JP6945618B2

JP6945618B2 - ポリカフェオイルキナ酸のアミド誘導体、その製造方法およびその使用

Info

Publication number: JP6945618B2
Application number: JP2019508290A
Authority: JP
Inventors: ダミアン・ブグラン; ピエール・ワルノー
Original assignee: Temisis
Current assignee: Temisis
Priority date: 2016-04-26
Filing date: 2017-04-26
Publication date: 2021-10-06
Anticipated expiration: 2037-04-26
Also published as: JP2019515036A; EP3448376A1; WO2017186779A1; US10786690B2; FR3050455A1; CN109640974A; NZ748656A; FR3050455B1; IL262602A; AU2017256698B2; RU2742769C2; CA3060365A1; IL262602B; BR112018072015A2; ZA201807761B; RU2018141186A; AU2017256698A1; KR20190021213A; CN115197090A; RU2018141186A3

Description

本発明は、多置換キナ酸のアミド誘導体（ＰＳＱと略記する）、その製造方法、その医薬品としての使用、特に炎症の治療および／または予防のための医薬組成物、およびそれを含有する医薬組成物、化粧品組成物または栄養補給組成物に関する。

炎症は、侵襲に応答して身体によって生成される一連の反応である。

炎症は、物理的侵襲（熱、冷たさ、電離放射線など）または化学的侵襲（酸性または塩基性化合物、細菌性毒素による）によって引き起こされ得る。それは感染（細菌、ウイルス、寄生虫または真菌などの生きた病原体が体内に存在することに関連する）の結果でもあり得る。また、抗生物質などの抗原（アレルギー）の体内への再導入に続く免疫反応によっても引き起こされ得る。最後に、例えば動脈閉塞のような種々の原因に続いておきる組織壊死の結果であることが多い。

炎症反応の目的は身体を守ることであり、炎症は、目に見える場合には、古典的には発赤、痛み、腫れ、および／または発熱の４つの臨床兆候として現れる。

炎症性の方法は、３つの連続する段階を経て進行する：
− 血管の循環性反応を特徴とする段階；
− 細胞性反応（湿性の段階）を特徴とする段階。
− 治癒または再生の段階。

炎症には急性炎症と慢性炎症の２種類がある。急性炎症は、損傷組織の炎症および修復の原因となる化学物質の排除を含む。その徴候には複数があり、火傷の皮膚の赤み、咽頭痛における扁桃の腫れ、捻挫における関節の炎症、または気管支炎の病原体を排除するための咳である。それは数分または数日で元に戻り得る。

慢性炎症は、身体がもはや自発的に停止することができず、身体に有害になる可能性がある１つまたは複数のストレス要因の持続に起因して長期間持続する炎症である。素因となる因子は、永続的な侵襲（消化性潰瘍における胃酸など）、感染に対する宿主応答の不十分、慢性自己免疫疾患（慢性関節リウマチまたは潰瘍性大腸炎など）である。炎症とその結果が疾患そのものになり、しばしば重篤で回復不能になる。消化管（クローン病）、肺（喘息）、皮膚（乾癬）、鼻腔粘膜（鼻炎）、血管（血管傷害）、神経系（多発性硬化症）、関節（すべてのリウマチ）のように、各臓器はこの慢性炎症の影響を受け得る。慢性炎症のより良い理解は、癌、移植免疫、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）などの他の機序が関与する状況においてその存在を明らかにしている。

常在性の単核貪食細胞（マクロファージおよび樹状細胞）および肥満細胞のような、感染または損傷組織に存在する細胞は、危険信号によって活性化される最初の細胞である。この活性化に応答して、それらはヒスタミン、前炎症性サイトカインおよびロイコトリエンまたはプロスタグランジンなどの炎症メディエーターと呼ばれる活性化合物を放出する。この活性化の機能的結果は、病原体の除去（例えば、貪食作用）および／または病変の修復（細胞外マトリックスの再構成）である。

サイトカインは、様々な刺激に応答して細胞によって分泌される小さなタンパク質である。免疫応答のレベルでは、免疫細胞は、検出されたシグナルの性質に応じて応答を誘導することができる。炎症媒介サイトカインには、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）が含まれる。

ＩＬ−６は、炎症の場合に貪食細胞（マクロファージおよび樹状細胞）および内皮細胞によって産生される。それは貪食細胞の局所活性化および内皮の変異を誘導する。それは、組織への血液単球の動員および肝細胞による急性期タンパク質の産生を促進する。

ＩＬ−８（ＩＬ−８またはＣＸ−ＣＬ８）は、潜在的に病原性の微生物学的または化学的因子の検出後に上皮細胞によって産生される。その主な役割は、対応する表面受容体を有する貪食細胞を誘導する走化性勾配を形成することにより、感染部位における好中球の動員を確実にすることである。

ＴＮＦαはマクロファージ、常在性樹状細胞および肥満細胞によって産生される。ＴＮＦαは、内皮細胞による接着分子の発現およびケモカインの産生を刺激し、炎症源への血液白血球（好中球、好酸球、単球またはＮＫリンパ球）の動員を可能にする。ＴＮＦαはまた、貪食細胞の殺菌システムを活性化し、Ｔリンパ球およびＢリンパ球に対して分裂促進性である（自然応答が感染を解消するには不十分な場合に適応応答を誘導する）。最後に、ＴＮＦαは、損傷した組織の修復に必須である成長因子の産生を活性化する。

プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ_２）、およびロイコトリエン、特にロイコトリエンＢ_４（ＬＴＢ_４）は、炎症の脂質メディエーターであり、血管拡張および透過性の増加を誘導し、炎症部位に白血球の到達を促進する。

カフェイン酸フェネチルエステル（ＣＡＰＥ）のような特定のカフェイン酸誘導体は、炎症メディエーター、特にＬＴＢ_４の重要な阻害剤であることが知られている（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋら）。これらの誘導体は、特に、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）産生の誘導を介して、細胞保護効果によっても知られている（ＸｉｎｙｕＷａｎｇら）。

ＨＯ−１は、細胞の酸化ストレスに対する細胞保護において重要な役割を果たす。それは細胞ストレスを引き起こす様々な刺激によって高度に誘導される。その酵素は、ヘム代謝速度を制限するので、ＨＯ−１は、細胞レベルの適切なレベルおよび生物活性分子、特にビリベルジン、遊離鉄および一酸化炭素の放出を維持することによってその保護効果を発揮する。ビリベルジンおよびその還元型ビリルビンは、ＨＯ−１の有益な効果に寄与する強力な抗酸化物質である（Ｂａｒａｎａｎｏら、２００２；Ｓｔｏｃｋｅｒら、１９８７）。一酸化炭素はＨＯ−１保護の媒介をもたらし、抗炎症および抗アポトーシス効果を有する（Ｏｔｔｅｒｂｅｉｎら、２００３）。

ジカフェオイルキナ酸、特に３，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸および４，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸も、それらの抗炎症活性に関して当該技術分野において公知である。これらの化合物は、ロイコトリエンＢ_４（ＬＴＢ_４）合成、及びＩＬ−８産生を阻害することが知られている（ＧｉａｎｆｒａｎｃｏＰｅｌｕｓｏら）。

３，４，５−トリカフェロイルキナ酸は、炎症性皮膚病の病因に関与するリポ多糖で処理したケラチノサイトにおける炎症メディエーター（特にサイトカインおよびケモカイン）の産生を阻害する（Ｌｅｅ，ＳＡら）。

しかしながら、メチルカフェイン酸またはクロロゲン酸などの他のカフェイン酸誘導体は、有意な抗炎症効果を示さないことが示され（ＸｉｎｙｕＷａｎｇら）、小さな構造変化が抗炎症特性を消滅させることができることを示す。

炎症メディエーターを阻害し、先行技術に記載されたものよりもさらに強力な細胞保護効果を誘導するための新規な化合物の必要性がある。

ＥＰ２１２８１２５には、ジカフェオイルキナ酸の特定のアミド誘導体の抗ウイルス効果およびその使用、特にＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによる感染の治療について記載されている。これらの化合物の抗炎症特性は評価されていない。

驚くべきことに、本発明者らは、ＰＣＱの新規なアミド誘導体が抗炎症性を有するだけでなく、ジカフェオイルキナ酸の抗炎症性よりも著しく優れていることを示した。

発明の要約
驚くべきことに、本発明者らは、ＰＳＱの特定のアミド誘導体が顕著な抗炎症効果を有し、炎症の治療に使用できることを発見した。本発明者らはまた、ＰＳＱのアミド誘導体が、特に炎症状態の細胞に対して強い細胞保護能力を有することを発見した。

第１の態様において、本発明は、ＰＳＱのアミド誘導体化合物、もしくは一般式（ＩＡ）：

（・Ｒ_１Ａ及びＲ_２Ａは、互いに独立して：
− Ｈ、但し、Ｒ_１Ａ及びＲ_２Ａは両方とも水素原子ではなく、
− ブチル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０のアルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリール若しくはアリールアルキル基、または
− Ｃ_７−Ｃ_１８アリール基；
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４及びＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイル基、マロイル基、カフェオイルマロイル基、またはマロイルカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではなく、）
の化合物の混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物に関する。

第２の態様において、本発明は、一般式（ＩＡ）：

（・Ｒ_１Ａ及びＲ_２Ａは、互いに独立して：
− Ｈ、但し、Ｒ_１Ａ及びＲ_２Ａは両方とも水素原子ではなく、
− ブチル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０のアルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリール若しくはアリールアルキル基、または
− Ｃ_７−Ｃ_１８アリール基；
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４及びＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイル基、マロイル基、カフェオイルマロイル基、またはマロイルカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではなく、）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物を製造する方法であって、ポリ置換キナ酸が式ＨＮＲ_１ＡＲ_２Ａの化合物と反応する工程ａ）を含むことを特徴とする製造方法に関する。

第３の態様において、本発明は、本発明の前記方法によって得ることができる化合物に関する。

別の態様において、本発明は、炎症の処置および／または予防における使用のための、一般式（ＩＢ）：

（・Ｒ_１ＢおよびＲ_２Ｂは、互いに独立して：
− Ｈ、
− Ｃ_１−Ｃ_３０アルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリールまたはアリールアルキル基、または
− Ｃ_６−Ｃ_１８アリール基；
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４及びＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイル基、マロイル基、カフェオイルマロイル基またはマロイルカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではなく、）
の化合物若しくは化合物の混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物に関する。

本発明はまた、医薬品として使用されるための、一般式（ＩＡ）：

（・Ｒ_１Ａ及びＲ_２Ａは、互いに独立して：
− Ｈ、但し、Ｒ_１Ａ及びＲ_２Ａは両方とも水素原子ではなく、
− ブチル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０のアルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリール若しくはアリールアルキル基、または
− Ｃ_７−Ｃ_１８アリール基；
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４及びＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイル基、マロイル基、カフェオイルマロイル基、またはマロイルカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではなく、）
の化合物若しくは化合物の混合物（ＰＳＱのアミド誘導体）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物に関する。

検討された様々な炎症メディエーターの誘導スキームであり、Ａは、ＩＬ−８、ＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αの誘導スキームであり、Ｂは、ＬＴＢ４の誘導スキームである。化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４、ＰＡＴ９６７、ＰＡＴ１６５８、ＰＡＴ１６５７またはＰＡＴ１６４８の様々な濃度での２６時間の処置後のＮＨＥＫ生存率の測定。生存率は、１００％に設定した未処置のネガティブコントロール（未処理ＣＴＬ）、および細胞毒性（０．００８％ＳＤＳ）についてのポジティブコントロールに対して計算した。１％ＤＭＳＯ：ＰＡＴ化合物の媒体対照。エラーバーは、平均値の標準偏差に対応する。様々な濃度の化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４、ＰＡＴ９６７、ＰＡＴ１６５８、ＰＡＴ１６５７またはＰＡＴ１６４８での５０時間の処置後のＮＨＥＫ生存率の測定。生存率は、１００％に設定した未処置ネガティブコントロール（未処理ＣＴＬ）および細胞毒性（０．００８％ＳＤＳ）についてのポジティブコントロールに対して計算した。１％ＤＭＳＯ：ＰＡＴ化合物の媒体対照。エラーバーは、平均値の標準偏差に対応する。化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４、ＰＡＴ９６７、ＰＡＴ１６５８、ＰＡＴ１６５７またはＰＡＴ１６４８で処置した炎症状態におけるＮＨＥＫによるＩＬ−８産生の定量。結果は、１００％に設定されたＰＭＡ（ＣＴＬ）で処置された状態に対するパーセンテージとして表される。グラフは、３つの独立した培養物からの上清中のＩＬ−８測定値の平均値及び標準偏差を示す。０．００１未満のＰ値は、非常に高い有意性（＊＊＊）（ＰＭＡ誘発状態に対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびＤｕｎｎｅｔｔ比較試験）と考えられる。対照分子としてデキサメタゾンを用いた。化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４、ＰＡＴ９６７、ＰＡＴ１６５８、ＰＡＴ１６５７またはＰＡＴ１６４８で処置した炎症状態におけるＮＨＥＫによるＰＧＥ２産生の定量。結果は、１００％に設定されたＰＭＡ（ＣＴＬ）で処置された状態に対するパーセンテージとして表される。グラフは、３つの独立した培養物からの上清中のＰＧＥ２測定値の平均値及び標準偏差を示す。０．０１＜ｐ＜０．０５の値は有意（＊）；０．００１＜ｐ＜０．０１の値は非常に有意（＊＊）；ｐ＜０．００１の値は極めて有意（＊＊＊）（ＰＭＡ誘導条件に対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびＤｕｎｎｅｔｔ比較試験）と考えられる。対照分子としてインドメタシンを用いた。化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４、ＰＡＴ９６７、ＰＡＴ１６５８、ＰＡＴ１６５７またはＰＡＴ１６４８で処置した炎症状態におけるＮＨＥＫによるＩＬ−６産生の定量。結果は、１００％に設定した０．８ｍＭＣａ２＋（ＣＴＬ）の存在下でのカルシウムイオノフォアと組み合わせたＰＭＡで処置した状態に対するパーセンテージとして表される。グラフは、３つの独立した培養物からの上清中のＩＬ−６測定値の平均値および標準偏差を示す。ｐ＜０．００１の値は、非常に有意（＊＊＊）（ＰＭＡ／カルシウムイオノフォア／０．８ｍＭＣａ２＋で誘発された状態に対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びＤｕｎｎｅｔｔ比較試験）と考えられる。対照分子としてデキサメタゾンを用いた。化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４、ＰＡＴ９６７、ＰＡＴ１６５８、ＰＡＴ１６５７またはＰＡＴ１６４８で処置した炎症状態におけるＮＨＥＫによるＴＮＦ−α産生の定量。結果は、０．０６ｍＭのＣａ２＋（ＣＴＬ）を１００％に設定した培地中のカルシウムイオノフォアと組み合わせたＰＭＡで処置した状態に対するパーセンテージとして表される。グラフは、３つの独立した培養物からの上清中のＴＮＦ−α測定値の平均値および標準偏差を示す。ｐ＜０．００１の値は非常に有意である（＊＊＊）（ＰＭＡ／カルシウムイオノフォアで誘発された状態に対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびＤｕｎｎｅｔｔ比較試験）と考えられる。対照分子としてデキサメタゾンを用いた。化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４、ＰＡＴ９６７、ＰＡＴ１６５８、ＰＡＴ１６５７またはＰＡＴ１６４８で処置した炎症状態におけるＮＨＥＫによるＬＴＢ４産生の定量。結果は、１００％に設定されたカルシウムイオノフォア（ＣＴＬ）と組み合わせたアラキドン酸で処理された状態に対するパーセンテージとして表される。グラフは、３つの独立した培養物からの上清中のＬＴＢ４測定値の平均値および標準偏差を示す。ｐ＜０．００１の値は非常に有意である（＊＊＊）（アラキドン酸／カルシウムイオノフォアによって誘導される状態に対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびＤｕｎｎｅｔｔ比較試験）と考えられる。対照分子としてノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）を使用した。さまざまな適用領域を示すマウスの背面図。ゾーンＡ：ＴＰＡアセトン溶液塗布ゾーン；ゾーンＡおよびＢ：軟膏塗布領域（化合物ＰＡＴ１６５７の対照および２つの濃度）；ゾーンＣ：塗布を受けていない残りの部分。ＴＰＡアセトン溶液の適用領域および処置領域（ゾーンＡ、図９）における炎症の程度を表す曲線。丸、三角および四角で表される曲線は、対照（Ｅｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏単独）、並びにＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏に１．３３％および２．６７％で配合された化合物ＰＡＴ１６５７による処置にそれぞれ対応する。処置適用領域およびＴＰＡアセトン溶液適用領域の外側（ゾーンＢ、図９）の炎症の程度を表す曲線。丸、三角および四角で表される曲線は、対照（Ｅｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏単独）、並びにＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏に１．３３％および２．６７％で配合された化合物ＰＡＴ１６５７による処置にそれぞれ対応する。背中の残りの部分の炎症の程度を表す曲線（ゾーンＣ、図９）。丸、三角および四角で表される曲線は、対照（Ｅｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏単独）、並びにＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏に１．３３％および２．６７％で配合された化合物ＰＡＴ１６５７による処置にそれぞれ対応する。処置の関数としての全体的な巨視的皮膚炎症スコア（ゾーンＡ、ＢおよびＣの合計）を表す曲線。丸、三角および四角で表される曲線は、対照（Ｅｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏単独）、並びにＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏に１．３３％および２．６７％で配合された化合物ＰＡＴ１６５７による処置にそれぞれ対応する。実験（ｘ軸上の日数）中の５つの処置群におけるマウスの平均乾癬面積及び重症度指数（Ｙ軸上のＰＡＳＩ）を表す曲線。丸、十字、黒三角、白四角および黒四角で表される曲線は、ＡＬＤ／ＥＰ陽性対照（乾癬の誘導、及びびＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏の塗布）、ＥＰ／ＥＰ陰性対照（乾癬の誘導なし、及びＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏の塗布）、基準化合物であるＤｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）（ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標））による処置、並びにＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏に１．３３％（ＡＬＤ／ＰＡＴ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％）および２．６７％（ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％）で配合された化合物ＰＡＴ１６５７による処置にそれぞれ対応する。

発明の詳細な説明
定義
本発明の文脈において、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアルキル基」は、ｘからｙ個の炭素原子を有する環状または分枝鎖の、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和の一価の炭化水素鎖を意味する。

したがって、本発明の文脈において、「Ｃ_７−Ｃ_３０アルキル」基は、７から３０個の炭素原子、好ましくは７から２６個、より好ましくは７から２４個の炭素原子、さらにより好ましくは７から２２個の炭素原子、より特には７から２０個の炭素原子、特に７から１８個の炭素原子を有する、環式または分枝鎖の、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和の一価の炭化水素鎖を意味する。非網羅的な例には、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドコシル、テトラコシル、ヘキサコシル、ゲラニル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、オレイル、シトロネリル、およびスクアレニル基が含まれる。

本発明の好ましい実施形態では、アルキル基は線状である。

本発明の文脈において、Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアリール基は、ヒュッケルの芳香族規則に則する芳香族炭化水素を意味し、単環式または多環式であり、ｘからｙ個の炭素原子を有する。

したがって、本発明の文脈において、「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙアリール」基は、ヒュッケルの芳香族規則に則する芳香族炭化水素を意味し、単環式または多環式であり、ｘからｙ個の炭素原子を有する。例には、シクロオクタテトラエン、ビフェニル、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン、アンヌレン−１８基が含まれる。

本発明の文脈において、Ｃ_７−Ｃ_３０アリールアルキル基は、Ｃ_６−Ｃ_１８アリール基に共有結合したＣ_１−Ｃ_２４アルキル基を意味する。

本発明の文脈において、Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリール基は、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル基に共有結合したＣ_６−Ｃ_１８アリール基を意味する。

「カフェオイル基」は、カフェ酸から誘導される一般式（ＶＩ）：

の基を意味し、
「マロイル基」は、リンゴ酸から誘導される一般式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）：

の基を意味し、
「カフェオイルマロイル基」は、一般式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）：

の基を意味し、
「マロイルカフェオイル基」は、一般式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）：

の基を意味し、
「多置換キナ酸」（本明細書を通して「ＰＳＱ」と略記する）は、キナ酸分子からなるモノ、ジ、トリまたはテトラエステルを意味し、そのキナ酸分子の１，２，３または４つのアルコール官能基は、カフェ酸、リンゴ酸、またはカフェ酸とリンゴ酸の混合物によってエステル化されている。従って、ＰＳＱは一般式（ＩＶ）：

の酸であり、ここで、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイル基、マロイル基、カフェオイルマロイル基またはマロイルカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではない。

本発明の好ましい実施形態では、ＰＳＱは、キナ酸分子からなるモノ、ジ、トリまたはテトラエステルに対応するポリカフェオイルキナ酸（本明細書中では「ＰＣＱ」と略記する）であり、その１つ、２つ、３つまたは４つすべてのアルコール官能基がカフェ酸によってエステル化されている。したがって、ＰＣＱは、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５が、互いに独立して、ＯＨ基またはカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではない、上記定義の一般式（ＩＶ）の酸である。

したがって、ＰＳＱの種々の異性体は、以下の表１から４に非限定的に定義されるＱ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５を有する一般式（ＩＶ）の酸である。

表１Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５の基のうち３つがＯＨ基を表すＰＳＱ構造の例。

表２Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５の基のうち２つがＯＨ基を表すＰＳＱ構造の例。

表３Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５の基のうち１つがＯＨ基を表すＰＳＱ構造の例。

表４Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５の基のいずれもＯＨ基を表さないＰＳＱ構造の例。

本発明によれば、「カルボキシル基活性化剤」は、カルボン酸官能基を活性化して穏やかな反応条件下で求核剤とカップリングさせることができる試薬または試薬の組み合わせを意味する。非網羅的な例には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミドファミリーの活性化剤の単独、または、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）または（ヒドロキシイミノ）シアノアセテートエチルのような活性エステルの一時的な形成を可能にするアルコールとの組み合わせが含まれる。有用な活性剤はまた、ホスホニウム塩、ウロニウム塩および／またはグアニジニウム塩類の一部であってもよい。その例には、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、（Ｏ−（６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）が含まれる。

より具体的には、カルボキシル基活性化剤は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）から選択される。

本発明において、「薬学的に許容される」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、獣医学的使用およびヒト医薬品の両方の使用に許容される医薬組成物の調製において有用なものを意味する。

化合物の「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書で定義されるように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる。
（１）水和物および溶媒和物、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの薬学的に許容される無機酸、若しくは酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの薬学的に許容される有機酸と形成される薬学的に許容される酸付加塩、または
（３）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されている場合に形成される、または薬学的に許容される有機若しくは無機塩基と配位している、薬学的に許容される塩基付加塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。

本発明の文脈において、「炎症」は、侵襲に応答して身体によって生成される一連の反応を意味する。これらの反応の臨床徴候は、発赤、痛み、腫れおよび／または発熱を含み、生物学的兆候は、免疫系細胞の動員および炎症誘発性サイトカイン、ロイコトリエンまたはプロスタグランジンなどの炎症メディエーターの放出を含む。

同様に、「炎症性疾患」は、過剰かつしばしば慢性の炎症に起因する疾患を意味する。これらには、喘息、乾癬、鼻炎、関節症、およびレイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸炎（特に、クローン病および潰瘍性大腸炎）、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患などの過剰な特異的免疫系応答に起因する炎症性疾患；成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、酸素毒性、敗血症に続発する多臓器不全症候群による疾患、外傷に続発する多臓器機能障害症候群、体外循環による組織再灌流障害、心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症成分を伴う皮膚病、脳卒中、熱傷、血液透析、サイトフェレーシス、壊死性腸炎および顆粒球輸血関連症候群などの過度の非特異的免疫系応答に起因する疾患が含まれる。

多置換キナ酸のアミド誘導体（ＰＳＱ）
したがって、本発明は、一般式（ＩＡ）：

（ここで
・Ｒ_１ＡおよびＲ_２Ａは、互いに独立して：
− Ｈ（但し、Ｒ_１Ａ及びＲ_２Ａは両方とも水素原子ではなく、
− ブチル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０のアルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリールまたはアリールアルキル基、または
− Ｃ_７−Ｃ_１８アリール基；であり、
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイル基、マロイル基、カフェオイルマロイル基またはマロイルカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではない）の化合物または化合物の混合物、ＰＳＱのアミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物に関する。

特に、本発明は、上記定義の一般式（ＩＡ）の化合物または化合物の混合物、ＰＣＱのアミド誘導体に関する。ここで、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５が、互いに独立して、ＯＨ基またはカフェオイル基を表し、ただし、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではない。

好ましくは、本発明は、上記の一般式（ＩＡ）の化合物または化合物の混合物、ＰＣＱのアミド誘導体に関する。ここで、基Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５のいずれか２つがカフェオイル基を表し、他の２つがＯＨ基である。

本発明に係る式（ＩＡ）の化合物の中で、以下のアミド誘導体を挙げることができる。
− ５−Ｏ−カフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_３＝Ｑ_４＝ＯＨ）；
− １，３−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_４＝Ｑ_５＝ＯＨ）；
− １，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_３＝Ｑ_５＝ＯＨ）；
− １，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_３＝Ｑ_４＝ＯＨ）；
− ３，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_５＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＢに相当する；
− ３，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_４＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＡに相当する；
− ４，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_３＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＣに相当する；
− １，３，４−Ｏ−トリカルフェロイルキナ酸（Ｑ_５＝ＯＨ）；
− １，３，５−Ｏ−トリカフェロイルキナ酸（Ｑ_４＝ＯＨ）；
− １，４，５−Ｏ−トリカフェオイルキナ酸（Ｑ_３＝ＯＨ）；
− ３，４，５−Ｏ−トリカフェロイルキン酸（Ｑ_１＝ＯＨ）；そして
− １，３，４，５−Ｏ−テトラカフェオイルキナ酸。

特に、本発明の式（ＩＡ）の有利な化合物の中で、以下のアミド誘導体を挙げることができる。
− １，３−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_４＝Ｑ_５＝ＯＨ）；
− １，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_３＝Ｑ_５＝ＯＨ）；
− １，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_３＝Ｑ_４＝ＯＨ）；
− ３，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_５＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＢに相当する；
− ３，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_４＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＡに相当する；そして
− ４，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_３＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＣに相当する。

有利には、本発明に係る一般式（ＩＡ）の化合物は、Ｑ_１がＯＨ基を表すことを特徴とする。したがって、本発明の有利な化合物の中で、以下のアミド誘導体を挙げることができる。
− ３，４−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_５＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＢに相当する；
− ３，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_４＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＡに相当する；そして
− ４，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸（Ｑ_１＝Ｑ_３＝ＯＨ）であり、このアミド誘導体はイソクロロゲンアミドＣに相当する。

本発明に係る一般式（ＩＡ）の特に有利な化合物は、Ｑ_１およびＱ_４がＯＨ基を表し、Ｑ_３およびＱ_５がカフェオイル基を表すことを特徴とし、したがって３，５−Ｏ−ジカフェオイルキナ酸のアミド誘導体（３，５−ＤＣＱ）に相当する。

有利な実施形態では、本発明に係るＰＳＱのアミド誘導体、特にＰＣＱのアミド誘導体は、Ｒ_１Ａが水素原子であることを特徴とする。特定の実施形態では、Ｒ_１Ａは水素原子であり、Ｒ_２Ａはブチル基または有利には直鎖のＣ_７−Ｃ_３０、特にＣ_７−Ｃ_２６、好ましくはＣ_７−Ｃ_２４、好ましくはＣ_７−Ｃ_２２、より好ましくはＣ_７−Ｃ_２０、特にＣ_７−Ｃ_１８であり、特に、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドコシル、テトラコシル、ヘキサコシル、ゲラニル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、オレイル、シトロネリル、およびスクアレニル基から選択されるアルキル基、好ましくは、オクチル、ドデシル、またはオクタデシルから選択されるアルキル基である。

別の実施形態において、本発明に係る、ＰＳＱのアミド誘導体、特にＰＣＱのアミド誘導体は、Ｒ_１Ａが水素原子であり、Ｒ_２ＡがＣ_７−Ｃ_１０アリール基、特にナフチル、またはＣ_７−Ｃ_３０アリールアルキル基、特にはフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_２４）アルキル、より特にはフェニルブチルであることを特徴とする。

好ましくは、本発明に係る化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。

ここで、ｎは３に等しいか、または６以上であり、特に、ｎは３、７、１１または１７に等しい。

本発明の化合物の製造方法およびその方法によって得られる化合物
当業者に公知のＰＣＱのアミド誘導体を製造するための当該技術分野における方法が存在する。これらの化合物は、一般に、キナ酸およびカフェ酸からの化学合成により製造される。

ＰＣＱのアミド誘導体を製造するための例示的な方法は、欧州特許出願ＥＰ２１２８１２５、特にスキーム１および２に記載されている。その文献では、キナ酸は、まず、そのカルボキシル基およびヒドロキシル基が、酸触媒保護反応を受ける。得られたキニドをアミンで処理して、１位のカルボキシル基のアミド基への変換を促進する。次いで、得られたキナ酸のアミド誘導体のヒドロキシル基は、酸触媒脱保護反応によって脱保護される。最終的に、ＰＣＱのアミド誘導体は、キナ酸のアミド誘導体のヒドロキシル基をアリル−カフェ酸クロリドでアシル化し、次いでＲｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌ／ＤＡＢＣＯ／ＥｔＯＨ、またはＰｄ（ＰＰＨ_３）_４／モルホリン／ＴＨＦの存在下でアリル基の脱保護反応により得られる。

ＰＣＱのアミド誘導体を合成するこのタイプの方法は、イソクロロゲンアミドＡ、ＢおよびＣの混合物を生成する。イソクロロゲンアミドＡ（３，５−ＤＣＱのアミド誘導体）単独のようなＰＣＱのアミド誘導体の単一位置異性体を得るために、追加の精製工程が必要である。そのような精製工程は、構造的類似性を考慮すると実施するのが困難であり、収率がかなり低くなる。

本発明者らは、ＰＳＱのアミド誘導体の製造が特定のＰＳＱからの半合成により一段階で実施でき、このＰＳＱのアミド誘導体を単一の位置異性体の形態で得ることができることを発見した。

特に、本発明者らは、３，５−ＤＣＱ酸をアミンと反応させることによってイソクロロゲンアミドＡを得ることができることを発見した。

第２の態様において、本発明はまた、一般式（ＩＡ）：

（ここで、Ｒ_１Ａ、Ｒ_２Ａ、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５は前記と同義である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物を製造する方法に関し、ＰＳＱが式ＨＮＲ_１ＡＲ_２Ａの化合物と反応する工程ａ）を含むことを特徴とする。特に、前記ＰＳＱは、３−Ｏ−カフェオイルキナ酸、３，５−ＤＣＱ、３，４−ＤＣＱ、４，５−ＤＣＱ、３，４，５−ＴＣＱおよびテトラＣＱから有利に選択されるＰＣＱであり、有利にはＰＣＱは、３，５−ＤＣＱ、３，４−ＤＣＱ、４，５−ＤＣＱであり、より有利にはＰＣＱは３，５−ＤＣＱである。

有利には、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基またはカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではない。特には、基Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５のいずれか２つはカフェオイル基を表し、他の２つはＯＨ基を表す。

より詳細には、本発明は、一般式（ＩＡ）の化合物の製造方法であって、Ｒ_１Ａが水素原子であり、より特には、Ｒ_１Ａが水素原子であり、Ｒ_２Ａがブチル基または有利には直鎖のＣ_７−Ｃ_３０、特にはＣ_７−Ｃ_２６、より特にはＣ_７−Ｃ_２４、好ましくはＣ_７−Ｃ_２２、優先的にはＣ_７−Ｃ_２０、とりわけＣ_７−Ｃ_１８のアルキル基であり、特に、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドコシル、テトラコシル、ヘキサコシル、ゲラニル、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、オレイル、シトロネリル、およびスクアレニル基から選択されるアルキル基、好ましくは、オクチル、ドデシル、またはオクタデシルから選択されるアルキル基であるか、またはＣ_７−Ｃ_１８アリール基、特にシクロオクタテトラエン、ビフェニル、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン、アンヌレン−１８基から選択されるアリール基である。

有利には、式ＨＮＲ_１ＡＲ_２Ａの化合物は、アルキルアミン、とりわけブタン−１−アミンまたはＣ_７−Ｃ_３０、特にはＣ_７−Ｃ_２６、より特にはＣ_７−Ｃ_２４、さらに特にＣ_７−Ｃ_２０、好ましくはＣ_７−Ｃ_１８のアルキルアミンから選択される。

より詳細には、式ＨＮＲ_１ＡＲ_２Ａの化合物は、以下の化合物の１つから選択される：オクタン−１−アミン、ラウリルアミン、１−オクタデシルアミン、４−フェニルブタン−１−アミンまたは２−ナフチルアミン。

好ましい実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：

（ここで、ｎは３または６から２９の整数、特に３または６から２５の整数であり、好ましくは、ｎは３，７，１１または１７に等しい）の化合物を製造する方法に関し、３，５−ＤＣＱが一般式（Ｖ）：

（ここで、ｎは上記で定義したとおりである）の化合物と反応する工程ａ）を含むことを特徴とする。

別の好ましい実施形態において、本発明は、それぞれの式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の以下の化合物の１つを製造する方法に関する。

有利には、工程ａ）の反応は、ジクロロメタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在下、特に−１５℃から溶媒の還流温度で実施される。

本発明の一実施形態では、本発明の方法の工程ａ）は、必要に応じて、ＰＳＱ、特にＰＣＱのカルボキシル基を、特にカルボキシル基活性化剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物との組み合わせで活性化する工程で進行する。

本発明に係る方法は、例えば、以下のスキーム１および２によって記載することができる。

スキーム１ＰＳＱからのイソクロロゲンアミド誘導体の半合成

スキーム２ＰＳＱからのイソクロロゲンアミド誘導体の半合成

本発明の化合物を調製する方法は、当業者に周知の二次反応を避けるため、または本発明による化合物のいくつかの位置異性体の生成を避けるために、場合により追加の保護および／または脱保護工程を含むことができる。

本発明による方法によって得られる化合物はまた、当業者に公知の方法によって精製することもできる。例としては、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出による精製方法が挙げられる。

本発明はまた、上記のような本発明の方法によって得られる化合物に関する。

治療用途
本発明者らは、本発明の化合物が抗炎症性を有することを見出した。

本発明の文脈において、本発明の化合物は、炎症または炎症性疾患、特に、喘息、乾癬、鼻炎、関節症のような過剰な特異的免疫系応答から生じる炎症性疾患、およびレイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患；成人呼吸窮迫症候群に起因する疾患、敗血症性ショック、酸素毒性、敗血症に続発する多臓器不全症候群、外傷に続発する多臓器不全症候群、体外循環による組織再灌流傷害、心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症成分を伴う皮膚病、脳卒中、熱傷、血液透析、細胞癒着、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群のような過度の非特異的免疫系応答に起因する疾患の治療に使用することができる。

本発明の文脈において、炎症の起源は、物理的（熱、冷たさ、電離放射線、赤外線、日射）、機械的（摩耗）、化学的（刺激物またはアレルゲンとの接触）または生物（微生物、真菌）であり、あるいは、炎症は酸化ストレスに起因する可能性がある。

別の態様において、本発明は、炎症または炎症性疾患を予防および／または治療するための使用のための、一般式（ＩＢ）：

（ここで、Ｒ_１Ｂ、Ｒ_２Ｂ、Ｒ、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４及びＱ_５は上記で定義したとおりである）の化合物またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物に関する。

別の態様によれば、本発明はまた、上記の炎症性疾患のいずれかを予防および／または治療するための使用のための、本発明の一般式（ＩＢ）の化合物または化合物の混合物に関する。

さらに、本発明は、炎症または炎症性疾患、特に上記の疾患の１つを予防および／または治療するための薬物の製造のための、本発明の一般式（ＩＢ）の化合物または化合物の混合物の使用に関する。

本発明はまた、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の式（ＩＢ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症または炎症性疾患、特に上述の疾患の１つを予防または処置する方法に関する。

別の実施形態において、本発明は、薬物として使用される、一般式（ＩＡ）

（ここで、Ｒ_１Ａ、Ｒ_２Ａ、Ｒ、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４及びＱ_５は上記で定義したとおりである）の化合物もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物に関する。

本発明はまた、炎症または炎症性疾患、特に上記の疾患の１つを予防および／または処置するための薬物として使用するための、本発明の式（ＩＡ）の化合物または化合物の混合物に関する。

本発明は、特に、乾癬を予防および/または処置するための薬物として使用するための、本発明の式（ＩＡ）の化合物または化合物の混合物に関する。

さらに、本発明は、特に炎症または炎症性疾患、特に上記の疾患を予防および/または処置するための薬剤の製造のための、本発明による一般式（ＩＡ）の化合物または化合物の混合物の使用に関する。本発明は、特に、乾癬を予防および/または処置するための薬物の製造のための、本発明の一般式（ＩＡ）の化合物または化合物の混合物の使用に関する。

本発明はまた、炎症または炎症性疾患、特に上記疾患の１つを予防または処置するための方法であって、本発明の式（ＩＡ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、本発明による少なくとも１種の式（ＩＡ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、乾癬を予防および／または処置する方法に関する。

化粧品または医薬品組成物
本発明はまた、活性薬剤として、本発明に係る少なくとも１つの化合物または本発明に係る抽出物、および有利には化粧品的または医薬的に許容される賦形剤を含む、化粧品または医薬組成物に関する。

本発明に係る医薬組成物または化粧品組成物の最適な投与方法、用量および剤形は、年齢、体重、患者の全身状態の重篤度、処置に対する耐性、観察された副作用、皮膚の種類などの対象に適合する医薬または美容処置を確立する際に一般的に考慮される基準に従って決定され得る。所望の投与の形態に依存して、本発明の医薬組成物または化粧品組成物は、少なくとも１つの薬学的または化粧品的に許容される賦形剤をさらに含み得る。本発明に係る化粧品または医薬品組成物は、増粘剤、防腐剤、香料、染料、化学または鉱物フィルター、保湿剤、地熱水などから選択される、当業者に薬学的または美容的に知られている少なくとも１つの補助剤をさらに含むことができる。

有利には、化粧品または医薬組成物は、本発明の一般式（ＩＡ）の化合物の少なくとも１種を、組成物の総重量に対して、０．０１から１０重量％、特に０．０５から５重量％、より特に０．１から２重量％の量で含む。

医薬組成物
本発明はまた、活性薬剤として、少なくとも１種の一般式（ＩＡ）

（ここで、Ｒ_１Ａ、Ｒ_２Ａ、Ｒ、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４及びＱ_５は上記で定義したとおりである）の化合物もしくはその混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物と、有利には薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。

医薬組成物は、経口、経鼻、経皮、非経口、局所、直腸および粘膜投与に特に適している。それは、軟質カプセル、硬質カプセル、錠剤、凍結乾燥物、粉末、顆粒もしくはパッチなどの乾燥形態、または溶液、懸濁液、スプレー、クリームもしくはゲルなどの液体形態であり得る。

薬学的に許容される賦形剤は当業者に公知であり、医薬組成物の投与形態に従って選択される。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、染料、潤滑剤、可溶化剤、吸収促進剤、フィルム形成剤、ゲル化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。

本発明に係る医薬組成物は、皮膚軟化剤、保湿活性剤、ケラチン合成活性化剤、ケラチン調節剤、角質溶解剤、皮膚バリア再構築剤（皮膚脂質合成活性化剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト）、ケラチノサイト分化活性化因子（レチノイド、カルシドン、カルシウム）、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、皮脂調節剤、タクロリムス、ピメクロリムス、オキサゾリン等の免疫調整剤、防腐剤、抗刺激剤、鎮静剤、サンブロックおよびサンスクリーン、酸化防止剤、成長因子、治癒剤または富栄養分子、医薬品および抗炎症剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を更に含んでいてもよい。

本発明はまた、炎症、特に皮膚炎症を予防および／または処置するための使用のための、本発明に係る医薬組成物に関する。本発明はまた、乾癬を予防および／または処置するための薬物として使用するための、本発明に係る医薬組成物に関する。

本発明はまた、炎症、特に皮膚炎症を予防および／または処置するための薬物を製造するための、本発明に係る医薬組成物の使用に関する。本発明は、特に、乾癬を予防および／または処置するための薬物の製造のための、本発明に係る医薬組成物の使用に関する。

さらに、本発明は、本発明に係る医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における炎症、特に皮膚炎症を処置および／または予防する方法に関する。本発明は、特に、本発明による医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、乾癬を予防および／または処置する方法に関する。

本発明はまた、皮膚老化の予防または遅延、皮膚の処置および／または皮膚組織の再生の促進に使用するための、本発明に係る医薬組成物に関する。

本発明はまた、皮膚の老化を防止または遅延させるため、皮膚を処置するためおよび／または皮膚組織の再生を促進するための薬物の製造のための、本発明に係る医薬組成物の使用に関する。

さらに、本発明は、それを必要とする患者において皮膚の老化を予防または遅延させるため、皮膚を処置するため、および／または皮膚組織の再生を促進するための方法であって、本発明による医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法に関する。

化粧品組成物
したがって、本発明は、活性薬剤として、本発明に係る少なくとも１つの化合物または本発明に係る抽出物、および有利には化粧品として許容される賦形剤を含む化粧品組成物に関する。

本発明に係る化粧品組成物は、他の化粧品活性薬剤、例えば他の老化防止剤；または保湿剤；沈静作用、鎮静作用または弛緩作用を有する薬剤；皮膚微小循環を刺激する薬剤；油性肌のケアのための皮脂調整剤；クレンジング剤または浄化剤；抗ラジカル剤；抗炎症剤；化学系または鉱物系の日焼け止めなどを、さらに含んでいてもよい。

化粧品として許容される賦形剤は、ポリマー、シリコーン化合物、界面活性剤、レオロジー剤、保湿剤、浸透剤、油性成分、ワックス、乳化剤、フィルム形成剤、香料、電解質、ｐＨ調節剤、酸化防止剤、防腐剤、染料、真珠箔、顔料およびそれらの混合物から選択されてよい。

本発明に係る化粧品組成物は、有利には、局所適用を意図している。それは、クリーム、ミルク、ローション、ゲル、美容液、スプレー、泡、溶液、軟膏、エマルジョン、パッチまたはマスクの形態であり得る。

本発明はまた、皮膚の老化、皮膚の炎症（沈静または鎮静作用）を処置または予防するため、および／または皮膚組織の処置および再生を促進するための化粧品組成物または化粧品組成物の製造における、本発明に係る式（ＩＢ）または式（ＩＡ）の化合物の活性薬剤としての使用に関する。

本発明に係る化粧品組成物は、特に、皮膚の老化を防止または遅らせることを意図することができる。

本発明に係る化粧品組成物は、特に、皮膚の炎症を予防または処置することを意図することができる。

本発明に係る化粧品組成物は、特に、皮膚に沈静効果または鎮静効果を生じさせることを意図することができる。

本発明に係る化粧品組成物は、特に、治癒を促進することを意図することができる。

本発明に係る化粧品組成物は、特に、皮膚組織の再生を促進することを意図することができる。

本発明はまた、本発明に係る化粧品組成物を身体または顔の皮膚の少なくとも一部に適用することを特徴とする、皮膚の老化および／または皮膚の炎症を予防または処置することを目的とする化粧用スキンケア方法にも関する。

本発明はまた、本発明に係る化粧品組成物を身体または顔の皮膚の少なくとも一部に適用することを特徴とする、皮膚に沈静効果または鎮静効果を生じさせるための、および／または皮膚組織の再生を促進するための化粧用スキンケア方法にも関する。

有利には、本発明の方法において、化粧用組成物は、特に、皮膚を酸化的ストレスに一回または反復曝露するに先だって、またはそれに続いて、それを必要とする被験体に適用される。実際、後者は、皮膚老化の兆候を加速させる過剰のフリーラジカルを生成する可能性がある。また、様々な病状または前炎症状態との闘いは、活性酸素種を生成する。

以下の実施例は、本発明を説明するためのものである。

実施例１３，５−ＤＣＱ（イソクロロゲン酸Ａ）からの３，５−ＤＣＱのアミド誘導体の半合成

オクチル−イソクロロゲンアミドＡ（２Ｅ，２’Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−５−（オクチルカルバモイル）シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリレート）＝ＰＡＴ１６５７の合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２４９μＬ；２９．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２２４３μＬ；３５．９ｍｍｏｌ）中の３，５−ＤＣＱ（３００ｍｇ；０．５８１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１８ｍｇ；０．８７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の温度で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２３μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を滴下する。

反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、無水ジクロロメタン（１０００μＬ、１５．５４ｍｍｏｌ）中のオクタン−１−アミン（２４１μＬ、１．４５２ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間かけて添加する。

反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌する。１ＭＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を停止する。有機相を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、５０ｍＬの１ＭＨＣｌ溶液およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で留去させて固体を得る。

得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（ＶｙｄａｃＤｅｎａｌｉＣ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ）により、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ）を用い、Ｂの８０から１００％の直線勾配で流速６０ｍＬ／分で１５分間流すことで精製した。得られた化合物は白色固体である。
− 単離収率：４９％（１８０ｍｇ）；
− 分子式：Ｃ_３３Ｈ_４１ＮＯ_１１；
− 分子量：６２７．６８ｇ／ｍｏｌ；
− ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）１４．６，２３．８，２８．０，３０．５（２ｘ），３０．６，３３．１，３６．９，３９．７，４０．６，７１．８，７２．８，７３．９，７６．７，１１５．３（ｘ２），１１５．４，１１５．８，１１６．６（２ｘ），１２３．１（２ｘ），１２７．９，１２８．１，１４６．９，１４７．０，１４７．２，１４７．３，１４９．６，１４９．８，１６９．１（２ｘ），１７７．８。
− Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ８／２＋１％ＡｃＯＨ）＝０．２２。

ＺｏｒｂａｘＥｃｌｉｐｓｅカラム（Ｃ１８，３．０×１００ｍｍ，１．８μｍ）上で、溶離剤として溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂの５から９５％の直線勾配で１５分間、９５％から１００％の直線勾配で１分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで２分間、流速０．４ｍＬ／分でＬＣ／ＭＳ分析を行った。Ｒｔ＝１２．１６１分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩネガティブモード）［Ｍ−Ｈ］⁻ ６２６．３（１００）。

ブチル−イソクロロゲンアミドＡ（２Ｅ，２’Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ブチルカルバモイル）−２，５−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリレート）＝ＰＡＴ１６５８の合成
ブチル−イソクロロゲンアミドＡは、先に記載したように、出発アミンとしてブタン−１−アミンを使用して製造される。

得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（ＶｙｄａｃＤｅｎａｌｉＣ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ）により、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ）を用い、Ｂが６０％のアイソクラティックモードで、流速６０ｍＬ／分で２０分流して精製した。得られた化合物は白色固体である。

− 単離収率：４５％（１４８ｍｇ）；
− 分子式：Ｃ_２９Ｈ_３３ＮＯ_１１；
− 分子量：５７１．５７ｇ／ｍｏｌ；
− ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９．７２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）１４．２，２１．１，３２．７，３６．９，３９．７，４０．３，７１．８，７２．８，７３．９，７６．７，１１５．３（ｘ２），１１５．４，１１５．８，１１６．６（２ｘ），１２３．１（２ｘ），１２７．９，１２８．１，１４６．９，１４７．０，１４７．２，１４７．３，１４９．６，１４９．７，１６９．１（２ｘ）１７７．８。
− Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ８／２＋１％ＡｃＯＨ）＝０．１５。

ＺｏｒｂａｘＥｃｌｉｐｓｅカラム（Ｃ１８，３．０×１００ｍｍ，１．８μｍ）上で、溶離剤として溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂの５から９５％の直線勾配で１５分間、９５％から１００％の直線勾配で１分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで２分間、流速０．４ｍＬ／分でＬＣ／ＭＳ分析を行った。Ｒｔ＝９．５７９分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩネガティブモード）［Ｍ−Ｈ］⁻ ５７０．２（１００）。

ラウリル−イソクロロゲンアミドＡ（２Ｅ，２’Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（ドデシルカルバモイル）−２，５−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリレート）＝ＰＡＴ１６４８の合成
ラウリル−イソクロロゲンアミドＡは、先に記載したように、出発アミンとしてラウリルアミンを使用して製造される。

得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（ＬｕｎａＣ１８カラム，５μｍ，２１．２×２５０ｍｍ）により、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂが７２％のアイソクラティックモードで、流速２０ｍＬ／分で２０分流して精製した。得られた化合物は白色固体である。

− 単離収率：２５％（１０１ｍｇ）；
− 分子式：Ｃ_３７Ｈ_４９ＮＯ_１１；
− 分子量：６８３．７９ｇ／ｍｏｌ；
− ^１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．３８（ｍ，１８Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）１４．６，２３．９，２８．０，３０．５（２ｘ），３０．６（２ｘ），３０．８，３０．９（２ｘ），３３．２，３６．９，３９．７，４０．５，７１．８，７２．８，７３．９，７６．７，１１５．３（ｘ２），１１５．４，１１５．９，１１６．６（２ｘ），１２３．１（２ｘ），１２７．９，１２８．１，１４６．９，１４７．０，１４７．２，１４７．２，１４９．７，１４９．８，１６９．１（２ｘ），１７７．８．
− Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ８／２＋１％ＡｃＯＨ）＝０．２７

ＺｏｒｂａｘＥｃｌｉｐｓｅカラム（Ｃ１８，３．０×１００ｍｍ，１．８μｍ）上で、溶離剤として溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂの５から９５％の直線勾配で１５分間、９５％から１００％の直線勾配で１分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで２分間、流速０．４ｍＬ／分でＬＣ／ＭＳ分析を行った。Ｒｔ＝１４．７７０分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩネガティブモード）［Ｍ−Ｈ］⁻ ６８２．３（１００）。

オクタデシル−イソクロロゲンアミドＡ（２Ｅ，２’Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−５−（オクタデシルカルバモイル）シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリレート）＝ＰＡＴ１６５６の合成
オクタデシル−イソクロロゲンアミドＡは、先に記載したように、出発アミンとしてオクタデシルアミンを使用して製造される。

得られた固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１ｖ／ｖ）の混合物２０ｍＬに溶解し、３ｇのＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８−１００を加える。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧下で留去させ、得られた生成物を、ＨＰＬＣ（ＬｕｎａＣ１８カラム，５μｍ，２１．２×２５０ｍｍ）により、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂが９６％のアイソクラティックモードで５分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで２０分間、流速２０ｍＬ／分で流して精製した。得られた化合物は白色固体である。

− 単離収率：４４％（１９５ｍｇ）；
− 分子式：Ｃ_４３Ｈ_６１ＮＯ_１１；
− 分子量：７６７．９４ｇ／ｍｏｌ；
− ^１Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．４０（ｍ，３０Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ（６７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）１４．６，２３．９，２８．０，３０．５（２ｘ），３０．６（２ｘ），３０．８，３０．９（８ｘ），３３．２，３７．０，３９．７，４０．６，７１．８，７２．８，７３．９，７６．８，１１５．３（ｘ２），１１５．４，１１５．９，１１６．６（２ｘ），１２３．１（２ｘ），１２７．９，１２８．１，１４７．０（２ｘ），１４７．２，１４７．３，１４９．７，１４９．８，１６９．１（２ｘ），１７７．７。
− Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ８／２＋１％ＡｃＯＨ）＝０．２７。

ＺｏｒｂａｘＥｃｌｉｐｓｅカラム（Ｃ１８，３．０×１００ｍｍ，１．８μｍ）上で、溶離剤として溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂの５から９５％の直線勾配で１５分間、９５％から１００％の直線勾配で１分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで９分間、流速０．４ｍＬ／分でＬＣ／ＭＳ分析を行った。Ｒｔ＝１９．０２０分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩネガティブモード）［Ｍ−Ｈ］⁻ ７６６．４（１００）。

フェニルブチル−イソクロロゲンアミドＡの合成：（２Ｅ，２’Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−５−（４−フェニルブチルカルバモイル）シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（３，−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリレート）＝ＰＡＴ１９６１の合成
フェニルブチル−イソクロロゲンアミドＡは、先に記載したように、出発アミンとしてフェニルブタン−１−アミンを使用して製造される。

得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（ＬｕｎａＣ１８カラム，２１．２×２５０ｍｍ，５μｍ）により、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ）を用い、Ｂが７０％のアイソクラティックモードで、流速１５ｍＬ／分で２０分流して精製した。得られた化合物は白色固体である。

− 単離収率：２８％（１７．４３ｍｇ）；
− 分子式：Ｃ_３５Ｈ_３７ＮＯ_１１；
− 分子量：６４７．６６ｇ／ｍｏｌ；
− ^１Ｈ（２００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）１．４２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．６６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．０３（ｍ，７Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
− Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ８／２＋１％ＡｃＯＨ）＝０．３８。

Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０カラム（Ｃ１８，３．０×１５０ｍｍ，２．７μｍ）上で、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂの５から９５％の直線勾配で１５分間、９５％から１００％の直線勾配で１分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで１０分間、流速０．４ｍＬ／分でＬＣ／ＭＳ分析を行った。Ｒｔ＝１１．９９５分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩネガティブモード）［Ｍ−Ｈ］⁻ ６４６．２（１００）。

２−ナフチル−イソクロロゲンアミドＡの合成：（２Ｅ，２’Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−５−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリレート）＝ＰＡＴ１９６０の合成
ナフチル−イソクロロゲンアミドＡは、先に記載したように、出発アミンとして２−ナフチルアミンを使用して製造される。

− 単離収率：３４％（２１．０９ｍｇ）；
− 分子式：Ｃ_３５Ｈ_３１ＮＯ_１１；
− 分子量：６４１．６２ｇ／ｍｏｌ；
− ^１Ｈ（２００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）１．９５−２．５６（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６５−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．８９（ｍ，６Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
− Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ８／２＋１％ＡｃＯＨ）＝０．５２。

Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０カラム（Ｃ１８，３．０×１５０ｍｍ，２．７μｍ）上で、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂの５から９５％の直線勾配で１５分間、９５％から１００％の直線勾配で１分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで１０分間、流速０．４ｍＬ／分でＬＣ／ＭＳ分析を行った。Ｒｔ＝１２．２７２分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩネガティブモード）［Ｍ−Ｈ］⁻ ６４０．２（１００）。

オクチル−クロロゲンアミドの合成：（Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，３，５−トリヒドロキシ−５−（オクチルカルバモイル）シクロヘキシル）３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリレート＝ＰＡＴ１９６２の合成
オクチル−クロロゲンアミドは、先に記載したように、出発アミンとして１−オクチルアミンと、出発酸として３−クロロゲン酸を使用して製造される。

− 単離収率：１６％（１４．９９ｍｇ）；
− 分子式：Ｃ_２４Ｈ_３５ＮＯ_８；
− 分子量：４６５．５３ｇ／ｍｏｌ；
− ^１Ｈ（２００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）０．７８−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．２４（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．５４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
− Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ８／２＋１％ＡｃＯＨ）＝０．２８。

Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０カラム（Ｃ１８，３．０×１５０ｍｍ，２．７μｍ）上で、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用い、Ｂの５から９５％の直線勾配で１５分間、９５％から１００％の直線勾配で１分間、次いでＢが１００％のアイソクラティックモードで１０分間、流速０．４ｍＬ／分でＬＣ／ＭＳ分析を行った。Ｒｔ＝１２．７６２分、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩネガティブモード）［Ｍ−Ｈ］⁻ ４６４．２（１００）。

実施例２：炎症状態のＮＨＥＫによる炎症メディエーターＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ロイコトリエンＢ_４およびプロスタグランジンＥ_２の産生に対する本発明の化合物の効果の分析
目的とする炎症メディエーター：インターロイキン８（ＩＬ−８）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）およびロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生分析による６つの化合物の抗炎症効果を測定した。

材料と方法
化合物
検討した６つの化合物を下記表５に示す。

細胞培養
この研究は、ヒトケラチノサイト成長補助剤（ＨＫＧＳ）の混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓ−００１−Ｋ）の成分を含むＥｐｉｌｉｆｅ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍ−ＥＰＩ−５００−Ａ）中の単層培養における正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）（Ｌｏｎｚａ、ＣＣ−２５０７、起源：包皮）に、抗炎症性を有するヒドロコルチゾンを除いて、別々に添加して実施した。

細胞毒性試験による６種類の化合物の分析濃度の決定
各化合物について最適な分析濃度を決定するために、ＮＨＥＫについて予備実験を行った。この検討は、５つの濃度（１００μＭ、５０μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ）のこれらの化合物で処理した後、２６時間後および５０時間後における細胞生存率を、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシ−メトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ３５８１）を用いて、三連の培養（ｎ＝３）で評価して行った。試験すべき化合物を種々の濃度で処理する２４時間前に、細胞を２４ウェルプレートに播種した。

０．００８％ＳＤＳ（ＶＷＲ、４４４４６４Ｔ）を、実験を検証するための細胞傷害性の陽性対照として使用した。

ＮＨＥＫ培養における炎症状態の誘導と化合物の適用
炎症状態の誘導および実験的動態
ＩＬ−８およびＰＧＥ２の定量のために、培養中のＮＨＥＫの炎症状態を、ＰＭＡ（ホルボールミリスチン酸アセテート／１０ｎｇ／ｍｌ／Ｈ_２Ｏ）で２４時間処理することによって誘導した。ＩＬ−６の誘導は、０．８ｍＭの濃度でカルシウムを含有する培地中のカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（２μＭ／ＤＭＳＯ）と組み合わされたＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍｌ／Ｈ_２Ｏ）による処理によって達成された。ＴＮＦ−αの分泌は、０．０６ｍＭのカルシウムを含む培地中で２４時間（ＴＮＦ−α）、ＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍｌ／Ｈ２Ｏ）およびカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（２μＭ／ＤＭＳＯ）の組み合わせを適用することによって誘導した。用いた対照分子は、デキサメタゾン（１０μＭ／Ｈ_２Ｏ）およびインドメタシン（１０μｇ／ｍｌ／エタノール）である。

非常に速い動態を有するＬＴＢ４産生の誘導は、このスキームが適応された。この場合、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（２μＭ／ＤＭＳＯ）と組み合わせたアラキドン酸（ａ．ａ．／１μＭ／エタノール）を２時間適用することにより、炎症状態を誘導した。対照分子（２μＭ／エタノール）としてノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）を用いた。

炎症状態の誘導の前（ＬＴＢ４について２時間、ＩＬ−８、ＰＧＥ２、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αについて２４時間）および誘導中の間にケラチノサイト培養培地にそれらを適用することによって、化合物の効果を検討した。

各条件を三連の培養で行い、上清を種々の処理の終わりに回収した。

検討した様々な炎症メディエーターの誘導スキームを図１に示す。

培養上清を、検討した各動態の終わりに集めた。それらを分注し、分析の日まで−２０℃で凍結した。

種々の炎症性メディエーターの定量は、キットの供給業者であるＲ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓおよびＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌによって提供された指示に従って、標準曲線に基づいて特定のキットを用いて行った。

試験される化合物によって処理された細胞および処理されない細胞は、１０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ／Ｈ_２Ｏ＋２μＭのカルシウムイオノフォアＡ２３１８７／ＤＭＳＯによる炎症処理の４８時間後に光学顕微鏡下で観察された。

結果
細胞毒性試験による６種類の化合物の分析濃度の測定
化合物の作用濃度を最適化するために、ＤＭＳＯ中で調製した６つの化合物のそれぞれ５濃度（１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ）に基づいてＮＨＥＫに対する細胞毒性試験を行った。

実験パラメーターは、細胞培養継代、コンフルエンスおよび接触時間（ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＬＴＢ４およびＰＧＥ２について２６時間）に関して、炎症メディエーターに対する効果の研究のために引き続いて用いたものと同一であった。

０．００８％ＳＤＳを、実験を検証するために細胞毒性の陽性対照として使用した。

結果を図２および３に図示し、「未処置対照（ＣＴＬ）」状態の百分率として表し、細胞毒性閾値を８０％生存率で任意に設定した。

これらの結果に基づいて、６つの化合物のそれぞれについて５０μＭの濃度を選択した。

炎症状態のケラチノサイトによる培養上清中に分泌されるメディエーターの定量
炎症状態の誘導の前に、ＮＨＥＫを化合物および対照分子で２時間処理した。次いで、方法論の項に記載の条件に従って炎症状態を誘導し、培養上清を回収し、様々な炎症メディエーターをＥＬＩＳＡ法によって定量した。

ＩＬ−８の定量
ＩＬ−８産生に対する化合物の効果を図４に示す。データは、条件を１００％に任意に設定した炎症状態（ＰＭＡで処置した）におけるケラチノサイトによるＩＬ−８産生に関して示す。

結果は、ＰＭＡ処理がＩＬ−８過剰産生を誘発し、実験を検証する１０μＭデキサメタゾンがＩＬ−８産生に対して非常に有意な阻害効果を有することを示す。

さらに、６つの化合物のそれぞれは、誘発された制御条件（ＣＴＬ）と比較して非常に有意にＩＬ−８産生を減少させる。化合物ＰＡＴ１６５７およびＰＡＴ１６４８は、特に有効で、非誘導状態（未処理ＣＴＬ）で測定したベースラインレベルまでＩＬ−８産生を阻害／減少させるので、対照分子（デキサメタゾン）よりも実際上優れている。

ＰＧＥ２の定量
ＰＧＥ２産生に対する化合物の効果が図５に示され、ＰＭＡ処理を１００％とした百分率として表されている。

ＰＧＥ２産生は実際にＰＭＡ処理後に誘導され、インドメタシンは培養上清中のこのＰＧＥ２産生をほとんど検出できないレベルまで低下させる。

化合物に関して、それらは全てＰＧＥ２産生を減少させる。化合物ＰＡＴ１６４８、ＰＡＴ１６５７およびそれよりも程度は低いが、化合物ＰＡＴ１６５８およびＰＡＴ９６７は、培養上清中に存在するＰＧＥ２レベルを非常に有意に低下させる。

ＩＬ−６の定量
炎症状態におけるＮＨＥＫによるＩＬ−６産生に対する化合物の効果が図６に示され、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（高カルシウム条件下、０．８ｍＭＣａ２＋下）と組み合わせたＰＭＡによる処理の百分率として表されている。

０．８ｍＭＣａ２＋の存在下でのカルシウムイオノフォアと組み合わせたＰＭＡでの処理は、実際にＩＬ−６過剰産生を誘導する。試験を検証する対照分子、すなわちデキサメタゾンは、このＩＬ−６産生を非常に有意に阻害する。

再度、化合物の各々は、炎症状態のＮＨＥＫによるＩＬ−６産生を非常に有意に減少させる。２つの化合物ＰＡＴ１６４８およびＰＡＴ１６５７は、最大の減少となり、デキサメタゾン自体よりもより効果的である。

ＴＮＦ−αの定量
ＴＮＦ−α産生に対する化合物の効果が、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７と組み合わせたＰＭＡでの処置と比較して図７に示される。

カルシウムイオノフォアと組み合わせたＰＭＡでの処置は、ケラチノサイト培養上清中のＴＮＦ−α分泌を誘導する。１０μＭのデキサメタゾンは、ＴＮＦ−α産生に対して非常に有意な阻害効果を有する。

全ての化合物は、ＴＮＦ−α産生のインヒビターとして、非常に有意に作用する。再び、化合物ＰＡＴ１６４８およびＰＡＴ１６５７は最も顕著な効果を有し、デキサメタゾン自体よりもより効果的である。

ＬＴＢ_４の定量
化合物のＬＴＢ４産生に対する効果が図８に示され、１００％に設定したカルシウムイオノフォアＡ２３１８７と組み合わせたアラキドン酸（ａ．ａ．）による処理のパーセンテージとして表される。

カルシウムイオノフォアと組み合わせたアラキドン酸による細胞の処理は、ＬＴＢ４分泌を誘導する。対照分子、すなわちＮＤＧＡは、検討される動態においてこのＬＴＢ４産生を非常に有意に阻害する。

化合物ＰＡＴ１６４８、ＰＡＴ１６５７、およびそれよりも少ない程度ではあるが、化合物ＰＡＴ１６５８も、ＬＴＢ４レベルを非常に有意に遮断／減少させる。

細胞生存の評価
ＮＨＥＫは被験化合物と接触させられたか、または接触させられなかった。２時間後、細胞は炎症処理（１０ｎｇ／ｍＬＰＭＡ／Ｈ_２Ｏ＋２μＭカルシウムイオノフォアＡ２３１８７／ＤＭＳＯ）を受けたか、または受けなかった。

炎症処理の４８時間後、光学顕微鏡下で細胞は観察された。

インキュベーションの４８時間後の培養物の顕微鏡観察を以下の表６に示す。

対照分子（デキサメタゾン）ならびに化合物ＰＡＴ９６５、ＰＡＴ９６４およびＰＡＴ９６７は、細胞生存に殆どまたは全く影響を及ぼさないことが観察される。逆に、化合物ＰＡＴ１６５８、特にＰＡＴ１６５７およびＰＡＴ１６４８は、炎症に対して強い細胞保護を示す。

しかしながら、化合物ＰＡＴ１６５８、特にＰＡＴ１６５７およびＰＡＴ１６４８の存在下で、ケラチノサイトは炎症誘発毒性から保護されることは注目に値する。

結論
一般に、試験した６種の化合物は顕著な抗炎症効果を有する。

分析されたマーカーによれば、それらのいくつか（ＰＡＴ１６４８およびＰＡＴ１６５７）は、この分野において絶対参照と考えられる内部対照（デキサメタゾンおよびインドメタシン）より優れた保護効果を有する。

さらに、３つの化合物ＰＡＴ１６４８、ＰＡＴ１６５７およびＰＡＴ１６５８は、４８時間の炎症状態のケラチノサイトで誘導される細胞毒性に対する大きな保護効果を示す。これらの観察は、炎症治療後４８時間の細胞の顕微鏡分析に基づいている。

したがって、これらの３つの化合物は、顕著な細胞保護および抗炎症能を有する。

実施例３：ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート）のアセトン溶液を皮膚に繰り返し塗布することにより皮膚炎症の誘発を受けた雌のＳＫＨ−１無毛マウスにおける化合物ＰＡＴ１６５７の抗炎症効果の検討
材料および方法

動物
この試験は、体重が約２０から２５ｇで、３群（ｎ＝６／ペアで収容）に分けられた１８匹の雌のＳＫＨ−１無毛マウスについて、温度が２４±２℃、湿度が５０±２０％に制御された条件下、１２時間の逆光サイクル（光：２１：００から０９：００）（食物および水を自由に摂取）で実施される。

試験化合物
試験される化合物は以下の通りである：
・エキシピアル（登録商標）軟膏（対照）
・１．３３質量％または２．６７質量％でＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏に配合されたＰＡＴ１６５７（オクチルイソクロロゲンアミドＡ）

処置群は、以下のように分配される：
・Ｇ１：皮膚炎症誘発＋ビヒクル（エキシピアル（登録商標）軟膏）での毎日処置（コントロール）、
・Ｇ２：皮膚炎症誘発＋エキシピアル（登録商標）軟膏に１．３３質量％配合したＰＡＴ１６５７での処置（ＰＡＴ１６５７／１．３３％）、
・Ｇ３：皮膚炎症誘発＋エキシピアル（登録商標）軟膏に２．６７質量％配合したＰＡＴ１６５７での処置（ＰＡＴ１６５７／２．６７％）

皮膚炎症の誘発および維持
０．２ｍｇ／ｍｌの濃度のＴＰＡアセトン溶液１００μｌを７日間（１日目から７日目）、ゾーンＡ（図９）への毎日の皮膚適用により、皮膚炎症を各マウスについて誘導する。

次いで、それは１００μｌのＴＰＡアセトン溶液を７日間（８日目から１４日目）２日間毎に皮膚適用によって維持される。

ＴＰＡアセトン溶液を、拘束システムを用いて各マウスの同じ皮膚領域に接触させて置く。

動物処置
処置は、皮膚炎症の誘発開始後７日目（８日目）に開始した。

ビヒクルについて、動物（Ｇ１）は、ＴＰＡアセトン溶液の適用領域（図５に示すゾーンＡおよびＢに対応するおよそ５ｃｍ^２の面積）のちょうど外側のマウスの背部に０．１２５ｇの軟膏を、８日目から１４日目まで７日間、皮膚適用することによって毎日処置した。

化合物ＰＡＴ１６５７について、動物（Ｇ２およびＧ３）は、ＴＰＡアセトン溶液の適用領域（図９に示すゾーンＡおよびＢに対応するおよそ５ｃｍ^２の面積）のちょうど外側のマウスの背部に０．１２５ｇの軟膏を、８，１１および１４日目に皮膚適用することによって処置した。

ＴＰＡアセトン溶液を塗布した日に、ＴＰＡアセトン溶液を塗布して約１時間後に軟膏を塗布した。

動物モニタリング
・動物は、処置前および処置後に毎日観察された。
・動物は、週に１回体重測定された。

皮膚炎症の肉眼観察による視覚的スコアリング
以下の尺度（Ｇｕｅｎｏｎ−Ｍａｃｅｒら、２０１５）に従って定量化することにより、皮膚炎症の肉眼観察による視覚的スコアリングを８日目から１５日目まで各マウスについて毎日行う。
０：ないか、またはそれ以上の炎症はない
１：軽度
２：中程度
３：重度
４：非常に厳しい

皮膚炎症の肉眼観察による視覚的スコアリングは、以下のパラメーターを定量化することを可能にする：
− 図９の領域Ａに対応するＴＰＡアセトン溶液塗布領域および軟膏処置領域における皮膚炎症の程度、
− 図９のゾーンＢに対応する軟膏処置領域およびＴＰＡアセトン溶液塗布領域外における皮膚炎症の程度、
− 図９のゾーンＣに対応する背部の残りの部分における皮膚炎症の程度、
− 皮膚炎症の全体的な肉眼観察によるスコア（図９に示す３つのゾーンＡ、ＢおよびＣのスコアの合計）。

結果
動物死亡率
実験中のいずれの処置群でも死亡は観察されなかった。

動物の行動
実験中のいずれの処置群においても異常な挙動は観察されなかった。実験中、いずれの処置群でも体重の有意差は認められなかった。

試験製品の適用に対する反応
実験中に試験した軟膏（対照およびＰＡＴ１６５７）で処置したいずれの群においても反応は観察されなかった。

皮膚の炎症の肉眼観察による視覚的スコアリング
使用した処置（対照および２つの濃度のＰＡＴ１６５７）に応じて、ＴＰＡアセトン溶液適用領域および処置領域（ゾーンＡ、図９）における皮膚炎症の程度の測定結果を図１０に示す。１３日目以降の対照と比較して試験した２つの用量で、化合物ＰＡＴ１６５７について皮膚の炎症の肉眼観察による視覚的スコアリングの有意な減少が観察された。

使用した処置（対照および２つの濃度のＰＡＴ１６５７）に応じて、処置領域およびＴＰＡアセトン溶液適用領域の外側（ゾーンＢ、図９）の皮膚炎症度の測定結果を図１１に示す。１３日目以降の対照と比較して試験した２つの用量で化合物ＰＡＴ１６５７について皮膚炎症の肉眼観察による視覚的スコアリングの有意な減少が観察された

使用した処置（対照およびＰＡＴ１６５７の２つの濃度）に応じて、背部の残り（ゾーンＣ、図９）の皮膚炎症度の測定結果を図１２に示す。試験１０日目以降の対照と比較して試験した２つの用量での化合物ＰＡＴ１６５７の炎症の程度において有意な減少があった。

使用した処置（対照およびＰＡＴ１６５７の２つの濃度）に応じて、皮膚炎症の全体としての程度（ゾーンＡ、ＢおよびＣ、図９）の測定結果を図１３に示す。試験１０日目以降の対照と比較して試験した２つの用量で化合物ＰＡＴ１６５７について皮膚炎症の肉眼観察による視覚的スコアリングの有意な減少が観察された。

結論
皮膚炎症の誘発に供した雌のＳＫＨ−１無毛マウスにおける治癒的処置として３日毎に皮膚適用により投与された、化合物ＰＡＴ１６５７は、試験した２つの用量において、肉眼観察的な観点から後者の強度を用量依存的な効果で有意に減少させた。

実施例４：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるイミキモド誘発性乾癬の治療に対する化合物ＰＡＴ１６５７の効果の検討
材料および方法

動物
この試験は、体重が約１８から２０ｇで、処置に応じ、体重によって無作為に５群（ｎ＝８）に分けられた８０匹の雌のＢａｌｂ／ｃマウスについて、温度が２４±２℃、湿度が５０±２０％に制御された条件下、１２時間の逆光サイクル（光：２０：００から０８：００）（食物および水を自由に摂取）で実施される。

試験化合物
試験される化合物は以下の通りである：
・エキシピアル（登録商標）軟膏（対照）
・１．３３質量％または２．６７質量％でＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）軟膏に配合されたＰＡＴ１６５７（オクチルイソクロロゲンアミドＡ）
・乾癬の誘発剤である５％イミキモドを含むＡｌｄａｒａ（登録商標）クリーム
・０．０５％のプロピオン酸クロベタゾールを含有し、乾癬の局所治療に使用されるＤｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）クリーム（対照製品）

処理群は、以下のように分配される：
− グループ１：乾癬の誘発はないが、１日目から１０日目までの中性軟膏の皮膚適用および７日目から１０日目までの腹腔内の中性軟膏による処置（陰性対照）（ＥＰ／ＥＰ）。
− グループ２：１日目から１０日目までのイミキモドを含有するＡｌｄａｒａ（登録商標）クリームの皮膚適用による乾癬の誘発および７日目から１０日目までのエキシピアル中性軟膏による処置（陽性対照）（ＡＬＤ／ＥＰ）。
− グループ３：１日目から１０日目までのイミキモドを含むＡｌｄａｒａ（登録商標）クリームの皮膚適用による乾癬の誘発および７日目から１０日目までの１．３３％の化合物ＰＡＴ１６５７を含む中性軟膏による治療（ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％）。
− グループ４：１日目から１０日目までのイミキモドを含有するＡｌｄａｒａ（登録商標）クリームの皮膚適用による乾癬の誘発および７日目から１０日目までの２．６７％の化合物ＰＡＴ１６５７を含む中性軟膏による処置（ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％）。
− グループ５：１日目から１０日目までのイミキモドを含むＡｌｄａｒａ（登録商標）クリームの皮膚適用による乾癬の誘発および７日目から１０日目までのＤｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）クリームによる処置（ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標））。

乾癬の誘発と維持
乾癬の誘発を行うためには、剃毛および引き抜きによって、動物の背中から毛を除去して、皮膚組織に直接接触させることが必要であった。１日目から１０日目までの１０日間、約７０ｍｇのＡｌｄａｒａ（登録商標）クリームの毎日の皮膚適用によって、グループ２からグループ５のすべてのマウスに乾癬を誘発した。クリームを、シルクブラシを用いてマウスの剃毛した背部に塗布した。グループ１のマウスについては、１日目から１０日目に約７０ｍｇをシルクブラシで午前中に１０日間適用するという、同じ条件で毎日の皮膚適用を行った。

動物処置
試験すべき２つの用量の化合物ＰＡＴ１６５７、Ｅｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）中性軟膏およびＤｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）クリームを含有する軟膏を、マウスの背中の乾癬誘発領域に７日目から１０日目までの４日間皮膚適用によって投与した。各適用について、乾癬の誘発または非促進のためのＡｌｄａｒａ（登録商標）クリームまたはエキシピアル（登録商標）中性軟膏の適用の少なくとも４時間後に、約１００ｍｇの軟膏またはクリームをシルクブラシで塗布した。

乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）
乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）は、以下の３つのパラメーターに基づいて、実験の１日目から１１日目まで毎日計算した：
・乾癬誘発領域における紅斑、すなわち皮膚発赤の存在は、以下のようにスコア化された：０＝なし、またはそれ以上の紅斑はなし；１＝軽度の紅斑；２＝中程度の紅斑；３＝重度の紅斑；４＝非常に重度の紅斑。
・硬化の程度、すなわち、乾癬誘発領域における皮膚硬化および肥厚は、以下のようにスコア化された：０＝なし、またはそれ以上硬化しない；１＝軽度の硬化；２＝中程度の硬化；３＝重度の硬化；４＝非常に重度の硬化。
・落屑の程度、すなわち乾癬誘発領域における皮膚表面上のプラークの存在は、以下のようにスコア化された：０＝なし、またはそれ以上の落屑はない；１＝軽度の落屑；２＝中程度の落屑；３＝重度の落屑；４＝非常に重度の落屑。
乾癬領域および重症度指数は、これら３つのパラメーターのスコアの合計である。

統計分析
実験の最後に、紅斑、硬化および落屑の程度、および乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）の存在についてのスコアを分析した。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて非パラメトリック分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行って、有意な場合には、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定により、ＥＰ／ＥＰ陰性対照、ＡＬＤ／ＥＰ陽性対照、およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）の処置グループを比較した。Ｓｔａｔｖｉｅｗ（登録商標）５ソフトウェア（ＳＡＳ、ＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．、ＵＳＡ）を用いて統計処理を行い、ｐ＜０．０５の値の場合に、その差は有意であると考えられた。

結果
動物死亡率
４つの処置群において、実験中に死亡は観察されなかった。

動物の行動
４つの処置群において、実験中に異常な挙動は観察されなかった。

乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）
乾癬誘発領域における紅斑の存在
乾癬の維持および８日目から１１日目の処置適用の期間中に、以下の有意差が観察された。

− ８日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの乾癬誘発領域における紅斑の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均スコアよりも有意に低かった（それぞれ、ｐ＝０．００１；ｐ＝０．００７およびｐ＝０．００７）。

− ９日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの乾癬誘発領域における紅斑の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均スコアよりも有意に低かった（それぞれｐ＝０．００２；ｐ＝０．００２およびｐ＝０．００４）。

− １０日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの乾癬誘発領域における紅斑の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均スコアよりも有意に低かった（いずれの場合もｐ＝０．００１）。ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％群のマウスの乾癬誘発領域における紅斑の平均スコアは、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群（ｐ＝０．０３７）のマウスのそれより有意に低く、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％群は、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスより有意に低い傾向を示した（ｐ＝０．０７９）。

− １１日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの乾癬誘発領域における紅斑の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均スコアよりも有意に低かった（いずれの場合もｐ＝０．００１）。ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％およびＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％群のマウスの乾癬誘発領域における紅斑の平均スコアは、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの平均スコアよりも有意に低かった（ｐ＝０．００１およびｐ＝０．０１４）。

乾癬誘発領域における硬化の程度
乾癬の維持および８日目から１１日目の処置適用の期間中に、以下の有意差が観察された。

− ８日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの乾癬誘発領域における硬化程度の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群のマウスの平均よりも有意に低かった（それぞれｐ＝０．００１；ｐ＝０．００４およびｐ＝０．００１）。

− ９日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの乾癬誘発領域における硬化程度の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群のマウスの平均よりも有意に低かった（それぞれｐ＝０．００１；ｐ＝０．００１およびｐ＝０．００１）。ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％群のマウスの乾癬誘発領域における硬化程度の平均スコアは、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの平均スコアよりも有意に高かった（ｐ＝０．０１５）。

− １０日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの乾癬誘発領域における硬化程度の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群のマウスの平均よりも有意に低かった（いずれの場合もｐ＝０．００１）。ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％およびＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％群のマウスの乾癬誘発領域における硬化程度の平均スコアは、両方の場合について、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの平均よりも有意に高かった（ｐ＝０．０２５）。

− １１日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの乾癬誘発領域における硬化程度の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均よりも有意に低かった（いずれの場合もｐ＝０．００１）。ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％群のマウスの乾癬誘導領域における硬化程度の平均スコアは、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスよりも有意に高い傾向を示した（ｐ＝０．０６３）。

乾癬誘発領域における落屑の程度
乾癬の維持および８日目から１１日目の処置適用の期間中に、以下の有意差が観察された。

− ８日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの乾癬誘発領域における落屑の程度の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均よりも有意に低かった（それぞれ、ｐ＝０．００７；ｐ＝０．００６およびｐ＝０．０１３）。

− ９日目および１０日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスの乾癬誘発領域における落屑の程度の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均よりも有意に低かった（いずれの場合もｐ＝０．００１）。

− １１日目に、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの乾癬誘発領域における落屑の程度の平均スコアは、ＡＬＤ／ＥＰ群におけるマウスの平均よりも有意に低かった（いずれの場合もｐ＝０．００１）。ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％群のマウスの乾癬誘導領域における落屑の程度の平均スコアは、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスのそれより有意に高く、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％群は、ＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群のマウスよりも有意に高い傾向があった（ｐ＝０．０５９）。

・乾癬領域と重症度指数（ＰＡＳＩ）
乾癬領域および重症度指数（ＰＡＳＩ）は、乾癬誘発および治療領域における紅斑の存在、硬化の程度および落屑の程度のスコアの合計である。図１４は、実験中の５つの処置群におけるマウスの平均の乾癬領域および重症度指数を示す。

Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験は、１日目に乾癬の誘発開始前の５つの処置群におけるマウスの平均の乾癬領域と重症度指数との間に有意差がなかったことを示す。

乾癬誘発導期間中、および２日目から７日目の治療開始前には、ＡＬＤ／ＥＰ、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）におけるマウスの平均の乾癬領域および重症度指数は、図１４のｘ軸合流して×印つきのカーブで示されるＥＰ／ＥＰ群のマウスよりも有意に高かった（それぞれ２日目については、ｐ＝０．００９；ｐ＝０．００９；ｐ＝０．００３およびｐ＝０．００９、そして３日目から７日目についてはすべての場合にｐ＝０．００１）。

乾癬の維持および８日目から１１日目の処置適用の期間中に、以下の有意差が観察された。

− ８日目について、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの平均乾癬領域および重症度指数は、図１４に丸印つきのカーブで示されるＡＬＤ／ＥＰ群のマウスのそれよりも有意に低かった（それぞれ、ｐ＝０．００１；ｐ＝０．００１およびｐ＝０．００１）。

− ９日目、１０日目および１１日目については、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−１．３３％、ＡＬＤ／ＰＡＴ１６５７−２．６７％およびＡＬＤ／Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）群におけるマウスの平均の乾癬領域および重症度指数は、図１４に丸印つきのカーブで示されるＡＬＤ／ＥＰ群のマウスのそれより有意に低かった（すべての場合においてｐ＝０．００１）。

結論
試験した２つの用量における化合物ＰＡＴ１６５７は、乾癬の処置に対して有意な効果を示した。化合物ＰＡＴ１６５７は、Ｄｅｒｍｏｖａｌ（登録商標）クリームに匹敵する程度で、乾癬誘発領域における紅斑の存在、乾癬誘導領域における硬化の程度、および乾癬誘導領域における落屑の程度を有意に減少させ、したがって乾癬領域および重症度指数を有意に減少させる。

実施例５：皮膚利点の観点からの化合物ＰＡＴ１６５７の特徴付け
検討は、真皮生物学、結合組織再構築および老化に関与する９４の遺伝子の発現についてｑＲＴ−ＰＣＲによる化合物ＰＡＴ１６５７の効果を測定することからなった。

手順は、単層の正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の培養培地中に化合物ＰＡＴ１６５７を２４時間適用し、様々なＲＮＡ集団を分析して、リアルタイムｑＲＴ−ＰＣＲによって示差的に発現される遺伝子を同定することからなった。

材料および方法
この試験は、増殖能力が約４０％で、抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５１４０−１２２）を含み、血清を含まないＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３１８８５−０４９）中に単層培養の正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−２５２２、起源：包皮）で実施した。細胞は、５％ＣＯ２を含む３７℃の湿潤雰囲気中に維持された。

予備的な細胞毒性試験により、遺伝子発現試験のための化合物ＰＡＴ１６５７の作業濃度を４μＭ（ＤＭＳＯで調製）に決定した。

化合物ＰＡＴ１６５７をＮＨＤＦ培養培地中に２４時間（ｎ＝３）適用した。活性薬剤の調製に使用した溶媒ＤＭＳＯ（ＮＨＤＦに対して１％）で処理した対照も分析した。処置の終わりに、全ＲＮＡ集団を抽出し、それらの完全性をキャピラリー電気泳動で分析し、９６ウェルＴａｑＭａｎマイクロ流体カード（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓに特注）を用いたｑＲＴ−ＰＣＲによって遺伝子発現の差異を分析し、真皮および表皮の主要機能を標的とした。本パラグラフの実施の技術的詳細は、特許出願ＦＲ１６５０７４５の実施例１の「材料および方法」の項、さらに具体的には「遺伝子発現の変化の分析」（２６頁２２行目から２８頁９行目）に説明される。

活性薬剤によって誘導された遺伝子発現変化は、それぞれのＤＭＳＯ溶媒対照に基づく相対量（ＲＱ）として表される。

結果
化合物ＰＡＴ１６５７は多くの顕著な誘導を誘導する。

結果は表（表７）にまとめられる。表は、正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）に２４時間適用した化合物ＰＡＴ１６５７を用いて有意に変化する有益な化粧効果を表す遺伝子を示す。

表７：正常ヒト真皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ）に２４時間適用された抽出物ＰＡＴ１６５７（４μＭ）で有意に増加する遺伝子。遺伝子記号、遺伝子名、１％ＤＭＳＯ媒体に基づく相対発現量（ＲＱ）およびｐ値を示す。

治癒効果
加速された治癒は、繊維芽細胞の皮膚病変部位への移動、血管新生の刺激、およびコラーゲンの沈着によって特に促進される。化合物ＰＡＴ１６５７は、皮膚治癒において役割を果たすケモカインおよび血管新生メディエーターをそれぞれコードするＣＣＬ５（２８．１３ｘ）およびＶＥＧＦＡ（８．３ｘ）遺伝子の発現を増加させる。このケモカインは、皮膚治癒プロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている。それは、皮膚病変部位への皮膚幹細胞（ＤＳＣ）の移動に関与する。このプロセスは、再上皮化、真皮における線維芽細胞の再増殖、および血管形成に必須である（Ｋｒｏｅｚｅｅｔａｌ．，２００９）。
細胞外マトリックスリモデリングに関与するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子、例えばＭＭＰ１（６．９ｘ）およびＭＭＰ３（３．１ｘ）が誘導される。メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリクスリモデリングを介して皮膚創傷修復プロセスにおいて役割を果たす（Ｓｔｅｖｅｎｓら，２０１２）。メタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ１）は、皮膚のＩ型およびＩＩＩ型コラーゲン線維の切断を開始する。このコラーゲン分解のプロセスは、ＭＭＰ３によって継続される（Ｋｒｉｅｇら，２０１１）。

したがって、化合物ＰＡＴ１６５７は、ケラチノサイトの再上皮化および血管新生を促進し、したがって創傷閉鎖を促進することによって治癒を促進することが判明したかもしれない。

再生効果：
ＰＯＵ５Ｆ１およびＮＡＮＯＧ並びにＫＬＦ４遺伝子は、皮膚幹細胞マーカー（それぞれ５．１倍、４．７倍および１．９倍）である。それらは、分化した細胞を多能性幹細胞に再プログラミングするプロセスに関与している。後者は、皮膚の恒常性を維持し、損傷を修復し、組織を再生するために重要である（Ｊｅｒａｂｅｋら，２０１４）。

アンチエイジング効果：
酸化ストレス応答に関与する多くの遺伝子：ＳＯＤ２（４．７ｘ）、ＲＯＲＡ（４．４ｘ）、ＴＸＮＲＤ１（２．８ｘ）、ＦＴＬ（２．１ｘ）、ＭＴＮＲ１Ａ、ＮＯＸ１、ＲＢＰ２およびＧＳＳも過剰発現する。ＳＯＤ２遺伝子によってコードされるスーパーオキシドジスムターゼ２は、ＲＯＳに対する第一の防御系に関与するミトコンドリアタンパク質である。それは、スーパーオキシドアニオンをヒドロペルオキシドに変換し、ヒドロペルオキシドは、カタラーゼおよびペルオキシレドキシンによって酸素および水に変換される（Ｗｅｙｅｍｉら、２０１２）。

細胞ストレスによって損傷されたＤＮＡを修復する機構に関与するタンパク質をコードする遺伝子：ＤＤＩＴ３、ＧＡＤＤ４５ＡおよびＳＩＲＴ１も、それらの発現を増加させる。

これらの遺伝子のいくつかの過剰発現は、皮膚老化の兆候を加速するＵＶ線のような過剰のフリーラジカルを生成する酸化促進ストレスの影響を軽減する、または反応性酸素種も生成する様々な炎症誘発性の皮膚病変または状態に対抗する、化合物ＰＡＴ１６５７の能力を示す。

参考文献
Baranano et al.: PNAS, Vol.58, NO.25, PP.16093−16098, December 2002.
Fitzpatrick, et al.: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 299, NO.3, PP.915−920, December 2001.
Gianfranco Peluso et al.; Journal of Natural Products, Vol.58, NO.5, pp.639−646, May 1995 (Abstract).
Jerabek et al.: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) − Gene Regulatory Mechanisms, Vol.1839, Issue 3, PP.138−154, March 2014.
Krieg et al.: Experimental Dermatology, Vol.20, NO.8, PP.689−695, August 2011.
Lee, SA et al.: Pharmacology, Vol.90, Issue 3−4, PP.183−192, August 2012.
Kroeze et al.: Journal of Investigative Dermatology, Vol.129, NO.6, PP.1569−1581, June 2009.
Otterbein et al.: American Journal of Pathology, Vol.163, NO.6, PP. 2555−2563, December 2003.
Stevens et al.: Molecular Biology of the Cell, Vol.23, NO.6, PP.1068−1079, March 2012.
Stocker et al.: PNAS, Vol.84, PP.5918−5922, August 1987.
Xinyu Wang et al.: European Journal of Pharmacology, Vol.635, PP.16−22, March 2010.
Guenin−Mace et al.: Science Translational Medicine, Vol.7, Issue 289, PP.289ra85, May 2015.
Weyemi et al.: Aging, Vol.4, NO.2, PP.116−118, February 2012.

Claims

一般式（ＩＡ）

（ここで
・Ｒ_１ＡおよびＲ_２Ａは、互いに独立して
− Ｈ、但し、Ｒ_１ＡおよびＲ_２Ａは両方とも水素原子ではなく、
− ブチル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０のアルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリールまたはアリールアルキル基、または
− Ｃ_７−Ｃ_１８アリール基であり；
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイルオキシ基、マロイルオキシ基、カフェオイルマロイルオキシ基またはマロイルカフェオイルオキシ基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではなく、さらにＱ _３またはＱ _５の一方がカフェオイルオキシ基、且つＱ _１、Ｑ _４およびＱ _３またはＱ _５の他方がＯＨ基である化合物の場合を除く）、
の化合物もしくは化合物の混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物。
Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５が、互いに独立して、ＯＨ基またはカフェオイルオキシ基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つがＯＨ基ではないことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
基Ｑ _１、Ｑ _３、Ｑ _４およびＱ _５のいずれか２つはカフェオイルオキシ基を表し、他の２つはＯＨ基を表すことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
Ｑ_１がＯＨ基を表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１Ａが水素原子であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ _２Ａがブチル基またはＣ _７ −Ｃ _３０アルキル基であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
Ｑ_１およびＱ_４がＯＨ基を表し、Ｑ_３およびＱ_５がカフェオイルオキシ基を表し、Ｒ_１Ａが水素原子であり、Ｒ_２Ａがブチル基、オクチル基、ドデシル基、オクタデシル基、フェニルブチル基またはナフチル基であることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
一般式（ＩＡ）

（ここで
・Ｒ_１ＡおよびＲ_２Ａは、互いに独立して
− Ｈ、但し、Ｒ_１ＡおよびＲ_２Ａは両方とも水素原子ではなく、
− ブチル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０のアルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリールまたはアリールアルキル基、または
− Ｃ_７−Ｃ_１８アリール基であり；
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイルオキシ基、マロイルオキシ基、カフェオイルマロイルオキシ基またはマロイルカフェオイルオキシ基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではなく、さらにＱ _３またはＱ _５の一方がカフェオイルオキシ基、且つＱ _１、Ｑ _４およびＱ _３またはＱ _５の他方がＯＨ基である化合物の場合を除く）、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物の製造方法であって、多置換キナ酸が、式ＨＮＲ_１ＡＲ_２Ａの化合物と反応する工程ａ）を含むことを特徴とする方法。
請求項８に記載の方法であって、Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５が、互いに独立して、ＯＨ基またはカフェオイル基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つがＯＨ基ではないことを特徴とする方法。
請求項９に記載の方法であって、基Ｑ _１、Ｑ _３、Ｑ _４およびＱ _５のいずれか２つはカフェオイル基を表し、他の２つはＯＨ基を表すことを特徴とする方法。
ポリカフェオイルキナ酸が、３，５−ジ−Ｏ−カフェオイルキナ酸であることを特徴とする請求項８から１０のいずれか１項に記載の方法。
請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法であって、Ｒ_１Ａが水素原子であり、より特にはＲ_１Ａが水素原子であることを特徴とする方法。
請求項１２に記載の方法であって、Ｒ _２Ａがブチル基、またはＣ _７ −Ｃ _３０アルキル基であることを特徴とする方法。
請求項８から１３のいずれか１項に記載の方法であって、式ＨＮＲ_１ＡＲ_２Ａの化合物が、以下の化合物：オクタン−１−アミン、ブタン−１−アミン、ラウリルアミン、１−オクタデシルアミン、４−フェニルブタン−１−アミンまたは２−ナフチルアミンの１つから選択されることを特徴とする方法。
請求項８から１４のいずれか１項に記載の方法であって、工程ａ）の前に、カルボキシル基活性化剤によって多置換キナ酸のカルボキシル基を活性化する工程が行われることを特徴とする方法。
請求項８から１５のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物。
炎症または炎症性疾患を予防および/または治療するために用いられる医薬組成物であって、一般式（ＩＢ）

（ここで
・Ｒ_１ＢおよびＲ_２Ｂは、互いに独立して
− Ｈ、
− ブチル基、
− Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキル基、
− Ｃ_７−Ｃ_３０アルキルアリールもしくはアリールアルキル基、または
− Ｃ_６−Ｃ_１８アリール基であり；
そして
・Ｑ_１、Ｑ_３、Ｑ_４およびＱ_５は、互いに独立して、ＯＨ基、カフェオイルオキシ基、マロイルオキシ基、カフェオイルマロイルオキシ基またはマロイルカフェオイルオキシ基を表し、但し、これらの基の少なくとも１つはＯＨ基ではなく、さらにＱ _３またはＱ _５の一方がカフェオイルオキシ基、且つＱ _１、Ｑ _４およびＱ _３またはＱ _５の他方がＯＨ基である化合物の場合を除く）の化合物もしくは化合物の混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくは水和物を含む医薬組成物。
請求項１７に記載の医薬組成物であって、一般式（ＩＢ）の化合物が、請求項１から７または１６のいずれかに記載の一般式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする医薬組成物。
請求項１７または１８に記載の医薬組成物であって、炎症性疾患が、
喘息、乾癬、鼻炎、関節症から選択される過度の特異的免疫系応答に起因する炎症性疾患；レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸炎、全身性エリテマトーデスから選択される自己免疫疾患；並びに成人呼吸窮迫症候群による疾患、敗血症ショック、酸素毒性、敗血症に続発する多臓器不全症候群、外傷に続発する多臓器機能不全症候群、体外循環による組織再灌流傷害、心筋梗塞、急性糸球体腎炎、血管炎、反応性関節炎、急性炎症成分による皮膚症、脳卒中、熱傷、血液透析、細胞アフェレーシス、壊死性腸炎および顆粒球輸血関連症候群から選択される過度の非特異的免疫系応答に起因する疾患から選択される医薬組成物。
請求項１９に記載の医薬組成物であって、炎症性疾患が乾癬である医薬組成物。
請求項１８に記載の医薬組成物であって、皮膚炎症の処置もしくは予防、または治癒の促進に用いるための医薬組成物
請求項１から７または１６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含む化粧品組成物であって、皮膚老化の処置および／または予防に使用するための、皮膚に沈静効果または鎮静効果を得るための、並びに皮膚組織の再生を促進するための化粧品組成物。