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DE3789878T2 - 8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents

8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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DE3789878T2
DE3789878T2 DE3789878T DE3789878T DE3789878T2 DE 3789878 T2 DE3789878 T2 DE 3789878T2 DE 3789878 T DE3789878 T DE 3789878T DE 3789878 T DE3789878 T DE 3789878T DE 3789878 T2 DE3789878 T2 DE 3789878T2
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Germany
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iid
carbon atoms
general formula
Prior art date
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DE3789878T
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Keiji Hirai
Takayoshi Ishizaki
Kuniyoshi Masuzawa
Seigo Suzue
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Description

    Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoloncarbonsäurederivate mit ausgezeichneten Eigenschaften als antibakterielles Mittel, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese neuen Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel.
  • Verbindungen dieser Erfindung sind dadurch charakterisiert, daß sie eine Cyclopropylgruppe in der 1-Position und eine Alkoxygruppe in 8-Position der Chinoloncarbonsäure besitzen.
  • Die EP-A-0 106489, EP-A-0 153828, EP-A-0 153163, EP-A-0 132845, EP-A- 0 126 355 und FR-A-24 49 682 beschreiben verschiedene Chinolincarbonsäurederivate und deren (bio)isosterischen Analoge.
  • Bezüglich der 8-Alkoxychinoloncarbonsäurederivate wurden die folgenden 8-Methoxyderivate in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 60-214 773 vorausgehend beschrieben.
  • Allerdings ist die antibakterielle Aktivität dieser Verbindungen schwach, und deren weitere günstige Eigenschaften für antibakterielle Mittel sind nicht beschrieben worden.
  • Vor kurzem wurde Norfloxacin von uns entwickelt, welches eine hohe antibakterielle Aktivität gegen Gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, und Gram-positive Bakterien zeigt. Diese Verbindung wird in weitem Umfang im klinischen Bereich als neues antibakterielles Chinoloncarbonsäuremittel verwendet, das ein breites antibakterielles Spektrum besitzt. Darauf folgend sind Anstrengungen in Richtung auf die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit von Norfloxacin oder der Erhöhung seiner antibakteriellen Aktivität unternommen worden.
  • Daraus folgend sind Chinoloncarbonsäurederivate mit ähnlichen Substituenten, wie Ofloxacin und Ciprofloxacin, entwickelt worden. Diese neuen Chinoloncarbonsäurederivate zeigen eine stärker ausgeprägte antibakterielle Aktivität gegen Gram-negative Bakterien als andere antibakterielle Mittel, wie β-Lactum- und Aminoglykosid-Antibiotika. Außerdem ist die Entwicklung und Verbreitung einer Resistenz gegenüber neuen Chinoloncarbonsäurederivaten nicht leicht im Vergleich mit anderen antibakteriellen Mitteln. Allerdings ist deren Aktivität gegen Gram-positive Bakterien schwach im Vergleich zu jener gegenüber Gram-negativen Bakterien. Folglich führten diese Chinoloncarbonsäurederivate leider zu dem klinischen Problem, daß die Isolationshäufigkeit von Gram-positiven Bakterien an klinischen Materialien erhöht wurde. Aus den Ergebnissen verschiedener Studien haben die Erfinder herausgefunden, daß einige Chinoloncarbonsäurederivate mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität aufgrund ihrer Toxizität nicht als Arzneimittel verwendet werden können, und daß eine ausgezeichnete selektive Toxizität ein wichtiger Faktor neben der antibakteriellen Aktivität ist.
  • Als Ergebnis eingehender Untersuchungen im Hinblick auf die Lösung dieser Probleme und auf die Entwicklung von brauchbaren neuen Arzneimitteln haben die Erfinder neuartige Verbindungen dieser Erfindung gefunden, welche eine extrem hohe Aktivität gegen aerobe Gram-negative und -positive Bakterien und außerdem gegen anaerobe Bakterien und Mycoplasmen, die gegenüber herkömmlichen Chinoloncarbonsäuren eine geringere Empfindlichkeit zeigen, aufweisen. Ferner zeigen diese Verbindungen nicht nur eine hohe selektive Toxizität zwischen prokariotischen Zellen und eukariotischen Zellen, sondern werden auch in ausgezeichneter Weise absorbiert, wenn sie Tieren oral verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen keine toxikologischen Effekte nach der oralen oder parenteralen Verabreichung.
  • Dies zeigt, daß die Verbindungen der Erfindung als Arzneimittel für Menschen und Haustiere und ferner als antibakterielle Mittel gegen Fische und Schalentiere und Pflanzen sehr nützlich sind.
  • Die Erfindung stellt 8-Alkoxychinoloncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom, eine
  • Aminogruppe oder eine Nitrogruppe X ein Halogenatom und Z ein Halogenatom, eine Piperazingruppe N-Methylpiperazingruppe, 3-Methylpiperazingruppe, 3- Hydroxypyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel:
  • (worin n 0 oder 1 ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche wahlweise durch eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe bedeuten) bedeuten, die Hydrate oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditions- oder Alkalisalze davon bereit.
  • Die Alkylgruppe bedeutet hier eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatmen, zum Beispiel Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Amylgruppe oder Isoamylgruppe.
  • Außerdem steht das Halogenatom für ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom, vorzugsweise für ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom.
  • Die Alkylgruppe bedeutet eine aliphatische oder aromatische Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formylgruppe, Acetylgruppe oder Benzoylgruppe.
  • Die Alkoxycarbonylgruppe steht für eine aliphatische oder aromatische Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Ethoxycarbonylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Die substituierte Alkylgruppe steht für eine vorstehend definierte Alkylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, zum Beispiel Hydroxyethylgruppe oder Fluorethylgruppe.
  • Im nachfolgenden werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung erläutert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
  • worin R, R¹, R² und X wie oben definiert sind und Z¹ eine Piperazingruppe, N-Methylpiperazingruppe, 3-Methylpiperazingruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel
  • (worin n, R³, R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben) bedeutet, werden hergestellt, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
  • worin Y ein Halogenatom bedeutet und R, R¹, R² und X die obige Bedeutung haben, mit cyclischen Aminen der allgemeinen Formel (III)
  • Z¹-H (III)
  • worin Z die obenstehende Bedeutung hat, kondensiert werden.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und den Verbindungen der Formel (III) kann in Abwesenheit oder in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäureamid (HMPA), Pyrldin oder Picolin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 160ºC, gewählt. Genauer gesagt, ist es geeigneter, die Verbindungen der Formel (II) mit dem 1-bis 5-molfachen der Verbindungen der Formel (III) 1 bis 50 Stunden lang bei Raumtemperatur bis 120ºC in dem 2- bis 10-volumenfachen der vorstehend genannten Lösungsmittel, bezogen auf das Volumen der Verbindung (II), umzusetzen.
  • Zu dieser Zeit ist die Verwendung von entsäuernden Mitteln wie Triethylamin, diazabicyclischen Basen und Kaliumcarbonat ebenfalls bevorzugt.
  • Außerdem werden Verbindungen, in denen Reine Niederalkylgruppe ist, das heißt Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
  • worin Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹, R², X und Z wie oben definiert sind, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zu Chinoloncabonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VI)
  • worin R¹, R², X und Z wie oben definiert sind, umgewandelt, indem sie gemäß eines gängigen Verfahrens hydrolisiert werden.
  • Derartige Hydrolysen können in einfacher Weise bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Wasser, Alkoholen oder gemischten Lösungen davon unter Verwendung von Alkalien, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, durchgeführt werden.
  • Als nächstes können unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
  • worin Z² für eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel
  • (hier steht R&sup6; für eine Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, und n, R³ und R&sup4; haben die gleiche Bedeutung wie oben) steht und R, R¹, R² und X die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
  • worin Z³ für eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel
  • (worin R³ und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben) bedeutet und R, R¹, R² und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, umgewandelt werden, indem sie einer Deacylierung unterzogen werden.
  • Eine solche Reaktion kann in einfacher Weise durch weit verbreitete Verfahren durchgeführt werden, üblicherweise wie Hydrolysen mit einem Säure- oder Alkalikatalysator, der katalytischen Reduktion etc.
  • Die synthetischen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind neue Verbindungen und können zum Beispiel über nachfolgendem Weg hergestellt werden.
  • (worin Hal¹ für ein Halogenatom steht und Alk, R, R¹, R², X und Y die obenstehende Bedeutung besitzen.)
  • Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls hergestellt werden, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit Alkoholen der allgemeinen Formel (X) wie folgt umgesetzt werden:
  • worin Hal für ein Halogenatom steht und R, R¹, R², X und Z¹ die obenstehende Bedeutung besitzen.
  • Eine solche Reaktion wird ohne ein Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Acetonitril, DMSO, DMF, HMPA, Dioxan oder Benzol in Gegenwart eines entsäuernden Mittels durchgeführt, und es ist wünschenswert, sie unter wasserfreien Bedingungen auszuführen, um Nebenreaktionen zu unterdrücken. Als entsäuernde Mittel können zum Beispiel Alkalifluorid, Alkalimetallalkoholat und Alkalihydrid verwendet werden, aber es ist geeignet, Alkohole der allgemeinen Formel R¹OH als Lösungsmittel zu verwenden, damit diese mit den Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Lithium, reagieren können und so wie sie sind der Reaktion ausgesetzt werden.
  • Genauer gesagt, ist es geeignet, die Verbindungen der Formel (IX) mit mindestens nicht weniger als einem äquivalenten Molanteil des vorstehenden entsäuernden Mittels und der Alkohole der allgemeinen Formel R¹OH 1 bis 200 Stunden lang bei Raumtemperatur bis 200ºC im 1- bis 50-volumenfachen der vorstehenden Lösungsmittel, bezogen auf das Volumen der Verbindung (IX), umzusetzen, und wenn Lösungsmittel mit geringem Siedepunkt verwendet werden, ist es vorteilhafter, die Reaktion bei einer hohen Temperatur in einem Einschlußrohr auszuführen.
  • Als nächstes können die Verbindungen der Formel (I) gemäß gängiger Verfahren zu deren Salze umgewandelt werden, falls es erforderlich ist. Als Salze können zum Beispiel jene mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, jene mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Milchsäure, Oxalsäure oder Essigsäure, oder Salze davon, zum Beispiel Natrium Kalium Magnesium, Calcium, Aluminium, Cer, Chrom, Kobalt, Kupfer, Eisen, Zink, Platin und Silber, Erwähnung finden.
  • Wenn ferner die erfindungsgemäßen Verbindungen Menschen oder Tieren und Pflanzen verabreicht werden, werden die bereits bekannten und gängigen pharmazeutischen Formen und Wege angewandt. Sie werden oral oder parenteral zum Beispiel in Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Salben, Injektionen, Sirupen, Flüssigkeiten, Augentropfen oder Suppositorien angewandt.
  • Die nachfolgenden Beispiele werden die Erfindung weitergehend erläutern, ohne sie allerdings zu beschränken.
    • Beispiel 1 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), wasserfreies Piperazin (180 mg) und wasserfreies Dimethylsulfoxid (DMSO; 3 ml) wurde 2,5 Stunden lang bei 70 bis 80ºC auf einem Ölbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und dem Rückstand wurde kaltes Wasser hinzugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einer gemischten Lösung aus Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (40 mg) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 187ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 54,40 (53,96); H, 6,09 (5,99); N, 10,57 (10,34).
    • Beispiel 2 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), N-Methylpiperazin (140 mg) und wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde 5 Stunden lang bei 70 bis 95ºC auf einem Ölbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (20 : 6 : 1) gereinigt, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (50 mg) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 221 bis 222ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,79 (60,82); H, 5,91 (5,90); N, 11,19 (11,24).
    • Beispiel 3 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), 2-Methylpiperazin (140 mg) und wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde 2 Stunden lang bei 70 bis 95ºC auf einem Ölbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Sillcagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform /Methanol /konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung (20 : 6 : 1) gereinigt, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (50 mg) als weiße pulverförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 162-ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,37(59,95); H, 6,03 (6,01); N, 10,93 (10,81).
    • Beispiel 4 Synthese von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Suspension von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure (2 g) in wasserfreiem Acetonitril wurde mit 3-t-Butoxycarbonylaminopyrrolidin (1,86g) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 1,02 g) versetzt, und die Mischung wurde dann 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 10%-iger wäßriger Zitronensäurelösung (20 ml) und anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Man löste den Rückstand in heißem Methanol (20 ml) und kühlte dann ab. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, wodurch 7-(3-t-Butoxy-carbonylamino- 1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincar-bonsäure (2,25 g) als gelblich-weiße Prismen, Schmelzpunkt: 224-226ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub6;·1/4H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,28(59,18); H, 6,22 (6,08); N, 9,02 (8,82).
  • Eine Suspension dieser Kristalle (2,23 g) in Methanol (16 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäurelösung (16 ml) tropfenweise versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung gekühlt und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak neutralisiert. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Methanol und Ether der Reihe nach gewaschen, wodurch die Titelverbindung (1,52g) als weißes Pulver, Schmelzpunk: 217 bis 218ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;=: Berechnet (Gefunden): C, 58,37(58,68); H, 5,71 (6,10); N, 11,35 (11,14).
    • Beispiel 5 Synthese von 7-(cis-3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), cis-3-t-Butoxycarbonylamino-4-methylpyrrolidin (150 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt. Dieses Präzipitat wurde der Mischung aus konzentrierter Salzsäure/Methanol (1 : 1; 6 ml) hinzugesetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels konzentriertem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und in einem Kühlschrank stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (90 mg) als farblose Prismen, Schmelzpunkt: 185-188ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·3/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C; 56,71 (56,53); H, 6,26 (6,17); H, 10,44 (10,37).
    • Beispiel 6 Synthese von 7-(trans-3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (0,40 g), trans-3-t-Butoxycarbonylamino-4-methylpyrolidin (0,41 g), DBU (0,21 g) und wasserfreiem Acetonitril (5 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform (40 ml) gelöst und mit einer 10%-igen wäßrigen Zitronensäurelösung (20 mg) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 7-(trans- 3-t-Butoxycarbonylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-flu-or-1,4- dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure erhalten wurde. Zu einer Suspension dieser Kristalle in Methanol (5 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (5 ml) tropfenweise hinzugesetzt. Nach dem 1, 5-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak neutralisiert, die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt und mit ausreichend Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (0,29 g) als farbloses Pulver, Schmelzpunkt: 214 bis 215ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,07 (60,41); H, 5,97 (5,80); N, 11,06 (11,05).
    • Referenzbeispiel 1 Synthese von 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Bardon et al. (Tetrahedron, 22, 2541 (1966)), wurde 1,2,3,4-Tetrafluorbenzol (50 g) bromiert und methoxyliert, wodurch 1-Brom-3- methoxy-2,4,5-trifluorbenzol (22,2 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Eine Mischung aus dem öligen Produkt (22 g), Kupfer(1)-cyanit (10 g) und N-Methyl-2-pyrrolidon (37 ml) wurde in einem Einschlußrohr 4,5 Stunden lang bei 140 bis 150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsmischung eine Lösung aus Eisen(III)-chlorid-hexahydrat (44 g) und konzentrierter Salzsäure (11 ml) in Wasser (60 ml) hinzugesetzt und 20 Minuten lang bei 50 bis 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten Kochsalzlösung der Reihe nach gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Dann reinigte man den Rückstand mittels Destillation unter reduziertem Druck, wodurch 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzonitril (14,25 g) als farbloses Öl, Siedepunkt: 94ºC/1,06 kPa (8 mmHg), erhalten wurde.
  • Dem derart erhaltenen öligen Produkt (14,2 g) wurden konzentrierte Schwefelsäure (8,5 ml) und Wasser (40 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 110ºC gerührt. Nach dem Abkühlen goß man die Reaktionsmischung in Eiswasser (50 ml), und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einer Lösung von Dichlormethan/n-Hexan umkristallisiert, wodurch 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzamid (11,59 g) als weiße Nadeln, Schmelzpunkt: 130 bis 133ºC, erhalten wurde.
  • Dann wurden diese Kristalle mit 18 N Schwefelsäure (150 ml) versetzt und die Mischung 3,5 Stunden lang bei 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (400 ml) der Mischung hinzugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden aus n-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (9,61 g) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 98-101ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub8;H&sub5;F&sub3;O&sub3;: Berechnet (Gefunden): C, 46,62 (46,68); H, 2,45 (2,48).
    • Referenzbeispiel 2 Synthese von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure
  • 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoesäure (9,4 g) wurde mit Thionylchlorid (50 ml) versetzt, worauf die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, wodurch 3-Methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid (8,86g) als gelbes Öl, Siedepunkt: 108 bis 1 12ºC/2,7 kPa (20 mmHg), erhalten wurde.
  • Magnesiumethoxid (5,9 g) wurde mit Diethylmalonat (7 g) in wasserfreiem Toluol (35 ml) tropfenweise versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 50 bis 60ºC erwärmt und dann auf -10ºC abgekühlt. Der Mischung wurde eine Lösung aus Säurechlorid (8,86 g) in wasserfreiem Toluol (10 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugesetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei -5 bis 0ºC wurde Eiswasser (30 ml) enthaltende, konzentrierte Schwefelsäure (8 ml) der Mischung hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Man wusch die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentrierte anschließend, wodurch Diethyl-3- methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylmalonat (13,64 g) als braunes Öl erhalten wurde.
  • Zum öligen Produkt dem Malonat (13,55 g), wurden Wasser (20 ml) und p-Toluolsulfonsäure (14 mg) hinzugesetzt, worauf die Mischung 9 Stunden lang unter Rückfluß gekocht wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit 7%-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wodurch Ethyl-3- methoxy-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (10,29 g) erhalten wurde.
  • Zum Benzoylacetat (9,79 g) wurden Essigsäureanhydrid (9,6 g) und Ethylorthoformiat (8,4 g) hinzugesetzt, worauf die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht wurde. Nach ergänzender Zugabe von Essigsäureanhydrid (3,2 g) und Ethylorthoformiat (8,8 g) wurde die Mischung 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann konzentriert, wodurch Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat (9,73 g) als braunes Öl erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung des Acrylats (9,73 g) in Ethanol (20 ml) wurde Cyclopropylamin (2,0 g) tropfenweise unter Kühlen hinzugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit n-Hexan/Ethylacetat (5 : 1) gereinigt, wodurch Ethyl-2-(3-methoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylat (7,52 g) als gelblich-weiße Kristalle, Schmelzpunkt: 56-58&sup0;C, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 55,98 (56,07); H, 4,70 (4,66); N, 4,08 (4,07).
  • Die Mischung aus Aminoacrylat (6,68 g), Natriumfluorid (1,31 g) und wasserfreiem Dimethylformamid (26 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch Ethyl-1-cyclopropyl-6,7- difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarboxylat (4,53 g) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 178 bis 180ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;F&sub2;NO&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 59,44 (59,34); H, 4,68 (4,59); N, 4,33 (4,33).
  • Diesen Kristallen (4,5 g) wurde eine gemischte Lösung aus Essigsäure (30 ml), konzentriert er Schwefelsäure (4 ml) und Wasser (22 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gab man Eiswasser (100 ml) hinzu und sammelte den resultierende Niederschlag mittels Filtration, wusch Ihn mit Wasser und trocknete anschließend, wodurch man die Titelverbindung (4g) als farbloses Pulver, Schmelzpunkt: 185-186ºC, erhielt.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub4;H&sub1; &sub1;F&sub2;NO&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 56,95 (56,68); H, 3,76 (3,70); N, 4,74 (4,74).
    • Beispiel 7 Synthese von 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), 3-Aminomethylpyrrolidin (80 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen sammelte man den resultierenden Niederschlag mittels Filtration und kristallisierte aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) um, wodurch die Titelverbindung (90 mg) als weiße pulverförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 198 bis 200ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,79 (60,39); H, 5,91 (5,87); N, 11,19 (11,07).
    • Beispiel 8 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (200 mg), 3-Methylaminomethylpyrrolidin (90 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 75 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt und aus einer Lösung aus Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (130 mg) als weiße pulverförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 226,5 bis 230ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 60,29 (60,49); H, 6,32 (6,08); N, 10,54 (10,48).
    • Beispiel 9 Synthese von 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinollncarbonsäure (200 mg), 3-EthylaminomethylpyUolidin (100 mg), DBU (110 mg) und wasserfreiem Acetonitril (3 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen sammelte man den resultierenden Niederschlag mittels Filtration und kristallisierte aus Methanol um, um die Titelverbindung (120 mg) als farblose Prismen, Schmelzpunkt: 217 bis 219ºC, zu erhalten.
  • Analyse (%) für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;·2/3H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 60,71 (60,59); H, 6,63 (6,43); N, 10,11 (10,03).
    • Referenzbeispiel 3 Synthese von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-5-nitro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3- chinolincarbonsäure (490 mg) in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde Kaliumnitrat (235 mg) unterhalb von 5ºC unter Rühren portionsweise hinzugegeben. Nach dem 45 minütigen Rühren wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (25 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag mittels Filtration gesammelt, mit ausreichend kaltem Wasser gewaschen und aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (392 mg) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt: 215,5 bis 221ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;F&sub2;N&sub2;O&sub6;: Berechnet (Gefunden): C, 49,42 (49,37); H, 2,96 (2,94); N, 8,23 (8,12).
    • Referenzbeispiel 4 Synthese von 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy- 5-nitro- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure (322 mg) in Ethanol/DMF (4 : 1) wurden 10% Palladium-Kohlenstoff (25 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffgasatmosphäre 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer Lösung aus Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniak (10 : 10 : 3) gewaschen. Man vereinigte das Filtrat und die Waschlösungen und konzentrierte. Der Rückstand wurde aus einer Lösung von Chloroform/ Methanol/ konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (183 mg) als gelbe Prismen, Schmelzpunkt: 291-291,5ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse(%) für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 54,20 (54,46); H, 3,90 (3,89); N, 9,03 (8,97).
    • Beispiel 10 Synthese von 5-Amino-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo- 7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy- 4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (72 mg), wasserfreiem Piperazin (60 mg) und wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde 2 Stunden lang bei 70 bis 80ºC gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Lösung des Rückstandes in wäßrigem Ethanol wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH- Wert von unter 1 angesäuert. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Dann sammelte man den resultierenden Niederschlag mittels Filtration, wusch mit wäßrigem Ethanol und dann mit Ethanol, und erhielt derart die Titelverbindung (33 mg) als flockige bzw. blättrige Kristalle, Schmelzpunkt: 271 bis 273ºC (Zersetzung).
  • Analyse (%) für C &sub1;&sub8;H&sub2; &sub1;FN&sub4;O&sub4;·HCl·H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 50,18 (50,28); H, 5,61 (5,48); N, 13,00 (12,97).
    • Beispiel 11 Synthese von 5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung von 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy- 4-oxo-3-chlnolincarbonsäure (90 mg), 3-t-Butoxycarbonylaminopyrrolidin (115 mg), DBU (50 mg) und wasserfreiem Acetonitril (4 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Niederschlag mittels Filtration gesammelt und mit konzentrierter Salzsäure/Methanol-Lösung (1 : 1, 2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak neutralisiert und der Niederschlag mittels Filtration gesammelt. Eine Lösung des Niederschlags in kaltem Wasser wurde mit einer konzentrierten Salzsäurelösung unterhalb eines pH-Wertes von 1 angesäuert und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit kalter verdünnter wäßriger Salzsäurelösung gewaschen, wodurch die Titelverbindung (35 mg) als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt: 254 bis 257ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub4;·2HCl: Berechnet (Gefunden): C, 48,12(48,16); H, 5,16 (5,53); H, 12,47 (12,52).
    • Beispiel 12 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Die Lösung aus Natriummethoxid, die aus Natrium (0,2 g) und absolutem Ethanol (9 ml) hergestellt worden war, wurde mit 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (0,5 g) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußrohr 72,5 Stunden lang bei 140 bis 150ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand mit Wasser (4 ml) versetzt und die Lösung auf einen pH-Wert von 7 mit Essigsäure eingestellt. Man filtrierte die unlöslichen Materialien ab und ließ das Filtrat in einem Kühlschrank stehen. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und aus Dichlormethan/Methanol (2 : 1; 6 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,12g) als farblose Prismen, Schmelzpunkt: 185 bis 187,5ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C &sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 58,37 (57,98); H, 5,71(5,52); N, 11,35 (11,28).
    • Beispiel 13 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Mischung aus Natriumformiat (22 mg), 87%-iger Ameisensäure (0,3 ml) und 37%-igem Formalin (25 ul) und 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (60 mg) wurde 2 Stunden lang bei 100 bis 120ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde Wasser (1 ml) der Reaktionsmischung hinzugesetzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (0,5 ml) versetzt, auf einen pH-Wert von 7 mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Lösung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch die Titelverbindung (33 mg) als farblose Nadeln, Schmelzpunkt: 229 bis 232ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: Berechnet (Gefunden): C, 60,79 (60,80); H, 5,91 (5,90); N, 11,19 (11,15).
    • Beispiel 14 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung von Natriummethoxid, hergestellt aus Natrium (0,4 g) und absolutem Methanol (20 ml), wurde mit 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl- 1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (1,12 g) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 70,5 Stunden lang bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Man löste den Rückstand in einer geringen Menge Wasser, stellte die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von 7 mit Essigsäure ein und konzentrierte. Man reinigte den erhaltenen Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) und kristallisierte aus Methanol um, wodurch die Titelverbindung (0,33 g) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 162-ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,37 (59,48); H, 6,03 (5,70); N, 10,93 (11,07).
  • H-NMR (8 in CDCl&sub3;): 8,79 (1H, s, 2-Position), 7,85 (1H, m, J=12,3 Hz, 5-Position), 4,1-3,9 (1H, m, ), 3,77 (3H, s, OCH&sub3;) 3,5-2,9 (7H, m, Piperazin), 1,3-1,0 (7H, m, , CH&sub3;)
    • Beispiel 15 Synthese von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 8-methoxy-4-oxo-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung aus Natriummethoxid, die aus Natrium (0,2 g) und absolutem Methanol (10 ml) erhalten worden war, wurde mit 7-(3-Amino- 1-pyrrolidinyl)-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (0,47 g) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 49 Stunden lang bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) gereinigt und aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (6 mg) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 207,5 bis 212ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub4;·H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 56,99 (57,19); H, 5,82 (5, 38); N, 11,13 (10,86).
  • Massenanalyse (m/e): 361 (M&spplus;), 362 (M&spplus;+1).
  • H-NMR(δ in D&sub2;O, NaOD): 8,48(1H, s, 2-Position), 7,62(1H, d, J=14,5 Hz, 5-Position) 4,1-3,9 (1H, m, ), 3,55 (3H, s, OCH3), 3,8-3,2 (5H, m, ), 2,3-1,6 (2H, m, ), 1,2-0,9 (4H, m, ).
    • Beispiel 16 Synthese von 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinofincarbonsäure
  • Einer aus Natrium (50 mg) und absolutem Methanol (3 ml) hergestellte Lösung von Natriummethoxid wurde mit 7-(3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (80 mg) versetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 86 Stunden lang bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Kleine Mengen an Wasser wurden dem Rückstand hinzugesetzt, wonach die Lösung auf einen pH-Wert mit Essigsäure eingestellt und dann konzentriert wurde. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem wäßrigen Ammoniak (20 : 6 : 1) gereinigt und aus einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (9 mg) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 191,5 bis 193,5ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·7/5H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 56,96(57,10); H, 6,24 (5,98); N, 10,49 (10,42).
  • H-NMR(δ in D&sub2;O, NaOD): 8,47 (1H, s, 2-Position), 7,57(1H, d, J=14,5 Hz, 5-Position), 4,1-3,9 (1H, m, ), 3,51 (3H, s, OCH&sub3;), 3,8-3,2 (4H, m, ) 3,2-2,9 (1H, q, ), 2,1-1,7 (1H, m, ), 1,09 (3H, d, J=6,59 Hz, ), 1,3-0,7 (4H, m, ).
    • Beispiel 17 Synthese von 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Eine aus Natrium (0,2 g) und absolutem Methanol (9 ml) hergestellte Lösung von Natriummethoxid wurde 7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (0,5 g) hinzugesetzt, und die Mischung wurde in einem Einschlußröhrchen 86 Stunden bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Geringe Mengen an Wasser wurden dem Rückstand hinzugesetzt, und die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und dann konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniakwasser (20 : 6 : 1) gereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (40 mg) als blaßgelbe Prismen, Schmelzpunkt: 225 bis 228,5ºC (Zersetzung), erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·2/3H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 58,91 (58,73); H, 6,07 (5,92); N, 10,85 (10,88).
    • Beispiel 18 Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dlhydro-8-ethoxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer aus Natrium (0,75 g) und absolutem Ethanol (30 ml) hergestellten Lösung aus Natriumethoxid wurde 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (0,8 g) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 52 Stunden in einem Einschlußröhrchen bei 140 bis 150ºC gerührt und dann konzentriert. Man versetzte den Rückstand mit Wasser (60 ml) und stellte die Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 ein und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol (2 : 1)- Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniakwasser (20 : 6 : 1-10 : 10 : 1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (75 mg) als hellbraune Prismen, Schmelzpunkt: 119 bis 122ºC, erhalten wurde.
  • Analyse (%) für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub4;·1/2H&sub2;O: Berechnet (Gefunden): C, 59,37 (59,60); H, 6,03 (6,04); N, 10,93 (10,85).
    • Testbeispiel 1 Antibakterielles Spektrum
  • Der antibakterielle Test wurde gemäß den von "Japan Soclety of Chemotherapy" entworfenen Verfahren durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1-a: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-b: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790 Tabelle 1-c: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-d: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790 Tabelle 1-e: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-f: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790 Tabelle 1-g: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacillus subtilis PCI 219 Staphylococcus aureus 209 P S. aureus IID 670 (Terajima) S. aureus Smith S. epidermidis IID 866 Streptococcus pyogenes (S-8) S. pyogenes IID 692 S- pneumoniae IID 552 E. faecalis IID 682 Escherichia coli NIHJ JC-2 E. coli ATCC 10536 E. coli ML 4707 Proteus vulgaris IFO 3167 P. mirabilis IID 994 Morganella morganii IID 602 Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 K. pneumoniae 1-220S Enterobacter cloacae IID 977 Citrobacter freundii IID 976 Serratia marcescens IID 618 Shigella sonnei IID 969 Salmonella enterritidis IID 604 Pseudomonas aeruginosa V-1 P. aeruginosa IFO 12689 P. aeruginosa IID 1210 P. cepacia GIFU 518 P. maltophilia GIFU 2491 Yersinia enterocolitica IID 981 Acinetobacter anitratus IID 876 Alcaligenes faecalis 0114002 Tabelle 1-h: Antibakterielle Aktivität in vitro Organismus Gram MIC Bsp. Bacteroides fragilis GM 7000 B. fragilis 0558 B. fragilis 25285 B. distasonis 8503 B. thetaiotaomicron 0661 B. vulgatus KYA 29327 Fusobacterium mortiferum 4249 F. necrophorum S-45 F. varium KYA 8501 Eubacterium lentum GAI 5242 Propionibacterium acens 11828 Peptococcus magnus KY 017 Clostridium difficile I-E C. perfringens KYA 13123 C. ramosum Peptostreptococcus anaerobius KYA 27337 Pst. micros UPI 5464-1 Veillonella parvula KYA 10790

Claims (7)

1. 8-Alkoxychinoloncarbonsäurederivate der Formel (I):
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, X ein Halogenatom und Z ein Halogenatom, eine Piperazinogruppe, N-Methylpiperazinogruppe, 3-Methylpiperazinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe der folgenden Formel:
(worin n 0 oder 1 ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche wahlweise durch eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, und R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe bedeuten) bedeuten, Hydrate oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditions- oder Alkalisalze davon.
2. Antibakterielles Mittel, umfassend mindestens ein Derivat nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
3. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Z die Bedeutung Z¹ hat, welches für eine Piperazinogruppe, N-Methylpiperazinogruppe, 3-Methylpiperazinogruppe, 3-Hydroxypyrrolidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe der in Anspruch 1 definierten Formel steht, der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R, R¹, R² und X wie oben definiert sind und Y das gleiche oder ein von X verschiedenes Halogenatom darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
Z¹-H (III)
worin Z¹ wie oben definiert ist, kondensiert wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R¹, R², X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und R ein Wasserstoffatom ist, der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin R¹, R², X und Z wie oben definiert sind und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet hydrolysiert wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Z die Bedeutung Z³ hat, welches für eine Pyrrolidinogruppe der in Anspruch 1 definierten Formel steht (worin R³, R&sup4; und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet), der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der allgemeinen Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, worin R&sup5; eine Acylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, einer Deacylierung zugeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Z die Bedeutung Z¹ hat, welches wie in Anspruch 3 definiert ist, der Hydrate oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Alkalisalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
worin R, R², X und Z wie oben definiert sind und Hal das gleiche oder ein von X verschiedenes Halogenatom bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (X)
R¹-OH (X)
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines basischen Katalysators kondensieren gelassen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der basische Katalysator ein Alkalimetallalkoholat ist.
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