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EP1335720A1 - Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems - Google Patents

Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems

Info

Publication number
EP1335720A1
EP1335720A1 EP01989426A EP01989426A EP1335720A1 EP 1335720 A1 EP1335720 A1 EP 1335720A1 EP 01989426 A EP01989426 A EP 01989426A EP 01989426 A EP01989426 A EP 01989426A EP 1335720 A1 EP1335720 A1 EP 1335720A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
hydroxy
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01989426A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank-Gerhard BÖSS
Ulf Brüggemeier
Stephan-Nicholas Wirtz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1335720A1 publication Critical patent/EP1335720A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the use of sulfonamides for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases which can be treated with a 5-HT 6 antagonist, in particular diseases of the central nervous system.
  • N-aryl-benzenesulfonamides The phototechnical application of N-aryl-benzenesulfonamides is known for example from US-A-3,482,971 and US-A-3,925,347.
  • WO 90/09787 discloses N-aryl-arenesulfonamides as radio- or chemosensitizing agents in cancer therapy.
  • EP-A-0 815 861 describes N-indolyl-benzenesulfonamides with affinity for the 5-HT 6 receptor for combating central nervous disorders.
  • N-Aryl-arenesulfonamides with 5-HT 6 -receptor-antagonistic activity for the treatment of diseases of the central nervous system are known from WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 and WO 00/12073.
  • R represents a group selected from the following formulas
  • R 3 represents hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, each of which can be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, amino , Mono- or di (-CC 6 ) -alkylamino, (-C-C 6 ) alkanoylamino, (-C-C 6 ) alkanoyloxy, (-C-C 6 ) alkanoyl, carboxy, (-C-C ⁇ ) alkoxycarbonyl, carbamoyl , Mono- or di (-CC 6 ) alkylaminocarbonyl and cyano, or
  • R represents (C 6 -C ⁇ o) arylsulfonyl, (C 6 -C ⁇ o) arylcarbonyl, the (CQ-
  • C ⁇ o) aryl group can each be substituted by 1 to 3 substituents, which are selected from the group consisting of halogen, (C ⁇ -C 3 ) alkyl, carboxy, (C ⁇ -C 3 ) alkoxycarbonyl, carbamoyl, Mono- or di (C ⁇ -C6) alkylamino-carbonyl, cyano, hydroxy and (C ⁇ -C3) alkoxy, or
  • R 3 stands for (-C-C 6 ) alkanoyl, (-C-C 6 ) alkylsulfonyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkylcarbonyl, camphorsulfonyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkylsulfonyl, or
  • R 3 represents R 4 -X-CO- or R 4 -X-CS-, wherein
  • X is O, S, NR, where R is hydrogen or (Ci-C) alkyl
  • R 4 represents (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, and
  • R 6 is (C 2 -C 6) alkenyl or (C 1 -C 4) alkyl, which may be mono- to triple identical or different by amino, protected amino, (C 1 -C 4 ) alkylamino, hydroxy, cyano, halogen, azido,
  • Nitro, trifluoromethyl, carboxyl or phenyl is substituted, where phenyl in turn can be substituted up to twice, identically or differently by nitro, halogen, hydroxy, (dC 4 ) alkyl or (Ci-C 4 ) alkoxy, or
  • R (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ o) a ⁇ yl or hydrogen, or (C ⁇ -C 8 ) alkyl,
  • (-CC) alkyl is optionally substituted by cyano, methylthio, hydroxy, mercapto, guanidyl or by a group of the formula -NR 12 R 13 or R 14 -OC-,
  • R 12 and R 13 independently of one another are hydrogen, (-CC) alkyl or phenyl,
  • R 14 is hydroxy, benzyloxy, (-C-Ce) alkoxy or the group -NR 12 R 13 listed above,
  • R 10 and R 11 are identical or different and denote hydrogen or an amino protecting group
  • R 7 represents hydrogen or a radical of the formula embedded image in which
  • R 8 ' , R 9 , R 10' and R ⁇ have the meaning given above for R 8 , R 9 , R 10 and R 11 and are the same or different with this, and their salts
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesul - Fonic acid, phenyl sulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention. Particularly preferred are, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or. Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can occur in various stereochemical forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Invention includes.
  • (C 1 -C 6) alkyl generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms.
  • (Ci-C ⁇ alkyl or (-C-C 3 ) alkyl) in the context of the invention generally for straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl. Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl.
  • Cycloalkyl stands for cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms includes, for example: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Cyclopropyl is preferred.
  • C ⁇ -Cg alkoxycarbonyl includes, for example, straight-chain or branched-chain alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms ((-C ⁇ - C4) alkoxy), more preferably alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms ((C ⁇ -C3) alkoxy).
  • methoxy can be mentioned, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and isohexoxy. Methoxy, ethoxy and propoxy are preferred.
  • Mono- or di (C ] ⁇ C6) alkylamino in the context of the invention includes those whose alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms. These can be symmetrical or asymmetrical alkylamino groups, such as dimethylamino, diethylamino, methylethylamino etc. This also applies to the mono- or di (C ⁇ -C6) alkylamino part in the mono- or di (C ⁇ -C 6 ) - Alkylaminocarbonyl group.
  • (C6-C o) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl stands for rings containing 5- to 10-membered heteroatoms, which may contain 1 to 8 heteroatoms in the ring, which are selected from O, S and N and include, for example, pyridyl, furyl, Thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolicenyl, indolyl, benzo [b] - thienyl, benzimdiazolyl, pyridoimidazolyl, indazolylolinyl, quinolyl, quinolyl, quinyl
  • 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycles include, for example: pyrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyridyl, furyl, thienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, etc.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • (C 6 -C i Q ) aryl In terms of and -carbonyl, reference is made to the above-mentioned definitions for (C 6 -C i Q ) aryl.
  • (C j -CgJAlkanoyl and (Ci-C ⁇ alkanoyl in the definition of (Ci-CgjAlkanoyloxy and (C ⁇ -C6) alkanoylamino is in the context of the invention represents straight-chain or comparabletechnischgtkettiges alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, Examples which may be mentioned. Formyl, Acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, pivaloyl and hexanoyl.
  • alkanediyl group with up to 6 carbon atoms denotes straight-chain or branched-chain hydrocarbon groups which are linked to other radicals at two positions.
  • alkanediyl groups are: -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - 5 -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -, -C ( CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 - etc.
  • Amino protecting groups in the context of the invention are the usual amino protecting groups used in peptide chemistry.
  • These preferably include: benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl,
  • 5-HT 6 receptor antagonists in the sense of the invention are compounds which bind to the human 5-HT 6 receptor and act there antagonistically.
  • these compounds show binding to human in the assay described below recombinant 5-HT 6 receptors', a Kj of less than 10 "5 M, and in one of the functional tests described below, 'cAMP determinations'and' h5HT 6 - luciferase reporter gene test ', an antagonistic effect (IC 50 value of less than 10 "5 M).
  • Diseases that can be treated with a 5-HT 6 receptor antagonist are, in particular, disorders of the central nervous system.
  • disorders of the central nervous system include cognitive disorders such as Alzheimer's disease, age-related memory disorders, dementia that occurs after a stroke, frontotemporal dementia, vascular dementia, Korsakoff syndrome and other forms of dementia (Sleight et al.,
  • Cognitive disorders in particular Alzheimer's disease or other forms of dementia.
  • the invention includes the use of compounds of the formulas
  • the invention includes the use of compounds of the formulas according to the invention
  • the invention includes the use according to the invention of compounds of the general formula (I), in which:
  • R stands for a group that is selected from the formulas:
  • R 3 has the meaning given above
  • the invention includes the use according to the invention of compounds of the general formula (I) in which: R 3 represents hydrogen, (-C 6 ) alkyl or (-C 6 ) alkanoyl, and
  • R 6 is (-C-C ⁇ ) alkyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxy, and
  • R 7 is hydrogen
  • the invention includes the use according to the invention of compounds of the general formula (I) in which R 6 is tert-butyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxyl, and their salts.
  • the compounds according to the invention can be prepared as follows:
  • the reaction is preferably carried out in the presence of bases such as pyridine, triethylamine and Hunig base etc.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R 1a represents a group selected from the following formulas:
  • R 3 is as defined above and A is a conventional leaving group, in a manner known per se in the presence of a base to give compounds of the general formula
  • R is as defined above and R is a group selected from the following formulas:
  • A is a common one used in nucleophilic substitution reactions
  • Halogen e.g. chlorine, bromine, iodine
  • Ts Tosyl
  • OMes Mesyl
  • Bases preferred in the reaction are tertiary amines such as pyridine, Hunig base, etc., alkali metal hydroxide and alkali metal carbonate.
  • the reaction is preferably carried out in inert solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, dimethylformamide etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -10 ° C to 100 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R is as defined above and R is a group selected from the following formulas:
  • R 1d represents a group selected from the following formulas:
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as 1,4-dioxane or 1,2-dichloroethane.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to the boiling point of the particular solvent at atmospheric pressure.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R is as defined above and R has the following formulas:
  • Alkali metal hydroxides include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., with lithium hydroxide being preferred.
  • the reaction is preferably carried out in homogeneous aqueous solvent systems.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to 70 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R is as defined above and R 1f has the following formulas
  • R, 3b represents (-C-Ce) alkanoyl, in a manner known per se with complex
  • R 2 is as defined above and R 9 has the following formulas: wherein R 3c is (-C-C 6 ) alkyl.
  • Complex metal hydrides preferably used in the reaction are lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -50 ° C to 40 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • indole and indoline compounds can be represented as follows:
  • the isomole compounds are e.g. available according to the following scheme:
  • the sulfonyl chloride 1 is prepared, for example, according to ALBorrer, E. Chinoporos, M. Filosa, SR Herrchen, CR Petersen, CA Stern, J. Org. Chem. 53, 2047 (1988).
  • the sulfonyl chloride 3 can be prepared analogously to the above reaction.
  • the production of the sulfonyl chloride 2 takes place e.g. according to P. R. Carlier, M. P.
  • the compounds of the general formula (I) can then be obtained from these compounds after reaction with the amines of the formula (III), saponification of the acetyl group, for example with LiOH / H 2 O and subsequent reaction with R -A.
  • the aniline 4 is produced e.g. in accordance with U.S. Patent No. 3,979,202.
  • the aniline 6 is produced e.g. according to S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint S, 1657 (1986).
  • Aniline 7 is produced, for example, according to WO 9631462.
  • Aniline 8 is prepared, for example, according to RW Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29: 807 (1994).
  • Anilines 5 and 9 are prepared in an analogous manner.
  • HT 6 receptors can be determined as follows. Membranes of HEK293 cells expressing human recombinant 5-HT 6 receptors (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville MD 20705, USA) were suspended in a ratio of 1:40 in ice-cold sample buffer consisting of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl 2 , 0.5 mM EDTA, 0J% ascorbic acid and 10 ⁇ M Pargyline (pH 7.4) and homogenized
  • Example 44 has a Kr value of 12 nM.
  • the antagonistic effect of 5-HT 6 ligands can be determined on HEK293 cells which express recombinant human 5-HT 6 receptors.
  • HEK293 cells that express recombinant human 5-HT 6 receptors are washed, detached from the culture dish, centrifuged twice and suspended again.
  • dulbecco's modified Eagle Medium (DMEM) without phenol red 80 ⁇ l of suspension are transferred to a 96-well plate at a density of 10,000 cells / well and incubated at 37 ° C. for 30 min.
  • E B + E 0 * IC 50 / (I + IC 50 ), where E is the measured cAMP concentration, E 0 the cAMP concentration produced in the presence of 100 nM 5-HT without antagonist, B the basal value of the cAMP concentration, and I the concentration of the
  • test protocol was used for the substance screening: The stock cultures were grown in -MEM with 5% dialyzed FCS at 37 ° C. under 5% CO 2 and split 1:10 after 3 days in each case. Test cultures were seeded with 5000 cells per well in 96-well plates in Optimem Medium (GIBCO) and grown for 70 hours at 37 ° C. The substances dissolved in DMSO were diluted 1 x in medium and pipetted to the test cultures (maximum DMSO final concentration tration in the test batch: 0.5%). 10 minutes later, serotonin (5-HT) was added and the cultures were then incubated at 37 ° C. for 4 hours.
  • the cAMP increase induces the expression of the reporter gene luciferase. Antagonists reduce this induction.
  • lysis reagent 25 mM triphosphate, pH 7.8 with 2 mM DTT, 10% glycerol, 3%
  • IC 50 values were calculated using the GraphPadPrism program (Hill equation, specifically: one-site competition).
  • Suitable animal models for this are e.g. passive or active avoidance behavior, classic or operant conditioning, spatial orientation tests, or object or subject recognition tests.
  • Morris test which is based on spatial memory, is recommended as a particularly suitable model (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
  • Test is ideal for evaluating learning and memory requirements Effect of substances.
  • rats or mice are trained to locate an invisible platform as the only way out of a water-filled swimming pool.
  • a proven method is to train the animals four times a day for 5 days.
  • the test substances are administered on a daily basis at a defined time, for example 30 minutes before the first swimming test. Controls are given the appropriate vehicle.
  • the learning performance of the animals is expressed in a training-related shortening of the swim distance between the starting position and the platform, as well as in a reduction in the swimming time until the platform is reached, i.e. the better the animal remembers the location of the platform, the shorter the distance covered and the faster the platform is reached.
  • the test is performed on cognitively impaired animals, such as old animals or animals with experimentally induced brain damage. Treating rats with scopolamine severely affects learning performance in the Morris test. This cognitive deficit is an animal model for Alzheimer's disease.
  • the object recognition test is a memory test. It measures the ability of rats (and mice) to distinguish between known and unknown objects.
  • test is carried out as described (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J.,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani , K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Ewr. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
  • a rat In a first run, a rat is confronted with two identical objects in an otherwise empty larger observation arena. The rat will examine both objects extensively, i.e. sniff and touch. In a second round, after an interval of 24 hours, the rat is put back into the
  • a discrimination index greater than zero means that the rat inspects the new object longer than the old one; i.e. the rat recognized the old object.
  • the new active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should be in a concentration of about 0.5 to
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, it being possible, for example if organic solvents to be used as diluents, to use organic solvents as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually, intravenously or intravitally, optionally as a depot in an implant.
  • N-acetyl-indoline-5-sulfonyl chloride was prepared using literature procedures (Borrer et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 2047) as was N-acetyl-indoline-6-sulfonyl chloride (Carlier et al. J. Org. Chem 1994, 59, 3232).
  • N-acetyl-isoindoline-5-sulfonyl chloride was prepared from N-acetylisoindoline and chlorosulfonic acid in analogy to N-acetyl-indoline-5-sulfonyl chloride.
  • N-ethylindoline and isoindoline sulfonamides of Examples 15, 20, 35, 30, 34, 8, 11, 27, 46, 41, 40, 62, 60 and 57 of the following table were obtained in the same way.
  • V / V 1: 1)
  • the group -N- in the notation of the formulas in the table above means that the group may be saturated by a hydrogen atom (-NH-),

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

Description

SULFONAMIDEN ZUR BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN DES ZENTRALEN NERVENSYSTEMS
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Die fototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.
Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemosensi- bilisierungsmittel in der Krebstherapie.
Die EP-A-0 815 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5- HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.
N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arzneimittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/03492.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/03492 beschriebene Verbindungen 5-HT6- Rezeptor-antagonistische
Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6- Rezeptors behandelbar sind. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
worin
R für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
— für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylamino, (Cι-C6)Alkanoylamino, (Cι-C6)Alkanoyloxy, (Cι-C6)Alkanoyl, Carboxy, (Cι-Cβ)Alkoxy- carbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R für (C6-Cιo)Arylsulfonyl, (C6-Cιo)Arylcarbonyl steht, deren (CQ-
Cιo)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halo- gen, (Cι-C3)Alkyl, Carboxy, (Cι-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (Cι-C3)Alkoxy, oder
R3 für (Cι-C6)Alkanoyl, (Cι-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkylcar- bonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR steht, worin R für Wasserstoff oder (Ci- C )Alkyl steht, und
R4 für (d-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-Cιo)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
worin
R6 (C2-Cβ)Alkenyl oder (Cι-Cs)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (Cι-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido,
Nitro, Trifluoπnethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (d-C4)Alkyl oder (C-i- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln oder -L-O-CO-Q steht, worin
für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
für (C-|-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Car- boxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
woπn
die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
15 R Wasserstoff bedeutet,
R (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-Cιo)Aιyl oder Wasserstoffbedeutet, oder (Cι-C8)Alkyl bedeutet,
20 wobei das (Cι-Cs)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani- dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
25 worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-Cs)Alkyl oder Phenyl bedeuten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (Cι-Ce)AIkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR12R13 bedeutet,
10 oder das (Cι-Cs)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-Cιo)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (Cι-Cs)-Alkoxy oder durch die 15 Gruppe -NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeutung haben,
20 oder das (Cι-Cδ)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Hete- rocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (Cι-Ce)-Alkyl substituiert
25 oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
30
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel woπn
R8', R9 , R10'und Rπ die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und deren Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro- nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen A inen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfaßt.
(Cι-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre- chend stehen (Ci-C^Alkyl bzw. (Cι-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl. Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. -Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
(C3-Cβ)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist Cyclo- propyl.
Die wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (Cι-Cg)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((Cι-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen ((Cι-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C]^C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(Cι-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(Cι-C6)-Alkylaminocarbonyl- Gruppe.
(C6-C o)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 8 Heteroatome im Ring enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]- thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 6-gliedrige stickstoffhaltige Heterocyclen schließen beispielsweise ein: Pyrro- lidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defmi- tionen für (C6-C i Q) Aryl verwiesen. (Cj-CgJAlkanoyl sowie (Ci-C^Alkanoyl in der Definition (Ci-CgjAlkanoyloxy und (Cι-C6)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver- zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-5 -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- etc.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxy- carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert- butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl,
4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, ,Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren', einen Kj von weniger als 10"5 M, und in einem der unten beschriebenen funktionellen Tests, ,cAMP-Bestimmungen' und ,h5HT6- Luciferase Reportergen Test', eine antagonistische Wirkung (IC50 Wert von weniger als 10"5 M).
Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien genannt kognitive Störungen wie die Alzheimersche Krankheit, altersbedingte Gedächtnisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz, Korsakoff Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al.,
Drug News and Perspectives 1997, 10, 214-224), die Parkinsonsche Krankheit, sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 130, 1606- 1612), Migräne, Angst, Panik Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshandlungen,
Schlafstörungen, Eßstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntingtonscher Krankheit, Schädel- Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formeln
ein , worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formeln
ein , worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
— für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) ein, worin: R3 für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder (Cι-C6)Alkanoyl steht, und
R2 τ oder stehtj
worin
R6 (Cι-Cβ)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer besonders bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfϊn- dungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R wie oben defimert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
worin R wie oben definiert ist, und
R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
mit Verbindungen der Formel (IV): R3-A (IN)
worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ib) um:
worin R wie oben definiert ist und R für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R wie oben definiert ist.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete
Abgangsgruppe dar, wie z.B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl) und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (C) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
(Ic)
worin R wie oben definiert ist und R für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano- para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) um:
worin R2 wie oben definiert ist, R1d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R wie oben definiert ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan oder 1,2- Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
worin R wie oben definiert ist und R die folgende Formeln aufweist:
in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser mit Alkahmetallhydroxiden zu Verbindungen der Formel (Ia) um.
Alkahmetallhydroxiden schließen dabei beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc. ein, wobei Lithiumhydroxid bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
worin R wie oben definiert ist und R 1f die folgende Formeln aufweist
worin R ,3b für (Cι-Ce)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen
Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R 9 die folgende Formeln aufweist: worin R3c für (Cι-C6)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumalumi- niu hydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -50°C bis 40°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionschemata illustriert werden.
Die Darstellung der Indol- und Indolin- Verbindungen kann wie folgt erfolgen:
Aus den unsubstituierten Indol- und Indolinverbindungen (R = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R -A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben erhältlich.
Die Isomdolmverbindungen sind z.B. nach folgendem Schema erhältlich:
Aus den unsubstituierten Isomdolmverbindungen (R 3 _ = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R -A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben erhältlich.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid-Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird durch folgendes Reaktionsschema illustriert:
0- s≤a- CO ^^ KXX Cl o
Dabei erfolgt die Herstellung des Sulfonylchlorids 1 z.B. gemäß A. L.Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, S. R. Herrchen, C. R. Petersen, C. A. Stern, J. Org. Chem. 53, 2047 (1988). Die Herstellung des Sulfonylchlorids 3 kann in Analogie zur obigen Umsetzung erfolgen.
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 2 erfolgt z.B. gemäß P. R. Carlier, M. P.
Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 59, 3232 (1994).
Aus diesen Verbindungen sind dann nach Umsetzung mit den Aminen der Formel (III), Verseifen der Acetylgruppe z.B. mit LiOH/H2O und anschließender Umsetzung mit R -A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhältlich.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
7 (m-, X=H)
8 (p-, X=H)
9 (P-, X=F)
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z.B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z.B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint S, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z.B. gemäß WO 9631462. Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z.B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangsbeispiele verwiesen.
Biologische Tests
1. Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten 5-
HT6 Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293 Zellen, die humanen rekombinanten 5-HT6 Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville MD 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 :40 suspendiert in eiskaltem Probenpuffer bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA, 0J % Ascorbinsäure und 10 μM Pargyline (pH 7,4) und homogenisiert
(Polytron). 100 μl Membransuspension, 50 μl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol, Endkonzentration 1 nM) und 50μl Testsubstanzlösung (8 verschiedene Konzentrationen, 10"5 bis 10"9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und anschließend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]-LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintilla- tionsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen durchgeführt. Die IC5o-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill- Gleichung, speziell: one-site competition).Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50 % des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Kj bestimmt (Ki = IC5o/ (l+L/KD)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen Kj von weniger als 10"5 M.
Beispiel 44 hat einen Kr Wert von 12 nM.
2. cAMP-Bestimmungen
Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293 -Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.
HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, werden gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder suspen- diert in Dulbecco's modified Eagle Medium (DMEM) ohne Phenolrot. 80 μl Suspension werden bei einer Dichte von 10 000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10"9 bis 10"4 M) werden zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 μM) und dem Phos- phodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 μM) in einem Volumen von 20 μl/Loch zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von 200 μl Ethanol und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 μl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates überführt, im Vakuum verdampft und in 0,05M acetate Puffer wiederaufgenommen. Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I]
Scintillation Proximity Assay (SPA) System (Amersham). Die Konzentration des Antagonisten, die 50 % Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die Formel E = B + E0* IC50/(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP Konzentration ist, E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP Konzen- tration, B der Basalwert der cAMP Konzentration, und I die Konzentration des
Antagonisten.
3. h5HT6-Luciferase Reportergen Test
Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen bestimmt werden.
Stammkulturen einer HEK293-h5HT6 Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der WO 98/37061, S.55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stammkulturen wurden in -MEM mit 5 % dialysiertem FCS bei 37°C unter 5 % CO2 gezüchtet und jeweils nach 3 Tagen 1:10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96- well Platten ausgesät in Optimem Medium (GIBCO) und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 x in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzen- tration im Testansatz: 0,5 %). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zugegeben und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.
Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimulierung von Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im
HEK293-h5HT6-Luciferase System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.
Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 1 Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2mM DTT, 10 % Glycerin, 3 %
TritonXIOO) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP,
0,5 mM Luciferin. 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM
DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem
Hamamatsu Kamerasystem gemessen.
Die IC50- Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition).
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven- tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für
Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z.B. 'Alzheimern Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics', Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z.B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt- bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
4. Morris-Test Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der
Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfordernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wassergefüllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z.B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Verkürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, sowie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d.h. je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experimentell induzierten Hirnschaden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test. Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimersche Erkrankung.
5. Objekt- iedererkennungstest
Der Objekt- Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unter- scheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J.,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Ewr. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d.h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die
Beobachtrungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern-und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskrimi- nationsindex ausgedrückt. Ein Diskiminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d.h. sie hat das alte
Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d.h. die Ratte hat das alte Objekt wiedererkannt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können. Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren. Beispiele
Ausgangsverbindungen
A) Sulfonylchloride
N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid wurde nach Literaturverfahren (Borrer et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 2047) ebenso wie N-Acetyl-indolin-6- sulfonylchlorid (Carlier et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 3232). N-Acetyl- isoindolin-5-sulfonylchlorid wurde aus N-Acetylisoindolin und Chlor- sulfonsäure in Analogie zuN-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid hergestellt.
B) Aniline
Die erforderlichen Aniline wurden nach Literaturverfahren hergestellt (US-A-
3,979 202; Rajappa et al. J. Chem. Res. Miniprint 1986, 5, 1657; WO 96/31462, Hartmann et al. Ew. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1994, 29, 807) wie in den obigen Schemata dargestellt.
Beispiele
A) iV-Acetyl-(iso)indolin-sulfonamide
Beispiel 26
N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminoben- zol
Eine Lösung von 3,50 g (16,65 mmol) N-3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diami- nobenzol in 10 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,93 g
(15,13 mmol) N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid und 5,99 g (75,67 mmol) Pyridin in 50 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Pyridin im Vakuum entfernt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit einer Mischung von 25 ml Ether, 5 ml Ethylacetat und 2- molarer wässriger Salzsäure behandelt. Das kristalline Produkt wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Ether gewaschen. 4,90 g (11,30 mmol, 75 % Ausbeute) eines schwach blaß rosa-farbenen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.40 (Ethylacetat). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.07 (1H, d),
7.62 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 (1 H, t), 7.24 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 6.78 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.11 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.22 (6H, s). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m z): 434.2 (M+E-4).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetyl-indolin- und isoindolin- sulfonamide der Beispiele 25, 28, 32, 33, 18, 36, 56, 50, 49, 63, 61 und 59, wie in der Tabelle unten gezeigt, hergestellt.
B) iV-Ethyl(iso)indolin-sulfonamide
Beispiel 19
N-(N-Ethylindolin-5-sulfonyl)-N-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminoben- zol
Bei 0°C wurde eine Lösung von 1,0 g (2,31 mmol) N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)- N-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminobenzol in 30 ml trockenem THF mit 2,80 ml (2,77 mmol) einer 1 -molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF umgesetzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol beendet. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit wässriger Seignette- Salzlösung, wässriger (5 %iger) Natriumhydrogenphosphatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. 105 mg (0,25 mmol, 11 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,17 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.87 (1H, s), 9.31 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7J0 (1H, t), 6.78 (1H, d), 4.49 (2H, d), 3.44 (2H, t), 3J7 (2H, quart.), 2.91 (2H, t), 1.05 (3H, t). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 442 (M+Na+), 420 (M+ϊ ).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolin- und -isoindolinsulfon- amide der Beispiele 15, 20, 35, 30, 34, 8, 11, 27, 46, 41, 40, 62, 60 und 57 der folgenden Tabelle erhalten.
C) (Iso)lndolin-sulfonamide
Beispiel 16
4-[ N-(5-Indolinsulfonyl)]amino-N-(tert.-butyl)benzoesäureamid
300 mg (0,72 mmol) [N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)]amino-N-tert.-butyl)benzoe- säureamid wurden in 21 ml wässriger (5 %ig) Lithiumhydroxidlösung gelöst. Die Mischung wurde bei 60°C für 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlen wurde wässrige (5 %ige) Natriumhydrogenphosphatlösung hinzugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde aus Ether umkristallisiert. 230 mg (0,62 mmol, Ausbeute 85 %) eines weißen Feststoffes wurden erhalten. Rf: 0.56 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.42 (1H, s), 6.41 (1H, d), 3.49 (2H, t), 2.93 (2H, t), 1.32 (9H, s). MS (CI, NH3, m/z): 391 (M+NIJ ), 374 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolin und Isoindolinsulfonamide der Beispiele 24, 38, 23, 37, 31, 55, 54, 53, 58, 65 und 64 der folgenden Tabelle erhalten.
D) Λr-Acetylindol-sulfonamide
Beispiel 2
4-[N-Acetylindol-5-sulfonyl]amino-N-(tert.-butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 200 mg (0,481 mmol) 4-[N-Acetylindolin-5-sulfonyl]amino-N- tert.-butyl)benzoesäureamid und 164 mg (0J22 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 und 24 Stunden wurden 80 mg (0,352 mmol) DDQ jeweils hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan, 4:1) isoliert. 85 mg (0,206 mmol, 42 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,62 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.11 (2H, d), 6.88 (1H, d), 2.66 (3H, s), 1.30 (9H, s). MS (CI, NH3, m z): 431 (M+NH ), 414 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetylindolsulfonamide der Beispiele 4, 7, 21, 29, 13, 43, 47 und 48 der folgenden Tabelle erhalten. E) JV-EthylindoIsuIfonamide
Beispiel 1
N-[(N-Ethylindolin)-5-sulfonyl]-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-l,3-diaminoben- zol und 27 mg (0,25 mmol) DDQ in 7 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1) isoliert. 55 mg (0,132 mmol, 79 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,30 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.63-7.52 (4H, m), 7.21 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.48 (2H, d), 4.22 (2H, quart,), 1.32 (3H, t), 1.20 (6H, s). MS (CI, NH3, m/z): 435 (M+NIl ), 418 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolsulfonamide der Beispiele 9, 22, 3, 5, 10, 44, 51 und 45 der folgenden Tabelle erhalten.
F) Indolsulfonamide
Beispiel 6
4-[N-(Indol-5-sulfonyl)]amino-N-(tert.-butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 230 mg 4-(Indolin-5-sulfonyl)amino-N-(tert.-butyl)benzoesäure- amid und 210 mg (0,924 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1) iso- liert. 78 mg (0,21 mmol, 34 % Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten. Rf: 0,30 (Dichlormethan/Methanol, 100:5).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (IH, s), 10.40 (IH, s), 8.08 (IH, s), 7.60 (2H, d), 7.52-7.50 (4H, m), 7J2 (2H, d), 6.60 (IH, d), 1.30 (9H, s). MS (CI, NH3, m z): 743 (2M+H ), 389 (M+NH^, 372 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolsulfonamide der Beispiele 12, 17, 42, 52 und 39 der folgenden Tabelle erhalten.
Die folgende Tabelle zeigt die Beispiele 1 bis 65, ihre Strukturformeln und die erhaltenen Rf- Werte.
Tabelle
[a] Lösungsmittel:
A: Ethylacetat
B: Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 1:1) C: Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 2:1) D: Dichlormethan Methanol (V/V = 100:1) E: Ethylacetat/Methanol (V/V = 4:1)
Die Gruppe -N- in der Schreibweise der Formeln in der obigen Tabelle bedeutet, daß die Gruppe ggf. durch ein Wasserstoffatom gesättigt ist (-NH-),

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
woπn
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylamino, (Cι-C6)Alkanoylamino, (Cι-Ce)Alkanoyloxy, (C-|-C6)Alkanoyl, Carboxy, (Cι-C6)Alkoxycar- bonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R für (C6-Cιo)Arylsulfonyl, (C6-Cιo)Arylcarbonyl steht, deren (CQ- Cιo)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, (Cι-C3)Alkyl, Carboxy, (C-|-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C-i- C3)Alkoxy, oder
R3 für (Cι-C6)Alkanoyl, (Cι-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkyl- carbonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (Ci-
C3)Alkyl steht, und
R4 für (Cι-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-Cιo)Aryl oder 5- bis
10-gliedriges Heteroaryl steht, und
worin
R6 (C2-Ce)Alkenyl oder (Cι-Cs)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes
Amino, (Cι-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (Cι-C )Alkyl oder (C-i- C )Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
oder — -O-CO-Q steht, worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (Cι-Ce)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
steht
woπn
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
15 R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-Cιo)Aryl oder Wasserstoffbedeutet, oder (Cι-Cs)Alkyl bedeutet,
20 wobei das (C-|-C8)Alkyl gegebenenfalls durch
Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani- dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
25 worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cι-Cδ)Alkyl oder Phenyl bedeuten, und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (Cι-Ce)Alkoxy 5 oder die oben aufgeführte Gruppe
-NR12R13 bedeutet,
oder das (Cι-Cs)Alkyl gegebenenfalls durch
(C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-Cιo)Aryl
10 substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy,
Halogen, Nitro, (Cι-Cs)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu- 15 tung haben,
oder das (Cι-Cs)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen
Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist,
20 worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (Cι-Cβ)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
25 R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel Rr 00 "'
— CO NR'Uo'RRif steht,
30 worin R8 , R9 , R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind.
und deren Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor- Antagonisten behandelbar sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die allgemeinen Formehi
haben, worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei
R für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
— für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
4. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (Cι-C6)Alkanoyl steht, und
R2 für
Qder steht5 worin
R6 (Cι-Cs)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder
Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist.
5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin R tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Her- Stellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung eine kognitive Störung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung die Alzheimersche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.
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PCT/EP2001/012098 WO2002036115A1 (de) 2000-10-30 2001-10-19 Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems

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