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CN1338455A - 新的喹诺酮羧酸的制备方法 - Google Patents

新的喹诺酮羧酸的制备方法 Download PDF

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CN1338455A
CN1338455A CN00123446.3A CN00123446A CN1338455A CN 1338455 A CN1338455 A CN 1338455A CN 00123446 A CN00123446 A CN 00123446A CN 1338455 A CN1338455 A CN 1338455A
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chloro
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王允才
陈荣业
董志军
贲世军
南海军
于秉藩
赵成文
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LUYUAN INDUSTRY CO LTD DALIAN
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Abstract

一种式(I)喹诺酮羧酸的制备方法,其中:R1为H,卤原子,氨基,R2为卤原子,R3为氢,卤原子,C1－C4烷氧基,CN,R4为C3－C6环烷基,C1－C4烷基,C1－C4烷氧基C1－C4烷基,C1－C4烷氨基C1－C4烷基,氢原子。

Description

新的喹诺酮羧酸的制备方法
本发明涉及喹诺酮羧酸的制备方法，特别涉及以多卤代苯乙酮为原料制备喹诺酮羧酸的制备方法。
喹诺酮类抗感染药物，由于其优异的性能，近年来得到人们广泛地关注。喹诺酮羧酸是这类抗感染药物重要的中间体，各种喹诺酮类药物无不是以这些中间体为前体，再经过数步合成而衍生出。因此，合成这些喹诺酮羧酸在制备喹诺酮类药物的过程中显然非常重要。
业已报告多种合成喹诺酮羧酸的方法，如从2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成莫西羧酸，从五氟苯甲酸开始合成司氟羧酸，但是这些方法在收率上并未达到十分令人满意之效果，因此，仍有改进之空间。本发明正在基于此而提出。
本发明的目的在于提供一种新颖的制备喹诺酮羧酸的方法，从原料多卤代苯乙酮入手合成喹诺酮羧酸。本发明的方法步骤相对较少，可达到较为理想的收率。
本发明的制备式(I)喹诺酮羧酸的方法，
其中：R1为H，卤原子，氨基，
R2为卤原子，
R3为氢，卤原子，C1-C4烷氧基，CN，
R4为C3-C6环烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，
  C1-C4烷氨基C1-C4烷基，氢原子，包括步骤：i)将式(II)化合物
Figure A0012344600061
其中R1，R2，R3的定义同上，R7为卤原子，
与碳酸酯反应得到式(III)化合物，
其中，R8代表甲基或乙基；
ii)以式(III)化合物与原甲酸酯以及式(IV)化合物R4NH2反应得到式(V)化合物；
iii)将式(V)化合物在碱性条件下关环得到式(VI)化合物；
Figure A0012344600072
iv)将式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。
在本发明的方法中，式(I)化合物中的R1优选为氢，氟或氨基；R2优选为氟或氯；R3优选为氟，CN或OCH3；R4优选为环丙基，环己基。
(II)式化合物与碳酸酯的反应可用碳酸甲酯或乙酯进行，该反应通常在有机溶剂中，碱存在下进行。优选用碳酸酯本身作为溶剂，所用碱可选择氢化钠或醇钠。
式(III)化合物与原甲酸酯的反应通常在乙酸酐存在下进行，反应后直接与式(IV)R4NH2反应得到式(V)化合物。
式(V)反应物的环化在碱性条件下有机溶剂中进行，溶剂优选使用DMF，碱则可选用无水碳酸钾，从而得到式(VI)化合物。
关环后，用本领域常规方法得相应的喹诺酮羧酸酯水解为相应的式(I)化合物羧酸。
在本发明的方法，当R1为NH2时，可从R1为卤素相应的式(VI)化合物转化，反应如示：
Figure A0012344600081
以下用具体实施例对本发明作进一步说明。实施例1 从2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮制备莫西羧酸制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯
将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮80.6g(0.34mol)，碳酸二甲酯1000ml搅拌混合。在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二甲酯后，残余物在甲醇中重结晶，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基-乙酸甲酯80.8g(0.274mol)，mp 50-53℃，收率80.6％。制备2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯
将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯73.8g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水甲醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)，加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯66.0g(0.182mol)，收率72.9％。制备1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯
将2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯62.6g(0.173mol)溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％甲醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯50.8g(0.156mol)，mp184-187℃，收率90.1％。制备1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯28.6g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(莫西羧酸)25.2g(0.081mol)，mp 195-199℃，收率91.8％。实施例2从3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮制备8-氰基喹诺酮羧酸制备3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮78.9g(0.34mol)，碳酸二乙酯1000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，残余物在甲苯中重结晶，得3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯86.6g(0.285mol)，收率83.7％。制备2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯76.0g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯65.0g(0.175mol)，mp 125-129℃，收率70.1％。制备8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯64.2g(0.173mol)溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.2g(0.159mol)，mp 196-199℃，收率91.9％。制备8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯29.4g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤，沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸23.8g(0.0775mol)，mp 288-293℃，收率88.1％。实施例3 从五氟苯乙酮制备司氟羧酸制备五氟苯甲酰基乙酸乙酯
将五氟苯乙酮71.4g(0.34mol)，碳酸二乙酯1000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，减压蒸出五氟苯甲酰基乙酸乙酯(112-121℃/8 Pa)的馏份80.5g(0.286mol)，收率84.0％。制备2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将五氟苯甲酰基乙酸乙酯70.5g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇在冰水冷却下加入环丙胺14.25g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷重结晶，得2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯62.8g(0.18mol)，mp 88-91℃，收率72.0％。制备1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯60.4g(0.173mol)，溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.0g(0.161mol)，mp 169-171℃，收率93％。制备5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.0g(0.161mol)，苄胺15.4ml，无水碳酸钾37.0g和乙腈220ml的混合物在100-110℃搅拌加热1h，TLC跟踪，蒸出溶剂。残余物在乙醇中重结晶。得5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.7g(0.129mol)，mp133-135℃，收率80.0％。制备5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯46.2g(0.111mol)，溶于200ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入0.5g5％Pd/C催化剂，在室温下通入H2，TLC跟踪，反应约3h。滤出固体产品，并溶于氯仿，再过滤，除去催化剂。滤液蒸出溶剂，残余物在氯仿-乙醇复合溶剂中重结晶，得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯32.4g(0.0944mol)，mp 235-237℃，收率85.0％。制备5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯28.7g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(司氟羧酸)25.6g(0.086mol)，mp 293-295℃，收率98.0％。实施例4 从2，4，6-三氯-3，5-二氟苯乙酮制备司氟羧酸制备2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯
将2，4，6-三氯-3，5-二氟苯乙酮88.2g(0.34mol)，碳酸二乙酯1,000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，残余物在甲苯中重结晶，得2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯93.3g(0.276mol)，收率81.2％。制备2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯82.9g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯74.5g(0.187mol)，收率74.6％。制备1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯68.9g(0.173mol)，溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤。干燥，得白色固体1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯60.4g(0.167mol)，mp 191-195℃，收率96.4％。制备5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯58.3g(0.161mol)，苄胺15.4ml，无水碳酸钾37.0g和乙腈220ml的混合物在100-110℃搅拌加热1h，TLC跟踪，蒸出溶剂。残余物在乙醇中重结晶，得5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯58.3g(0.135mol)，收率83.7％。制备5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯48.0g(0.111mol)，溶于220ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入0.5g5％Pd/C催化剂，在室温下通入H2，TLC跟踪，反应约3h。滤出固体产品，并溶于氯仿，再过滤，除去催化剂。滤液蒸出溶剂，残余物在氯仿-乙醇复合溶剂中重结晶，得5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯32.0g(0.093mol)，收率83.9％。制备5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯30.1g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇重结晶，得产品5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(司氟羧酸)26.8g(0.0852mol)，mp 283-287℃，收率96.8％。

Claims (5)

1.一种式(I)喹诺酮羧酸的制备方法，
Figure A0012344600021
其中：R1为H，卤原子，氨基，
  R2为卤原子，
  R3为氢，卤原子，C1-C4烷氧基，CN，
  R4为C3-C6环烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基
      C1-C4烷氨基C1-C4烷基，氢原子，包括步骤：i)将式(II)化合物
Figure A0012344600022
其中R1，R2，R3的定义同上，R7为卤原子，
与碳酸酯反应得到式(III)化合物，
Figure A0012344600031
其中，R8代表甲基或乙基；
ii)以式(III)化合物依次与原甲酸酯以及式(IV)化合物R4NH2反应得到式(V)化合物；
iii)将式(V)化合物在碱性条件下关环得到式(VI)化合物；
Figure A0012344600033
iv)将式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中，R1选自H，氟，氯，氨基，R2选自氯，氟，R3选自氟，氯，CN，C1-C4烷氧基，R4选自C3-C6环烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中
R3选自氟，CN，  OCH3，
R4选自C3-C6环烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中
R1选自氢，氟，氨基，
R2选自氟，
R4选自环丙基，环己基。
5.根据权利要求1的方法，其中还可包含
在步骤iv)将R1为卤原子的化合物转化为相应的R1为氨基化合物的步骤。
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