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EP3448376A1 - Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations - Google Patents

Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations

Info

Publication number
EP3448376A1
EP3448376A1 EP17719591.4A EP17719591A EP3448376A1 EP 3448376 A1 EP3448376 A1 EP 3448376A1 EP 17719591 A EP17719591 A EP 17719591A EP 3448376 A1 EP3448376 A1 EP 3448376A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
compound
acid
compounds
pat1657
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP17719591.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Damien Boeglin
Pierre WARNAULT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Temisis
Original Assignee
Temisis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Temisis filed Critical Temisis
Publication of EP3448376A1 publication Critical patent/EP3448376A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07B2200/07—Optical isomers
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to poly substituted quinic acid amide derivatives (abbreviated as "QPS"), as well as to a process for their preparation, to their use as a medicament, especially for the treatment and / or prevention of inflammation, and pharmaceutical, cosmetic or nutraceutical compositions containing them.
  • QPS poly substituted quinic acid amide derivatives
  • PRIOR ART Inflammation is a set of reactions generated by the body in response to an aggression undergone.
  • Inflammation can be caused by physical aggressions (such as hot, cold, ionizing radiation) or chemical (caused by acidic or basic compounds, bacterial toxins). It can also be the consequence of an infection (in relation to the presence in the organism of pathogenic living organisms such as bacteria, viruses, parasites or fungi). It can also be caused by an immune reaction secondary to the reintroduction into the body of an antigen (allergy) such as an antibiotic. Finally, it is often the consequence of tissue necrosis, itself secondary to many causes, for example an arterial occlusion.
  • the inflammatory reaction aims at the defense of the organism and the inflammation when it is visible is manifested classically by four clinical signs: a redness, a pain, a swelling and / or an increase of the heat.
  • Acute inflammation is the elimination of the agent responsible for the inflammation as well as the repair of the damaged tissue. Its manifestations are multiple: redness of the skin during a burn, the swelling of the tonsil during angina, inflammation of the joint during a sprain or the occurrence of coughing during bronchitis to eliminate pathogens. It is reversible in minutes or even days.
  • Chronic inflammation is an inflammation of prolonged duration, due to the persistence of the aggression factor (s), to which the body can no longer end spontaneously and which can become harmful to the body.
  • Predisposing factors are persistent aggression (such as gastric acid in peptic ulcer), inadequate response of the host to infection, chronic autoimmune disease (such as rheumatoid arthritis or ulcerative colitis) .
  • It is inflammation and its consequences that become the disease itself, often serious and disabling.
  • Each organ may be concerned by this chronic inflammation: digestive tract (Crohn's disease), lungs (asthma), skin (psoriasis), mucous membranes of the nasal cavity (rhinitis), vessels (vascular accidents), nervous system (multiple sclerosis) , joints (all rheumatism).
  • a better knowledge of chronic inflammation has also highlighted its presence, in situations where other mechanisms are involved: cancers, immunity of transplant, age-related macular degeneration (AMD) etc.
  • Cells in infected or injured tissue are the first cells activated by danger signals.
  • active compounds known mediators of inflammation such as histamine, pro-inflammatory cytokines and leukotrienes or prostaglandins.
  • the functional consequences of this activation are elimination of the pathogen (eg by phagocytosis) and / or repair of the lesion (remodeling of the extracellular matrix).
  • Cytokines are small proteins secreted by cells in response to various stimuli. At the level of the immune response, they allow the communication between the immune cells and the orientation of the response depending on the nature of the detected signal.
  • IL-6 Interleukin-6
  • IL-8 Interleukin-8
  • TNF ⁇ Tumor Necrosis Factor
  • IL-6 is produced by phagocytes (macrophages and dendritic cells) and endothelial cells in case of inflammation. It induces local activation of phagocytes and modification of the endothelium. It promotes the recruitment of blood monocytes to tissues and the production of acute phase proteins by hepatocytes.
  • IL-8 (IL-8 or CX-CL8) is produced in particular by epithelial cells following the detection of potentially pathogenic microbiological or chemical agents. His The main role is to ensure the recruitment of neutrophils at the site of infection by creating a chemotactic gradient that guides phagocytic cells with corresponding receptors on their surface.
  • TNF ⁇ is produced by macrophages, resident dendritic cells and mast cells.
  • TNFa stimulates the expression of adhesion molecules and the production of chemokines by endothelial cells allowing the recruitment of blood leukocytes (neutrophils, eosinophils, monocytes or NK lymphocytes) to the inflammatory focus.
  • TNFa also activates the microbicidal systems of phagocytes and is mitogenic for T and B lymphocytes (for the establishment of adaptive response if the innate response is not sufficient to resolve the infection).
  • TNFa activates the production of growth factors, which will be essential for the repair of the damaged tissue.
  • Prostaglandins including prostaglandin E2 (PGE 2 ), and leukotrienes, particularly leukotriene B 4 (LTB 4 ), are lipid mediators of inflammation and induce increased vessel dilatation and permeability, facilitating arrival of leukocytes at the site of inflammation.
  • PGE 2 prostaglandin E2
  • LTB 4 leukotriene B 4
  • caffeic acid such as phenethylated coffee ester (CAPE)
  • CEPAE phenethylated coffee ester
  • LTB 4 phenethylated coffee ester
  • HO-1 Theme oxygenase-1
  • HO-1 plays a crucial role in cytoprotection against cellular oxidative stress. It is highly inducible by various stimuli that cause cellular stress. Since the enzyme limits the rate of heme metabolism, HO-1 exerts its protective effects by maintaining appropriate levels of cellular heme and the release of bioactive molecules, including biliverdin, free iron and monoxide. carbon. Biliverdin and its reduced form, bilirubin, are potent antioxidants that can contribute to the beneficial effects of THO-1 (Baranano et al, 2002, Stocker et al, 1987). Carbon monoxide has an effect on the mediation of ⁇ -1 protection and has anti-inflammatory and anti-apoptotic effects (Otterbein et al., 2003).
  • Dicaffeoylquinic acids especially 3,4-O-dicaffeoylquinic acid and 4,5-O-dicaffeoylquinic acid, are also known in the art for their anti-inflammatory activity. These compounds are especially known for inhibiting the synthesis of leukotrienes B 4 (LTB 4 ) and the production of IL-8 (Gianfranco Peluso et al.).
  • 3,4,5-tricaffeoylquinic acid inhibits the production of mediators of inflammation (particularly cytokines and chemokines) in treated Keratinocytes with Lipopolysaccharide involved in the pathogenesis of inflammatory skin diseases (Lee, SA et al.).
  • caffeic acid derivatives such as methylated coffee or chlorogenic acid
  • methylated coffee or chlorogenic acid have been shown to have no significant anti-inflammatory effect (Xinyu Wang et al.), which shows that small structural variations can lead to an abolition of anti-inflammatory abilities.
  • EP 2 128 125 describes the anti-viral effects of certain dicaffeoylquinic acid amide derivatives, and their use, in particular in the treatment of infection with the HIV virus, the hepatitis B virus and the respiratory syncytial virus. The anti-inflammatory abilities of these compounds have not been evaluated.
  • the inventors have discovered that certain amide derivatives of QPS exhibit remarkable anti-inflammatory effects and can be used in the treatment of inflammation.
  • the inventors have also discovered that the amide derivatives of QPS have a major cytoprotective potential, especially on cells in an inflammatory state.
  • the present invention therefore relates to a compound (amide derivative of QPS or a mixture of compounds of general formula (IA):
  • R and R 2 A represent independently of each other:
  • R 1 and R 2 A are not both hydrogen, A butyl group,
  • Q 1, Q 3, Q 4 and (3 ⁇ 4 represent, independently of one another, an OH, a caffeoyl, a maloyl, a coyloylmaloyl or a maloylcafoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group,
  • the invention relates to a process for preparing a compound of general formula (IA)
  • R and R 2 A represent independently of each other:
  • R 1 and R 2 A are not both a hydrogen atom, a butyl group
  • Q 1, Q 3, Q 4 and Q 5 represent, independently of each other, an OH, a caffeoyl, a maloyl, a caffeoylmaloyl or a maloylcafoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group,
  • the present invention relates to a compound obtainable by said process according to the invention.
  • the present invention relates to a compound or a mixture of compounds of general formula (IB):
  • RIB and R 2 B represent independently of each other:
  • Qi, Q3, Q.4 and (3 ⁇ 4 represent, independently of each other, an OH, caffeoyl, maloyl, caféoylmaloyl or maloylcaféoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group,
  • the present invention further relates to a compound or a mixture of compounds (amide derivative of QPS) of general formula (IA):
  • R and R 2 A represent independently of each other:
  • R and R 2 A are not both hydrogen, - a butyl group, a C 7 -C 30 alkyl group,
  • Q1, Q3, Q4 and (3 ⁇ 4 represent, independently of one another, an OH, a caffeoyl, a maloyl, a coyloylmaloyl or a maloylcafoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group,
  • Figure 1 Schemes of the inductions carried out for the various inflammatory mediators studied: A. Diagram of induction of I L-8, PGE2, I L-6 and TNF- ⁇ ; B. Induction pattern of LTB4.
  • Figure 2. Measurements of the viability of NHEK keratinocytes after 26 h of treatment with different concentrations of the compounds PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 or PAT1648. Viability percentages were calculated based on the untreated negative control (untreated CTL) set at 100% and the positive cytotoxicity control (SDS at 0.008%). DMSO 1%: vehicle control of PAT compounds. The error bar is the standard deviation around the mean.
  • FIG. 3 Measurements of the viability of NHEK keratinocytes after 50 h of treatment with different concentrations of the compounds PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 or PAT1648. Viability percentages were calculated based on the untreated negative control (untreated CTL) set at 100% and the positive cytotoxicity control (SDS at 0.008%). DMSO 1%: vehicle control of PAT compounds. The error bar is the standard deviation around the mean.
  • FIG. 4 Quantification of I L-8 production by inflammatory NHEK keratinocytes treated with PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 or PAT1648. The results are expressed as a percentage of the 100% PMA treated condition (CTL). The graph shows the mean of the IL-8 measurements in the supernatants from 3 independent cultures, as well as the standard deviation. Values of p (p-value) less than 0.001 are considered very highly significant (***) (ANOVA analysis of variance and Dunnett comparison test compared to PMA-induced condition). Dexamethasone was used as the reference molecule. Figure 5.
  • FIG. 7 Quantification of the production of TNF- ⁇ by NHEKs keratinocytes in inflammatory state treated with the compounds PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 or PAT1648. The results are expressed in percent relative to the condition treated with PMA combined with calcium ionophore in a medium containing 0.06 mM Ca 2+ (CTL) set at 100%. The graph shows the average of TNF- ⁇ measurements in supernatants from 3 independent cultures, as well as the standard deviation. Values of p ⁇ 0.001 are considered very highly significant (***) (ANOVA analysis of variance and Dunnett comparison test versus PMA / calcium ionophore induced condition). Dexamethasone was used as the reference molecule.
  • FIG. 8 Quantification of LTB4 production by inflammatory NHEK keratinocytes treated with PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 or PAT1648. The results are expressed in percent relative to the condition treated with arachidonic acid combined with calcium ionophore (CTL) set at 100%. The graph shows the mean of LTB4 measurements in supernatants from 3 independent cultures, as well as the standard deviation. Values of p ⁇ 0.001 are considered very highly significant (***) (ANOVA analysis of variance and comparison test of Dunnett with respect to arachidonic acid / calcium ionophore induced condition). Nordihydroguaiaretic acid (NDGA) was used as the reference molecule.
  • Figure 9 Quantification of LTB4 production by inflammatory NHEK keratinocytes treated with PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 or PAT1648. The results are expressed in percent relative to the condition treated with arachidonic acid combined
  • Zone A zone of application of the acetone solution of TPA
  • Zones A and B Areas of application of ointments (control and two concentrations of compound PAT1657);
  • Zone C the remainder of the back for which no application has been made.
  • Figure 10. Representative curve of the degree of inflammation in the area of application of the TPA acetone solution and the treatment area (Area A, Figure 9). The curves described by a circle, a triangle and a square correspond respectively to the control (Excipial® ointment alone), to treatment with compound PAT1657 incorporated at 1.33% and 2.67% in the Excipial® ointment.
  • Figure 1 Representative curve of the degree of inflammation in the area of application of the treatment and outside the area of application of the acetone solution of TPA (zone B, Figure 9). The curves described by a circle, a triangle and a square correspond respectively to the control (Excipial® ointment alone), to treatment with compound PAT1657 incorporated at 1.33% and 2.67% in the Excipial® ointment.
  • FIG 12. Representative curve of the degree of inflammation in the rest of the back (Area C, Figure 9). The curves described by a circle, a triangle and a square correspond respectively to the control (Excipial® ointment alone), to treatment with compound PAT1657 incorporated at 1.33% and 2.67% in the Excipial® ointment.
  • Figure 13 Representative curve of the global macroscopic score of cutaneous inflammation (sum of zones A, B and C) as a function of treatment. The curves described by a circle, a triangle and a square correspond respectively to the control (Excipial® ointment alone), to treatment with compound PAT1657 incorporated at 1.33% and 2.67% in the Excipial® ointment.
  • Figure 14 Representative curve of the average psoriasis severity score (PASI on the ordinate) of the mice of the treatment groups during the experiment (time in days on the abscissa).
  • the curves described by a circle, a cross, a black triangle, a white square and a black square respectively correspond to the positive ALD / EP control (induction of psoriasis and Excipial® neutral ointment application), to the negative control EP / EP (no induction of psoriasis and Excipial® neutral ointment application), treatment with the reference compound Dermoval® (ALD / Dermoval®), treatment with compound PAT1657 incorporated at 1.33% (ALD / PAT / PAT 1657-1, 33%) and 2.67% (ALD / PAT 1657-2.67%) in Excipial® ointment.
  • ALD / EP control induction of psoriasis and Excipial® neutral oin
  • alkyl group C x -C y is meant within the meaning of the present invention, a monovalent saturated hydrocarbon chain or unsaturated, linear or branched, cyclic or cyclic branched, containing from x to y carbon atoms.
  • C 7 -C 30 alkyl group is meant, in the sense of the present invention, a linear or branched, cyclic or cyclic branched or unsaturated saturated or unsaturated hydrocarbon chain comprising from 7 to 30 carbon atoms, preferably from From 7 to 26 carbon atoms, more preferably from 7 to 24 carbon atoms, more preferably from 7 to 22 carbon atoms, more preferably from 7 to 20 carbon atoms, in particular from 7 to 18 carbon atoms.
  • heptyl By way of example and in a non-exhaustive manner, mention may be made of heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, docosyl, tetracosyl and hexacosyl groups. geranyl, farnesyl, geranylgeranyl, oleyl, citronelly and squalenyl.
  • the alkyl groups are linear.
  • An aryl group C x -C y used in the context of the present invention, an aromatic hydrocarbon complying with the Hückel rule for aromaticity on, mono- or polycyclic, and having from x to y carbon atoms.
  • C x -C y aryl is meant, in the sense of the present invention, an aromatic hydrocarbon respecting the rule of Huckel on aromaticity, mono- or polycyclic, having from x to y carbon atoms .
  • aromatic hydrocarbon respecting the rule of Huckel on aromaticity, mono- or polycyclic, having from x to y carbon atoms .
  • a C 7 -C 30 alkylaryl group is understood to mean a C 1 -C 24 alkyl group covalently bonded to an aryl group.
  • an arylalkyl group C7-C30, used in the context of the present invention, an aryl group C O -cis covalently bonded to an alkyl group
  • caffeoyl group is meant a radical of general formula (VI), derived from caffeic acid:
  • maloyl group is meant a radical of general formula (VIIa) or (VIIb), derived from malic acid:
  • maloylcaféoyl group is meant a radical of general formula (IXa) (IXb) or (IXc) or (IXd):
  • substituted poly quinic acid (abbreviated as "QPS" throughout the present description) is meant a mono, di, tri or tetra ester composed of an acid molecule. quinique of which one, two, three or the four alcohol functions have been esterified with a caffeic acid, a malic acid, or a mixture of caffeic acid and malic acid. QPS are therefore acids of general formula (IV):
  • Oj, QB, Q 4 and 3 ⁇ 4 represent, independently of one another, an OH, a coffeeoyl, a maloyl, a coffeeoylmaloyl or a maloylcaféoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group.
  • QPS is a polycafeoylquinique acid (abbreviated as "PCQ" throughout the present description), corresponding to a mono, di, tri or tetra ester composed of a quinic acid molecule of which one, two, three or all four alcohols were esterified with caffeic acid.
  • PCQs are therefore acids of general formula (IV) as defined above in which Qi, QB, Q 4 and Qs represent, independently of each other, an OH or a caffeoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group.
  • the different isomers of QPS are thus acids of general formula (IV), with Qi, QB, Q4 and Q5 as defined in a non-exhaustive manner in Tables 1 to 4 below.
  • Coffeeoyl Coffeeoyl OH also called isochlorogenic acid B
  • Coffeeoyl also called isochlorogenic acid A
  • Coffeeoyl also called isochlorogenic acid C
  • carboxyl group activating agent any reagent or combination of reagents for activating the carboxylic acid function to allow its coupling with a nucleophile under mild reaction conditions.
  • activation agents of the carbodiimide family such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) and N-ethyl-N (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ( EDCI) alone or in combination with alcohols allowing the transient formation of activated esters such as, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxysuccinimide (HOSu) or still ethyl (hydroxyimino) cyanoacetate.
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HOSu 1-hydroxysuccinimide
  • the activatable activating agent may also be part of the family of phosphonium, uronium and / or guanidinium salts.
  • the agent for activating the carboxyl groups is chosen from diisopropylcarbodiimide (DIC) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBT).
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical.
  • salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with pharmaceutically acceptable organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, acid glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, the acid muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • the term "inflammation” means a set of reactions generated by the body in response to aggression undergone. These reactions are clinically manifested by redness, pain, swelling and / or increased heat, and biologically by the recruitment of immune system cells and the release of inflammatory mediators such as pro-inflammatory cytokines, leukotrienes or prostaglandins.
  • inflammatory disease means a disease resulting from excessive and often chronic inflammation.
  • diseases include inflammatory diseases resulting from an excessive specific response of the immune system, such as asthma, psoriasis, rhinitis, osteoarthritis and autoimmune diseases including Raynaud's syndrome, autoimmune thyroiditis, dermatitis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, uveitis, inflammatory bowel disease (including Crohn's disease and ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus; and diseases resulting from an excessive non-specific response of the immune system, such as diseases due to respiratory distress syndrome in adults, septic shock, oxygen toxicity, multi-organ failure syndrome secondary to sepsis, multi-organ failure syndrome secondary to trauma, tissue reperfusion injury due to extracorporeal circulation, myocardial infarction, acute glomerulonephritis, vasculitis, reactive arthritis, acute inflammatory component dermatitis, stroke cerebral, thermal
  • the present invention therefore relates to compounds or a mixture of compounds, amide derivatives of QPS, of general formula (IA):
  • R and R 2 A represent independently of each other:
  • Q 1, QB, Q 4 and (3 ⁇ 4 represent, independently of one another, an OH, a C, C, C, C, or C -C alkyl group, provided that at least one of these groups is not an OH group;
  • the present invention relates to compounds or a mixture of compounds, derivatives PCQ amides of the general formula (IA) as defined above wherein Q 1, Q, Q 4 and Q 5 are independently each other, an OH or coffeeoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group.
  • the present invention relates to compounds or a mixture of compounds, derivatives PCQ amides of the general formula (IA) as defined above in which any two of Q1 radicals, QB, Q 4 and Q 5 represent a caffeoyl group the other two represent an OH group.
  • the compounds of general formula (IA) according to the invention are characterized in that Qi represents an OH group.
  • Qi represents an OH group.
  • the compounds of general formula (IA) according to the invention which are particularly advantageous are those characterized in that Qi and Q4 represent an OH group and Q and Q5 represent a caffeoyl group, thus corresponding to the amide derivatives of 3,5-O-acid. -dicaffeoylquinic (3,5-DCQ).
  • the amide derivatives of QPS, in particular the amide derivatives of PCQ, according to the invention are characterized in that R is a hydrogen atom.
  • R is a hydrogen atom and R 2 A is a butyl group or an alkyl group, advantageously linear, C 7 -C 30, in particular OC 26, preferably C 7 -C 24 , preferentially C 7 -C 22 , even more preferentially C 7 -C 2 o, in in particular C 7 -C 18, especially an alkyl group chosen from heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, docosyl, tetracosyl, hexacosyl, geranyl, farnesyl, geranylgeranyl, oleyl, citronelly and squalenyl, preferably an alkyl group selected from
  • the amide derivatives of QPS in particular the amide derivatives of PCQ, according to the invention are characterized in that R is a hydrogen atom and R 2 A is a C 7 -C 10 aryl group, in which especially a naphthyl, or a C 7 -C 30 arylalkyl group, in particular a phenyl- (C 1 -C 4) alkyl, more particularly a phenylbutyl.
  • the compounds according to the invention are of general formula (II)
  • n is 3 or is greater than or equal to 6, in particular n is 3, 7, 11 or 17.
  • the amide derivatives of PCQ are finally obtained by acylation of the hydroxyl groups of the amide derivatives of quinic acid with allyl-caffeic acid chloride and then by a deprotection reaction of the allyl groups in the presence of Rh (PPh 3 ) 3 Cl / DABCO / EtOH or Pd (PPH 3 ) 4 / morpholine / THF.
  • the inventors have discovered that the preparation of the amide derivatives of QPS can be carried out in one step by semisynthesis from a particular QPS allowing amide derivatives of this QPS to be obtained in the form of a single regioisomer.
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound of general formula (IA)
  • R, R 2 A, Q 1, Q, Q 4 and Q 5 are as defined above;
  • said QPS is a PCQ, advantageously chosen from 3-O-caffeoylquinic acid, 3,5-DCQ, 3,4-DCQ, 4,5-DCQ, 3,4,5-TCQ and TetraCQ, advantageously PCQ is 3,5 -DCQ, 3,4-DCQ, 4,5-DCQ, more preferably the PCQ is 3,5-DCQ.
  • Qi, QB, Q 4 and Qs represent, independently of each other, an OH or a caffeoyl group, provided that at least one of these radicals is not an OH group.
  • any two of the radicals Q 1 , QB, Q 4 and Q 5 represent a coffee group, the other two representing an OH group.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula (IA), wherein R is a hydrogen atom, more particularly R is a hydrogen atom and R 2 A is a butyl group or an alkyl group, advantageously linear, C 7 -C 30 , in particular C 7 -C 6, more particularly C 7 -C 24 , preferably C 7 -C 22 , preferentially C 7 -C 20 , in particular C7-C18, especially an alkyl group chosen from heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, docosyl, tetracosyl, hexacosyl, geranyl, farnesyl,
  • the compound of formula H NRURZA is chosen from alkylamines, particularly butan-1 -amine or alkylamines C7-C30, particularly C7-C2 6, especially C7-C 24, still more preferably C7 -C20, preferably C7-C18.
  • the compound of formula HNRuR2A is chosen from one of the following compounds: octan-1-amine, laurylamine, 1-octadecylamine, 4-phenylbutan-1-amine or 2-naphthylamine.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of general formula (I I) or (II I):
  • n is an integer of 3 or 6 to 29, in particular 3 or 6 to 25, most preferably n is 3, 7, 1 1 or 17 , characterized in that it comprises a step a) during which a 3,5-DCQ reacts with a compound of formula of general formula (V)
  • the present invention relates to a process for preparing one of the following compounds of the respective formulas (IIa), (Mb), (IIc) and (IId):
  • step a) is carried out in the presence of an inert solvent such as dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or tetrahydrofuran, especially at a temperature of between -15 ° C. and the reflux of the solvent.
  • an inert solvent such as dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • step a) of the process according to the invention is optionally preceded by a step of activating the carboxyl group of a QPS, in particular PCQ, in particular with a carboxyl group activating agent, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide in combination with 1-hydroxybenzotriazole hydrate.
  • a carboxyl group activating agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide in combination with 1-hydroxybenzotriazole hydrate.
  • the processes for preparing the compounds according to the invention may optionally comprise additional steps of protection and / or deprotection in order to avoid side reactions well known to those skilled in the art, or in order to avoid the formation of several regioisomers of the compounds according to the invention.
  • the compounds obtained by the processes according to the invention may further be purified by methods known to those skilled in the art. For example, purification methods by crystallization, chromatography or extraction may be mentioned.
  • the invention also relates to a compound obtainable by the processes according to the invention, as described above.
  • the inventors have discovered that the compounds according to the invention have anti-inflammatory properties.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment of inflammation or inflammatory diseases, in particular inflammatory diseases resulting from an excessive specific response of the immune system, such as asthma.
  • inflammatory diseases resulting from an excessive specific response of the immune system
  • psoriasis, rhinitis, osteoarthritis and autoimmune diseases including Raynaud's syndrome, autoimmune thyroiditis, dermatitis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, insulin-dependent diabetes mellitus, uveitis inflammatory bowel diseases (including Crohn's disease and ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus; and diseases resulting from an excessive non-specific response of the immune system, such as diseases due to respiratory distress syndrome in adults, septic shock, oxygen toxicity, multi-organ failure syndrome secondary to sepsis, multi-organ failure syndrome secondary to trauma, tissue reperfusion injury due to cardiopulmonary bypass, myocardial infarction, acute glomerulonephritis, vasculitis, reactive arthritis
  • the inflammation may have a physical origin (heat, cold, ionizing radiation, infra-red radiation, solar radiation), mechanical (friction), chemical (contact with irritating or allergenic products) or biological ( microbe, fungus), or may be due to oxidative stress.
  • the invention therefore relates to a compound or a mixture of compounds of general formula (I B),
  • RIB, R 2 B, R, Q 1, QB, Q 4 and 3 ⁇ 4 are as defined above,
  • the invention also relates to a compound or a mixture of compounds of general formula (IB) according to the invention for its use for the prevention and / or treatment of any inflammatory diseases mentioned above.
  • the invention relates to the use of a compound or a mixture of compounds of general formula (IB) according to the invention for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of inflammation or inflammation.
  • an inflammatory disease including one of the diseases mentioned above.
  • the invention also relates to a method for preventing or treating inflammation or an inflammatory disease, especially one of the diseases mentioned above, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (IB) according to the invention to a patient in need.
  • the invention relates to a compound or a mixture of compounds of general formula (IA)
  • R, R 2 A, R, QI, QB, Q.4 and 3 ⁇ 4 are as defined above,
  • the invention also relates to a compound or a mixture of compounds of formula (IA) according to the invention for its use as a medicament for the prevention and / or treatment of inflammation or inflammatory disease, in particular of one of the diseases mentioned above.
  • the present invention relates in particular to a compound or a mixture of compounds of formula (IA) according to the invention for use as a medicament for the prevention and / or treatment of psoriasis.
  • the invention relates to the use of a compound or a mixture of compounds of general formula (IA) according to the invention for the manufacture of a medicament, especially for the prevention and / or treatment of inflammation or an inflammatory disease, particularly one of the diseases mentioned above.
  • the invention particularly relates to the use of a compound or a mixture of compounds of general formula (IA) according to the invention for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of psoriasis.
  • the invention also relates to a method of preventing or treating, particularly inflammation or inflammatory disease, particularly one of the diseases mentioned above, comprising administering a therapeutically effective amount of least one compound of formula (IA) according to the invention to a patient in need thereof.
  • the invention particularly relates to a method for preventing and / or treating psoriasis, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (IA) according to the invention to a patient in need thereof
  • the present invention also relates to a cosmetic or pharmaceutical composition
  • a cosmetic or pharmaceutical composition comprising as active agent at least one compound according to the invention or an extract according to the invention and advantageously a cosmetically or pharmaceutically acceptable excipient.
  • the modes of administration, the dosages and the optimal dosage forms of the pharmaceutical or cosmetic compositions according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical or cosmetic treatment adapted to a subject such as, for example the age or body weight of the patient, the severity of his general condition, the tolerance to treatment, the observed side effects, the type of skin.
  • the pharmaceutical or cosmetic composition according to the invention may further comprise at least one pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient.
  • the cosmetic or pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise at least one adjuvant which is pharmaceutically or cosmetically known to those skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, agents moisturizers, thermal waters, etc.
  • the cosmetic or pharmaceutical composition comprises at least one compound of general formula (IA) according to the invention in an amount of between 0.01 and 10%, in particular between 0.05 and 5%, more particularly between 0.1. and 2%, by weight relative to the total weight of the composition.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active agent at least one compound of general formula (IA)
  • R, R 2 A, R, Ch, Q 3, Q 4 and 3 ⁇ 4 are as defined above,
  • the pharmaceutical composition is particularly suitable for oral, nasal, transdermal, parenteral, topical, rectal, and mucosal administration. It may be in dry form, such as for example: soft capsule, capsule, tablet, lyophilisate, powder, granule, or patch, or in liquid form, such as: solution, suspension, spray, cream or gel.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is known to those skilled in the art and is chosen according to the method of administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutically acceptable excipient may be chosen from the group consisting of diluents, binders, disintegrants, dyes, lubricants, solubilizing agents, absorption promoters, film-forming agents and gelling agents. , and their mixtures.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may further comprise at least one compound chosen from the group consisting of emollients, moisturizing active agents, activators of keratin synthesis, kératorégulateurs, keratolymila, agents restructuring the cutaneous barrier ( skin lipid synthesis activators, PPAR agonists or Peroxysome Proliferator Activated Receptor), activators of keratinocyte differentiation (retinoids, calcidone °, calcium), antibiotics, anti-bacterial agents, antifungal compounds, antiviral agents , sebum-regulators, immunomodulators, such as tacrolimus, pimecrolimus, oxazolines, preservatives, anti-irritants, soothing agents, filters and sunscreens, antioxidants, growth, healing agents or eutrophic molecules, drugs and anti-inflammatory agents.
  • emollients moisturizing active agents
  • activators of keratin synthesis kératorégulateurs
  • keratolytiques agents restructuring the cutaneous barrier
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment and / or prevention of inflammation, in particular cutaneous inflammation.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention for its use as a medicament for the prevention and / or treatment of psoriasis.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention, for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of inflammation, in particular cutaneous inflammation.
  • the invention relates in particular to the use of a pharmaceutical composition according to the invention for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of psoriasis.
  • the invention provides a method for treating and / or preventing inflammation, including skin inflammation, in a subject in need thereof, comprising administering to a therapeutically effective amount of a composition pharmaceutical composition according to the invention.
  • the invention particularly relates to a method for preventing and / or treating psoriasis, comprising administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to the invention to a patient in need thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, for its use to prevent or slow skin aging, for scarring of the skin and / or to promote the regeneration of dermal tissues.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention, for the preparation of a medicament for preventing or slowing skin aging, for scarring the skin and / or for promoting the regeneration of dermal tissues.
  • the invention relates to a method for preventing or slowing down skin aging, for scarring of the skin and / or for promoting regeneration of dermal tissues, in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to the invention.
  • the present invention thus relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising as active agent at least one compound according to the invention or an extract according to the invention and advantageously a cosmetically acceptable excipient.
  • the cosmetic composition according to the invention may further comprise other cosmetically active agents, such as other anti-aging agents; or moisturizing agents; agents having calming, soothing or relaxing activity; agents that stimulate cutaneous microcirculation; sebum-regulating agents for the care of oily skin; cleaning or purifying agents; anti-radical agents; anti-inflammatory agents; chemical or mineral sunscreens, etc.
  • the cosmetically acceptable excipient may be chosen from polymers, silicone compounds, surfactants, rheology agents, humectants, penetration agents, oily components, waxes, emulsifiers, film-forming agents and perfumes. , electrolytes, pH adjusters, antioxidants, preservatives, dyes, pearlescent agents, pigments and mixtures thereof.
  • the cosmetic composition according to the invention is advantageously intended for topical application. It may especially be in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, a serum, a spray, a mousse, a solution, an ointment, an emulsion, a patch or a mask.
  • the invention also relates to the use as active agent of a compound of formula (IB) or of formula (IA) according to the invention, in a cosmetic composition or for the preparation of a cosmetic composition, for treating or prevent skin aging, inflammation of the skin (soothing or soothing effect), and / or to promote healing and regeneration of dermal tissues.
  • the cosmetic composition according to the invention may in particular be intended to prevent or slow skin aging.
  • the cosmetic composition according to the invention may especially be intended to prevent or treat inflammation of the skin.
  • the cosmetic composition according to the invention may especially be intended to obtain a soothing effect of the skin or a soothing effect of the skin.
  • the cosmetic composition according to the invention may especially be intended to promote healing.
  • the cosmetic composition according to the invention may especially be intended to promote regeneration of the dermal tissues.
  • the invention furthermore relates to a cosmetic skin care method for preventing or treating cutaneous aging and / or inflammation of the skin, characterized in that it comprises the application to at least part of the skin body or face of a cosmetic composition according to the invention.
  • the invention furthermore relates to a cosmetic skin care method for obtaining a soothing effect of the skin or a soothing effect of the skin and / or for promoting the regeneration of the tissues of the dermis, characterized in that it comprises the application to at least a portion of the skin of the body or face of a cosmetic composition according to the invention.
  • the cosmetic composition is applied to a subject in need thereof, in particular in anticipation of or following a single or repeated exposure of the skin to oxidative stress.
  • the latter can generate an excess of free radicals that can accelerate the signs of skin aging.
  • the fight against various pathologies or pro-inflammatory conditions are also generating reactive species of oxygen.
  • Example 1 Hemisynthesis of amide derivatives of 3,5-DCQ from 3,5-DCQ (isochlorogenic acid A)
  • reaction mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C., then a solution of the octan-amine (241 ⁇ l, 1.452 mmol) in anhydrous dichloromethane (1000 ⁇ l, 15.54 mmol) is added over 45 minutes.
  • reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C and then for 2 hours at room temperature.
  • the reaction is then stopped by adding a solution of 1M aqueous HCl (30 mL).
  • the organic phase is then extracted with 3 times 30 ml of EtOAc and then washed with 50 ml of a solution of 1M HCl and brine (50 ml) and then dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum to obtain a solid.
  • the solid obtained is purified by preparative HPLC (Vydac Denali column C18.50 ⁇ 250 mm, 10 ⁇ ) with a solvent A (H 2 0 + 0.1% HCOOH) and a solvent B (MeOH) following a linear gradient of 80 to 100. % B for 15 minutes at a flow rate of 60 mL / min.
  • the compound obtained is a white solid.
  • Butyl-lyschlorogenamide A is prepared as previously described using butan-1-amine as the starting amine.
  • the solid obtained is purified by preparative HPLC (Vydac Denali column C18.50 ⁇ 250 mm, 10 ⁇ ) with a solvent A (H2O + 0.1% HCOOH) and a solvent B (MeOH) in an isocratic mode of 60% of B during 20 minutes at a rate of 60 mL / min.
  • the compound obtained is a white solid.
  • Lauryl-lsochlorogenamide A is prepared as previously described using laurylamine as the starting amine.
  • the solid obtained is purified by HPLC (Luna Column C18, ⁇ , 21.2 ⁇ 250 mm) with a solvent A (H 2 O + 0.1% HCOOH) and a solvent B (acetonitrile) in an isocratic mode. 72% B for 20 minutes at a flow rate of 20 mL / min.
  • the compound obtained is a white solid.
  • Octadecyl-lsochlorogenamide A is prepared as previously described using 1-octadecylamine as the starting amine.
  • the solid obtained is dissolved in 20 ml of a mixture of MeOH / DCM (1/1 v / v) and 3 g of Dowex 50WX8-100 are added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes and then filtered. The filtrate is evaporated under vacuum and the product obtained is purified by HPLC (Luna Column C18, 5 ⁇ , 21.2 ⁇ 250 mm) with a solvent A (H 2 O + 0.1% HCOOH) and a solvent B (acetonitrile) following an isocratic mode of 96% of B for 5 minutes then an isocratic mode of 100% of B for 20 minutes at a flow rate of 20 mL / minutes. The compound obtained is a white solid.
  • the solid obtained is purified by preparative HPLC (Luna C18 column, 21.5 x 250 mm, 5 ⁇ ) with a solvent A (H 2 O + 0.1% HCOOH) and a solvent B (MeOH) in a 70% isocratic mode. of B for 20 minutes at a rate of 1 mL / min.
  • the compound obtained is a white solid.
  • the 2-naphthyl-lsochlorogenamide A is prepared as previously described using 2-naphthylamine as the starting amine.
  • the solid obtained is purified by preparative HPLC (Luna C18 column, 21.5 x 250 mm, 5 ⁇ ) with a solvent A (H2O + 0.1% HCOOH) and a solvent B (MeOH) in an isocratic mode of 70% of B. for 20 minutes at a rate of 1 mL / min.
  • the compound obtained is a white solid.
  • Octyl chloroamide is prepared as previously described using 1-octylamine as the starting amine and 3-chlorogenic acid as the starting acid.
  • the solid obtained is purified by preparative HPLC (Luna C18 column, 21.5 x 250 mm, 5 ⁇ ) with a solvent A (H 2 O + 0.1% HCOOH) and a solvent B (MeOH) in a 70% isocratic mode. of B for 20 minutes at a rate of 1 mL / min.
  • the compound obtained is a white solid.
  • EXAMPLE 2 Analysis of the Effects of the Compounds According to the Invention on the Production of Inflammatory Mediators IL-6, IL-8, TNF- ⁇ , Leukotriene B 4 and Prostaglandin E 2 by NHEK Keratinocytes in an Inflammatory State
  • the study measured the anti-inflammatory effects of 6 compounds by analyzing the production of target inflammatory mediators: Interleukin 8 (IL-8), Prostaglandin E2 (PGE2), Interleukin 6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor alpha (TNF- ⁇ ) and Leukotriene B4 (LTB4).
  • IL-8 Interleukin 8
  • PGE2 Prostaglandin E2
  • IL-6 Interleukin 6
  • TNF- ⁇ Tumor Necrosis Factor alpha
  • LTB4 Leukotriene B4
  • NHEKs human keratinocytes (Lonza, CC-2507, origin: foreskin) grown in monolayer in Epilife medium (Invitrogen, M-EPI-500-A) containing the components of the HKGS (Human Keratinocyte Growth Supplement) mixture. , Invitrogen, S-001-K) added separately, except hydrocortisone having anti-inflammatory properties.
  • IL-8 and PGE2 For the quantification of IL-8 and PGE2, the inflammatory state of cultured NHEK keratinocytes was induced by treatment with PMA (Phorbol Myristate Acetate / 10 ng / ml / H 2 0) for 24 h. Induction of IL-6 was obtained by treatment with PMA (10 ng / ml / H2O) combined with calcium ionophore A23187 (2 ⁇ l / DMSO) in a medium containing calcium at a concentration of 0.8 mM.
  • PMA Phorbol Myristate Acetate / 10 ng / ml / H 2 0
  • TNF- ⁇ The secretion of TNF- ⁇ was induced by a combination of PMA (10 ng / ml / H 2 0) and calcium ionophore A23187 (2 ⁇ / DMSO) applied for 24h (TNF- ⁇ ) in medium containing 0 , 06 mM calcium.
  • the reference molecules used are dexamethasone (10 ⁇ / H 2 0) and indomethacin (10 ⁇ g / ml / ethanol). Since the induction of LTB4 production has a very fast kinetics, the scheme has been adapted.
  • the induction of the inflammatory state was carried out for 2 hours by the application of arachidonic acid (aa / 1 ⁇ / ethanol) combined with calcium ionophore A23187 (2 ⁇ / DMSO). Nordihydroguaiaretic acid (NDGA) was used as the reference molecule (2 ⁇ / ethanol).
  • NDGA Nordihydroguaiaretic acid
  • the effect of the compounds was studied by application of these in the keratinocyte culture medium 2h prior to the induction of the inflammatory state as well as during induction (2h for LTB4, 24h for IL-8, PGE2 , IL-6 and TNF- ⁇ ).
  • the culture supernatants were harvested at the end of each studied kinetics. These were aliquoted and frozen at -20 ° C until the day of analysis.
  • the quantification of the various inflammatory mediators was performed with specific kits, based on a standard straight line, according to the instructions provided by the kits suppliers, R & D Systems, Cayman chemical.
  • a cytotoxicity study on keratinocytes NHEKs was carried out, based on 5 concentrations (100 ⁇ , 50 ⁇ , 25 ⁇ , 12.5 ⁇ , 6.25 ⁇ ) of each of the 6 compounds prepared in DMSO.
  • the experimental parameters were identical to those used later for the study of the effects on inflammatory mediators, in terms of cell culture passages, confluence and contact time (26 h for IL-6, IL-8 , TNF- ⁇ , LTB4 and PGE2).
  • the NHEK keratinocytes were treated with the reference compounds and molecules for 2 h.
  • the inflammatory state was then induced according to the conditions described in the methodology part, the culture supernatants were collected and the various inflammatory mediators were quantified by the ELISA technique.
  • the effect of the compounds on the production of IL-8 is presented in FIG. 4.
  • the data are expressed with respect to the IL-8 production by the keratinocytes in inflammatory state (treated with PMA), whose condition was arbitrarily set at 100%.
  • PGE2 The production of PGE2 is well induced following treatment with PMA and indomethacin reduces to a level almost undetectable this production of PGE2 in culture supernatants.
  • each of the compounds very significantly decreases the production of IL-6 by NHEK keratinocytes in an inflammatory state.
  • the two compounds PAT1648 and PAT1657 allow the largest decreases and are more effective than dexamethasone itself.
  • the compounds all act as inhibitors of TNF- ⁇ production in a very highly significant way. Again, it is PAT1648 and PAT1657 that have the most marked effects and are more effective than dexamethasone itself.
  • NHEK keratinocytes were contacted or not with the test compounds. After 2 h, the cells have or have not undergone inflammation treatment (PMA 10 ng / mL / H 2 O + calcium ionophore A23187 2 ⁇ / 0 ⁇ 5 ⁇ ). The cells were observed under an optical microscope 48h after the inflammatory treatment.
  • the reference molecule (dexamethasone), as well as the compounds PAT965, PAT964 and PAT967 have little or no effect on cell survival.
  • the PAT1658 compounds, and especially PAT1657 and PAT1648 show a strong cellular protection against inflammation.
  • the 3 compounds PAT1648, PAT1657 and PAT1658 demonstrate a major protective effect on the cytotoxicity induced on keratinocytes in inflammatory state since 48H. These observations are based on the microscopic analysis of the cells 48 hours after the inflammatory treatment.
  • the compounds to be tested are the following:
  • G2 induced skin inflammation + treatment with PAT1657 incorporated at 1.33% by weight in Excipial® ointment (PAT1657 / 1, 33%)
  • G3 induced skin inflammation + treatment with PAT1657 incorporated into
  • Cutaneous inflammation is induced for each mouse by daily dermal dermal application on zone A (FIG. 9) for 7 days (D1 to D7) of 100 ⁇ l of acetone solution of TPA at a concentration of 0.2. mg / ml.
  • the daily treatment of the animals (G1) is by dermal application 0.125 g of ointment on the back of the mice off the area of application of the TPA acetone solution (area of approximately 5 cm 2 corresponding to the zones A and B shown in Figure 9), for 7 days from D8 to D14.
  • the treatment of the animals is done by dermal application of 0.125 g of ointment on the back of the mice off the area of application of the TPA acetone solution (area of about 5 cm 2 corresponding to the zones A and B shown in Figure 9), to J8, J1 1 and J14.
  • the macroscopic visual scoring of cutaneous inflammation is carried out daily for each mouse from J8 to J15 by quantifying it according to the following scale (Guenon-Macé et al., 2015):
  • the compounds to be tested are the following:
  • Dermoval® cream containing 0.05% clobetasol propionate and used for the topical treatment of psoriasis The treatment groups are distributed as follows: Group 1: no induction of psoriasis but cutaneous application of neutral ointment from J1 to J10 and treatment with Excipial® neutral ointment from J7 to J10 (negative control) (EP / EP);
  • Group 2 Induction of psoriasis by dermal application of Aldara® cream containing imiquimod from D1 to D10 and treatment with Excipial® neutral ointment from D7 to D10 (positive control) (ALD / EP);
  • Group 3 Induction of psoriasis by dermal application of Aldara® cream containing imiquimod from D1 to D10 and treatment with neutral ointment containing 1.33% PAT1657 compound from D7 to D10 (ALD / PAT1657-1, 33%) ;
  • Group 4 psoriasis induction by dermal application of Aldara® cream containing imiquimod from D1 to D10 and treatment with neutral ointment containing 2.67% compound PAT1657 from D7 to D10 (ALD / PAT1657-2.67%) );
  • Group 5 induction of psoriasis by dermal application of Aldara® cream containing imiquimod from D1 to D10 and treatment with Dermoval® cream from D7 to D10 (ALD / Dermoval®).
  • Psoriasis was induced on all mice of groups 2 to 5 by daily skin application for 10 days, from D1 to D10, of approximately 70 mg of Aldara® cream. The cream was applied to the back of the mice previously shaved with a silk brush.
  • a daily dermal application of Excipial® neutral ointment was performed under the same conditions: approximately 70 mg were applied for 10 days from D1 to D10 in the morning using a silk brush .
  • ointments containing compound PAT1657 at the 2 doses to be tested, Excipial® neutral ointment and Dermoval® cream were administered by skin application for 4 days from D7 to D10 on the back of the mice in the region of induction of psoriasis. .
  • approximately 100 mg of ointment or cream was applied with a silk brush, at least 4 hours after application of Aldara® cream or Excipial® neutral ointment for induction or not of psoriasis .
  • Psoriasis severity score (PASI)
  • the erythema, degree of induration and desquamation presence scores and the psoriasis severity score (PASI) were analyzed at the end of the experiment.
  • An analysis of the variance (ANOVA) was performed in non-parametric mode using the Kruskal-Wallis test followed in case of significance by the Mann-Whitney test to compare the groups treated with negative EP / EP control groups, positive control ALD / EP and ALD / Dermoval®.
  • Statistical treatments were performed using the Statview®5 software (SAS, Institute Inc., USA) and the differences were considered significant for values of P ⁇ 0.05.
  • the average scores of erythema at the psoriasis induction region of the ALD / PAT1657-1, 33% and ALD / PAT1657-2.67% mice were significantly lower than the mice in the group.
  • Mean induration level scores at the psoriasis induction region of ALD / PAT1657-1, 33% and ALD / PAT1657-2.67% mice were significantly higher than the mice in the group.
  • the mean induration level score in the psoriasis induction region of mice in the ALD / PAT1657-1 group, 33%, showed a tendency to be significantly higher than that of ALD / Dermoval ® mice ( P 0.063).
  • Psoriasis severity score Psoriasis severity score
  • the psoriasis severity score is the sum of the erythema score, the degree of induration, and the degree of desquamation in the region of psoriasis induction and treatment.
  • Figure 14 shows mean psoriasis severity scores of the mice of the treatment groups during the experiment.
  • the compound PAT1657 at the 2 doses tested showed significant effects on the treatment of psoriasis.
  • the compound PAT1657 significantly and comparably reduced the presence of erythema at the level of the psoriasis induction region, the degree of induration at the region of induction of psoriasis and the degree of induration of the Dermoval® cream. degree of desquamation at the level of the psoriasis induction region, thus making it possible to significantly reduce the psoriasis severity score.
  • the study measured the effects of the qRT-PCR compound PAT1657 on the expression of 94 genes involved in dermal biology, connective tissue remodeling and aging.
  • the protocol consisted in applying the PAT1657 compound for 24 hours in the monolayer human fibroblast (NHDFs) human fibroblast culture medium, and analyzing the different RNA populations to identify the genes differentially expressed by qRT-PCR in time. real.
  • NHDFs Normal Human Dermal Fibroblasts
  • ATCC Human dermal fibroblasts
  • ATCC CRL-2522, origin: foreskin
  • DMEM medium Invitrogen, 31885- 049
  • antibiotics penicillin / streptomycin, Invitrogen, 15140-122
  • serum serum
  • a preliminary cytotoxicity study defined a working concentration of 4 ⁇ M (prepared in DMSO) for PAT1657 for the gene expression study.
  • the technical details of implementation of this paragraph are detailed in the Materials and Methods section relating to example 1 patent application FR1650745 and more particularly the subpart entitled Gene expression modification analysis (page 26 line 22 to page 28 line 9).
  • Active-induced gene expression modifications are expressed as a relative amount (RQ) relative to the respective DMSO solvent controls.
  • the compound PAT1657 induces many remarkable inductions.
  • MMP1 matrix metalloproteinase 1 (interstitial 6.91 0.0447 collagenase)
  • RORA Nuclear receptor ROR-alpha (“Retinoid-4,41 0,0317 related orphan receptor-alpha")
  • GADD45A "Growth arrest and DNA-damage-inducible, 3.68 0.0024 alpha"
  • MMP3 matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) 3.12 0.007
  • Table 7 Genes that increase significantly with the PAT1657 extract (at 4 ⁇ l) applied for 24 hours on human dermis fibroblasts NHDFs.
  • the gene symbol, gene name, relative expression (RQ) versus 1% DMSO vehicle, and p (p-value) are presented.
  • the acceleration of healing is particularly favored by the migration of fibroblasts to the site of cutaneous lesion, the stimulation of angiogenesis and the deposition of collagen.
  • the compound PAT1657 increases the expression of the CCL5 (28.13 x) and VEGFA (8.3x) genes coding respectively for a chemokine and an angiogenesis mediator which play a role in skin healing.
  • This chemokine has been shown to play an important role in the skin healing process. She is involved in the migration of dermal stem cells (DSC) to the skin lesion site. This process is essential for re-epithelialization, repopulation of fibroblasts in the dermis and angiogenesis (Kroeze et al., 2009).
  • MMP1 (6.9x) or MMP3 (3.1x).
  • MMPs Metalloproteinases
  • MMP1 Metalloproteinases
  • the compound PAT1657 could therefore prove to be pro-cicatrizing by accelerating the reepithelialization of keratinocytes, angiogenesis and thus promoting closure of the wound.
  • the genes POU5F1 and NANOG and KLF4 are markers of the dermal stem cells (respectively 5.1 x, 4.7 x and 1.9 x). They participate in the process of reprogramming differentiated cells into pluripotent stem cells. These are important for maintaining dermal homeostasis, repairing damage and regenerating tissues (Jerabek et al., 201).
  • SOD2 4.7x
  • RORA 4.4x
  • TXNRD1 2.8x
  • FTL 2.1x
  • MTNR1A NOX1, RBP2 and GSS.
  • Superoxide dismutase 2 SOD2 encoded by the gene is a protein mitochond n 'have involved first line of defense against ROS. It converts the superoxide anion into hydroperoxide, which itself is converted to oxygen and water by catalase and peroxypedoxins (Weyemi et al., 2012).

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Abstract

La présente invention concerne donc des dérivés amides d 'acides quiniques poly substitués (abrégé en «QPS »), de formule générale (IA) : (IA), dans laquelle - R1A et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre : H, sous réserve que R1A et R2A ne sont pas tous les deux un atome d 'hydrogène, Un groupement butyle, un groupement alkyle en C7-C30, - un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou un groupement aryle en C7-C18; et - Q1, Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leur procédé de préparation, leur utilisation en tant que médicament, notamment pour le traitement et/ou la prévention de l'inflammation et des maladies inflammatoires, et les compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou nutraceutiques les contenant.

Description

DERIVES AMIDES DES ACIDES POLYCAFEOYLQUINIQUES, PROCEDE DE PREPARATION ET
UTILISATIONS
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des dérivés amides d'acides quiniques poly substitués (abrégé en « QPS »), ainsi que leur procédé de préparation, leur utilisation en tant que médicament, notamment pour le traitement et/ou la prévention de l'inflammation, et les compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou nutraceutiques les contenant.
ART ANTERIEUR L'inflammation est un ensemble de réactions générées par l'organisme en réponse à une agression subie.
L'inflammation peut être causée par des agressions physiques (comme le chaud, le froid, les radiations ionisantes) ou chimiques (occasionnées par des composés acides ou basiques, des toxines bactériennes). Elle peut également être la conséquence d'une infection (en rapport avec la présence dans l'organisme d'organismes vivants pathogènes tels que bactéries, virus, parasites ou champignons). Elle peut aussi être provoquée par une réaction immunitaire secondaire à la réintroduction dans l'organisme d'un antigène (allergie) tel qu'un antibiotique. Elle est enfin souvent la conséquence d'une nécrose tissulaire, elle-même secondaire à de nombreuses causes, par exemple une occlusion artérielle.
La réaction inflammatoire a pour but la défense de l'organisme et l'inflammation lorsqu'elle est visible se manifeste classiquement par quatre signes cliniques : une rougeur, une douleur, une tuméfaction et/ou une augmentation de la chaleur.
Le déroulement du processus inflammatoire évolue en trois stades successifs : - un stade caractérisé par les réactions vasculo-sanguines ;
- un stade caractérisé par les réactions cellulaires (phase productive) ;
- un stade de cicatrisation ou de régénération.
Il existe deux types d'inflammation, l'inflammation aiguë et l'inflammation chronique. L'inflammation aiguë correspond à l'élimination de l'agent responsable de l'inflammation ainsi que la réparation du tissu abîmé. Ses manifestations sont multiples : des rougeurs de la peau lors d'une brûlure, le gonflement de l'amygdale pendant une angine, une inflammation articulaire lors d'une entorse ou encore la survenue de la toux lors d'une bronchite pour éliminer les agents pathogènes. Elle est réversible en quelques minutes voire en quelques jours.
L'inflammation chronique correspond à une inflammation de durée prolongée, due à la persistance du ou des facteurs d'agression, à laquelle l'organisme n'arrive plus à mettre fin spontanément et qui peut devenir néfaste pour l'organisme. Les facteurs prédisposant sont une agression persistante (telle que l'acide gastrique dans l'ulcère peptique), une réponse inadéquate de l'hôte à l'infection, une maladie auto-immune chronique (telle que la polyarthrite rhumatoïde ou la colite ulcéreuse). C'est l'inflammation et ses conséquences qui deviennent la maladie elle-même, souvent grave et invalidante. Chaque organe peut être concerné par cette inflammation chronique: tube digestif (maladie de Crohn), poumons (asthme), peau (psoriasis), muqueuses de la cavité nasale (rhinite), vaisseaux (accidents vasculaires), système nerveux (scléroses en plaques), articulations (tous les rhumatismes). Une meilleure connaissance de l'inflammation chronique a également mis en évidence sa présence, dans des situations où d'autres mécanismes sont en cause : cancers, immunité de greffe, dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) etc.
Les cellules présentes dans le tissu infecté ou lésé, telles que les phagocytes mononucléés résidents (macrophages et cellules dendritiques) et les mastocytes, sont les premières cellules activées par des signaux de dangers. En réponse à cette activation, elles libèrent des composés actifs nommés médiateurs de l'inflammation, tels que l'histamine, des cytokines pro-inflammatoires et des leucotriènes ou des prostaglandines. Les conséquences fonctionnelles de cette activation sont l'élimination du pathogène (par ex. par phagocytose) et/ou la réparation de la lésion (remodelage de la matrice extracellulaire). Les cytokines sont des petites protéines sécrétées par les cellules en réponse à divers stimuli. Au niveau de la réponse immunitaire, elles permettent la communication entre les cellules immunes et l'orientation de la réponse en fonction de la nature du signal détecté. Parmi les cytokines médiatrices de l'inflammation, on peut citer l'lnterleukine-6 (IL-6), l'lnterleukine-8 (IL-8) et le Facteur de Nécrose Tumorale a (Tumor Necrosis Factor, TNFa).
L'IL-6 est produite par les phagocytes (macrophages et cellules dendritiques) et les cellules endothéliales en cas d'inflammation. Elle induit localement l'activation des phagocytes et la modification de l'endothélium. Elle favorise le recrutement de monocytes sanguins vers les tissus et la production de protéines de la phase aiguë par les hépatocytes.
L'IL-8 (IL-8 ou CX-CL8) est produite en particulier par les cellules épithéliales suite à la détection d'agents microbiologiques ou chimiques potentiellement pathogènes. Son rôle principal est d'assurer le recrutement des polynucléaires neutrophiles sur le site de l'infection par la création d'un gradient chémotactique qui guide les cellules phagocytaires comportant des récepteurs correspondants à leur surface.
Le TNFa est produit par les macrophages, les cellules dendritiques résidentes et les mastocytes. Le TNFa stimule l'expression de molécules d'adhérence et la production de chimiokines par les cellules endothéliales permettant le recrutement des leucocytes sanguins (neutrophiles, éosinophiles, monocytes ou les lymphocytes NK) vers le foyer inflammatoire. Le TNFa active aussi les systèmes microbicides des phagocytes et est mitogène pour les lymphocytes T et B (pour la mise en place de la réponse adaptative si la réponse innée n'est pas suffisante à la résolution de l'infection). Enfin, le TNFa active la production de facteurs de croissance, qui seront indispensables à la réparation du tissu endommagé.
Les prostaglandines, notamment la prostaglandine E2 (PGE2), et les leukotriènes, notamment le leukotriène B4 (LTB4), sont des médiateurs lipidiques de l'inflammation et induisent l'augmentation de la dilatation des vaisseaux et leur perméabilité, facilitant l'arrivée des leucocytes sur le site de l'inflammation.
Certains dérivés de l'acide caféique, tel que l'ester caféate de phénéthyle (CAPE), sont reconnus comme d'importants inhibiteurs des médiateurs de l'inflammation et notamment des LTB4 (Fitzpatrick et al.). Ces dérivés sont aussi reconnus pour leur effet cytoprotecteur, notamment grâce à l'induction de la production de Thème oxygénase-1 (HO-1 ) (Xinyu Wang et al.).
L'HO-1 joue un rôle crucial dans la cytoprotection contre le stress oxydatif cellulaire. Elle est hautement inductible par divers stimuli qui provoquent un stress cellulaire. Comme l'enzyme limite la vitesse de métabolisme de l'hème, la HO-1 exerce ses effets protecteurs en maintenant des niveaux appropriés de l'hème cellulaire et la libération des molécules bioactives, notamment la biliverdine, le fer libre et le monoxyde de carbone. La biliverdine et sa forme réduite, la bilirubine, sont de puissants antioxydants qui peuvent contribuer aux effets bénéfiques de THO-1 (Baranano et al, 2002; Stocker et al, 1987.). Le monoxyde de carbone a un effet sur la médiation de la protection de ΗΟ-1 et présentent des effets anti-inflammatoire et anti-apoptotiques (Otterbein et al., 2003).
Les acides dicaféoylquiniques, notamment les acides 3,4-O-dicaféoylquinique et 4,5-O-dicaféoylquinique, sont également connus dans l'art pour leur activité antiinflammatoire. Ces composés sont notamment connus pour inhiber la synthèse des leukotriènes B4 (LTB4) et la production d'IL-8 (Gianfranco Peluso et al.).
L'acide 3,4,5-tricafféoylquinique inhibe la production de médiateurs de l'inflammation (en particulier les cytokines et chemokines) dans des Keratinocytes traités avec du Lipopolysaccharide impliqué dans la pathogénie des maladies inflammatoires de la peau (Lee, SA et al. ).
Cependant, d 'autres dérivés de l'acide caféique, tel que le méthyle caféate ou l'acide chlorogénique, ont été montré comme n'ayant pas d 'effet anti-inflammatoire significatif (Xinyu Wang et al. ), ce qui montre que de petites variations de structure peuvent conduire à une abolition des capacités anti-inflammatoires.
I l existe un besoin pour de nouveaux composés permettant d 'inhiber les médiateurs de l'inflammation et d 'induire un effet cytoprotecteur encore plus puissant que ceux décrit dans l'art antérieur. EP 2 128 125 décrit les effets anti-viraux de certains dérivés amides d 'acides dicaféoylquiniques, et leur utilisation, notamment dans le traitement de l'infection par le virus du VIH, le virus de l'hépatite B et le virus respiratoire syncytial. Les capacités anti-inflammatoires de ces composés n'ont pas été évaluées.
De façon surprenante, les inventeurs ont mis en évidence que de nouveaux dérivés amides de PCQ ont non seulement des capacités anti-inflammatoires mais que celles-ci sont significativement supérieures à celle des acides dicaféoylquiniques.
RESUME DE L'INVENTION
D'une manière surprenante, les inventeurs ont découvert que certains dérivés amides de QPS présentent des effets anti-inflammatoires remarquables et peuvent être utilisés dans le traitement de l'inflammation. Les inventeurs ont également découvert que les dérivés amides de QPS présentent un potentiel cytoprotecteur majeur, notamment sur des cellules en état inflammatoire.
Dans un premier aspect, la présente invention concerne donc un composé (dérivé amide de QPS ou un mélange de composés de formule générale (IA) :
dans laquelle
• R et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre :
H, sous réserve que R^ et R2A ne sont pas tous les deux un atome d'hydrogène, Un groupement butyle,
un groupement alkyle en C7-C30,
un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30 , ou
un groupement aryle en C7-C18;
et
• Qi , Q3, Q4 et (¾ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH , caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH ,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
Dans un second aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IA)
dans laquelle
• R et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre :
H , sous réserve que R^ et R2A ne sont pas tous les deux un atome d 'hydrogène, Un groupement butyle,
un groupement alkyle en C7-C30,
- un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou
un groupement aryle en C7-C18;
et
• Qi , Q3, Q.4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH , caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH ,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables , caractérisé en ce qu'il comprend une étape a) durant laquelle un acide quinique poly substitué, réagit avec un composé de formule H NRIAR2A. Dans un troisième aspect, la présente invention concerne un composé susceptible d'être obtenu par ledit procédé selon l'invention.
Dans un autre aspect, la présente invention est relative à un composé ou un mélange de composés de formule générale (IB) :
dans laquelle
• RIB et R2B représentent indépendamment l'un de l'autre :
- H,
- un groupement alkyle en C1 -C30,
un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou
un groupement aryle en CÔ-CIS;
et
• Qi , Q3, Q.4 et (¾ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'inflammation.
La présente invention concerne en outre un composé ou un mélange de composés (dérivé amide de QPS) de formule générale (IA) :
dans laquelle
• R et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre :
H, sous réserve que R et R2A ne sont pas tous les deux un atome d'hydrogène, - Un groupement butyle, un groupement alkyle en C7-C30,
un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou
un groupement aryle en C7-C18;
et
· Q1 , Q3, Q4 et (¾ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation en tant que médicament.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 . Schémas des inductions réalisées pour les différents médiateurs inflammatoires étudiés : A. Schéma d 'induction de l' I L-8, la PGE2, l' I L-6 et le TNF-α; B. Schéma d 'induction de LTB4. Figure 2. Mesures de la viabilité des kératinocytes NHEKs après 26 h de traitement avec différentes concentrations des composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les pourcentages de viabilité ont été calculés par rapport au contrôle négatif non traité (CTL non traité) fixé à 100% et au contrôle positif de cytotoxicité (SDS à 0.008%). DMSO 1 % : contrôle véhicule des composés PAT. La barre d'erreur correspond à l'écart-type autour de la moyenne.
Figure 3. Mesures de la viabilité des kératinocytes NHEKs après 50 h de traitement avec différentes concentrations des composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les pourcentages de viabilité ont été calculés par rapport au contrôle négatif non traité (CTL non traité) fixé à 100% et au contrôle positif de cytotoxicité (SDS à 0.008%). DMSO 1 % : contrôle véhicule des composés PAT. La barre d 'erreur correspond à l'écart-type autour de la moyenne.
Figure 4. Quantification de la production d ' I L-8 par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire traités par les composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les résultats sont exprimés en pourcents par rapport à la condition traitée à la PMA (CTL) fixée à 100%. Le graphique présente la moyenne des mesures de l' IL-8 dans les surnageants provenant de 3 cultures indépendantes, ainsi que l'écart-type. Les valeurs de p (p-value) inférieures à 0,001 sont considérées comme très hautement significatives (***) (analyse de la variance ANOVA et test de comparaison de Dunnett par rapport à la condition induite à la PMA). La dexaméthasone a été utilisée comme molécule de référence. Figure 5. Quantification de la production de PGE2 par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire traités par les composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les résultats sont exprimés en pourcents par rapport à la condition traitée à la PMA (CTL) fixée à 100%. Le graphique présente la moyenne des mesures de PGE2 dans les surnageants provenant de 3 cultures indépendantes, ainsi que l'écart-type. Les valeurs de 0,01 <p<0,05 sont considérées comme significatives (*) ; 0,001 <p<0, 01 comme hautement significatives (**) et p<0,001 comme très hautement significatives (***) (analyse de la variance ANOVA et test de comparaison de Dunnett par rapport à la condition induite au PMA). L'indométhacine a été utilisé comme molécule de référence. Figure 6. Quantification de la production d'IL-6 par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire traités par les composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les résultats sont exprimés en pourcents par rapport à la condition traitée à la PMA combinée à l'ionophore de calcium en présence de Ca2+ à 0,8 mM (CTL) fixée à 100%. Le graphique présente la moyenne des mesures de l'IL-6 dans les surnageants provenant de 3 cultures indépendantes, ainsi que l'écart-type. Les valeurs de p<0,001 sont considérées comme très hautement significatives (***) (analyse de la variance ANOVA et test de comparaison de Dunnett par rapport à la condition induite au PMA/ionophore de calcium/Ca2+ 0,8 mM). La dexaméthasone a été utilisée comme molécule de référence.
Figure 7. Quantification de la production de TNF-α par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire traités par les composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les résultats sont exprimés en pourcents par rapport à la condition traitée à la PMA combinée à l'ionophore de calcium dans un milieu contenant 0,06 mM de Ca2+ (CTL) fixée à 100%. Le graphique présente la moyenne des mesures du TNF-α dans les surnageants provenant de 3 cultures indépendantes, ainsi que l'écart-type. Les valeurs de p<0,001 sont considérées comme très hautement significatives (***) (analyse de la variance ANOVA et test de comparaison de Dunnett par rapport à la condition induite au PMA/ionophore de calcium). La dexaméthasone a été utilisée comme molécule de référence.
Figure 8. Quantification de la production de LTB4 par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire traités par les composés PAT965, PAT964, PAT967, PAT1658, PAT1657 ou PAT1648. Les résultats sont exprimés en pourcents par rapport à la condition traitée à l'acide arachidonique combiné à l'ionophore de calcium (CTL) fixée à 100%. Le graphique présente la moyenne des mesures du LTB4 dans les surnageants provenant de 3 cultures indépendantes, ainsi que l'écart-type. Les valeurs de p<0,001 sont considérées comme très hautement significatives (***) (analyse de la variance ANOVA et test de comparaison de Dunnett par rapport à la condition induite à l'acide arachidonique/ionophore de calcium). L'acide nordihydroguaiarétique (NDGA) a été utilisé comme molécule de référence. Figure 9. Schéma d'une souris vue de dos représentant les différentes zones d'application. Zone A : zone d'application de la solution acétonique de TPA ; Zones A et B : Zones d'application des pommades (contrôle et deux concentrations du composé PAT1657) ; Zone C : le reste du dos pour lequel aucune application n'a été faite. Figure 10. Courbe représentative du degré de l'inflammation au niveau de la zone d'application de la solution acétonique de TPA et de la zone du traitement (zone A, Figure 9). Les courbes décrites par un rond, un triangle et un carré correspondent respectivement au contrôle (pommade Excipial® seule), au traitement avec le composé PAT1657 incorporé à 1 ,33% et 2,67% dans la pommade Excipial®.
Figure 1 1. Courbe représentative du degré de l'inflammation au niveau de la zone d'application du traitement et en dehors de la zone d'application de la solution acétonique de TPA (zone B, Figure 9). Les courbes décrites par un rond, un triangle et un carré correspondent respectivement au contrôle (pommade Excipial® seule), au traitement avec le composé PAT1657 incorporé à 1 ,33% et 2,67% dans la pommade Excipial®.
Figure 12. Courbe représentative du degré de l'inflammation au niveau du reste du dos (zone C, Figure 9). Les courbes décrites par un rond, un triangle et un carré correspondent respectivement au contrôle (pommade Excipial® seule), au traitement avec le composé PAT1657 incorporé à 1 ,33% et 2,67% dans la pommade Excipial®.
Figure 13. Courbe représentative du score macroscopique global de l'inflammation cutanée (somme des zones A, B et C) en fonction du traitement. Les courbes décrites par un rond, un triangle et un carré correspondent respectivement au contrôle (pommade Excipial® seule), au traitement avec le composé PAT1657 incorporé à 1 ,33% et 2,67% dans la pommade Excipial®.
Figure 14. Courbe représentative du score moyen de sévérité du psoriasis (PASI en ordonnées) des souris des 5 groupes de traitement au cours de l'expérimentation (temps en jours en abscisses). Les courbes décrites par un rond, une croix, un triangle noir, un carré blanc et un carré noir correspondent respectivement au contrôle positif ALD/EP (induction du psoriasis et application pommade neutre Excipial®), au contrôle négatif EP/EP (pas d'induction du psoriasis et application pommade neutre Excipial®), au traitement avec le composé de référence Dermoval® (ALD/Dermoval®), au traitement avec le composé PAT1657 incorporé à 1 ,33% (ALD/PAT/PAT 1657-1 ,33%) et 2,67% (ALD/PAT 1657-2,67%) dans la pommade Excipial®. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Définitions
Par « groupement alkyl en Cx-Cy », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturé, linéaire ou ramifiée, cyclique ou cyclique ramifié, comportant de x à y atomes de carbone.
Ainsi, par groupement « alkyle en C7-C30 », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée ou insaturée linéaire ou ramifiée, cyclique ou cyclique ramifié, comportant de 7 à 30 atomes de carbone, de préférence de 7 à 26 atomes de carbone, de manière préférée de 7 à 24 atomes de carbone, de manière encore plus préférée de 7 à 22 atomes de carbone, plus particulièrement de 7 à 20 atomes de carbone, notamment de 7 à 18 atomes de carbone. A titre d 'exemple et de façon non exhaustif, on peut citer les groupes heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, docosyle, tétracosyle, héxacosyle, géranyle, farnésyle, géranylgéranyle, oléyle, citronéllyle et squalényle.
Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, les groupements alkyles sont linéaires.
Par groupement aryle en Cx-Cy, on entend au sens de la présente invention, un hydrocarbure aromatique respectant la règle de Huckel sur l'aromaticité, mono- ou polycyclique, et comportant de x à y atomes de carbone.
Ainsi, par groupement « aryle en Cx-Cy », on entend, au sens de la présente invention, un hydrocarbure aromatique respectant la règle de Huckel sur l'aromaticité, mono- ou polycyclique, comportant de x à y atomes de carbone. A titre d 'exemple, on peut citer les groupes cyclooctatétraène, biphényle, naphtalène, azulène, anthracène, phénanthrène, annulène-18.
Par un groupement alkylaryle en C7-C30, on entend au sens de la présente invention, un groupement alkyle en C1 -C24 lié de façon covalente à un groupement aryle
Par un groupement arylalkyle en C7-C30, on entend au sens de la présente invention, un groupement aryle en CÔ-CIS lié de façon covalente à un groupement alkyle
Par « groupement caféoyl », on entend un radical de formule générale (VI ), issu de l'acide caféique :
Par « groupement maloyl », on entend un radical de formule générale (Vlla) ou (Vllb), issu de l'acide malique :
Par « groupement caféoylmaloyl », on entend un radical de formule générale ou (VII Ib) :
Par « groupement maloylcaféoyl », on entend un radical de formule générale (IXa) (IXb) ou (IXc) ou (IXd) :
Par "acide quinique poly substitué " (abrégé en « QPS » dans toute la présente description), on entend un mono, di, tri ou tetra ester composé d'une molécule d'acide quinique dont une, deux, trois ou les quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique, un acide malique, ou un mélange d'acide caféique et d'acide malique. Les QPS sont donc des acides de formule générale (IV) :
dans laquelle Oj, QB, Q4 et <¾ représentent, indépendamment les uns des autres, groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH.
Dans un mode de réalisation préférée de l'invention, QPS est un acide polycafeoylquinique (abrégé en « PCQ » dans toute la présente description), correspondant à un mono, di, tri ou tetra ester composé d'une molécule d'acide quinique dont une, deux, trois ou les quatre fonctions alcools ont été estérifiées par un acide caféique. Les PCQ sont donc des acides de formule générale (IV) telle que définie ci- dessus dans laquelle Qi , QB, Q4 et Qs représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH ou caféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH.
Les différents isomères de QPS sont donc des acides de formule générale (IV), avec Qi , QB, Q4 et Q5 tels que définis de façon non exhaustive dans les Tableaux 1 à 4 ci- dessous.
Tableau 1. Exemples de structure de QPS dont trois des radicaux Q1 , QB, Q4 et Q5
représentent un groupement OH
Nom de l'acide Q1 Q3 Q4 Qs
1 ,3-O-dicaféoylquinique (1 ,3-DCQ) Caféoyl Caféoyl OH OH 1 ,4-0-dicaféoylquinique (1 ,4-DCQ) Caféoyl OH Caféoyl OH
1 ,5-0-dicaféoylquinique (1 ,5-DCQ) Caféoyl OH OH Caféoyl
3,4-O-dicaféoylquinique (3,4-DCQ)
OH Caféoyl Caféoyl OH également appelé acide isochlorogénique B
3,5-O-dicaféoylquinique (3,5-DCQ)
OH Caféoyl OH Caféoyl également appelé acide isochlorogénique A
4,5-O-dicaféoylquinique (4,5-DCQ)
OH OH Caféoyl Caféoyl également appelé acide isochlorogénique C
Tableau 2. Exemples de structure de QPS dont deux des radicaux Qi , QB, Q4 et Qs
représentent un groupement OH.
Tableau 4. Exemple de structure de QPS dont aucun des radicaux Qi , QB, Q4 et Qs
représente un groupement OH Par « agent d'activation des groupements carboxyles », on entend selon la présente invention tout réactif ou combinaison de réactifs permettant d'activer la fonction acide carboxylique pour permettre son couplage avec un nucléophile dans des conditions réactionnelles douces. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer les agents d'activation de la famille des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), le N-ethyl-N(3- dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) seul ou en combinaison avec des alcools permettant la formation transitoire d'esters activés comme, par exemple, le 1 - hydroxybenzotriazole (HOBT), le 1 -hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), le 1 - hydroxysuccinimide (HOSu) ou encore l'éthyl (hydroxyimino)cyanoacetate. L'agent d'activation utilisable peut également faire partie de la famille des sels de phosphoniums, d'uronium et/ou de guanidinium. A titre d'exemple, on peut citer le benzotriazol-1 - yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), le benzotriazol-1 -yl- oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), le (1 -Cyano-2-ethoxy-2- oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), N,N,N',N'-Tetramethyl-0-(1 H-benzotriazol-1 -yl)uronium hexafluorophosphate (HBTU), (0-(6-Chloro-1 -hydrocibenzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) (TCTU), (2-(7-Aza-1 H-benzotriazole-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (HATU).
Plus particulièrement, l'agent d'activation des groupements carboxyles est choisi parmi le diisopropylcarbodiimide (DIC) et le 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT).
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1 ) les hydrates et les solvates,
(2) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou (3) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique pharmaceutiquement acceptable. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « inflammation » un ensemble de réactions générées par l'organisme en réponse à une agression subie. Ces réactions se manifestent sur le plan clinique par une rougeur, une douleur, une tuméfaction et/ou une augmentation de la chaleur, et sur le plan biologique par le recrutement de cellules du système immunitaire et la libération de médiateurs de l'inflammation tels que des cytokines pro-inflammatoires, des leukotriènes ou des prostaglandines.
De même, en entend par « maladie inflammatoire », une maladie résultant d'une inflammation excessive et souvent chronique. Parmi ces maladies, on peut citer des maladies inflammatoires résultant d'une réponse spécifique excessive du système immunitaire, telle que l'asthme, le psoriasis, la rhinite, l'arthrose et les maladies auto- immunes y compris le syndrome de Raynaud, la thyroïdite auto-immune, la dermatite, la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète sucré insulino-dépendant, l'uvéite, les maladies intestinales inflammatoires (notamment la maladie de Crohn et la colite ulcérative), le lupus érythémateux disséminé; et les maladies résultant d'une réponse non spécifique excessive du système immunitaire, telles que les maladies dues à un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, un choc septique, une toxicité à l'oxygène, un syndrome de défaillance multiviscérale secondaire à une septicémie, un syndrome de défaillance multiviscérale secondaire à un traumatisme, une lésion de reperfusion tissulaire due à une circulation extracorporelle, un infarctus du myocarde, la glomérulonéphrite aiguë, la vascularite, l'arthrite réactive, la dermatose à composantes inflammatoires aiguës, un accident vasculaire cérébral, une lésion thermique, une hémodialyse, une cytaphérèse, une entérocolite nécrosante et un syndrome associé à une transfusion de granulocytes.
Dérivés amides d'acides quiniques poly substitués (QPS)
La présente invention concerne donc des composés ou un mélange de composés, dérivés amides de QPS, de formule générale (IA) :
dans laquelle
• R et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre :
H, sous réserve que R^ et R2A ne sont pas tous les deux un atome d 'hydrogène,
Un groupement butyle,
un groupement alkyle en C7-C30,
un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou
un groupement aryle en C7-C18;
et
• Qi , QB, Q4 et (¾ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH , caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH ;
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
En particulier, la présente invention concerne des composés ou un mélange de composés, dérivés amides de PCQ, de formule générale (IA) telle que définie ci-dessus dans laquelle Q1 , Q , Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH ou caféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH .
De préférence, la présente invention concerne des composés ou un mélange de composés, dérivés amides de PCQ, de formule générale (IA) telle que définie ci-dessus dans laquelle deux quelconques des radicaux Q1 , QB, Q4 et Q5 représentent un groupement caféoyl, les deux autres représentant un groupement OH .
Parmi les composés de formule (IA) selon la présente invention, on peut citer les dérivés amides de :
L'acide 5-O-caféoylquinique ;
L'acide 1 , 3-0-dicaféoylquinique(Q4=Q5=OH ) ;
L'acide 1 ,4-O-dicaféoylquinique (QB=Q5=OH ) ;
L'acide 1 , 5-O-dicaféoylquinique (QB=Q4=OH ) ;
L'acide 3,4-O-dicaféoylquinique (Qi =Q5=OH ), ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide B ; L'acide 3,5-O-dicaféoylquinique ce dérive amide correspond a l'isochlorogénamide A ;
L'acide 4,5-O-dicaféoylquinique ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide C ;
- L'acide 1 ,3, -O-tricaféoylquinique
L'acide 1 ,3,5-O-tricaféoylquinique
L'acide 1 ,4,5-O-tricaféoylquinique
L'acide 3,4,5-O-tricaféoylquinique t
L'acide 1 ,3,4,5-O-tétracaféoylquinique. En particulier, parmi les composés de formule (IA) avantageux de la présente invention, on peut citer les dérivés amides de :
L'acide 1 ,3-0-dicaféoylquinique(Q4=Q5=OH) ;
L'acide 1 ,4-O-dicaféoylquinique
L'acide 1 ,5-O-dicaféoylquinique
- L'acide 3,4-O-dicaféoylquiniqu ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide B ;
L'acide 3,5-O-dicaféoylquiniqu ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide A ; et
L'acide 4,5-O-dicaféoylquiniqu ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide C.
Avantageusement, les composés de formule générale (IA) selon l'invention sont caractérisés en ce que Qi représente un groupement OH. Ainsi, parmi les composés avantageux de la présente invention on peut citer les dérivés amides de :
L'acide 3,4-O-dicaféoylquinique ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide B ;
L'acide 3,5-O-dicaféoylquinique ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide A ; et
L'acide 4,5-O-dicaféoylquinique ce dérivé amide correspond à l'isochlorogénamide C.
Les composés de formule générale (IA) selon l'invention particulièrement avantageux sont ceux caractérisés en ce que Qi et Q4 représentent un groupement OH et Q et Q5 représentent un groupement caféoyl, correspondant ainsi aux dérivés amides de l'acide 3,5-O-dicaféoylquinique (3,5-DCQ). Dans un mode de réalisation avantageux, les dérivés amides de QPS, notamment les dérivés amides de PCQ, selon l'invention sont caractérisés en ce que R est un atome d 'hydrogène. Dans un mode de réalisation particulier R est un atome d'hydrogène et R2A est un groupement butyle ou un groupement alkyle, avantageusement linéaire, en C7- C30, en particulier en OC26, de préférence en C7-C24, préférentiellement en C7-C22, encore plus préférentiellement en C7-C2o, en particulier en C7-C18, notamment un groupement alkyle choisi parmi les groupements heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, docosyle, tétracosyle, héxacosyle, géranyle, farnésyle, géranylgéranyle, oléyle, citronéllyle et squalényle, de manière préféré un groupement alkyle choisi parmi les groupements octyle, dodécyle ou octadécyle.
Dans un autre mode de réalisation, les dérivés amides de QPS, notamment les dérivés amides de PCQ, selon l'invention sont caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène et R2A est un groupement aryle en C7-C10, en particulier un naphtyle, ou un groupement arylalkyle en C7-C30, en particulier un Phényl-(d-C24)alkyle, plus particulièrement un phénylbutyle.
De manière préférée, les composés selon l'invention sont de formule générale (II)
(II) (III) dans laquelle n est égal à 3 ou est supérieur ou égal à 6, en particulier, n est égal à 3, 7, 11 ou 17.
Procédé de préparation d'un composé selon l'invention et composé susceptible d'être obtenu par ledit procédé
Il existe dans l'art des procédés de préparation de dérivés amides de PCQ connus de l'homme du métier. Ces composés sont généralement préparés par synthèse chimique à partir de l'acide quinique et de l'acide caféique.
Un exemple de procédé de préparation de dérivés amide de PCQ est décrit dans la demande de brevet européen EP 2 128 125, notamment dans les schémas 1 et 2. Dans ce document, l'acide quinique est préalablement soumis à une réaction de protection de ses groupements carboxyle et hydroxyles sous catalyse acide. Le quinide obtenu est traité par une aminé afin de privilégier la conversion en groupement amide du groupement carboxyle en position 1. Les groupements hydroxyles du dérivé amide de l'acide quinique obtenu sont ensuite déprotégés par une réaction de déprotection sous catalyse acide. Les dérivés amide de PCQ sont finalement obtenus par acylation des groupements hydroxyles des dérivés amide de l'acide quinique par le chlorure d'acide allyl-caféique puis par une réaction de déprotection des groupements allyles en présence de Rh(PPh3)3Cl/DABCO/EtOH ou Pd(PPH3)4/morpholine/THF.
Ce type de procédé de synthèse des dérivés amide de PCQ permet d'obtenir un mélange d'isochlorogénamides A, B et C. Afin d'obtenir un seul régioisomère de dérivé amide de PCQ, tel que des isochlorogénamide A (dérivés amide du 3,5-DCQ) seul, une étape de purification supplémentaire est nécessaire. Une telle étape de purification est difficile à entreprendre compte tenu de la similarité des structures et entraine une baisse de rendement importante.
Les inventeurs ont découvert que la préparation des dérivés amide de QPS pouvait être réalisée en une étape par hémisynthèse à partir d'un QPS particulier permettant l'obtention de dérivés amide de ce QPS sous la forme d'un seul régioisomère.
En particulier, les inventeurs ont découvert que l'isochlorogénamide A pouvait être obtenu par réaction de l'acide 3,5-DCQ avec une aminé. Dans un deuxième aspect, la présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (IA)
dans laquelle R , R2A, QI , Q , Q4 et Qs sont tels que définis ci-dessus;
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend une étape a) durant laquelle un QPS réagit avec un composé de formule H NRIAR2A. En particulier, ledit QPS est un PCQ, avantageusement choisi parmi l'acide 3-O-caféoylquinique, le 3,5-DCQ, le 3,4-DCQ, le 4,5-DCQ, le 3,4,5- TCQ et le TétraCQ, avantageusement le PCQ est le 3,5-DCQ, le 3,4-DCQ, le 4,5-DCQ, plus avantageusement le PCQ est le 3,5-DCQ.
Avantageusement, Qi, QB, Q4 et Qs représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH ou caféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH. En particulier deux quelconques des radicaux Qi, QB, Q4 et Qs représentent un groupement caféoyl, les deux autres représentant un groupement OH. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation d 'un composé de formule générale (IA), dans laquelle R est un atome d'hydrogène, plus particulièrement R est un atome d 'hydrogène et R2A est un groupement butyle ou un groupement alkyle, avantageusement linéaires, en C7-C30, en particulier C7-C26, plus particulièrement en C7-C24, de préférence en C7-C22, préférentiellement en C7-C20, en particulier en C7-C18, notamment un groupement alkyle choisi parmi les groupements heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, docosyle, tétracosyle, héxacosyle, géranyle, farnésyle, géranylgéranyle, oléyle, citronéllyle et squalényle, de manière préféré un groupement alkyle choisi parmi les groupements octyle, dodécyle ou octadécyle ; ou un groupement aryle en C7-C18, notamment un groupement aryle choisi parmi les groupements cyclooctatétraène, biphényle, naphtalène, azulène, anthracène, phénanthrène, annulène-18. Avantageusement, le composé de formule H NRURZA est choisi parmi les alkylamines, notamment le butan-1 -aminé ou les alkylamines en C7-C30, en particulier C7- C26, plus particulièrement en C7-C24, encore plus particulièrement en C7-C20, de préférence en C7-C18.
Plus particulièrement, le composé de formule HNRuR2A est choisi parmi l'un des composés suivants : octan-1 -aminé, laurylamine, 1 -octadécylamine, 4-phénylbutan-1 - aminé ou 2-naphtylamine.
Dans un mode de réalisation préférée, la présente invention concerne un procédé de préparation d 'un composé de formule générale (I I ) ou (II I ):
(H) (Ml) dans laquelle n est un nombre entier égal à 3 ou compris entre 6 et 29, en particulier égal à 3 ou compris entre 6 et 25, de manière préférée n est égal à 3, 7, 1 1 ou 17, caractérisé en ce qu'il comprend une étape a) durant laquelle un 3,5-DCQ réagit avec un composé de formule de formule générale (V)
dans laquelle n est tel que défini ci-dessus. Dans un autre mode de réalisation préférée, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un des composés suivants de formule respective (lia), (Mb), (Ile) et (lld) :
(I
(lld)
Avantageusement, la réaction de l'étape a) s'effectue en présence d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le Ν,Ν-diméhylformamide ou le tétrahydrofurane notamment à une température comprise entre -15°C et le reflux du solvant.
Dans un mode de réalisation de l'invention, l'étape a) du procédé selon l'invention est éventuellement précédée d'une étape d'activation du groupement carboxyle d'un QPS, notamment du PCQ, notamment par un agent d 'activation des groupements carboxyles, tel que le 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide en combinaison avec l'hydrate 1 -hydroxybenzotriazole.
Les procédés selon l'invention peuvent, par exemple, être décrits par les schémas 1 et 2 suivants :
Schéma 1. Hémisynthèse de dérivés isochlorogénamide à partir de QPS
Schéma 2. Hémisynthèse de dérivés isochlorogénamide à partir de QPS
Les procédés de préparation des composés selon l'invention peuvent éventuellement comprendre des étapes supplémentaires de protection et/ou déprotection afin d'éviter des réactions secondaires bien connues de l'homme du métier, ou afin d'éviter la formation de plusieurs régioisomères des composés selon l'invention.
Les composés obtenus par les procédés selon l'invention peuvent en outre être purifiés par des méthodes connues de l'homme du métier. On peut citer, par exemple, les méthodes de purification par cristallisation, par chromatographie ou par extraction.
L'invention concerne également un composé susceptible d'être obtenu par les procédés selon l'invention, tel que décrit ci-dessus Applications thérapeutiques
Les inventeurs ont découvert que les composés selon l'invention ont des propriétés anti-inflammatoires.
Dans le cadre de la présente invention, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'inflammation ou de maladies inflammatoires, notamment des maladies inflammatoires résultant d'une réponse spécifique excessive du système immunitaire, telle que l'asthme, le psoriasis, la rhinite, l'arthrose et les maladies auto-immunes y compris le syndrome de Raynaud, la thyroïdite auto-immune, la dermatite, la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète sucré insulino- dépendant, l'uvéite, les maladies intestinales inflammatoires (notamment la maladie de Crohn et la colite ulcérative), le lupus érythémateux disséminé; et les maladies résultant d'une réponse non spécifique excessive du système immunitaire, telles que les maladies dues à un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, un choc septique, une toxicité à l'oxygène, un syndrome de défaillance multiviscérale secondaire à une septicémie, un syndrome de défaillance multiviscérale secondaire à un traumatisme, une lésion de reperfusion tissulaire due à une circulation extracorporelle, un infarctus du myocarde, la glomérulonéphrite aiguë, la vascularite, l'arthrite réactive, la dermatose à composantes inflammatoires aiguës, un accident vasculaire cérébral, une lésion thermique, une hémodialyse, une cytaphérèse, une entérocolite nécrosante et un syndrome associé à une transfusion de granulocytes.
Dans le cadre de la présente invention, l'inflammation peut avoir une origine physique (chaleur, froid, radiations ionisantes, infra-rouges, rayonnement solaire), mécanique (frottement), chimique (contact avec des produits irritants ou allergisants) ou biologique (microbe, champignon), ou peut être due au stress oxydatif. Dans un autre aspect, l'invention concerne donc un composé ou un mélange de composés de formule générale (I B),
dans laquelle RIB, R2B, R, Qi , QB, Q.4 et <¾ sont tels que définis ci-dessus,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire.
Selon un autre aspect, l'invention concerne également un composé ou un mélange de composés de formule générale (IB) selon l'invention pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement de toutes maladies inflammatoires citées ci-dessus.
En outre, l'invention concerne l'utilisation d'un composé ou un mélange de composés de formule générale (IB) selon l'invention pour la fabrication d'un médicament pour la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire, notamment d'une des maladies citées ci-dessus.
L'invention concerne aussi une méthode de prévention ou de traitement de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire, notamment d'une des maladies citées ci-dessus, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (IB) selon l'invention à un patient en ayant besoin.
Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne un composé ou un mélange de composés de formule générale (IA)
dans laquelle R , R2A, R, QI , QB, Q.4 et <¾ sont tels que définis ci-dessus,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation en tant que médicament.
L'invention concerne également un composé ou un mélange de composés de formule (IA) selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire, notamment d'une des maladies citées ci-dessus.
La présente invention concerne notamment un composé ou un mélange de composés de formule (IA) selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement du psoriasis. En outre, l'invention concerne l'utilisation d'un composé ou un mélange de composés de formule générale (IA) selon l'invention pour la fabrication d'un médicament, notamment pour la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire, en particulier d'une des maladies citées ci-dessus. L'invention concerne notamment l'utilisation d'un composé ou un mélange de composés de formule générale (IA) selon l'invention pour la fabrication d'un médicament pour la prévention et/ou le traitement du psoriasis.
L'invention concerne aussi une méthode de prévention ou de traitement, notamment de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire, en particulier d'une des maladies citées ci-dessus, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (IA) selon l'invention à un patient en ayant besoin. L'invention concerne notamment une méthode de prévention et/ou de traitement du psoriasis, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (IA) selon l'invention à un patient en ayant besoin
Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques
La présente invention concerne également une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant en tant qu'agent actif au moins un composé selon l'invention ou un extrait selon l'invention et avantageusement un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.
Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique ou cosmétique adapté à un sujet comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés, le type de peau. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. La composition cosmétique ou pharmaceutique selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement ou cosmétiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc.
Avantageusement, la composition cosmétique ou pharmaceutique comprend au moins un composé de formule générale (IA) selon l'invention en une quantité comprise entre 0,01 et 10 %, en particulier entre 0,05 et 5 %, plus particulièrement entre 0,1 et 2 %, en poids par rapport au poids total de la composition. Compositions pharmaceutiques
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant en tant qu'agent actif au moins un composé de formule générale (IA)
dans laquelle R , R2A, R, Ch, Q3, Q.4 et <¾ sont tels que définis ci-dessus,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, et avantageusement un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La composition pharmaceutique est particulièrement adaptée pour une administration par voie orale, nasale, transdermique, parentérale, topique, rectale, et mucosale. Elle peut se présenter sous forme sèche, telle que par exemple : capsule molle, gélule, comprimé, lyophilisât, poudre, granule, ou patch, ou sous forme liquide, telle que : solution, suspension, spray, crème ou gel.
L'excipient pharmaceutiquement acceptable est connu de l' Homme du Métier et est choisi selon le mode d 'administration de la composition pharmaceutique. A titre d 'exemple, l'excipient pharmaceutiquement acceptable peut être choisi dans le groupe constitué par les agents diluants, liants, désintégrants, les colorants, les lubrifiants, les agents solubilisants, les agents promoteurs d 'absorption, les filmogènes, les agents gélifiants, et leurs mélanges. La composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les émollients, les actifs hydratants, les activateurs de la synthèse de kératine, les kératorégulateurs, les kératolytiques, les agents restructurant de la barrière cutanée (activateurs de la synthèse des lipides cutanés, agonistes PPARs ou Peroxysome Proliferator Activated Receptor), les activateurs de la différenciation des kératinocytes (rétinoïdes, calcidone°, le calcium), les antibiotiques, les agents anti-bactériens, les composés antifongiques, les agents antiviraux, les sébo- régulateurs, les immunomodulateurs, tels que le tacrolimus, le pimécrolimus, les oxazolines, les conservateurs, les agents anti-irritants, les agents apaisants, des filtres et écrans solaires, les agents anti-oxydants, les facteurs de croissance, les agents cicatrisants ou les molécules eutrophiques, les médicaments et les agents anti-inflammatoires.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'inflammation, notamment l'inflammation cutanée. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, pour son utilisation en tant que médicament pour la prévention et/ou le traitement du psoriasis.
La présente invention concerne également l'utilisation d 'une composition pharmaceutique selon l'invention, pour la préparation d 'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'inflammation, notamment l'inflammation cutanée. L'invention concerne notamment l'utilisation d 'une composition pharmaceutique selon l'invention, pour la fabrication d 'un médicament pour la prévention et/ou le traitement du psoriasis.
En outre, l'invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention de l'inflammation, notamment l'inflammation cutanée, chez un sujet en ayant besoin, comprenant l'administration au sujet d 'une quantité thérapeutiquement efficace d 'une composition pharmaceutique selon l'invention. L'invention concerne notamment une méthode de prévention et/ou de traitement du psoriasis, comprenant l'administration d 'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition pharmaceutique selon l'invention à un patient en ayant besoin
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, pour son utilisation pour prévenir ou ralentir le vieillissement cutané, pour la cicatrisation de la peau et/ou pour favoriser la régénération des tissus du derme.
La présente invention concerne également l'utilisation d 'une composition pharmaceutique selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou ralentir le vieillissement cutané, à la cicatriser la peau et/ou à favoriser la régénération des tissus du derme
En outre, l'invention concerne une méthode pour prévenir ou ralentir le vieillissement cutané, pour la cicatrisation de la peau et/ou pour favoriser la régénération des tissus du derme, chez un sujet en ayant besoin, comprenant l'administration au sujet d 'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition pharmaceutique selon l'invention. Compositions cosmétiques
La présente invention concerne donc une composition cosmétique comprenant en tant qu'agent actif au moins un composé selon l'invention ou un extrait selon l'invention et avantageusement un excipient cosmétiquement acceptable. La composition cosmétique selon l'invention peut en outre comprendre d'autres agents cosmétiquement actifs, tels que d'autres agents anti-âge ; ou bien des agents hydratants ; des agents ayant une activité calmante, apaisante ou relaxante ; des agents stimulant la microcirculation cutanée ; des agents sébo- régulateurs pour le soin des peaux grasses ; des agents nettoyant ou purifiant ; des agents anti-radicalaires ; des agents anti- inflammatoires ; des filtres solaires chimiques ou minéraux, etc.
L'excipient cosmétiquement acceptable peut être choisi parmi les polymères, les composés siliconés, les agents tensioactifs, les agents de rhéologie, les agents humectants, les agents de pénétration, les composants huileux, les cires, les émulsifiants, les agents filmogènes, les parfums, les électrolytes, les ajusteurs de pH, les agents antioxydants, les conservateurs, les colorants, les nacres, les pigments et leurs mélanges.
La composition cosmétique selon l'invention est avantageusement destinée à une application topique. Elle peut notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un sérum, d'un spray, d'une mousse, d'une solution, d'une pommade, d'une émulsion, d'un patch ou d'un masque. L'invention concerne également l'utilisation en tant qu'agent actif d'un composé de formule (IB) ou de formule (IA) selon l'invention, dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition cosmétique, pour traiter ou prévenir le vieillissement cutané, l'inflammation de la peau (effet calmant ou apaisant), et/ou pour favoriser la cicatrisation ainsi que la régénération des tissus du derme. La composition cosmétique selon l'invention peut notamment être destinée à prévenir ou ralentir le vieillissement cutané.
La composition cosmétique selon l'invention peut notamment être destinée à prévenir ou traiter l'inflammation de la peau.
La composition cosmétique selon l'invention peut notamment être destinée à obtenir un effet calmant de la peau ou un effet apaisant de la peau.
La composition cosmétique selon l'invention peut notamment être destinée à favoriser la cicatrisation.
La composition cosmétique selon l'invention peut notamment être destinée à favoriser la régénération des tissus du derme. L'invention concerne en outre une méthode de soin cosmétique de la peau visant à prévenir ou traiter le vieillissement cutané et/ou l'inflammation de la peau, caractérisée en ce qu'elle comprend l'application sur au moins une partie de la peau du corps ou du visage d'une composition cosmétique selon l'invention. L'invention concerne en outre une méthode de soin cosmétique de la peau pour obtenir un effet calmant de la peau ou un effet apaisant de la peau et/ou pour favoriser la régénération des tissus du derme, caractérisée en ce qu'elle comprend l'application sur au moins une partie de la peau du corps ou du visage d'une composition cosmétique selon l'invention. Avantageusement, dans la méthode selon l'invention, la composition cosmétique est appliquée chez un sujet en ayant besoin, notamment en prévision de ou consécutivement à une exposition unique ou répétée de la peau à un stress oxydant. En effet, ce dernier peut générer un excès de radicaux libres pouvant accélérer les signes de vieillissement cutané. Aussi, la lutte contre diverses pathologies ou conditions pro-inflammatoires, sont également génératrices d'espèces réactives de l'oxygène.
Les exemples qui suivent visent à illustrer la présente invention.
EXEMPLES
Exemple 1 : Hémisynthèse de dérivés amides de 3,5-DCQ à partir du 3,5-DCQ (acide isochlorogénique A)
Scheme 2. Hémisynthèse de dérivés amides de 3,5-DCQ à partir du 3,5-DCQ Synthèse de l 'Octyl-lsochlorosénamide A (2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-dihydroxy-5- (octylcarbamoyl)cyclohexane- 1 ,3-diyl) bis(3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate) = PAT1657
A une solution de 3,5-DCQ (300 mg ; 0,581 mmol) et de 1 -Hydroxybenzotriazole hydrate (1 18 mg ; 0,871 mmol) dans du Ν,Ν-Diméthylformamide anhydre (2249 [il ; 29,0 mmol) et du dichlorométhane (2243 μΙ_ ; 35,9 mmol) est ajouté goutte à goutte du 1 -(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (123 μΙ_, 0.697 mmol) à une température de 0° C.
Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 0 ° C puis une solution de l'octan- 1 -amine (241 μΙ_, 1 .452 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (1000 μΙ_, 15.54 mmol) est ajoutée sur 45 minutes.
Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 0 ° C puis pendant 2 heures à température ambiante. La réaction est alors stoppée par ajout d'une solution de HCl aqueuse 1M (30 mL). La phase organique est ensuite extraite avec 3 fois 30 mL d'EtOAc puis lavée avec 50 mL d'une solution de HCl 1M et de la saumure (50 mL) puis séchée sur MgS04, filtrée et évaporée sous vide pour obtenir un solide.
Le solide obtenu est purifié par HPLC préparative (Vydac Denali column C18,50 x 250 mm, 10 μιη) avec un solvant A (H20 + 0.1% HCOOH) et un solvant B (MeOH) suivant un gradient linéaire de 80 à 100 % de B pendant 15 minutes à un débit de 60 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 49 % (180 mg) ;
- Formule moléculaire : C33H41NO11 ;
- Poids moléculaire : 627.68 g/ mol ;
- 1H (400MHz, CD3OD, 300K) ô(ppm) 0.87 (t, J=6.3Hz, 3H), 1. 17- 1.37 (m, 10H), 1.49
(t, J=6.5Hz, 2H), 1.98-2.20 (m, 3H), 2.31 (dd, J=15. 1Hz, 3.3Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.92 (dd, J=9.7Hz, 3.3Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.30 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.37 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.0Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.0Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.60 (d, J=15.8Hz, 1H), 7.62 (d, J=15.8Hz, 1H). 13C (100MHz, CD3OD, 300K) ô(ppm) 14.6, 23.8, 28.0, 30.5 (2x), 30.6, 33. 1,
36.9, 39.7, 40.6, 71.8, 72.8, 73.9, 76.7, 115.3 (x2), 115.4, 115.8, 116.6 (2x), 123. 1 (2x), 127.9, 128. 1, 146.9, 147.0, 147.2, 147.3, 149.6, 149.8, 169. 1 (2x), 177.8.
- Rf (EtOAc/Cy 8/2 + 1%AcOH) = 0,22
Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Zorbax Eclipse (C18, 3.0x100mm, 1 .8μιη) avec un solvant A (H20 + 0.1% HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) comme éluant suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 15 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 2 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 12, 161 min, m/z (ESI+APCI Négative mode) [M- H] 626.3 (100).
Synthèse du Butyl-lsochlorosénamide A (2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-5-(butylcarbamoyl)- 2,5-dihydroxycyclohexane- 1,3-diyl) bis(3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate) = PAT1658
Le Butyl-lsochlorogénamide A est préparé comme décrit précédemment en utilisant la butan-1 -aminé comme aminé de départ.
Le solide obtenu est purifié par HPLC préparative (Vydac Denali column C18,50 x 250 mm, 10 μιη) avec un solvant A (H2O + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (MeOH) suivant un mode isocratique de 60 % de B pendant 20 minutes à un débit de 60 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 45 % ( 148 mg) ;
- Formule moléculaire C29H33NO11 ;
- Poids moléculaire : 571 ,57 g/ mol ;
- 1H (400MHz, CD3OD, 300K) ô(ppm) 0.90 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2. 16 (m, 1H), 2.31 (dd, J=3.2Hz, 15.4Hz, 1H), 3.18 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.93 (dd, J=3.3Hz, 9.72Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.30 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.37 (d, J=16Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.0Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.0Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.60 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.62 (d, J=15.9Hz,
1H). 13C (100MHz, CD3OD, 300K) ô(ppm) 14.2, 21. 1, 32.7, 36.9, 39.7, 40.3, 71.8, 72.8, 73.9, 76.7, 115.3 (x2), 115.4, 115.8, 116.6 (2x), 123. 1 (2x), 127.9, 128. 1, 146.9, 147.0, 147.2, 147.3, 149.6, 149.7, 169. 1 (2x) 177.8.
- Rf (EtOAc/Cy 8/2 + 1%AcOH) = 0, 15 Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Zorbax Eclipse (C18, 3.0x100mm, 1 .8μιη) avec un solvant A (H2O + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 15 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 2 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 9.579 min, m/z (ESI+APCI Négative mode) [M-H]- 570.2 (100). Synthèse du Lauryl-lsochlorosénamide A (2E,2'E)-((1R)2S)3R,5S)-5- (dodecylcarbamoyl)-2,5-dihydroxycyclohexane- 1,3-diyl) bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl) acrylate) = PAT 1648
Le Lauryl-lsochlorogénamide A est préparé comme décrit précédemment en utilisant la laurylamine comme aminé de départ. Le solide obtenu est purifié par HPLC (Luna Column C18, 5 μιη, 21 ,2 x 250 mm) avec un solvant A (H20 + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (Acétonitrile) suivant un mode isocratique de 72 % de B pendant 20 minutes à un débit de 20 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 25 % (101 mg) ;
- Formule moléculaire C37H49NO11 ;
- Poids moléculaire : 683,79 g/ mol ;
- 1 H (400MHz, CD3OD, 300K) δ(ρριτι) 0.88 (t, J=6.3Hz, 3H), 1 .05-1 .38 (m, 18H), 1 .49 (m, 2H), 1 .98-2.20 (m, 3H), 2.31 (dd, J=1 5.1 Hz, 3.3Hz, 1 H), 3.17 (m, 2H), 3.92 (dd, J=9.7Hz, 3.3Hz, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 6.30 (d, J=1 5.8Hz, 1 H), 6.37 (d, J=1 5.8Hz, 1 H), 6.77 (d, J=1 .0Hz, 1 H), 6.79 (d, J=1 .0Hz, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2H),
7.05 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.60 (d, J=1 5.8Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1 5.8Hz, 1 H). 13C (100MHz, CD3OD, 300K) δ(ρριτι) 14.6, 23.9, 28.0, 30.5 (2x), 30.6 (2x), 30.8, 30.9 (2x), 33.2, 36.9, 39.7, 40.5, 71 .8, 72.8, 73.9, 76.7, 1 1 5.3 (x2), 1 1 5.4, 1 1 5.9, 1 16.6 (2x), 123.1 (2x), 127.9, 128.1 , 146.9, 147.0, 147.2, 147.2, 149.7, 149.8, 169.1 (2x), 177.8.
- Rf (EtOAc/Cy 8/2 + 1%AcOH) = 0,27
Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Zorbax Eclipse (C18, 3.0x100mm, 1 .8μιη) avec un solvant A (H20 + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 1 5 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 2 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 14.770 min, m/z (ESI+APCI Négative mode) [M- H]- 682.3 (100).
Synthèse de l 'Octadécyl-lsochlorosénamide A (ZEfZ'Ej-fflRfZSfSRfSSj-ZfS-dihydroxy- 5-(octadecylcarbamoyl)cyclohexane- 1 ,3-diyl) bis(3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate) = PAT1656
L'Octadécyl-lsochlorogénamide A est préparé comme décrit précédemment en utilisant la 1 -octadécylamine comme aminé de départ.
Le solide obtenu est dissous dans 20 mL d'un mélange de MeOH/DCM (1 /1 v/v) et 3 g de Dowex 50WX8-100 sont ajouté. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis filtré. Le filtrat est évaporé sous vide et le produit obtenu est purifié par HPLC (Luna Column C18, 5 μιη, 21 ,2 x 250 mm) avec un solvant A (H20 + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (Acétonitrile) suivant un mode isocratique de 96 % de B pendant 5 minutes puis un mode isocratique de 100 % de B pendant 20 minutes à un débit de 20 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 44 % (195 mg) ;
- Formule moléculaire C 3H61NO11 ;
- Poids moléculaire : 767, 94 g/ mol ; - 1H (250MHz, CD30D, 300K) δ(ρριτι) 0.89 (t, J=6.3Hz, 3H), 1 .14-1 .40 (m, 30H), 1 .49 (m, 2H), 1 .98-2.20 (m, 3H), 2.31 (dd, J=15.1 Hz, 3.3Hz, 1 H), 3.17 (m, 2H), 3.92 (dd, J=9.7Hz, 3.3Hz, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 6.30 (d, J=15.8Hz, 1 H), 6.37 (d, J=15.8Hz, 1 H), 6.77 (d, J=1 .OHz, 1 H), 6.79 (d, J=1 .OHz, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.60 (d, J=15.8Hz, 1 H), 7.62 (d, J=15.8Hz, 1 H). 13C
(67MHz, CD3OD, 300K) δ(ρριτι) 14.6, 23.9, 28.0, 30.5 (2x), 30.6 (2x), 30.8, 30.9 (8x), 33.2, 37.0, 39.7, 40.6, 71 .8, 72.8, 73.9, 76.8, 1 15.3 (x2), 115.4, 1 15.9, 1 16.6 (2x), 123.1 (2x), 127.9, 128.1 , 147.0 (2x), 147.2, 147.3, 149.7, 149.8, 169.1 (2x), 177.7.
- Rf (EtOAc/Cy 8/2 + 1%AcOH) = 0,27
Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Zorbax Eclipse (C18, 3.0x100mm, 1 .8μιη) avec un solvant A (H20 + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 15 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 9 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 19.020 min, m/z (ESI+APCI Négative mode) [M- H]- 766.4 (100).
Synthèse du Phénylbutyl-lsochlorosénamide A : (2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5- dihydroxy-5-(4-phenylbutylcarbamoyl)cyclohexane- 1 ,3-diyl) bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl)acrylate) = PAT 1961 Le Phénylbutyl-lsochlorogenamide A est préparé comme décrit précédemment en utilisant la 4-phénylbutan-1 -aminé comme aminé de départ.
Le solide obtenu est purifié par HPLC préparative (colonne Luna C18, 21 .5 x 250 mm, 5 μιη) avec un solvant A (H20 + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (MeOH) suivant un mode isocratique de 70 % de B pendant 20 minutes à un débit de 1 5 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 28 % (17.43 mg) ;
- Formule moléculaire C^H^NO^;
- Poids moléculaire : 647,66 g/ mol ;
- 1H NMR (200 MHz, MeOD, 300K) δ (ppm) 1.42 - 1.77 (m, 4H), 1.91- 2.41 (m, 4H),
2.51 - 2.67 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.66 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 15.8, 11. 1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.03 (m, 7H), 7.64 (d, J = 15.8 Hz, 2H).
- Rf (EtOAc/Cy 8/2 + 1%AcOH) = 0,38 Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Poroshell 120 (C18, 3.0x150mm, 2.7μιη) avec un solvant A (H20 + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 15 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 10 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 11.995 min, m/z (ESI+APCI Négative mode) [M- H]- 646.2
Synthèse du 2-naphtyl-lsochlorosénamide A : (2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-dihydroxy- 5-(naphthalen-2-ylcarbamoyl)cyclohexane- 1 ,3-diyl) bis(3-(3,4- dihydroxyphenyl)acrylate) = PAT 1960
Le 2-naphtyl-lsochlorogénamide A est préparé comme décrit précédemment en utilisant la 2-naphtylamine comme aminé de départ.
Le solide obtenu est purifié par HPLC préparative (colonne Luna C18, 21 .5 x 250 mm, 5 μιη) avec un solvant A (H2O + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (MeOH) suivant un mode isocratique de 70 % de B pendant 20 minutes à un débit de 1 5 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 34 % (21.09 mg) ;
- Formule moléculaire C35H31NO11;
- Poids moléculaire : 641,62 g/ mol ;
- 1H (200 MHz, MeOD, 300K) δ (ppm) 1.95 - 2.56 (m, 4H), 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.64 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 24.4, 15.9 Hz, 2H), 6.65 - 7. 17 (m, 6H) , 7.26 - 7.46 (m, 2H), 7.50 - 7.89 (m, 6H), 8.23 (s, 1H).
- Rf (EtOAc/Cy 8/2 + 1%AcOH) = 0,52 Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Poroshell 120 (C18, 3.0x150mm, 2.7μιη) avec un solvant A (H2O + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 1 5 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 10 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 12.272 min, m/z (ESI+APCI Négative mode) [M- H]- 640.2 Synthèse du octyl-chloroçénamide : (E)-((1R,2R)3R)5S)-2)3,5-trihydroxy-5- (octylcarbamoyl)cyclohexyl) 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate = PAT 1962
Le octyl-chlorogénamide est préparé comme décrit précédemment en utilisant la 1 - octylamine comme aminé de départ et l'acide 3-chlorogénique pour l'acide de départ.
Le solide obtenu est purifié par HPLC préparative (colonne Luna C18, 21 .5 x 250 mm, 5 μιη) avec un solvant A (H20 + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (MeOH) suivant un mode isocratique de 70 % de B pendant 20 minutes à un débit de 1 5 mL/minutes. Le composé obtenu est un solide blanc.
- Rendement isolé : 16 % (14.99 mg) ;
- Formule moléculaire C2 H35NO8;
- Poids moléculaire : 465,53 g/ mol ; - 1H NMR (200 MHz, MeOD, 300K) δ (ppm) 0.78- 1.04 (m, 3H), 1. 15 - 1.42 (m, 10H), 1.43 - 1.59 (m, 2H), 1.84- 2.24 (m, 4H), 3.08- 3.27 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.54 (m, 1H), 6.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
- Rf (EtOAc/Cy 8/2 + 1%AcOH) = 0,28
Les analyses LC/MS ont été effectuées sur colonne Poroshell 120 (Cis, 3.0x150mm, 2.7μιη) avec un solvant A (H2O + 0.1 % HCOOH) et un solvant B (acétonitrile) suivant un gradient linéaire de 5 à 95% de B pendant 15 minutes, un gradient linéaire de 95% à 100% pendant 1 minute puis un mode isocratique à 100% de B pendant 10 minutes à un débit de 0,4 mL/min. Rt = 12.762 min, mlz (ESI+APCI Négative mode) [M- H]- 464.2
Exemple 2 : Analyse des effets des composés selon l'invention sur la production des médiateurs inflammatoires IL-6, IL-8, TNF-α, leukotriène B4 et prostaglandine E2 par des kératinocytes NHEKs en état inflammatoire. L'étude a consisté à mesurer les effets anti-inflammatoires de 6 composés par analyse de la production de médiateurs inflammatoires cibles : Interleukine 8 (IL-8), Prostaglandine E2 (PGE2), Interleukine 6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α) et Leukotriène B4 (LTB4).
Matériels et méthodes Composés
Les 6 composés étudiés sont décrits dans le tableau 5 ci-dessous :
Tableau 5. Composés étudiés Culture cellulaire
L'étude a été réalisée sur des kératinocytes humains NHEKs (Lonza, CC-2507, origine : prépuce) cultivés en monocouche en milieu Epilife (Invitrogen, M-EPI-500-A) contenant les composants du mélange HKGS (Human Keratinocyte Growth Supplément, Invitrogen, S-001 -K) ajoutés séparément, hormis l'hydrocortisone ayant des propriétés antiinflammatoires.
Détermination des concentrations d'analyse des 6 composés par une étude de cytotoxicité
Afin de déterminer la concentration d'analyse optimale pour chacun des composés, une expérience préliminaire a été réalisée sur kératinocytes NHEKs. L'étude a consisté à évaluer la viabilité des cellules au MTS (3-(4,5-dimethythiazol-2-yl)-5-(3-carboxy- methoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium) (Promega, G3581 ) après 26h et 50h de traitement avec ces composés, et ce à 5 concentrations (100 μΜ, 50 μΜ, 25 μΜ, 12,5 μΜ, 6,25 μΜ), en triples de culture (n=3). Les cellules ont été ensemencées en plaque 24- puits, 24h avant le traitement avec les différentes concentrations des composés à tester.
Le SDS (VWR, 444464T) à 0,008% a été utilisé comme contrôle positif de cytotoxicité afin de valider l'expérience.
Induction de l'état inflammatoire au sein d'une culture de kératinocytes NHEKs et application des composés Induction de l'état inflammatoire et cinétiques expérimentales
Pour la quantification de l'IL-8 et de la PGE2, l'état inflammatoire des kératinocytes NHEKs en culture a été induit par un traitement à la PMA (Phorbol Myristate Acétate / 10 ng/ml / H20) durant 24h. L'induction de l'IL-6 a été obtenue par un traitement à la PMA (10 ng/ml / H2O) combinée à l'ionophore de calcium A23187 (2 μΜ / DMSO) dans un milieu contenant du calcium à une concentration de 0,8 mM. La sécrétion de TNF-α a été induite par une combinaison de PMA (10 ng/ml / H20) et d'ionophore de calcium A23187 (2 μΜ / DMSO) appliqués durant 24h (TNF-α) dans un milieu contenant 0,06 mM de calcium. Les molécules de référence utilisées sont la dexaméthasone (10 μΜ / H20) et l'indométhacine (10 μg/ml / éthanol). L'induction de la production de LTB4 ayant une cinétique très rapide, le schéma a été adapté. Dans ce cas, l'induction de l'état inflammatoire a été réalisée pendant 2h par l'application de l'acide arachidonique (a. a. / 1 μΜ / éthanol) associé à l'ionophore de calcium A23187 (2 μΜ / DMSO). L'acide nordihydroguaiarétique (NDGA) a été utilisé comme molécule de référence (2 μΜ / éthanol). L'effet des composés a été étudié par application de ceux-ci dans le milieu de culture des kératinocytes 2h préalablement à l'induction de l'état inflammatoire ainsi que durant l'induction (2h pour LTB4, 24h pour IL-8, PGE2, IL-6 et TNF-α ).
Chaque condition a été réalisée en triples de culture et les surnageants ont été récupérés au terme des différents traitements.
Les schémas des inductions réalisées pour les différents médiateurs inflammatoires étudiés sont représentés dans la Figure 1.
Les surnageants de cultures ont été récoltés au terme de chaque cinétique étudiée. Ceux- ci ont été aliquotés et congelés à -20° C jusqu'au jour de l'analyse. La quantification des différents médiateurs inflammatoires a été réalisée avec des kits spécifiques, sur base d'une droite standard, selon les instructions fournies par les fournisseurs des kits, R&D Systems, Cayman chemical.
Les cellules, traités et non traitées par les composés à tester, ont été observées au microscope optique 48h après le traitement inflammatoire suivant : PMA 10 ng/mL/ H20 + ionophore de calcium A23187 2μΜ/0Μ5Ο.
Résultat
Détermination de la concentration d'analyse de chacun des 6 composés par une étude de cytotoxicité
Afin d'optimiser les concentrations de travail des composés, une étude de cytotoxicité sur kératinocytes NHEKs a été réalisée, sur base de 5 concentrations (100μΜ, 50μΜ, 25μΜ, 12,5μΜ, 6,25μΜ) de chacun des 6 composés préparés dans du DMSO.
Les paramètres expérimentaux étaient identiques à ceux utilisés par la suite pour l'étude des effets sur les médiateurs inflammatoires, en termes de passages en culture des cellules, confluence et temps de contact (26h pour l'IL-6, l'IL-8, le TNF-α, le LTB4 et la PGE2).
Le SDS, à 0,008 % a été utilisé comme contrôle positif de cytotoxicité afin de valider l'expérience.
Les résultats sont illustrés dans les Figures 2 et 3 et sont exprimés en pourcentage par rapport à la condition « contrôle (CTL) non traité » et le seuil de cytotoxicité a été arbitrairement fixé à 80% de viabilité.
Sur la base de ces résultats, une concentration de 50 μΜ a été choisie pour chacun des 6 composés. Quantification des médiateurs sécrétés dans les surnageants de culture par des kératinocytes en état inflammatoire
Avant l'induction de l'état inflammatoire, les kératinocytes NHEKs ont été traités par les composés et molécules de référence durant 2h. L'état inflammatoire a ensuite été induit selon les conditions décrites dans la partie méthodologie, les surnageants de culture ont été collectés et les différents médiateurs inflammatoires ont été quantifiés par la technique ELISA.
Quantification de l'IL-8
L'effet des composés sur la production d'IL-8 est présenté dans la Figure 4. Les données sont exprimées par rapport à la production d'IL-8 par les kératinocytes en état inflammatoire (traités à la PMA), dont la condition a été fixée arbitrairement à 100%.
Les résultats montrent que le traitement à la PMA induit bien une surproduction de l'IL- 8 et la dexaméthasone à 10 μΜ présente un effet inhibiteur très hautement significatif sur la production d'IL-8, ce qui valide l'expérience. En outre, chacun des 6 composés diminue de façon très hautement significative la production d'IL-8 par rapport à la condition contrôle induite (CTL). Les composés PAT1657 et PAT1648 sont particulièrement efficaces voir même supérieurs à la molécule de référence (dexaméthasone), puisqu'ils permettent d'inhiber/de diminuer la production d'IL-8 au niveau de base mesuré en condition non induite (CTL non traité). Quantification de la PGE2
L'effet des composés sur la production de PGE2 est présenté dans Figure 5 et est exprimé en pourcentage par rapport au traitement à la PMA fixé à 100%.
La production de PGE2 est bien induite suite au traitement à la PMA et l'indométhacine permet de réduire à un niveau quasiment indétectable cette production de PGE2 dans les surnageants de culture.
Quant aux composés, ils diminuent tous la production de PGE2. Les composés PAT1648, PAT1657 et, dans une moindre mesure, les composés PAT1658 et PAT967 permettent une diminution très hautement significative du niveau de PGE2 présent dans les surnageants de culture. Quantification de l'IL-6
L'effet des composés sur la production de l'IL-6 par les kératinocytes NHEKs en état inflammatoire est présenté dans la Figure 6 et est exprimé en pourcentage par rapport au traitement à la PMA combinée à l'ionophore de calcium A23187 (en condition hyper calcique : 0,8 mM Ca2+).
Le traitement à la PMA combinée à l'ionophore de calcium en présence de Ca2+ à 0,8 mM permet bien d'induire la surproduction de l'IL-6. La molécule de référence, à savoir la dexaméthasone, inhibe cette production d'IL-6 de manière très hautement significative, ce qui valide le test.
Une fois de plus, chacun des composés diminue de façon très hautement significative la production d'IL-6 par les kératinocytes NHEKs en état inflammatoire. Les 2 composés PAT1648 et PAT1657 permettent les diminutions les plus importantes et sont plus efficaces que la dexaméthasone elle-même.
Quantification du TNF-a
L'effet des composés sur la production de TNF-α est illustré dans la Figure 7 par rapport au traitement à la PMA combinée à l'ionophore de calcium A23187.
Le traitement à la PMA combinée à l'ionophore de calcium permet d'induire la sécrétion du TNF-α dans les surnageants de culture des kératinocytes. La dexaméthasone à 10 μΜ présente un effet inhibiteur très hautement significatif sur la production de TNF-a.
Les composés agissent tous en tant qu'inhibiteurs de la production du TNF-α et ce, de façon très hautement significative. Une fois encore, ce sont les composés PAT1648 et PAT1657 qui présentent les effets les plus marqués et sont plus efficaces que la dexaméthasone elle-même.
Quantification du LTB4
Les effets des composés sur la production de LTB4 sont présentés Figure 8 et sont exprimés en pourcentage par rapport au traitement à l'acide arachidonique (a. a.) combiné à l'ionophore de calcium A23187 fixé à 100%. Le traitement des cellules à l'acide arachidonique combiné à l'ionophore de calcium permet d'induire la sécrétion de LTB4. La molécule de référence, à savoir le NDGA, inhibe de manière très hautement significative cette production de LTB4 dans la cinétique étudiée.
Les composés PAT1648, PAT1657 et dans une moindre mesure le composé PAT1658, bloquent/diminuent également de manière très hautement significative le niveau de LTB4. Evaluation de la survie cellulaire
Des kératinocytes NHEK ont été mises en contact ou non avec les composés à tester. Au bout de 2h, les cellules ont subi ou non un traitement d'inflammation (PMA 10 ng/mL/ H20 + ionophore de calcium A23187 2μΜ/0Μ5Ο). Les cellules ont été observées au microscope optique 48h après le traitement inflammatoire.
L'observation microscopique des cultures après 48h d'incubation est présentée dans le tableau 6 suivant :
Tableau 6 : Résultats de l'observation microscopique des cultures de kératinocytes NHEK 48h après le traitement inflammatoire.
On observe que la molécule de référence (dexaméthasone), ainsi que les composés PAT965, PAT964 et PAT967 n'ont pas ou peu d'effet sur la survie cellulaire. A l'inverse, les composés PAT1658, et surtout PAT1657 et PAT1648 montrent une forte protection cellulaire contre l'inflammation. Cependant, il est remarquable qu'en présence des composés PAT1658, et surtout PAT1657 et PAT1648, les kératinocytes sont protégés contre la toxicité induites par l'inflammation.
Conclusion
De manière générale, les 6 composés testés présentent des effets anti-inflammatoires remarquables. Selon les marqueurs analysés, plusieurs d'entre eux (PAT1648 et PAT1657) présentent un effet protecteur supérieur aux contrôles internes considérés comme références absolues en la matière (dexaméthasone et indométhacine).
Par ailleurs, les 3 composés PAT1648, PAT1657 et PAT1658 démontrent un effet protecteur majeur sur la cytotoxicité induite sur des kératinocytes en état inflammatoire depuis 48H. Ces observations se basent sur l'analyse en microscopie des cellules 48h après le traitement inflammatoire.
Ces 3 composés présentent donc un potentiel cytoprotecteur et anti-inflammatoire remarquable. Exemple 3 : Etude de l'effet anti-inflammatoire du composé PAT1657 chez des souris femelles hairless SKH-1 soumises à l'induction d'une inflammation cutanée par applications cutanées répétées de solution acétonique de TPA (12-0- tetradecanoylphorbol-13-acetate)
Matériels et méthodes Animaux
L'étude est effectuée sur 18 souris femelles Hairless Skh-1 , pesant environ 20-25 g et réparties en 3 groupes (n=6 /Stabulation par 2 des souris) dans des conditions contrôlées de température (24 ± 2° C), d'humidité (50 ± 20%), et avec un cycle de lumière inversé de 12h (lumière de 21 h à 9h) (nourriture et boisson ad libitum). Composés à tester
Les composés à tester sont les suivants :
Pommade Excipial® (contrôle)
PAT1657 (octyl-lsochlorogénamide A) incorporé à 1 ,33% ou 2,67% en masse dans la pommade Excipial® Les groupes de traitement sont répartis de la manière suivante :
G1 : inflammation cutanée induite + traitement quotidien avec le véhicule (pommade Excipial®) (Contrôle),
G2 : inflammation cutanée induite + traitement avec PAT1657 incorporé à 1 ,33% en masse dans pommade Excipial® (PAT1657/1 ,33%), G3 : inflammation cutanée induite + traitement avec PAT1657 incorporé à
2,67% en masse dans pommade Excipial® (PAT1657/2,67%). Induction et maintien de l'inflammation cutanée
L'inflammation cutanée est induite pour chaque souris, par l'application cutanée quotidienne au niveau dorsal sur la zone A (Figure 9) pendant 7 jours (J1 à J7) de 100 μΐ de solution acétonique de TPA à une concentration de 0,2 mg/ml.
Elle est ensuite maintenue par application cutanée tous les 2 jours pendant 7 jours (J8 à J14) de 100 μΐ de solution acétonique de TPA.
La mise au contact de la solution acétonique de TPA au niveau de la même zone cutanée pour chaque souris est effectuée avec l'utilisation d'un système de contention. Traitement des animaux
Le début des traitements a lieu 7 jours après le début de l'induction de l'inflammation cutanée (J8).
Pour le véhicule, le traitement quotidien des animaux (G1 ) se fait par application cutanée 0,125 g de pommade sur le dos des souris au large de la zone d'application de la solution acétonique de TPA (surface de 5 cm2 environ correspondant aux zones A et B représentées en Figure 9), pendant 7 jours de J8 à J14.
Pour le composé PAT1657, le traitement des animaux (G2 et G3) se fait par application cutanée de 0,125 g de pommade sur le dos des souris au large de la zone d'application de la solution acétonique de TPA (surface de 5 cm2 environ correspondant aux zones A et B représentées en Figure 9), à J8, J1 1 et J14.
Les jours où les applications de la solution acétonique de TPA étaient effectuées, les pommades étaient appliquées 1 heure environ après application de la solution acétonique de TPA.
Suivi des animaux · Observation quotidienne des animaux avant et après traitement,
Pesée des animaux 1 fois par semaine.
Scoraqe visuel macroscopique de l'inflammation cutanée
Le scorage visuel macroscopique de l'inflammation cutanée est réalisée quotidiennement pour chaque souris de J8 à J15 en la quantifiant selon l'échelle suivante (Guenon-Macé et al. ,2015) :
0 : nulle ou plus d'inflammation
1 : faible
2 : modéré
3 : important
4 : très important Le scorage visuel macroscopique de l'inflammation cutanée permet de quantifier les paramètres suivants :
- degré d'inflammation cutanée au niveau de la zone application de la solution acétonique de TPA et de la zone de traitement par une pommade correspondant à la zone A de la Figure 9,
- degré d'inflammation cutanée au niveau de la zone de traitement par la pommade et en dehors de la zone d'application de la solution acétonique de TPA correspondant à la zone B de la Figure 9,
degré d'inflammation cutanée sur le reste du dos correspondant à la zone C de la Figure 9,
Score macroscopique global d'inflammation cutanée (addition des scores des trois zones A, B et C schématisées Figure 9).
Résultat Mortalité des animaux
Aucune mortalité observée dans l'ensemble des groupes de traitement au cours de l'expérimentation.
Comportement des animaux
Aucun comportement anormal observé dans l'ensemble des groupes de traitement au cours de l'expérimentation. Aucune différence significative de poids dans l'ensemble des groupes de traitement n'a été observée au cours de l'expérimentation.
Réaction à l'application des produits à tester
Aucune réaction observée dans l'ensemble des groupes traités avec les pommades testées (contrôle et PAT1657) au cours de l'expérimentation. Scorage macroscopique de l 'inflammation cutanée
Les résultats des mesures du degré de l'inflammation cutanée au niveau de l'application de la solution acétonique de TPA et de la zone de traitement (zone A, figure 9) en fonction du traitement utilisé (contrôle et deux concentrations de PAT1657) sont représentés dans la Figure 10. On observe une diminution significative du scorage visuel macroscopique de l'inflammation cutanée pour le composé PAT1657 aux 2 doses testées par rapport au contrôle à partir de J13.
Les résultats des mesures du degré de l'inflammation cutanée au niveau de la zone de traitement et en dehors de la zone d'application de la solution acétonique de TPA (zone B, Figure 9) en fonction du traitement utilisé (contrôle et deux concentrations de PAT1657) sont représentés dans la Figure 1 1 . On observe une diminution significative du scorage visuel macroscopique de l'inflammation cutanée pour le composé PAT1657 aux 2 doses testées par rapport au contrôle à partir de J13. Les résultats des mesures du degré de l'inflammation cutanée au niveau du reste du dos (zone C, Figure 9) en fonction du traitement utilisé (contrôle et deux concentrations de PAT1657) sont représentés dans la Figure 12. On observe une diminution significative du degré de l'inflammation pour le composé PAT1657 aux 2 doses testées par rapport au contrôle à partir de J10.
Les résultats des mesures du degré de l'inflammation cutanée global (zones A, B et C, Figure 9) en fonction du traitement utilisé (contrôle et deux concentrations de PAT1657) sont représentés dans la Figure 13. On observe une diminution significative du scorage visuel macroscopique de l'inflammation cutanée pour le composé PAT1657 aux 2 doses testées par rapport au contrôle à partir de J10.
Conclusion
Le composé PAT1657 aux 2 doses testées, administré par application cutanée tous les 3 jours, en traitement curatif chez des souris femelles Hairless Skh-1 soumises à l'induction d'une inflammation cutanée, a réduit significativement l'intensité de celle-ci d'un point de vue macroscopique avec un effet dose-dépendant.
Exemple 4 : Etude de l'effet du composé PAT1657 sur le traitement de psoriasis induit avec l'imiquimod chez la souris Balb/c
Matériels et méthodes
Animaux
L'étude est effectuée sur 40 souris femelles Balb/c, pesant environ 18-20 g et randomisées sur la base du poids en 5 groupes (n = 8) en fonction des traitements, dans des conditions contrôlées de température (24 ± 2° C), d'humidité (50 ± 20%), et avec un cycle de lumière inversé de 12h (lumière de 20h00 à 08h00) (nourriture et boisson ad libitum).
Composés à tester
Les composés à tester sont les suivants :
Pommade neutre Excipial® (contrôle)
· PAT1657 (octyl-lsochlorogénamide A) incorporé à 1 ,33% ou 2,67% en
masse dans la pommade Excipial®
Crème Aldara ® contenant 5% d'imiquimod, agent inducteur du psoriasis
Crème Dermoval® contenant 0,05% de propionate de clobétasol et utilisée pour le traitement topique du psoriasis (produit de référence) Les groupes de traitement sont répartis de la manière suivante : Groupe 1 : pas d'induction de psoriasis mais application cutanée de pommade neutre de J1 à J10 et traitement avec la pommade neutre Excipial® de J7 à J10 (contrôle négatif) (EP/EP) ;
Groupe 2 : induction de psoriasis par application cutanée de crème Aldara® contenant de l'imiquimod de J1 à J10 et traitement avec la pommade neutre Excipial® de J7 à J10 (contrôle positif) (ALD/EP) ;
Groupe 3 : induction de psoriasis par application cutanée de crème Aldara® contenant de l'imiquimod de J1 à J10 et traitement avec la pommade neutre contenant 1 ,33% de composé PAT1657 de J7 à J10 (ALD/PAT1657-1 ,33%) ; - Groupe 4 : induction de psoriasis par application cutanée de crème Aldara® contenant de l'imiquimod de J1 à J10 et traitement avec la pommade neutre contenant 2,67% de composé PAT1657 de J7 à J10 (ALD/PAT1657-2,67%) ;
Groupe 5 : induction de psoriasis par application cutanée de crème Aldara® contenant de l'imiquimod de J1 à J10 et traitement avec la crème Dermoval® de J7 à J10 (ALD/Dermoval®).
Induction et maintien du psoriasis
Pour réaliser l'induction du psoriasis, il a été nécessaire d'éliminer les poils des animaux sur le dos en les rasant et en les épilant pour avoir accès direct au tissu cutané. Le psoriasis a été induit sur l'ensemble des souris des groupes 2 à 5 par une application cutanée quotidienne pendant 10 jours, de J1 à J10, d'environ 70 mg de crème Aldara®. La crème a été appliquée sur le dos des souris préalablement rasé à l'aide d'un pinceau de soie. Pour les souris du groupe 1 , une application cutanée quotidienne de pommade neutre Excipial® a été effectuée dans les mêmes conditions : environ 70 mg ont été appliqués pendant 10 jours de J1 à J10 dans la matinée à l'aide d'un pinceau de soie. Traitement des animaux
Les pommades contenant le composé PAT1657 aux 2 doses à tester, la pommade neutre Excipial® et la crème Dermoval® ont été administrées par applications cutanées pendant 4 jours de J7 à J10 sur le dos des souris au niveau de la région d'induction du psoriasis. Pour chaque application, environ 100 mg de pommade ou de crème ont été appliqués à l'aide d'un pinceau en soie, 4 heures au minimum après application de crème Aldara® ou de pommade neutre Excipial® pour l'induction ou non de psoriasis.
Scoraqe de la sévérité du psoriasis (PASI)
Un scorage de la sévérité du psoriasis (PASI) a été effectué quotidiennement tout au long de l'expérimentation de J1 à J1 1 , en tenant compte de 3 paramètres qui étaient : • La présence d'érythème au niveau de la région d'induction du psoriasis, c'est-à-dire des rougeurs sur la peau, avec la grille de score suivante : 0 = aucun ou plus d'érythème ; 1 = érythème léger ; 2 = érythème modéré ; 3 = érythème important ; 4 = érythème très important. « Le degré d'induration au niveau de la région d'induction du psoriasis, c'est- à-dire le durcissement et l'épaississement de la peau, avec la grille de score suivante : 0 = aucune ou plus d'induration ; 1 = induration légère ; 2 = induration modérée ; 3 = induration importante ; 4 = induration très importante.
• Le degré de desquamation au niveau de la région d'induction du psoriasis, c'est-à-dire la présence de plaques à la surface de la peau, avec la grille de score suivante
: 0 = aucune ou plus de desquamation ; 1 = desquamation légère ; 2 = desquamation modérée ; 3 = desquamation importante ; 4 = desquamation très importante.
La somme des scores de ces 3 paramètres a permis d'obtenir le score de sévérité du psoriasis. Analyses statistiques
Les scores de présence d'érythème, de degré d'induration et de desquamation et le score de sévérité du psoriasis (PASI) ont été analysés à la fin de l'expérimentation. Une analyse de la variance (ANOVA) a été réalisée en mode non paramétrique à l'aide du test de Kruskal-Wallis suivi en cas de significativité par le test de Mann-Whitney pour comparer les groupes traités aux groupes contrôle négatif EP/EP, contrôle positif ALD/EP et ALD/Dermoval®. Les traitements statistiques ont été réalisés à l'aide du logiciel Statview®5 (SAS, Institute Inc. , USA) et les différences ont été considérées significatives pour des valeurs de P<0.05.
Résultat Mortalité des animaux
Aucune mortalité n'a été observée au cours de l'expérimentation dans les 4 groupes de traitement.
Comportement des animaux
Aucun comportement anormal des animaux n'a été observé au cours de l'expérimentation dans les 4 groupes de traitement.
Scora e de la sévérité du psoriasis (PASI)
Présence d'érythème au niveau de la région d'induction du psoriasis Au cours de la période d 'entretien du psoriasis et la réalisation des traitements entre Js et J11 , les différences significatives suivantes ont été observées :
- Pour Js, les scores moyens de présence d 'érythème au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 ; P=0,007 et P=0,007, respectivement).
- Pour , les scores moyens de présence d 'érythème au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,002 ; P=0,002 et P=0,004, respectivement).
- Pour J10, les scores moyens de présence d 'érythème au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 dans tous les cas). Le score moyen de présence d'érythème au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris du groupe ALD/PAT1657-1 ,33% a été significativement plus faible que celui des souris du groupe ALD/Dermoval® (P=0,037) et celui des souris du groupe ALD/PAT1657-2,67% a montré une tendance à être significativement plus faible que celui des souris du groupe ALD/Dermoval® (P=0,079).
- Pour J11 , les scores moyens de présence d 'érythème au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et
ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 dans tous les cas). Les scores moyens de présence d 'érythème au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33% et ALD/PAT1657-2,67% ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/ Dermoval® (P=0,001 et P=0,014, respectivement).
Degré d'induration au niveau de la région d 'induction du psoriasis
Au cours de la période d 'entretien du psoriasis et la réalisation des traitements entre J8 et J1 1 , les différences significatives suivantes ont été observées :
- Pour J8, les scores moyens du degré d'induration au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et
ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 ; P=0,004 et P=0,001 , respectivement).
- Pour J9, les scores moyens du degré d 'induration au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 ; P=0,001 et P=0,001 , respectivement). Le score moyen du degré d 'induration au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris du groupe ALD/PAT1657-1 ,33% a été significativement plus élevé que celui des souris du groupe ALD/ Dermoval® (P=0,01 5). - Pour J10, les scores moyens du degré d 'induration au niveau de la région d'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 dans tous les cas). Les scores moyens du degré d 'induration au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33% et ALD/PAT1657-2,67% ont été significativement plus élevés que celui des souris du groupe ALD/Dermoval® (P=0,025) dans les 2 cas.
- Pour J1 1 , les scores moyens du degré d 'induration au niveau de la région d'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 dans tous les cas). Le score moyen du degré d 'induration au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris du groupe ALD/PAT1657-1 ,33% a montré une tendance à être significativement plus élevé que celui des souris du groupe ALD/ Dermoval® (P=0,063).
Degré de desquamation au niveau de la région d 'induction du psoriasis Au cours de la période d'entretien du psoriasis et la réalisation des traitements entre Js et J11 , les différences significatives suivantes ont été observées :
- Pour Js, scores moyens du degré de desquamation au niveau de la région d'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,007 ; P=0,006 et P=0,01 3, respectivement).
- Pour Jg et J10, les scores moyens du degré de desquamation au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 dans tous les cas). - Pour J11 , les scores moyens du degré de desquamation au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP (P=0,001 dans tous les cas). Le score moyen du degré de desquamation au niveau de la région d 'induction du psoriasis des souris du groupe ALD/PAT1657-1 ,33% a été significativement plus élevé que celui des souris du groupe ALD/ Dermoval® et celui des souris du groupe ALD/PAT1657-2,67% a montré une tendance à être significativement plus élevé que celui des souris du groupe ALD/Dermoval® (P=0,059).
• Score de sévérité du psoriasis (PASI)
Le score de sévérité du psoriasis (PASI) correspond à la somme des scores de la présence d'érythème, du degré d'induration et du degré de desquamation au niveau de la région d'induction du psoriasis et des traitements. La Figure 14 montre les scores moyens de sévérité du psoriasis des souris des 5 groupes de traitement au cours de l'expérimentation.
Le test de Kruskal-Wallis montre qu'il n'y a pas eu de différence significative entre les scores moyens de sévérité du psoriasis sur les souris des 5 groupes de traitement avant le début de l'induction du psoriasis à J1 .
Au cours de la période d'induction du psoriasis et avant le début des traitements entre J2 et J7, les scores moyens de sévérité du psoriasis des souris des groupes ALD/EP, ALD/PAT1657-1 , 33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus élevés que ceux des souris du groupe EP/EP représenté sur la Figure 14 par la courbe avec les croix se fondant avec l'axe des abscisses (P=0,009 ; P=0,009 ; P=0,003 et P=0,009, respectivement pour J2, et P=0,001 dans tous les cas pour J3 à J7)
Au cours de la période d'entretien du psoriasis et la réalisation des traitements entre J8 et J1 1 , les différences significatives suivantes ont été observées : - Pour J8, les scores moyens de sévérité du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657- 1 ,33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP représenté sur la Figure 14 par la courbe avec les ronds (P=0,001 ; P=0,001 et P=0,001 , respectivement).
- Pour J9, J10 et J1 1 , les scores moyens de sévérité du psoriasis des souris des groupes ALD/PAT1657-1 , 33%, ALD/PAT1657-2,67% et ALD/Dermoval® ont été significativement plus faibles que celui des souris du groupe ALD/EP représenté sur la Figure 14 par la courbe avec les ronds (P=0,001 dans tous les cas).
Conclusion
Le composé PAT1657 aux 2 doses testées a montré des effets significatifs sur le traitement du psoriasis. Le composé PAT1657 a permis de diminuer de façon significative et comparable à la crème Dermoval® la présence d'érythème au niveau de la région d'induction du psoriasis, le degré d'induration au niveau de la région d'induction du psoriasis et le degré de desquamation au niveau de la région d'induction du psoriasis, permettant donc de diminuer significativement le score de sévérité du psoriasis. Exemple 5 : Caractérisation du composé PAT1657 vis-à-vis d'un bénéfice pour la peau.
L'étude a consisté à mesurer les effets du composé PAT1657 par qRT-PCR sur l'expression de 94 gènes impliqués dans la biologie du derme, le remodelage des tissus conjonctifs et le vieillissement.
Le protocole a consisté à appliquer le composé PAT1657 durant 24h dans le milieu de culture de fibroblastes humains NHDFs (Normal Human Dermal Fibroblasts) en monocouche, et à analyser les différentes populations d'ARN pour identifier les gènes différentiellement exprimés par qRT-PCR en temps réel.
Matériels et méthodes
L'étude a été réalisée sur des fibroblastes de derme humains NHDFs (Normal Human Dermal Fibroblasts) (ATCC, CRL-2522, origine : prépuce) à environ 40% de leur potentiel prolifératif et cultivés en monocouche en milieu DMEM (Invitrogen, 31885-049) contenant des antibiotiques (pénicilline/streptomycine, Invitrogen, 15140-122) mais ne contenant pas de sérum. Les cellules ont été maintenues dans une atmosphère humide à 37° C contenant 5% de C02.
Une étude préalable de cytotoxicité a permis de définir une concentration de travail de 4 μΜ (préparé dans du DMSO) pour le composé PAT1657 pour l'étude d'expression génique.
Le composé PAT1657 a été appliqués dans le milieu de culture des fibroblastes NHDFs durant 24h (n=3). Des contrôles traités par le solvant DMSO (1% pour les fibroblastes NHDFs) dans lequel ont été préparés les actifs ont également été analysés. Au terme des traitements, les populations d'ARNs totaux ont été extraites, leur intégrité a été analysée par électrophorèse capillaire, et les différences d'expression géniques ont été analysées par qRT-PCR à l'aide de cartes microfluidiques TaqMan 96-puits (produites à façon par Applied Biosystems), ciblant les fonctions clés du derme et de l'épiderme. Les détails techniques de mise en œuvre du présent paragraphe sont détaillés dans la partie Matériels et méthodes relative à l'exemple 1 la demande de brevet FR1650745 et plus particulièrement la sous-partie intitulée Analyse des modifications d'expression génique (page 26 ligne 22 à la page 28 ligne 9).
Les modifications d'expression de gènes induites par les actifs sont exprimées sous forme de quantité relative (RQ) par rapport aux contrôles solvant DMSO respectifs.
Résultats
Le composé PAT1657 induit de nombreuses inductions remarquables.
Les résultats sont présentés de manière récapitulative sous forme d'un tableau (Tableau 7) indiquant des gènes représentatifs d'un effet cosmétique bénéfique, variant significativement, avec le composé PAT1657 appliqué pendant 24h sur des fibroblastes de derme humains NHDFs. Symbole du Non du gène RQ P-value gène
CCL5 Chémokine (C-C motif) ligand 5 28,13 0,0006
VEGFA Vasculaire endothélial facteur de croissance A 8,28 0.0001
MMP1 Matrice métalloprotéinase 1 (interstitiel 6,91 0,0447 collagénase)
POU5F1 POU domaine, classe 5, facteur de transcription 5,10 0,0305
1 (POU5F1 )
NANOG Homéobox protéine NANOG 4,67 0,0406
SOD2 Superoxyde dismutase 2, mitochondrial 4,66 0,001
RORA Nucléaire récepteur ROR-alpha (« Retinoid- 4,41 0,0317 related orphan receptor-alpha »)
GADD45A « Growth arrest and DNA-damage-inducible, 3,68 0,0024 alpha »
MMP3 Matrice métalloprotéinase 3 (stromelysin 1 ) 3,12 0,007
TXNRD1 Thioredoxine réductase 1 2,82 0,0007
DDIT3 « DNA damage inducible transcript 3 » protéine 2,81 0,0056
FTL Ferritine, « Light polypeptide 1 » 2,08 0,0005
SIRT1 Sirtuin NAD-dépendent deacétylase sirtuin-1 2,02 0,0047
KLF4 « Krueppel-like » facteur 4 1 ,93 0,0147
MTNR1A Mélatonine récepteur type 1A 1 ,46 0,0014
NOX1 NADPH oxydase 1 1 ,46 0,0014
RBP2 Rétinol-binding protéine 2 1 ,46 0,0014
Tableau 7 : Gènes qui augmentent de manière significative avec l'extrait PAT1657 (à 4 μΜ) appliqué pendant 24h sur fibroblastes de derme humains NHDFs. Le symbole des gènes, le nom des gènes, l'expression relative (RQ) par rapport au véhicule DMSO à 1 % et la valeur p (p-value) sont présentés.
Effet Cicatrisant :
L'accélération de cicatrisation est notamment favorisée par la migration des fibroblastes vers le site de lésion cutanée, la stimulation de l'angiogenèse et la déposition de collagène. Le composé PAT1657 augmente l'expression des gène CCL5 (28,13 x) et VEGFA (8,3 x) codant respectivement pour une chémokine et un médiateur de l'angiogenèse qui jouent un rôle dans la cicatrisation cutanée. Il a été montré que cette chémokine joue un rôle important dans le processus de cicatrisation cutanée. Elle est impliquée dans la migration des cellules souches dérivées du derme (dermal stem cells, DSC) vers le site de lésion cutanée. Ce processus est essentiel pour la ré-épithélialisation, la repopulation des fibroblastes au niveau du derme et l'angiogenèse (Kroeze et al., 2009).
Plusieurs gènes codant pour des protéines impliquées dans le remodelage de la matrice extracellulaire sont induits comme MMP1 (6,9 x) ou MMP3 (3,1 x). Les métalloprotéinases (MMP) jouent un rôle dans le processus de réparation des plaies cutanées à travers le remodellage de la matrice extracellulaire (Stevens et al., 2012). La métalloprotéinase 1 (MMP1 ) initie le clivage des fibrilles de collagène de type I et III dans la peau. Ce processus de dégradation de collagène est ensuite poursuivi par la MMP3 (Krieg et al., 2011 ).
Le composé PAT1657 pourrait donc se révéler pro-cicatrisant en accélérant la ré- épithélialisation des kératinocytes, l'angiogenèse et en favorisant ainsi la fermeture de la plaie.
Effet Régénérant :
Les gènes POU5F1 et NANOG et KLF4 sont des marqueurs des cellules souches du derme (respectivement 5,1 x, 4,7 x et 1 ,9 x). Ils participent au processus de reprogrammation des cellules différenciées en cellules souches pluripotentes. Ces dernières sont importantes pour le maintien de l'homéostasie du derme, pour réparer les dommages et régénérer les tissus (Jerabek et al., 201 ).
Effet Anti-âge :
De nombreux gènes impliqués dans la réponse au stress oxydant sont également surexprimés : SOD2 (4,7 x), RORA (4,4 x), TXNRD1 (2,8 x), FTL (2,1 x), MTNR1A, NOX1 , RBP2 et GSS. La superoxyde dismutase 2 codée par le gène SOD2 est une protéine mitochond n'aie impliquée en première ligne dans la défense contre les ROS. Elle convertit l'anion superoxyde en hydroperoxyde qui, lui-même, est convertit en oxygène et en eau par la catalase et les peroxyrédoxines (Weyemi et al., 2012).
Des gènes codant pour des protéines impliquées dans les mécanismes de réparation des dommages encourus à l'ADN en cas de stress cellulaire voient aussi leur expression augmenter : DDIT3, GADD45A et SIRT1.
La surexpression de plusieurs de ces gènes témoigne de la capacité du composé PAT1657 à réduire les effets de stress pro-oxydants générant un excès de radicaux libres, comme les UV accélérant les signes de vieillissement cutané, ou encore de lutter contre diverses pathologies ou conditions pro-inflammatoires cutanée, également génératrices d'espèces réactives de l'oxygène. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Baranano et al.: PNAS, Vol.58, N0.25, PP.16093-16098, December 2002.
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Gianfranco Peluso et al.; Journal of Natural Products, Vol.58, NO.5, pp.639-646, May 1995 (Abstract).
Jerabek et al.: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms, Vol.1839, Issue 3, PP.138-154, March 2014.
Krieg et al.: Expérimental Dermatology, Vol.20, NO.8, PP.689-695, August 2011. Lee, SA et al.: Pharmacology, Vol.90, Issue 3-4, PP.183-192, August 2012.
Kroeze et al.: Journal of Investigative Dermatology, Vol.129, NO.6, PP.1569-1581 , June 2009. Otterbein et al.: American Journal of Pathology, Vol.163, NO.6, PP. 2555-2563, December 2003.
Stevens et al.: Molecular Biology of the Cell, Vol.23, NO.6, PP.1068-1079, March 2012. Stocker et al.: PNAS, Vol.84, PP.5918-5922, August 1987.
Xinyu Wang et al.: European Journal of Pharmacology, Vol.635, PP.16-22, March 2010. Guenin-Macé et al.: Science Translational Médecine, Vol.7, Issue 289, PP.289ra85, May 2015.
Weyemi et al.: Aging, Vol.4, NO.2, PP.116-118, February 2012.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composés ou un mélange de composés selon la formule générale (IA)
dans laquelle
• R et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre :
H, sous réserve que R^ et R2A ne sont pas tous les deux un atome d 'hydrogène, Un groupement butyle,
- un groupement alkyle en C7-C30,
un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou
un groupement aryle en C7-C18;
et
• Qi , Q3, Q.4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Oj , Q3, Q4 et Q5 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH ou caféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH , en particulier deux quelconques des radicaux Oj , Q3, Q4 et Q5 représentent un groupement caféoyl, les deux autres représentant un groupement OH.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Q1 représente groupement OH, plus particulièrement Q1 et Q4 représentent un groupement OH.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R est un atome d 'hydrogène, plus particulièrement R est un atome d'hydrogène et R2A est un groupement butyle ou un groupement alkyle en C7-C30.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Q1 et Q4 représentent un groupement OH, Q et <¾ représentent un groupement caféoyl, Ru est un atome d 'hydrogène et R2A est un groupement butyle, octyle, dodécyle, octadécyle, phénylbutyle ou naphtyle.
6. Procédé de préparation d 'un composé de formule générale (IA)
dans laquelle
• Ru et R2A représentent indépendamment l'un de l'autre :
- H , sous réserve que Ru et R2A ne sont pas tous les deux un atome d 'hydrogène,
Un groupement butyle,
un groupement alkyle en C7-C30,
un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou
un groupement aryle en C7-C18;
et
• Qi , Q3, Q.4 et (¾ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH , caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH ,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables , caractérisé en ce qu'il comprend une étape a) durant laquelle un acide quinique poly substitué, réagit avec un composé de formule H N RUR2A.
7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que Qi , <¾, Q4 et <¾ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH ou caféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH, en particulier deux quelconques des radicaux Oj, Q , Q4 et Q5 représentent un groupement caféoyl, les deux autres représentant un groupement OH.
8. Procédé de préparation selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que l'acide polycaféoylquinique est l'acide de 3,5-di-O-caféoylquinique.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, plus particulièrement R est un atome d'hydrogène et R2A est un groupement butyle, un groupement alkyle en C7-C30, un groupement aryle en C7-C10, ou un groupement arylalkyle en C7-C30 tel qu' un Phényl-(d-C24)alkyle.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule H NRUR2A est choisi parmi l'un des composés suivants : octan-1 - amine, butan-1 -aminé, laurylamine,1 -octadécylamine, 4-phénylbutan-1 -aminé, ou 2- naphtylamine.
1 1 . Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que l'étape a) est précédée d'une étape d'activation du groupement carboxyle de l'acide quinique poly substitué, par un agent d'activation des groupements carboxyles, en particulier par un agent d'activation des groupements carboxyles choisi parmi les agents d'activation de la famille des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), le N-ethyl-N(3- dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) seul ou en combinaison avec des alcools permettant la formation transitoire d'esters activés comme, par exemple, le 1 - hydroxybenzotriazole (HOBT), le 1 -hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), le 1 - hydroxysuccinimide (HOSu) ou encore l'éthyl (hydroxyimino)cyanoacetate, ou encore parmi les agents d'activation de la famille des sels de phosphoniums, d'uronium et/ou de guanidinium comme le benzotriazol-1 -yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), le benzotriazol-1 -yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), le (1 -Cyano-2-ethoxy-2- oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), N,N,N',N'-Tetramethyl-0-(1 H-benzotriazol-1 -yl)uronium hexafluorophosphate (HBTU), (0-(6-Chloro-1 -hydrocibenzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) (TCTU), (2-(7-Aza-1 H-benzotriazole-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (HATU), et plus particulièrement par un agent d'activation des groupements carboxyles choisi parmi le diisopropylcarbodiimide (DIC) et le 1 - hydroxybenzotriazole (HOBT).
12. Composé susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 1 1 .
13. Composé ou un mélange de composés de formule générale (IB)
dans laquelle
• RIB et R2B représentent indépendamment l'un de l'autre :
- H,
- un groupement alkyle en C1 -C30,
un groupement alkylaryle ou arylalkyle en C7-C30, ou
un groupement aryle en CÔ-CIS;
et
• Qi , Q3, Q4 et (¾ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement OH, caféoyl, maloyl, caféoylmaloyl ou maloylcaféoyl, sous réserve qu'au moins un de ces radicaux n'est pas un groupement OH,
ou un de ses sels ou stéréoisomères ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d'une maladie inflammatoire.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation en tant que médicament.
15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 12, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'inflammation ou d 'une maladie inflammatoire.
16. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 3 ou 1 5, caractérisé en ce que la maladie inflammatoire est choisie parmi les maladies inflammatoires résultant d 'une réponse spécifique excessive du système immunitaire, telle que l'asthme, le psoriasis, la rhinite, l'arthrose et les maladies auto-immunes y compris le syndrome de Raynaud, la thyroïdite auto-immune, la dermatite, la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète sucré insulino-dépendant, l'uvéite, les maladies intestinales inflammatoires (notamment la maladie de Crohn et la colite ulcérative), le lupus érythémateux disséminé; et les maladies résultant d'une réponse non spécifique excessive du système immunitaire, telles que les maladies dues à un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, un choc septique, une toxicité à l'oxygène, un syndrome de défaillance multiviscérale secondaire à une septicémie, un syndrome de défaillance multiviscérale secondaire à un traumatisme, une lésion de reperfusion tissulaire due à une circulation extracorporelle, un infarctus du myocarde, la glomérulonéphrite aiguë, la vascularite, l'arthrite réactive, la dermatose à composantes inflammatoires aiguës, un accident vasculaire cérébral, une lésion thermique, une hémodialyse, une cytaphérèse, une entérocolite nécrosante et un syndrome associé à une transfusion de granulocytes.
17. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 12, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l'inflammation, notamment cutanée, ou pour favoriser la cicatrisation.
18. Composition cosmétique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 12 pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du vieillissement cutané, pour obtenir un effet calmant de la peau ou un effet apaisant de la peau, et pour favoriser la régénération des tissus du derme.
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