DE69013750T2

DE69013750T2 - Antagonisten von excitatorischen Aminosäuren.

Info

Publication number: DE69013750T2
Application number: DE69013750T
Authority: DE
Inventors: Bruce M Baron; Boyd L Harrison
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-05-16
Filing date: 1990-05-16
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: JPH0311067A; ZA903588B; CN1047292A; FI95795B; FI902416A0; JP3014001B2; GR3014893T3; IE901750L; NO902179L; FI95795C; KR900018112A; EP0398283B1; KR0169107B1; IE64671B1; HU903031D0; AU5491490A; HU214322B; IL94377A0; DK0398283T3; AU626418B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Antagonisten von anregenden (excitatorischen) Aminosäuren. Ein anderer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft diese Antagonisten zur Anwendung bei der Behandlung von Epilepsie, neurodegenerativer Erkrankungen, wie Huntington-Chorea, und zur Verhinderung ischämisch/hypoxischer Schädigungen am Nervengewebe, das im zentralen Nervensystem vorhanden ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine neue Gruppe von Antagonisten anregender Aminosäuren entdeckt, die auf den NMDA (N-Methyl-D-aspartase)-Rezeptorkomplex wirken. Diese Verbindungen können durch folgende Formeln wiedergegeben werden: Formel I Formel II Formel III Formel IV
wobei X einen Substituenten, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefelatomen oder NH-Gruppen darstellt; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten, gewählt aus -NR&sub3;R&sub4;-, -OH-, -OR&sub5;-, -OCH&sub2;OCOR&sub6;- und -O-(CH&sub2;)p-NR&sub7;R&sub8;-Resten, darstellen, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen Phenylring, substitiuierten Phenylring oder Alkylphenylsubstituenten darstellen, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinylgruppe bilden, D ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest darstellt, und A durch:
wiedergegeben wird, R bis zu drei Substituenten am Phenylring oder bis zu zwei Substituenten am Thiophenring darstellt und aus Wasserstoffatomen, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, CN-, NO&sub2;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, OCF&sub3;-, CF&sub3;-, COOR&sub3;- und CONR&sub3;R&sub4;-Resten gewählt ist, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander die vorstehende Bedeutung haben, die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon und die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze davon.
Wie in der Anmeldung verwendet:
a) bezieht sich der Begriff "Halogenatom" auf ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;
b) beziehen sich die Begriffe "Niederalkylrest und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest" auf einen verzweigten oder linearen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen;
c) beziehen sich die Begriffe "Niederalkoxyrest und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest" auf einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Pentoxy- und n- Hexoxygruppen;
d) bezieht sich der Begriff "substituierter Phenylring" auf einen Phenylgruppe (C&sub6;H&sub5;), die mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, CN-, NO&sub2;-, COOR&sub3;- und CONR&sub3;R&sub4;-Resten gewählt ist, wobei R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und können an jeder der ortho-, meta- oder para-Stellungen sitzen.
e) Der Begriff "Alkylphenylsubstituent" bezieht sich auf folgende Struktur -(CH&sub2;)m-C&sub6;H&sub5;, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Dieser Phenylring kann in unmittelbar vorstehend beschriebener Weise substituiert sein.
f) Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest" bezieht sich auf einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Nethyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll auf jedes nicht giftige organische oder anorganische Säureadditionssalz der durch die Formeln I-IV wiedergegebenen Basenverbindungen oder ihre Zwischenstufen angewandt werden. Veranschaulichende anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und sauere Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat, ein. Veranschaulichende organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Veranschaulichend für solche Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorkommen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und zeigen im Vergleich zu ihren freien Basenf ormen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" soll auf jedes nicht-giftige organische oder anorganische Basenadditionssalz der Verbindungen der Formeln I- IV oder ihre Zwischenstufen angewandt werden. Veranschaulichende Basen, die geeignete Salze bilden, schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide, Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin, ein. Entweder die Mono- oder Dibasensalze können mit den Verbindungen gebildet werden.
Einige der Verbindungen der Formeln I-IV existieren als optische Isomere. Jede Bezugnahme auf eine der Verbindungen der Formeln I-IV in der Anmeldung soll entweder ein bestimmtes optisches Isomer oder ein Gemisch von optischen Isomeren einschließen. Die bestimmten optischen Isomeren können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Chromatografie über chirale stationäre Phasen oder Trennung durch chirale Salzbildung und anschließend Abtrennen durch selektive Kristallisation, getrennt und gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formeln II, III und IV können in folgenden tautomeren Formen existieren: Formel II Formel II Formel III Formel III Formel IV Formel IV
Jede Bezugnahme auf die Verbindungen der Formeln II, III oder IV sollte als alle Tautomere einschließend betrachtet werden.
Bei den Verbindungen der Formel I kann A durch einen Phenylring mit dem Substituenten R wiedergegeben werden. Ist R kein Wasserstoffatom, können bis zu 3 solcher Substituenten am angegebenen Phenylring auftreten. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Diese Substituenten können an einer der ortho-, meta- oder para-Stellungen sitzen. Ähnlich können in den Verbindungen der Formeln I-IV R&sub5; und R&sub6; entweder substituierte Phenylringe oder einen Alkylphenylsubstituenten darstellen, wobei der Phenylring substituiert ist. Diese substituierten Phenylringe können auch mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und an einer der ortho-, meta- oder para-Stellungen sitzen.
Die Thiophenderivate der Formeln I-IV können Substituenten an ihren Thiophenringen enthalten, wie durch R dargestellt. Es können bis zu 2 Substituenten am Thiophenring auftreten, und die Substituenten können gleich oder verschieden sein. Diese Substituenten können an jeder der freien Stellungen des Thiophenrings außer der Stellung, die das Schwefelatom trägt, sitzen. Wie in der Anmeldung verwendet, bezieht sich der Begriff "freie Stellung" auf ein Kohlenstof fatom in einer cyclischen Struktur, das nur mit einem Wasserstoffatom substituiert ist.
Veranschaulichende Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ein:
a) 4-Carboxymethyloxy-2-chinolincarbonsäure
b) 4-Carboxymethyloxy-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure
c) 4-Carboxymethyloxy-6-chlor-2-chinolincarbonsäure
d) 4-Carboxymethyloxy-7-chlor-2-chinolincarbonsäure
e) n-Propyl-4- (n-propy1oxycarbonyl)methyloxy-2-chinolincarboxylat
f) 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-chinolincarbonsäure
g) 4-(2-Carboxyethyloxy)-2-chinolincarbonsäure
h) 4-Carboxymethylamino-2-chinolincarbonsäure
i) 4-Carboxymethylthio-2-chinolincarbonsäure
j) 4-(2-Carboxyethylthio)chinolin-2-carbonsäure
k) 4-Carboxymethyloxy-5,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure
l) Methyl-4-methoxycarbonylmethyloxy-7-cyano-2-chinolincarboxylat
m) 4-Carboxymethyloxy-5-cyano-2-chinolincarbonsäure
n) 7-Hydroxythieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure
o) 4-Hydroxythieno[2,3-b]pyridin-6-carbonsäure
p) Dimethyl-7-hydroxythieno[3,4-bjpyridin-3,5-dicarboxylat
q) 7-Hydroxythieno[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
r) 7-Carboxymethyloxythieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure
s) 4-Carboxymethyloxythieno[2,3-b]pyridin-6-carbonsäure
t) 4-Carboxymethyloxy-5-chlor-2-chinolincarbonsäure
u) 4-Carboxymethyloxy-7-methoxy-2-chinolincarbonsäure
v) 4-Carboxymethyloxy-8-fluor-2-chinolincarbonsäure
w) 4-Carboxymethyloxy-8-chlor-2-chinolincarbonsäure
x) 4-Carboxymethyloxy-5,7-difluor-2-chinolincarbonsäure
y) 7-Carboxymethyloxythieno[3,4-b]pyridin-3,5-dicarbonsäure
z) 4-Carboxamidomethyloxy-2-chinolincarboxamid
aa) Pivaloyloxymethyl-4-carboxymethyloxy-5,6-dichlor-2-chinolincarboxylat
bb) 4-Carboxymethyloxy-7-fluor-2-chinolincarbonsäure
cc) 4-Carboxymethylamin-5,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure
dd) 2-(Diethylamino)ethyl-5,7-dichlor-4-[2-(diethylamino)- ethyloxycarbonyl]methylamino-2-chinolincarboxylat
ee) 2-(Dimethylamino)ethyl-5,7-dichlor-4-[2-(dimethylamino)ethyloxycarbonyl]methyloxy-2-chinolincarboxylat
ff) 4-Carboxymethyloxy-6-trifluormethyl-2-chinolincarbonsäure
gg) 4-Carboxymethyloxy-6,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe darstellt, und A einen Phenylring bildet, der entweder unsubstituiert, in der 7-Stellung mit einem Chloratom monosubstituiert oder in den Stellungen 5 und 7 mit Chloratomen disubstituiert ist. Vorzugsweise stellen die Reste R&sub1; und R&sub2; entweder eine Hydroxylgruppe oder eine Esterfunktion dar.
Die Verbindungen der Formel I können mit analog auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können jene Verbindungen der Formel I, in denen X entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt, unter Durchführen einer Alkylierungsreaktion zwischen einer kondensierten Carbonsäure oder einem heterocyclischen 4-substituierten Pyridin-2-carboxylatderivat (nachstehend "anelliertes Pyridin"), wie durch Formel V beschrieben, und einem ω- substituierten Alkansäurederivat (nachstehend "ω-Alkansäure"), wie durch nachstehende Formel VI beschrieben: Formel V Formel VI
hergestellt werden.
Bei der Formel V stellt X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, und A und R&sub1; weisen die in Formel I angegebene Bedeutung auf. Vorzugsweise entsprechen mit Ausnahme von R&sub1; die nicht-reagierenden Substituenten des anellierten Pyridins der Formel V denen, die am endgültigen Produkt auftreten. Stellt R&sub1; im endgültigen Produkt eine Hydroxylgruppe dar, sollte sie während der Alkylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, geschützt werden. Bei den Verbindungen, in denen R&sub1; entweder ein Esterderivat oder ein Amidderivat darstellt, kann das gewünschte Amid oder der Ester an die Kernstruktur der Formel V vor der Alkylierungsreaktion oder an die Kernstruktur der Formel I nach vollständiger Alkylierungsreaktion unter Verwendung von auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren addiert werden.
Bei der Formel VI ist Z eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, eine -OSO&sub2;CH&sub3;- oder -O-SO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;-Gruppe, und R&sub2;, D und n weisen die in Formel I angegebene Bedeutung auf. Vorzugsweise entsprechen auch die nicht-reaktiven Substituenten des ω-Alkansäurederivats, außer R&sub2;, denen, die am endgültigen Produkt auftreten. Soll R&sub2; im endgültigen Produkt eine Hydroxylgruppe darstellen, sollte sie während der Alkylierung mit einer geeigneten schutzgruppe, wie einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, geschützt werden. Bei jenen Verbindungen, in denen R&sub2; entweder ein Ester- oder Amidderivat darstellt, kann ein -Alkansäurederivat verwendet werden, in dem R&sub2; das gewünschte Ester- oder Amidderivat darstellt, oder das gewünschte Ester- oder Ainidderivat kann an die Kernstruktur der Formel I nach vollständiger Alkylierungsreaktion mit allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren addiert werden.
Wie vorstehend angegeben, können die Ester- und Amidderivate an die R&sub1;- und R&sub2;-Stellungen der Kernstruktur der Formel I mit auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren addiert werden. Ein geeignetes Veresterungsverfahren für die Verbindungen der Formel I ist Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1; und R&sub2; Hydroxylgruppen darstellen, mit einer Base, wie Diethylisopropylamin, in einem polaren inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton oder Tetrahydrofuran, wobei ein Biscarbonsäuresalz gebildet wird. Das Biscarbonsäuresalz wird dann mit 2 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2.5 Äquivalenten, eines dem gewünschten Ester entsprechenden Alkylhalogenids in Kontakt gebracht, und man läßt es bei einer Temperatur von etwa 25ºC für einen Zeitraum von 16-24 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter wäßriger Säure gequencht und auf dem Fachgebiet bekannte extraktive Aufarbeitung liefert die Diesterverbindungen der Formel I, die mit Standardverfahren, wie Chromatograf ie, Umkristallisation oder Destillation, gereinigt werden können.
Amide können ebenfalls leicht unter Verwendung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils Esterfunktionen darstellen, und Inkontaktbringen mit einem Überschuß an Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin bei einer Temperatur von 0-100ºC für einen Zeitraum von 1-48 Stunden in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, an die Verbindungen der Formel I addiert werden. Die entstandenen Amidderivate der Formel I können dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern umfaßt Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel I, in der R&sub1; und R&sub2; Hydroxylgruppen darstellen, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid usw. Die entstandenen Disäurehalogenide werden dann mit einem Überschuß an Ammoniak, Monoalkylaminen, Dialkylaminen, aliphatischen Alkoholen, aromatischen Alkoholen oder einem Dialkylaminoalkylalkohol, wie Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Alkylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., bei einer Temperatur von 0- 25ºC für einen Zeitraum von 5-16 Stunden in Kontakt gebracht. Die entstandenen Amide oder Ester können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die Alkylierungsreaktion zwischen dem anellierten Pyridin der Formel V und dem ω-Alkansäurederivat der Formel VI wird gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt. Typischerweise wird das anellierte Pyridin der Formel V zuerst mit etwa 1 bis etwa 5 Äquivalenten einer Base und stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 2.5 Äquivalenten in Kontakt gebracht. Die Base und das anellierte Pyridin werden zusammen in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis etwa 25ºC für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 60 Minuten in einem Lösungsmittel gerührt. Geeignete Basen schließen Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, oder tertiäre Alkylamine, wie Triethylamin, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, N-Methyl-2-pyrrolidon, Benzol, Toluol, Aceton, Butanon, Methanol, Ethanol, Wasser oder Gemisctie von Wasser und wassermischbaren Lösungsmitteln ein. Dimethylformamid wird typischerweise verwendet.
Eine etwa äquimolare Menge des --Alkansäurederivats der Formel VI wird dann zum Reaktionsgemisch gegeben und die Umsetzungsteilnehmer zusammen für einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 48 Stunden, und stärker bevorzugt 5 bis 24 Stunden, gerührt. Die Alkylierungsreaktion wird im Temperaturbereich von etwa -40ºC bis etwa 100ºC, und stärker bevorzugt 25ºC bis 50ºC, durchgeführt.
Nach vollständiger Umsetzung wird in Wasser, gesättigtem Ammoniumchlorid oder verdünnter wäßriger Säure gequencht. Das Produkt kann dann mit auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren gewonnen und gereinigt werden. Zum Beispiel kann das Produkt entweder durch Extraktion mit eineu organischen Lösungsmittel oder Konzentration und Filtration des entstandenen Feststoffs gewonnen werden. Das Rohprodukt kann durch Chromatografieverfahren, wie Kieselgelchromatografie, oder durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelsystem, wie Essigsäureethylester/Hexan oder Methanol/Wasser, gereinigt werden.
Die ω-Alkansäurederivate der Formel VI, sowie Verfahren zu deren Herstellung sind auf dem Fachgebiet bekannt. Viele dieser Derivate sind im Handel erhältlich.
Verfahren zur Herstellung der anellierten Pyridine der Foriel V sind auf dem Fachgebiet bekannt. Die Ausgangssubstanzen für die anellierten Pyridine der Formel V, in denen X entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, sind ein acetylenischer Dicarbonsäureester, wie durch Formel VII beschrieben, und eine aromatische Aminoverbindung, wie durch Formel VIII beschrieben: Formel VII Formel VIII
In der Formel VII stellt B einen Alkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe dar. In der Formel VIII stellt Ar einen der folgenden aromatischen Ringe dar:
Wie dem Fachmann offensichtlich ist, sollte die verwendete betreffende aromatische Aminoverbindung mit dem durch A dargestellten Rest in der gewünschten Verbindung der Formel I strukturell analog sein.
Es wird mit dem acetylenischen Dicarbonsäureester der Formel VII und dem aromatischen Amin der Formel VIII eine Michael-Kondensation durchgeführt und dabei, wie durch Formel IX beschrieben, ein Michael-Addukt hergestellt, wobei Ar und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben: Formel IX
Die Michael-Kondensation wird gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt. Typischerweise wird ein Äquivalent des aromatischen Amins der Formel VIII mit etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten, stärker bevorzugt etwa 1.1 bis etwa 1.5 Äquivalenten eines acetylenischen Dicarbonsäureesters der Formel VII in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird typischerweise in einem Temperaturbereich von etwa 25ºC bis etwa 200ºC, und stärker bevorzugt etwa 40ºC bis etwa 110ºC, für einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 48 Stunden und stärker bevorzugt etwa 5 bis etwa 24 Stunden, durchgeführt. Die Umsetzung kann entweder in Reinform oder in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Methanol wird bevorzugt.
Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel abgedampft und das entstandene Öl kann direkt im nächsten Schritt der Synthese verwendet werden. Falls gewünscht, kann das rohe Aminoaddukt mit herkömmlich auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Kieselgelchromatograf ie, gereinigt werden.
Der nächste Schritt in der Synthese der anellierten Pyridine der Formel V ist die Cyclisierung des Michael-Addukts der Formel IX und dabei Herstellung eines anellierten Pyridins der Formel V, in der X ein Sauerstoffatom darstellt.
Die Cyclisierung wird unter Erhitzen des Addukts der Formel IX auf einen Temperaturbereich von etwa 150 bis etwa 300ºC (vorzugsweise 200-270ºC) in einem Lösungsmittel, wie Diphenylether, Nujol oder Polyphosphorsäure, für einen Zeitraum von etwa 0.1 bis etwa 3 Stunden und stärker bevorzugt 25 Minuten bis 60 Minuten, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 25ºC abgekühlt, und das entstandene ausgefallende Produkt wird durch Filtration abgetrennt. Falls gewünscht kann ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan, zum Reaktionsgemisch gegeben werden, um das Ausfällen des Feststoffs zu beschleunigen. Falls während des Abkühlungszeitraums kein Feststoff gebildet wird, wird der größte Teil des hochsiedenden Lösungsmittels unter Vakuum entfernt und das Produkt dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren isoliert. Nach Abtrennen des Produkts wird es in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel gewaschen und an der Luft getrocknet. Das rohe anellierte Pyridin, in dem X ein Sauerstof fatom darstellt, kann in der Alkylierungsreaktion mit dem ω-Alkansäurederivat oder zur Herstellung eines anellierten Pyridins der Formel V, in der X ein Schwefelatom ist, verwendet werden.
Wie aus Struktur IX offensichtlich ist, können die aus bestimmten unsymmetrischen aromatischen Aminen gebildeten Michael-Addukte Gemische der Stellungsisomeren in der Cyclisierungsreaktion herstellen, die die anellierten Pyridine der Formel V bildet. Diese Gemische können mit auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatografie, getrennt werden. Zum Beispiel liefert das durch Kondensation von 3-Chloranilin mit Dimethylacetylendicarboxylat und nachfolgende Cyclisierung erhaltene Michael-Addukt ein Gemisch von Methyl-5- chlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat und Methyl-7-chlor-4- hydroxy-2-chinolincarboxylat, das durch fraktionierte Kristallisation aus Essigsäure getrennt werden kann, wie durch Heindel und Mitarb., J. Med. Chem., 11, S. 1218 (1968) erläutert.
In einer anderen Ausführungsform können Gemische von Isomeren, die nicht im Stadium der Formel V getrennt werden, in Gemische der Formel I umgewandelt und dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie fraktionierter Kristallisation oder Säulenchromatografie, getrennt werden. Zum Beispiel kann ein Gemisch von Methyl-5-cyano-4-hydroxy-2- chinolincarboxylat und Methyl-7-cyano-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat wie vorstehend beschrieben mit Methyl-Bromacetat alkyliert und das entstandene Gemisch von 5- und 7-Cyano Stellungsisomeren des Produkts kann durch Schnellsäulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan als Eluent getrennt werden.
Die durch Cyclisierungsreaktion hergestellten anellierten Pyridine der Formel V können vor ihrer Umwandlung in eine der Verbindungen der Formel I gegebenenfalls mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Kieselgelchromatograf ie oder Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, Methanol/Wasser oder DMF/Wasser, gereinigt werden.
Die anellierten Pyridine der Formel V, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, können auf folgende Weise zur Herstellung der anellierten Pyridine der Formel V, in denen X ein Schwefelatom darstellt, verwendet werden. Typischerweise wird etwa 1 Äquivalent der anellierten Pyridine der Formel V, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, mit etwa 0.5 bis etwa 1.0 Äquivalenten eines Thiocarbonylierungsmittels, wie zum Beispiel Lawesson-Reagens oder P&sub2;S&sub5;/Pyridin in Kontakt gebracht. Die Umsetzungsteilnehmer werden typischerweise zusammen in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis etwa 110ºC, stärker bevorzugt etwa 25ºC bis etwa 60ºC, für einen Zeitraum von etwa 0.5 Stunden bis etwa 24 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird typischerweise in einem trockenen Lösungsmittel, typischerweise einem Ether durchgeführt, wie Dimethoxyethan oder THF. Nach vollständiger Umsetzung wird typischerweise in Eiswasser gequencht und das Produkt direkt durch Filtration oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen. Die entstandene organische Phase wird dann abgetrennt, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei das gewünschte anellierte Pyridin hergestellt wird, in dem X ein Schwefelatom darstellt. Das Rohprodukt kann verwendet oder weiter durch mit auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Umkristallisation oder Säulenchromatografie, gereinigt werden.
Das vorstehend offenbarte Verfahren zur Synthese der anellierten Pyridine der Formel V stellt eine Verbindung her, in der R&sub1; einen Alkoxyrest, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, darstellt. Das anellierte Pyridin kann direkt in der Alkylierungsreaktion mit dem ω-Alkansäurederivat verwendet werden, und das geeignete Carbonsäurederivat kann nach vollständiger Alkylierungsreaktion zugegeben werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Methyl- oder Ethylrest unter Durchführung einer basischen Hydrolyse entfernt und das geeignete Carbonsäurederivat kann zum anellierten Pyridin mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren vor der Durchführung der Alkylierungsreaktion gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen, durch die Formeln II, III und IV beschriebenen Verbindungen können auch unter Verwendung der gleichen Syntheseverfahren wie zur Herstellung der anellierten Pyridine der Formel V verwendet werden. Wie ohne weiteres offensichtlich, sind die Verbindungen der Formel V, in denen X ein Sauerstoffatom ist und A ein Thiophenrest ist, der Gegenstand der Formeln II, III und IV. So ist die unmittelbar vorstehend diskutierte Beschreibung der geeigneten Ausgangssubstanzen, Reaktionsbedingungen und Verfahren zur Reinigung genauso auf eines der anellierten Pyridine der Formel V oder die Verbindungen der Formeln II, III oder IV anwendbar.
Die Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstof fatom darstellt, und n die Zahl 1 darstellt, können auf folgende Weise hergestellt werden. Zuerst wird ein wie vorstehend mit Formel V beschriebenes anelliertes Pyridin, in dem X ein Sauerstoffatom darstellt, einer Additionsreaktion mit einem Propargylester, wie durch Formel X beschrieben, in der B eine Schutzgruppe, wie einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder einen Phenylring darstellt und D die in Formel I angegebene Bedeutung hat, unterzogen: Formel X
Diese Additionsreaktion stellt ein Zwischenprodukt der Formel XI her: Formel XI
in der X ein Sauerstoffatom darstellt, R&sub1;, D und A die in Formel I angegebene Bedeutung haben und B wie vorstehend beschrieben ist. Das Zwischenprodukt der Formel XI wird dann reduktiv hydriert, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I hergestellt wird.
Wie dem Fachmann offensichtlich ist, entsprechen vorzugsweise nichtreaktive Substituenten des anellierten Pyridins den im gewünschten Produkt auftretenden. Wird R&sub1; entweder durch ein Ester- oder Amidderivat dargestellt, kann das geeignete Carbonsäurederivat in die anellierte Pyridinausgangssubstanz eingebracht oder nach vollständiger Hydrierungsreaktion addiert werden. Ähnlich sollte, wenn R&sub1; im endgültigen Produkt eine Hydroxylgruppe darstellen soll, sie während der Umsetzung mit dem Propargylester mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, geschützt werden. Ähnlich kann, wenn die Schutzgruppe des Propargylesters nicht identisch mit dem Substituenten R&sub2; des gewünschten Produkts ist, der geeignete Substituent R&sub2; unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren nach vollständiger Hydrierungsreaktion an die Kernstruktur der Formel I addiert werden.
Die Additionsreaktion zwischen dem anellierten Pyridin der Formel V und dem Propargylester der Formel X kann gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. Typischerweise wird das anellierte Pyridin mit 1 bis 2 Äquivalenten einer Base und etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten des Propargylesters von Formel X in Kontakt gebracht. Die Umsetzungsteilnehmer werden für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden auf einen Temperaturbereich von etwa 60ºC bis etwa 90ºC erhitzt. Geeignete Basen schließen Trialkylamine, wie Triethylamin, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethanolat, Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat, ein. Die Umsetzung wird auch typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, tert-Butanol, Isopropanol, tert-Amylalkohol und Benzol, durchgeführt. Alkohole werden gegenwärtig bevorzugt, tert-Butanol wird am stärksten bevorzugt.
Nach vollständiger Additionsreaktion wird das Produkt typischerweise durch Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhalten. Das entstehende Öl wird typischerweise in einem der vorstehend beschriebenen nichtwasserlöslichen Lösungsmittel oder in einem halogenierten Lösungsmittel, wie CHCl&sub3; oder CH&sub2;Cl&sub2;, wieder aufgelöst und dann hintereinander mit verdünnter wäßriger anorganischer Säure, einer verdünnten wäßrigen Base, Wasser und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die entstandene organische Schicht wird dann über Standardtrocknungsmitteln getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei das rohe Zwischenprodukt der Formel XI erhalten wird. Das rohe Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung hydriert werden. Falls gewünscht kann es entweder durch Umkristallisation oder durch Chromatograf ie über Kieselgel gereinigt werden.
Die reduktive Hydrierung des Zwischenprodukts der Formel XI wird auf folgende Weise durchgeführt. Das Zwischenprodukt wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkylalkohol, Essigsäure, Essigsäureethylester oder Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 1-10 Gew.-% eines Übergangsmetallkatalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, in Kontakt gebracht. Die Hydrierung wird unter 1-4 Atmosphären, vorzugsweise 2-3 Atmosphären Wasserstoffgas im Temperaturbereich von 20-30ºC durchgeführt. Die Umsetzung wird abgebrochen, wenn ein Äquivalent Wasserstoff verbraucht ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die gewünschte Verbindung der Formel I wird durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, gewonnen. Sie kann auch mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Chromatografie über Kieselgel oder Umkristallisation aus einem Lösungsmittelsystem, wie Essigsäureethylester/Hexan, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in denen X ein Schwefelatom darstellt, und n die Zahl 1 darstellt, können auf folgende Weise hergestellt werden. Typischerweise werden sie unter Durchführung einer Alkylierungsreaktion zwischen einem anellierten Pyridin, wie vorstehend durch Formel V beschrieben, in der X ein Schwefelatom darstellt, und einem Acrylsäurederivat, wie durch Formel XII beschrieben, hergestellt: Formel XII
in der R&sub2; und D die in Formel I angegebene Bedeutung haben, oder R&sub2; eine geeignete Schutzgruppe, wie einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, darstellt.
Diese Alkylierungsreaktion wird in ähnlicher Weise zur Alkylierungsreaktion zwischen dem anellierten Pyridin der Formel V und dem ω-Alkansäurederivat der Formel VI, wie vorstehend diskutiert, durchgeführt. Wie bei der Alkylierungsreaktion können die Reste R&sub1; und R&sub2;, wenn sie entweder Amid- oder Esterderivate darstellen, mit auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren an die Kernstruktur der Formel I addiert werden, oder die Alkylierung kann mit Umsetzungsteilnehmern mit den geeigneten R&sub1;- und R&sub2;-Substituenten durchgeführt werden. Die gewünschte Verbindung der Formel I kann mit ähnlichen Verfahren wie vorstehend erhalten und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in denen X eine NH- Gruppe darstellt und n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 2-6 ist, können unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können sie unter Durchführung einer Alkylierungsreaktion zwischen einem ω-Alkansäurederivat, wie vorstehend durch Formel VI beschrieben, und einem aktivierten anellierten Pyridin, wie durch Formel XIII beschrieben, hergestellt werden: Formel XIII
wobei Y eine -SO&sub2;-C&sub6;H&sub5;-, -SO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;-, -SO&sub2;-O-C&sub6;H&sub4;-Cl-, -CO-CCl&sub3;- oder -CO-CF&sub3;-Gruppe darstellt und sowohl R&sub1; als auch A die in Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die Alkylierungsreaktion zwischen dem aktivierten anellierten Pyridin der Formel XIII und dem ω-Alkansäurederivat der Formel VI wird in ähnlicher Weise zu der für die Alkylierungsreaktion zwischen dem anellierten Pyridin der Formel V und dem ω-Alkansäurederivat der Formel VI beschriebenen durchgeführt. So ist die Erläuterung bezüglich des geeigneten Kriteriums für die umsetzungsteilnehmer, die geeigneten Reaktionsbedingungen, sowie geeignete Verfahren zur Isolierung und Reinigung des hergestellten Produkts dabei genauso auf diese Umsetzung anwendbar.
Diese Alkylierungsreaktion stellt ein Zwischenprodukt her, das durch Formel XIV beschrieben werden kann, wobei Y die vorstehende Bedeutung hat, und R&sub1;, R&sub2;, A, D und n die in Formel I angegebene Bedeutung haben: Formel XIV
Die gewünschte Verbindung der Formel I kann aus dem Zwischenprodukt der Formel XIV durch Hydrolysereaktion und dabei Entfernen der aktivierten Gruppe Y hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung auf dem Fachgebiet allgemein bekannter Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird das Zwischenprodukt typischerweise mit etwa 3 bis etwa 10 Äquivalenten einer starken anorganischen Säure, wie konzentrierter oder 90 %iger Schwefelsäure, in Kontakt gebracht. Das Zwischenprodukt wird typischerweise in Gegenwart der Säure für einen Zeitraum von 0.5 Stunden bis etwa 3 Stunden in einem Temperaturbereich von 0ºC bis etwa 25ºC gerührt. Die Hydrolyse kann in der reinen Säure durchgeführt werden. Nach vollständiger Hydrolyse kann die gewünschte Verbindung der Formel I mit auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren, wie Quenchen in Wasser und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, erhalten werden. Sie kann auch mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, wie Umkristallisation aus einem Lösungsmittelsystem, wie Methanol/DMF, Chromatografie über Kieselgel oder Ionenaustauscherchromatografie, gereinigt werden.
Falls gewünscht, können die Gruppen Y und R&sub1; und R&sub2; hintereinander entfernt werden, das heißt, es können solche Bedingungen gefunden werden, daß die Gruppe Y wie beschrieben hydrolysiert werden kann, aber R&sub1; und R&sub2; intakt bleiben. Die Esterfunktion kann dann, wie vorstehend beschrieben, entfernt werden (mit auf dem Fachgebiet bekannten Hydrolyseverfahren). Umgekehrt können vorher R&sub1; und R&sub2; mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren entfernt werden, wobei die Gruppe Y intakt bleibt, die dann wie vorstehend entfernt werden kann.
Die aktivierten anellierten Pyridine der Formel XIII können unter Verwendung auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden. Typischerweise wird ein anelliertes Pyridin, wie durch Formel V beschrieben, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem aktivierten Isocyanat der Formel:
Y-NCO
in der Y die vorstehende Bedeutung hat, in Kontakt gebracht. Die Umsetzungsteilnehmer werden in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril oder Propionitril, bei einer Temperatur von 50-150ºC, vorzugsweise 70-110ºC, während eines Zeitraums von 0.5-24 Stunden und stärker bevorzugt 1-16 Stunden, in Kontakt gebracht. Das entstandene aktivierte anellierte Pyridin der Formel XIII kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die aktivierten anellierten Pyridine der Formel XIII durch Inkontaktbringen des anellierten Pyridins der Formel V, in der X eine NH- Gruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel, wie Trifluoressigsäureanhydrid oder Trichloracetylchlorid, hergestellt werden. Das entstandene Produkt kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die anellierten Pyridine der Formel V, in denen X eine NH-Gruppe darstellt, sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind auf dem Fachgebiet bekannt. Wright, Synthesis, S. 1058 (1984).
Die anellierten Pyridine der Formel I, in denen X eine NH-Gruppe darstellt, und n die Zahl 1 darstellt, können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
Es wird eine Alkylierungsreaktion zwischen einem anellierten Pyridin, wie vorstehend durch Formel V beschrieben, in der X eine NH-Gruppe darstellt, und einem Acrylsäurederivat, wie vorstehend durch Formel XII beschrieben, durchgeführt. Diese Alkylierungsreaktion stellt die gewünschte Verbindung der Formel I her, in der X eine NH-Gruppe darstellt, n die Zahl 1 darstellt, und D, R&sub1;, R&sub2; und A die in Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Alkylierungsreaktion kann in analoger Weise zur Alkylierungsreaktion zwischen dem anellierten Pyridin der Formel V und den -Alkansäurederivaten der Formel VI, wie vorstehend diskutiert, durchgeführt werden. Ähnlich können die Verbindungen genauso wie vorstehend isoliert und gereinigt werden. Wie in den anderen Reaktionsschemata können, wenn einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; nicht das gewünschte Ester- oder Amidderivat darstellt, die geeigneten Esteroder Amidderivate unter Verwendung allgemein auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren an das Molekül addiert werden.
Die Verbindungen der Formeln I-IV sind Antagonisten anregender Aminosäuren. Sie antagonisieren die Wirkungen, die anregende Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex aufweisen. Sie binden vorzugsweise an die Strychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle am NMDA-Rezeptorkomplex. Sie sind zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungszuständen geeignet.
Ischämie, Hypoglykämie und Trauma zeigten eine Erhöhung der extrazellulären Konzentrationen von Glutamat und Aspartat auf ein stark neurotoxisches Maß. Diese Antagonisten sind neuroprotektiv bei diesen und möglicherweise anderen Syndromen, die durch erhöhte Glutamat- und/oder Aspartatkonzentrationen gekennzeichnet sind.
Die Verbindungen zeigen krampfhemmende Eigenschaften und sind zur Behandlung von Epilepsie geeignet. Sie sind zur Behandlung von Grand Mal-Attacken, Petit Mal-Attacken, psychomotorischen Attacken und autonomen Attacken geeignet. Ein Verfahren zur Veranschaulichung ihrer anti-epileptischen Eigenschaften ist durch die Fähigkeit der Verbindungen, audiogene Krämpfe bei DBA/2-Mäusen zu hemmen. Der Test kann auf folgende Weise durchgeführt werden.
Typischerweise wird einer Gruppe mit 6-8 männlichen DBA/2J audiogen empfindlichen Mäusen etwa 0.01 ug bis etwa 100 ug der Testverbindung verabreicht. Die Testverbindung wird intracerebral in die seitliche Gehirnkammer verabreicht. Einer zweiten Gruppe von Mäusen wird ein gleiches Volumen an Salzkontroll-Lösung auf dem gleichen Weg verabreicht. Fünf Minuten später wurden die Mäuse einzeln in Glasgefäße gesetzt und 30 Sekunden einem Schallreiz von 110 Dezibel ausgesetzt. Jede Maus wird während der Schalleinwirkung auf Zeichen von Krampfaktivität beobachtet. Die Kontrollgruppe hat ein statistisch höheres Auftreten von Krämpfen als die Gruppe, die die Testverbindung erhält.
Die Verbindungen der Formeln I-IV sind zur Verhinderung oder Verminderung der Schädigung geeignet, unter der im ZNS enthaltene Nervengewebe leiden, wenn sie entweder ischämischen, hypoxischen oder hypoglykämischen Zuständen ausgesetzt sind. Veranschaulichende Beispiele solcher ischämischen, hypoxischen oder hypoglykämischen Zustände schließen Schlaganfälle oder cerebrovaskuläre Unfälle, Kohlenstoffmonoxidvergiftung, Hyperinsulinämie, Herzstillstand, Ertrinken, Erstickung, neuronale Schädigung als Folge eines Traumas des Gehirns oder Rückenmarks und neonatal anoxisches Trauma ein. Die Verbindungen sollten dem Patienten innerhalb von 24 Stunden nach dem Einsetzen des hypoxischen, ischämischen oder hypoglykämischen Zustandes verabreicht werden, damit die Verbindungen wirksam die ZNS- Schädigung, unter der der Patient leidet, vermindern.
Die Verbindungen sind auch zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, wie Huntigton-Chorea, Alzheimersche Krankheit, Altersdemenz, Glutarazidämie Typ I, Demenz nach mehreren Infarkten und neuronale Schädigung, die mit unkontrollierten Krämpfen in Verbindung gebracht wird, geeignet. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, der unter einem solchen Zustand leidet, dient entweder zur Verhinderung, daß der Patient unter einer weiteren Neurodegeneration leidet, oder vermindert die Geschwindigkeit, mit der die Neurodegeneration auftritt.
Wie dem Fachmann offensichtlich ist, korrigieren die Verbindungen keine ZNS-Schädigung, die bereits als Folge entweder einer Erkrankung oder einem Mangel an Sauerstoff oder Zucker aufgetreten ist. Wie in der Anmeldung verwendet, bezieht der Begriff "behandeln" sich auf die Fähigkeit der Verbindungen, weitere Schädigungen zu verhindern oder die Geschwindigkeit, mit der eine weitere Schädigung auftritt, zu verzögern.
Die Verbindungen zeigen eine anxiolytische Wirkung und sind so zur Behandlung von Angstzuständen geeignet. Diese anxiolytischen Eigenschaften können durch ihre Fähigkeit, die Notvokalisation bei jungen Ratten zu blockieren, gezeigt werden. Der Test basiert auf der Tatsache, daß eine junge Ratte eine Ultraschallvokalisation ausstößt, wenn sie aus ihrem Wurf entfernt wird. Es wurde entdeckt, daß anxiolytische Mittel diese Vokalisationen blockieren. Die Testverfahren wurden von Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol. Methods, 14:181-187 (1985) und Insel und Mitarb. Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapin receptor complex. Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986) beschrieben.
Die Verbindungen zeigen auch eine analgetische Wirkung und sind zur Beherrschung von Schmerz geeignet.
Um diese therapeutischen Eigenschaften zu zeigen, müssen die Verbindungen in ausreichender Menge verabreicht werden, um die Wirkung zu hemmen, die anregende Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex haben. Der Dosierungsbereich, in dem die Verbindungen die antagonistische Wirkung zeigen, kann über einen weiten Bereich, abhängig von der betreffenden zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der Erkrankung des Patienten, dem Patienten, der betreffenden zu verabreichenden Verbindung, dem Weg der Verabreichung und dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Erkrankungen des Patienten, variieren. Typischerweise zeigen die Verbindungen ihre therapeutische Wirkung in einem Dosierungsbereich von etwa 0.1 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag für jede der vorstehend aufgeführten Erkrankungen oder Zustände. Eine wiederholte tägliche Verabreichung kann erwünscht sein und variiert gemäß den vorstehend dargelegten Bedingungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über eine Reihe von Wegen verabreicht werden. Sie sind bei oraler Verabreichung wirksam. Die Verbindungen können auch parenteral (d.h. subcutan, intravenös, intramuskulär, intraperitonal oder intrathekal) verabreicht werden.
Arzneimittel können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Typischerweise wird eine antagonistische Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt.
Für orale Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Kautabletten, Schmelzen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden. Feste Einheitsdosierungsformen können Kapseln des gewöhnlichen Gelatinetyps sein, die zum Beispiel grenzflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthalten, oder sie können Präparate mit verzögerter Freigabe sein. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Verbindung mit Bindemitteln, wie Gummi-arabicum, Maissstärke oder Gelatine, Auflösungsmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Präparate werden durch Auflösen des Wirkstoffs in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, das auch, wie auf dem Fachgebiet bekannt, Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten kann, hergestellt.
Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger gelöst und entweder als Lösung oder Suspension verabreicht werden. Beispiele der geeigneten pharmazeutischen Träger sind Wasser, Salzlösung, Dextroselösungen, Fruktoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsmittel oder Puffer enthalten, wie auf dem Fachgebiet bekannt ist. Werden die Verbindungen intrathekal verabreicht, können sie auch in einer cerebrospinalen Flüssigkeit, wie auf dem Fachgebiet bekannt, gelöst werden.
Wie in der Anmeldung verwendet:
a) bezieht sich der Begriff Patient auf warmblütige Tiere, wie zum Beispiel Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen, und Menschen;
b) bezieht sich der Begriff behandeln auf die Fähigkeit der Verbindungen, das Fortschreiten der Erkrankung des Patienten entweder zu bessern, zu erleichtern oder zu verlangsamen;
c) bezieht sich der Begriff Neurodegeneration auf den fortschreitenden Tod und das Verschwinden einer Population von Nervenzellen, das in für einen bestimmten Erkrankungszustand charakteristischen Weise auftritt und zu einer Gehirnschädigung führt.
Die Verbindungen können auch mit einem inerten Träger vermischt und in Laborversuchen verwendet werden, um die Konzentration der Verbindung im Serum oder Urin des Patienten, wie auf dem Fachgebiet bekannt, zu bestimmen.
Neurodegenerative Erkrankungen werden typischerweise mit einem Verlust von NMDA-Rezeptoren in Verbindung gebracht. So können die Verbindungen der Formel I-IV in diagnostischen Verfahren verwendet werden, um den Ärzten die Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen zu erleichtern. Die Verbindungen können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren mit Isotopenmitteln markiert werden und als Nachweismittel verwendet werden. Sie können dann einem Patienten verabreicht werden, um zu bestimmen, ob der Patient eine verminderte Zahl an NMDA-Rezeptoren zeigt, und die Geschwindigkeit des auftretenden Verlusts zu bestimmen.
Folgende Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung. Sie sollten in keiner Weise als Einschränkung der Erfindung aufgefaßt werden.

Beispiel 1:

Das Beispiel dient zur Veranschaulichung eines Verfahrens zur Herstellung der anellierten Pyridinzwischenprodukte der Formel V. Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, aber mit den geeigneten Ausgangssubstanzen können mit den gleichen Verfahren auch die Verbindungen der Formeln II, III und IV hergestellt werden.
Gereinigtes Anilin (15.0 g, 0.16 mol) wurde mit Dimethylacetylendicarboxylat (19.8 ml, 0.15 mol) in 400 ml Methanol gemäß dem Verfahren von Heindel und Mitarb. J. Het. Chem. 1966, 3, 222 umgesetzt. Der Reaktionsansatz wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann durch Eindampfen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstands in Ether und hintereinanderfolgendem Waschen mit 0.5 n HCl, H&sub2;O und gesätt. NaCl aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Schnellchromatograf ie über Kieselgel in 80/20 Hexan/EtOAc gereinigt, wobei 29.14 g des Michael-Addukts, Dimethylanilinofumarat, als schwachgelbes Öl erhalten wurden.
Ein Teil des vorstehend hergestellten Michael-Addukts, Dimethylanilinofumarat (15.0 g, 0.06 mol), wurde in Diphenylether (20faches Gewicht) wieder aufgelöst und 45 Minuten lang auf 269ºC unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur, wurde Hexan in Teilen zugegeben und der entstehende Niederschlag durch Filtration abgetrennt, wobei 10.96 g (0.054 mol) Methyl-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat als schwachgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 226- 228ºC erhalten wurden.

Beispiel 2:

Das Beispiel dient zur Veranschaulichung der Synthese einer Verbindung der Formel I, Methyl-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat.
Einmal mit 20 ml mit Molekularsieb getrocknetem Hexan gewaschenes NaH (0.35 g, 0.0073 mol) wurde in 20 ml mit Molekularsieb getrocknetem DMF suspendiert. Eine Suspension des im Beispiel 1 hergestellten Methyl-4-hydroxy-2-chinolincarboxylats (1.25 g, 0.0061 mol) in DMF wurde in Teilen zugegeben, und es trat eine Gasentwicklung auf. Nach 20 minütigem Rühren wurde Methylbromacetat (0.75 ml, 0.0079 mol) in 10 ml DMF zugetropft und der Reaktionsansatz über Nacht gerührt. Er wurde in gesätt. NH&sub4;Cl gequencht und 3mal mit einem 1:1 Gemisch Ether:Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H&sub2;O und gesätt. NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen grauweißen Feststoff, der aus Hexan/EtOAc umkristallisiert wurde. 1.10 g (65 %) Methyl-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat wurde als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 121-123ºC erhalten.

Beispiel 3:

Das Beispiel dient zur Veranschaulichung der Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Manipulation der Seitenketten R&sub1; und R&sub2;, einer anderen Verbindung der Formel I.
Eine Probe des im Beispiel II hergestellten Methyl-4- methoxycarbonyl-2-chinolincarboxylats (0.20 g, 0.00073 mol) wurde unter Zugabe von 1 m LiOH (2.2 ml, 0.0022 mol) in H&sub2;O/MeOH hydrolysiert. Nach 18 Stunden Rühren wurde das MeOH eingedampft, das Produkt in H&sub2;O gelöst und mit 1 n HCl auf einen pH-Wert von 2.6 angesäuert, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Es wurde nach Filtrieren und Trocknen in einem Vakuumexsikkator eine Ausbeute von 0.15 g (83 %) 4-Carboxymethyloxy-2-chinolincarbonsäure erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 240ºC (Zers.).
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung zusätzlicher Verbindungen der Formel I.

Beispiel 4:

4-Carboxymethyloxy-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure
Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3 aber unter Verwendung von p-Methoxyanilin als eine der Ausgangssubstanzen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 246ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 5:

4-Carboxymethyloxy-6-chlor-2-chinolincarbonsäure Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3 aber mit 4-Chloranilin als Ausgangssubstanz wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 260ºC erhalten.

Beispiel 6:

4-Carboxymethyloxy-5,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure
Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3 aber mit 3,5-Dichloranilin als eine der Ausgangsverbindungen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 227ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 7:

Methyl-7-cyano-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat und 4-Carboxymethyloxy-5-cyano-2-chinolincarbonsäure
Unter Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 1, aber mit 3-Aminobenzonitril wurde ein etwa 1:1-Gemisch von Methyl-5-cyano-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat und Methyl-7- cyano-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat erhalten. Diese Verbindungen wurden nicht getrennt, sondern wie im Beispiel 2 beschrieben mit Methylbromacetat alkyliert, wobei ein Gemisch von Verbindungen erhalten wurde, die durch Schnellchromatograf ie über Kieselgel getrennt wurden. Es wurden Methyl-5- cyano-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat und Methyl-7-cyano-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 160-161ºC erhalten.
Die Behandlung von Methyl-5-cyano-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat, wie vorstehend im Beispiel 3 beschrieben, lieferte 4-Carboxymethyloxy-5-cyano-2-chinolincarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 222-224ºC.

Beispiel 8:

4-(3-Carboxypropyloxy)-2-chinolincarbonsäure Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3, aber mit Ethyl-4-brombutyrat als eine der Ausgangssubstanzen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 259ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 9:

4-Carboxymethyloxy-7-chlor-2-chinolincarbonsäure und 4-Carboxymethyloxy-5-chlor-2-chinolincarbonsäure
Wiederholen des Verfahrens vom Beispiel 1, aber mit 3- Chloranilin als Ausgangsverbindung wurde ein Gemisch von Methyl-7-chlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat und Methyl-5- chlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat erhalten. Die reinen Verbindungen wurden durch ihre verschiedene Löslichkeit in Essigsäure, wie in Heindel und Mitarb., J. Med. Chem. 1968, 11, 1218 beschrieben, erhalten.
Das gereinigte Methyl-7-chlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat wurde mit Methylbromacetat, wie im Beispiel 2 beschrieben, alkyliert, wobei Methyl-7-chlor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 153.5-154.5ºC erhalten wurde.
Eine Behandlung von Methyl-7-chlor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat mit LiOH, wie im Beispiel 3 beschrieben, ergab 4-Carboxymethyloxy-7-chlor-2-chinolincarbonsäure als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 227-228ºC (Zers.)
Das gereinigte Methyl-5-chlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat wird mit Methylbromacetat, wie im Beispiel 2 beschrieben, alkyliert, wobei Methyl-5-chlor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat erhalten wird.
Eine Behandlung von Methyl-5-chlor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat mit LiOH, wie im Beispiel 3 beschrieben, ergibt 4-Carboxymethyloxy-5-chlor-2-chinolincarboxylsäure.

Beispiel 10:

4-(2-Carboxyethyloxy)-2-chinolincarbonsäure Das Beispiel zeigt die Synthese der Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstof fatom ist, und n die Zahl 1 ist.
Methyl-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat (3.45 g, 0.017 mol) wurde in 50 ml tert-Butanol suspendiert und dann mit 1.0 Äquivalent Triethylamin vermischt. Zur entstehenden Lösung wurde Methylpropiolat (2.40 ml, 0.017 mol) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1.5 Stunden begann ein Feststoff auszufallen, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf 50ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde in Wasser gequencht. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit H&sub2;O gewaschen und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei nach Trocknen Methyl-4-(2-methoxycarbonylethylenoxy)-2-chinolincarboxylat (3.31 g, 0.012 mol, 68 %) mit einem Schmelzpunkt von 130.0- 130.8ºC erhalten wurde.
In 100 ml 1:1 Essigsäureethylester/Methanol, das 0.1 g eines 10 %igen Pd/C-Katalysators enthielt, gelöstes Methyl-54-(2-methoxycarbonylethylenoxy)-2-chinolincarboxylat (1.0 g, 0.0035 mol) wurde bei 45 psi 2.5 Stunden lang unter gleichbleibendem Rühren hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der durch Schnellchromatograf ie über Kieselgel, Elution mit 60/40 Hexan/Essigsäureethylester, gereinigt wurde. Methyl-4-(2-methoxycarbonylethyloxy)-2-chinolincarboxylat wurde als weißer Feststoff (0.41 g, 41 %) erhalten.
Methyl-4-(2-methoxycarbonylethyloxy)-2-chinolincarboxylat (0.41 g, 0.0014 mol) wurde durch Zugabe von 1 m LiOH (3.6 ml, 0.0036 mol) in H&sub2;O/MeOH hydrolysiert. Nach 18 stündigem Rühren wurde das Methanol eingedampft, der Rückstand in H&sub2;O gelöst, mit Essigsäureethylester extrahiert und zu einem Überschuß wäßriger HCl (endgültiger pH-Wert = 1.5) gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei ein die gewünschte Verbindung enthaltender weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Wasser suspendiert und durch vorsichtige Zugabe von 0.5 n NaOH gelöst. Die Lösung wird durch Auftragen auf eine anionische Ionenaustauscherharzsäule gereinigt, und nach Elution mit H&sub2;O und verdünnter wäßriger HCl wird 4- (2-Carboxyethyloxy)-2-chinolincarboxyisäure erhalten.

Beispiel 11: 4-Carboxymethyloxy-7-methoxy-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3, aber unter Verwendung von 3-Methoxyanilin als eine der Ausgangssubstanzen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 259-26l0C (Zers.) erhalten.

Beispiel 12: 4-Carboxymethyloxy-8-fluor-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3, aber unter Verwendung von 2-Fluoranilin als eine der Ausgangssubstanzen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 214-216ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 13: 4-Carboxymethyloxy-8-chlor-2-chinolincarbonsaure

Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3, aber unter Verwendung von 2-Chloranilin als eine der Ausgangssubstanzen wurde die Titelverbindung als grauweißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 215-216ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 14: 4-Carboxamidomethyloxy-2-chinolincarboxamid

4-Carboxymethyloxy-2-chinolincarbonsäure vom Beispiel 3 wird mit einem Überschuß an Thionylchlorid bei Raumtemperatur behandelt, bis alle Feststoffe gelöst sind und keine weitere Gasentwicklung auftritt. Der Überschuß an Thionylchlorid wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand in THF gelöst. Ein Überschuß an konzentriertem wäßrigem Ammoniak wird zur THF-Lösung gegeben und 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gequencht, mit 0.5 n HCl schwach sauer gemacht (PH-Wert 3.0) und der entstandene Feststoff filtriert. Nach Waschen des Feststoffs mit Wasser und Trocknen wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 15: n-Propyl-4-propyloxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat

Das Beispiel dient zur Veranschaulichung der Herstellung einer Verbindung der Formel I, n-Propyl-4-(1-propyloxycarbonyl) methyloxy-2-chinolincarboxylat. Das Beispiel zeigt auch ein Verfahren, mit dem eine Verbindung der Formel I hergestellt werden kann, in der R&sub1; und R&sub2; Esterseitenketten darstellen.
4-Carboxymethyloxy-2-chinolincarbonsäure (0.35 0.0014 mol) wurde in Acetonitril, das Diisopropylethylamin (5 Äquiv., 0.007 mol) enthielt, gelöst/suspendiert. Propyljodid (10 Äquiv., 1.36 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 80 Stunden lang gerührt. Das Acetonitril wurde durch Eindampfen entfernt und das entstandene Öl in Diethylether gelöst. Die etherische Lösung wurde mit 0.1 n HCI, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und nach Lösungsmitteleindampfen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgelschnellchromatografie gereinigt. Es wurden 0.37 g (0.0011 mol, 80 n-Propyl-4-(propyloxycarbonyl) methyloxy-2-chinolincarboxylat erhalten.

Beispiel 16: 4-Carboxymethyloxy-2-chinolincarbonsäure

Das Beispiel dient zur Veranschaulichung eines anderen Verfahrens, mit dem 4-Carboxymethyloxy-2-chinolincarbonsäure aus Kynurensäure (4-Hydroxy-2-chinol incarbonsäure) hergestellt werden kann, die im Handel erhältlich ist.
NaH (50 %ig in Öl, 2.24 g, 0.046 mol) wurde 2mal mit jeweils 25 ml mit Molekularsieb getrocknetem Hexan gewaschen, dann mit 35 ml mit Molekularsieb getrocknetem DMF bedeckt. Eine Suspension von Kynurensäure (4.0 g, 0.021 mol) in 45 ml DMF wurde portionsweise zugegeben. Es wurde eine Gasentwicklung beobachtet. Die Suspension wurde eine Stunde lang auf 60ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach Ethylbromacetat (7.0 g, 0.042 mol) in 40 ml DMF zugetropft wurde. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eiswasser gequencht und 3mal mit Et&sub2;O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit H&sub2;O und gesätt. NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Entfernen des Trocknungsmittels und Eindampfen des Et&sub2;O ergab ein rohes Öl, das durch Schnellchromatografie in 65/35 Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wobei 2.27 g (0.0063 mol, 30 % Ausbeute) des gewünschten Ethoxycarbonylmethyl-4-ethoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylats erhalten wurden. Diese Substanz (1.57 g, 0.0043 mol) wurde in 60 ml EtOH, das 5 ml H&sub2;O und 15 ml 1 in LiOH (0.015 mol) enthielt, gelöst. Das Gemisch wurde 2.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teile des EtOH wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 30 ml H&sub2;O verdünnt und das Gemisch auf einen pHWert von 2.0 mit 1 n HCl eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-Carboxymethyloxy-2-chinolincarbonsäure (0.76 g, 72 %) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 239- 241ºC (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 17: 7-Hydroxythieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise des Beispiels 1, aber Verwendung von 3-Aminothiophen als eine der Ausgangssubstanzen (Steinkopf, Liebigs, Ann. Chem. 1914, 403, 45) wird Methyl-7-hydroxythieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat als Produkt erhalten.
Eine Probe von Methyl-7-hydroxythieno [3,2-b] pyridin-5- carboxylat wird durch Zugabe von 2.5 Äquivalenten wäßrigem 1 in LiOH hydrolysiert und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird 2mal mit Essigsäureethylester extrahiert und auf einen pH-Wert von 2.0 mit wäßriger 1 n HCl angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7-Hydroxythieno [3,2-b]pyridin-5-carbonsäure erhalten wird.

Beispiel 18: 7-Carboxymethyloxythieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure

Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 2 und 3, aber mit Methyl-7-hydroxythieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat als eine der Ausgangsverbindungen ergibt 7-Carboxymethyloxythieno [3,2-b] pyridin-5-carbonsäure.

Beispiel 19: 4-Hydroxythieno[2,3-b]pyridin-6-carbonsäure

Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 1, aber unter Verwendung von 2-Aminothiophen (Klemm und Mitarb., J. Org. Chem., 1969, 34, 347) als eine der Ausgangssubstanzen ergibt Methyl-4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-6-carboxylat.
Eine Probe von Methyl-4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-6- carboxylat wird durch Zugabe von 2.5 Äquivalenten wäßriger 1 m LiOH hydrolysiert und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird 2mal mit Essigsäureethylester extrahiert und mit wäßriger 1 n HCl auf einen pH-Wert von 2.0 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-Hydroxythieno [2,3-b]pyridin-6-carbonsäure erhalten wird.

Beispiel 20: 4-Carboxymethyloxythieno[2,3-b]pyridin-6- carbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 2 und 3, aber unter Verwendung von 4-Hydroxythieno[2,3- 5b]pyridin-6-carboxylat als eine der Ausgangssubstanzen wird 4-Carboxymethyloxythieno [2,3-b]pyridin-6-carbonsäure erhalten.

Beispiel 21: Dimethyl-7-hydroxythieno[3,4-b]pyridin-3,5-dicarboxylat

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise vom Beispiel 1, aber unter Verwendung von Methyl-3-amino-2-thiophencarboxylat als eine der Ausgangssubstanzen wird Dimethyl-7-hydroxythieno[3,4-b]pyridin-3, 5-dicarboxylat erhalten.

Beispiel 22: 7-Carboxymethyloxythieno[3,4-b]pyridin-3,5-dicarbonsäure

Unter Verwendung des Produkts vom Beispiel 21 und Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 2 und 3 wird 7-Carboxymethyloxythieno[3,4-b]pyridin-3,5-dicarbonsäure erhalten.

Beispiel 23: 4-Carboxymethyloxy-5,7-difluor-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3, aber unter Verwendung von 3,5-Difluoranilin als eine der Ausgangssubstanzen wird 4-Carboxymethyloxy-5,7-difluor-2- chinolincarbonsäure erhalten.

Beispiel 24: 4-Carboxymethylthio-2-chinolincarbonsäure

Ein Äquivalent von 3-Methyl-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat wird im 25-fachen Gewicht THF suspendiert/gelöst und in ein kaltes (20-25ºC) Wasserbad gegeben, zu diesem Gemisch werden 0.6 Äquivalente 2,4-Bis (4-Methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-disphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson Reagens) in mehreren Teilen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde homogen und dunkelrot gefärbt. Nach einer kurzen Zeitdauer beginnt ein Feststoff aus der Lösung auszufallen. Dieser Feststoff ist Methyl-4(1H)-thiochinolon-2-carboxylat.
Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 2 und 3, aber unter Verwendung des vorstehend hergestellten Methyl-4(1H)-thiochinolon-2-carboxylats als eine der Ausgangssubstanzen wird 4-Carboxymethylthio-2-chinolincarboxylsäure hergestellt.

Beispiel 25: 4-(2-Carboxy-ethylthio) chinolin-2-carbonsäure

Methyl-4(1H)-thiochinolon-2-carboxylat (1.0 Äquivalent) vom Beispiel 24 wird in MeOH, das eine katalytische Menge Ethyldiisopropylamin enthält, suspendiert/gelöst. Zu diesem Gemisch wird Methylacrylat (3 Äquivalente) gegeben und das Ganze 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei Methyl-4-(2-methoxycarbonylethylthio)chinolin-2-carboxylat erhalten wird.
Das Methyl-4-(2-methoxycarbonylethylthio)chinolin-2- carboxylat wird durch Zugabe von 3 Äquivalenten wäßrigem 1 m LiOH in MeOH/H&sub2;O und Rühren bei Raumtemperatur hydrolysiert. Nach 16 stündigem Rühren wird das Methanol abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und 2mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wird unter Zugabe von wäßriger 1 n HCl auf einen pH-Wert von 1.5 angesäuert, und der erhaltene Feststof f wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-(2-Carboxyethylthio)chinolin-2-carbonsäure erhalten wird.

Beispiel 26: 4-Carboxymethylamino-2-chinolincarbonsäure

Das Beispiel zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X eine NH-Gruppe darstellt.
Gemäß dem Verfahren von Wright, Synthesis, 1984, 1058 wurden Methyl-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat (2.03 g, 0.01 mol) und p-Toluolsulfonylisocyanat (1.97 g, 0.01 mol) in Acetonitril (Regent-Grade) bei Raumtemperatur gemischt. Das heterogene Gemisch wurde unter Rückf luß erhitzt, bis die CO&sub2;-Entwicklung aufhörte (ca. 2-3 Stunden). Während dieser Zeit bildete sich ein gelber Feststoff. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei Methyl-4-(p-toluolsulfonylimino)-1,4-dihydrochinolin-2-carboxylat (2.93 g, 82 %), Schmelzpunkt 264-265ºC (Zers.) als gelber Feststof f erhalten wurde.
Unter Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 2, aber mit Methyl-4-(p-toluolsulfonylimino)-1,4-dihydrochinolin-2-carboxylat als eine der Ausgangssubstanzen wurde Methyl-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-p-toluolsulfonyl) amino- 2-chinolincarboxylat als grauweißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 186-189ºC erhalten.
Methyl-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-p-toluolsulfonyl)- amino-2-chinolincarboxylat (1 Teil) wurde zu 90 %iger H&sub2;SO&sub4; (7 Teile) bei 0ºC unter gründlichem Rühren gegeben. Nachdem das Gemisch homogen wurde, wurde es 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt, und man ließ es dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und das entstandene wäßrige Gemisch wurde unter Zugabe von 50 %iger NaOH und anschließend 1 n NaOH vorsichtig auf einen pH-Wert von 3.5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-Carboxymethylamino-2-chinol incarbonsäure als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 260- 261ºC erhalten wurde.

Beispiel 27: Carboxymethyloxy-7-fluor-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 1, aber unter Verwendung von 3-Fluoranilin als eine der Ausgangssubstanzen wurde ein Gemisch von Methyl-5-fluor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat und Methyl-7-fluor-4-hydroxy-2- chinolincarboxylat als Produkt erhalten. Das reine 7-Fluorisomer wurde durch zwei Umkristallisationen aus Methanol erhalten.
Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 2 und 3, aber unter Verwendung des gereinigten Methyl-7-fluor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylats als eine der Ausgangssubstanzen wurde Carboxymethyloxy-7-fluor-2-chinolincarbonsäure als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 251-253ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 28: 2-(Dimethylamino)ethyl-5,7-dichlor-4-[2-(dimethylamino) ethyloxycarbonyl]methyloxy-2-chinolincarboxylat

4-Carboxymethyloxy-5,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure vom Beispiel 6 wird bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an Thionylchlorid behandelt, bis alle Feststoffe gelöst sind und keine weitere Gasentwicklung auftritt. Der Überschuß an Thionylchlorid wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Reagens THF gelöst. Die Suspension/Lösung wird auf etwa 0ºC abgekühlt und ein Überschuß an Dimethylaminoethanol unter gründlichem Rühren zugetropft. Man läßt den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kalter 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, hintereinander mit Wasser, gesättigter NaCl- Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration und Eindampfen des Essigsäureethylesters liefert 2-(Dimethylamino)ethyl-5,7-dichlor-4-[2-(dimethylamino)ethyloxycarbonyl]methyloxy2-chinolincarboxylat.

Beispiel 29: 4-Carboxymethylamino-5,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 26, aber mit Methyl-5,7-dichlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat vom Beispiel 6 wurde Methyl-5,7-dichlor-4-(p-toluolsulfonylimino)-1,4-dihydrochinolin-2-carboxylat als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 210-212ºC erhalten.
Unter Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 2, aber mit Methyl-5,7-dichlor-4-(p-toluolsulfonylimino)-1,4- dihydrochinolin-2-carboxylat als eine der Ausgangssubstanzen wurde Methyl-5,7-dichlor-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-p- toluolsulfonyl)amino-2-chinolincarboxylat als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 159-161ºC erhalten.
Unter Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 3, aber mit Methyl-5,7-dichlor-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N- toluolsulfonyl)amino-2-chinolincarboxylat wurde 5,7-Dichlor- 4-(N-carboxymethyl-N-p-toluolsulfonyl)amino-2-chinolincarbonsäure als Feststoff erhalten, der bei 0ºC unter kräftigem Rühren zu 7-10 Teilen 90 %iger H&sub2;SO&sub4; gegeben wurde. Nachdem das Gemisch homogen wurde, wurde das Rühren eine Stunde lang fortgesetzt, während die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis gegossen, und das entstandene kalte wäßrige Gemisch wurde durch Zugabe von 1 n NaOH vorsichtig auf pH-Wert 3.0-3.5 eingestellt. Der gebildete grauweiße Niederschlag wurde filtriert, mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-Carboxymethylamino-5,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 265-270ºC (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 30: 4-Carboxymethyloxy-6-trifluormethyl-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwenden der Verfahrensweise der Beispiele 1-3, aber mit 4-Aminobenzotrifluorid als eine der Ausgangssubstanzen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 225-227ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 31: 4-Carboxymethyloxy-8-fluor-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1-3, aber mit 2-Fluoranilin als eine der Ausgangssubstanzen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 214-216ºC (Zers.) erhalten.

Beispiel 32: 4-Carboxymethyloxy-6,7-dichlor-2-chinolincarbonsäure und 4-Carboxymethyloxy-5,6-dichlor-2-chinolincarbonsäure

Unter Verwendung der Verfahrensweise vom Beispiel 1, aber mit 3,4-Dichloranilin wurde ein etwa 1:1-Gemisch von Methyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat und Methyl-5,6-dichlor-4-hydroxy-2-chinolincarboxylat erhalten. Diese Verbindungen wurden nicht getrennt, sondern mit Methylbromacetat, wie im Beispiel 2 beschrieben, alkyliert, wobei ein Gemisch von Verbindungen erhalten wurde, die durch Schnellchromatografie über Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von Essigsäureethylester und Hexan als Eluent getrennt wurden. Es wurde Methyl-6,7-dichlor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylat (Schmp. 190-192ºC) erhalten.
Behandlung des gereinigten Methyl-6,7-dichlor-4-methoxycarbonylmethyloxy-2-chinolincarboxylats, wie im Beispiel 3 beschrieben, lieferte 4-Carboxymethyloxy-6,7-dichlor-2- chinolincarbonsäure als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 248-250ºC (Zers.).

Claims

1. Verbindungen der Formeln: Formel I Formel II Formel III Formel IV

wobei X einen Substituenten, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefelatomen oder NH-Gruppen darstellt; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten darstellen, gewählt aus -NR&sub3;R&sub4;-, -OH-, -OR&sub5;-, -OCH&sub2;OCOR&sub6;- und -O-(CH&sub2;)p- NR&sub7;R&sub8;-Resten, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen Phenyl-, substitiuierten Phenyl- oder Alkylphenylsubstituenten darstellen, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinylgruppe bilden, D ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest darstellt und A durch:

wiedergegeben wird, R bis zu drei Substituenten am Phenylring oder bis zu zwei Substituenten am Thiophenring darstellt und aus Wasserstoffatomen, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, CN-, NO&sub2;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, CF&sub3;-, OCF&sub3;-, COOR&sub3;- und CONR&sub3;R&sub4;-Resten gewählt ist, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander die vorstehende Bedeutung haben, die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon und die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der A

darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, in der A

darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom darstellt.

5. Verbindung nach Anspruch 1, in der X die Gruppe NH darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Schwefelatom darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 2, in der R entweder einen 7- Chlorsubstituenten oder einen 5,7-Dichlorsubstituenten oder ein Wasserstoffatom darstellt.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem Verfahren zur Antagonisierung der Wirkungen anregender Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex, umfassend die Verabreichung einer antagonistischen Menge der Verbindung an einen Patienten, der dieser bedarf.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Epilepsie, umfassend die Verabreichung einer anti-epileptischen Menge der Verbindung an einen Patienten, der dieser bedarf.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung an einen Patienten, der dieser bedarf.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem Verfahren zur Verhinderung ischämisch/hypoxischer Schädigung am Zerebralgewebe, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung an einen Patienten, der dieser bedarf.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Angstzuständen, umfassend die Verabreichung einer anxiolytischen Menge der Verbindung.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem Verfahren zur Herstellung einer analgetischen Wirkung, umfassend die Verabreichung einer analgetischen Menge der Verbindung an einen Patienten, der dieser bedarf.

14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, die in wirksamer Menge in einem Gemisch mit einem inerten Träger vorhanden ist.

15. Mittel nach Anspruch 14, in dem der inerte Träger ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: Formel I

in der X einen Substitituenten, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefelatomen oder NH-Gruppen darstellt; n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten darstellen, gewählt aus -NR&sub3;R&sub4;, -OH, -OR&sub5;, -OCH&sub2;OCOR&sub6; und -O-(CH&sub2;)p-NR&sub7;R&sub8;-Resten, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen Phenyl-, substitiuierten Phenyl- oder Alkylphenylsubstituenten darstellen, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinylgruppe bilden, D ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest darstellt und A durch:

wiedergegeben wird, R bis zu drei Substituenten am Phenylring oder bis zu zwei Substituenten am Thiophenring darstellt und aus Wasserstoffatomen, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, CN-, NO&sub2;-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, CF&sub3;-, OCF&sub3;-, COOR&sub3;- und CONR&sub3;R4-Resten gewählt ist, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander die vorstehende Bedeutung haben, der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon und der pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze davon, umfassend:

a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der X entweder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, und n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 2- 6 darstellt, die Durchführung einer Alkylierungsreaktion zwischen einem kondensierten carbocyclischen oder heterocyclischen 4-substituierten Pyridin-2-carboxylatderivat, wie durch die Formel V beschrieben, und einem ω-substituierten Alkansäurederivat, wie durch nachstehende Formel VI beschrieben, Formel V Formel VI

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und A und R&sub1; die in Formel I angegebene Bedeutung haben, Z eine Abgangsgruppe ist, und R&sub2;, D und n die in Formel I angegebene Bedeutung haben;

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt und n die Zahl 1 darstellt, Additionsreaktion eines anellierten Pyridins, wie durch Formel V beschrieben, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Propargylsäureester der Formel X, in der B eine Schutzgruppe, wie einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder einen Phenylring darstellt, und D die in Formel I angegebene Bedeutung hat: Formel X

wobei ein durch die Formel XI beschriebenes Zwischenprodukt hergestellt wird: Formel XI

in der X ein Sauerstoffatom ist, R&sub1;, D und A die in Formel I angegebene Bedeutung haben, B vorstehend beschrieben ist, und dann reduktive Hydrierung des Zwischenprodukts der Formel XI;

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X ein Schwefelatom darstellt, und n die Zahl 1 darstellt, Durchführung einer Alkylierungsreaktion zwischen einem anellierten Pyridin, wie durch Formel V beschrieben, in der X ein Schwefelatom darstellt, und einem Acrylsäurederivat, wie durch Formel XII beschrieben,

DEC=CH-COR&sub2;

Formel XII

in der R&sub2; und D die in Formel I angegebene Bedeutung haben oder R&sub2; eine geeignete Schutzgruppe, wie einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, darstellt;

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X eine NH-Gruppe darstellt und n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, Durchführung einer Alkylierungsreaktion zwischen einem ω-Alkansäurederivat, wie durch Formel VI beschrieben, und einem aktivierten anellierten Pyridin, wie durch Formel XIII beschrieben, Formel XIII

in der Y eine -SO&sub2;-C&sub6;H&sub5;-, -SO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;-, -SO&sub2;-O-C&sub6;H&sub4;- Cl-, -CO-CCl&sub3;- oder -CO-CF&sub3;-Gruppe darstellt, und sowohl R&sub1; als auch A die in Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei ein Zwischenprodukt hergestellt wird, das durch Formel XIV beschrieben werden kann, in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R&sub1;, R&sub2;, A, D und n die in Formel I angegebene Bedeutung haben: Formel XIV

und dann eine Hydrolysereaktion des Zwischenprodukts, um die aktivierende Gruppe Y zu entfernen;

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X eine NH-Gruppe darstellt und n die Zahl 1 darstellt, Durchführung einer Alkylierungsreaktion zwischen einem anellierten Pyridin, wie durch die Formel V beschrieben, in der X eine NH-Gruppe darstellt und einem Acrylsäurederivat, wie durch Formel XII beschrieben und

f) gegebenenenfalls Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder Basenadditionssalz.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln: Formel II Formel III Formel IV

wobei R und R&sub1; die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umfassend die Durchführung einer Michael-Kondensation mit einem acetylenischen Dicarbonsäureester, wie durch Formel VII beschrieben, und einer aromatischen Aminoverbindung, wie durch Formel VIII beschrieben: Formel VII Formel VIII

wobei B einen Alkylrest darstellt und Ar

darstellt, wobei, wie durch Formel IX beschrieben, ein Michael-Addukt hergestellt wird, in dem Ar und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben: Formel IX

anschließend Cyclisieren des Michael-Addukts der Formel IX und dabei Herstellen eines anellierten Pyridins, in dem X ein Sauerstoffatom darstellt; gegebenenfalls Inkontaktbringen des erhaltenen Produkts mit einem Thiocarbonylierungsreagens und dabei Herstellung eines anellierten Pyridins, in dem X ein Schwefelatom darstellt, und gegebenenfalls Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz oder Basenadditionssalz.