DE3135125C2 - - Google Patents
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- DE3135125C2 DE3135125C2 DE3135125A DE3135125A DE3135125C2 DE 3135125 C2 DE3135125 C2 DE 3135125C2 DE 3135125 A DE3135125 A DE 3135125A DE 3135125 A DE3135125 A DE 3135125A DE 3135125 C2 DE3135125 C2 DE 3135125C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von 6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-
Verbindungen.
Aus der JP-OS 141 286/78 ist ein Verfahren zur Herstellung
der 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydroxychinolin-
3-carbonsäure bekannt. Diese Verbindung ist ein
wertvolles antimikrobielles Mittel. Ferner ist aus den
japanischen Offenlegungsschriften 138 582/79, 40 656/80
und 47 658/80 die Herstellung von 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-
methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
und verwandten Verbindungen bekannt. Schließlich
sind aus der JP-OS 66 686/79 zahlreiche substituierte
Chinolincarbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
bekannt.
Bei den bekannten Verfahren werden diese Verbindungen
durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen
Formel V
in der R₁ eine Äthyl- oder Vinylgruppe bedeutet, mit einem
Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel II
in der R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
bedeutet, hergestellt. Die Reinheit der Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel V und die Reaktionsbedingungen
haben jedoch einen bedeutenden Einfluß auf die
Ausbeute an der entsprechenden 6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäure-Verbindung.
Die Reinigung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel V gestaltet sich sehr schwierig aufgrund ihrer sehr
geringen Löslichkeit in den verschiedensten Lösungsmitteln.
Es ist deshalb schwierig, reine Verbindungen der allgemeinen
Formel V in technischem Maßstab herzustellen. Selbst
wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel V in reiner
Form mit den Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel II
umgesetzt werden, bildet sich als Nebenprodukt eine Verbindung
der allgemeinen Formel VI
in der R₁ eine Äthyl- oder Vinylgruppe ist, R₄ die Gruppe
bedeutet und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen
niederen Alkylrest darstellt. Hierdurch wird die Ausbeute
an den gewünschten 6-Fluor-7-(piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin
3-carbonsäure-Verbindungen erheblich vermindert.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes
Verfahren zur Herstellungg von 6-Fluor-4-oxo-
1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Verbindungen der im Patentanspruch
angegebenen allgemeinen Formel IV zu schaffen,
das sich großtechnisch durchführen läßt und bei dem die
Endprodukte in hoher Reinheit anfallen. Die Lösung dieser
Aufgabe beruht auf dem Befund, daß die zu dieser Herstellung
erforderlichen Zwischenprodukte, nämlich in 1-Stellung
substituierte 6-Fluor-7-(1-piperazinyl- oder 4-substituierte
1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureester
der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel III
durch Umsetzung der entsprechenden 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-
1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureester der im Patentanspruch
angegebenen allgemeinen Formel I mit einem Piperazin-
Derivat der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel
II hergestellt werden können. Diese Verbindungen werden
durch Hydrolyse in die Endprodukte der allgemeinen Formel IV
überführt. Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch
angegebenen Gegenstand.
Überraschenderweise wird das vorstehend angegebene Nebenprodukt
der allgemeinen Formel VI nicht gebildet. Dies
wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie nachgewiesen.
Die Produkte der allgemeinen Formel IV werden in
hoher Ausbeute erhalten und lassen sich leicht reinigen.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel III ist in zahlreichen Lösungsmitteln
löslich und läßt sich ebenfalls leicht reinigen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Gemisch aus 1 Mol der
Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I und 2 bis 4 Mol
des Piperazin-Derivats der allgemeinen Formel II auf eine
Temperatur von 90 bis 150°C, vorzugsweise 110 bis 120°C und
gegebenenfalls in Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels
erhitzt. Die Erhitzungsdauer hängt von der Reaktionstemperatur
ab. Beispielsweise ist bei einer Temperatur von 110°C
die Umsetzung innerhalb 5 Stunden beendet. Die Umsetzung
kann in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin,
Picolin oder Triäthylamin, durchgeführt werden. Diese organischen
Basen können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Bei Verwendung eines unpolaren Lösungsmittels, wie Benzol
oder Toluol, wird die organische Base in geringer Menge
verwendet.
Zur Hydrolyse wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
III in einem Gemisch aus einer Mineralsäure, wie Salzsäure,
und einer organischen Säure, wie Essigsäure, unter
Rückfluß erhitzt. Bei der alkalischen Hydrolyse wird das
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III in verdünnter
Natronlauge auf eine Temperatur von 50 bis 100°C, vorzugsweise
90 bis 95°C erhitzt. Die Hydrolyse unter sauren Bedingungen
erfordert mehrere Stunden, während die Hydrolyse
in alkalischem Medium nur wenige Minuten dauert.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen haben antibakterielle Aktivität.
Dies wurde durch die Standard-Agarverdünnungs-
Strichmethode an gram-positiven und gram-negativen Keimen
nachgewiesen; vgl. Chemotherapy, Bd. 22 (1974), S. 1126.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen
für Nalidixinsäure zusammengefaßt. Die Verbindungen
der Beispiele 1, 6, 8 und 9 der Erfindung sind aktiver als
Nalidixinsäure gegen die untersuchten Keime.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
34 ml Pyridin werden mit 19,5 g wasserfreiem Piperazin
und 16,8 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydroxhinolin-
3-carbonsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird
5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die
Chloroformlösung wird mit Wasser dreimal gewaschen. Danach
wird die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet
und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in heißem Benzol gelöst. Die Lösung wird filtriert
und abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden
aus einem Gemisch aus 50 ml Methylenchlorid und 100 ml
Benzol umkristallisiert. Es werden 17,3 g (88% d. Th.)
1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester vom F. 178,5 bis 180°C erhalten.
C₁₈H₂₂FNO₃:
ber.:C 62,31 H 6,22 N 12,03 gef.:C 62,23 H 6,38 N 12,10
ber.:C 62,31 H 6,22 N 12,03 gef.:C 62,23 H 6,38 N 12,10
MS (m/e): M⁺ 347 (ber. 347).
IR (KBr): 3320 cm-1 (ω, N-H am Piperazin, 1729 cm-1 (s, C=O der Estergruppe), 1623 cm-1 (s, C=O im Ring)
NHR (δ): 1,30-1,62 ppm (m, CH₃ · CH₂-), 2,95-3,28 ppm (m, -CH₂CH₂-), 4,00-4,48 ppm (m, CH₃ · CH₂-), 6,60-6,74, 7,83-8,03, und 8,29 ppm
IR (KBr): 3320 cm-1 (ω, N-H am Piperazin, 1729 cm-1 (s, C=O der Estergruppe), 1623 cm-1 (s, C=O im Ring)
NHR (δ): 1,30-1,62 ppm (m, CH₃ · CH₂-), 2,95-3,28 ppm (m, -CH₂CH₂-), 4,00-4,48 ppm (m, CH₃ · CH₂-), 6,60-6,74, 7,83-8,03, und 8,29 ppm
In 40 ml auf 90°C erhitzte 6prozentige Natronlauge werden
5 g des erhaltenen Esters eingetragen. Das Gemisch wird
5 Minuten auf 90°C erhitzt und danach im Wasserbad abgekühlt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter
Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert und in 20 ml Methanol
kurze Zeit verrührt, wieder abfiltriert, getrocknet und
aus einem Gemisch aus 25 ml Methylenchlorid und 15 ml
Äthanol umkristallisiert. Es wurden 4,1 g (89% d. Th.)
1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäure vom F. 221 bis 222°C erhalten.
Ein Gemisch aus 18 ml Picolin, 10,3 g wasserfreiem Piperazin
und 8,9 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand gemäß
Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 8,2 g (79% d. Th.)
1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester vom F. 178 bis 180°C erhalten.
Ein Gemisch aus 170 ml Eisessig und 170 ml konzentrierter
Salzsäure wird mit 4,3 g des erhaltenen Äthylesters versetzt
und mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und mit
verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt.
Das Produkt fällt in kristalliner Form aus. Die
Kristalle werden abfiltriert und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.
Es werden 3,3 g (84% d. Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-
(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
vom F. 220,5 bis 222°C erhalten.
Ein Gemisch aus 18 ml Triäthylamin, 10,3 g wasserfreiem
Piperazin und 8,9 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-
dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester wird 20 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft, der
Rückstand mit 30 ml Chloroform versetzt und die Lösung auf
0°C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 2 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-
dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester. Das Filtrat wird
mit verdünnter Salzsäure angesäuert und extrahiert. Der
Salzsäureextrakt wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert
und die neutralisierte Lösung mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird gemäß Beispiel
1 aufgearbeitet. Es werden 7,4 g (71% d. Th.)
1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester vom F. 178 bis 180°C erhalten.
Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 oder 2 zur entsprechenden
freien Säure hydrolysiert.
Ein Gemisch aus 9 ml Pyridin und 18 ml Toluol wird mit
10,3 g wasserfreiem Piperazin und 8,9 g 1-Äthyl-6-fluor-
7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester
versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel
1 aufgearbeitet. Es werden 8,4 g (81% d. Th.)
1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester vom F. 178,5 bis 180°C erhalten.
Der Äthylester wird auf die in Beispiel 1 oder 2 beschriebene
Weise zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert.
Ein Gemisch aus 1,7 g wasserfreiem Piperazin und 1,4 g
1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäuremethy-lester
in 3 ml Pyridin wird 5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt. Das auskristallisierte Rohprodukt wird abfiltriert
und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol
umkristallisiert. Es werden 1,55 g (77,5% d. Th.)
1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäuremethylester vom F. 179 bis 181°C erhalten.
C₁₇H₂₀FN₃O₃:
ber.:C 60,87 H 6,19 N 12,22 gef.:C 61,25 H 6,05 N 12,60
ber.:C 60,87 H 6,19 N 12,22 gef.:C 61,25 H 6,05 N 12,60
MS (m/e): M⁺ 333 (ber. 333).
IR (KBr): 1712 cm-1 (C=O der Estergruppe), 1631 cm-1 (C=O im Ring).
NHR (δ): 1,50 (t, -CH₂CH₃), 2,08 (s, NH), 2,90-3,35 (m, -CH₂CH₂-), 3,89 (s, -OCH₃), 4,18 (q, -CH₂CH₃), 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H).
IR (KBr): 1712 cm-1 (C=O der Estergruppe), 1631 cm-1 (C=O im Ring).
NHR (δ): 1,50 (t, -CH₂CH₃), 2,08 (s, NH), 2,90-3,35 (m, -CH₂CH₂-), 3,89 (s, -OCH₃), 4,18 (q, -CH₂CH₃), 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H).
Der Methylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert. Es werden
1,1 g (85,2% d. Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)
1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vom F. 220,5 bis 221,5°C
erhalten.
Ein Gemisch aus 8 ml Pyridin, 3,6 g 1-Methylpiperazin und
3,6 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-
carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt und
10 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird
getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der
erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther
umkristallisiert. Es werden 3,1 g (72,1% d. Th.)
1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin--
3-carbonsäureäthylester vom F. 176 bis 179°C
erhalten.
C₁₉H₂₄FN₃O₃:
ber.:C 63,28 H 6,73 N 11,40 gef.:C 63,14 H 6,69 N 11,63
ber.:C 63,28 H 6,73 N 11,40 gef.:C 63,14 H 6,69 N 11,63
MS (m/e): M⁺ 361 (ber. 361).
IR (KBr): 1723 cm-1 (C=O der Estergruppe), 1620 cm-1 (C=O im Ring).
NHR (δ): 1,37, 1,48 (t, -CH₂CH₃×2), 2,34 (s, N-CH₃),
IR (KBr): 1723 cm-1 (C=O der Estergruppe), 1620 cm-1 (C=O im Ring).
NHR (δ): 1,37, 1,48 (t, -CH₂CH₃×2), 2,34 (s, N-CH₃),
4,15, 4,32 (q, CH₂CH₃ 2), 6,63 (d, 8-H),
7,87 (d, 5-H), 8,24 (s, 2-H).
Der erhaltene Äthylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert.
Es werden 0,97 g (89,8% d. Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-
(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-
carbonsäure vom F. 271,0 bis 271,4°C erhalten.
Ein Gemisch aus 8 ml α-Picolin, 4,8 g 1-Methylpiperazin
und 3,6 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 6
aufgearbeitet. Es werden 2,8 g (64,8% d. Th.) 1-Äthyl-6-
fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl-)4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester vom F. 176 bis 177°C erhalten. Der
Äthylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert. Es wird die
entsprechende freie Säure erhalten.
Ein Gemisch aus 120 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid,
6,32 g 1-(2-Chloräthyl)-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäureäthylester und 2,89 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-
7-undecan wird 2 Stunden auf 84 bis 89°C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand in Chloroform
gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther
umkristallisiert. Es werden 3,66 g (65,1% d. Th.)
1-Vinyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthyl-ester
vom F. 146 bis 149°C erhalten.
C₁₄H₁₁ClFNO₃:
ber.:C 56,72 H 3,66 N 4,85 gef.:C 56,87 H 3,75 N 4,74
ber.:C 56,72 H 3,66 N 4,85 gef.:C 56,87 H 3,75 N 4,74
MS (m/e): M⁺ 295 (ber. 295).
IR (KBr): 1723 cm-1 (C=O der Estergruppe), 1635 cm-1 (C=O der Vinylgruppe), 1612 cm-1 (C=O im Ring).
NHR (δ): 1,40 (t, -CH₂CH₃), 4,36 (q, -CH₂CH₃), 5,61, 5,74 (dd, -CH=CH), 7,12 (dd, -CH=CH₂), 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,48 (s, 2-H).
IR (KBr): 1723 cm-1 (C=O der Estergruppe), 1635 cm-1 (C=O der Vinylgruppe), 1612 cm-1 (C=O im Ring).
NHR (δ): 1,40 (t, -CH₂CH₃), 4,36 (q, -CH₂CH₃), 5,61, 5,74 (dd, -CH=CH), 7,12 (dd, -CH=CH₂), 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,48 (s, 2-H).
Ein Gemisch aus 3 ml Pyridin, 1,4 g wasserfreiem Piperazin
und 1,2 g des erhaltenen Äthylesters wird 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen
Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus einem
Gemisch von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert.
Es werden 1,0 g (71,4% d. Th.) 1-Vinyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-
4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester
vom F. 208 bis 210°C erhalten.
C₁₈H₂₀FN₃O₃:
ber.:C 62,25 H 5,78 N 12,02 gef.:C 62,60 H 5,84 N 12,17
ber.:C 62,25 H 5,78 N 12,02 gef.:C 62,60 H 5,84 N 12,17
IR (KBr): 3195 (NH), 1723 (C=O der Estergruppe),
1639 (C=C der Vinylgruppe).
NHR (δ): 1,53 (t, -CH₂CH₃),
NHR (δ): 1,53 (t, -CH₂CH₃),
5,98:6,24 (m, -CH=CH₂), 7,37 (d, 8-H),
7,37-7,60 (m, -CH=CH₂),
8,28 (d, 5-H), 9,14 (s, 2-H).
Der erhaltene Äthylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert.
Es werden 1,8 g (92,4% d. Th.) 1-Vinyl-6-fluor-7-
(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
vom F. 248,5 bis 251°C erhalten.
Ein Gemisch aus 3 ml Pyridin, 1,6 g 1-Methylpiperazin und
1,2 g 1-Vinyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-
carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit
Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Danach wird
filtriert. Das Filtrat wird mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Das erhaltene kristalline Rohprodukt wird abfiltriert
und aus einem Gemisch von Chloroform und Benzol umkristallisiert.
Es werden 1,0 g (68,5% d. Th.) 1-Vinyl-6-fluor-7-(4-
methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthyles-ter
vom F. 186,5 bis 187,5°C erhalten.
C₁₉H₂₂FN₃O₃:
ber.:C 63,27 H 6,25 N 11,59 gef.:C 63,50 H 6,17 N 11,69
ber.:C 63,27 H 6,25 N 11,59 gef.:C 63,50 H 6,17 N 11,69
IR (KBr): 1726 cm-1 (C=O der Estergruppe),
1615 cm-1 (C=O im Ring).
NMR (δ): 1,39 (t, -CH₂CH₃), 2,38 (s, N-CH₃),
NMR (δ): 1,39 (t, -CH₂CH₃), 2,38 (s, N-CH₃),
4,36, (q, -CH₂CH₃), 5,56 und 5,68 (dd, -CH=CH₂),
6,64 (d, 8-H), 7,11 (dd, -CH=CH₂),
7,84 (d, 5-H), 8,38 (s, 2-H)
1,1 g des erhaltenen Äthylesters werden gemäß Beispiel 1
hydrolysiert. Es werden 0,9 g (90% d. Th.) 1-Vinyl-6-fluor-
7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
vom F. 242 bis 243°C erhalten.
Ein Gemisch aus 10 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-
dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester, 11,6 g wasserfreiem
Piperazin und 10 ml 3-Methoxybutanol wird 5 Stunden auf 125°C
erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 22 ml 20%iger Natronlauge versetzt und
30 Minuten auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 7,5
eingestellt und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert.
Die Kristalle werden in einem Gemisch aus 42 ml
Essigsäure und 52 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit
Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit
4,5 ml Schwefelsäure versetzt. Das entstandene Sulfat wird
abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen
Kristalle werden in einem Gemisch aus 9 ml 20prozentiger
Natronlauge und 110 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert
und das Filtrat auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und
mit Wasser gewaschen.
Diese Kristalle werden in 100 ml Äthanol eingetragen und
1 Stunde gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen werden
9,2 g (85,8% d. Th.), bezogen auf die Ausgangsverbindung,
1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-carbonsäure vom F. 221 bis 222°C erhalten.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin- 3-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der R₁ eine Äthyl- oder Vinylgruppe, R₄ die Gruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 6-Fluor-7-chlor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel I in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat und R₂ einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel II in der R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁, R₂ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert.
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