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DE19919793A1 - Neue Sulfonamide - Google Patents

Neue Sulfonamide

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Publication number
DE19919793A1
DE19919793A1 DE19919793A DE19919793A DE19919793A1 DE 19919793 A1 DE19919793 A1 DE 19919793A1 DE 19919793 A DE19919793 A DE 19919793A DE 19919793 A DE19919793 A DE 19919793A DE 19919793 A1 DE19919793 A1 DE 19919793A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
general formula
alkyl
defined above
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19919793A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Siegfried Goldmann
Michael Haerter
Sabine Hallenberger
Juergen Reefschlaeger
Joerg Trappe
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19919793A priority Critical patent/DE19919793A1/de
Priority to CA002371621A priority patent/CA2371621A1/en
Priority to EP00929376A priority patent/EP1177171A1/de
Priority to PCT/EP2000/003492 priority patent/WO2000066553A1/de
Priority to US09/980,763 priority patent/US6498183B1/en
Priority to JP2000615384A priority patent/JP2002543180A/ja
Priority to AU47489/00A priority patent/AU4748900A/en
Publication of DE19919793A1 publication Critical patent/DE19919793A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe­ sondere als antivirale Mittel.
α,β-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 51 S-A 1; JP- 59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971, EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs­ mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxy­ carbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6- C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halo­ gen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1-C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkylcar­ bonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S. NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein­ bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie­ den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Car­ boxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser­ stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani­ dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser­ stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu­ ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi­ tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo gen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R8', R9', R10' und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro­ pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
(C3-C6)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist Cyclo­ propyl.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 8 Heteroatome im Ring enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 6-gliedrige stickstoffhaltige Heterocyclen schließen beispielsweise ein: Pyrro­ lidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-C10)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defini­ tionen für (C6-C10)Aryl verwiesen.
(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy und (C1-C6)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver­ zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl" Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2 etc.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert­ butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der For­ meln ein
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) ein, worin:
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C1-C5)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) ein, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R2 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
worin R2 wie oben definiert ist, und
R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
mit Verbindungen der Formel (IV):
R3-A (IV)
worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1b für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete Abgangsgruppe dar, wie z. B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl) und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (C) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
worin R2 wie oben definiert ist und R1c für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano­ para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) um:
worin R2 wie oben definiert ist, R1d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan oder 1,2- Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
worin R2 wie oben definiert ist und R1e die folgende Formeln aufweist:
in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser mit Alkalimetallhydroxiden zu Verbindungen der Formel (Ia) um.
Alkalimetallhydroxiden schließen dabei beispielsweise Lithiumhydroxid, Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, etc. ein, wobei Lithiumhydroxid bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchge­ führt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
worin R2 wie oben definiert ist und R1f die folgende Formeln aufweist:
worin R3b für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1g die folgende Formeln aufweist:
worin R3c für (C1-C6)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumalumi­ niumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -50°C bis 40°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionschemata illu­ striert werden.
Die Darstellung der Indol- und Indolin-Verbindungen kann wie folgt erfolgen:
Aus den unsubstituierten Indol- und Indolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben erhältlich.
Die Isoindolinverbindungen sind z. B. nach folgendem Schema erhältlich:
Aus den unsubstituierten Isoindolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben erhältlich.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid-Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird durch folgendes Reaktionsschema illustriert:
Dabei erfolgt die Herstellung des Sulfonylchlorids 1 z. B. gemäß A. L. Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, S. R. Herrchen, C. R. Petersen, C. A. Stern, J. Org. Chem. 53, 2047 (1988).
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 3 kann in Analogie zur obigen Umsetzung erfolgen.
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 2 erfolgt z. B. gemäß P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 59, 3232 (1994).
Aus diesen Verbindungen sind dann nach Umsetzung mit den Aminen der Formel (III), Verseifen der Acetylgruppe z. B. mit LiOH/H2O und anschließender Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhältlich.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharma­ zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektio­ nen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti­ kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50%- ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, ent­ sprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen aufgrund der Substanzgabe zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 × 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebnisse für zwei beispielhafte Verbindungen gegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomega­ lievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen­ mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio­ nen oft lebensbedrohlich erkranken.
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
  • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
In vivo-Wirkung Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passa­ giert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5 × 105 pfu in einem Gesamt­ volumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
Behandlung/Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD260 × 50 = mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie­ rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, eben­ falls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 × Digoxy­ genin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 × Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti- DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in 1 × Digoxygenin Blockie­ rungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 × Digoxy­ genin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 × Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Mem­ branfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star- Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größe­ rer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Beispiele Ausgangsverbindungen A) Sulfonylchloride
N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid wurde nach Literaturverfahren (A. L. Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, S. R. Herrchen, C. R. Petersen, C. A. Stern, J. Org. Chem. 53, 2047 (1988)) ebenso wie N-Acetyl-indolin-6- sulfonylchlorid (P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J Org. Chem. 59, 3232 (1994)). N-Acetylisoindolin-5-sulfonylchlorid wurde aus N- Acetylisoindolin und Chlorsulfonsäure in Analogie zu N-Acetyl-indolin-5- sulfonylchlorid hergestellt.
B) Aniline
Die erforderlichen Aniline wurden nach Literaturverfahren hergestellt (Mon­ santo, US-A 3 979 202, S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986), WO 96/31462, R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Göring, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 29, 807 (1994)) wie in den obigen Schemata dargestellt.
Beispiele A) N-Acetyl-(iso)indolin-sulfonamide Beispiel 26 N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminoben­ zol
Eine Lösung von 3,50 g (16,65 mmol) N-3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diami­ nobenzol in 10 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,93 g (15,13 mmol) N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid und 5,99 g (75,67 mmol) Pyridin in 50 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Pyridin im Vakuum entfernt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit einer Mischung von 25 ml Ether, 5 ml Ethylacetat und 2- molarer wäßriger Salzsäure behandelt. Das kristalline Produkt wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Ether gewaschen. 4,90 g (11,30 mmol, 75% Ausbeute) eines schwach blaß rosafarbenen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.40 (Ethylacetat).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.24 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 6.78 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.11 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.22 (6H, s). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 434.2 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetyl-indolin- und isoindolin­ sulfonamide der Beispiele 25, 28, 32, 33, 18, 36, 56, 50, 49, 63, 61 und 59, wie in der Tabelle unten gezeigt, hergestellt.
B) N-Ethyl(iso)indolin-sulfonamide Beispiel 19 N-(N-Ethylindolin-5-sulfonyl)-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminoben­ zol
Bei 0°C wurde eine Lösung von 1,0 g (2,31 mmol) N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)- N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminobenzol in 30 ml trockenem THF mit 2,80 ml (2,77 mmol) einer 1-molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF umgesetzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol beendet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit wäßriger Seignette-Salzlösung, wäßriger (5%iger) Natriumhydrogenphosphatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. 105 mg (0,25 mmol, 11% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,17 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.87 (1H, s), 9.31 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1 H,d), 7.23 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 4.49 (2H, d), 3.44 (2H, t), 3.17 (2H, quart.), 2.91 (2H, t), 1.05 (3H, t). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 442 (M+Na+), 420 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolin- und -isoindolinsulfon­ amide der Beispiele 15, 20, 35, 30, 34, 8, 11, 27, 46, 41, 40, 62, 60 und 57 der fol­ genden Tabelle erhalten.
C) (Iso)Indolin-sulfonamide Beispiel 16 4-[N-(5-Indolinsulfonyl)]amino-N (tert.-butyl)benzoesäureamid
300 mg (0,72 mmol) [N-(N Acetylindolin-5-sulfonyl)]amino-N-tert.-butyl)benzoe­ säureamid wurden in 21 ml wäßriger (5%ig) Lithiumhydroxidlösung gelöst. Die Mischung wurde bei 60°C für 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlen wurde wäßrige (5%ige) Natriumhydrogenphosphatlösung hinzugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde aus Ether umkristallisiert. 230 mg (0,62 mmol, Ausbeute 85%) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.56 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.42 (1H, s), 6.41 (1H, d), 3.49 (2H, t), 2.93 (2H, t), 1.32 (9H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 391 (M+NH4 +), 374 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolin und Isoindolinsulfonamide der Beispiele 24, 38, 23, 37, 31, 55, 54, 53, 58, 65 und 64 der folgenden Tabelle erhalten.
D) N-Acetylindolsulfonamide Beispiel 2 4-[N-Acetylindol-5-sulfonyl]amino-N-(tert.-butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 200 mg (0,481 mmol) 4-[N Acetylindolin-5-sulfonyl]amino-N- tert.-butyl)benzoesäureamid und 164 mg (0,722 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 und 24 Stunden wurden 80 mg (0,352 mmol) DDQ jeweils hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan, 4 : 1) isoliert. 85 mg (0,206 mmol, 42% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,62 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.11 (2H, d), 6.88 (1H, d), 2.66 (3H, s), 1.30 (9H, s), MS (Cl, NH3, m/z): 431 (M+NH4 +), 414 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetylindolsulfonamide der Beispiele 4, 7, 21, 29, 13, 43, 47 und 48 der folgenden Tabelle erhalten.
E) N­Ethylindolsulfonamide Beispiel 1
N-[(N-Ethylindol)-5-sulfonyl]-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminoben­ zol und 27 mg (0,25 mmol) DDQ in 7 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1) isoliert. 55 mg (0,132 mmol, 79% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,30 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.63-7.52 (4H, m), 7.21 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.48 (2H, d), 4.22 (2H, quart,), 1.32 (3H, t), 1.20 (6H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 435 (M+NH4 +), 418 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolsulfonamide der Beispiele 9, 22, 3, 5, 10, 44, 51 und 45 der folgenden Tabelle erhalten.
F) Indolsulfonamide Beispiel 6 4-(N-(Indol-5-sulfonyl)]amino-N (tert.-butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 230 mg 4-(Indolin-5-sulfonyl)amino-N (tert.-butyl)benzoesäure­ amid und 210 mg (0,924 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1) isoliert. 78 mg (0,21 mmol, 34% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhal­ ten.
Rf: 0,30 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.52-7.50 (4H, m), 7.12 (2H, d), 6.60 (1H, d), 1.30 (9H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 743 (2M+H+), 389 (M+NH4 +), 372 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolsulfonamide der Beispiele 12, 17, 42, 52 und 39 der folgenden Tabelle erhalten.
Die folgende Tabelle zeigt die Beispiele 1 bis 65, ihre Strukturformeln und die erhaltenen Rf-Werte.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxycar­ bonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6-C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1-C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkyl­ carbonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein­ bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie­ den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht
worin a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser­ stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani­ dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser­ stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu­ ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi­ tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo­ gen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist,
worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R8', R9', R10'und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und R2 für
steht,
worin
R6 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    worin R2 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt,
  • B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    worin R2 wie oben definiert ist, und
    R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausge­ wählt wird:
    mit Verbindungen der Formel (IV)
    R3-A (IV)
    worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) umsetzt:
    worin R2 wie oben definiert ist und R1b für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
    worin R3a wie oben definiert ist, oder
  • C) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
    worin R2 wie oben definiert ist und R1c für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
    worin R3 wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3- Dichlor-5,6-dicyano-para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) umsetzt:
    worin R2 wie oben definiert ist, R1d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
    worin R3 wie oben definiert ist, oder
  • D) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
    worin R2 wie oben definiert ist und R1e die folgende Formeln auf­ weist:
    in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser mit Alkalime­ tallhydroxiden zu Verbindungen der Formel (Ia) umsetzt, die wie oben definiert ist, oder
  • E) Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
    worin R2 wie oben definiert ist und R1f die folgenden Formeln auf­ weist:
    worin R3b für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (gh) umsetzt:
    worin R2 wie oben definiert ist und R1g die folgende Formeln aufweist:
    worin R3c für (C1-C6)Alkyl steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeu­ tisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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