EA039660B1 - Твердая форма производного бипиразола - Google Patents
Твердая форма производного бипиразола Download PDFInfo
- Publication number
- EA039660B1 EA039660B1 EA202090291A EA202090291A EA039660B1 EA 039660 B1 EA039660 B1 EA 039660B1 EA 202090291 A EA202090291 A EA 202090291A EA 202090291 A EA202090291 A EA 202090291A EA 039660 B1 EA039660 B1 EA 039660B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- cyanomethyl
- azetidin
- trifluoro
- mixture
- Prior art date
Links
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- YGAILVDTGIMZAB-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-3-ylidenepyrazole Chemical class N1=NC=CC1=C1N=NC=C1 YGAILVDTGIMZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 48
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 10
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 33
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 20
- XUQIWHXYCLHHCN-UQKRIMTDSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-n-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=C(F)C(C(=O)N[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC(F)=C1N1CC(CC#N)(N2N=CC(=C2)C2=C(NN=C2C)C)C1 XUQIWHXYCLHHCN-UQKRIMTDSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 19
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 8
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- -1 azetidin-1-yl phosphate Chemical compound 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 5
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010091824 Focal Adhesion Kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- LRPOLTGTSAIHRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-3-methylpyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC1=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1Br LRPOLTGTSAIHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGTNKSXXJUEBOE-AWEZNQCLSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(cn1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C(F)(F)F OGTNKSXXJUEBOE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- ZDSUVYMVWBDWLU-QMMMGPOBSA-N 4-[3-(cyanomethylidene)azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(C1)=CC#N)C(F)(F)F ZDSUVYMVWBDWLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1Br RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEJYWYDGRLGOAQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-propan-2-ylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)c1cnc(Cl)cn1 IEJYWYDGRLGOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDFMBWQAABJEHZ-BYPYZUCNSA-N 5-chloro-n-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)[C@H](C)NC(=O)C1=CN=C(Cl)C=N1 UDFMBWQAABJEHZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 3
- LLJPRYPIQOBFMC-LURJTMIESA-N FC([C@@H](C)C1=C(C(=O)N)C=CC=C1)(F)F Chemical compound FC([C@@H](C)C1=C(C(=O)N)C=CC=C1)(F)F LLJPRYPIQOBFMC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CC=CC=C1 BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- BESFCRTTXQYNBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(cyanomethylidene)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=CC#N)C1 BESFCRTTXQYNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- MQZTUEUYKAOHRZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1h-pyrazol-5-yl)methanol Chemical compound OCC=1NN=CC=1Br MQZTUEUYKAOHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDRMWDUFWXQOKV-BYPYZUCNSA-N 2,4,5-trifluoro-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(F)cc1F)C(F)(F)F XDRMWDUFWXQOKV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ICOBZJRCNDVMQR-LURJTMIESA-N 2,5-difluoro-4-(3-oxoazetidin-1-yl)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(=O)C1)C(F)(F)F ICOBZJRCNDVMQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- LBGNWVHZNAYYKT-YFKPBYRVSA-N 2,5-difluoro-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C(F)C=CC(F)=C1)C(F)(F)F LBGNWVHZNAYYKT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- JCAMYIHVADJMLS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2(CC#N)CNC2)N=C1 JCAMYIHVADJMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEOEGLNKJISEL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1C(O)CN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZWEOEGLNKJISEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSGYSFWCPOBHEV-AWEZNQCLSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-2,5-difluoro-n-[(2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical group C1=C(F)C(C(=O)N[C@@H](C)C(F)(F)F)=CC(F)=C1N1CC(CC#N)(N2N=CC(=C2)C2=C(NN=C2C)C)C1 MSGYSFWCPOBHEV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- UZURLARSSCVDTC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyanomethylidene)azetidin-1-yl]-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1N1CC(=CC#N)C1 UZURLARSSCVDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=CC=1Br IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWPKZXHVERRDLR-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(cyanomethyl)-3-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-N-propan-2-ylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)c1cnc(cn1)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)c(C)n1 GWPKZXHVERRDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGRUDCZZAMKQBJ-AWEZNQCLSA-N 5-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cnc(cn1)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(cn1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C(F)(F)F WGRUDCZZAMKQBJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- FXJOTWLLDJYKAG-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)C=N1 FXJOTWLLDJYKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- QBCBFGQDEBDAHZ-NSHDSACASA-N ethyl 4-bromo-1-[3-(cyanomethyl)-1-[2,5-difluoro-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]carbamoyl]phenyl]azetidin-3-yl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1nn(cc1Br)C1(CC#N)CN(C1)c1cc(F)c(cc1F)C(=O)N[C@@H](C)C(F)(F)F QBCBFGQDEBDAHZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQEFCRDQVLIADR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=C(Br)C=N1 IQEFCRDQVLIADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- SNMLKBMPULDPTA-REOHCLBHSA-N (2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)C(F)(F)F SNMLKBMPULDPTA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VLVCERQEOKPRTG-DKWTVANSSA-N (2s)-1,1,1-trifluoropropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(F)(F)F VLVCERQEOKPRTG-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- FBHROEYSRRXOCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)COC)=CC=C1N1CC(O)C1 FBHROEYSRRXOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAMNXFLKYKFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F AKAMNXFLKYKFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDNQTSOYMYGDN-LURJTMIESA-N 2,5-difluoro-4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]benzamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)c1cc(F)c(cc1F)N1CC(O)C1)C(F)(F)F RTDNQTSOYMYGDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MBGVZSRGJSYMRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical class Cc1nn(cc1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C1(CC#N)CNC1 MBGVZSRGJSYMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVQMPXDYBFALZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1nn(cc1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C1(CC#N)CNC1 MQVQMPXDYBFALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSPMFRDOCSGIP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2(CC#N)CNC2)N=C1 HXSPMFRDOCSGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOHYZNEZWWWCX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1N1CC(O)C1 SXOHYZNEZWWWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUBEOMLIULPKG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxoazetidin-1-yl)-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1N1CC(=O)C1 VOUBEOMLIULPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZORTIWEUXIAPS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-N-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)NC(=O)c1ccc(cc1)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(cn1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 TZORTIWEUXIAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWGFONONBAIDAF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C=NNC=1C=O UWGFONONBAIDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIWUPJCGOTRMI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-ethyl-1h-pyrazole Chemical compound CCC=1NN=CC=1Br QJIWUPJCGOTRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFOFSPZROPWDN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-N-propan-2-ylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)c1cnc(cn1)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(cn1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GYFOFSPZROPWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDYCHAJXLDWHX-ZOWNYOTGSA-N 5-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]pyrazine-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C[C@H](NC(=O)c1cnc(cn1)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(cn1)-c1c[nH]nc1C)C(F)(F)F GPDYCHAJXLDWHX-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- BRJOORWSMJFTHV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(cyanomethyl)-3-[4-(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-1-yl]-N-propan-2-ylpyrazine-2-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)NC(=O)c1cnc(cn1)N1CC(CC#N)(C1)n1cc(cn1)-c1c[nH]nc1C BRJOORWSMJFTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJAEFFWTBMIKT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MSJAEFFWTBMIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JMVQWLTYRIFMRD-UHFFFAOYSA-N CC1C(CNN1)C2=CN(N=C2)C3(CN(C3)C4=CC=C(C=C4)C(=O)NC(C)C)CC#N Chemical compound CC1C(CNN1)C2=CN(N=C2)C3(CN(C3)C4=CC=C(C=C4)C(=O)NC(C)C)CC#N JMVQWLTYRIFMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- JDWGUYSCTLJFQI-AWEZNQCLSA-N ethyl 1-[3-(cyanomethyl)-1-[2,5-difluoro-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]carbamoyl]phenyl]azetidin-3-yl]-4-(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1nn(cc1-c1c[nH]nc1C)C1(CC#N)CN(C1)c1cc(F)c(cc1F)C(=O)N[C@@H](C)C(F)(F)F JDWGUYSCTLJFQI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XZIXQHXQAUURMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CC(O)C1 XZIXQHXQAUURMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049918 human JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 208000014796 hyper-IgE recurrent infection syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 1
- QYOUPETYNJSHTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(cyanomethyl)-3-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound Cc1nn(cc1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C1(CC#N)CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C QYOUPETYNJSHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNCBQULUUIOLT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(cyanomethyl)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(CC#N)N1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 KZNCBQULUUIOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWILRUVQPSKCTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-5-methylpyrazole-1-carboxylate Chemical compound BrC=1C=NN(C=1C)C(=O)OC(C)(C)C BWILRUVQPSKCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к твердой форме фосфата 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1H,1'H-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (фосфат соединения 1), имеющего формулупричем твердая форма является кристаллической и имеет по меньшей мере два пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 6,80,2, 16,50,2, 20,70,2 и 23,60,2. Указанная твердая форма ингибирует активность янус-киназы (JAK) и подходит для лечения заболеваний, связанных с активностью JAK.
Description
В настоящем изобретении предложена твердая форма фосфата 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дuфтор-N-[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] бензамида, которае модулирует активность янус-киназ (JAK) и подходит для применения для лечения заболеваний, связанных с активностью JAK, включая, например, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, раковые заболевания и другие заболевания.
Уровень техники
Протеинкиназы (PK) регулируют разнообразные биологические процессы, включая клеточный рост, выживаемость, дифференциацию, формирование органов, морфогенез, неоваскуляризацию, восстановление ткани, а также регенерацию среди прочего. Протеинкиназы также играют особую роль в ряде заболеваний человека, включая раковые заболевания. Цитокины, низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины регулируют многие сигнальные пути, участвующие в воспалительном ответе носителя на сепсис. Цитокины влияют на дифференцировку, пролиферацию и активацию клеток и могут модулировать провоспалительные и противовоспалительные ответы, для того чтобы позволить организму носителя соответствующим образом реагировать на патогены. Передача сигналов большого ряда цитокинов включает семейства янус-киназ (JAK) протеин-тирозинкиназ и преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Существует четыре известных JAK млекопитающих: JAK1 (янус-киназа-1), JAK2, JAK3 (также известная как янус-киназа лейкоцита, JAKL и L-JAK) и TYK2 (протеин-тирозинкиназа 2).
Стимулированные цитокинами иммунные и воспалительные ответы влияют на патогенез заболеваний. Такая патология как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) возникает в ответ на подавление иммунной системы, в то время как гиперактивный или неадекватный иммунный/воспалительный ответ влияет на патологию аутоиммунных заболеваний (например, астмы, системной красной волчанки, тиреоидита, миокардита) и таких болезней, как склеродермия и остеоартрит (Ortmann R.A., Cheng Т. и др. (2000) Arthritis Res 2(1):16-32).
Недостаточная экспрессия JAK ассоциирована со многими болезненными состояниями. Например, мыши JAK1 -/- рождаются с дефицитом веса, не берут грудь и умирают в перинатальном возрасте (Rodig S.J., Meraz M.A. и др. (1998) Cell 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей JAK2 -/- являются анемичными и умирают примерно на 12,5 день после спаривания в связи с отсутствием окончательного эритропоэза.
Сигнальный путь JAK/STAT и, в частности, все четыре JAK, вероятно, играют роль в патогенезе астматического ответа, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и других воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей.
Многочисленные цитокины, которые передают сигналы посредством JAK, связывают с воспалительными заболеваниями/состояниями верхних дыхательных путей, например, поражающими нос и пазухи (например, ринит и синусит), являющимися как обычными аллергическими реакциями, так и нет. Путь JAK/STAT также вовлечен в воспалительные заболевания/состояния глаза и хронические аллергические реакции.
Активация JAK/STAT при раковых заболеваниях может происходить путем стимуляции цитокинов (например, IL-6 или ГМ-CSF) или путем ослабления эндогенных супрессоров JAK-сигналинга, таких как SOCS (супрессор сигналинга цитокинов) или PIAS (белок-ингибитор активированного STAT) (Boudny V. и Kovarik J., Neoplasm, 49:349-355, 2002). Активацию сигналинга STAT, также как и других путей, расположенных ниже JAK по каскаду регуляторных взаимодействий (например, Akt), соотносят с неблагоприятным прогнозом при многих типах раковых заболеваний (Bowman T. и др. Oncogene, 19:2474-2488, 2000). Повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигнал через JAK/STAT, играют решающую роль в кахексии и/или хронической усталости. Соответственно ингибирование JAK может быть полезным для пациентов с раковыми заболеваниями по причинам, которые выходят за пределы потенциальной противоопухолевой активности.
Тирозинкиназа JAK2 может быть полезной для пациентов с миелопролиферативными нарушениями, например истинной полицитемией (ИП), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ) (Levin и др., Cancer Cell, v. 7, 2005:387-397). Ингибирование киназы JAK2V617F уменьшает пролиферацию гематопоэтических клеток, что наводит на мысль об использовании JAK2 в качестве потенциальной мишени для фармакологического ингибирования у пациентов с ИП, ЭТ и МММ.
Ингибирование JAK может помочь пациентам, страдающим от иммунных заболеваний кожи, таких как псориаз и увеличение чувствительности кожи. Считается, что сохранение псориаза как болезненного состояния зависит от ряда воспалительных цитокинов в дополнение к различным хемокинам и факторам роста (JCI, 113:1664-1675), многие из которых передают сигнал через JAK (Adv Pharmacol. 2000; 47:113-74).
Таким образом, существует постоянная потребность в новых или улучшенных агентах, которые ингибируют такие киназы, как JAK, для разработки новых и более эффективных фармацевтических средств, которые направлены на усиление или подавление иммунных и воспалительных сигнальных пу
- 1 039660 тей (таких как иммуносупрессивные агенты, использующиеся при трансплантации органов), а также агентов для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний, заболеваний, включающих гиперактивный воспалительный ответ (например, экземы), аллергии, раковых заболеваний (например, рака простаты, лейкоза, множественной миеломы) и некоторых иммунных ответов (например, кожной сыпи, или контактного дерматита, или диареи), вызванных другими терапевтическими средствами. Соединения согласно настоящему изобретению, также как и их композиции и способы, описанные в настоящей заявке, направлены на эти и другие потребности.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложена среди прочего твердая форма фосфата 4-[3-(цианометил)-3(3',5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипирaзол-1-ил)aзетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]бензамида (фосфат соединения 1), имеющего формулу
где твердая форма является кристаллической, имеющей по меньшей мере два пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 6,8±0,2, 16,5±0,2, 20,7±0,2 и 23,6±0,2°.
Описание чертежей
На фиг. 1 показана XRPD (порошковая рентгеновская дифрактограмма), характерная для соли из примера 14.
На фиг. 2 показана XRPD, характерная для соли из примера 15.
На фиг. 3 показана XRPD, характерная для соли из примера 16.
На фиг. 4А показана DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмма, характерная для соли из примера 17.
На фиг. 4В показаны данные TGA (термовесовой анализ), характерные для соли из примера 17.
На фиг. 4С показана XRPD, характерная для соли из примера 17.
На фиг. 5А показана DSC термограмма, характерная для соли из примера.
На фиг. 5В показаны данные TGA, характерные для соли из примера.
На фиг. 5С показана XRPD, характерная для соли из примера.
На фиг. 6 показана XRPD, характерная для соли из примера.
На фиг. 7А показана DSC термограмма, характерная для соли из примера.
На фиг. 7В показаны данные TGA, характерные для соли из примера.
На фиг. 7С показана XRPD, характерная для соли из примера.
На фиг. 8А показана DSC термограмма, характерная для соли из примера.
На фиг. 8В показана XRPD, характерная для соли из примера.
На фиг. 9 показана XRPD, характерная для соли из примера.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложено, среди прочего, твердая форма фосфата 4-[3-(цианометил)-3(3',5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]бензамида (фосфат соединения 1), имеющего формулу
где твердая форма является кристаллической, имеющей по меньшей мере два пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 6,8±0,2, 16,5±0,2, 20,7±0,2 и 23,6±0,2°.
В некоторых вариантах реализации твердая форма представляет собой соль 4-[3-(цианометил)-3(3',5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]бензамида (соединение 1) и фосфорной кислоты со стехиометрическим соотношением 1:1.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма имеет по меньшей мере три пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 6,8±0,2, 16,5±0,2, 20,7±0,2 и 23,6±0,2°.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма дополнительно имеет по меньшей мере один пик XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма дополнительно имеет по меньшей ме
- 2 039660 ре два пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма дополнительно имеет по меньшей мере три пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма дополнительно имеет по меньшей мере четыре пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма имеет XRPD-профиль, показанный на фиг. 4С.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма характеризуется DSC-термограммой, имеющей эндотермический пик при 228±3°С.
В некоторых вариантах реализации эндотермический пик имеет начало при 224±3°С.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма имеет DSC-термограмму, показанную на фиг. 4А.
В некоторых вариантах реализации указанная твердая форма имеет DSC-термограмму, показанную на фиг. 4В.
В некоторых вариантах реализации указанная соль представляет собой соль 4-[3-(цианометил)-3(3',5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-биnирαзол-1-ил)αзетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты. В некоторых вариантах реализации указанная соль представляет собой соль 4-[3-(цианометил)-3-(3 ',5'-диметил- 1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты со стехиометрическим соотношением 1:1. В некоторых вариантах реализации указанная соль является кристаллической. В некоторых вариантах реализации указанная соль по существу выделена. В некоторых вариантах реализации указанная соль представляет собой соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1ил)aзетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензaмидa и хлористоводородной кислоты.
В некоторых вариантах реализации указанная соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1Н-4,4'бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дифтор-N-[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] бензамида и фосфорной кислоты характеризуется при помощи DSC-термограммы, имеющей эндотермический пик при примерно 228°С. В некоторых вариантах реализации указанная соль фосфорной кислоты имеет DSCтермограмму, по существу представленную на фиг. 4А. В некоторых вариантах реализации указанная соль фосфорной кислоты имеет по меньшей мере один пик XRPD в единицах 2-тета, выбранный из примерно 6,8°, примерно 16,5°, примерно 19,8°, примерно 20,7° и примерно 23,6°. В некоторых вариантах реализации указанная соль фосфорной кислоты имеет по меньшей мере два пика XRPD в единицах 2тета, выбранных из примерно 6,8°, примерно 16,5°, примерно 19,8°, примерно 20,7° и примерно 23,6°. В некоторых вариантах реализации указанная соль фосфорной кислоты имеет по меньшей мере три пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из примерно 6,8°, примерно 16,5°, примерно 19,8°, примерно 20,7° и примерно 23,6°. В некоторых вариантах реализации указанная соль фосфорной кислоты имеет по меньшей мере четыре пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из примерно 6,8°, примерно 16,5°, примерно 19,8°, примерно 0,7° и примерно 23,6°. В некоторых вариантах реализации указанная соль фосфорной кислоты имеет XRPD-профиль, по существу показанный на фиг. 4С.
Различные кристаллические формы могут иметь различные кристаллические решетки (например, элементарные ячейки) и, как правило, в результате имеют различные физические свойства. Различные формы соли могут быть определены при помощи способов определения характеристик твердого вещества, таких как рентгеновская порошковая дифракция (XRPD). Другие способы определения характеристик, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрический анализ (TGA), динамическая сорбция пара (DVS) и другие, помогают дополнительно идентифицировать форму, а также определить стабильность и состав растворителя/воды.
Паттерн отражения (пики) XRPD обычно считается характерным признаком конкретной кристаллической формы. Хорошо известно, что относительные интенсивности пиков XRPD могут сильно варьировать в зависимости от среди прочего методов подготовки образцов, распределения кристаллов по размерам, различных используемых фильтров, процедуры установки образца и конкретного использованного прибора. В некоторых случаях в зависимости от типа или настроек прибора могут наблюдаться новые пики или исчезать существующие пики. Используемый в настоящей заявке термин пик относится к отражению, имеющему относительную высоту/интенсивность, составляющую по меньшей мере примерно 4% интенсивности/высоты максимального пика. Кроме того, вариации прибора и другие факторы могут влиять на значения 2-тета. Таким образом, распределение пиков, такое как описано в настоящей заявке, может варьировать в пределах плюс или минус примерно 0,2° (2-тета) и предполагается, что термин по существу и примерно, используемый в контексте XRPD в данной заявке, охватывает приведенные выше вариации.
Таким образом, данные температуры в привязке к DSC, TGA или другим температурным экспериментам могут варьировать в пределах ±3°С в зависимости от прибора, конкретных настроек, подготовки образца и т.д. Соответственно кристаллические формы, представленные в настоящей заявке, имеют DSC
- 3 039660 термограмму, по существу показанную на любой из фигур, или понимают, что термин примерно включает такую вариацию.
В некоторых вариантах реализации указанные соли, описанные в настоящей заявке, по существу выделены. Под термином выделены по существу понимают, что соединение по меньшей мере частично или по существу отделено от среды, в которой его получили или обнаружили. Частично разделенная форма может включать, например, композицию, обогащенную солями, описанными в настоящей заявке. Разделенные по существу формы могут включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97% или по меньшей мере примерно 99% по массе солей, описанных в настоящей заявке, или их солей. Способы выделения соединений и их солей широко известны в данной области техники.
Следует понимать, что определенные отличительные признаки изобретения, которые для большей ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть предложены в виде комбинации в одном варианте реализации (несмотря на это предполагается, что варианты реализации могут быть объединены, как если бы они были описаны в виде множественно зависимых форм). И наоборот различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть предложены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению или их соли по существу выделены. Под выделены по существу понимают, что соединение по меньшей мере частично или по существу отделено от среды, в которой его получили или обнаружили. Частично разделенная форма может включать, например, композицию, обогащенную соединениями согласно настоящему изобретению. По существу разделенные формы могут включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97% или по меньшей мере примерно 99% по массе соединений согласно настоящему изобретению или их солей. Способы выделения соединений и их солей широко известны в данной области техники.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в настоящей заявке, являются общепринятыми в данной области техники и относятся в целом к температуре, например к температуре взаимодействия, примерно равной температуре в помещении, в котором проводят реакцию, например к температуре от примерно 20°С до примерно 30°С.
В настоящей заявке также предложен способ получения соли 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил1Н,1 Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дифтор-И-[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] бензамида и фосфорной кислоты, включающий взаимодействие 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-Ш,1Н-4,4'бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дифтор-И-[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] бензамида с фосфорной кислотой в компоненте-растворителе, содержащем метанол и изопропанол, при температуре от примерно 40°С до примерно 70°С с получением смеси, включающей соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает добавление к указанной смести н-гептана при температуре от примерно 40°С до примерно 70°С с образованием второй смеси. В некоторых вариантах реализации взаимодействие осуществляют при температуре от примерно 45°С до примерно 55°С. В некоторых вариантах реализации взаимодействие осуществляют при температуре примерно 50°С.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке дополнительно предложен способ получения соли 4-[3-(цианометил)-3-(3 ',5'-диметил- 1Н,1 Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дифтор-К [(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты, включающий (a) растворение соли 4-[3-(цианометил)-3-(3 ',5'-диметил- 1Н,1 Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] 2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты в метаноле при температуре от примерно 40°С до примерно 70°С с образованием первой смеси;
(b) добавление н-гептана к первой смеси при температуре от примерно 40°С до примерно 70°С с образованием второй смеси; и (c) охлаждение второй смеси с получением соли 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-Ш,1Н-4,4'бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дифтор-И-[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] бензамида и фосфорной кислоты.
В некоторых вариантах реализации указанный способ согласно предшествующему варианту реализации дополнительно включает дистилляцию по меньшей мере части метанола из первой смеси перед стадией (b). В некоторых вариантах реализации указанный способ согласно предшествующему варианту реализации дополнительно включает дистилляцию по меньшей мере части метанола и/или н-гептана из второй смеси перед стадией (с). В некоторых вариантах реализации стадии (а) и (b) проводят при температуре от примерно 45°С до примерно 55°С. В некоторых вариантах реализации стадии (а) и (b) проводят при температуре примерно 50°С.
- 4 039660
Способы.
Твердая форма фосфата 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида согласно настоящему изобретению является селективными ингибиторами JAK1. Селективный ингибитор JAK1 ингибирует активность предпочтительно JAK1 по сравнению с другими янус-киназами. Например, указанная твердая форма согласно настоящему изобретению предпочтительно ингибирует JAK1 по сравнению с одной или более из JAK2, JAK3 и TYK2. В некоторых вариантах реализации указанные твердые формы являются примерно в 10 раз более селективными по отношению к JAK1, чем к JAK2. В некоторых вариантах реализации указанные твердые формы являются примерно в 3 раза, примерно в 5 раз, примерно в 10 раз, примерно в 15 раз или примерно в 20 раз более селективными по отношению к JAK1, чем к JAK2, что вычислено путем измерения 1С50при 1 мМ АТР (например, см. пример А).
JAK1 играет главную роль в ряде сигнальных путей цитокинов и факторов роста, которые при нарушении регуляции могут способствовать или приводить к болезненным состояниям. Например, уровни IL-6 повышены при ревматоидном артрите - заболевании, при котором, как предполагается, это оказывает отрицательное воздействие (Fonesca J.E. и др., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Поскольку по меньшей мере часть сигналинга IL-6 осуществляется через JAK1, ожидается, что прямое или непрямое противодействие IL-6 посредством ингибирования JAK1 обеспечит положительный клинический результат (Guschin D.N. и др. Embo J. 14:1421, 1995; Smolen, J.S. и др., Lancet, 371:987, 2008). Кроме того, при некоторых раковых заболеваниях JAK1 мутирует, приводя к конститутивному нежелательному росту опухолевых клеток и их выживаемости (Mullighan C.G., Proc Natl Acad Sci USA, 106:9414-8, 2009; Flex Е. и др., J Exp Med, 205:751-8, 2008). При других аутоиммунных заболеваниях и раковых заболеваниях повышенные системные уровни воспалительных цитокинов, которые активируют JAK1, могут также влиять на заболевание и/или связанные с ним симптомы. Таким образом, пациентам с такими заболеваниями может помочь ингибирование JAK1. Селективные ингибиторы JAK1 могут быть эффективными, не вызывая ненужных и потенциально нежелательных эффектов от ингибирования других JAK-киназ.
Селективные ингибиторы JAK1 относительно других JAK-киназ могут иметь ряд терапевтических преимуществ по сравнению с менее селективными ингибиторами. Касательно селективности в отношении JAK2 сигналинг ряда важных цитокинов и факторов роста осуществляется через JAK2, включая, например, эритропоэтин (Еро) и тромбопоэтин (Tpo) (Parganas E. и др., Cell, 93:385-95, 1998). Еро представляет собой ключевой фактор роста при производстве красных кровяных клеток. Следовательно, недостаточность зависимого от Epo сигналинга может приводить к снижению числа красных кровяных клеток и анемии (Kaushansky K., NEJM, 354:2034-45, 2006). Тро, являющийся другим примером JAK2зависимого фактора роста, играет главную роль в контроле пролиферации и созревания мегакариоцитов клеток, из которых образуются тромбоциты (Kaushansky K., NEJM, 354:2034-45, 2006). Соответственно уменьшение сигналинга Тро уменьшит число мегакариоцитов (мегакариоцитопения) и снизит количество циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Это может привести к нежелательному и/или неконтролируемому кровотечению. Снижение ингибирования других JAK, таких как JAK3 и TYK2, также может быть желательным, так как было показано, что люди, у которых отсутствует функциональная версия этих киназ, страдают от многочисленных заболеваний, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит или синдром гипериммунноглобулина Е (Minegishi Y. и др., Immunity, 25:745-55, 2006; Macchi P. и др., Nature, 377:65-8, 1995). Таким образом, ингибитор JAK1 с уменьшенной аффинностью к другим JAK будет иметь значительные преимущества перед менее селективным ингибитором в отношении уменьшения побочных эффектов, включающих подавление иммунитета, анемию и тромбоцитопению.
При использовании фармацевтические средства твердой формы согласно настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции можно получать при помощи способов, хорошо известных в области фармацевтики, и можно вводить различными путями в зависимости от необходимости местного или системного лечения и области, для которой требуется лечение. Введение может быть местным (включая чрескожное, эпидермальное, внутриглазное или введение на слизистые мембраны, включая интраназальную, внутривагинальную и ректальную доставку), внутрилегочным (например, путем ингаляции или инсуфляции порошков или аэрозолей, включая использование небулайзера; внутритрахеальное или интраназальное введение), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное или инъекцию или инфузию; или интракраниальное, например интратекальное или внутрижелудочковое, введение. Парентеральное введение может представлять собой введение одной дозы в форме болюса или, например, введение с использованием насоса для непрерывной инфузии. Фармацевтические композиции и составы для местного применения могут включать чрескожные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Применение традиционных фармацевтических носителей, водных, порошковых или масляных основ, загустителей и т.д. может быть необходимым или желательным.
Далее изобретение будет более подробно описано при помощи конкретных примеров. Следующие примеры приведены в целях иллюстрации и не ограничивают изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные некритические параметры, которые можно
- 5 039660 изменять или модифицировать для достижения по существу таких же результатов. Было обнаружено, что соединения, приведенные в примерах, являются ингибиторами JAK в соответствии с по меньшей мере одним анализом, описанным в настоящей заявке.
Примеры
Ниже приведены экспериментальные методики для соединений согласно настоящему изобретению. Очистка некоторых из полученных соединений была проведена при помощи ЖХ-МС со свободным доступом с использованием систем фракционирования с определением массовой концентрации Waters. Базовые настройки оборудования, протоколы и управляющее программное обеспечение для функционирования этих систем ранее были подробно описаны в литературе. См., например, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); и Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874883 (2004). Разделенные соединения обычно подвергали жидкостной хроматографии с массспектрометрией (ЖХМС) для очистки при следующих условиях: прибор - Agilent 1100 series, LC/MSD; колонка - Waters Sunfire™ C18 5 мкм, 2,1x5,0 мм; буферы - подвижная фаза А: 0,025% ТФУ в воде и подвижная фаза В: 0,025% ТФУ в ацетонитриле, градиент от 2 до 80% за 3 мин с расходом 1,5 мл/мин.
Некоторые из полученных соединений были также разделены в препаративном масштабе при помощи высокопроизводительной обращенно-фазной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) с детектором МС или флэш-хроматографии (силикагель), как показано в примерах. Типичные характеристики препаративной колонки для высокопроизводительной обращенно-фазной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ):
pH 2, очистки: Waters Sunfire™ C18 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюирование подвижной фазой А: 0,1% ТФУ (трифторуксусная кислота) в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил; скорость потока составляла 30 мл/мин, разделительный градиент был оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола соединение-специфической оптимизации способа (Compound Specific Method Optimization protocol), описанного в литературе [См. Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]; обычно с колонкой 30x100 мм использовали скорость потока 60 мл/мин;
pH 10, очистки: Waters XBrodge C18 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюирование подвижной фазой А: 0,15% NH4OH в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил, скорость потока составляла 30 мл/мин, разделительный градиент был оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола соединение-специфической оптимизации способа, описанного в литературе [См. Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]; обычно с колонкой 30x100 мм использовали скорость потока 60 мл/мин.
Некоторые из полученных соединений также анализировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Типичная конфигурация прибора для DSC: дифференциальный сканирующий калориметр фирмы ТА Instruments, модель Q200 с автосэмплером. Основные условия: 30-350°С при 10°С/мин; Т нулевой алюминиевый тигель с образцом и крышка; поток газообразного азота 50 мл/мин.
Некоторые из полученных соединений также анализировали при помощи термогравиметрического анализа (TGA). Типичная конфигурация прибора для TGA указана ниже.
Термогравиметрический анализатор ТА Instrument, модель Q500. Основные условия способа: нагрев от 20 до 600°С при 20°С/мин; продувка азотом, поток газа при 40 мл/мин достигается балансировкой потока продувки; продувка образца поток при 60 мл/мин; платиновый тигель с образцом.
Некоторые из полученных соединений также анализировали при помощи порошковой рентгеновской дифракции (XRPD). Типичная конфигурация прибора для XRPD: порошковый рентгеновский дифрактометр (XRPD) Rigaku MiniFlex. Общие экспериментальные методики: рентгеновское излучение меди при 1,054056 А с Kp фильтром, мощность рентгеновского излучения 30 кВ, 15 мА; порошок образца рассеивается на держателе для образца с нулевым фоном. Основные условия измерения: начальный угол - 3°; конечный угол - 45°; отбор образца - 0,02°; скорость сканирования - 2°/мин.
Пример 1. 5-[3-(Цианометил)-3-(3 '-метил- 1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -N-[(1S)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил]пиразин-2-карбоксамидтрифторацетат.
Стадия 1: трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат.
- 6 039660
К раствору 1,0 М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (30,7 мл, 30,7 ммоль) при 0°С по каплям добавляли раствор диэтилцианометилфосфоната (5,20 мл, 32,2 ммоль) в тетрагидрофуране (39 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем снова охлаждали до 0°С. К указанной реакционной смеси добавляли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (5,0 г, 0,029 моль, производства Aldrich) в тетрагидрофуране (8 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После гашения водой указанную смесь экстрагировали этилацетатом (EtOAc). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали при помощи флэшхроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-70%) с получением целевого продукта (5,40 г, 95%). ЖХМС вычисляли для Ci0Hi4N2O2Na (M+Na)+: m/z=217,1. Обнаружено: 217,1.
Стадия 2: трет-бутил-3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-1 -карбоксилат.
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,990 г, 5,10 ммоль), третбутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,15 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ена (0,38 мл, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-60%) с получением целевого продукта (1,68 г, 84,8%). ЖХМС вычисляли для C15H22BN4O4 (M-55)+: m/z. Обнаружено: 333,1.
Стадия 3: {3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила гидрохлорид.
4.0 н. HCl в 1,4-диоксане (2,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил-3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (1,68 г, 4,33 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде соли HCl, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очи стки. ЖХМС вычисляли для C14H22BN4O2 (М+1)+: m/z=289,2. Обнаружено: 289,1.
Стадия 4: 5-хлор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамид.
N,N-диизопропилэтиламин (1,3 мл, 7,5 ммоль) добавляли к смеси 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (0,40 г, 2,5 ммоль), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-αзабензотриазол-1-ил)уронuя (1,0 г, 2,8 ммоль) и (2S)-1,1,1-трифторпропан-2-амина (0,28 г, 2,5 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выделяли при помощи насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-15%) с получением целевого продукта (0,47 г, 73%). ЖХМС вычисляли для C8H8ClF3N3O (M+1)+: m/z=254,0. Обнаружено: 253,9.
Стадия 5: 5-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1 -ил} -N-[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]пиразин-2-карбоксамид.
- 7 039660
Смесь 5-хлор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамида (254 мг, 1,00 ммоль), HCl соли {3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (325 мг, 1,00 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (401 мкл, 2,30 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексане (градиент: 20-80%) с получением целевого продукта (0,49 г, 97%). ЖХМС вычисляли для C22H28BF3N7O3 (M+1)+: m/z=506,2. Обнаружено: 506,1.
Стадия 6: трет-бутил-4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-карбоксилат.
Смесь 4-бром-3-метил-1H-пиразола (0,2 г, 1 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (0,30 г, 1,4 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,02 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,26 мл, 1,9 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-15%) с получением целевого продукта (0,32 г). ЖХМС вычисляли для C5H6BrN2O2 (M-55)+: m/z=205,0. Обнаружено: 204,9.
Стадия 7: 5-[3-(цианометил)-3-(3'-метил- 1H,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил]-N-[(1S)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил]пиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
Смесь 5-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамида (27,0 мг, 0,0533 ммоль), трет-бутил-4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-карбоксилата (15 мг, 0,059 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (3,1 мг, 0,0027 ммоль) и карбоната натрия (17,0 мг, 0,160 ммоль) в 1,4диоксане (1,6 мл) и воде (0,8 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (при pH 2) с получением целевого продукта в виде соли ТФУ. Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,73 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,81 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 4,60 (d, J=10,2 Гц, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (d, J=7,1 Гц, 3Н) ppm. ЖХМС вычисляли для C20H21F3N9O (M+1)+: m/z=460,2. Обнаружено: 460,0.
Пример 2. 5-[3-(Цианометил)-3-(3'-метил- 1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил]-Nизопропилпиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
Стадия 1: 5-хлор-N-изопропилпиразин-2-карбоксамид.
N,N-диизопропилэтиламин (2,6 мл, 15 ммоль) добавляли к смеси 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (0,80 г, 5,0 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (2,46 г, 5,56 ммоль) и 2-пропанамина (0,47 мл, 5,6 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали при помощи насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-15%) с получением целевого продукта. ЖХМС вычисляли для C8H11QN3O (M+1)+: m/z=200,1. Обнаружено: 200,1.
Стадия 2: 5-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1 -ил} -N-изопропилпиразин-2-карбоксамид.
Смесь 5-хлор-N-изопропилпиразин-2-карбоксамида (200 мг, 1,00 ммоль), HCl соли {3-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (325 мг, 1,00 ммоль, пример 1, стадия 3) и N,N-диизопропилэтиламина (401 мкл, 2,30 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексане
- 8 039660 (градиент: 20-80%) с получением целевого продукта (0,26 г, 58%). ЖХМС вычисляли для C22H31BN7O3 (М+1)+: m/z=452,3. Обнаружено: 452,2.
Стадия 3: 5-[3-(цианометил)-3-(3'-метил- 1H,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил]-N-изопропилпиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
Смесь трет-бутил-4-бром-3-метил-1Н-пиразол-1-карбоксилата (15,7 мг, 0,0600 ммоль), 5-{3(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-Nизопропилпиразин-2-карбоксамида (25,8 мг, 0,0571 ммоль), комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (2,3 мг, 0,0028 ммоль) и фосфата калия (0,036 г, 0,17 ммоль) в диоксане (0,5 мл) и воде (0,2 мл) дегазировали и герметично закрывали. Указанную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (при pH 2) с получением целевого продукта в виде соли ТФУ. ЖХМС вычисляли для C20H24N9O (M+1)+: m/z=406,2. Обнаружено: 406,1.
Пример 3. 4-[3-(Цианометил)-3-(3'-метил- 1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил]-К-изопропилбензамида трифторацетат.
Стадия 1: этил-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)бензоат.
Смесь этил-4-фторбензоата (0,841 г, 5,00 ммоль, производства Aldrich), азетидин-3-олгидрохлорида (0,438 г, 4,00 ммоль, производства Aldrich) и карбоната калия (1,38 г, 9,98 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) нагревали до 180°С в течение 2 ч. После охлаждения указанную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюруя этилацетатом в гексане (0-50%) с получением целевого продукта (0,643, 72,6%). ЖХМС вычисляли для C12H16NO3 (M+1)+: m/z=222,1. Обнаружено: 222,1.
Стадия 2: 4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)бензойная кислота.
Смесь 1-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]-2-метоксиэтанона (1,33 г, 6,00 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (504 мг, 12,0 ммоль) в воде (4 мл), метаноле (3 мл) и ТГФ (6 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Указанную смесь нейтрализовали при помощи водного раствора 3 н. HCl (~4 мл) до pH примерно 7, экстрагировали при помощи этилацетата. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного неочищенного продукта (1,10 г, 94,9%), который напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС вычисляли для C10H12NO3 (M+1)+: m/z=194,1. Обнаружено: 194,1.
Стадия 3: 4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-изопропилбензамид.
Бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (4,64 г, 10,5 ммоль, производства Aldrich) добавляли к смеси 4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)бензойной кислоты (1,93 г, 10,0 ммоль), 2-пропанамина (4,26 мл, 50,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,88 г, 30,0 ммоль) в дихлорметилене (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляли дихлорметаном. Смесь промывали водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексане (градиент: 0-50%) с получением целевого продукта (2,21 г, 94,3%). ЖХМС вычисляли для C13H19N2O2 (M+1)+: m/z=235,1. Обнаружено: 235,1.
Стадия 4: N-изопропил-4-(3-оксоазетидин-1-ил)бензамид.
К охлажденному (-78°С) раствору оксалилхлорида (1,05 мл, 12,4 ммоль) в дихлорметилене (20 мл) по каплям добавляли диметилсульфоксид (1,71 мл, 24,1 ммоль). Указанную смесь перемешивали 10 мин при -78°С. Затем добавляли суспензию 4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-Х-изопропилбензамида (1,72 г, 7,34 ммоль) в дихлорметилене (20 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем добавляли триэтиламин (7,04 мл, 50,5 ммоль). Указанную смесь перемешивали дополнительные 1,5 ч при -78°С. Полученную смесь промывали водн. NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадки промывали эфиром и собирали путем фильтрации с получением целевого продукта (1,32 г, 77%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС вычисляли для C13H17N2O2 (M+1)+: m/z=233,1. Обнаружено: 233,1.
Стадия 5: 4-[3-(цианометилен)азетидин-1 -ил] -N-изопропилбензамид.
К охлажденному (до -6-0°С) раствору 1,0 М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (7,10 мл, 7,10 ммоль) добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (1,20 мл, 7,43 ммоль, производства Aldrich) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 10 мин периода и при от -6 до 0°С. Указанную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вновь охлаждали до -6°С. Затем к указанной реакционной смеси добавляли раствор N-изопропил-4-(3-оксоазетидин
- 9 039660
1-ил)бензамида (1,30 г, 5,60 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение периода 10 мин. На протяжении указанного времени температура указанной реакционной смеси составляла от -5 до 0°С. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и обрабатывали осадок эфиром. Сформировавшиеся осадки собирали при помощи фильтрации с получением 0,60 г целевого продукта. Маточную жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексане (градиент: 30-80%) с получением целевого продукта (0,21 г). Общий выход составлял 0,81 г (57%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,53 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,88 (р, J=2,3 Гц, 1Н), 4,77-4,67 (m, 2Н), 4,62 (dt, J=5,1, 2,6 Гц, 2Н), 4,06 (m, 1Н), 1,12 (d, J=6,6 Гц, 6Н) ppm. ЖХМС вычисляли для C15H18N3O (M+1)+: m/z=256,1. Обнаружено: 256,1.
Стадия 6: 4-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-N-изопропилбензамид.
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,98 г, 15,3 ммоль), 4-[3(цианометилен)азетидин-1-ил]-N-изопропилбензамида (4,00 г, 15,7 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ена (1,17 г, 7,68 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 35°С. К суспензии добавляли 30 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Сформировавшиеся осадки собирали при помощи фильтрации, промывали МТВЕ и высушивали при пониженном давлении с получением целевого продукта (6,2 г, 89,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 7,90 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,52 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,40 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,20 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,05 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,12 (d, J=6,6 Гц, 6Н) ppm. ЖХМС вычисляли для C24H33BN5O3 (М+1)+: m/z=450,3. Обнаружено: 450,3.
Стадия 7: 4-[3-(цианометил)-3-(3 '-метил- 1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -N изопропилбензамида трифторацетат.
Смесь трет-бутил-4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата (15,7 мг, 0,0600 ммоль), 4-{3(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 H-пиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил }-Nизопропилбензамида (25,7 мг, 0,0571 ммоль), фосфата калия (36,4 мг, 0,171 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (2,33 мг, 0,00286 ммоль) в диоксане (0,5 мл) и воде (0,2 мл) дегазировали и герметично запечатывали. Указанную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (при pH 2) с получением целевого продукта в виде соли ТФУ. ЖХМС вычисляли для C22H26N7O (M+1)+: m/z=404,2. Обнаружено: 404,1.
Пример 4. 4-[3-(Цианометил)-3-(3'-метил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил) азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида трифторацетат.
Стадия 1: 2,4,5-трифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
К раствору 2,4,5-трифторбензойной кислоты (5,00 г, 28,4 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли N,N-диметилформамид (40 мкл) с последующим добавлением оксалилхлорида (3,60 мл, 42,6 ммоль). Через 90 мин удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Осадок упаривали с ацетонитрилом (50 мл). Затем осадок растворяли в метиленхлориде (50 мл). Этот раствор добавляли по каплям в охлажденную (ледяная баня) смесь гидрохлорида (2S)-1,1,1-трифторпропан-2-амина (5,52 г, 36,9 ммоль) (производства Synquest, 98% ее) в толуоле (100 мл) и 0,5 М водном растворе гидроксида натрия (142 мл, 71,0 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляли, и позволяли реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Объединенные органические слои промывали 20% солевым раствором (75 мл) и водой (2x75 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного целевого продукта (6,49 г, 84%), который напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,01 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,92-7,50 (m, 2H), 4,76 (m, 1Н), 1,31 (d, J=7,0 Гц, 3Н) ppm. ЖХМС вычисляли для C10H8F6NO (M+1)+: m/z=272,0. Обнаружено: 272,0.
Стадия 2: 2,5-дифтор-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
Смесь 2,4,5-трифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (6,39 г, 23,6 ммоль), азетидин-3олгидрохлорида (3,19 г, 28,3 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (8,81 мл, 58,9 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Указанную реакционную смесь разбавляли EtOAc (75 мл) и промывали 1 н. HCl (50 мл), 1Н NaHCO3 (60 мл), 20% солевым раствором (50 мл) и водой (75 мл).
- 10 039660
Водные слои подвергали экстракции посредством EtOAc (100 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали при пониженном давлении с получением целевого продукта (7,59 г, 91,8%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 8,38 (dd, J=8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=12,8, 6,5 Гц, 1Н), 6,38 (dd, J=12,3, 7,5 Гц, 1Н), 5,71 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4,74 (dp, J=15,3, 7,6 Гц, 1H), 4,62-4,46 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 1,29 (d, J=7,1 Гц, 3Н) ppm. ЖХмС вычисляли для C13H14F5N2O2 (M+1)+: m/z=325,1. Обнаружено: 325,1.
Стадия 3: 2,5-дифтор-4-(3-оксоазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
К раствору 2,5-дифтор-4-(3-гидрокисазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (7,57 г, 23,3 ммоль) в метиленхлориде (93 мл) добавляли диацетат йодбензола (9,40 г, 29,2 ммоль) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (1,82 г, 11,7 ммоль) (TEMPO) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали 0,5 н. NaHCO3 (2x80 мл), 20% солевым раствором (100 мл) и водой (100 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя от 0 к 5% этилацетата в метиленхлориде с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из МТВЕ (50 мл) и гептана (100 мл) с получением целевого продукта (5,44 г, 72%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=12,5, 6,5 Гц, 1Н), 6,63 (dd, J=12,1, 7,6 Гц, 1H), 4,90 (d, J=2,1 Гц, 4H), 4,86-4,68 (m, 1H), 1,31 (d, J=7,1 Гц, 3Н) ppm. ЖХМС вычисляли для C13H12F5N2O2 (M+1)+: m/z=323,1. Обнаружено: з2з,О.
Стадия 4: 4-[3-(цианометилен)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]бензамид.
Диэтилцианометилфосфонат (1,95 мл, 11,8 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (ледяная баня) раствору 1,0 М трет-бутоксида калия в ТГФ (11,8 мл, 11,8 ммоль), который разбавляли тетрагидрофураном (12 мл). Баню удаляли и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин. Раствор реакционной смеси вновь охлаждали при помощи ледяной бани. Затем полученный выше раствор добавляли в течение 12 мин к охлажденному (ледяная баня) раствору 2,5-дифтор-4-(3-оксоазетидин-1-ил)-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (4,00 г, 12,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили добавлением 20% солевого раствора (75 мл) и этилацетата (75 мл). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-30%) с получением целевого продукта (2,6 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59-8,37 (m, 1H), 7,33 (dd, J=12,5, 6,4 Гц, 1Н), 6,59 (dd, J=12,0, 7,4 Гц, 1Н), 5,88 (m, 1Н), 4,94-4,75 (m, 4Н), 4,76 (m, 1Н), 1,31 (d, J=7,1 Гц, 3Н) ppm. ЖХМС вычисляли для C15H13F5N3O (M+1)+: m/z=346,1. Обнаружено: 346,1.
Стадия 5: 4-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,00 г, 5,15 ммоль), 4-[3(цианометилен)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (1,78 г, 5,15 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,31 мл, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (20,2 мл) нагревали до 50°С в течение ночи. После охлаждения растворитель удаляли под пониженным давлением. Полученный осадок использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС вычисляли для C24H28BF5N5O3 (М+1)+: m/z=540,2. Обнаружено: 540,1.
Стадия 6: 4-[3-(цианометил)-3-(3 '-метил- 1Н,1 Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дифтор-N[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида трифторацетат.
Смесь 4-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил] азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (28,8 мг, 0,0533 ммоль), третбутил-4-бром-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата (15 мг, 0,059 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (3,1 мг, 0,0027 ммоль) и карбоната натрия (17,0 мг, 0,160 ммоль) в 1,4диоксане (1,6 мл) и воде (0,8 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (при pH 2) с получением целевого продукта в виде соли ТФУ. ЖХМС вычисляли для C22H21F5N7O (M+1)+: m/z=494,2. Обнаружено: 494,0.
Пример 5. 4-[3-(1H,1Ή-4,4'-Бипиразол-1-ил)-3-(цианометил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-
2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида трифторацетат.
- 11 039660
Указанное соединение получали при помощи способов, аналогичных тем, что описаны в примере 4, стадия 6, начиная с 4-бром-1H-пиразола и 4-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1 H-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -ил} -2,5-дифтор-N-[( 1 S)-2,2,2-трифтор-1 метилэтил]бензамида. ЖХМС вычисляли для C21H19F5N7O (M+1)+: m/z=480,2. Обнаружено: 480,0.
Пример 6. 5-[3-(Цианометил)-3-(3,3'-диметил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-Nизопропилпиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
--\
ΗΝ-Ν
Стадия 1: трет-бутил-3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил-1Нпиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат.
Смесь 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-πиразола (1,06 г, 5,10 ммоль), трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,15 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ена (0,38 мл, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляли под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-60%) с получением целевого продукта. ЖХМС вычисляли для C16H24BN4O4 (M-55)+: m/z=347,2. Обнаружено: 347,1.
Стадия 2: {3-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрила гидрохлорид 4,0 н. HCl в диоксане (3 мл) добавляли к раствору трет-бутил-3(цианометил)-3-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-1карбоксилата в метиленхлориде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде HCl соли. ЖХМС вычисляли для C15H24BN4O2 (M+1)+: m/z=303,2. Обнаружено: 303,1.
Стадия 3: 5-{3-(цианометил)-3-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] азетидин-1 -ил} -N-изоπроπилπиразин-2 -карбоксамид.
Смесь HCl соли {3-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (0,43 г, 1,3 ммоль), 5-хлор-N-изоnропилnиразин-2-карбоксамида (0,24 г, 1,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,63 мл, 3,6 ммоль) в трет-бутиловом спирте (12 мл, 120 ммоль) нагревали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения растворитель удаляли под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в гексанах (0-60%) с получением целевого продукта. ЖХМС вычисляли для С23НззВ^Оз (M+1)+: m/z=466,3. Обнаружено: 466,2.
Стадия 4: 5-[3 -(цианометил)-3 -(3,3'-диметил- 1H,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -Nизопропилпиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
Указанное соединение получали при помощи способов, аналогичных тем, что описаны в примере 4, стадия 6, начиная с 4-бром-3-метил-1Н-пиразола и 5-{3-(цианометил)-3-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-πиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-N-изопроπилпиразин-2-карбоксамида. ЖХМС вычисляли для C21H26N9O (M+1)+: m/z=420,2. Обнаружено: 420,1.
Пример 7. 4-[3-(Цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,ГН-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
Смесь 4-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (329 мг, 0,610 ммоль, пример 4, стадия 5), 4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразола (206 мг, 1,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (110 мг, 0,098 ммоль) и карбоната натрия (320 мг, 3,0 ммоль) в
- 12 039660
1,4- диоксане (10 мл)/вода (5 мл) продували азотом и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и солевым раствором, концентрировали. Осадок сначала очищали при помощи силикагеля (элюирование 0-100% EtOAc/гексанами и затем 10% метанола/дихлорметана), и затем при помощи преп. ЖХМС (колонка XBridge C18, элюирование градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% гидроксид аммония, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (30 мг, 9,7%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,) δ 12,17 (1Н, s), 8,45 (1Н, d, J=8,0 Гц), 8,10 (1Н, s), 7,70 (1Н, s), 7,34 (1Н, m), 6,61 (1Н, s), 4,77 (1Н, m), 4,62 (2Н, d, J=9,0 Гц), 4,39 (1Н, d, J=9, 0 Гц), 3,64 (2Н, s), 2,22 (6Н, s), 1,31 (6Н, d, J=7,0 Гц) ppm. ЖХМС вычисляли для C23H23F5N7O (М+Н)+: m/z=508,2. Обнаружено: 508,0.
Пример 8. 5-[3 -(Цианометил)-3 -(3 ',5'-диметил- 1H,1 Ή-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -Nизопропилпиразин-2-карбоксамид.
HN-N
Смесь 5-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1ил]азетидин-1-ил}-N-изопропилпиразин-2-карбоксамида (256 мг, 0,567 ммоль, пример 2, стадия 2), 4бром-3,5-диметил-1H-пиразола (119 мг, 0,681 ммоль), дициклогексил(2',4',6-триизопропилбифенил-2ил)фосфин-(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладия (1:1) (67 мг, 0,085 ммоль) и карбоната цезия (550 мг, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл)/воде (1 мл) три раза продували азотом. Смесь нагревали до 53°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, концентрировали. Полученный остаток сначала очищали при помощи силикагеля (элюирование 0-100% EtOAc/гексанов и затем 10% метанолом/дихлорметаном) и затем при помощи преп. ЖХМС (колонка XBridge C18, элюирование градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% гидроксид аммония, со скоростью потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (0,1 г, 40%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (1Н, d, J=1,5 Гц), 8,12(1Н, s), 8,06 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7,96 (1Н, d, J=1,0 Гц), 7,71 (1Н, s), 4,72 (2Н, d, J=9,5 Гц), 4,49 (1Н, d, J=9,5 Гц), 4,08 (1Н, m), 3,68 (2Н, s), 2,22 (6Н, s), 1,16 (6Н, d, J=6,5 Гц) ppm. ЖХМС вычисляли для C21H26N9O (M+H)+: m/z=420,2. Обнаружено: 420,0.
Пример 9. 5-[3-(Цианометил)-3-(3',5'-диметил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-[(1S)2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]пиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
HN-N
Стадия 1: [3-(3',5'-диметил-1Н,ГН-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила гидрохлорид.
Смесь трет-бутил-3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1ил]азетидин-1-карбоксилата (381 мг, 0,981 ммоль, пример 1, стадия 2), 4-бром-3,5-диметил-1H-пиразола (206 мг, 1,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (110 мг, 0,098 ммоль) и карбоната натрия (310 мг, 2,9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (5 мл) продували N2 и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли EtOAc, затем промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле (элюирование 0-100% EtOAc/гексаны, затем 0-10% МеОН/ дихлорметан) с получением трет-бутил-3 -(цианометил)-3 -(3',5'-диметил- 1H,1 Ή-4,4'-бипиразол-1 ил)азетидин-1-карбоксилата (90 мг, 26%). ЖХМС вычисляли для C18H25N6O2 (M+H)+: m/z=357,2. Обнаружено: 357,2. Указанное промежуточное соединение обрабатывали 4,0 М хлористым водородом в диоксане (1,2 мл, 4,9 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха с получением целевого продукта. ЖХМС вычисляли для C13H17N6 (M+H)+: m/z=257,1. Обнаружено: 257,1.
Стадия 2: 5-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-[(1S)2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]пиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
Смесь [3-(3',5'-диметил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-3-ил]ацетонитрила гидрохлорида (13 мг, 0,039 ммоль), 5-хлор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиразина-2-карбоксамида (11 мг, 0,043 ммоль, пример 1, стадия 4) и N,N-диизопропилэтиламина (28 мкл, 0,16 ммоль) в трет-бутиловом спирте (1 мл) нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли МеОН и очищали при помощи преп. ЖХМС (при pH 2) с получением целевого продукта в виде соли ТФУ (4,1 мг, 22%). ЖХМС вычисляли для C21H23F3N9O (M+H)+: m/z=474,2. Обнаружено: 474,0.
Пример 10. 5-[3 -(Цианометил)-3-(3 -метил- 1H,1 Ή-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -Nизопропилпиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
- 13 039660
HN-N
Стадия 1: трет-бутил-4-бром-1Н-пиразол-1-карбоксилат.
Указанное соединение получали при помощи способов, аналогичных тем, что описаны в примере 1, стадия 6, начиная с 4-бром-1Н-пиразола. ЖХМС вычисляли для C4H4BrN2O2 (М-55)+: m/z=191,0. Обнаружено: 190,9.
Стадия 2: 5-[3-(цианометил)-3-(3-метил-1H, 1 Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-Nизопропилпиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
Указанное соединение получали в виде соли ТФУ при помощи способов, аналогичных тем, что описаны в примере 4, стадия 6, начиная с трет-бутил-4-бром-1H-пиразол-1-карбоксилата и 5-{3(цианометил)-3-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-1ил}-N-изопропилпиразин-2-карбоксамида. ЖХМС вычисляли для C20H24N9O (M+1)+: m z=406,2. Обнаружено: 406,1.
Пример 11. 5-[3-(Цианометил)-3-(3'-этил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-[(1S)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамида трифторацетат.
HN-N
Указанное соединение получали в виде соли ТФУ при помощи способов, аналогичных тем, что описаны в примере 4, стадия 6, начиная с 5-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1-ил} -N-[(1 S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамида (пример 1, стадия 5) и 4-бром-3-этил-1Н-пиразола. ЖХМС вычисляли для C21H23F3N9O (M+1)+: m z=474,2. Обнаружено: 474,0.
Пример 12. 4-{3-(Цианометил)-3-[3'-(гидроксиметил)-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил]азетидин-1-ил}2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида трифторацетат.
Стадия 1: (4-бром-1Н-пиразол-5-ил)метанол.
Тетрагидроборат натрия (0,13 г, 3,4 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1H-пиразол-5карбальдегида (0,30 г, 1,7 ммоль, производства Maybridge) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного неочищенного продукта, который напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС вычисляли для C4H6BrN2O (M+1)+: m/z=177,0. Обнаружено: 176,9.
Стадия 2: 4-{3-(цианометил)-3-[3'-(гидроксиметил)-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида трифторацетат.
Указанное соединение получали в виде соли ТФУ при помощи способов, аналогичных тем, что описаны в примере 4, стадия 6, начиная с 4-{3-(цианометил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил]бензамида и (4-бром-1H-пиразол-3-ил)метанола. ЖХМС вычисляли для C22H21F5N7O2 (M+1)+: m/z=510,2. Обнаружено: 510,0.
Пример 13. 4-{3-(Цианометил)-3-[3-(гидроксиметил)-3'-метил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил]азетидин1-ил} -2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
- 14 039660
Стадия 1: этил-4-бром-1-{3-(цианометил)-1-[2,5-дифтор-4-({[(1S)-2,2,2-трифтор-1метилэтил] амино} карбонил)фенил] азетидин-3 -ил} -1 Н-пиразол-3 -карбоксилат.
В пробирку для микроволнового реактора добавляли изопропиловый спирт (10 мл), этил 4-бромШ-пиразол-3-карбоксилат (производства ChemBridge) (788 мг, 3,60 ммоль), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (48,9 мкл, 0,327 ммоль) и 4-[3-(цианометилен) азетидин-1-ил]-2,5-дифторN-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид (пример 4, стадия 4, 1,13 г, 3,27 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на колонках с силикагелем (элюирование 0-35% этилацетатом в гексанах) с получением целевого продукта в виде белой пены. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,61 (s, 1Н), 8,47 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=12,5 и 6,3 Гц, 1Н), 6,62 (dd, J=11,9 и 7,3 Гц, 1Н), 4,76 (dt, J=15,5 и 7,8 Гц, 1Н), 4,61 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 4,39 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,32 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,68 (s, 2H), 1,31 (m, 6Н) ppm. ЖХМС вычисляли для C21H20BrF5N5O3 (M+H)+: m/z=564,1. Обнаружено: 563,8.
Стадия 2: этил-1-{3-(цианометил)-1-[2,5-дифтор-4-({[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино}карбонил)фенил]азетидин-3-ил}-3'-метил-1Н,1Н-4,4'-бипиразол-3-карбоксилат.
В пробирку для микроволнового реактора помещали трет-бутиловый спирт (1,2 мл) и воду (1,2 мл), фторид цезия (683 мг, 4,50 ммоль), этил-4-бром-1-{3-(цианометил)-1-[2,5-дифтор-4-({[(1S)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил] амино} карбонил)фенил] азетидин-3-ил} -1 H-пиразол-3-карбоксилат (725 мг, 1,28 ммоль) и 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (401 мг, 1,93 ммоль), затем добавляли Pd-127 (49 мг, 0,064 ммоль) (производства Johnson Mathew). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и этилацетатом. Полученный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи флэшхроматографии (элюирование 30-100% этилацетатом в гексанах) с получением целевого продукта в виде масла. ЖХМС вычисляли для C25H25F5N7O3 (M+H)+: m/z=566,2. Обнаружено: 566,0.
Стадия 3: 4-{3 -(цианометил)-3-[3-(гидроксиметил)-3 '-метил- 1Н,1 Н-4,4'-бипиразол-1 -ил] азетидин-1 ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид.
К раствору этил-1 - {3-(цианометил)-1 -[2,5-дифтор-4-( {[(1S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]амино}карбонил)фенил]азетидин-3-ил}-3'-метил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-3-карбоксилата (35 мг, 0,062 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли 2,0 М тетрагидроборат лития в ТГФ (0,12 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию медленно гасили водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи преп. ЖХМС (колонка XBridge C18, элюировали с градиентом ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% гидроксида аммония, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,79-7,68 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,99-4,89 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,60 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,45 (dd, J=8,9 и 2,0 Гц, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,34 (s, 3Н), 1,41 (d, J=7,0 Гц, 3Н). ЖХМС вычисляли для C23H23F5N7O2 (M+H)+: m/z=52 4,2. Обнаружено: 52 4,0.
Пример 14. Соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,ГН-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты (методика 1).
К 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,ГН-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-К[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамиду (24,8 мг, 0,0489 ммоль) добавляли этанол (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали до образования прозрачного раствора. Добавляли фосфорную кислоту в изопропаноле (0,064 мл, 1 М, 0,064 ммоль, 1,3 экв.) и полученную смесь перемешивали 2 мин с получением суспензии. Указанную суспензию затем перемешивали при комнатной температуре непрерывно в течение ночи. Указанную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ). Указанный осадок на фильтре сушили на воздухе с получением указанной титульной соли (26,3 мг, 88,9%). Дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) определяли для соли фосфорной кислоты; она показана на фиг. 1. Перечень пиков 2-тета приведен в табл. 1 ниже.
- 15 039660
Таблица 1
2-Тета | Высота | Н% |
6, 848 | 841 | 64,7 |
8,225 | 135 | 10,4 |
11,778 | 214 | 16,5 |
12,854 | 378 | 29, 1 |
13,577 | 543 | 41,7 |
14,741 | 157 | 12,1 |
15,967 | 589 | 45,3 |
16,557 | 1061 | 81, 6 |
17,425 | 216 | 16, 6 |
18,021 | 299 | 23 |
19,907 | 1139 | 87, 6 |
20,791 | 1300 | 100 |
21,267 | 248 | 19, 1 |
22,556 | 168 | 12,9 |
23,77 | 949 | 73 |
24,667 | 716 | 55, 1 |
25,698 | 913 | 70,2 |
26, 159 | 434 | 33,4 |
27,392 | 140 | 10,8 |
28,647 | 199 | 15,3 |
29,667 | 251 | 19,3 |
30,411 | 333 | 25, 6 |
31,213 | 141 | 10,9 |
32,115 | 84 | 6, 5 |
32,893 | 170 | 13,1 |
33,572 | 109 | 8,4 |
34,449 | 108 | 8,3 |
35, 264 | 82 | 6, 3 |
35,741 | 78 | 6 |
36,709 | 170 | 13,1 |
37,381 | 103 | 7,9 |
38,828 | 63 | 4,9 |
39,443 | 117 | 9 |
40,559 | 88 | 6, 8 |
41,227 | 88 | 6, 8 |
43,396 | 61 | 4,7 |
44,1 | 90 | 6, 9 |
Пример 15. Соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,ГН-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5 дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты (методика 2).
К 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамиду (24,6 мг, 0,0485 ммоль) добавляли этанол (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали до образования прозрачного раствора. Добавляли фосфорную кислоту в изопропаноле (0,063 мл, 1 М, 0,063 ммоль, 1,3 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч с получением суспензии, которую затем непрерывно перемешивали в течение ночи. Указанную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром. Указанный осадок на фильтре сушили на воздухе с получением указанной титульной соли (26,27 мг, 89,5%). Дифрактограмма XRPD определена для соли фосфорной кислоты и показана на фиг. 2. Перечень пиков 2-тета приведен в табл. 2 ниже.
- 16 039660
Таблица 2
2-Тета | Высота | Н% |
6, 884 | 499 | 54,1 |
8,305 | 90 | 9, 7 |
11,868 | 165 | 17,9 |
12,945 | 302 | 32,8 |
13,685 | 411 | 44, 6 |
14,831 | 125 | 13, 6 |
16,116 | 368 | 40 |
16,656 | 818 | 88,8 |
17,528 | 184 | 19, 9 |
18,135 | 278 | 30,1 |
20,003 | 845 | 91,7 |
20,898 | 921 | 100 |
21,335 | 178 | 19,3 |
22,409 | 139 | 15, 1 |
22,701 | 135 | 14, 6 |
23,894 | 711 | 77,2 |
24,796 | 535 | 58,1 |
25,821 | 778 | 84,4 |
26,266 | 245 | 26, 6 |
27,483 | 122 | 13,2 |
28,742 | 160 | 17,4 |
29, 761 | 208 | 22, 6 |
30,539 | 237 | 25,7 |
31,331 | 111 | 12 |
32,176 | 55 | 5, 9 |
33,026 | 134 | 14,5 |
33,714 | 88 | 9, 5 |
34,542 | 69 | 7,5 |
35,263 | 60 | 6, 5 |
35,829 | 48 | 5, 3 |
36,838 | 108 | 11,8 |
37,369 | 64 | 7 |
38,956 | 53 | 5, 8 |
39,631 | 89 | 9, 7 |
40,7 | 75 | 8,2 |
41,298 | 71 | 7,7 |
43,504 | 54 | 5, 9 |
44,228 | 76 | 8,3 |
Пример 16. Соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,ГН-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5 дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты (методика 3).
К 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамиду (98,93 мг, 0,195 ммоль) добавляли изопропанол (1,23 мл) и полученную смесь перемешивали до образования прозрачного раствора. Добавляли фосфорную кислоту в изопропаноле (0,273 мл, 1 М, 0,273 ммоль, 1,4 экв.) и полученную смесь перемешивали 1 ч при 70°С с получением суспензии. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Указанную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром. Указанный осадок на фильтре сушили на воздухе с получением указанной титульной соли
- 17 039660 (109,1 мг, 92,4%). Дифрактограмма XRPD определена для соли фосфорной кислоты и показана на фиг. 3.
Перечень пиков 2-тета приведен в табл. 3 ниже.
Таблица 3
2-Тета | Высота | Н% |
6, 856 | 1268 | 100 |
8,237 | 133 | 10,5 |
11,765 | 209 | 16, 5 |
12,859 | 343 | 27 |
13,596 | 472 | 37,2 |
14,74 | 127 | 10 |
15,931 | 403 | 31,8 |
16,569 | 912 | 72 |
17,425 | 177 | 13, 9 |
17,964 | 80 | 6, 3 |
18,495 | 117 | 9, 2 |
19,926 | 876 | 69 |
20,783 | 865 | 68,2 |
21,274 | 197 | 15, 6 |
22,561 | 152 | 12 |
23,727 | 634 | 50 |
24,637 | 370 | 29, 2 |
25,706 | 443 | 35 |
26, 157 | 290 | 22,9 |
27,597 | 117 | 9, 3 |
28,627 | 120 | 9, 5 |
29,682 | 151 | 11,9 |
30,389 | 186 | 14, 6 |
31,186 | 103 | 8,1 |
32,128 | 55 | 4,3 |
32,872 | 98 | 7,7 |
33,483 | 72 | 5, 7 |
34,435 | 87 | 6, 8 |
35,257 | 42 | 3,3 |
35,742 | 56 | 4,4 |
36,667 | 95 | 7,5 |
37,413 | 84 | 6, 7 |
39,574 | 56 | 4,4 |
41,182 | 60 | 4,8 |
44,124 | 64 | 5 |
Пример 17. Соль 4-[3 -(цианометил)-3 -(3 ',5'-диметил- 1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты (методика 4).
Стадия 1: соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1H,1Ή-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты (неочищенная).
К прозрачному раствору 4-[3-(цианометил)-3 -(3 ',5'-диметил- 1Н,1 Ή-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (405,0 г, 798,1 ммоль) в метаноле (520,0 мл) и изопропаноле (2550,0 мл) при 50°С добавляли водный раствор 85% фосфорной кислоты (119,65 г, 1037,8 ммоль) в изопропаноле (120,0 мл) в течение 18 мин с образованием суспензии. Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем к суспензии добавляли н-гептан (4050,0 мл) в течение 40 мин при поддержании внутренней температуры суспензии между 46 и 53°С. После добавления н-гептана суспензию постепенно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали смесью изопро
- 18 039660 панола и н-гептана (3:10 по объему, 2x700 мл) и затем н-гептаном (3x550 мл) и высушивали под вакуумом при комнатной температуре в с получением неочищенной соли 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил1Н,1 'Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5 -дифтор-N -[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] бензамида и фосфорной кислоты (434,6 г, выход 89,9%).
Стадия 2: соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил- 1Н,1 Н-4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил]-2,5дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензaмидa и фосфорной кислоты (очищенная).
В круглодонную колбу вместимостью 22 л, оснащенную подвесным перемешивающим механизмом и термопарой, покрытой тефлоном, добавляли соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1Н-4,4'бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамидα и фосфорной кислоты со стадии 1 (958,3 г, 1583 ммоль) и метанол (MeOH, 9583,0 мл) при комнатной температуре. Полученную суспензию нагревали до 50°С с получением прозрачного, светло-оранжевого раствора. Раствор дополнительно фильтровали, переносили обратно в колбу 22 л и нагревали до кипения для отгонки метанола (4793 г, 6090 мл) в течение 70 мин. Затем в колбу добавляли изопропанол (7700 мл) в течение 30 мин при поддержании температуры раствора между 50 и 65°С. После завершения добавления изопропанола по порциям добавляли н-гептан (14400 мл) при сохранении осторожной дистилляции смеси растворителей (MeOH, IPA и н-гептан) в течение 2,5 ч. В общей сложности дистиллировали 10818 г (15000 мл) смеси растворителей. Полученную суспензию постепенно охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали смесью изопропанола и н-гептана (1:5 по объему, 3000 мл) с последующей промывкой н-гептаном (3x4000 мл) и сушили под вакуумом при комнатной температуре с получением титульного соединения в виде кристаллического порошка грязно-белого цвета (925,7 г, выход 96,6%).
При помощи XRPD подтвердили, что указанная соль фосфорной кислоты является 1: 1 солью по показателям 1H ЯМР, и показали степень кристалличности. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (br. s, 4Н), 8,50 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,34 (dd, J=12,5, 6,4 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J=12,0, 7,4 Гц, 1Н), 4,86-4,69 (m, 1Н), 4,61 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 4,38 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 3,64 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,30 (d, J=7,1 Гц, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) δ 162,8, 156,7 (d, JCF=246,5 Гц), 146,9 (d, JCF=236,1 Гц), 141,6 (dd, Jcf=13,0, 11,7 Гц), 140,3, 138,3, 125,8 (q, Jcf=281,8 Гц), 125,6, 117,2, 116,4 (dd, Jcf=22,3, 4,6 Гц), 115,1, 111,3 (dd, Jcf=15,7, 5,8 Гц), 107,7, 102,0 (dd, Jcf=29,5, 4,5 Гц), 62,3, 57,7, 57,7, 45,8 (q, Jcf=30,5 Гц), 27,0, 13,3 (d, Jcf=1,7 Гц), 11,7. C23H22F5N7O (вычисляли MW 507,46). ЖХМС: (EI) m/e 508,1 (M++H). DSC демонстрирует острый пик плавления на примерно 227,62°С (начало на 224,45°С), как показано на фиг. 4А. Титульное соединение демонстрирует потерю массы на 0,129% вплоть до 200°С, как показано на фиг. 4В. Дифрактограмма XRPD определена для соли фосфорной кислоты и показана на фиг. 4С. Перечень пиков 2-тета приведен в табл. 4 ниже.
Таблица 4
2-Тета | Высота | Н% |
6, 805 | 8160 | 100 |
7,278 | 56 | 0,7 |
8,164 | 230 | 2,8 |
11,065 | 68 | 0, 8 |
11,685 | 1060 | 13 |
12,798 | 260 | 3,2 |
13,512 | 920 | 11,3 |
14,667 | 110 | 1,3 |
15,923 | 686 | 8,4 |
16,49 | 2186 | 26, 8 |
17,022 | 236 | 2,9 |
17,292 | 111 | 1,4 |
17,991 | 137 | 1,7 |
18,448 | 703 | 8, 6 |
19,827 | 1407 | 17,2 |
20,677 | 2119 | 26 |
21,236 | 199 | 2,4 |
22,079 | 275 | 3,4 |
22,421 | 406 | 5 |
- 19 039660
23,592 | 2119 | 26 |
24,635 | 424 | 5, 2 |
25,317 | 296 | 3, 6 |
25, 64 | 674 | 8,3 |
26,161 | 363 | 4,5 |
27,284 | 94 | 1,2 |
27,989 | 198 | 2,4 |
28,628 | 118 | 1,4 |
29, 63 | 135 | 1,7 |
30,419 | 455 | 5, 6 |
32,099 | 60 | 0, 7 |
32,832 | 148 | 1, 8 |
33,346 | 166 | 2 |
34,436 | 447 | 5, 5 |
35,711 | 117 | 1,4 |
36,719 | 295 | 3, 6 |
37,349 | 135 | 1,7 |
38,802 | 53 | 0, 6 |
39,585 | 108 | 1,3 |
40,565 | 64 | 0, 8 |
41,224 | 260 | 3,2 |
42,44 | 68 | 0, 8 |
Пример А. Анализ JAK-киназы in vitro.
Соединения, описанные в настоящей заявке, проверяли на активность ингибирования JAK-мишеней в соответствии со следующим анализом in vitro, описанным в Park и др., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Каталические домены JAK1 (а.к. 837-1142), JAK2 (а.к. 828-1132) и JAK3 (а.к. 781-1124) человека с His-тэгом на N-конце экспрессировали в клетках насекомых с использованием бакуловируса и очищали. Каталитическую активность JAK1, JAK2 или JAK3 анализировали путем измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид выявляли при помощи гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). IC50 соединений измеряли для каждой киназы в 40 мкл реакционных смесях, которые содержали фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ Трис (pH 7,8) буфера с 100 мМ NaCl, 5 мМ DTT и 0,1 мг/мл (0,01%) BSA. Для измерений 1 мМ ХС50 использовали концентрацию АТФ в реакционных смесях, равную 1 мМ. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливали при помощи 20 мкл 45 мМ EDTA, 300 нМ SA-APC, 6 нМ Eu-Py20 в буфере для анализа (Perkin Elmer, Бостон, Массачусетс). Связывание с антителами, помеченными европием, проводили в течение 40 мин и сигнал HTRF измеряли на считывателе со слитыми пластинами (Fusion plate reader, Perkin Elmer, Бостон, Массачусетс). См. табл. 5 для данных, относящихся к соединениям из примеров.
Таблица 5
Данные IC50 для , анализа ферментов JAK (при , 1 мМ АТФ)
Пример № | JAK1 1С50 (нМ) * | JAK2 1С50 (нМ) * | JAK2/ JAK1 |
1 | + | + + + + | >10 |
2 | + | + + | >10 |
- 20 039660
>300 нМ до 1000 нМ (++);
>1000 нМ (+++);
>700 нМ (++++).
Пример В. Анализы клеток.
Линии раковых клеток, зависящих от цитокинов и, следовательно, передачи сигнала по пути JAK/STAT, для роста можно высевать при плотности покрытия 6000 клеток на лунку (формат 96-луночного планшета) в RPMI 1640, 10% FBS и 1 нГ/мл подходящего цитокина. Соединения можно добавить к указанным клеткам в ДМСО/среде (конечная концентрация 0,2% ДМСО) и инкубировать в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Влияние соединения на жизнеспособность клеток оценивают при помощи люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega) с последующим количественным анализом при помощи TopCount (Perkin Elmer, Бостон, Массачусетс). Потенциальные побочные эффекты соединений измеряют параллельно с использованием клеточной линии без JAK с тем же аналитическим считыванием. Все эксперименты, как правило, выполняют в двух повторностях.
Вышеуказанные клеточные линии также можно использовать для изучения влияния соединений на фосфорилирование JAK-киназ или потенциальных расположенных ниже по каскаду субстратов, таких как белки STAT, Akt, Shp2 или Erk. Эти эксперименты можно проводить после цитокинового голодания в течение ночи и следующей за ним краткой предварительной инкубации с соединением (2 ч или меньше) и стимулирования цитокинами в течение примерно 1 ч или менее. Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют при помощи способов, хорошо известных специалисту в данной области, включая Вестерн-блоттинг или ELISA с использованием антител, которые могут различать фосфорилированный и общий белок. В этих экспериментах, чтобы исследовать активность соединений в отношении биологии выживания опухолевых клеток или медиаторов воспалительного заболевания, можно использовать нормальные или раковые клетки. Например, в отношении медиаторов воспалительного заболевания, для того чтобы стимулировать активацию JAK, приводящую к фосфорилированию STAT-белка(ов) и, возможно, изменению транскрипционных профилей (оценка при помощи микрочипов или технологии количественной ПЦР) или производства и/или секреции белков, таких как IL-17, можно использовать такие цитокины, как IL-6, IL-12, IL-23 или IFN. Способность соединений ингибировать эффекты, опосредованные данными цитокинами, можно измерить с использованием стандартных методов, известных специалистам в данной области техники.
Соединения, описанные в настоящей заявке, также можно проверять на клеточных моделях, предназначенных для оценки их действия и активности в отношении мутантных JAK, например мутации JAK2V617F, обнаруживаемой при миелоидных пролиферативных нарушениях. В этих экспериментах часто используют зависимые от цитокинов гематологические клеточные линии (например, BaF/3), в которые эктопически экспрессируют дикие или мутантные формы JAK-киназ (James C. и др., Nature 434:1144-1148; Staerk, J. и др., JBC 280:41893-41899). Конечные точки включают влияние соединений на выживаемость клеток, пролиферацию и фосфорилированные белки JAK, STAT, Akt или Erk.
Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, можно оценивать с точки зрения их активности в отношении ингибирования пролиферации Т-клеток. Таким анализом можно считать анализ пролиферации, стимулируемой вторичными цитокинами (т.е. JAK), a также упрощенный анализ иммунного подавления или ингибирования иммунной активации. Ниже приводится краткое описание того, как можно проводить подобные эксперименты. Мононуклеары периферической крови (РВМС) получают из образцов цельной крови человека при помощи способа разделения Ficoll Hypaque, a T-клетки (фракция 2000) можно получить из РВМС при помощи элютрации. Свежевыделенные Т-клетки человека можно поддерживать в культуральной среде (RPMI 1640, дополненная 10% эмбриональной бычьей сывороткой,
- 21 039660
100 ед. акт./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С до 2 дней. Для анализа клеточной пролиферации, стимулированной IL-2, Т-клетки сначала обрабатывали фитогемагглютинином (РНА) в конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После одной промывки PBS клетки помещали в 96-луночный планшет при плотности 6000 клеток/лунку и обрабатывали соединениями при различных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 ед. акт/мл IL-2 человека (ProSpec-Tany TechnoGene; Реховот, Израиль). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 72 ч и индекс пролиферации измеряли при помощи реагентов CellTiter-Glo Luminescent в соответствии с протоколом производителя (Promega; Мэдисон, Висконсин).
Пример С. Противоопухолевая эффективность in vivo.
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно оценивать на модели ксенотрансплантата опухоли человека на мышах с нарушенным иммунитетом. Например, опухолеобразующий вариант клеточной линии плазмоцитомы INA-6 можно использовать для подкожной прививки мышам SCID (Burger R. и др., Hematol J. 2:42-53, 2001). Животных, имеющих опухоли, затем можно случайно разделить на группы, получающие лекарственное средство или получающие плацебо, и можно вводить различные дозы соединений через любое количество обычных путей введения, включая пероральное введение, интраперитонеальное введение или непрерывную инфузию с помощью имплантируемых насосов. Рост опухоли с течением времени отслеживают при помощи циркуля. Кроме того, образцы опухолей можно собирать для анализа, как описано выше (пример В), в любой момент времени после начала лечения, чтобы оценить воздействие соединения на активность JAK и сигнальных путей, расположенных ниже по каскаду. Кроме того, селективность соединения(ий) можно оценивать при помощи ксенотрансплантатов моделей опухолей, обусловленных другими киназами (например, Bcr-Abl), например модели опухоли K562.
Пример D. Кожная реакция гиперчувствительности замедленного типа на мышах.
Соединения, описанные в настоящей заявке, также можно тестировать на предмет их эффективности (ингибирования JAK-мишеней) на модели реакции гиперчувствительности замедленного типа, обусловленной Т-клетками. Ответ гиперчувствительности замедленного типа (DTH) на контакт с кожей у мышей считается действительной моделью клинического контактного дерматита и других опосредованных Т-лимфоцитами иммунных заболеваний кожи, таких как псориаз (Immunol Today. 1998 Jan; 19(1):37-44). DTH мыши разделяет несколько характеристик с псориазом, в том числе иммунный инфильтрат, сопровождающийся увеличением количества воспалительных цитокинов и гиперпролиферацией кератиноцитов. Кроме того, многие классы агентов, которые являются эффективными в клинической практике лечения псориаза, также являются эффективными ингибиторами DTH-ответа у мышей (Agents Actions. 1993 Jan; 38(1-2):116-21).
На 0 и 1 день мышей Balb/c сенсибилизируют путем местного применения антигена 2,4, динитрофторбензола (DNFB) в очищенный от шерсти живот. На 5-й день измеряют толщину ушей при помощи инженерного микрометра. Это измерение записывают и используют в качестве исходного уровня. Оба уха животных затем иммунизируют путем местного применения DNFB в общем количестве 20 мкл (10 мкл на внутреннюю ушную раковину и 10 мкл на наружную ушную раковину) в концентрации 0,2%. Через 24-72 ч после иммунизации уши снова измеряют. Обработка тестируемыми соединениями приводится в течение фаз сенсибилизации и иммунизации (от 1 до 7 дня) или до и во время фазы иммунизации (обычно в дневное время с дня 4 до дня 7). Тестируемые соединения (в различных концентрациях) вводят либо системно, либо местно (местное применение при обработке ушей). На эффективность тестируемых соединений указывает уменьшение отека уха по сравнению с ситуацией без лечения. Соединения, вызывающие уменьшение на 20% и более, считали эффективными. В некоторых экспериментах мышей иммунизировали, но не сенсибилизировали (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирование активации путей JAK-STAT) в тестовых соединениях можно подтвердить при помощи иммунногистохимического анализа. Активация пути (путей) JAK-STAT приводит к образованию и перемещению функциональных транскрипционных факторов. Кроме того, миграция иммунных клеток и увеличение пролиферации кератиноцитов должны также обеспечить уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, которые могут быть исследованы и количественно оценены. Срезы фиксированных формалином и заключенных в парафин ушей (собраны после фазы иммунизации в модели DTH) подвергают иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, которое специфически взаимодействует с фосфорилированным STAT3 (клон 58Е12, Cell Signaling Technologies). Уши мышей обрабатывали тестируемыми соединениями, плацебо или дексаметазоном (клинически эффективное средство для лечения псориаза) или в модели DTH для сравнения без обработки. Тестируемые соединения и дексаметазон могут приводить к сходным качественным и количественным изменениям в транскрипции, и тестируемые соединения и дексаметазон могут уменьшать количество инфильтрующих клеток. Системное и местное введение тестируемых соединений может приводить к ингибирующим эффектам, т.е. снижению числа инфильтрующих клеток и ингибированию изменений в транскрипции.
Пример Е. Противовоспалительная активность in vivo.
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть оценены на моделях грызунов или не грызунов, предназначенных для репликации одиночного или комплексного воспалительного ответа. Например, модели артрита на грызунах можно использовать для оценки терапевтического потенциала соеди
- 22 039660 нений в профилактических или терапевтических дозировках. Эти модели включают, без ограничения, индуцированный коллагеном артрит мышей или крыс, индуцированный адъювантом артрит крыс и артрит, индуцированный антителами против коллагена. Аутоиммунные заболевания, включая, без ограничения, множественный склероз, сахарный диабет типа I, увеоретинит, тиреоидит, тяжелую миастению, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, сенсибилизацию дыхательных путей (астма), волчанку или колит, также могут быть использованы для оценки терапевтического потенциала соединений, описанных в настоящей заявке. Эти модели хорошо зарекомендовали себя в научном сообществе и известны специалистам в данной области техники (Current Protocols in Immunology, v. 3, Coligan, J.E. и др., Wiley Press.; Methods in Molecular Biology, v. 225, Inflammation Protocols., Winyard P.G. и Willoughby D.A., Humana Press, 2003.).
Пример F. Модели на животных для лечения синдрома сухого глаза, увеитов и конъюнктивитов.
Агенты можно оценивать на одной или нескольких доклинических моделях сухого глаза, известных специалистам в данной области техники, включая, без ограничения, модель конканавалина А (ConA) на слезной железе кролика, модель скополамина на мыши (подкожная или трансдермальная), модель Botulinumn на слезной железе мыши или любой из ряда спонтанных аутоиммунных моделей на грызунах, которые приводят к дисфункции глазной железы (например, NOD-SCID, MRL/lpr или NZB/NZW) (Barabino и др., Experimental Eye Research, 2004, 79, 613-621; и Schrader и др., Developmental Opthalmology, Karger, 2008, 41, 298-312, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки). Конечные точки этих моделей могут включать гистопатологию глазных желез и глаз (роговицы и т.д.) и, возможно, классический тест Ширмера или его модифицированные варианты (Barabino и др.), с помощью которых измеряют выработку слезы. Активность может быть определена при помощи дозирования через множественные пути введения (например, системные или местные), которое можно начать перед или после появления измеряемых проявлений заболевания.
Агенты можно оценивать на одной или нескольких доклинических моделях увеитов, известных специалистам в данной области техники. К ним относятся, без ограничения, модели экспериментальных аутоиммунных увеитов (EAU) и индуцированных эндотоксином увеитов (EIU). Эксперименты EAU можно проводить на кроликах, крысах или мышах, и эти эксперименты могут включать пассивную или активную иммунизацию. Например, любой из ряда антигенов сетчатки можно использовать для сенсибилизирования животных к соответствующему иммуногену, после чего глаза животных можно иммунизировать тем же антигеном. Модель EIU является более острой и включает местное или системное введение липополисахаридов в сублетальных дозах. Конечные точки для обеих моделей EIU и ЕАС могут включать изучение глазного дна и среди прочего гистопатологию. Эти модели рассматриваются Smith и др. (Immunology and Cell Biology, 1998, 76, 497-512, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки). Активность определяют при помощи дозирования через разные пути введения (например, системные или местные), которое можно начать перед или после появления измеряемых проявлений заболевания. Некоторые модели, перечисленные выше, могут также развивать склерит/эписклерит, хориоидит, циклит или ирит и, следовательно, полезны при изучении потенциальной активности соединений для терапевтического лечения этих заболеваний.
Агенты можно также оценивать в одной или нескольких доклинических моделях коньюнктивитов, известных специалистам в данной области техники. Указанные модели включают, без ограничения, модели на грызунах с использованием морской свинки, крысы или мыши. Модели на морской свинке включают модели, при которых используют активную или пассивную иммунизацию и/или иммунные протоколы иммунизации антигенами, такими как овальбумин или амброзия (рассмотрено в Groneberg, D.A. и др., Allergy, 2003, 58, 1101-1113, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки). Модели на крысах и мышах в целом сходны с моделями на морской свинке (также рассмотрено Groneberg). Активность может быть определена при помощи дозирования через множественные пути введения (например, системные или местные), которое можно начать перед или после появления измеряемых проявлений заболевания. Конечные точки для таких исследований могут включать в себя, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ глазных тканей, например, конъюнктивы.
Пример G. Защита кости in vivo.
Соединения можно оценивать в различных доклинических моделях остеопении, остеопороза или резорбции кости, известных специалистам в данной области техники. Например, грызунов после овариэктомии можно использовать для оценки способности соединений влиять на признаки и маркеры ремоделирования и/или плотности кости (Jee W.S.S. и Yao W., J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки). Кроме того, плотность и архитектуру костной ткани можно оценивать у контрольных или получающих соединение грызунов на моделях остеопении, вызванной терапией (например, глюкокортикоидами) (Yao и др. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; и id. 58(11), 1674-1686, содержание которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки). Кроме того, воздействие соединений на резорбцию и плотность кости может быть оценено на моделях артрита на грызунах, описанных выше (пример Е). Конечные точки для всех этих моделей могут отличаться, но часто включают в себя гистоло
- 23 039660 гические и радиологические оценки, а также иммунногистологию и соответствующие биохимические маркеры костного ремоделирования.
Пример Н. Модель на трансгенных мышах S100A9.
Ранее было показано, что трансгенные мыши S100A9 обнаруживают накопление MDSC в костном мозге, что сопровождается развитием прогрессивной мультилинейной цитопении и цитологической дисплазии, аналогичной МДС. Кроме того, раннее принудительное созревание MDSC, вызванное либо полностью трансретиноевой кислотой, либо прерывание CD33 сигналинга активного иммунорецептора тирозинзависимой активации, основанного на мотиве (ITAM-основанная) адаптерного белка (DAP 12), позволяло сохранить гематологический фенотип и обеспечивало смягчение заболевания. Эта система может быть полезной для оценки влияния на ингибирование JAK1 при МДС-подобном заболевании в доклинической модели. J. Clin. Invest., 123 (11):4595-4611 (2013), Соответственно селективный ингибитор JAK1 дозируется через желудочный зонд. Способность соединений уменьшать цитопении и цитологическую дисплазию наблюдали на трансгенных мышах S100A9.
Специалистам в данной области техники после изучения приведенного выше описания будут понятны различные модификации изобретения помимо тех, которые описаны в настоящей заявке. Предполагается, что указанные модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Содержание каждого документа, приведенного в настоящей заявке, включая все патенты, патентные заявки и публикации, полностью включено в настоящую заявку посредством ссылок.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Твердая форма фосфата 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,ГН-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида (фосфат соединения 1), имеющего формулугде твердая форма является кристаллической, имеющей по меньшей мере два пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 6,8±0,2, 16,5±0,2, 20,7±0,2 и 23,6±0,2°.
- 2. Твердая форма по п.1, представляющая собой соль 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,ГН4,4'-бипиразол-1 -ил)азетидин-1 -ил] -2,5-дифтор-N -[(1 S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил]бензамида (соединение 1) и фосфорной кислоты со стехиометрическим соотношением 1:1.
- 3. Твердая форма по п.1 или 2, имеющая по меньшей мере три пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 6,8±0,2, 16,5±0,2, 20,7±0,2 и 23,6±0,2°.
- 4. Твердая форма по любому из пп.1-3, дополнительно имеющая по меньшей мере один пик XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
- 5. Твердая форма по любому из пп.1-3, дополнительно имеющая по меньшей мере два пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
- 6. Твердая форма по любому из пп.1-3, дополнительно имеющая по меньшей мере три пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
- 7. Твердая форма по любому из пп.1-3, дополнительно имеющая по меньшей мере четыре пика XRPD в единицах 2-тета, выбранных из 11,7±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 18,4±0,2 и 19,8±0,2°.
- 8. Твердая форма по любому из пп.1-7, имеющая XRPD-профиль, показанный на фигуре 4С.
- 9. Твердая форма по п.1, характеризующаяся DSC-термограммой, имеющей эндотермический пик при 228±3°С.
- 10. Твердая форма по п.9, где эндотермический пик имеет начало при 224±3°С.
- 11. Твердая форма по п.1, имеющая DSC-термограмму, показанную на фиг. 4А.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361824683P | 2013-05-17 | 2013-05-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA202090291A2 EA202090291A2 (ru) | 2020-05-31 |
EA202090291A3 EA202090291A3 (ru) | 2020-06-30 |
EA039660B1 true EA039660B1 (ru) | 2022-02-24 |
Family
ID=50983151
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA202090291A EA039660B1 (ru) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | Твердая форма производного бипиразола |
EA201592199A EA036448B1 (ru) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | Производные бипиразола в качестве ингибиторов jak |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201592199A EA036448B1 (ru) | 2013-05-17 | 2014-05-16 | Производные бипиразола в качестве ингибиторов jak |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9382231B2 (ru) |
EP (5) | EP3527263B1 (ru) |
JP (5) | JP6415543B2 (ru) |
KR (3) | KR102341908B1 (ru) |
CN (2) | CN105452239B (ru) |
AR (2) | AR096330A1 (ru) |
AU (5) | AU2014265279B2 (ru) |
BR (1) | BR112015028501B8 (ru) |
CA (1) | CA2911536C (ru) |
CL (1) | CL2015003355A1 (ru) |
CR (2) | CR20190156A (ru) |
CY (3) | CY1119105T1 (ru) |
DK (3) | DK3231801T3 (ru) |
EA (2) | EA039660B1 (ru) |
ES (4) | ES2960731T3 (ru) |
FI (1) | FI3786162T3 (ru) |
HK (2) | HK1221466A1 (ru) |
HR (4) | HRP20231048T1 (ru) |
HU (4) | HUE063817T2 (ru) |
IL (4) | IL242453B (ru) |
LT (4) | LT3231801T (ru) |
ME (2) | ME02763B (ru) |
MX (2) | MX2020004506A (ru) |
MY (1) | MY174788A (ru) |
PE (2) | PE20200527A1 (ru) |
PH (2) | PH12015502563A1 (ru) |
PL (4) | PL3231801T3 (ru) |
PT (4) | PT3231801T (ru) |
RS (4) | RS61482B1 (ru) |
SG (2) | SG11201509180WA (ru) |
SI (4) | SI2997023T1 (ru) |
TR (1) | TR201905814T4 (ru) |
TW (4) | TWI664176B (ru) |
UA (1) | UA117830C2 (ru) |
WO (1) | WO2014186706A1 (ru) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX346183B (es) | 2005-12-13 | 2017-03-10 | Incyte Holdings Corp | Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas heteroarilo-sustituidas como inhibidores de cinasas janus. |
HUE029236T2 (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor |
JP5775070B2 (ja) | 2009-05-22 | 2015-09-09 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−4−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよびピロール−3−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのN−(ヘテロ)アリール−ピロリジン誘導体 |
PT2432472T (pt) | 2009-05-22 | 2019-12-09 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octano- ou heptano-nitrilo como inibidores de jak |
EP2448938B9 (en) | 2009-06-29 | 2015-06-10 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as pi3k inhibitors |
TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
ES2982015T3 (es) | 2010-03-10 | 2024-10-14 | Incyte Holdings Corp | Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1 |
TWI499421B (zh) | 2010-05-21 | 2015-09-11 | Incyte Corp | Jak抑制劑的局部製劑 |
CN103415515B (zh) | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
EP3660016A1 (en) | 2010-12-20 | 2020-06-03 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
AU2012301721B2 (en) | 2011-09-02 | 2017-08-10 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclylamines as PI3K inhibitors |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
UA117572C2 (uk) | 2012-11-01 | 2018-08-27 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak |
AU2013344780B2 (en) | 2012-11-15 | 2018-03-01 | Incyte Holdings Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
KR102366356B1 (ko) | 2013-03-06 | 2022-02-23 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간생성물 |
RS61482B1 (sr) | 2013-05-17 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Derivati bipirazola kao inhibitori jak |
HUE049345T2 (hu) | 2013-08-07 | 2020-09-28 | Incyte Corp | Nyújtott hatóanyag-leadású dózisformák JAK1 inhibitorhoz |
SG10201807952PA (en) * | 2014-02-28 | 2018-10-30 | Incyte Corp | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
MX2016013182A (es) | 2014-04-08 | 2017-04-27 | Incyte Corp | Tratamiento de neoplasias malignas de linfocitos b mediante una combinacion de inhibidores de janus cinasa (jak) y fosfatidilinositol 3 cinasa (pi3k). |
CN106687462A (zh) | 2014-04-30 | 2017-05-17 | 因赛特公司 | Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式 |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
US9421199B2 (en) | 2014-06-24 | 2016-08-23 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
WO2016172712A2 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
US11382909B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-07-12 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
PL3831833T3 (pl) | 2015-02-27 | 2023-03-20 | Incyte Holdings Corporation | Sposoby wytwarzania inhibitora pi3k |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
CN107847432A (zh) | 2015-05-29 | 2018-03-27 | 西德奈克西斯公司 | D2o稳定化的药物制剂 |
HRP20220599T1 (hr) | 2015-11-06 | 2022-06-24 | Incyte Corporation | Heterociklički spojevi kao inhibitori pi3k-gama |
EP3792256B1 (en) | 2016-01-05 | 2024-10-23 | Incyte Corporation | Pyridine compounds as pi3k-gamma inhibitors |
AR108875A1 (es) | 2016-06-24 | 2018-10-03 | Incyte Corp | COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
CN107759623B (zh) * | 2016-08-23 | 2020-08-14 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 |
JP7050761B2 (ja) * | 2016-09-06 | 2022-04-08 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 8-(アゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル化合物、組成物及びその使用方法 |
PT3697789T (pt) | 2017-10-18 | 2021-12-31 | Incyte Corp | Derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3kgama |
AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
IL276302B2 (en) | 2018-01-30 | 2023-11-01 | Incyte Corp | Procedures for preparing [1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl(isonicotinyl}piperidine-4-one) |
SG11202007805SA (en) * | 2018-02-16 | 2020-09-29 | Incyte Corp | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders |
JP7565798B2 (ja) | 2018-03-30 | 2024-10-11 | インサイト・コーポレイション | 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー |
SI3773593T1 (sl) * | 2018-03-30 | 2024-08-30 | Incyte Corporation | Zdravljenje hidradenitisa suppurative z zaviralci jak |
MA52208A (fr) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Incyte Corp | Biomarqueurs pour une maladie du greffon contre l'hôte |
CN108484468A (zh) * | 2018-05-11 | 2018-09-04 | 南京大学 | 芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法 |
CR20210165A (es) | 2018-09-05 | 2021-10-01 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3-quinasa (pi3k) campo técnico |
MA54077A (fr) | 2018-10-31 | 2021-09-15 | Incyte Corp | Polythérapie pour le traitement de maladies hématologiques |
US11596632B2 (en) | 2018-12-19 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | JAK1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease |
EP3934651A1 (en) | 2019-03-05 | 2022-01-12 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
JP2022526301A (ja) | 2019-03-19 | 2022-05-24 | インサイト・コーポレイション | 尋常性白斑のバイオマーカー |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
CA3157499A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
WO2021072098A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
JP7518900B2 (ja) * | 2019-10-16 | 2024-07-18 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬(lp)の治療のためのjak1阻害剤の使用 |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
PE20231102A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-19 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de jak1 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CN117043152A (zh) | 2020-08-18 | 2023-11-10 | 因赛特公司 | 用于制备jak1抑制剂的方法和中间体 |
US11905292B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-20 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor |
CN112159394B (zh) * | 2020-10-09 | 2021-10-22 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途 |
TW202237125A (zh) | 2020-12-04 | 2022-10-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療皮膚疾病之jak抑制劑與維生素d類似物 |
AU2021396231A1 (en) * | 2020-12-08 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
CN114099514A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-03-01 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 预防或治疗egfr功能异常相关的副作用的方法 |
EP4274578A1 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor |
EP4333840A1 (en) | 2021-05-03 | 2024-03-13 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis |
CN118317946A (zh) | 2021-07-12 | 2024-07-09 | 因赛特公司 | 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体 |
TW202419088A (zh) | 2022-08-05 | 2024-05-16 | 美商英塞特公司 | 使用jak抑制劑之蕁麻疹治療 |
US20240307353A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-19 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of asthma |
CN117186078A (zh) * | 2023-11-06 | 2023-12-08 | 药康众拓(北京)医药科技有限公司 | 氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物及用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090233903A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
US20110059951A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Rodgers James D | HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
WO2012177606A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60106847U (ja) | 1983-12-27 | 1985-07-20 | 富士重工業株式会社 | 室外後写鏡 |
JP2650681B2 (ja) | 1987-07-10 | 1997-09-03 | 株式会社ブリヂストン | 空気ばね |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
ATE273695T1 (de) | 2000-06-28 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Nassvermahlung |
MXPA04002243A (es) | 2001-09-19 | 2004-06-29 | Aventis Pharma Sa | Compuestos quimicos. |
KR20090087139A (ko) | 2001-10-30 | 2009-08-14 | 노파르티스 아게 | Flt3 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 스타우로스포린 유도체 |
AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
MX2007006204A (es) | 2004-11-24 | 2007-06-20 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa. |
MX346183B (es) | 2005-12-13 | 2017-03-10 | Incyte Holdings Corp | Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas heteroarilo-sustituidas como inhibidores de cinasas janus. |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
HUE029236T2 (en) | 2007-06-13 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor |
KR101580482B1 (ko) * | 2007-11-16 | 2015-12-28 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 야누스 키나제 억제제로서의 4-피라졸릴-n-아릴피리미딘-2-아민 및 4-피라졸릴-n-헤테로아릴피리미딘-2-아민 |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
PT2432472T (pt) | 2009-05-22 | 2019-12-09 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octano- ou heptano-nitrilo como inibidores de jak |
JP5775070B2 (ja) * | 2009-05-22 | 2015-09-09 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−4−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよびピロール−3−イル−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのN−(ヘテロ)アリール−ピロリジン誘導体 |
PL2486041T3 (pl) | 2009-10-09 | 2014-01-31 | Incyte Holdings Corp | Pochodne hydroksylowe, keto i glukuronidowe 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-1H-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu |
AU2011217961B2 (en) | 2010-02-18 | 2016-05-05 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as Janus kinase inhibitors |
ES2982015T3 (es) | 2010-03-10 | 2024-10-14 | Incyte Holdings Corp | Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1 |
EP2558468B1 (en) * | 2010-04-14 | 2015-04-01 | Array Biopharma, Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1,2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
TWI499421B (zh) | 2010-05-21 | 2015-09-11 | Incyte Corp | Jak抑制劑的局部製劑 |
EP2640725B1 (en) | 2010-11-19 | 2015-01-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
CN103415515B (zh) * | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
WO2012076063A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Rottapharm S.P.A. | Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
EP2678686B1 (en) | 2011-02-24 | 2017-10-11 | Massachusetts Institute of Technology | ALTERNATIVELY SPLICED mRNA ISOFORMS AS PROGNOSTIC INDICATORS FOR METASTATIC CANCER |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
ES2640911T3 (es) | 2011-09-22 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cicloalquilnitrilpirazolcarboxamidas como inhibidores de la quinasa Janus |
TW201406761A (zh) * | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
UA117572C2 (uk) | 2012-11-01 | 2018-08-27 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak |
AU2013344780B2 (en) | 2012-11-15 | 2018-03-01 | Incyte Holdings Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
KR102366356B1 (ko) | 2013-03-06 | 2022-02-23 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간생성물 |
US9371282B2 (en) | 2013-05-17 | 2016-06-21 | Centrexion Therapeutics Corporation | Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
RS61482B1 (sr) * | 2013-05-17 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Derivati bipirazola kao inhibitori jak |
EA201592126A1 (ru) | 2013-05-17 | 2016-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 6-мостиковые гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b |
HUE049345T2 (hu) | 2013-08-07 | 2020-09-28 | Incyte Corp | Nyújtott hatóanyag-leadású dózisformák JAK1 inhibitorhoz |
SG10201807952PA (en) | 2014-02-28 | 2018-10-30 | Incyte Corp | Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes |
CN106687462A (zh) | 2014-04-30 | 2017-05-17 | 因赛特公司 | Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式 |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
MA41185B1 (fr) | 2014-12-16 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Composés d'acide isoxazole hydroxamique comme inhibiteurs de lpxc |
PE20231102A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-19 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de jak1 |
TW202237125A (zh) | 2020-12-04 | 2022-10-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療皮膚疾病之jak抑制劑與維生素d類似物 |
-
2014
- 2014-05-16 RS RS20210074A patent/RS61482B1/sr unknown
- 2014-05-16 PT PT17158350T patent/PT3231801T/pt unknown
- 2014-05-16 EA EA202090291A patent/EA039660B1/ru unknown
- 2014-05-16 SI SI201430239A patent/SI2997023T1/sl unknown
- 2014-05-16 TW TW103117400A patent/TWI664176B/zh active
- 2014-05-16 CN CN201480032106.8A patent/CN105452239B/zh active Active
- 2014-05-16 RS RS20170526A patent/RS56012B1/sr unknown
- 2014-05-16 UA UAA201512465A patent/UA117830C2/uk unknown
- 2014-05-16 AU AU2014265279A patent/AU2014265279B2/en active Active
- 2014-05-16 CN CN201711000293.3A patent/CN107698569B/zh active Active
- 2014-05-16 HU HUE20201593A patent/HUE063817T2/hu unknown
- 2014-05-16 MX MX2020004506A patent/MX2020004506A/es unknown
- 2014-05-16 DK DK17158350.3T patent/DK3231801T3/en active
- 2014-05-16 DK DK18215671.1T patent/DK3527263T3/da active
- 2014-05-16 SG SG11201509180WA patent/SG11201509180WA/en unknown
- 2014-05-16 WO PCT/US2014/038388 patent/WO2014186706A1/en active Application Filing
- 2014-05-16 PT PT147327050T patent/PT2997023T/pt unknown
- 2014-05-16 PL PL17158350T patent/PL3231801T3/pl unknown
- 2014-05-16 SI SI201431118T patent/SI3231801T1/sl unknown
- 2014-05-16 LT LTEP17158350.3T patent/LT3231801T/lt unknown
- 2014-05-16 PL PL20201593.9T patent/PL3786162T3/pl unknown
- 2014-05-16 SG SG10201709469SA patent/SG10201709469SA/en unknown
- 2014-05-16 ES ES20201593T patent/ES2960731T3/es active Active
- 2014-05-16 RS RS20230782A patent/RS64591B1/sr unknown
- 2014-05-16 MX MX2015015738A patent/MX2015015738A/es active IP Right Grant
- 2014-05-16 ES ES17158350T patent/ES2720073T3/es active Active
- 2014-05-16 RS RS20190315A patent/RS58743B1/sr unknown
- 2014-05-16 TR TR2019/05814T patent/TR201905814T4/tr unknown
- 2014-05-16 JP JP2016514126A patent/JP6415543B2/ja active Active
- 2014-05-16 KR KR1020157035750A patent/KR102341908B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-16 BR BR112015028501A patent/BR112015028501B8/pt active IP Right Grant
- 2014-05-16 ES ES14732705.0T patent/ES2626793T3/es active Active
- 2014-05-16 SI SI201432046T patent/SI3786162T1/sl unknown
- 2014-05-16 ME MEP-2017-116A patent/ME02763B/me unknown
- 2014-05-16 TW TW112149597A patent/TW202432140A/zh unknown
- 2014-05-16 TW TW108103947A patent/TWI719401B/zh active
- 2014-05-16 PE PE2020000001A patent/PE20200527A1/es unknown
- 2014-05-16 HR HRP20231048TT patent/HRP20231048T1/hr unknown
- 2014-05-16 ME MEP-2019-79A patent/ME03355B/me unknown
- 2014-05-16 HU HUE18215671A patent/HUE053122T2/hu unknown
- 2014-05-16 ES ES18215671T patent/ES2845210T3/es active Active
- 2014-05-16 EA EA201592199A patent/EA036448B1/ru unknown
- 2014-05-16 KR KR1020217030190A patent/KR102442747B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-16 HU HUE14732705A patent/HUE033587T2/hu unknown
- 2014-05-16 EP EP18215671.1A patent/EP3527263B1/en active Active
- 2014-05-16 KR KR1020227030853A patent/KR102663357B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-16 FI FIEP20201593.9T patent/FI3786162T3/fi active
- 2014-05-16 EP EP14732705.0A patent/EP2997023B9/en active Active
- 2014-05-16 TW TW110101630A patent/TWI840646B/zh active
- 2014-05-16 DK DK20201593.9T patent/DK3786162T3/da active
- 2014-05-16 CR CR20190156A patent/CR20190156A/es unknown
- 2014-05-16 SI SI201431754T patent/SI3527263T1/sl unknown
- 2014-05-16 PE PE2015002406A patent/PE20160126A1/es unknown
- 2014-05-16 EP EP23185889.5A patent/EP4275756A3/en active Pending
- 2014-05-16 LT LTEP20201593.9T patent/LT3786162T/lt unknown
- 2014-05-16 AR ARP140101971A patent/AR096330A1/es active IP Right Grant
- 2014-05-16 PL PL14732705T patent/PL2997023T3/pl unknown
- 2014-05-16 PT PT182156711T patent/PT3527263T/pt unknown
- 2014-05-16 LT LTEP14732705.0T patent/LT2997023T/lt unknown
- 2014-05-16 EP EP17158350.3A patent/EP3231801B1/en active Active
- 2014-05-16 US US14/279,929 patent/US9382231B2/en active Active
- 2014-05-16 HU HUE17158350A patent/HUE043573T2/hu unknown
- 2014-05-16 PL PL18215671T patent/PL3527263T3/pl unknown
- 2014-05-16 EP EP20201593.9A patent/EP3786162B1/en active Active
- 2014-05-16 PT PT202015939T patent/PT3786162T/pt unknown
- 2014-05-16 MY MYPI2015002767A patent/MY174788A/en unknown
- 2014-05-16 CA CA2911536A patent/CA2911536C/en active Active
- 2014-05-16 LT LTEP18215671.1T patent/LT3527263T/lt unknown
-
2015
- 2015-11-04 IL IL24245315A patent/IL242453B/en active IP Right Grant
- 2015-11-12 PH PH12015502563A patent/PH12015502563A1/en unknown
- 2015-11-13 CL CL2015003355A patent/CL2015003355A1/es unknown
- 2015-12-03 CR CR20150633A patent/CR20150633A/es unknown
-
2016
- 2016-06-20 US US15/187,296 patent/US9926301B2/en active Active
- 2016-08-11 HK HK16109588.1A patent/HK1221466A1/zh unknown
-
2017
- 2017-05-29 HR HRP20170795TT patent/HRP20170795T1/hr unknown
- 2017-06-08 CY CY20171100610T patent/CY1119105T1/el unknown
-
2018
- 2018-02-15 US US15/897,598 patent/US10435392B2/en active Active
- 2018-04-18 HK HK18105021.2A patent/HK1245769B/zh unknown
- 2018-08-31 AU AU2018223058A patent/AU2018223058B2/en active Active
- 2018-10-02 PH PH12018502125A patent/PH12018502125A1/en unknown
- 2018-10-02 JP JP2018187613A patent/JP6775560B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-22 IL IL264409A patent/IL264409B/en active IP Right Grant
- 2019-04-16 HR HRP20190713TT patent/HRP20190713T1/hr unknown
- 2019-05-10 CY CY20191100510T patent/CY1121763T1/el unknown
- 2019-08-29 US US16/555,620 patent/US11001571B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-17 AR ARP200100433A patent/AR118120A2/es unknown
- 2020-03-19 AU AU2020202000A patent/AU2020202000B2/en active Active
- 2020-10-06 JP JP2020168950A patent/JP7126741B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-22 CY CY20211100050T patent/CY1123756T1/el unknown
- 2021-01-22 HR HRP20210119TT patent/HRP20210119T1/hr unknown
- 2021-04-13 US US17/229,397 patent/US11591318B2/en active Active
- 2021-04-26 IL IL282644A patent/IL282644B/en unknown
- 2021-04-29 AU AU2021202685A patent/AU2021202685B2/en active Active
- 2021-10-17 IL IL287313A patent/IL287313B/en unknown
-
2022
- 2022-08-10 JP JP2022128042A patent/JP2022163162A/ja active Pending
- 2022-10-31 AU AU2022263454A patent/AU2022263454B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-24 US US18/101,014 patent/US11905275B2/en active Active
-
2024
- 2024-01-02 US US18/402,493 patent/US20240150327A1/en active Pending
- 2024-05-15 JP JP2024079435A patent/JP2024105557A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090233903A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
US20110059951A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Rodgers James D | HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
WO2012177606A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA039660B1 (ru) | Твердая форма производного бипиразола | |
WO2011028685A1 (en) | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors | |
KR102729910B1 (ko) | Jak 저해제로서 비피라졸 유도체 | |
NZ753639B2 (en) | Bipyrazole derivatives as jak inhibitors | |
NZ753636B2 (en) | Bipyrazole derivatives as jak inhibitors | |
NZ753638B2 (en) | Bipyrazole derivatives as jak inhibitors |