, 1.89 mol of sulfuric acid and 55.8 mol of water were used per mol of the ester.
  • EP 0 169 993 A2 discloses in Example A of the specification that a mixture of 94 g of ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, 600 ml of glacial acetic acid, 450 ml of water and 70 ml of concentrated sulfuric acid was refluxed for 1.5 hours. The hot suspension was then poured onto ice, the precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried at 100° C. under reduced pressure.
  • EP 1 319 656 A1 discloses in Example 2 the reaction of 29.4 g of ethyl 1-cyclopropyl-7-chloro-6-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (0.088 mol), 160 mL of acetic acid, 100 ml of water and 18 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture was stirred at 100-110° C. for 40 minutes. The resulting mixture was cooled and filtered. The precipitate was recrystallized from chloroform-ethanol. 23.8 g of the free carboxylic acid were obtained. 31.8 mol of acetic acid, 3.84 mol of sulfuric acid and 61.1 mol of water were used per mol of the ester.
  • EP 1 236 718 A1 discloses in Example 1 that 300 g of ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, 106.8 g of water and 426 g of acetic acid were initially taken and 3.8 g of sulfuric acid were added became. The mixture was refluxed for 3 hours. 310 ml of distillate were then distilled off until a bottom temperature of 109° C. was reached. The mixture was then cooled to 80° C. and 157.5 g of 4.8% strength by weight sodium acetate solution were added dropwise. The pH was then in the range from 3 to 4. The mixture was then cooled to 20° C.
  • the object of the present invention is to provide an improved process for the hydrolysis of quinolone carboxylic acid esters, in which as few waste products as possible are produced and in which the quinolone carboxylic acid obtained has the highest possible purity.
  • step A) ⁇ 30 to ⁇ 40 mol of acetic acid, ⁇ 0.3 to ⁇ 1 mol of sulfuric acid and ⁇ 0.9 to ⁇ 2.5 mol of water are used per mole of compounds of the formula (II).
  • acetic acid and sulfuric acid can be used in aqueous or anhydrous form.
  • the stated amounts are based on 100% acetic acid and 100% sulfuric acid. If water-containing acetic acid and/or water-containing sulfuric acid is used, less water has to be used depending on their water content.
  • Acetic acid is preferably in the form of glacial acetic acid, sulfuric acid preferably in the form of 96 bis 100% sulfuric acid used.
  • Water, acetic acid and sulfuric acid are preferably added by initially introducing the ester (II), the acetic acid and the sulfuric acid and then adding the water. It is also possible first to introduce the ester (II), the water and the acetic acid and then to add the sulfuric acid. Preferably the reaction mixture is heated for 10 to 25 hours, more preferably 12 to 22, most preferably 16 to 20 hours.
  • step A In addition to the ester (II), acetic acid, water and sulfuric acid, no further chemically reactive or catalytically active compounds are preferably used in step A).
  • ⁇ 95 mol % of the compounds of the formula (II) used are converted into compounds of the formula (I) in step A).
  • This yield is preferably ⁇ 96 mol %, more preferably ⁇ 99.5 mol %.
  • the reaction in step A) is carried out at a temperature of ⁇ 90 to ⁇ 99.degree. This temperature is preferably ⁇ 92 to ⁇ 97°C, more preferably ⁇ 94 to ⁇ 95°C. It has been found that higher reaction temperatures in this step lead to an increased content of impurities (cf. the analytical data given below for examples and comparative examples)
  • the heating of the reaction mixture can be carried out under reduced pressure, atmospheric pressure or increased pressure.
  • pressures in the range from 0.5 to 3 bar are possible.
  • all of the process steps described here are usually carried out at atmospheric pressure.
  • An advantage of the process of the present invention is that no distillation is required and the product can be isolated directly from the reaction mixture by filtration. This is more cost-effective than the comparative processes with a distillation step.
  • the quinolonecarboxylic acid produced can be isolated from the mixture present, for example, by suctioning off, washing and drying the precipitate then present.
  • Ethanol is preferably used to wash the precipitate, particularly preferably washing first with acetic acid and then with ethanol. Washing with water can be avoided, which also makes it easier to recover the collected acetic acid. It is advantageous that to wash the isolated product several times in order to obtain it sufficiently free and largely without adhering sulfuric acid. An addition of base is not necessary at this point in the process according to the invention. This also saves waste and costs.
  • formula (I) is 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, 1-(2 -Fluoro)cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-8-chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo -3-quinoline carboxylic acid, 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid
  • formulas (II) and (I) have the following meanings according to formulas (II-1) and (I-1):
  • the compounds of the formula (II) can be obtained by reacting compounds of the general formula (III): where R 1 to R 5 and Y are as defined above and X is halogen.
  • the compounds of the formula (III) can be obtained by reacting compounds of the general formula (IV): and where R 1 to R 5 , X and Y are as defined above and R 6 is C 1 -C 4 alkyl.
  • the compounds of the formula (IV) can be obtained by reacting compounds of the general formula (V): and wherein R 1 to R 6 , X and Y are as defined above and X' is halogen.
  • the suspension was filtered and the filter cake was washed twice more, each time with 4.8 kg of ethyl acetate, and the crude product (formula (II-1)) was incubated for at least 12 hours at 50° C. in a vacuum FIG 1 ) dried.
  • the ester of formula (II-2) is prepared from the ester of formula (II-1) by a purification step. Both formulas therefore describe the same chemical structure. The different designations of the formulas are only intended to clarify the different degrees of purity)

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hydrolyse von Chinoloncarbonsäureestern zu Chinoloncarbonsäuren. Fluorchinoloncarbonsäuren sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen aus der Klasse der Chinolone. Als konkrete Beispiele seien genannt: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Pipemidsäure, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sarafloxacin, Sparfloxacin und Pradofloxacin.
  • Pradofloxacin ist ein hoch wirksames Chinolonantibiotikum in der Veterinärmedizin. Seine antibakterielle Wirkung sowie Indikationen, Anwendungsformen und geeignete Zubereitungen sind beispielsweise in WO 97/31001 A1 , WO 03/007995 A1 , WO 03/101422 A1 , WO 04/082658 A1 , WO 05/018641 A1 , WO 05/044271 A1 und WO 06/061156 A1 .
  • Ein Schritt in der mehrstufigen Synthese von Pradofloxacin ist die Hydrolyse eines Chinoloncarbonsäureethylesters. Die Senkung des pH-Wertes für die Hydrolyse von Chinoloncarbonsäureestern kann mittels Salzsäure oder Schwefelsäure/Essigsäure erfolgen. Das Salzsäureverfahren hat den Nachteil, dass das Reaktionsgemisch sehr korrosiv ist und die für die Durchführung der Reaktion vorgesehene Anlage entsprechend korrosionsfest sein muss. Dieses hat hohe Kosten zur Folge. Ferner müssen die Mutterlaugen vor der Entsorgung unter Kosteneinsatz neutralisiert werden, es fallen große Abfallmengen an und der Prozess hat eine vergleichsweise hohe Anzahl an Schritten.
  • Das Schwefelsäure/Essigsäureverfahren hat den Vorteil, dass die eingesetzte Essigsäure durch Destillation wiedergewonnen werden kann und dass weniger korrosive Medien eingesetzt werden können.
  • WO 98/26779 A1offenbart in Beispiel Z 22 der Beschreibung die Synthese von 7-Chlor-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure. Hierzu wurden 3. 8 g (0.1 mol) 7-Chlor-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester in einer Mischung aus 100 ml Essigsäure, 20 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde auf 100 ml Eiswasser ausgegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und bei 60 °C im Vakuum getrocknet. Pro mol des Esters wurden 17.3 mol Essigsäure, 1.86 mol Schwefelsäure und 11 mol Wasser eingesetzt.
  • EP 0 276 700 A1 offenbart in Beispiel 1 der Beschreibung die Hydrolyse von 7-Chlor-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester. 1 g dieser Verbindung wurden zusammen mit 3.5 ml Essigsäure, 3 ml Wasser und 0.3 ml Schwefelsäure für 4 Stunden auf 140 -145 °C erhitzt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und der Feststoff isoliert. Es wurden 0.7 g der freien Carbonsäure vom Schmelzpunkt 281 - 282 °C erhalten. Pro mol des Esters wurden 20 mol Essigsäure, 1.89 mol Schwefelsäure und 55.8 mol Wasser eingesetzt.
  • EP 0 169 993 A2 offenbart in Beispiel A der Beschreibung, dass ein Gemisch von 94 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester, 600 ml Eisessig, 450 ml Wasser und 70 ml konzentrierter Schwefelsäure für 1.5 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Dann goss man die heiße Suspension auf Eis, saugte den Niederschlag ab, wusch mit Wasser nach und trocknete im Vakuum bei 100 °C. Man erhielt auf diese Weise 88.9 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure. Pro mol des Esters wurden 34.7 mol Essigsäure, 4.35 mol Schwefelsäure und 82.8 mol Wasser eingesetzt.
  • EP 1 319 656 A1 offenbart in Beispiel 2 die Reaktion von 29.4 g Ethyl-1-cyclopropyl-7-chlor-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat (0.088 mol), 160 ml Essigsäure, 100 ml Wasser und 18 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man rührte bei 100 - 110 °C für 40 Minuten. Die erhaltene Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 23.8 g der freien Carbonsäure. Pro mol des Esters wurden 31.8 mol Essigsäure, 3.84 mol Schwefelsäure und 61.1 mol Wasser eingesetzt.
  • EP 1 236 718 A1 offenbart in Beispiel 1, dass 300 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäureethylester, 106.8 g Wasser und 426 g Essigsäure vorgelegt wurden und 3.8 g Schwefelsäure zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 109 °CC 310 ml Destillat abdestilliert. Dann wurde das Gemisch auf 80 °C abgekühlt und 157.5 g 4,8 gew.-%ige Natriumacetatlösung zugetropft. Der pH-Wert lag dann im Bereich 3 bis 4. Das Gemisch wurde anschliessend auf 20 °C abgekühlt und der Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Es wurden 270.3 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure isoliert, was einer Ausbeute von 99 % der Theorie entspricht. Pro mol des Esters wurden 7.4 mol Essigsäure, 0.04 mol Schwefelsäure und 6.2 mol Wasser eingesetzt.
  • Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein verbessertes Verfahren zur Hydrolyse von Chinoloncarbonsäureestern bereitzustellen, bei dem möglichst wenig aufzubereitende Abfallprodukte entstehen und bei dem die erhaltene Chinoloncarbonsäure eine möglichst hohe Reinheit aufweist.
  • Erfindungsgemäß gelöst wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Hydrolyse von Chinoloncarbonsäureestern der allgemeinen Formel (II) unter Erhalt von Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I):
    Figure imgb0001
    • wobei in Formel (II) R1 für Methyl oder Ethyl steht und in Formeln (I) und (II) übereinstimmend:
      • R2 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Cyano steht,
      • R3 für Fluor oder Chlor steht und R2 für Fluor steht,
      • R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Nitro steht, und
      • Y für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Fluorcyclopropyl, 4-Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl steht umfassend den Schritt:
        1. A) Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit einer Mischung umfassend Essigsäure, Schwefelsäure und Wasser.
  • In Schritt A) werden pro mol Verbindungen der Formel (II) ≥ 30 bis ≤ 40 mol Essigsäure, >_ 0.3 bis ≤ 1 mol Schwefelsäure und ≥ 0,9 bis ≤ 2.5 mol Wasser eingesetzt. Vorzugsweise werden pro mol Verbindungen der Formel (II) ≥ 32 bis ≤ 38 mol Essigsäure, >_ 0.4 bis ≤ 0.8 mol Schwefelsäure und ≥ 0.9 bis ≤ 2.3 mol Wasser, mehr bevorzugt ≥ 33 bis ≤ 35 mol Essigsäure, ≥ 0.4 bis ≤ 0.6 mol Schwefelsäure und ≥ 0.9 bis ≤ 2.2 mol Wasser eingesetzt.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man Essigsäure und Schwefelsäure in wasserhaltiger oder wasserfreier Form einsetzen. Die beschriebenen Mengenangaben beziehen sich auf 100 %ige Essigsäure und 100 %ige Schwefelsäure. Wenn man Wasser enthaltende Essigsäure und/oder Wasser enthaltende Schwefelsäure einsetzt, muss man entsprechend deren Wassergehalt weniger Wasser einsetzen. Essigsäure wird vorzugsweise in Form von Eisessig, Schwefelsäure vorzugsweise in Form von 96 bis 100 %iger Schwefelsäure eingesetzt.
  • Die Zugabe von Wasser, Essigsäure und Schwefelsäure erfolgt vorzugsweise so, dass man den Ester (II), die Essigsäure und die Schwefelsäure vorlegt und anschließend das Wasser zufügt. Es ist ebenfalls möglich, zuerst den Ester (II), das Wasser und die Essigsäure vorzulegen und anschließend die Schwefelsäure hinzuzufügen. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch für 10 bis 25 Stunden, mehr bevorzugt 12 bis 22, besonders bevorzugt 16 bis 20 Stunden, erhitzt.
  • Vorzugsweise werden in Schritt A) neben dem Ester (II), Essigsäure, Wasser und Schwefelsäure keine weiteren chemisch reaktiven oder katalytisch aktiven Verbindungen eingesetzt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden nachfolgend beschrieben. Sie können beliebig miteinander kombiniert werden, sofern sich aus dem Kontext nicht eindeutig das Gegenteil ergibt.
  • In einer Ausführungsform des Verfahrens werden in Schritt A) ≥ 95 mol-% der eingesetzten Verbindungen der Formel (II) zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt. Vorzugsweise beträgt diese Ausbeute ≥ 96 mol-%, mehr bevorzugt ≥ 99.5 mol-%.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens wird die Reaktion in Schritt A) bei einer Temperatur von ≥ 90 bis ≤ 99 °C durchgeführt. Vorzugsweise beträgt diese Temperatur ≥ 92 bis ≤ 97 °C, mehr bevorzugt >_ 94 bis ≤ 95 °C. Es hat sich herausgestellt, dass höhere Reaktionstemperaturen in diesem Schritt zu einem erhöhten Gehalt an Verunreinigungen führen (vgl. die weiter hinten angegebenen analytischen Daten zu Beispielen und Vergleichsbeispielen)
  • Das Erhitzen des Reaktionsgemisches kann bei vermindertem Druck, atmosphärischem Druck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Beispielsweise sind Drücke im Bereich von 0,5 bis 3 bar möglich. Sofern nicht anders angegeben arbeitet man üblicherweise in allen hier beschriebenen Verfahrensschritten bei atmosphärischem Druck.
  • Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass keine Destillation erforderlich ist und dass das Produkt direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration isoliert werden kann. Dies ist kostengünstiger als die Vergleichsverfahren mit Destillationsschritt.
  • Die Isolierung der hergestellten Chinoloncarbonsäure aus vorliegenden Gemisch kann beispielsweise so erfolgen, dass man den dann vorliegenden Niederschlag absaugt, wäscht und und trocknet. Zum Waschen des Niederschlags wird vorzugsweise Ethanol verwendet, besonders bevorzugt wird erst mit Essigsäure und dann mit Ethanol gewaschen. Ein Waschen mit Wasser kann vermieden werden, wodurch auch die aufgefangene Essigsäure leichter wiedergewonnen werden kann. Es ist vorteilhaft, das isolierte Produkt mehrmals zu waschen, um es hinreichend frei und weitgehend ohne anhaftende Schwefelsäure zu erhalten. Ein Zusatz von Base ist im erfindungsgemäßen Verfahren an dieser Stelle nicht erforderlich. Dieses spart auch wieder Abfälle und Kosten.
  • Außerhalb des Schutzumfangs des Anspruchs 1 liegt ein Verfahren für das gilt dass in Formeln (I) und (II) übereinstimmend:
    • R2 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Cyano steht,
    • R3 für Fluor oder Chlor steht,
    • R4 für Fluor steht,
    • R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Nitro steht,
    • Y für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Fluorcyclopropyl, 4-Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl steht
    • und in Formel (I) R1 für Methyl oder Ethyl steht.
  • Ebenso ist es möglich, dass in Formeln (I) und (II) übereinstimmend:
    • R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy oder Cyano steht,
    • R3 für Halogen, insbesondere Chlor, steht,
    • R4 für Fluor steht,
    • R5 für Wasserstoff steht,
    • Y für Cyclopropyl steht
    • und in Formel (I) R1 für Methyl oder Ethyl steht.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens steht Formel (I) für 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1 -Cyclopropyl-6,7-difluor-8-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(2-Fluor)cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure oder 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-chlor-8-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens haben Formeln (II) und (I) die folgende Bedeutung gemäß den Formeln (II-1) bzw. (I-1):
    Figure imgb0002
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens sind die Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erhältlich:
    Figure imgb0003
     wobei R1 bis R5 und Y die vorgenannten Bedeutungen haben und X für Halogen steht.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens sind die Verbindungen der Formel (III) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhältlich:
    Figure imgb0004
     und wobei R1 bis R5, X und Y die vorgenannten Bedeutungen haben und R6 für C1-C4-Alkyl steht.
  • In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens sind die Verbindungen der Formel (IV) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhältlich:
    Figure imgb0005
     und wobei R1 bis R6, X und Y die vorgenannten Bedeutungen haben und X' für Halogen steht.
  • Für die bevorzugte Herstellung der Pradofloxacin-Zwischenstufe (I) wäre in der Reaktionssequenz:
    • (V) → (IV) → (III) → (II) → (I)
    in allen betreffenden Verbindungen dieser allgemeinen Formeln R1 Ethyl, R2 Cyano, R3 Chlor, R4 Fluor, R5 Wasserstoff, R6 Methyl, X Chlor, X' Chlor und Y Cyclopropyl. Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Ein Syntheseschema ist in FIG 1 wiedergegeben.
    • Beispiel 1 Synthese von Ethyl-7-chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat (Formel (II-2) in FIG. 1)
  • Zu 11.8 kg Toluol wurden 2.70 kg (18.8 mol) Ethyl-(2E)-3-(dimethylamino)acrylat (beta-Dimethylaminoacrylat, β-DAASE) und 2.12 kg (20.9 mol) Triethylamin gegeben auf Ti = 45 °C bis 55 °C erwärmt. Danach wurde eine Lösung aus 4.50 kg (17.8 mol) 2,4-Dichlor-3-cyan-5-fluorbenzoylchlorid (Formel (V-1) in FIG. 1) in 11.6 kg Toluol bei Ti = 50 °C zudosiert. Es wurde 3 Stunden bei Ti = 50 °C gerührt und auf Ti = 22 °C abgekühlt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen mit 3.4 kg Toluol gewaschen. Zum Filtrat (Formel (IV-1) in FIG 1) wurden 1.23 kg (20.5 mol) Essigsäure und eine Lösung aus 1.11 kg (19.4 mol) Cyclopropylamin in 2.40 kg Toluol innerhalb von 2 Stunden bei Ti = 5-15 °C zudosiert und 5 Stunden bei Ti = 10 °C nachgerührt. Anschließend wurden 13.5 kg Wasser zugegeben, das Gemisch auf Ti = 40 °C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurden die Phasen bei Ti = 40 °C getrennt. Es wurde eine Lösung aus 300 g Natriumcarbonat in 6.0 kg Wasser zur organischen Phase gegeben, das Gemisch wurde auf Ti = 40 °C erwärmt, 30 Minuten nachgerührt und die Phasen bei Ti = 40 °C getrennt.
  • Von der organischen Phase wurde im Vakuum bis zu eine Manteltemperatur von 60 °C eine Menge von 22.6 L abdestilliert. Danach wurden 19.2 kg N,N-Dimethylformamid zugegeben und für mindestens10 Minuten bei 40 °C gerührt. Danach wurde erneut im Vakuum bis zu einer Manteltemperatur von Tm = 60 °C destilliert bis kein Destillat mehr überging und der Rückstand (Formel (III-1) in FIG. 1) auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Zum Rückstand wurden 2.22 kg (16.0 mol) Pottasche gegeben, die Suspension auf Ti = 55 °C erwärmt und 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde auf Ti = 22 °C abgekühlt und im Vakuum bis zu einer Manteltemperatur von 80 °C eine Destillatmenge von 16.5 l abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 18.0 kg Wasser gegeben und bei Ti = 55 °C mindestens 10 Minuten nachgerührt. Danach wurde innerhalb von 2 Stunden auf Ti = 5 °C abgekühlt und weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
  • Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, zweimal mit je 6.0 kg Wasser gewaschen und mindestens 3 Stunden bei Ti = 22 °C mit 9.9 kg Ethylacetat ausgerührt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen noch zweimal mit je 4.8 kg Ethylacetat gewaschen und mindestens 12 Stunden bei 50 °C im Vakuum Rohprodukt (Formel (II-1) in FIG 1) getrocknet.
  • Ausbeute: 5.08 kg; 85.1% d.Th. bezogen auf 2,4-Dichlor-3-cyan-5-fluor-benzoylchlorid.
  • 2.96 kg Rohprodukt wurden in 29.4 kg N,N- Dimethylformamid auf 60 °C erwärmt und bei dieser Temperatur unlösliche Verunreinigungen abfiltriert. Zum Filtrat wurden 3.8 kg-Wasser gegeben es wurde 1.5 Stunden nachgerührt und anschließend 13.9 kg Wasser in 1.5 Stunden zudosiert. Die erhaltene Suspension wurde auf Ti = 22 °C abgekühlt, 30 Minuten nachgerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Nutschkuchen wurde mit 3.1 kg Wasser, anschließend zweimal mit je 2.8 kg Ethanol gewaschen und bei 50 °C im Vakuum mindestens 12 Stunden getrocknet (Formel (II-2) in FIG 1). Das hier beschriebene Verfahren hat den Vorteil, dass ein Ester (II-2) in hoher Reinheit hergestellt werden kann. Dieses ist günstig für die Herstellung der freien Chinoloncarbonsäuren in hoher Reinheit. (Der Ester der Formel (II-2) wird durch einen Reinigungsschritt aus dem Ester der Formel (II-1) hergestellt. Beide Formeln beschreiben daher dieselbe chemische Struktur. Die verschiedene Bezeichnung der Formeln soll nur den unterschiedlichen Reinheitsgrad verdeutlichen)
  • Ausbeute: 2.87 kg; ca.97% d.Th. bezogen auf Rohprodukt
    • Beispiel 2 Hydrolyse des Produkts aus Beispiel 1
  • Zu 20.0 g (59.8 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 (Formel (II-2) in FIG 1) wurden 122.8 g (2.04 mol) Essigsäure, 3.37 g (33.0 mmol) Schwefelsäure und 1.1 g (63.0 mmol) Wasser gegeben. Es wurde auf 95 °C erhitzt und 18.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wurde auf 10 °C gekühlt, der Feststoff wurde abgesaugt, mit 48 ml Essigsäure und anschließend mit 48 ml Ethanol gewaschen und über Nacht bei 60 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
  • Pro mol (II-2) wurden eingesetzt: 34.11 mol Essigsäure, 0.55 mol Schwefelsäure und 1.05 mol Wasser.
  • Ausbeute: 17.6 g; 96.1% d. Th.
  • Zur Reinheit siehe Tabelle weiter unten.
    • Beispiel 3 Hydrolyse des Produkts aus Beispiel 1
  • Zu 20.0 g (59.8 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 (Formel (II-2) in FIG 1) wurden 122.8 g (2.04 mol) Essigsäure, 3.37 g (33.0 mmol) Schwefelsäure und 2.3 g (126.0 mmol) Wasser gegeben. Es wurde auf 95 °C erhitzt und 18.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wurde auf 10 °C gekühlt, der Feststoff wurde abgesaugt, mit 48 ml Essigsäure und anschließend mit 48 ml Ethanol gewaschen und über Nacht bei 60 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
  • Pro mol (II-2) wurden eingesetzt: 34.11 mol Essigsäure, 0.55 mol Schwefelsäure und 2.10 mol Wasser.
  • Ausbeute: 17.8 g; 97.1% d. Th.
  • Zur Reinheit siehe Tabelle weiter unten.
    • Vergleichsbeispiel 1 nach Vorschrift Beispiel 1 aus EP1236718
  • Zu 30.0 g (89.6 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 (Formel (II-2) in FIG 1) wurden 39.6 g (656.1 mmol) Essigsäure, 0.20 ml (3.5 mmol) Schwefelsäure und 9.9 g (549.5 mmol) Wasser gegeben. Es wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 109 °C 14.1 g Destillat abdestilliert. Das Gemisch wurde auf 80 °C abgekühlt und 40.1 g 4.8 Gew.-%ige Natriumacetatlösung zugetropft. Der pH-Wert lag dann im Bereich 3 bis 4. Das Gemisch wurde anschließend auf 20 °C abgekühlt und der Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet.
  • Pro mol (II-2) wurden eingesetzt: 7.32 mol Essigsäure, 0.04 mol Schwefelsäure und 6.13 mol Wasser.
  • Ausbeute: 26.7 g; 97.2% d. Th.
  • Zur Reinheit siehe Tabelle weiter unten.
    • Vergleichsbeispiel 2 nach Vorschrift Beispiel 2 aus EP 1 236 718
  • Zu 30,0 g (89.6 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 (Formel (II-2) in FIG 1) wurden 78.9 g (1.31 mol) Essigsäure, 0.51 ml (9.1 mmol) Schwefelsäure und 2.25 g (124.9 mmol) Wasser gegeben. Es wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde bis zum Erreichen einer Sumpftemperatur von 109 °C 8.1 g Destillat abdestilliert. Das Gemisch wurde auf 80 °C abgekühlt und 75.3 g 4.8 Gew.-%ige Natriumacetatlösung zugetropft. Der pH-Wert lag dann im Bereich 3 bis 4. Das Gemisch wurde anschließend auf 20 °C abgekühlt und der Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet.
  • Pro mol (II-2) wurden eingesetzt: 14.62 mol Essigsäure, 0.10 mol Schwefelsäure und 1.39 mol Wasser.
  • Ausbeute: 27.0 g; 98.2% d. Th.
  • Zur Reinheit siehe Tabelle weiter unten.
    • Vergleichsbeispiel 3 nach Vorschrift Beispiel Z 22 aus WO98/26779
  • Zu 9.5 g (28.4 mmol) des Produkts aus Beispiel 1 (Formel (II-2) in FIG. 1) wurden 29.5 g (490.9 mmol) Essigsäure, 5.2 g (52.5 mmol) Schwefelsäure und 5.6 g (310.2 mmol) Wasser gegeben. Es wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und auf 20 °C abgekühlt. Anschließend wurde das Gemisch auf 28g Eiswasser gegeben und der Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und 10 ml Ethanol und im Vakuum bei 60 °C getrocknet.
  • Pro mol (II-2) wurden eingesetzt: 17.28 mol Essigsäure, 1.85 mol Schwefelsäure und 10.92 mol Wasser.
  • Ausbeute: 8.5 g; 97.7% d. Th.
  • Die nachfolgende Tabelle fasst die Reinheiten der in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen Hydrolyseprodukte der Formel I-1 zusammen:
    Beispiel 2 Beispiel 3 Vergleich 1 Vergleich 2 Vergleich 3
    Restgehalt an Ethylester (II-2)∗ 0.196 0.268 0.772 0.436 0.108
    Summe Gehalt an unspezifizierten Verunreinigungen∗ 0.005 0.007 0.124 0.130 0.146
    Assay i.d.s.∗∗ 100.116 100.349 97.904 97.398 99,6
    ∗ Angaben in Flächenprozent (bestimmt durch HPLC-Analyse)
    ∗∗ Angaben in Gewichtsprozent
    i.d.s bedeutet "in dried substance" (in getrockneter Substanz)
  • Man erkennt, dass im erfindungsgemäßen Verfahren Produkte mit größerer Reinheit als in den Vergleichsverfahren erhalten werden, in denen nicht die erfindungsgemäß geforderten Verhältnisse von Edukt (II-2), Essigsäure, Schwefelsäure und Wasser eingehalten werden.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Hydrolyse von Chinoloncarbonsäureestern der allgemeinen Formel (II) unter Erhalt von Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I):
    Figure imgb0006
    wobei in Formeln (I) und (II) übereinstimmend
    R2 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Cyano steht,
    R3 für Fluor oder Chlor steht,
    R4 für Fluor steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Nitro steht,
    Y für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Fluorcyclopropyl, 4-Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl steht
    und in Formel (I) R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    umfassend den Schritt:
    A) Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit einer Mischung umfassend Essigsäure, Schwefelsäure und Wasser
    dadurch gekennzeichnet, dass
    in Schritt A) pro mol Verbindungen der Formel (II) ≥ 30 bis ≤ 40 mol Essigsäure, ≥ 0.3 bis ≤ 1 mol Schwefelsäure und ≥ 0.9 bis ≤ 2.5 mol Wasser eingesetzt werden.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt A) ≥ 95 mol-% der eingesetzten Verbindungen der Formel (II) zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Reaktion in Schritt A) bei einer Temperatur von ≥ 90 bis ≤ 99 °C durchgeführt wird.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Formel (I) für 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(2-Fluor)cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure oder 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-chlor-8-cyano-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure steht.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Formeln (II) und (I) die folgende Bedeutung gemäß den Formeln (II-1) bzw. (1-1) haben:
    Figure imgb0007
  6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erhältlich sind:
    Figure imgb0008
     wobei R1 bis R5 und Y die vorgenannten Bedeutungen haben und X für Halogen steht.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindungen der Formel (III) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhältlich sind:
    Figure imgb0009
     und wobei R1 bis R5, X und Y die vorgenannten Bedeutungen haben und R6 für C1-C4-Alkyl steht.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindungen der Formel (IV) durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhältlich sind:
    Figure imgb0010
     und wobei R1 bis R6, X und Y die vorgenannten Bedeutungen haben und X' für Halogen steht.
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