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BR112015028501B1 - Compostos derivados de bipirazol, seus sais, composição compreendendo o composto ou o sal, método de inibição in vitro de uma atividade de jak1, e processo de preparação de sal de ácido fosfórico - Google Patents

Compostos derivados de bipirazol, seus sais, composição compreendendo o composto ou o sal, método de inibição in vitro de uma atividade de jak1, e processo de preparação de sal de ácido fosfórico Download PDF

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BR112015028501B1
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Yun-Long Li
Song Mei
Jincong Zhuo
Ding-Quan Qian
Ganfeng Cao
Yongchun Pan
Qun Li
Zhongjiang Jia
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Incyte Corporation
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Abstract

The present invention provides compounds of Formula I: I or pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as their compositions and methods of use, that inhibit the activity of Janus kinase (JAK) and are useful in the treatment of diseases related to the activity of JAK including, for example, inflammatory disorders, autoimmune disorders, cancer, and other diseases. TRADUÇÃO DO RESUMO RESUMO "DERIVADOS DE BIPIRAZOL COMO INIBIDORES DE JAK" A presente invenção fornece Compostos de Fórmula I: I ou os seus sais aceitáveis, bem como as suas composições e métodos de utilização, que inibem a atividade da Quinase Janus (JAK) e são úteis no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de JAK, incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios, distúrbios farmaceuticamente autoimunes, câncer, e outras doenças.

Description

[1] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. No. 61/824.683, depositado em 17 de maio de 2013, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA TÉCNICA
[2] A presente invenção proporciona derivados de bipirazol, bem como suas composições e métodos de utilização, que modulam a atividade de quinase de Janus (JAK) e são úteis no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de JAK, incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios, doenças autoimunes, câncer e outras doenças.
ANTECEDENTES
[3] As proteínas quinases (PKs) regulam diversos processos biológicos, incluindo o crescimento, a sobrevivência, a diferenciação, a formação de órgãos, a morfogênese, a neovascularização, a reparação de tecidos e a regeneração das células, entre outros. As proteínas quinases também desempenham funções especializadas em um hospedeiro de doenças humanas, incluindo câncer. As citocinas, polipeptídeos de baixo peso molecular ou glicoproteínas, regulam várias vias envolvidas na resposta inflamatória hospedeira a sepse. As citocinas influenciam na diferenciação, proliferação e ativação das células e pode modular as respostas pró-inflamatórias e anti- inflamatórias para permitir que o hospedeiro reaja de maneira apropriada aos patógenos. A sinalização de uma ampla gama de citocinas envolve a família da quinase de Janus (JAKs) e os Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição (STATs). Há quatro JAKs de mamíferos conhecidos: JAK1 (Janus quinase-1), JAK2, JAK3 (também conhecida como quinase de Janus, leucócitos; JAKL; e L- JAK) e TYK2 (proteína-tirosina-quinase 2).
[4] Respostas imunológicas estimuladas por citocina e inflamatórias contribuem à patogênese de doenças: patologias como a imunodeficiência combinada aguda (SCID) surgem da supressão do sistema imunológico, enquanto que uma resposta inflamatória/imunológica hiperativa ou inapropriada contribui para a patologia de doenças autoimunes (por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, tiroidite, miocardite) e doenças como escleroderma e osteoartrite (Ortmann, R.A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[5] Deficiências na expressão da JAK estão associadas a muitos estados de doença. Por exemplo, os camundongos Jak1-/- são raquíticos ao nascer, não conseguem mamar e morrem no período perinatal (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Os embriões de camundongos Jak2-/- são anêmicos e morrem pelo dia 12.5 pós-coito devido à falta de eritropoiese definitiva.
[6] A via JAK/STAT e em particular todos os quatro JAKs, acredita-se, desempenha uma função na patogênese da resposta asmática, na doença pulmonar obstrusiva crônica, na bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Várias citocinas que sinalizam através de JAKs têm sido associadas a doenças/condições inflamatórias do trato respiratório superior, como aquelas que afetam o nariz e os seios nasais (por exemplo, rinite e sinusite), sendo ou não reações classicamente alérgicas. A via JAK/STAT também tem sido implicado em doenças/condições inflamatórias do olho e respostas alérgicas crônicas.
[7] A ativação da via JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por estímulo de citocina (por exemplo, IL-6 ou GM-CSF) ou por uma redução dos supressores endógenos de JAK que sinalizam esses SOCS (sinalização de citocina ou supressor) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativada) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). A ativação da sinalização de STAT, bem como de outras vias à jusante das JAKs (por exemplo, Akt), foi correlacionada a um mau prognóstico em muitos tipos de câncer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Os níveis elevados de citocinas que sinalizam através de JAK/STAT têm uma função causal na caquexia e/ou fadiga crônica. Como tal, a inibição da JAK pode ser benéfica para pacientes com câncer por motivos que se estendem além da atividade antitumoral potencial.
[8] A tirosina quinase JAK2 pode ser benéfica para pacientes com distúrbios mieloproliferativos, por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). A inibição da quinase JAK2V617F diminui a proliferação de células hematopoiéticas, sugerindo JAK2 como um alvo potencial para a inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
[9] A inibição das JAKs pode beneficiar os pacientes que sofrem de distúrbios do sistema imunológico da pele, como psoríase e sensibilização da pele. A manutenção da psoríase, acredita-se, depende de uma série de citocinas inflamatórias, além de várias quimiocinas e fatores de crescimento (JCI, 113: 1664-1675), muitos dos quais sinalizam através das JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113- 74).
[10] Assim, os agentes novos ou melhorados que inibem quinases, como as JAKs, são constantemente necessários para desenvolver fármacos novos e mais eficazes, que são destinados à amplificação ou supressão das vias imunológicas e inflamatórias (como agentes imunossupressores para transplantes de órgãos), bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças auto- imunes, doenças envolvendo uma resposta inflamatória hiperativa (por exemplo, eczema), alergias, câncer (por exemplo, de próstata, leucemia, mieloma múltiplo) e algumas reações imunitárias (por exemplo, erupção cutânea ou dermatite de contato ou diarreia) causadas por outros agentes terapêuticos. Os compostos da invenção, bem como as suas composições e métodos aqui descritos, são direcionados a essas necessidades e outras finalidades.
SUMÁRIO
[11] A presente invenção fornece, inter alia, compostos de Fórmula I:
Figure img0001
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que Y, Cy1, R1, R2, R7, R8, R9e R10 são definidos infra.
[12] A presente invenção proporciona adicionalmente composições que compreendem um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[13] A presente invenção fornece ainda métodos para modular uma atividade dA JAK1 que compreente o contato da JAK1 com um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[14] A presente invenção fornece, ainda, métodos para tartar uma doença ou distúrbio associados com a expressão ou atividade anormal de quinase em um paciente pela administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[15] A presente invenção fornece, ainda, métodos para tartar uma doença autoimune, um câncer, um distúrbio mieloproliferativo, uma síndrome mielodisplásicas (MDS), uma doneça inflamatória, uma doença de reabsorção óssea ou uma rejeição de transplante de órgãos em um paciente com essa necessidade, compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceito deste.
[16] A presente invenção também fornece compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis seus, como descritos aqui, para uso no tratamento de doenças autoimunes, câncer, distúrbios mieloproligerativos, síndromes mielodisplásicas (MDS), doenças inflamatórias, doneça de reabsorção óssea ou rejeição de transplante de órgãos.
[17] A presente invenção proporciona ainda compostos de Fórmula I, como descritos aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis seus, para uso na modulação de JAK1.
[18] A presente invenção também proporciona usos de compostos de Fórmula I, conforme descritos aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis seus, para preparar medicamentos para uso em métodos de modulação de JAK1.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[19] A Figura1 mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 14.
[20] A Figura 2 mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 15.
[21] A Figura 3 mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 16.
[22] A Figura 4A mostra um termograma de DSC característico do sal do Exemplo 17.
[23] A Figura 4B mostra dados de TGA característicos do sal do Exemplo 17.
[24] A Figura 4C mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 17.
[25] A Figura 5A mostra um termograma de DSC característico do sal do Exemplo 18.
[26] A Figura 5B mostra dados de TGA característicos do sal do Exemplo 18.
[27] A Figura 5C mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 18.
[28] A Figura 6 mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 19.
[29] A Figura 7A mostra um termograma de DSC característico do sal do Exemplo 20.
[30] A Figura 7B mostra dados de TGA característicos do sal do Exemplo 20.
[31] A Figura 7C mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 20.
[32] A Figura 8A mostra um termograma de DSC característico do sal do Exemplo 21.
[33] A Figura 8B mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 21.
[34] A Figura 9 mostra um padrão de XRPD característico do sal do Exemplo 22.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[35] A presente invenção proporciona, inter alia, um composto de Fórmula I:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: Cy1 é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, cada uma dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos independentemente selecionados a partir de R3, R4, R5e R6; Y é N ou CH; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-3 alquila, de 4-7 membros heterocicloalquila, 4-7 membros heterocicloalquil-C1-3 alquila, fenila, fenil-C1-3 alquila, heteroarila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros-C1-3 alquila, cada uma dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, C1-3 alquila, OH, O (C1-3 alquila), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, NH (C1-3alquila), - N (C1-3alquil)2, -C (= O) N (C1-3alquil)2, -C (= O) NH (C1-3alquila), C (= O) NH2, C (= O) O (C1-3 alquila), -S (= O)2(C1-3 alquila), -S (= O)2(C3-6 cicloalquila), -C (= O) (C3-6 cicloalquil) e -C (= O) (C1-3 alquila); R2 é H ou C1-3 alquila; em que o referido C1-3 alquila é facultativamente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, OH, O (C1-3 alquila), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, NH2, NH (C1-3 alquil) e -N (C1-3 alquil)2; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio a que estão ligados, formam um anel de heterocicloaquila de 4, 5 ou 6 membros, que é substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente a partir de F, Cl, -OH, -O(C1-3 alquila), -CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, -NH2, -NH(C1-3 alquila), - N(C1-3 alquil)2, -CH2CN e -CH2OH; R3 é H, F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, O (C1-3 alquil) ou -O (C1-3 fluoroalquila); R4 é H, F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, O (C1-3 alquil) ou -OC(C1-3 fluoroalquila); R5 é H, F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, O (C1- 3alquil) ou -OC(C1-3 fluoroalquila); R6 é H, F, Cl, -CN, C1-3 alquila, C1-3 fluoroalquila, O (C1-3 alquil) ou -OC(C1-3 fluoroalquila); R7 é H, F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, -NR17R17a, NHC (= O) Ra17b, C (= O) NR17aR17b, NHS (= O)2R17b, Ou S (= O)2NR17aR17b, em que o referido C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, - NH2, -NH (CH3), -N (CH3)2, OH, -OCH3e -OCF3, OCHF2 e -OCH2F; R8 é H, F, Cl, C1-3 alquila ou C1-3 haloalquila; R9 é H, F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, ciclopropila, -CN, -NH2, NH (C1-3 alquil) ou -N (C1-3 alquil)2, onde o referido C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de F, cloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2e OH; R10 é H, F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, ciclopropila, -CN, -NH2, NH (C1-3 alquil) ou -N (C1-3 alquil)2, onde o referido C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de F, cloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2e OH; R17 é C1-6 alquila, fenila ou heteroarila de 5-6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes de R27 selecionados de forma independente; R17a é H ou C1-3 alquila; R17b é C1-3 alquil opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de F, cloro, -CN, -CF3, -CHF2, - CH2F, -NH2, -NH (CH3), -N (CH3)2, OH, -OCH3e -OCF3, OCHF2e - OCH2F; e cada R27 é selecionado independentemente a partir de halo, -OH, NO2, -CN, C1-3 alquila, C2-3 alquenila, C2-3 alquinila, C1-3 haloalquila, ciano-C1-3 alquila, HO-C1-3 alquila, CF3-C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-C1-3 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, H2N- , (C1-3 alquil)NH-, (C1-3 alquil)2N-, HS-, C1-3 alquil-S-, C1-3 alquil-S(=O)-, C1-3 alquil-S(=O)2-, carbamila, C1-3 alquilcarbamila, di(C1-3 alquil)carbamila, carbóxi, C1-3 alquil-C(=O)-, C1-4 alcóxi-C(=O)-, C1-3 alquil-C(=O)O-, C1-3 alquil-C(=O)NH-, C1-3 alquil-S(=O)2NH-, H2NSO2-, C1-3 alquil-NH-S(=O)2-, (C1-3 alquil)2N-S(=O)2-, H2N-S(=O)2NH-, C1-3 alquil-NHS(=O)2NH-, (C1-3 alquil)2N-S(=O)2NH-, H2N-C(=O)NH-, C1-3 alquil-NHC(=O)NH- e (C1-3alquil)2N-C(=O)NH-.
[36] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula Ia:
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[37] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula Ia:
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: X é N ou CR4; W é N ou CR6; Y é N ou CH; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, de 4-6 membros heterocicloalquila de 4-6 membros oi heterocicloalquil-C1-3 alquila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, C1-3 alquila, OH, O (C1-3 alquila), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2, NH (C1-3alquila), - N (C1-3alquil)2, -C (= O) N (C1-3alquil)2, -C (= O) NH (C1-3alquila), C (= O) NH2, C (= O) O (C1-3 alquila), -S (= O)2(C1-3 alquila), -S (= O)2(C3-6 cicloalquila), -C (= O) (C3-6 cicloalquil) e -C (= O) (C1-3 alquila); R2 é H ou C1-3 alquila; onde o referido C1-3 alquila é facultativamente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, OH, O (C1-3 alquila), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, NH2, NH (C1-3 alquil) e -N (C1-3 alquil)2; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, OH, O (C1-3 alquila), -CN, C1-3 alquila, C1 -3 halogenoalquila, -NH2, NH (C1-3 alquila), -N (C1-3 alquil)2e -CH2CN; R3 é H, F, Cl, -CN, C1-3 alquila, -OCF3, -CF3 ou O (C1-3 alquila); R4 é H, F, Cl, -CN, C1-3 alquila ou O(C1-3 alquila); R5 é H, F, Cl, -CN, C1-3 alquila ou O(C1-3 alquila); R6 é H, F, Cl, -CN ou C1-3 alquila; R7 é H, F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, -NR17R17a, NHC(=O)R17b, C(=O)NR17aR17b, NHS(=O)2R17b ou S (= O)2NR17aR17b, onde o referido C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de F, Cl, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, - NH2e OH; R8 é H, F, Cl, C1-3 alquila ou C1-3 haloalquila; R9 é H, F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, ciclopropila, -CN, -NH2, NH (C1-3 alquil) ou -N (C1-3 alquil)2, onde o referido C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de F, cloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2e OH; R10 é H, F, Cl, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, ciclopropila, -CN, -NH2, NH (C1-3 alquil) ou -N (C1-3 alquil)2, onde o referido C1-3 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de F, cloro, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -NH2e OH; R17 é C1-6 alquila, fenila ou heteroarila de 5-6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independentemente apartir de R27; R17a é H ou C1-3 alquila; R17b é C1-3 alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de F, cloro, -CN, -CF3, -CHF2, - CH2F, -NH2e OH e cada R27 é selecionado independentemente a partir de halo, -OH, NO2, -CN, C1-3 alquila, C2-3 alquenila, C2-3 alquinila, C1-3 haloalquila, ciano-C1-3 alquila, HO-C1-3 alquila, CF3-C1-3 hidroxialquila, C1-3 alcóxi-C1-3 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalcóxi, H2N- , (C1-3 alquil)NH-, (C1-3 alquil)2N-, HS-, C1-3 alquil-S-, C1-3 alquil-S(=O)-, C1-3 alquil-S(=O)2-, carbamila, C1-3 alquilcarbamila, di(C1-3 alquil)carbamila, carbóxi, C1-3 alquil-C(=O)-, C1-4 alcóxi-C(=O)-, C1-3 alquil-C(=O)O-, C1-3 alquil-C(=O)NH-, C1-3 alquil-S(=O)2NH-, H2NSO2-, C1-3 alquil-NH-S(=O)2-, (C1-3 alquil)2N-S(=O)2-, H2N-S(=O)2NH-, C1-3 alquil-NHS(=O)2NH-, (C1-3 alquil)2N-S(=O)2NH-, H2N-C(=O)NH-, C1-3 alquil-NHC(=O)NH- e (C1-3alquil)2N-C(=O)NH-.
[38] Em algumas modalidades: R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que os referidos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R4 é H ou F; R5 é H ou F; R6 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[39] Em certas modalidades, Y é N.
[40] Em certas modalidades, Y é CH.
[41] Em algumas modalidades, X é N.
[42] Em algumas modalidades, X é CR4.
[43] Em algumas modalidades, R4 é H ou F.
[44] Em algumas modalidades, R4 é H.
[45] Em algumas modalidades, R4 é F.
[46] Em algumas modalidades, W é N.
[47] Em algumas modalidades, W é CR6.
[48] Em algumas modalidades, R6 é H, F ou Cl.
[49] Em algumas modalidades, R6 é H ou F.
[50] Em algumas modalidades, R6 é H.
[51] Em algumas modalidades, R6 é F.
[52] Em algumas modalidades, R3 é H ou F.
[53] Em algumas modalidades, R5 é H ou F.
[54] Em algumas modalidades, R2 é H ou metila.
[55] Em algumas modalidades, R2 é H.
[56] Em algumas modalidades, R2 é metila.
[57] Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que os referidos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila.
[58] Em algumas modalidades, R1 é isopropila, etila, 1- metilpropila, 2,2,2-triflúor-1-metiletila, 1-ciclopropiletila, ciclopropila, 1- trifluorometilcyclopropila, 1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila ou 2,2-difluoroetila.
[59] Em algumas modalidades, R1 é isopropila, etila, 1- metilpropila ou 2,2,2-triflúor-1-metiletila.
[60] Em algumas modalidades, R1 é isopropila
[61] Em algumas modalidades, R1 é etila.
[62] Em algumas modalidades, R1 é 1-metilpropila.
[63] Em algumas modalidades, R1 é 2,2,2-triflúor-1-metiletila.
[64] Em algumas modalidades, R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[65] Em algumas modalidades, R7 é H.
[66] Em algumas modalidades, R7 é metila.
[67] Em algumas modalidades, R8 é H ou metila.
[68] Em algumas modalidades, R8 é H.
[69] Em algumas modalidades, R9 é H, metila ou etila.
[70] Em algumas modalidades, R9 é H.
[71] Em algumas modalidades, R9 é metila.
[72] Em algumas modalidades, R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-
[73] Em algumas modalidades, R10 é H.
[74] Em algumas modalidades, R10 é metila.
[75] Em algumas modalidades, R10 é etila.
[76] Em algumas modalidades, R10 é HO-CH2-.
[77] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula II:
Figure img0005
II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[78] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula III:
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[79] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IV:
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[80] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IIa:
Figure img0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[81] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IIIa:
Figure img0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[82] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IVa:
Figure img0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[83] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: X é N ou CR4; W é N ou CR6; Y é N ou CH; R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que as referidas C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R4 é H ou F; R5 é H ou F; R6 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[84] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, onde: R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, onde os referidos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R4 é H ou F; R5 é H ou F; R6 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[85] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, onde: R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que os referidos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R4 é H ou F; R5 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[86] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IV ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, onde: R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que os referidos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R5 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[87] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IIa ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, onde: R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, onde os referidos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R4 é H ou F; R5 é H ou F; R6 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[88] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IIIa ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, onde: R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que os referidos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R4 é H ou F; R5 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[89] Em algumas modalidades, o composto é um composto de Fórmula IVa, onde: R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila, em que as referidas C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e C3-6 cicloalquil-C1-3 alquila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3 e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F ou Cl; R5 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
[90] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 5-[3- (cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[91] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece, 5-[3- (cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N- isopropilpirazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[92] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 4-[3- (cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N- isopropilbenzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[93] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 4-[3- (cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[94] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 4-[3- (1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)-3-(cianometil)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável seu.
[95] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 5-[3- (cianometil)-3-(3,3'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N- isopropilpirazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[96] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[97] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece, 5-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N- isopropilpirazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[98] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 5-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[99] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece, 5-[3- (cianometil)-3-(3-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N- isopropilpirazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[100] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 5-[3- (cianometil)-3-(3'-etil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[101] Em algumas modalidade, o presente pedido fornece 4-{3- (cianometil)-3-[3'-(hidroximetil)-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il]azetidin-1-il}- 2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[102] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece 4-{3- (cianometil)-3-[3-(hidroximetil)-3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il]azetidin-1-il}-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamidaou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
[103] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece um sal selecionado a partir de: Sal de de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida de ácido fosfórico; Sal de de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1 'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida de ácido clorídrico; Sal de ácido bromídrico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil- 1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida; e Sal de ácido sulfúrico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil- 1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida.
[104] Em algumas modalidades, o sal é o sal de ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1- il]-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida. Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida por ácido fosfórico. Em algumas modalidades, o sal é cristalino. Em algumas modalidades, o sal é substancialmente isolado.
[105] Em algumas modalidades, o sal é o sal de ácido clorídrico de 4- [3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin- 1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida. Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de 4- [3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]- 2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida por ácido clorídrico. Em algumas modalidades, o sal é cristalino. Em algumas modalidades, o sal é substancialmente isolado.
[106] Em algumas modalidades, o sal é o sal de ácido bromídrico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1 'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1- il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil]enzamida. Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida por ácido bromídrico. Em algumas modalidades, o sal é cristalino. Em algumas modalidades, o sal é substancialmente isolado.
[107] Em algumas modalidades, o sal é o sal de ácido sulfúrico de 4- [3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin- 1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida. Em algumas modalidades, o sal é uma razão estequiométrica de 1:1 de 4- [3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]- 2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida por ácido sulfúrico. Em algumas modalidades, o sal é cristalino. Em algumas modalidades, o sal é substancialmente isolado.
[108] Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico de 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida é caracterizado por um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 228 oC. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 4A. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 6,8 °, cerca de 16,5°, cerca de 19,8 °, cerca de 20,7 ° e cerca de 23,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 6,8 °, cerca de 16,5°, cerca de 19,8 °, cerca de 20,7 ° e cerca de 23,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 6,8 °, cerca de 16,5°, cerca de 19,8 °, cerca de 20,7 ° e cerca de 23,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 6,8 °, cerca de 16,5°, cerca de 19,8 °, cerca de 20,7 ° e cerca de 23,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido fosfórico tem um perfila de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 4C.
[109] Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico de 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida é caracterizado por um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 213 oC. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 5A. Em algumas modalidades, o sal do ácido clorídrico tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 12,1 °, cerca de 13,7 °, cerca de 14,8 °, 15,5 °, cerca de 16,6 °, cerca de 17,1 °, cerca de 19,7 °, cerca de 20,4 °, cerca de 20,8 °, cerca de 23,9 °, cerca de 24,7 °, cerca de 25,1 °, cerca de 25,7 °, cerca de 27,4 ° e cerca de 28,3 °. Em algumas modalidades, o sal do ácido clorídrico tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 12,1 °, cerca de 13,7 °, cerca de 14,8 °, 15,5 °, cerca de 16,6 °, cerca de 17,1 °, cerca de 19,7 °, cerca de 20,4 °, cerca de 20,8 °, cerca de 23,9 °, cerca de 24,7 °, cerca de 25,1 °, cerca de 25,7 °, cerca de 27,4 ° e cerca de 28,3 °. Em algumas modalidades, o sal do ácido clorídrico tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 12,1 °, cerca de 13,7 °, cerca de 14,8 °, 15,5 °, cerca de 16,6 °, cerca de 17,1 °, cerca de 19,7 °, cerca de 20,4 °, cerca de 20,8 °, cerca de 23,9 °, cerca de 24,7 °, cerca de 25,1 °, cerca de 25,7 °, cerca de 27,4 ° e cerca de 28,3 °. Em algumas modalidades, o sal do ácido clorídrico tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 12,1 °, cerca de 13,7 °, cerca de 14,8 °, 15,5 °, cerca de 16,6 °, cerca de 17,1 °, cerca de 19,7 °, cerca de 20,4 °, cerca de 20,8 °, cerca de 23,9 °, cerca de 24,7 °, cerca de 25,1 °, cerca de 25,7 °, cerca de 27,4 ° e cerca de 28,3 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido clorídrico tem um perfila de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 5C.
[110] Em algumas modalidades, o sal de ácido bromídrico 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida é caracterizado por um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 203 oC. Em algumas modalidades, o sal de ácido bromídrico tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 7A. Em algumas modalidades, o sal de ácido bromídrico tem pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 14,4 °, cerca de 17,1 °, cerca de 20,2 °, cerca de 21,1 °, cerca de 22,8 °, cerca de 23,5 °, cerca de 24,9 °, cerca de 26,6 °, cerca de 27,1 ° e cerca de 28.2 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido bromídrico tem pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 14,4 °, cerca de 17,1 °, cerca de 20,2 °, cerca de 21,1 °, cerca de 22,8 °, cerca de 23,5 °, cerca de 24,9 °, cerca de 26,6 °, cerca de 27,1 ° e cerca de 28.2 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido bromídrico tem pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 14,4 °, cerca de 17,1 °, cerca de 20,2 °, cerca de 21,1 °, cerca de 22,8 °, cerca de 23,5 °, cerca de 24,9 °, cerca de 26,6 °, cerca de 27,1 ° e cerca de 28.2 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido bromídrico tem pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionado a partir de cerca de 7,0 °, cerca de 14,4 °, cerca de 17,1 °, cerca de 20,2 °, cerca de 21,1 °, cerca de 22,8 °, cerca de 23,5 °, cerca de 24,9 °, cerca de 26,6 °, cerca de 27,1 ° e cerca de 28.2 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido bromídrico tem um perfila de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 7C.
[111] Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico de 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida é caracterizado por um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 259 oC. Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico é caracterizado por um termograma de DSC com três picos endotérmicos a cerca de 136 oC, cerca de 147 oC e cerca de 259 oC. Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na Figura 8A. Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico possui pelo menos um pico de XRPD, em termos de 2- teta, seleccionados a partir de cerca de 7,3 °, cerca de 14,7 °, cerca de 9,9 °, cerca de 19,0 °, 19,6 ° sobre, cerca de 21,3 ° e cerca de 24,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico possui pelo menos dois picos de XRPD, em termos de 2-teta, seleccionados a partir de cerca de 7,3 °, cerca de 14,7 °, cerca de 9,9 °, cerca de 19,0 °, 19,6 ° sobre, cerca de 21,3 ° e cerca de 24,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico possui pelo menos três picos de XRPD, em termos de 2-teta, seleccionados a partir de cerca de 7,3 °, cerca de 14,7 °, cerca de 9,9 °, cerca de 19,0 °, 19,6 ° sobre, cerca de 21,3 ° e cerca de 24,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico possui pelo menos quatro picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados a partir de cerca de 7,3 °, cerca de 14,7 °, cerca de 9,9 °, cerca de 19,0 °, 19,6 ° sobre, cerca de 21,3 ° e cerca de 24,6 °. Em algumas modalidades, o sal de ácido sulfúrico tem um perfila de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 8B.
[112] Formas cristalinas diferentes podem ter diferentes redes cristalinas (por exemplo, células unitárias) e, geralmente, como resultado, têm propriedades físicas diferentes. As diferentes formas de sais podem ser identificadas por métodos de caracterização do estado sólido, como por difração de pó de raio X (XRPD). Outros métodos de caracterização, como calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA), sorção de vapor dinâmico (DVS) e semelhantes ajudam, ainda, a identificar a forma, bem como a determinar a estabilidade e o teor de solvente/água.
[113] Um padrão de XRPD de reflexões (picos) é normalmente considerado uma impressão digital de uma forma cristalina particular. É bem sabido que as intensidades relativas dos picos de XRPD podem variar amplamente dependendo, inter alia, da técnica de preparação de amostras, da distribuição do tamanho de cristal, dos vários filtros usados, do procedimento de montagem de amostra e do instrumento específico empregado. Em alguns casos, novos picos podem ser observados ou picos existentes podem desaparecer, dependendo do tipo de instrumento ou das configurações. Como aqui utilizado, o termo "pico" refere-se a uma reflexão tendo uma intensidade/altura relativa de pelo menos cerca de 4% da intensidade/altura de pico máximo. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem afetar os valores de 2-teta. Assim, as atribuições de pico, tal como as aqui relatadas, podem variar em mais ou menos cerca de 0,2 ° (2-teta) e o termo "substancialmente" e "cerca de", como utilizado aqui no contexto de XRPD, pretende englobar as variações mencionadas acima.
[114] Do mesmo modo, as leituras de temperatura em conexão com DSC, TGA ou outros experimentos térmicos podem variar cerca de ±3 ° C, dependendo do instrumento, das configurações particulares, da preparação da amostra, etc. Assim, uma forma cristalina aqui relatada tendo um termograma de DSC "substancialmente" como mostrado em qualquer das Figuras ou o termo "cerca de" é compreendido como acomodando essa variação.
[115] Em algumas modalidades, os sais aqui descritos são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" entende-se que o composto seja, pelo menos, parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos sais descritos aqui. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos sais descritos aqui, ou sal destes. Os métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.
[116] Deve notar-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidos em combinação em uma única modalidade (enquanto as modalidades destinam-se a ser combinadas como se escritas na forma dependente múltipla). Por outro lado, várias características da invenção que são, por concisão, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[117] Em vários lugares no presente relatório descritivo, os substituintes de compostos da invenção são divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que a invenção inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e intervalos. Por exemplo, o termo "C1-6 alquil "destina-se especificamente a apresentar individualmente, metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e C6 alquila.
[118] Em vários lugares do presente relatório descritivo, substituintes de ligação são descritos. Onde a estrutura requer claramente um grupo de ligação, as variáveis de Markush listados para este grupo são entendidos como grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requerer um grupo de ligação e a definição do grupo Markush para aquela variável listar "alquil" ou "aril", então deve-se entender que "alquil" e "aril" representam um grupo alquileno de ligação ou um grupo arileno, respectivamente.
[119] Em vários lugares do presente relatório descritivo, são descritos anéis (por exemplo, "um anel de piperidina"). A menos que haja outra especificação, esses anéis podem ser fixados ao restante da molécula em qualquer membro do anel, conforme permitido pela valência. Por exemplo, o termo "um anel de 2H-tetra-hidropirano" pode se referir a uma -2-ila, 2H-tetra-hidropirano -3-ila, a um anel de 2-H- tetra-hidropirano--4-ila, etc.
[120] O termo "com n membros", onde n é um número inteiro, tipicamente descreve o número de átomos que formam o anel em uma porção onde o número de átomos que formam o anel é N. Por exemplo, 2H-tetra-hidropirano é um um exemplo de um anel de heterocicloalquila de 6 membros, 1H-1,2,4-triazol é um exemplo de um anel de heteroarila de 5 membros, piridina é um exemplo de um anel de heteroarila de 6 membros e o 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[121] Para os compostos da invenção nos quais aparece uma variável mais de uma vez, cada variável pode ser uma fração diferente selecionada de maneira independente do grupo que define a variável. Por exemplo, onde for descrita uma estrutura tendo dois grupos R que estiverem simultaneamente presentes no mesmo composto, os dois grupos R podem representar diferentes radicais selecionados independentemente a partir do grupo definido para R. Em outro exemplo, quando um substituinte opcionalmente múltiplo for designado na forma:
Figure img0011
então, deve-se entender que esse substituinte R pode ocorrer p vezes no anel e R pode ser uma porção diferente em cada ocorrência. Deve-se entender que cada grupo R pode substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a um átomo do anel, incluindo um ou ambos os (CH2)n átomos de hidrogênio. Além disso, no exemplo acima, a variável Q deve ser definida de modo a incluir átomos de hidrogênio, como quando se afirma que Q é CH2, NH, etc., qualquer substituinte flutuante, como R, no exemplo acima, pode substituir um átomo de hidrogênio da variável Q, bem como um átomo de hidrogênio em qualquer outro componente não-variável do anel.
[122] Como utilizada aqui utilizada, a expressão "opcionalmente substituída" significa não-substituído ou substituído. Como utilizado aqui, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Deve-se entender que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência.
[123] Como utilizado aqui, o termo "Cn-m alquil", empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada, tendo n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquil contém de1a 6,1a 4 ou1a 3 átomos de carbono. Exemplos de porções de alquil incluem, mas não estão limitados a grupos químicos, como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butio, n-pentila, 2-metil-1-butila, 3- pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e afins.
[124] Como utilizado aqui, o termo "alquileno", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquil divalente de ligação, que pode ser ramificado ou de cadeia linear, em que os dois substituintes podem estar ligados a qualquer posição do grupo de ligação alquileno. Exemplos de grupos de alquileno incluem, mas não estão limitados a, etan-1,2-diila, propan- 1,3-diila, propan-1,2-diila e afins.
[125] Como aqui utilizado, "Cn-m alcenil" se refere a um grupo alquil com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e com n a m carbonos. Em algumas modalidades, a porção de alcenil contém de 2 a 3 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alcenil incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e semelhantes.
[126] Como utilizado aqui, "Cn-m alcinil" refere-se a um grupo alquil com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e com n a m carbonos. Exemplos de grupos alcinil incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e afins. Em algumas modalidades, a porção de alcenil contém de 2 a 3 átomos de carbono.
[127] Como utilizado aqui, o termo "C1-3 alcóxi", utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O-alquila, onde o grupo alquil tem de1a 3 carbonos. Exemplos de grupos alcóci incluem metóxi, etóxi e propóxi (por exemplo, propóxi e isopropóxi).
[128] Como utilizado aqui, o termo "CF3-C1-3 hidroxialquil" se refere a um grupo alquila C1-3 substituído por um grupo CF3 e um grupo OH.
[129] Os grupos C1-3 em (C1-3 alquil)2N, (C1-3 alquil)2NS (= O)2NH- e (C1-3 alquil)2NC (=O)NH podem ser iguais ou diferentes.
[130] Como utilizado aqui, o termo "carbóxi" refere-se a um grupo com a fórmula -C(=O)OH.
[131] Como utilizado aqui, o termo "carbamil" refere-se a um grupo de fórmula C(=O)-NH2.
[132] Como utilizado aqui, o termo "C1-3 alquilcarbamil" refere-se a um grupo de fórmula C (=O)-NH(alquila), onde o grupo alquil possui de1a 3 átomos de carbono.
[133] Como utilizado aqui, o termo "di(C1-3-alquil)carbamil" refere- se a um grupo de fórmula C(=O)N(alquil)2, onde os dois grupos alquil têm, cada, independentemente, de 1 a 3 átomos de carbono.
[134] Como utilizado aqui, o termo "HO-Cn-m-alquil" refere-se a um grupo de fórmula -alquileno-OH, em que o referido grupo alquileno tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquileno tem de 1 a 3 átomos de carbono.
[135] Como utilizado aqui, o termo "Co-p alcóxi-Cn-m-alquil" refere- se a um grupo com a fórmula alquileno-O-alquila, em que o referido grupo alquileno tem de n a m átomos de carbono e o referido grupo alquil tem de o a p átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos alquila e alquileno possuem, independentemente, cada um, de 1 a 3 átomos de carbono.
[136] Como utilizado aqui, "halo" ou "halogênio", empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades o grupo halo é flúor ou cloro.
[137] Como utilizado aqui, o termo "Cn-m haloalquil", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila Cn-m com até {2(n a m)+1} átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são dois átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1-6 ou de 1-3 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquil incluem CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 e afins. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é um grupo fluoroalquila.
[138] Como utilizado aqui, o termo "C1-3 fluoroalquil"refere-se a um grupo alquila C1-3 que pode ser substituído parcialmente ou completamente por átomos de flúor.
[139] Como utilizado aqui, "Cn-m haloalcóxi "refere-se a um grupo de fórmula -O-haloalquil com n a m átomos de carbono. Um grupo haloalcóxi exemplificativo é OCF3. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi é apenas fluorado. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono.
[140] Como utilizado aqui, o termo "ciano-Cn-m alquil" refere-se a um Cn-m alquil substituído por um grupo ciano. Em algumas formas modalidades, o grupo alquil tem de1a 3 átomos de carbono.
[141] Como utilizado aqui, o aparecimento do termo "monocíclico" antes do nome de uma porção indica que a porção tem um único anel.
[142] Como utilizado aqui, o termo "fenilalquil" refere-se a um grupo de fórmula -alquileno-fenila. Em algumas modalidades, o fenilalquila é fenil-C1-3 alquila.
[143] Como utilizado aqui, o termo "cicloalquil", empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a uma porção de hidrocarboneto cíclico não-aromático, o qual pode conter, opcionalmente, um ou mais grupos alquenileno como parte de uma estrutura de anel. Os grupos cicloalquil podem incluir sistemas de anéis mono ou policíclicos (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis de ponte, espirocíclicos ou fundidos). Também estão incluídos na definição de cicloalquil as porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo derivados de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano e afins. Um ou mais átomos de carbono que formam o anel de um grupo cicloalquil podem ser oxidados para formar ligações de carbonila. Em algumas modalidades, cicloalquila é um cicloalquila de 3-7 membros, o qual é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o cicloalquila é um cicloalquil monocíclico de 3-6 ou 3-7. Os grupos cicloalquil exemplificativos incluem 1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinyl, norcarnila, adamantila e afins. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[144] Como utilizado aqui, o termo "cicloalquilalquil" refere-se a um grupo de fórmula -alquileno-cicloalquila. Em algumas modalidades, cicloalquilalquila é C3-7 cicloalquil-C1-3 alquila, onde a porção de cicloalquila é monocíclica.
[145] Como utilizado aqui, o termo "heteroaril", utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a uma porção de hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou monocíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), tendo um ou mais membros de anel de heteroátomo selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o heteroarila é um heteroarila de 5-6 membros, o qual é monocíclico ou bicíclico, compreendendo de1a 5 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo selecionados independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Quando o grupo heteroaril contiver mais de um membro de anel de heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolila, oxazol, tiazol, imidazol, furano, tiofeno e afins.
[146] Um heteroarila de anel de cinco membros é um heteroaril com um anel com cinco átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são selecionados, independentemente, a partir de N, O e S. Exemplos de heteroarils de anel com cinco membros são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4- oxadiazolila.
[147] Um heteroarila de seis membros é um anel de heteroaril com um anel com seis átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são selecionados, independentemente, a partir de N, O e S. Exemplos de heteroarila de anel com seis membros são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
[148] Como utilizado aqui, o termo "heteroarilalquil" refere-se a um grupo de fórmula -alquileno-heteroarila. Em algumas modalidades, o heteroarilalquila de 5-6 membros heteroaril-C1-3 alquila, em que a porção de heteroarila é monocíclica, compreendendo de1a 5 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo selecionado independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
[149] Como utilizado aqui, o termo "heterocicloalquil", empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um sistema de anel não-aromático, o qual pode conter, opcionalmente, um ou mais grupos alquenileno ou alquinileno como parte da estrutura de anel e que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo selecionado independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Quando os grupos heterocicloalquil contêm mais do que um heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Os grupos cicloalquil podem incluir sistemas de anéis mono ou policíclicos (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis de ponte, espirocíclicos ou fundidos). Também estão incluídos na definição de heterocicloalquil porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel não-aromático, por exemplo: 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina e afins. Os átomos de carbono ou heteroátomos no(s) anel(éis) do grupo heterocicloalquil podem ser oxidados para formar um carbonila ou um grupo sulfonil (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é um heterocicloalquila de 4-7 membros, que é monocíclico, compreendendo 2-6 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo selecionados independentemente dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem azetidina, azepano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano e um anel de 2- oxo-1,3-oxazolidina.
[150] Como utilizado aqui, o termo "heterocicloalquilalquil" refere- se a um grupo com a fórmula alquileno-heterocicloalquila. Em algumas modalidades, o heterocicloalquilalquila é um heterocicloalquil-C1-3 alquil com 4-7 membros, onde a porção de heterocicloalquila é monocíclica, compreendendo 2-6 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo, selecionados de maneira independente dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.
[151] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, como diastereômeros e enantiômeros, são visados, salvo quando houver indicação contrária. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos de como preparar formas oticamente ativas a partir de materiais de partida oticamente inativos são conhecidos na técnica, como para resolução das misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N e similares também podem estar presentes nos compostos descritos neste documento e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Cis e trans isômeros geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
[152] Resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser efetuada por qualquer um dos vários métodos conhecidos na técnica. Um método exemplar inclui a recristalização fracionada utilizando um ácido de resolução quiral que é, um ácido orgânico que forma um sal opticamente ativo. Os agentes de dissolução adequados para os métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou os diversos ácidos canforsulfônicos opticamente ativos, tais como o e-ácido canforsulfônico. Outros agentes de dissolução adequados, por métodos de cristalização fracionada incluem formas estereoisomericamente puras de □ metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo- hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano e semelhantes.
[153] A dissolução de misturas racêmicas também pode ser realizadas pela eluição em uma coluna embalada com um agente de dissolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). As composições de solvente de eluição adequadas podem ser determinadas por um versado na técnica.
[154] Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactam-lactim, pares de amida-ácido imídico, pares de enamina-imina e formas anulares, onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada. Por exemplo, será observado que o seguinte anel de pirazol pode formar dois tautômeros:
Figure img0012
[155] Pretende-se que as reivindicações abrangem os dois tautômeros.
[156] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Em algumas modalidades, 1, 2, ou 3 grupos de CH2 no anel de azetidina da Fórmula I são substituídos por um grupo CHD ou CD2 . Em algumas modalidades, os grupos 1, 2, ou 3 CH2 ou CH no anel de piperidina da Fórmula I são substituídos por um grupo CHD, CD2 ou CD, respectivamente. Em algumas modalidades, os grupos 1, 2, 3, 4, ou 5 CH2 ou CH no anel de piperidina de Fórmula I são substituídos por um grupo CHD, CD2 ou CD, respectivamente.
[157] O termo "composto", como aqui utilizado, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e os isótopos de estruturas representadas. Além disso, os compostos aqui identificados pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular, destinam-se a incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra forma.
[158] Todos os compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.
[159] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou seus sais, estão substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" entende-se que o composto é, pelo menos, parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado, ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou de seu sal. Os métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.
[160] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que estão, no âmbito do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[161] As expressões, "temperatura ambiente" e "temperatura do ambiente" tal como aqui utilizado, são entendidos na técnica e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é cerca da temperatura da sala onde a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.
[162] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Tal como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado através da conversão de um ácido ou uma fração de base existente na sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e afins. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos, do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilo, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol, ou butanol) ou acetonitrila (ACN) são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos incluem as suas formas de N-óxido.
Síntese
[163] Os compostos da invenção, incluindo os seus sais, podem ser preparados utilizando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de numerosas vias de síntese possíveis, tais como aqueles nos Esquemas abaixo. As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um versado na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com a matéria-prima (reagentes), os intermediários ou produtos a temperaturas às quais as reações são realizadas, por exemplo., temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelação do solvente até à temperatura de ebulição do solvente. Pode efetuar- se uma determinada reação em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.
[164] A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção adequadas podem ser determinadas facilmente por pessoas versadas na técnica. A química de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2007), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
[165] As reações podem ser monitorizadas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorizada por meios espectroscópicos, tais como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível), espectrometria de massa, ou por meio de métodos cromatográficos tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC).
[166] Os compostos da Fórmula I podem ser sintetizados por procedimentos análogos àqueles nos esquemas abaixo. Uma série de derivados de bi-pirazol 9 pode ser preparada de acordo com os métodos delineados no Esquema 1. Um ácido aromático1pode ser convenientemente convertido para a amida correspondente 2 usando o reagente de acoplamento de amida tal como BOP, PyOP, HATU, HBTU, EDC ou CDI. A substituição do grupo de saída Hal (Hal pode ser halogêneo, OTs ou OTf) em 2 por 3-hidroxiazetidina para produzir o composto 3 pode ser alcançado sob condições térmicas num solvente adequado, tal como, mas não se limitando a, DMSO, dioxano, DMF, ou NMP na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de sódio; ou sob condições reacionais do tipo Ullmann N-arilação catalisada por cobre, utilizando cobre (I) iodeto e carbonato de potássio; ou sob condições reacionais formando ligação C-N catalisada por paládio utilizando xantpos, BINAP, ou P(o-Tol)3 como o ligante e carbonato de potássio ou carbonato de césio como a base. α,βNitπlica insaturada 5 pode ser obtida pela reação de Wittig de cianometilfosfonato de dietilo com a cetona 4 o qual pode ser preparado por oxidação de Swern de 3. A adição de Michael de 6 com α,βnitπlica insaturada 5 pode gerar o éster borônico 7. O acoplamento de Suzuki do éster borônico 7 com um halogeneto pirazol adequado 8 pode proporcionar o derivado bi-pirazol correspondente 9. Esquema 1
Figure img0013
[167] Uma série de derivados de ésteres borônicos 7 pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos no Esquema 2. A adição de Michael 6 com α,βnitrilica insaturada 10 pode gerar o éster borônico 11. A remoção do grupo Boc pode ser alcançada sob condições ácidas para se obter a amina correspondente 12. A substituição do grupo de saída Hal em 2 por 12 pode produzir o éster borônico 7 sob condições térmicas em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, acetonitrila, DMSO, dioxano, DMF, ou NMP na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, base de Hunig ou DBU. Esquema 2
Figure img0014
[168] Uma série de derivados de bi-pirazol 21 pode ser preparada de acordo com os métodos delineados no Esquema 3. Ésteres de halo-aromáticos 13 podem ser convertidos nos correspondentes alcenos 14 por acoplamento de Suzuki dos ésteres de halo-aromáticos 13 com ésteres borônicos de vinila. Alcenos 14 podem ser feitos a reagir com cetonas adequadamente substituídas (tais como diclorocetena) sob cicloadição de 2+2 para gerar os diclorociclobutanonas 15. Sob condições de redução (tal como zinco em ácido acético sob condições térmicas) os diclorociclobutanonas 15 podem ser convertidos a ciclobutanonas 16. α,βNitrilos insaturados 17 podem ser formados por reação das ciclobutanonas 16 com o reagente de Horner-Wadsworth-Emmons. Ésteres borônicos 6 podem ser feitos a reagir com α,βnitrilos insaturados 17 em condições de adição de Michael na presença de agentes de acoplamento para gerar os compostos 18. O acoplamento de Suzuki de ésteres borônicos a 18 com haletos de pirazol adequados 8 pode gerar os correspondentes bi-pirazóis 19. A hidrólise de ésteres 19 sob condições básicas pode gerar os ácidos 20. As amidas 21 podem ser sintetizadas por acoplamento de ácidos 20 com aminas adequadamente substituídas, utilizando reagentes de acoplamento de amida, tais como BOP, PyBop, HATU, HBTU, EDC ou CDI. Esquema 3
Figure img0015
Processos
[169] O presente pedido proporciona um processo de formação dos sais aqui descritos, compreendendo a reação de 4- [3- (cianometil) -3- (3 ', 5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il) azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida com um ácido selecionado de ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico, para formar o seu sal. Em algumas modalidades, o processo utiliza de cerca de 0,55 a 1,5 equivalentes do ácido por equivalente de 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida.
[170] Em algumas modalidades, o processo compreende a reação de 4- [3- (cianometil) -3- (3 ', 5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il) azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida com ácido fosfórico num componente de solvente a uma temperatura acima da temperatura ambiente para formar o sal do ácido fosfórico de 4- [3- (cianometil) -3- (3 ', 5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il) azetidin- 1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 40 oC até cerca de 70 oC. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 45 oC até cerca de 55 oC. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende etanol. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende acetonitrila. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende isopropanol. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende metanol. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende metanol e isopropanol. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende metanol, isopropanol e n- heptano. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda o arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente e filtração para isolar o sal. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a remoção de uma porção do solvente para formar uma mistura concentrada antes da referida filtragem. Em algumas modalidades, uma porção do solvente é removida por destilação.
[171] O presente pedido proporciona adicionalmente um processo de formação de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida do sal de ácido fosfórico, que compreende a reação de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida com ácido fosfórico num componente de solvente compreendendo metanol e isopropanol a uma temperatura de cerca de 40 oC até cerca de 70 oC para formar uma mistura que compreende o sal de ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida do sal de ácido fosfórico. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a adição de n-heptano à mistura a uma temperatura de cerca de 40 oC até cerca de 70 oC para formar uma segunda mistura. Em algumas modalidades, a reação é conduzida a uma temperatura desde cerca de 45 oC até cerca de 55 oC. Em algumas modalidades, a reação é conduzida a uma temperatura de cerca de 50 oC.
[172] Em algumas modalidades, o presente pedido ainda fornece um processo de preparação de ácido fosfórico de 4- [3 -(cianometil)-3 - (3 ',5 '-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidina-1-il]- 2,5-diflúor-N- [(lS)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida, compreendendo; (a) dissolver 4- [3 -(cianometil)-3 -(3 ',5 '-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidina-1-il]- 2,5-diflúor-N-[(lS)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida do sal de ácido fosfórico em metanol a uma temperatura de cerca de 40 oC até cerca de 70 oC para formar uma segunda mistura; (b) adição de n-heptano na primeira mistura, a uma temperatura desde cerca de 40 oC até cerca de 70 oC para formar uma segunda mistura; e (c) esfriar a segunda mistura para fornecer sal de ácido fosfórico 4- [3 -(cianometil)-3 -(3 ',5 '-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]- 2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida.
[173] Em algumas modalidades, o processo das anteriores modalidades compreende ainda a destilação, pelo menos, uma parte do metanol a partir da primeira mistura prévia para a etapa (b). Em algumas modalidades, o processo da modalidade anterior compreende ainda a destilação de pelo menos uma parte do metanol e / ou n- heptano a partir da segunda mistura antes do passo (c). Em algumas modalidades, os passos (a) e (b) são conduzidos a uma temperatura desde cerca de 45 oC até cerca de 55 oC. Em algumas modalidades, os passos (a) e (b) são realizados a uma temperatura de cerca de 50 oC.
[174] Em algumas modalidades, o processo compreende a reação de 4- [3- (cianometil) -3- (3 ', 5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il) azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida com ácido clorídrico em um componente de solvente a uma temperatura acima da temperatura ambiente para formar o sal de ácido clorídrico de 4- [3- (cianometil) -3- (3 ', 5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il) azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida. Em algumas modalidades, a reação é conduzida a uma temperatura a cerca da temperatura ambiente. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende 2-butanol. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende isopropanol. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende isopropanol e acetato de isopropilo. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a filtragem para isolar o sal. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a lavagem do sal isolado com metil tec-butila éter.
[175] Em algumas modalidades, o processo compreende a reação de 4- [3- (cianometil) -3- (3 ', 5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il) azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida com ácido bromídrico em um componente de solvente a uma temperatura acima da temperatura ambiente para formar o sal do ácido bromídrico de 4- [3- (cianometil) -3- (3 ', 5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il) azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida. Em algumas modalidades, a reação é conduzida a uma temperatura a cerca da temperatura ambiente. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende isopropanol. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende isopropanol e água. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a filtragem para isolar o sal. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a lavagem do sal isolado com metil tec-butila éter.
[176] Em algumas modalidades, o processo compreende a reação de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida com ácido sulfúrico num componente de solvente para formar o sal de ácido sulfúrico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida. Em algumas modalidades, a reação é conduzida a uma temperatura a cerca da temperatura ambiente. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende isopropanol. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a filtragem para isolar o sal. Em algumas modalidades, a reação é conduzida a uma temperatura a cerca de 60 oC. Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende isopropanol e água. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda o arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente e filtração para isolar o sal. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a lavagem do sal isolado com metil tec-butila éter. Métodos Os compostos da invenção são inibidores de JAK e a maioria dos compostos da invenção, são inibidores seletivos de JAK1. Um inibidor seletivo de JAK1 é um composto que inibe a atividade de JAK1 preferencialmente em relação a outras quinases de Janus. Por exemplo, os compostos da invenção inibem preferencialmente JAK1 sobre um ou mais de JAK2, JAK3 e TYK2. Em algumas modalidades, os compostos inibem preferencialmente JAK1 sobre JAK2 (por exemplo, ter uma razão de JAK1 / JAK2 IC50 > 1). Em algumas modalidades, os compostos são cerca de 10 vezes mais seletivoa para JAK1 sobre JAK2. Em algumas modalidades, os compostos são cerca de 3 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 15 vezes, ou cerca de 20 vezes mais seletivos para JAK1 sobre JAK2 como calculado medindo IC50 em1mM de ATP (por exemplo, veja-se Exemplo A).
[177] JAK1 desempenha um papel central em diversas vias de sinalização de citocinas e fatores de crescimento que, quando desregulado, pode resultar em ou contribuir para estados de doença. Por exemplo, os níveis de IL-6 são elevados em artrite de reumatoide, uma doença em que tem sido sugerido para ter efeitos prejudiciais (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Já que IL-6 sinaliza, pelo menos, em parte, através de JAK1, antagonizar IL-6 diretamente ou indiretamente através da inibição de JAK1 é esperado para fornecer o benefício clínico (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Além disso, em alguns tipos de câncer, JAK1 sofre mutação, resultando no crescimento e na sobrevivência de células tumorais indesejáveis constitutivos (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). Em outras doenças auto-imunes e cânceres sistêmicos, níveis elevados de citoquinas inflamatórias que ativam JAK1 também podem contribuir para a doença e / ou os sintomas associados. Por conseguinte, os pacientes com tais doenças podem beneficiar da inibição de JAK1. Os inibidores seletivos de JAK1 podem ser eficazes enquanto evitando efeitos indesejáveis e potencialmente desnecessários de inibir outras quinases de JAK.
[178] Os inibidores seletivos de JAK1, em relação a outras quinases de JAK, podem ter várias vantagens terapêuticas sobre inibidores menos seletivos. No que diz respeito à seletividade contra JAK2, um número de importantes citocinas e fatores de crescimento sinalizam através de JAK2 incluindo, por exemplo, eritropoietina (Epo) e trombopoietina (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). EPO é um fator de crescimento chave para a produção de hemácias; portanto, uma escassez de sinalização dependente de EPO pode resultar em números reduzidos de hemácias e anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, um outro exemplo de um fator de crescimento dependente de JAK-2, desempenha um papel central no control da proliferação e maturação de megacariócitos-as células a partir da qual são produzidas as plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354: 2034-45, 2006). Como tal, a sinalização reduzida de Tpo diminuiria os números de megacariócitos (megacariocitopenia) e abaixar as contagens de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Isto pode resultar em sangramento indesejável e / ou incontrolável. Redução da inibição de outros JAKs, tais como JAK3 e Tyk2, pode também ser desejável já que seres humanos que carecem a versão funcional destas quinases têm sido mostrados para sofrerem de numerosas doenças tais como imunodeficiência severa combinada, ou síndrome de hiperimunoglobulina E (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Portanto, um inibidor de JAK1 com afinidade reduzida para outros JAKs teria vantagens significativas em relação a um inibidor menos seletivo no que diz respeito a efeitos secundários reduzidos envolvendo supressão imune, anemia e trombocitopenia.
[179] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodos de tratamento de uma doença associada a JAK ou distúrbio num indivíduo (por exemplo, paciente), por administração ao indivíduo em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica disso. Uma doença associada a JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que está diretamente ou indiretamente ligada à expressão ou à atividade de JAK, incluindo sobre-expressão e/ou os níveis de atividade anormais. Uma doença associada a JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, melhorada, ou curada por modulação da atividade de JAK.
[180] Exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças que envolvem o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição de órgãos transplantados (por exemplo, rejeição de enxertos e doença do enxerto versus hospedeiro).
[181] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças auto-imunes, tais como esclerose múltipla, artrite de reumatoide, artrite juvenil, artrite psoriática, diabetes do tipo I, lúpus, psoríase, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, distúrbios da tiroide auto-imunes, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e semelhantes. Em algumas modalidades, a doença auto- imune é uma doença auto-imune da pele bolhosa, tais como pênfigo vulgaris (PV) ou o penfigoide bolhoso (BP).
[182] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem condições alérgicas, tais como asma, alergias alimentares, dermatite ezematosa, dermatite de contato, dermatite atópica (eczema atrópica) e rinite. Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças virais, tais como vírus de Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, Varicela-Zoster (VZV) e vírus de papiloma humana (HPV).
[183] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças associadas à renovação de cartilagem, por exemplo, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatia costal, deformante endêmica de osteoartrite, doença de Mseleni, doença de Handigodu, degeneração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, ou espondilite anquilosante.
[184] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem malformações congênitas da cartilagem, incluindo crondrólise hereditária, crondrodisplasia e pseudocrondrodisplasia (por exemplo, microtia, enotia e metafiseal crondrodisplasia).
[185] Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem doenças da pele tais como a psoríase (por exemplo, psoríase vulgar), dermatite atópica, erupções cutâneas, irritação da pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns medicamentos quando aplicadas topicamente podem causar a sensibilização da pele. Em algumas modalidades, a co- administração ou administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção conjuntamente com o agente causador da sensibilização indesejada pode ser útil no tratamento de tal sensibilização indesejada ou dermatite. Em algumas modalidades, a distúrbio da pele é tratada através da administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
[186] Noutras modalidades, a doença associada a JAK é câncer, incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tiroide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, leiomiossarcoma uterino, melanoma etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (AML) ou mieloma múltiplo) e câncer da pele, tais como linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula B cutâneo. Exemplo de CTCLs incluem síndrome de Sezary e fungoide de micose.
[187] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos no presente documento, ou em combinação com outros inibidores de JAK, tais como os relatados em US Ser. N° 11 / 637.545, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade, podem ser utilizados para tratar cânceres associados à inflamação. Em algumas modalidades, o câncer está associado à doença inflamatória do intestino. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é a colite ulcerosa. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é a doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é câncer associado a colite. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é o câncer do cólon ou câncer colo-retal. Em algumas modalidades, o câncer é o câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor do estroma gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, câncer do intestino delgado, ou o câncer retal.
[188] Doenças associadas a JAK podem incluir ainda aquelas caracterizadas pela expressão de: Mutantes de JAK2, tais como os que têm pelo menos uma mutação no domínio da pseudo-quinase (por exemplo, JAK2V617F); mutantes de JAK2 que possuem pelo menos uma mutação fora do domínio de pseudo-quinase; mutantes de JAK1; mutantes de JAK3; mutantes de receptor da eritropoietina (R-EPO); ou expressão desregulamentada de CRLF2.
[189] Doenças associadas a JAK podem incluir ainda desordens mieloproliferativas (MPDs), tais como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose com metaplasia de mieloide (MMM), mielofibrose primária (FMP), leucemia de mieloide crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), hipereosinofilia (HES), doença sistêmica de mastócitos (SMCD) e semelhantes. Em algumas modalidades, a distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose (por exemplo, mielofibrose primária (DPP) ou pós policitemia vera / mielofibrose trombocitemia essencial (Pós-PV / ET MF)). Em algumas modalidades, a distúrbio mieloproliferativo é pós-trombocitemia essencial mielofibrose (Pós-ET MF). Em algumas modalidades, a distúrbio mieloproliferativo é pós mielofibrose policitemia vera (PV Pós- MF).
[190] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar a síndrome mielodisplásica (SMD) em um paciente com necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o referido paciente está dependente da transfusão de hemácias.
[191] Tal como aqui utilizado, síndromes mielodisplásicas destinam-se a abranger desordens hematopoiéticas clonais e heterogêneas que são caracterizadas por hematopoiese ineficaz em um ou mais dos principais linhagens de células de mieloides. As síndromes mielodisplásicas estão associadas à insuficiência de medula óssea, citopenias do sangue periférico e uma propensão para progredir para leucemia de mieloide aguda (AML). Além disso, anormalidades citogenéticas clonais podem ser detectadas em cerca de 50% dos casos com MDS. Em 1997, a Organização Mundial da Saúde (OMS) em conjunto com a Sociedade para Hematopatologia (SH) e a Associação Europeia de Hematopatologia (EAHP) propôs novas classificações para as neoplasias hematopoiéticas (Harris, et al., J Clin Oncol 1999; 17: 3835-3849; Vardiman, et al., Blood 2002; 100: 2292-2302). Para MDS, a OMS utilizou não só os critérios morfológicos da classificação britânica franco-americana (FAB), mas também incorporou características genéticas, biológicas e clínicas disponíveis para definir subconjuntos de MDS (Bennett, et al., Br J Haematol 1982; 51: 189-199). Em 2008, a classificação da OMS de MDS (Tabela 1) foi aperfeiçoada para permitir subclassificação precisa e prognóstica relevante de displasia unilinear através da incorporação de novas informações clínicas e científicas (Vardiman, et al., Blood 2009; 114: 937-951; Swerdlow et al., WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4a Edição. Lyon França: lARC Press; 2008:88-103; Bunning and Germing, “Myelodysplastic syndromes/neoplasms” in Chapter 5, Swerdlow, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (ed. 4th edition): Lyon França: IARC Press;2008:88-103). Tabela 1. 2008 Classificação da OMS para De Novo Síndrome Mielodisplásica
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[192] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é citopenia refratária com displasia de unilinhagem (RCUD).
[193] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA).
[194] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é citopenia refratária com displasia de multilinhagem.
[195] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é anemia refratária com excesso de blastos-1 (RAEB-1).
[196] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é anemia refratária com excesso de blastos (RAEB-2-2).
[197] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é síndrome mielodisplásica, não classificada (MDS-U).
[198] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é síndrome mielodisplásica associada ao isolado del(5q).
[199] Em algumas modalidades, a síndrome mielodisplásica é refratária aos agentes estimuladores da eritropoiese.
[200] A presente invenção proporciona ainda métodos para o tratamento da psoríase ou outras doenças da pele, por administração de uma formulação tópica contendo um composto da invenção.
[201] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ser utilizados para tratar a hipertensão arterial pulmonar.
[202] A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento de efeitos secundários dermatológicos de outros produtos farmacêuticos, por administração do composto da invenção. Por exemplo, numerosos agentes farmacêuticos resultam em reações alérgicas indesejadas que podem se manifestar como erupção acneiforme ou dermatite relacionada. Exemplos de agentes farmacêuticos que possuem tais efeitos secundários indesejáveis incluem drogas anti-cancerosas, tais como gefitinib, cetuximab, erlotinib e semelhantes. Os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente ou topicamente (por exemplo, localizada na vizinhança da dermatite) em combinação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) o agente farmacêutico possuindo o efeito colateral indesejável dermatológico. Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser administrado topicamente em conjunto com um ou mais outros produtos farmacêuticos, em que os outros produtos farmacêuticos, quando aplicados topicamente, na ausência de um composto da invenção causa dermatite de contato, sensibilização alérgica de contato, ou doença de pele semelhante. Consequentemente, as composições da invenção incluem formulações tópicas contendo o composto da invenção e outro agente farmacêutico que pode causar dermatite, doenças de pele, ou efeitos secundários relacionados.
[203] Outras doenças associadas a JAK incluem inflamação e doenças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem a sarcoidose, doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveite, esclerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior, incluindo o nariz e os seios, tais como a rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior, incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica e afins), miopatias inflamatórias, tais como miocardite e outras doenças inflamatórias. Em algumas modalidades, a doença de inflamação do olho é blefarite.
[204] Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar lesões de reperfusão de isquemia ou de uma doença ou condição relacionada com um evento inflamatório isquêmico tais como acidente vascular cerebral ou paragem cardíaca. Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar estado de doença impulsionado por endotoxinas (por exemplo, complicações após cirurgia de ponte de safena ou estados crônicos de endotoxinas que contribuem para a insuficiência cardíaca crônica). Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar a anorexia, caquexia, ou fadiga, tal como a resultante de ou associada ao câncer. Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar a restenose, esclerodermite, ou fibrose. Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar condições associadas à hipoxia ou astrogliose, tais como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegeneração. Ver, por exemplo, Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 e Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2, ambas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ser utilizados para tratar a doença de Alzheimer.
[205] Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar outras doenças inflamatórias, tais como a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.
[206] Os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados no tratamento da gota e o aumento do tamanho da próstata, devido a, por exemplo, a hipertrofia benigna da próstata ou hiperplasia prostática benigna.
[207] Outras doenças associadas a JAK incluem doenças de reabsorção óssea, como a osteoporose, osteoartrite. A reabsorção óssea pode também ser associada às outras condições, tais como o desequilíbrio hormonal e / ou terapia hormonal, doença auto-imune (por exemplo, sarcoidose óssea), ou câncer (por exemplo, mieloma múltiplo). A redução da reabsorção do osso, devido aos inibidores de JAK pode ser de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.
[208] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos no presente documento podem ainda ser utilizados para tratar um distúrbio do olho seco. Tal como aqui utilizado, "distúrbio do olho seco" pretende englobar os estados de doença resumidos num recente relatório oficial da Oficina do Olho Seco (DEWS: Dry Eye Workshop), que define como olho seco "uma doença multifatorial das lágrimas e da superfície ocular, que resulta em sintomas de desconforto, distúrbios visuais e instabilidade do filme lacrimal com potencial de danos à superfície ocular. É acompanhada por um aumento da osmolaridade do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular ". Lemp, “The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, a distúrbio do olho seco é selecionada a partir do olho com deficiência de lágrima aquosa seca (ADDE) ou distúrbio do olho seco por evaporação, ou combinações adequadas dos mesmos. Em algumas modalidades, a distúrbio do olho seco é a síndrome do olho seco de Sjogren (SSDE). Em algumas modalidades, a distúrbio do olho seco é a síndrome do olho seco de não-Sjogren (NSSDE).
[209] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de conjuntivite, uveíte (incluindo uveíte crônica), coriodite, retinite, ciclite, esclierite, episclerite ou irite; tratamento da inflamação ou dor relacionada com a transplante de córnea, LASIK (in situ queratomileusis assistida por laser), ceratectomia fotorrefrativa, ou LASEK (queratomileusis sub-epitelial assistida por laser); inibindo a perda da acuidade visual relacionada com transplante de córnea, LASIK, ceratotomia fotorrefrativa, ou LASEK; ou inibição de rejeição de transplantes num paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, ou um farmacêutico sal aceitável.
[210] Além disso, os compostos da invenção, ou em combinação com outros inibidores de JAK, tais como os relatados em US Ser. N ° 11 / 637.545, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade, podem ser usadas para tratar a disfunção ou falha respiratória associada à infecção viral, tais como a gripe e SARS.
[211] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula I, seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como descrito em qualquer uma das modalidades aqui, para utilização num método de tratamento de qualquer uma das doenças ou distúrbios aqui descritos. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona a utilização de um composto da Fórmula I, tal como descrito em qualquer uma das modalidades aqui, para a preparação de um medicamento para utilização num método de tratamento de qualquer uma das doenças ou distúrbios aqui descritos.
[212] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula I, como aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de modulação de JAK1. Em algumas modalidades, a presente invenção também proporciona a utilização de um composto da Fórmula I, como aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para utilização num método de modulação de JAK1.
[213] Tal como aqui utilizado, o termo "contatar" refere-se ao contato das porções indicadas num sistema em vitro ou um sistema in vivo . Por exemplo, "contatar" um JAK com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, possuindo um JAK, bem como, por exemplo, introdução de um composto da invenção numa amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo JAK.
[214] Conforme usado neste documento, o termo "indivíduo" ou "paciente", usado de forma permutável, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, gado, ovelhas, cavalos ou primatas e mais preferivelmente os seres humanos.
[215] Conforme usado neste documento, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a quantidade do composto ativo ou do agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 5 mg a cerca de 1000 mg, ou cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
[216] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se a um ou mais de (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio mas ainda não sofre ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, parar o desenvolvimento posterior da patologia e / ou sintomatologia); e (3) melhoramento da doença; por exemplo, melhoramento de uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, inversão da patologia e / ou sintomatologia) tal como a diminuição da gravidade da doença.
Terapias de Combinação
[217] Os métodos aqui descritos podem ainda compreender a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
[218] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um agente terapêutico adicional selecionado a partir de IMiDs, um agente anti-IL-6, um agente anti-TNF-α, um agente de hipometilação e um modificador de resposta biológica (BRM).
[219] Geralmente, um BRM é uma substância feita a partir de organismos vivos para tratar a doença, que podem ocorrer naturalmente no corpo ou podem ser feitos em laboratório. Exemplos de MRB incluem IL-2, interferão, vários tipos de fatores de estimulação de colônias (CSF, GM-CSF, G-CSF), os anticorpos monoclonais, tais como abciximab, etanercept, infliximab, rituximab, trasturzumab e ascorbato de alta dose.
[220] Em algumas modalidades, o agente anti-TNF-α é infliximab e etanercept.
[221] Em algumas modalidades, o agente de hipometilação é um inibidor da metiltransferase de DNA. Em algumas modalidades, o inibidor da metiltransferase de DNA é selecionado a partir de 5 azacitidina e decitabina.
[222] Geralmente, IMiDs são como agentes imunomoduladores. Em algumas modalidades, IMiD é selecionado a partir de talidomida, lenalidomida, pomalidomide, CC-11006 e CC-10015.
[223] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um agente terapêutico adicional selecionado a partir de globulina anti-timócito, fator de estimulação de colônias de granulócitos recombinante humano (G CSF), CSF de granulócitos- monócitos (GM-CSF), um agente de estimulação de eritropoiese (ESA) e ciclosporina.
[224] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração de um inibidor de JAK adicional para o paciente. Em algumas modalidades, o inibidor de JAK adicional é tofacitinib ou ruxolitinib.
[225] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como, por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, bem como PI3Kδ, mTor, Bcr-Abl, Flt-3, inibidores de quinase RAF e FAK, tais como, por exemplo, aqueles descritos no documento WO 2006/056399, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade, ou outros agentes podem ser usados em combinação com os compostos aqui descritos para o tratamento de doenças associadas a JAK, distúrbios ou condições. Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
[226] Exemplos de quimioterapêuticos incluem inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid e agentes que danificam o DNA, tais como melfalano, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposida, carmustina e semelhantes.
[227] Esteroides de exemplo incluem coriticosteroides, como a dexametasona ou prednisona.
[228] Exemplos de inibidores de Bcr-Abl incluem os compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dos gêneros e espécies descritos na Pat. US N ° 5.521.184, WO 04/005281 e US Ser. N ° 60 / 578.491, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[229] Exemplos de inibidores de Flt-3 adequados incluem os compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como divulgado no documento WO 03/037347, WO 03/099771, WO 04/046120 e, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[230] Inibidores da RAF adequados de exemplo incluem compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos em WO 00/09495 e WO 05/028444, ambos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[231] Inibidores de FAK adequados de exemplo incluem compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como divulgado no documento WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, WO 01/014402 e, todos os quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[232] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais de outros inibidores da quinase, incluindo imatinib, particularmente para o tratamento de doentes resistentes a imatinib ou outros inibidores de quinase.
[233] Em algumas modalidades, um agente quimioterapêutico adequado pode ser selecionado a partir de agentes anti-metabolitos, os inibidores da topoisomerase 1, análogos de platina, taxanos, antraciclinas, inibidores de EGFR e suas combinações.
[234] Em algumas modalidades, os agentes de anti-metabolitos incluem capecitabina, gemcitabina e fluorouracilo (5-FU).
[235] Em algumas modalidades, os taxanos incluem paclitaxel, Abraxane® (partículas ligadas às proteínas de paclitaxel para suspensão injetável) e Taxotere® (docetaxel).
[236] Em algumas modalidades, os análogos de platina incluem oxaliplatina, cisplatina e carboplatina.
[237] Em algumas modalidades, os inibidores da topoisomerase1incluem irinotecano e topotecano.
[238] Em algumas modalidades, as antraciclinas incluem formulações de lipossomas de doxorrubicina ou de doxorrubicina.
[239] Em algumas modalidades, o quimioterápico é folfirinox (5- FU, lecovorin, irinotecano e oxaliplatina). Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é de gemcitabina e Abraxane® (partículas ligadas às proteínas de paclitaxel para suspensão injetável).
[240] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de JAK da invenção podem ser utilizados em combinação com um agente quimioterapêutico no tratamento do câncer, tal como mieloma múltiplo e pode melhorar a resposta ao tratamento, em comparação com a resposta a apenas o agente quimioterapêutico, sem exacerbação dos seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais utilizados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, sem limitação, melfalano, melfalano e prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona e Velcade (bortezomib). Além disso os agentes adicionais utilizados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores da quinase de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK. Efeitos aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis de combinar um inibidor de JAK da presente invenção com um agente adicional. Além disso, a resistência de células de mieloma múltiplo para agentes, tais como dexametasona podem ser reversíveis por tratamento com um inibidor de JAK da presente invenção. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos numa forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.
[241] Em algumas modalidades, um corticosteroide tal como a dexametasona é administrada a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de JAK, onde a dexametasona é administrada intermitentemente ao contrário de forma contínua.
[242] Em algumas outras modalidades, as combinações de um ou mais inibidores de JAK da presente invenção com outros agentes terapêuticos podem ser administrados a um paciente antes de, durante e / ou depois de um transplante de medula óssea ou transplante de células estaminais.
[243] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é acetonida de fluocinolona (Retisert®), ou rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon).
[244] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é ciclosporina (Restasis®).
[245] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, ou flumetolona.
[246] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de entre Dehydrex ™ (Holles Labs), Civamida (Opko), hialuronato de sódio (Vismed, Lantibio / TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101 (T) (testosterona , Argentis), AGR1012 (P) (Argentis), ecabet de sódio (Senju-Ista), gefarnato (Santen), 15- (s) ácido -hidróxi-eicosatetraenoico (15 (S) -HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin ™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R) -3,4-di-hidróxi-5- [6-[(3-iodofenil) metilamino] purin-9- il] -N-metil-2-oxolano-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX -10045 (analógico de resolvina sintética, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Universidade da Pensilvânia e Universidade de Temple), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, tetrasódio de diquafosol ( INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, sódio de micofenolato, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), actemra, gemcitabina, oxaliplatina, L-asparaginase, ou talidomida.
[247] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente anti-angiogênico, agonista colinérgico, TRP-1 modulador do receptor, um bloqueador do canal de cálcio, um secretagogo de mucina, MUC1 estimulante, um inibidor da calcineurina, um corticosteroide, um agonista do receptor de P2Y2, um muscarínico agonista do receptor, um inibidor de mTOR, um outro inibidor de JAK, BcrR-Abl inibidor de quinase, Flt-3, inibidor de quinase, inibidor de quinase RAF e inibidor de quinase FAK tal como, por exemplo, aqueles descritos no documento WO 2006/056399, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um derivado de tetraciclina (por exemplo, minociclina ou doxiclina). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional se liga a FKBP12.
[248] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente de alquilação de DNA ou agente de reticulação; um anti- metabolito/agente demetilante (por exemplo, 5-fluorouracila, capecitabina ou azacitidina); uma terapia anti-hormonal (por exemplo, antagonistas do receptor de hormona, SERM, ou inibidor aromotase); um inibidor mitótico (por exemplo, vincristina ou paclitaxel); um inibidor da topoisomerase (I ou II) (por exemplo, a mitoxantrona e irinotecano); uns indutores apoptóticos (por exemplo ABT-737); uma terapia de ácido nucleico (por exemplo, anti-senso ou de RNAi); ligantes de receptores nucleares (por exemplo, agonistas e/ou antagonistas: ácido retinoico all-trans ou bexaroteno); agentes epigenética alvo, tais como inibidores da histona-desacetilase (por exemplo vorinostat), agentes de hipometilação (por exemplo, a decitabina); reguladores de estabilidade da proteína, tais como inibidores de Hsp90, ubiquitina e/ou conjugação de ubiquitina como desconjugação ou moléculas; ou um inibidor de EGFR (erlotinibe).
[249] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional (s) são gotas para os olhos demulcente (também conhecidos como "lágrimas artificiais"), que incluem, mas não estão limitados a composições que contêm álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose, glicerina, polietilenoglicol (por exemplo, PEG400), ou carboximetil celulose. As lágrimas artificiais podem ajudar no tratamento do olho seco, compensando a reduzida capacidade de umedecimento e da película lacrimal lubrificante. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é uma droga mucolítica, tal como N-acetil- cisteína, que podem interagir com as mucoproteínas e, portanto, para diminuir a viscosidade da película lacrimal.
[250] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui um antibiótico, antiviral, anti-fúngico, anestésico, agentes anti- inflamatórios esteroides, incluindo e anti-inflamatórios não-esteroides, e agentes anti-alérgicos. Exemplos de medicamentos adequados incluem aminoglicosídeos tais como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina, e canamicina; fluoroquinolonas, como a ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina e enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampina e seus derivados ("rifampins"); cicloserina; beta-lactâmicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; cetoconazole; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; cetorolaco; suprofeno; cromolino; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; ou antibiótico azalido.
Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem
[251] Quando empregues como produtos farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de vias, dependendo de se o tratamento local ou sistêmico desejado está sobre a área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e as membranas mucosas, incluindo a distribuição vaginal e retal), pulmonar, (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulização; intratraqueal, intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode estar na forma de uma única dose de bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, à base de pó ou oleosos, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.
[252] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, o composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Em fazer as composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou colocado dentro de uma tal transportadora na forma de, por exemplo, uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um sólido, semissólido ou material líquido, o qual atua como um veículo, transportador ou meio, para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso, do composto ativo, capsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[253] Ao preparar uma formulação, o composto ativo pode ser moído para se obter o tamanho de partícula apropriada antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula inferior a 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado pela moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[254] Os compostos da invenção podem ser moídos usando procedimentos de moagem conhecidos tais como moagem a úmido para se obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Finamente dividido (nano particulados) as preparações dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, ver Pedido Internacional No. WO 2002/000196.
[255] Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacante, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umidificantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes conservantes, tais como metil- e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.
[256] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% de dióxido de silício w/w.
[257] Em algumas modalidades, a composição é uma composição de libertação sustentada compreendendo pelo menos um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um componente selecionado a partir de celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, hidroxipropil metilcelulose, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e celulose microcristalina, monohidrato de lactose, e a hidroxipropil-metilcelulose. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e celulose microcristalina, lactose monohidratada, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente estearato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina é Avicel PH102 ™. Em algumas modalidades, o mono- hidrato de lactose Fast-flo é 316™. Em algumas modalidades, a hidroxipropilmetilcelulose é hidroxipropilmetilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premier™) e/ou hidroxipropil metilcelulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel™ K00LV). Em algumas modalidades, o óxido de polietileno é de polietileno WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).
[258] Em algumas modalidades, um processo de granulação úmido é usado para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação a seco é usado para produzir a composição.
[259] As composições podem ser formuladas numa forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo desde cerca de1a cerca de 1000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, a partir de 1 mg a cerca de 50 mg, e entre cerca de 1 mg a 10 mg de ingrediente ativo. De um modo preferido, a dosagem é de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg ou cerca de 1 mg a cerca de 10 mg de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o início desejado, tolerabilidade e/ou efeitos terapêuticos, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[260] Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de1a cerca de 1000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de 1 mg a cerca de 50 mg, e de cerca de 1 mg a 10 mg de ingrediente ativo. Preferencialmente, as composições compreendem de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg ou cerca de 1 mg a cerca de 10 mg de ingrediente ativo. Um versado na técnica apreciará que este engloba compostos ou composições que contêm cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, cerca de 1 mg a cerca de 50 mg do ingrediente ativo.
[261] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma escala larga de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade dos compostos atualmente administrados será geralmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
[262] Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição sólida de pré formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré- formulação como homogêneas, o ingrediente ativo está tipicamente disperso uniformemente por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré formulação sólida então é subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo a partir, por exemplo, cerca de 0.1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[263] As pastilhas ou pílulas da presente invenção podem ser revestidas ou caso contrário compostas para prover uma forma de dosagem, proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[264] As formas líquidas, nas quais os compostos e as composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção, incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
[265] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições de líquidos ou sólidos podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como supra descrito. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas através da utilização de gases inertes. Soluções de nebulização podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o aparelho de nebulização pode ser associado a uma barraca de máscaras de rosto, ou pressão positiva intermitente, máquina de respiração. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma forma apropriada.
[266] As formulações tópicas podem conter um ou mais transportadores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais transportadores hidrofóbicos selecionados a partir de, por exemplo, parafina líquida, éter de alquila de polioxietileno, propileno-glicol, vaselina branca, e semelhantes. As composições da transportadora de cremes podem se basear em água na combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo monoestearato de glicerila, PEG-Monoestearato de glicerilo e álcool cetilestearila. Os géis podem ser formulados álcool isopropila e água, adequadamente em combinação com outros componentes tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose, e semelhantes. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm, pelo menos, cerca de 0.1, pelo menos cerca de 0.25, pelo menos, cerca de 0.5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou, pelo menos, cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g, o qual está opcionalmente associado com instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outras condições da pele.
[267] A quantidade do composto ou composição farmacêutica administrada ao paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tais como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, da forma de administração e afins. Em aplicações terapêuticas, composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente controlar os sintomas da doença e suas complicações. Quantidades eficazes dependerão da condição da doença a ser tratada, bem como pelo julgamento do médico atendente, dependendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e afins.
[268] As composições administradas a um doente podem ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para usar como é ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma transportadora aquosa estéril antes da administração. O pH das preparações compostas tipicamente será entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9 e mais preferencialmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos do antecedente excipientes, transportadoras ou estabilizadores resultará na formação de sais farmacêuticos.
[269] A dose terapêutica de um composto da presente invenção variará de acordo com, por exemplo, o uso particular para que o tratamento é feito, a forma de administração do complexo, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreveu. A proporção ou a concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um número de fatores, incluindo a dosagem, as características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados numa solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0.1 a cerca de 10% w/v do composto para administração parentérica. Alguns gamas de dosagem típicas são de cerca de 1μg/kg a cerca de1g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses varia entre cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir das curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal.
[270] As composições da invenção podem ainda incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como um agente quimioterapêutico, de esteroides, o composto anti-inflamatório, ou imunossupressor, exemplos dos quais estão listados acima.
[271] Em algumas modalidades, o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado como uma composição oftálmica. Por conseguinte, em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo oftalmicamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição líquida, a composição semissólida, de inserção, películas, micropartículas ou nanopartículas.
[272] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição líquida. Em algumas formas de realização, a composição oftálmica é uma composição semissólida. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição tópica. As composições tópicas incluem, mas não estão limitadas a composições líquidas e semissólidas. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição tópica. Em algumas modalidades, a composição tópica inclui solução aquosa, uma suspensão aquosa, uma pomada ou um gel. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é aplicada topicamente para a frente do olho, sob a pálpebra superior, na pálpebra inferior e no fundo de saco. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é esterilizada. A esterilização pode ser conseguida por técnicas conhecidas tais como filtração esterilizante da solução ou por aquecimento da solução na ampola pronto para ser utilizado. As composições oftálmicas da presente invenção podem ainda conter excipientes farmacêuticos adequados para a preparação de formulações oftálmicas. Exemplos de tais excipientes são agentes conservantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, agentes antioxidantes e sais para regular a pressão osmótica.
[273] Tal como aqui utilizado, o termo "veículo oftalmicamente aceitável" refere-se a qualquer material que possa conter e libertar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e que é compatível com o olho. Em algumas modalidades, o veículo oftalmicamente aceitável é água ou uma solução aquosa ou suspensão, mas também inclui óleos tais como os utilizados para fazer pomadas e matrizes poliméricas, tais como utilizados em implantes oculares. Em algumas modalidades, a composição pode ser uma suspensão aquosa que compreende o composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Formulações oftálmicas líquidas, incluindo ambas pomadas e suspensões, podem ter uma viscosidade adequada para a via de administração selecionada. Em algumas modalidades, uma composição oftálmica tem uma viscosidade de cerca de 1.000 a cerca de 30.000 centipoise.
[274] Em algumas modalidades, a composição oftálmica pode ainda compreender um ou mais dos tensoativos, adjuvantes, tampões, antioxidantes, ajustadores de tonicidade, conservantes (por exemplo, EDTA, BAK (cloreto de benzalcônio), clorito de sódio, perborato de sódio, poliquatérnio-1), espessantes ou modificadores de viscosidade (por exemplo, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, álcool polivinílico, polietilenoglicol, glicol 400, propilenoglicol hidroximetilcelulose, guar-hidroxpropila, ácido hialurônico e hidroxipropilcelulose) e afins. Aditivos na formulação podem incluir, mas não estão limitados a cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, ácido sórbico, metil parabeno, propil parabeno, clorexidina, óleo de rícino e perborato de sódio.
[275] Composições aquosas oftálmicas (soluções ou suspensões) geralmente não contêm componentes fisiologicamente ou oftalmicamente prejudiciais. Em algumas modalidades, água purificada ou deionizada é utilizada na composição. O pH pode ser ajustado pela adição de qualquer pH fisiologicamente e oftalmicamente aceitável ajustando ácidos, bases ou tampões para dentro da faixa de cerca de 5.0 a 8.5. Exemplos oftalmicamente aceitáveis de ácidos incluem acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorídrico e afins, e exemplos de bases incluem hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio, trometamina, tris hidroximetilamino-metano e afins. Sais e tampões incluem citrato/dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de amônio e misturas do referido ácidos e bases.
[276] Em algumas modalidades, os métodos envolvem a formação ou fornecimento de um depósito do agente terapêutico em contato com a superfície externa do olho. Um depósito se refere a uma fonte de agente terapêutico que não é removida rapidamente por lágrimas ou outros mecanismos de limpeza do olho. Isto permite que concentrações altas sustentadas e continuadas de agente terapêutico estejam presentes no fluido na superfície externa do olho por uma única aplicação. Sem se pretender ficar limitado por qualquer teoria, acredita-se que a absorção e a penetração podem ser dependentes tanto da concentração do fármaco dissolvido e da duração do contato do tecido externo com o fluido contendo droga. À medida que a droga é removida por eliminação do fluido ocular e/ou absorção no tecido do olho, mais droga é fornecida, por exemplo dissolvida, no fluido ocular reabastecido a partir do depósito. Consequentemente, a utilização de um depósito pode mais facilmente facilitar a carga do tecido ocular para agentes terapêuticos mais insolúveis. Em algumas modalidades, o depósito pode permanecer por até oito horas ou mais. Em algumas modalidades, a forma de depósito oftálmica inclui, mas não está limitada a suspensões poliméricas aquosas, pomadas e inserções sólidas.
[277] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma pomada ou um gel. Em uma modalidade, a composição oftálmica é um veículo de distribuição à base de óleo. Em algumas modalidades, a composição compreende uma base de petróleo ou lanolina ao qual é adicionado o ingrediente ativo, geralmente como 0.1 a 2%, e excipientes. Bases comuns podem incluir, mas não estão limitadas ao óleo mineral, petrolato e suas combinações. Em algumas modalidades, a pomada é aplicada como uma fita sobre a pálpebra inferior.
[278] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma inserção oftálmica. Em algumas modalidades, a inserção oftálmica é biologicamente inerte, macia, bioerodível, viscoelástica, estável à esterilização após exposição a agentes terapêuticos, resistente a infecções por bactérias transmitidas pelo ar, bioerodível, biocompatível e/ou viscoelástica. Em algumas modalidades, a inserção compreende a matriz oftalmicamente aceitável, por exemplo, uma matriz de polímero. A matriz é tipicamente um polímero e o agente terapêutico é geralmente disperso nele ou ligados à matriz do polímero. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser lentamente liberado da matriz através da dissolução ou hidrólise da ligação covalente. Em algumas modalidades, o polímero é bioerodível (solúvel) e a taxa de dissolução do mesmo pode controlar a taxa de liberação do agente terapêutico dispersado no mesmo. De outra forma, a matriz de polímero é um polímero biodegradável que se decompõe, tal como por hidrólise, para liberar, assim, o agente terapêutico ligado ao mesmo ou disperso no mesmo. Em outras modalidades, a matriz e o agente terapêutico podem ser rodeados por um revestimento polimérico adicional para controlar ainda mais a liberação. Em algumas modalidades, a inserção compreende um polímero biodegradável, tal como policaprolactona (PCL), um copolímero de etileno/acetato de vinil (EVA), cianoacrilato de polialquila, poliuretano, um nylon, ou poli(dl-lactida-co-glicolida) (PLGA) ou um copolímero de qualquer um destes. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é disperso no material da matriz ou disperso entre a composição de monômero usada para produzir o material da matriz antes da polimerização. Em algumas modalidades, a quantidade de agente terapêutico é de cerca de 0.1 a cerca de 50%, ou de cerca de 2 a cerca de 20%. Noutras modalidades, a matriz de polímero bio-erodível ou biodegradável é utilizada de modo a que o inserto gasto não tem de ser removido. Conforme o polímero biodegradável ou bioerodível é degradado ou dissolvido, o agente terapêutico é liberado.
[279] Em novas modalidades, a inserção oftálmica compreende um polímero, incluindo, mas não se limitando a, aqueles descritos em Wagh, et al., "Polymers used in oculardosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (jan. de 2008), que está incorporada em sua totalidade neste documento por referência. Em algumas modalidades, a inserção compreende um polímero selecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP), um polímero ou copolímero de acrilato ou metacrilato (por exemplo, família Eudragit® de polímeros da Rohm ou Degussa), hidroximetilcelulose, ácido poliacrílico, dendrímeros de poli(amidoamina), poli(dimetilsiloxano), óxido de polietileno, poli(lactida-co-glicolida), poli(2- hidroxietilmetacrilato), álcool polivinílico), ou poli(propileno fumarato). Em algumas modalidades, a inserção compreende Gelfoam® R. Em algumas modalidades, a inserção é um ácido poliacrílico de conjugado de 450 kDa-cisteína.
[280] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma película oftálmica. Polímeros adequados a tais películas incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos em Wagh et al. (ibid), em algumas modalidades, a película é uma lente de contato macia, tal como aqueles feitos a partir de copolímeros de N, N-dietilacrilamida e ácido metacrílico reticulado com dimetacrilato de etilenoglicol.
[281] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende microesferas ou nanopartículas. Em alguma modalidade, as microesferas compreendem gelatina. Em algumas modalidades, as microesferas são injetadas no segmento posterior do olho, no espaço da coroide, na esclera, intravitrealmente ou sub-retinalmente. Em algumas modalidades, as microesferas ou nanopartículas compreendem um polímero, incluindo, mas não limitado a aqueles descritos em Wagh, et al. (ibid), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o polímero é quitosana, um ácido carboxílico, tal como o ácido poliacrílico, partículas de albumina, ésteres de ácido hialurônico, ácido poli-itacônico, poli(butil)cianoacrilato, policaprolactona, poli(isobutil)caprolactona, poli (ácido lático-co-ácido glicólico) ou poli(ácido lático). Em algumas modalidades, as microesferas ou nanopartículas compreendem partículas de lipídios sólidos.
[282] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende uma resina de permuta iônica. Em algumas modalidades, a resina de troca iônica é um zeólito inorgânico ou resina orgânica sintética. Em algumas modalidades, a resina de permuta iônica inclui, mas não está limitado aos descritos em Wagh, et al. (ibid), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, a resina de troca iônica é um ácido poliacrílico parcialmente neutralizado.
[283] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma suspensão polimérica aquosa. Em algumas modalidades, o agente terapêutico ou um agente de suspensão polimérico é suspenso num meio aquoso. Em algumas modalidades, as suspensões poliméricas aquosas podem ser formuladas para que conservem a mesma, ou substancialmente a mesma, viscosidade no olho que tinham antes da administração no olho. Em algumas modalidades, elas podem ser formuladas de modo que haja aumento de gelificação quando em contato com o fluido lacrimal.
Compostos Marcados e Métodos de Ensaio
[284] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos marcados da invenção (marcado com rádio, marcado com fluorescência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de imagem, mas também em ensaios, tanto em vitro e ex vivo, para localizar e quantificar JAK em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar os ligantes de JAK por inibição da ligação de um composto marcado. Por conseguinte, a presente invenção inclui JAK os ensaios que contêm tais compostos marcados.
[285] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente da presente invenção. Um "isotopicamente" ou o composto "marcado por radio" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (ou seja, ocorrendo naturalmente). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção que incluem, mas não estão limitados a 3H (também escrito como T do trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e131I. O radionuclídeo que é incorporado nos compostos marcados por radio instantâneos dependerá do pedido específico do que o composto marcado com rádio. Por exemplo, para in vitro JAK de rotulagem e de ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125l, 131l, 35S ou ser geralmente mais útila. Para aplicações de imagem por rádio 11C, 18F, 125l, 123l, 124l, 131l, 75Br, 76Br ou 77Br será geralmente mais útila.
[286] É para ser entendido que um ou "composto marcado" "marcado por radio" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo constituído por 3H, 14C, 125l, 35S e 82Br. Em algumas modalidades, o composto incorpora 1, 2, ou 3 átomos de deutério.
[287] A presente invenção pode incluir ainda métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos da invenção. Os métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um versado na técnica reconhecerá facilmente os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.
[288] Um composto marcado da invenção pode ser utilizado num ensaio de rastreio para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste), que é rotulado pode ser avaliado pela sua capacidade de se ligar a JAK, controlando a sua variação de concentração ao entrar em contato com a JAK, por meio de acompanhamento da rotulagem. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade para reduzir a ligação de outro composto que se sabe ligar-se a uma JAK (ou seja, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto padrão para a ligação ao JAK correlacionado com a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de rastreio, o composto padrão é marcado e compostos de teste são não marcados. Por conseguinte, a concentração do composto padrão marcado é monitorizada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e do composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim verificada.
Kits
[289] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas a JAK ou distúrbios, tais como o câncer, que incluem um ou mais recipientes que contêm uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem incluir ainda, se desejado, um ou mais dos vários componentes do kit farmacêutico convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com mais transportadores aceitáveis farmaceuticamente, ou uns recipientes adicionais, etc., como será prontamente evidente para os versados na técnica. Instruções, quer como inserções ou como rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, guias para a administração, e/ou diretrizes para misturar os componentes, podem também ser incluídas no kit.
[290] A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos, não sendo destinados a impor limitações a presente invenção, em qualquer caminho. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exemplos foram encontrados como sendo inibidores de JAK de acordo com pelo menos um ensaio aqui descrito.
EXEMPLOS
[291] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. Abrir acesso prep. Purificação LC-MS de alguns dos compostos preparados foi realizada em massa Waters direcionados aos sistemas de fracionamento. A configuração básica do equipamento, protocolos, e software de control para o funcionamento destes sistemas têm sido descritas em detalhe na literatura. Ver, por exemplo. “Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); “Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados foram normalmente submetidos a análise de espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS) de pureza sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Coluna: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2.1 x 5.0 milímetros, tampões: fase móvel A: 0.025% de TFA em água e a fase móvel B: 0.025% de TFA em acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos, com uma taxa de fluxo de 1.5 mL/minuto.
[292] Alguns dos compostos preparados foram também separados numa escala preparativa por cromatografia em fase reversa líquida de alta eficiência (RP-HPLC) com um detector de MS ou por cromatografia flash (sílica gel), tal como indicado nos exemplos. Cromatografia líquida de alta eficiência típica preparativa de fase inversa (RP-HPLC), condições de coluna são as seguintes:
[293] pH = 2: purificações Waters SunfireTM C18 5 um, 19 x 100 mm de coluna, por eluição com a fase móvel A: 0.1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e a fase móvel B: acetonitrilaacetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minuto, a separação de gradiente foi optimizado para cada composto utilizando o protocolo do método otimização específica composto tal como descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo utilizada com 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.
[294] pH = 10 purificações: Waters XBridge C18 5 um, 19 x 100 mm de coluna, por eluição com a fase móvel A: 0.15% de NH4OH na água e a fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minuto, a separação de gradiente foi optimizado para cada composto utilizando o protocolo do método otimização específica composto tal como descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo utilizada com 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.
[295] Alguns dos compostos preparados foram também analisados por meio de Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC). Condições de Instrumento DSC típicas são as seguintes:
[296] Calorimetria diferencial de varredura da TA Instruments, Modelo Q200 com amostrador automático. Condições gerais: 30-350 °C a 10 °C/min; amostra do alumínio Tzero de pan e tampa; fluxo de gás do nitrogênio a 50 mL/min.
[297] Alguns dos compostos preparados foram também analisados através de Análise Termogravimétrica (TGA). Condições de Instrumento TGA típicas são as seguintes:
[298] Analisador termogravimétrico da TA Instruments, Modelo Q500. Condições gerais de método: rampa de 20°C até 600 °C a 20 °C/min; purga de nitrogênio, o fluxo de gás a 40 mL/min, seguido por equilíbrio do fluxo de purga; fluxo de purga da amostra a 60 mL/min; pan de amostra de platina.
[299] Alguns dos compostos preparados foram também analisados através da Difração de Potência do Raio X (XRPD). Condições de Instrumento XRPD típicas são as seguintes:
[300] Rigaku de Difratômetro de Potência do raio X MiniFlex (XRPD). Procedimentos experimentais gerais: Radiação de raios-X de Cobre em 1.054056Â com Kβ filtro; Potência de raio-X é de 30 KV, 15 mA; amostra em pó é disperso num suporte de amostra de fundo zero. Condições gerais de medição: Ângulo inicial-3 graus; Ângulo de parada-45 graus; Amostragem-0.02 graus; Velocidade de varredura-2 graus/min. Exemplo 1. 5-[3-(Cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina- 2-carboxamida trifluoroacetato
Figure img0018
Etapa 1: 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc- Butila
Figure img0019
[301] A uma solução de 1,0 M de potássio terc-butóxido em tetra- hidrofurano (30,7 mL, 30,7 mmol) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietil (5,20 mL, 32,2 mmol) em tetra- hidrofurano (39 mL). A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, arrefecida a 0°C novamente. À mistura de reação foi adicionada uma solução de terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato (5,0 g, 0,029 mol, a partir de Aldrich) em tetra-hidrofurano (8 mL). A reação aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Depois de extinta com água, a mistura foi extraída com acetato de etila (EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, e evaporada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (0% a 70%) para gerar o produto desejado (5,40 g, 95%). LCMS cacld. para C10H14N2O2Na (M+Na)+: m/z = 217,1; Encontrou: 217,1 Etapa 2: 3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0020
[302] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (0,990 g, 5,10 mmol), tert-butil 3- (cianometileno)azetidina-1-carboxilato (1,00 g, 5,15 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,38 mL, 2,6 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi aquecida a 60°C durante 2 h. Após congelar, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (0% a 60%) para gerar o produto desejado (1,68 g, 84,8%). LCMS cacld. para C15H22BN4O4 (M-55)+: m/z = 333,2; Encontrou: 333,1. Etapa 3: {3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila cloridrato
Figure img0021
[303] 4,0 N HCl em 1,4-dioxano (2,0 mL) foi adicionado para a solução de 3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,68 g, 4,33 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado na forma de sal de HCl o qual foi utilizado diretamente na etapa reacional seguinte sem qualquer purificação adicional. LCMS cacld. para C14H22BN4O2 (M+1)+: m/z = 289,2; Encontrou: 289,1. Etapa 4: 5-Cloro-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2- carboxamida
Figure img0022
[304] N,N-Di-isopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol) foi adicionado para a mistura de 5-cloropirazina-2-ácido carboxílico (0,40 g, 2,5 mmol), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio hexafluorofosfato (1,0 g, 2,8 mmol) e (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- amina (0,28 g, 2,5 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura de reação foi trabalhada com sat. aquoso NaHCO3, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (015%) para gerar o produto desejado (0,47 g, 73%). LCMS cacld.para C8H8ClF3N3O (M+1)+: m/z = 254,0; Encontrou: 253,9. Etapa 5: 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]pirazina-2-carboxamida
Figure img0023
[305] Uma mistura de 5-cloro-N- [(1S) -2,2,2-triflúor-1-metiletil] pirazina-2-carboxamida (254 mg, 1,00 mmol), {3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila sal de HCl (325 mg, 1,00 mmol) e N, N--di-isopropiletilamina (401 μL, 2,30 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi aquecida a 100°C durante 2 h. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etil em hexano (gradiente: 20-80%) para proporcionar o produto desejado (0,49 g, 97%). LCMS cacld. para C22H28BF3N7O3 (M+1)+: m/z = 506,2; Encontrou: 506,1. Etapa 6: terc-Butil-4-bromo-3-metil-1H-pirazole-1- carboxilato
Figure img0024
[306] Uma mistura de 4-bromo-3-metil-1Hpirazol (0,2 g,1mmol), di-terc-butildicarbonato (0,30 g, 1,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,02 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, e purificada por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano (0-15%) para proporcionar o produto desejado (0,32 g). LCMS cacld. para C5H6BrN2O2 (M-55)+: m/z = 205,0; Encontrou: 204,9. Etapa 7: trifluoroacetato de 5-[3-(Cianometil)-3-(3'-metil- IH,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidina-1-il]-N- [(1 S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]pirazina-2-carboxamida
[307] Uma mistura de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida (27,0 mg, 0,0533 mmol), 4- bromo-3-metil-1H-pirazolo-1-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,059 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,1 mg, 0,0027 mmol) e carbonato de sódio (17,0 mg, 0,160 mmol) in 1,4-dioxano (1,6 mL) e água (0,8 mL) sob nitrogênio foi agitado a 100°C durante a noite. A mistura da reação foi filtrada e purificada por RP-HPLC (condições de pH = 2) para obter o produto desejado como sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,81 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,43 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LCMS cacld. para C20H21F3N9O (M+1)+: m/z = 460,2; Encontrou: 460,0. Exemplo 2. 5-[3-(Cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilpirazina-2-carboxamida trifluoroacetato
Figure img0025
Etapa 1: 5-Cloro-N-isopropilpirazina-2-carboxamida
[308] N,N-Di-isopropiletilamina (2,6 mL, 15 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloropirazina-2-ácido carboxílico (0,80 g, 5,0 mmol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (2,46 g, 5,56 mmol) e 2-propanamina (0,47 mL, 5,6 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura de reação foi trabalhada com sat. aquoso NaHCO3 , e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (0-15%) para gerar o produto desejado. LCMS cacld. para C8H11ClN3O (M+1)+: m/z = 200,1; Encontrou: 200,1. Etapa 2: 5-{3-(Cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina-2- carboxamida
[309] Uma mistura de 5-cloro-N-isopropilpirazina-2-carboxamida (200 mg, 1,00 mmol), {3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila do sal de HCl (325 mg, 1,00 mmol, de Exemplo 1, etapa 3) e N,N-di-isopropiletilamina (401 μL, 2,30 mmol) in 1,4-dioxano (5,0 mL) foi aquecido a 100°C por 2 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano (gradiente: 20-80%) para proporcionar o produto desejado (0,26 g, 58%). LCMS cacld. para C22H31BN7O3 (M+1)+: m/z = 452,3; Encontrou: 452,2. Etapa 3: Trifluoroacetato de 5-[3-(Cianometil)-3-(3-metil- 1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilpirazina-2- carboxamida
[310] Uma mistura de 4-bromo-3-metil-1H-pirazolo-1-carboxilato de terc-butila (15,7 mg, 0,0600 mmol), 5-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N- isopropilpirazina-2-carboxamida (25,8 mg, 0,0571 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexo com diclorometano (1:1) (2,3 mg, 0,0028 mmol) e fosfato de potássio (0,036 g, 0,17 mmol) em dioxano (0,5 mL) e água (0,2 mL) em um frasco de reação foi desgaseificada e selada. A mistura foi aquecida a 110 ° C durante 3 h. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com metanol, filtrada e purificada por RP-HPLC (condições de pH = 2) para se obter o produto desejado como sal de TFA. LCMS cacld. para C20H24N9O (M+1)+: m/z = 406,2; Encontrou: 406,1. Exemplo 3. Trifluoroacetato de 4-[3-(Cianometil)-3-(3'- metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilbenzamida
Figure img0026
Etapa 1: 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)benzoato de etila
[311] Uma mistura de 4-fluorobenzoato de etila (0,841 g, 5,00 mmol, de Aldrich), azetidin-3-ol cloridrato (0,438 g, 4,00 mmol, de Aldrich) e carbonato de potássio (1,38 g, 9,98 mmol) em dimetilsulfóxido (4 mL) foi aquecido a 180 °C por 2 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi diluída com acetato de etil (50 mL), e lavou-se com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (0-50%) para gerar o produto desejado (0,643, 72,6%). LCMS cacld. para C12H16NO3 (M+1)+: m/z = 222,1; Encontrou: 222,1. Etapa 2: 4- (3-hidroxiazetidina-1-il)ácido benzoico
[312] Uma mistura de 1- [4- (3-hidroxiazetidina-1-il)fenil]-2- metoxietanona (1,33 g, 6,00 mmol) e hidróxido de lítio mono-hidratado (504 mg, 12,0 mmol) em água (4 mL), metanol ( 3 mL) e THF (6 mL) foi agitada a 40°C durante a noite. A mistura foi neutralizada com solução de HCl a 3 N aquoso (~4 mL) até pH de cerca de 7, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto em bruto (1,10 g, 94,9%) que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS cacld. para C10H12NO3 (M+1)+: m/z = 194,1; Encontrou: 194,1. Etapa 3: 4-(3-hidroxiazetidina-1-il)-N-isopropilbenzamida
[313] Benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (4,64 g, 10,5 mmol, a partir de Aldrich) foi adicionado a uma mistura de 4-(3- hidroxiazetidina-1-il) benzoico (1,93 g, 10,0 mmol), 2-propanamina (4,26 mL, 50,0 mmol) e N,N--di-isopropiletilamina (3,88 g, 30,0 mmol) em diclorometileno (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e diluída com diclorometano. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etil em hexano (gradiente: 0-50%) para proporcionar o produto desejado (2,21 g, 94,3%). LCMS cacld. para C13H19N2O2 (M+1)+: m/z = 235,1; Encontrou: 235,1. Etapa 4: N-Isopropil-4-(3-oxoazetidina-1-il)-benzamida
[314] Para uma solução arrefecida (-78 ° C) de cloreto de oxalila (1,05 mL, 12,4 mmol) em diclorometileno (20 mL) foi adicionado gota a gota sulfóxido de dimetila (1,71 mL, 24,1 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante 10 min. Em seguida, uma suspensão de 4-(3- hidroxiazetidina-1-il) -N-isopropilbenzamida (1,72 g, 7,34 mmol) em diclorometileno (20 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante1h e trietilamina (7,04 mL, 50,5 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C durante mais 1,5 h. A mistura foi lavada com aq. NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrda e concentrada sob pressão reduzida. Os precipitados foram lavados com éter e recolhido por filtração para proporcionar o produto desejado (1,32 g, 77%) que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS cacld. para C13H17N2O2 (M+1)+: m/z = 233,1; Encontrou: 233,1. Etapa 5: 4-[3-(cianometileno)azetidin-1-il]-N- isopropilbenzamida
[315] A uma solução arrefecida (em -6-0°C) de 1,0 M de potássio terc-butóxido em tetra-hidrofurano (7,10 mL, 7,10 mmol) foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietil (1,20 mL, 7,43 mmol, a partir de Aldrich) em tetra-hidrofurano (10 mL) ao longo de um período de 10 min e a 0 a -6°C. A reação foi aquecida e agitada à temperatura ambiente durante1h. A mistura de reação foi arrefecida a -6°C novamente. À mistura de reação foi, em seguida, adicionada uma solução de N-isopropil-4-(3-oxoazetidina-1-il)benzamida (1,30 g, 5,60 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) ao longo de um período de 10 min. Durante este tempo a temperatura da mistura de reação era entre -5 a 0°C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi tratado com éter. Os precipitados formados foram recolhidos por filtração para dar 0,60 g do produto desejado. O líquido principal foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com acetato de etil em hexano (gradiente: 30-80%) para proporcionar o produto desejado (0,21 g). O produto total é de 0,81 g (57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,88 (p, J = 2,3 Hz, 1H), 4,77 - 4,67 (m, 2H), 4,62 (dt, J = 5,1, 2,6 Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. LCMS cacld. para C15H18N3O (M+1)+: m/z = 256,1; Encontrou: 256,1. Etapa 6: 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilbenzamida
[316] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1Hpirazolo (2,98 g, 15,3 mmol), 4-[3-(cianometileno) azetidin-1-il]-N- isopropilbenzamida (4,00 g, 15,7 mmol) e 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (1,17 g, 7,68 mmol) em álcool isopropílico (10 mL) foi aquecida a 70°C durante1h. A mistura foi arrefecida até 35°C. À suspensão adicionou-se 30 mL de metil- terc-butila éter (MTBE), e agitou-se à temperatura ambiente durante1h. Os precipitados formados foram recolhidos por filtração, lavados com MTBE, e secos sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (6,2 g 89,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. LCMS cacld. para C24H33BN5O3 (M+1)+: m/z = 450,3; Encontrou: 450,3. Etapa 7: 4-[3-(Cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilbenzamida trifluoroacetato
[317] Uma mistura de 4-bromo-3-metil-1H-pirazolo-1-carboxilato de terc-butila (15,7 mg, 0,0600 mmol), 4-{3- (cianometil) -3- [4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il]azetidina-1-il}-N- isopropilbenzamida (25,7 mg, 0,0571 mmol), fosfato de potássio (36,4 mg, 0,171 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) complexo com diclorometano (1: 1) (2,33 mg, 0,00286 mmol ) em dioxano (0,5 mL) e água (0,2 mL) num frasco de reação foi desgaseificado e selado. A mistura foi aquecida a 110 ° C durante 3 h. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com metanol, filtrada e purificada por RP-HPLC (condições de pH = 2) para se obter o produto desejado como sal de TFA. LCMS cacld. para C22H26N7O (M+1)+: m/z = 404,2; Encontrado: 404,1. Exemplo 4. Trifluoroacetato de 4-[3-(cianometil)-3-(3'- metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida
Figure img0027
Etapa 1: 2,4,5-Triflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida
[318] A uma solução de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (5,00 g, 28,4 mmol) em acetonitrila (50 mL), foi adicionada N, N-- dimetilformamida (40 μL), seguido da adição de cloreto de oxalila (3,60 mL, 42,6 mmol). Após 90 min, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com acetonitrila (50 mL). O resíduo foi então dissolvido em cloreto de metileno (50 mL). Essa solução foi adicionada gota a gota em uma mistura congelada (banho de gelo) de cloridrato de (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (5,52 g, 36,9 mmol) (da SynQuest, 98% de ee) em tolueno ( 100 mL) e solução de hidróxido de sódio aquoso de 0,5 M (142 ml, 71,0 mmol). Depois da adição, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante uma noite. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura a 20% (75 mL) e água (2 x 75 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (6,49 g, 84%) que foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,50 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. LCMS cacld. para C10H8F6NO (M+1)+: m/z = 272,0; Encontrado: 272,0. Etapa 2: 2,5-Diflúor-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-N-[(1S)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]benzamida
[319] Uma mistura de 2,4,5-triflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil] benzamida (6,39 g, 23,6 mmol), azetidin-3-ol (3,19 g, 28,3 mmol) e 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (8,81 mL, 58,9 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi agitada a 80 ° C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com HCl 1N (50 mL),1N de NaHCO3 (60 mL), salmoura a 20% (50 mL) e água (75 mL). As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (7,59 g, 91,8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 12,8, 6,5 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 12,3, 7,5 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (dp, J = 15,3, 7,6 Hz, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LCMS cacld. para C13H14F5N2O2 (M+1)+: m/z = 325,1; Encontrado: 325,1. Etapa 3: 2,5-Diflúor-4-(3-oxoazetidin-1-il)-N-[(1S)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]benzamida
[320] A uma solução de 2,5-diflúor-4-(3-hidroxiazetidina-1-il)- N- [(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (7,57 g, 23,3 mmol) em cloreto de metileno (93 mL), foi adicionado diacetato de iodobenzeno (9,40 g, 29,2 mmol) e radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi (1,82 g, 11,7 mmol) (TEMPO) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com 0,5 N de NaHCO3 (2x80 ml), salmoura a 20% (100 mL) e água (100 mL). As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila (75 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0% a 5% de acetato de etila em cloreto de metileno para gerar o produto bruto que foi recristalizado a partir de MTBE (50 mL) e heptano (100 mL) para gerar o produto desejado ( 5,44 g, 72%) como sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 12,1, 7,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 4,86 - 4,68 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LCMS cacld. para C13H12F5N2O2 (M+1)+: m/z = 323,1; Encontrado: 323,0. Etapa 4: 4-[3-(cianometileno)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida
[321] Cianometilfosfonato de dietila (1,95 mL, 11,8 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução congelada (em banho de gelo) de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (11,8 mL, 11,8 mmol), que foi diluída com tetra-hidrofurano (12 mL). O banho foi removido e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 90 min. A solução de reação foi congelada com um banho de gelo novamente. A solução preparada acima foi então adicionada durante 12 min a uma solução congelada (em banho de gelo) de 2,5-diflúor-4- (3-oxoazetidina-1-il)-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (4,00 g, 12,4 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura de reação foi agitada durante 30 min. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite, em seguida, extinta pela adição de 20% de salmoura (75 mL) e acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (0% a 30%) para obter o produto desejado (2,6 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 - 8,37 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 12,0, 7,4 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,94 - 4,75 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. LCMS cacld. para C15H13F5N3O (M+1)+: m/z = 346,1; Encontrado: 346,1. Etapa 5: 4-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]benzamida
[322] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)- 1H-pirazol (1,00 g, 5,15 mmol), 4-[3-(cianometileno)azetidin-1-il]- 2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (1,78 g, 5,15 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,31 mL, 2,1 mmol) em acetonitrila (20,2 mL) foi aquecida a 50 ° C durante uma noite. Após congelar, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS cacld. para C24H28BF5N5O3 (M+1)+: m/z = 540,2; Encontrado: 540,1. Etapa 6: 4-[3-(cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamidotrifluoroacetato
[323] Uma mistura de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il]azetidina-1-il} -2,5-diflúor-N- [(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metil-etil]benzamida (28,8 mg, 0,0533 mmol), 4- bromo-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,059 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,1 mg, 0,0027 mmol) e carbonato de sódio (17,0 mg, 0,160 mmol) em 1,4-dioxano (1,6 mL) e água (0,8 ml) em nitrogênio foi agitada a 100 ° C durante uma noite. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (condições de pH = 2) para obter o produto desejado como sal de TFA. LCMS cacld. para C22H21F5N7O (M+1)+: m/z = 494,2; Encontrado: 494,0. Exemplo 5: Trifluoroacetato de 4-[3-(1H,1'H-4,4'- Bipirazol-1-il)-3-(cianometil)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]benzamida
Figure img0028
[324] Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 4, a Etapa 6 iniciando a partir de 4-bromo-1H-pirazol e 4-{3-(cianometil)-3-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il] azetidina-1-il}- 2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida. LCMS cacld. para C21H19F5N7O (M+1)+: m/z = 480,2; Encontrado: 480,0. Exemplo 6. Trifluoroacetato de 5-[3-(cianometil)-3-(3,3'- dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilpirazina-2- carboxamida
Figure img0029
Etapa 1: 3-(cianometil)-3-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[325] Uma mistura de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (1,06 g, 5,10 mmol), terc-butil 3- (cianometileno)azetidina-1-carboxilato (1,00 g, 5,15 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,38 mL, 2,6 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi aquecida a 60 ° C durante 2 h. Após congelar, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (0% a 60%) para gerar o produto desejado. LCMS cacld. para C16H24BN4O4 (M-55)+: m/z = 347,2; Encontrado: 347,1. Etapa 2: Cloridrato de {3-[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila
[326] 4,0 N de HCl em dioxano (3 mL) foram adicionados a uma solução de 3-(cianometil)-3-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)- 1Hpirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila em cloreto de metileno (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto na forma de sal de HCl. LCMS cacld. para C15H24BN4O2 (M+1)+: m/z = 303,2; Encontrado: 303,1. Etapa 3: 5-{3-(cianometil)-3-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-isopropilpirazina- 2-carboxamida
[327] Uma mistura de sal de HCl de {3-[3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila (0,43 g, 1,3 mmol), 5-cloro-N-isopropylpirazina-2-carboxamida (0,24 g, 1,2 mmol) e N, N--diisopropiletilamina (0,63 mL, 3,6 mmol) em álcool tertbutílico (12 mL, 120 mmol) foi aquecida a 100 ° C durante 4 h. Após congelar, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etil em hexanos (0% a 60%) para gerar o produto desejado. LCMS cacld. para C23H33BN7O3 (M+1)+: m/z = 466,3; Encontrado: 466,2. Etapa 4: Trifluoroacetato de 5-[3-(cianometil)-3-(3,3'-dimetil- 1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilpirazina-2- carboxamida
[328] Esse composto foi preparado utilizando procedimentos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 4, Etapa 6, começando a partir de 4-bromo-3-metil-1Hpirazol e 5-{3-(cianometil)-3- [3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1Hpirazol-1-il] azetidin-1-il} -N-isopropylpirazina-2-carboxamida. LCMS cacld. para C21H26N9O (M+1)+: m/z = 420,2; Encontrado: 420,1. Exemplo 7. 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida
Figure img0030
[329] Uma mistura de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-il}-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etil]benzamida (329 mg, 0,610 mmol, do Exemplo 4, Etapa 5), 4-bromo-3,5-dimetil-1Hpirazol (206 mg, 1,18 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (110 mg, 0,098 mmol) e carbonato de sódio (320 mg, 3,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL)/água (5 ml ) foi purgada com nitrogênio e agitada a 110 ° C durante1h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e com salmoura, concentrada.. O resíduo foi purificado primeiramente com sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc/hexanos seguido de 10% metanol/diclorometano) e, em seguida, por meio de prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, a uma taxa de fluxo de 60 mL/min) para gerar o produto desejado (30 mg, 9,7%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,34 (1H, m), 6,61 (1H, s), 4,77 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,39 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,64 (2H, s), 2,22 (6H, s), 1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz) ppm. LCMS calculateda para C23H23F5N7O (M+H)+: m/z = 508,2; Encontrado: 508,0. Exemplo 8. 5-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilpirazina-2-carboxamida
Figure img0031
[330] Uma mistura de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1Hpirazol-1-il]azetidina-1-il} -N- isopropylpirazina-2-carboxamida (256 mg, 0,567 mmol, do Exemplo 2, Etapa 2), 4-bromo-3,5-dimetil-1Hpirazol (119 mg, 0,681 mmol), diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina -(2'-aminobifenil-2- il)(cloro)paládio (1: 1) (67 mg, 0,085 mmol) e carbonato de césio (550 mg, 1,7 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL)/água (1 mL) foi purgada três vezes com nitrogênio. A reação foi aquecida a 53 oC durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, concentrada. O resíduo resultante foi purificado primeiramente com sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc/hexanos seguido de 10% metanol/diclorometano) e, em seguida, por meio de prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de hidróxido de amônio, a uma taxa de fluxo de 60 mL/min) para gerar o produto desejado (0,1 g, 40%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,12(1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,71 (1H, s), 4,72 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,49 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,08 (1H, m), 3,68 (2H, s), 2,22 (6H, s), 1,16 (6H, d, J = 6,5 Hz) ppm. LCMS calculada para C21H26N9O (M+H)+: m/z = 420,2; Encontrado: 420,0. Exemplo 9. Trifluoroacetato de 5-[3-(cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-[(1S)-2,2,2-triflúor- 1-metiletil]pirazina-2-carboxamida
Figure img0032
Etapa 1. Cloridrato de [3-(3',5'-Dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il)azetidin-3-il]acetonitrila
[331] Uma mistura de 3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (381 mg, 0,981 mmol, do Exemplo 1, Etapa 2), 4-bromo-3,5-dimetil- 1Hpirazol (206 mg, 1,18 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (110 mg, 0,098 mmol) e carbonato de sódio (310 mg, 2,9 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (5 ml ) foi purgada com N2 e agitada a 110 ° C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada, diluída com EtOAc e, em seguida, lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada em sílica-gel (eluindo com 0-100% de EtOAc/hexanos, seguido de 0-10% de MeOH/diclorometano) para gerar 3-(cianometil)- 3-(3', 5'-dimetil-1H, 1'H-4,4'-Bipirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 26%). LCMS calculada para C18H25N6O2 (M+H)+: m/z = 357,2; Encontrada: 357,2. Ests intermediário foi tratado com 4,0 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (1,2 mL, 4,9 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi evaporada à secura para gerar o produto desejado. LCMS calculada para C13H17N6 (M+H)+: m/z = 257,1; Encontrado: 257,1. Etapa 2. Trifluoroacetato de 5-[3-(cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]pirazina-2-carboxamida
[332] Uma mistura de cloridrato de [3-(3',5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidin-3-il]acetonitrila (13 mg, 0,039 mmol), 5-cloro-N- [(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida (11 mg, 0,043 mmol, do Exemplo 1, Etapa 4) e N, N--diisopropiletilamina (28 μL, 0,16 mmol) em álcool terc butílico (1 mL) foi aquecida a 100 ° C durante 2 h. Após congelar, a mistura foi diluída com MeOH e purificado por prep-LCMS (condições de pH = 2) para gerar o produto desejado na forma de sal de TFA (4,1 mg, 22%). LCMS calculada para C21H23F3N9O (M+H)+: m/z = 474,2; Encontrado: 474,0. Exemplo 10. Trifluoroacetato de 5-[3-(cianometil)-3-(3- metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropilpirazina-2- carboxamida
Figure img0033
Etapa 1: terc-butil-4-bromo-1H-pirazol-1-carboxilato
[333] Esse composto foi preparado utilizando procedimentos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 1, Etapa 6, a partir de 4-bromo-1H-pirazol. LCMS calculada para C4H4BrN2O2 (M-55)+: m/z = 191,0; Encontrado: 190,9. Etapa 2: Trifluoroacetato de 5-[3-(cianometil)-3-(3-metil- 1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-isopropylpirazina-2- carboxamida
[334] Esse composto foi preparado como sal de TFA, utilizando procedimentos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 4, Etapa 6, a partir de terc-butil 4-bromo-1H-pirazol-1-carboxilato e 5-{3- (cianometil)-3-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1Hpirazol-1-il]azetidina-1-il}-N-isopropylpirazina-2-carboxamida. LCMS calculada paraC20H24N9O (M+1)+: m/z = 406,2; Encontrado: 406,1. Exemplo 11. Trifluoroacetato de 5-[3-(cianometil)-3-(3'- etil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]pirazina-2-carboxamida
Figure img0034
[335] Esse composto foi preparado em forma de sal de TFA, utilizando procedimentos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 4, Etapa 6, a partir de 5-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 1, Etapa 5) e 4-bromo-3-etil-1H-pirazola. LCMS calculada para C21H23F3N9O (M+1)+: m/z = 474,2; Encontrado: 474,0. Exemplo 12. Trifluoroacetato de 4-{3-(cianometil)-3-[3'- (hidroximetil)-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida
Figure img0035
Etapa 1: (4-Bromo-1H-pirazol-5-il)methanol
[336] Tetra-hidroborato de sódio (0,13 g, 3,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-1H-pirazol-5-carbaldeído (0,30 g, 1,7 mmol, da Maybridge) em tetra-hidrofurano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 50 ° C durante 1h. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso e extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi utilizado diretamente na reação da etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculada para C4H6BrN2O (M+1)+: m/z = 177,0; Encontrado: 176,9 Etapa 2: Trifluoroacetato de 4-{3-(cianometil)-3-[3'- (hidroximetil)-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida
[337] Este composto foi preparado como sal de TFA, utilizando procedimentos análogos aos descritos para a síntese do Exemplo 4, Etapa 6, a partir de 4-{3-(cianometil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il]azetidina-1-il} -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida e (4-bromo-1H-pirazol-3- il)metanol. LCMS calculada para C22H21F5N7O2 (M+1)+: m/z = 510,2; Encontrado: 510,0. Exemplo 13. 4-{3-(cianometil)-3-[3-(hidroximetil)-3'- metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida
Figure img0036
Etapa 1. 4-bromo-1-{3-(cianometil)-1-[2,5-diflúor-4-({[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]amino}carbonil)phenil]azetidin-3-il}-1H-pirazole- 3-carboxilato de etila
[338] A um frasco de micro-ondas foi adicionado álcool isopropílico (10 ml), etil 4-bromo-1H-pirazol-3-carboxilato (da ChemBridge) (788 mg, 3,60 mmol), 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-eno (48,9 μL, 0,327 mmol) e 4-[3-(cianometileno)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (do Exemplo 4, Etapa 4, 1,13 g, 3,27 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ° C durante 2 h. Após congelar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em flash (eluindo com 0-35% de acetato de etil em hexanos) para gerar o produto desejado em forma de espuma branca. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,61 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 12,5 and 6,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 11,9 and 7,3 Hz, 1H), 4,76 (dt, J = 15,5 and 7,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,31 (m, 6H) ppm. LCMS calculada para C21H20BrF5N5O3 (M+H)+: m/z = 564,1; Encontrado: 563,8. Etapa 2. 1-{3-(cianometil)-1-[2,5-diflúor-4-({[(1S)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]amino}carbonil)phenil]azetidin-3-il}-3'-metil-1H,1'H- 4,4'-bipirazol-3-carboxilato de etila
[339] Um frasco de micro-ondas foi carregado com álcool terc butílico (1,2 mL) e água (1,2 mL), fluoreto de césio (683 mg, 4,50 mmol), etil 4-bromo-1-{3-(cianometil)-1-[2,5-diflúor-4-({[(1S)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]amino}carbonil)fenil]azetidin-3-il}-1H-pirazol-3- carboxilato (725 mg, 1,28 mmol) e 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (401 mg, 1,93 mmol), seguido de Pd-127 (49 mg, 0,064 mmol) (da Johnson Mathew). A mistura de reação foi aquecida a 85 ° C durante 48 h. A reação foi congelada até a temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia em flash (eluindo com 30-100% de acetato de etil em hexanos) para gerar o produto desejado na forma de um óleo. LCMS calculada para C25H25F5N7O3 (M+H)+: m/z = 566,2; Encontrado: 566,0. Etapa 3. 4-{3-(cianometil)-3-[3-(hidroximetil)-3'-metil-1H,1'H- 4,4'-bipirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida
[340] A uma solução de 1-{3-(cianometil)-1-[2,5-diflúor-4-({[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]amino}carbonil)phenil]azetidin-3-il}-3'-metil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-3-carboxilato (35 mg, 0,062 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado tetra-hidroborato de lítio de 2,0 M em THF (0,12 mL, 0,25 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A reação foi extinta com água lentamente. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo hidróxido de amônio de 0,1%, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min) para gerar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 8,9 and 2,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculada para C23H23F5N7O2 (M+H)+: m/z = 524,2; Encontrado: 524,0. Exemplo 14. Sal do ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)- 3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 1)
[341] A 4-[3-(cianometil)- 3-(3’, 5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1- il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida (24,8 mg, 0,0489 mmol), foi adicionado etanol (0,3 mL) e a mistura foi agitada para formar uma solução límpida. O ácido fosfórico em isopropanol (0,064 mL,1M, 0,064 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 minutos para formar uma pasta. Essa suspensão foi em seguida agitada continuamente durante uma noite. Essa mistura foi filtrada e a torta de filtro lavada com éter metil terc- butil (MTBE). A torta de filtro foi seca ao ar para produzir o sal de título (26,3 mg, 88,9%). O pó de difração de raio X (XRPD) foi determinado para o sal de ácido fosfórico e é mostrado na Figura 1. Uma lista de picos 2-teta é fornecida na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
Figure img0037
Figure img0038
Exemplo 15. Sal de ácido fosfórico de 4-[3-(Cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 2)
[342] A 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (24,8 mg, 0,0485 mmol), foi adicionado etanol (0,3 mL) e a mistura foi agitada para formar uma solução límpida. Ácido fosfórico em isopropanol (0,063 mL,1M, 0,063 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 h para formar uma pasta, a qual foi então agitada continuamente durante uma noite. Essa mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com MTBE. A torta de filtro foi seca ao ar para gerar o sal de título (26,27 mg, 89,5%). O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido fosfórico e é mostrado na Figura 2. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
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Exemplo 16. Sal de ácido fosfórico de 4- 3 >-(Cianometil)-3 (3', 5'- dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1-il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 3)
[343] A 4-[3-(cianometil)-3-(3’, 5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1- il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida (98,93 mg, 0,195 mmol), adicionou-se isopropanol (1,23 mL) e a mistura foi agitada para formar uma solução límpida. Ácido fosfórico em isopropanol (0,273 mL,1M, 0,273 mmol, 1,4 eq.) foi adicionado e a mistura agitada durante1h a 70oC para formar uma pasta. Esta pasta foi então congelada à temperatura ambiente e agitada durante uma noite. Essa mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com MTBE. A torta de filtro foi seca ao ar para gerar o sal de título (109,1 mg, 92,4%). O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido fosfórico e é mostrado na Figura 3. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 2 abaixo. Tabela 4
Figure img0041
Figure img0042
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Exemplo 17. Sal de ácido fosfórico de4-[3-(Cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H, 1’H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-Triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 4) Etapa 1. Sal de ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidina-1-ilj-2,5-diflúor-N-[(lS)-2,2,2- triflúor-1-metiletil]benzamida (puro)
[344] A uma solução límpida de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil- 1H, 1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor- 1-metiletil]benzamida (405,0 g, 798,1 mmol) em metanol (520,0 mL) e isopropanol (2550,0 mL) a 50° C foi adicionada uma solução aquosa de ácido fosfórico a 85% (119,65 g, 1037,8 mmol) em isopropanol (120,0 mL) ao longo de 18 minutos para formar uma pasta. A pasta resultante foi agitada a 50 ° C durante1h. nHeptano (4050,0 mL) foi então adicionado à pasta durante 40 min, enquanto se mantinha a temperatura interna da suspensão entre 46 a 53 ° C. Após a adição de n-heptano, a pasta foi gradualmente congelada até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 19 h. Os sólidos foram, em seguida, coletados por filtração, lavados com uma mistura de isopropanol e n-heptano (3: 10 por volume, 2 x 700 mL), seguido de n-heptano (3 x 550 mL) e secos no vácuo à temperatura ambiente para gerar o produto bruto 4-[3-(cianometil)-3-(3’, 5'-dimetil-1H,1'H- 4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1- metiletil] benzamida sal de ácido fosfórico (434,6 g, 89,9% de rendimento). Etapa 2. O sal de ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)-3- (3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (purificado)
[345] Em um frasco de 22 L de fundo redondo equipado com um mecanismo de agitação superior e um termopar revestido com Teflon foi adicionado o sal de ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H, 1’H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2- triflúor-1-metiletil]benzamida da Etapa1(958,3 g, 1,583 mmol) e metanol (MeOH, 9583,0 mL) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida a 50 ° C para gerar uma solução de cor laranja claro, límpida. A solução foi filtrada por polição, transferiva de volta ao frasco de 22L e aquecida a refluxo para destilar o metanol (4793 g, 6090 ml) ao longo de 70 min. Isopropanol (7700 mL) foi então adicionado ao frasco durante 30 minutos, mantendo a temperatura da solução entre 50 e 65 ° C. Depois de se completar a adição de isopropanol, nheptano (14400 mL) foi adicionado, em porções, enquanto se manteve uma destilação suave da mistura de solvente (MeOH, e IPA nheptano) ao longo de 2,5 h. Um total de 10818 g (15000 mL) da mistura de solvente foi destilado. A pasta resultante foi gradualmente congelada até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 17 h. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com uma mistura de isopropanol e nheptano (1: 5 por volume, 3000 ml) seguido de n-heptano (3 x 4000 mL), e secos sob vácuo à temperatura ambiente para obter o composto de título como um pó esbranquiçado cristalino (925,7 g, 96,6% de rendimento).
[346] O sal de ácido fosfórico foi demonstrado ser um sal 1:1por 1H RMN e a cristalinidade foi confirmada por XRPD. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (br. s, 4H), 8,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 12,0, 7,4 Hz, 1H), 4,86 - 4,69 (m, 1H), 4,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 162,8, 156,7 (d, JCF = 246,5 Hz), 146,9 (d, JCF = 236,1 Hz), 141,6 (dd, JCF = 13,0, 11,7 Hz), 140,3, 138,3, 125,8 (q, JCF = 281,8 Hz), 125,6, 117,2, 116,4 (dd, JCF = 22,3, 4,6 Hz), 115,1, 111,3 (dd, JCF = 15,7, 5,8 Hz), 107,7 , 102,0 (dd, JCF = 29,5, 4,5 Hz), 62,3, 57,7, 57,7, 45,8 (q, JCF = 30,5 Hz), 27,0, 13,3 (d, JCF = 1,7 Hz), 11,7. C23H22F5N7O (calc. MW 507,46); LCMS: (El) m/e 508,1 (M+ + H). DSC apresentouu um pico de fusão agudo a cerca de 227,62°C (aparecimento em 224,45 oC), como se mostra na Figura 4A. O composto do título apresentou uma perda de peso de 0,129% até 200 °C, como mostrado na Figura 4B. O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido fosfórico e é mostrado na Figura 4C. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 5 abaixo. Tabela 5
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Exemplo 18. Sal de ácido clorídrico de 4-[3-(Cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 1)
[347] A 4-[3-(cianometil)-3-(3’, 5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metil-etil] -benzamida (97,64 mg, 0,192 mmol) foi adicionado 2-butanol (1,2 mL) e a mistura foi agitada durante 2 minutos para se obter uma solução límpida. Foi adicionado ácido clorídrico em isopropanol/acetato de isopropil (0,29 mL,1M em IPA/IPAc de 3,7 M de HCl em IPAc, 0,29 mmol, 1,5 eq.) para gerar uma solução límpida. Essa solução foi agitada durante 6 minutos para formar uma pasta. Essa pasta foi então agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A pasta foi então filtrada e a torta de filtro foi lavada com MTBE. A torta de filtro foi seca no vácuo por 12 h a 45-50oC para obter o sal de título (97,8 mg, 93,4%). DSC apresentou um pico de fusão agudo a cerca de 213,07°C (aparecimento em 209,22oC), como mostrado na Figura 5A. O composto de título apresentou uma perda de peso de 4,635% até cerca de 210°C, como mostrado na Figura 5B. O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido clorídrico e é mostrado na Figura 5C. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 6 abaixo. Tabela 6
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Exemplo 19. O sal de ácido clorídrico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'- dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 2)
[348] A 4-[3-(cianometil)-3-(3’, 5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida (52,12 mg, 0,103 mmol), isopropanol (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 min para formar uma solução límpida. Ácido clorídrico em isopropanol / acetato de isopropil (0,144 mL,1M em IPA / IPAc de 3,7 M de HCl em IPAc, 0,144 mmol, 1,4 eq.) foi então adicionado, resultando em uma solução límpida. Essa solução límpida foi agitada durante 6-8 minutos para formar uma pasta. Essa pasta foi então agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A pasta foi então filtrada e a torta de filtro foi lavada com MTBE. A torta de filtro foi seca ao ar para gerar o sal de título (51,2 mg, 91,6%). O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido clorídrico e é mostrado na Figura 6. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 7 abaixo. Tabela 7
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Exemplo 20. Sal de ácido bromídrico de 4-[3-(Cianometil)- 3-(3’, 5'- dimetil-1H, 1’H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida
[349] A 4-[3-(cianometil)-3-(3’, 5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida (54,74 mg, 0,108 mmol), isopropanol (0,6 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 min para gerar uma solução límpida. Ácido bromídrico em isopropanol / água (0,151 mL,1M de IPA / água a partir de 48% de HBr em água, 0,144 mmole, 1,4 eq.) foi adicionado, resultando em uma solução límpida, a qual foi então agitada durante cerca de 8 minutos para formar uma pasta. Essa pasta foi então agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A pasta foi então filtrada e a torta de filtro foi lavada com MTBE. A torta de filtro foi seca ao ar para proporcionar o sal de título (53,12 mg, 83,7%). DSC apresentou um pico de fusão agudo a cerca de 203,19°C (aparecimento em 199,26oC), como mostrado na Figura 7A. O composto de título apresentou apenas uma ligeira perda de peso até cerca de 100°C, como mostrado na Figura 7B. O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido bromídrico e é mostrado na Figura 7C. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 8 abaixo. Tabela 8
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Exemplo 21. Sal de ácido sulfúrico de 4-[3-(Cianometil)- 3-(3’, 5'- dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 1)
[350] A 4-[3-(cianometil)-3-(3’, 5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1- il)azetidin-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida (47 mg, 0,103 mmol), isopropanol (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 min para gerar uma solução límpida. O ácido sulfúrico em isopropanol (0,5 M em IPA a partir de ácido sulfúrico a 98%, 0,051 mmol, 0,55 eq.) foi adicionado, resultando em uma solução límpida, a qual foi, em seguida, agitada durante 6-8 minutos para formar uma pasta. Essa pasta foi então agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A pasta foi então filtrada e a torta de filtro foi lavada com MTBE. A torta de filtro foi seca ao ar para proporcionar o sal de título (18,84 mg, 33,6%). DSC mostrou dois picos endotérmicos a 136,16 oC e 146,97 oC (aparecimento em 122,15 oC) e uma endotermia acentuada em 259,16 oC (aparecimento em 255,09 oC), como se mostra na Figura 8A. O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido sulfúrico e é mostrado na Figura 8B. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 9 abaixo. Tabela 9
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Exemplo 22. Sal de ácido sulfúrico de 4-[3-(Cianometil)- 3-(3’, 5'- dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1-il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida (Procedimento 2)
[351] A 4-[3-(cianometil)- 3-(3',5'-dimetil-1H, 1’H-4,4'-Bipirazol-1- il)azetidin-1-il] -2,5-diflúor-N-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-metiletil] benzamida (27,91 mg, 0,055 mmol), foi adicionado isopropanol (0,5 mL) para formar uma solução límpida. O ácido sulfúrico em água (1,0 M, 0,06 mmol, 1,09 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada para formar uma pasta. Essa pasta foi aquecida até 60oC e agitada para obter uma solução límpida. A solução foi congelada até a temperatura ambiente e agitada continuamente durante uma noite. A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com MTBE. A torta de filtro foi então seca para render o sal de título. O padrão de XRPD foi determinado para o sal de ácido sulfúrico e é mostrado na Figura 9. Uma lista de picos de 2-teta é fornecida na Tabela 10 abaixo. Tabela 10
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Exemplo A: Análise de quinase de JAK in vitro
[352] Os compostos deste documento foram testados quanto à atividade inibidora de alvos de JAK de acordo com a análise in vitro a seguir, descrita em Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94104. Os domínios catalíticos da JAK1 humana (a.a. 837-1142), JAK2 (aa 828-1132) e JAK3 (a.a. 781-1124) com uma marcação His N- terminal foram expressos utilizando baculovírus em células de insero e purificados. A atividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 foi testada através da medição da fosforilação de um peptpídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado foi detectado através de fluorescência determinada por tempo homogêneo (HTRF). IC50S dos compostos foram medidos para cada quinase nas reações de 40 microL que contêm a enzima, ATP e 500 nM de peptídeo em tampão Tris de 50 mM (pH 7,8) com NaCl de 100 mM, DTT de 5 mM e 0,1 mg/ml (0,01%) de BSA. Para as medições de 1mM de IC50 , a concentração de ATP nas reações foi de 1mM. As reações foram realizadas à temperatura ambiente durante1hora e, em seguida, paradas com 20 μL de EDTA de 45 mM, 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 em tampão de análise (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação ao anticorpo marcado com Európio ocorreu durante 40 minutos e o sinal de HTRF foi medido em um leitor de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Consulte a Tabela 11 para obter dados relacionados aos compostos dos exemplos. Tabela 11. Dados de IC50 para análise de enzima de JAK (a 1mM de ATP)
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Exemplo B: Análises Celulares
[353] As linhas celulares de câncer dependentes de citocinas e, portanto, de transdução de sinal de JAK / STAT, para o crescimento, podem ser colocadas em placas a 6000 células por poço (formato de placa de 96 poços) em RPMI 1640, FBS de 10% e1ng / mL da citocina apropriada. Os compostos podem ser adicionados às células em DMSO/meio (concentração final de 0,2% de DMSO) e incubadas durante 72 horas a 37 ° C, 5% de CO2. O efeito do composto sobre a viabilidade celular é avaliado usando a Análise de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo (Promega) seguido pela quantificação TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Potenciais efeitos fora do alvo dos compostos são medidos em paralelo utilizando uma linha celular não-conduzida por JAK com a mesma leitura de análise. Todos os experimentos são tipicamente realizados em duplicado.
[354] As linhas celulares acima também podem ser utilizadas para examinar os efeitos dos compostos sobre a fosforilação das quinases de JAK ou substratos à jusante potenciais, como as proteínas de STAT Akt, Shp2 ou Erk. Esses experimentos podem ser realizados seguindo um jejum de citocina durante uma noite, seguido de uma breve pré-incubação com o composto (2 horas ou menos) e estímulo por citocina de aproximadamente1hora, ou menos. As proteínas são então extraídas das células e analisadas por técnicas familiares àqueles versados na técnica, incluindo Western blotting e ELISAs utilizando anticorpos que posam diferenciar entre a proteína fosforilada e a proteína total. Tais experimentos podem usar células normais ou com câncer para investigar a atividade dos compostos na biologia de sobrevivência das células do tumor ou em mediadores da doença inflamatória. Por exemplo, no que diz respeito a esta última, as citocinas, como IL-6, IL-12, IL-23 ou IFN, podem ser utilizadas para estimular a ativação de JAK, resultando na fosforilação de proteína(s) de STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliados pela matriz ou por tecnologia qPCR) ou na produção e / ou secreção de proteínas, como IL-17. A capacidade dos compostos para inibir os efeitos mediados por citocinas pode ser medida utilizando técnicas comum àqueles versados na técnica.
[355] Os compostos desta invenção também podem ser testados em modelos celulares concebidos para avaliar a sua potência e atividade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação JAK2V617F encontrada em distúrbios proliferativos mieloides. Esses experimentos costumam utilizar células dependentes de citocina de linhagem hematológica (por exemplo, BaF / 3) em que as quinases de JAK de tipo selvagem ou mutante são expressadas ectopicamente (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Os pontos finais incluem os efeitos dos compostos sobre a sobrevivência celular, a proliferação e as proteínas JAK, STAT, Akt ou Erk fosforiladas.
[356] Certos compostos desta invenção podem ser avaliados quanto à sua atividade de inibição da proliferação de células T. Essa análise pode ser considerada uma segunda citocina (ou seja, JAK) conduzida por análise de proliferação ou também uma análise simples de supressão imunológica ou inibição da ativação imunológica. O que se segue é um breve resumo de como tais experimentos podem ser realizados. As células mononucleares periféricas do sangue (PBMCs) são preparadas a partir de amostras de sangue completo humano e utilizando o método de separação de Ficoll Hypaque e as células T (fração 2000) podem ser obtidas a partir de PBMC por elutriação. Células T humanas recentemente isoladas podem ser mantidas em meio de cultivo (RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 100 U / ml de penicilina, 100 μg / ml de estreptomicina), a uma densidade de 2 x 106 células/ml a 37 ° C por até 2 dias. Para a análise de proliferação celular estimulada por IL-2, as células T são inicialmente tratadas com fito-hemaglutinina (PHA) com uma concentração final de 10 μg/ml durante 72 horas. Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/poço são plaqueadas em placas de 96 poços e tratadas com compostos a diferentes concentrações no meio de cultivo na presença de 100 U/mL de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37 ° C durante 72 h e o índice de proliferação é avaliado utilizando reagentes luminescentes CellTiter-Glo seguindo o protocolo sugerido pelo fabricante (Promega; Madison, WI).
Exemplo C: Eficácia anti-tumoral in vivo
[357] Os compostos desta invenção podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em camundongos imunocomprometidos. Por exemplo, uma variante tumorigênica da linha celular de plasmacitoma INA-6 pode ser usada para inocular subcutaneamente camundongos SCID (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Animais portadores de tumor podem então ser distribuídos aleatoriamente em grupos de tratamento por veículo ou droga e diferentes doses de compostos podem ser administradas por qualquer quantidade de vias usuais, incluindo oral, i.p. ou infusão contínua utilizando bombas implantáveis. O crescimento do tumor é acompanhando ao longo do tempo utilizando compasso. Além disso, as amostras de tumor podem ser coletadas em qualquer altura após o início do tratamento para análise, como descrito acima (Exemplo B), para avaliar os efeitos do composto sobre a atividade de JAK e das vias de sinalização a jusante. Além disso, a seletividade do(s) composto(s) pode ser avaliada utilizando modelos de xenoenxerto de tumor que são conduzidos por outras quinases conhecidas (por exemplo, Bcr-Abl), como o modelo de tumor K562.
Exemplo D: Teste de Resposta de Hipersensibilidade Retardada ao Contato com a Pele de murino
[358] Os compostos desta invenção também podem ser testados quanto à sua eficácia (dos alvos de JAK de inibição) em modelos de teste de hipersensibilidade retardada de murino conduzido por células T. A resposta de hipersensibilidade de tipo retardado por contato de pele de murino (DTH) é considerada um modelo válido de dermatite de contato clínica e outros distúrbios imunológicos mediados por linfócitos T da pele, como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan; 19(1):37-44). O murino DTH compartilha várias características com a psoríase, incluindo o infiltrado imunológico, o aumento correspondente nas citocinas inflamatórias e a hiperproliferação de queratinócitos. Além disso, muitas classes de agentes que sejam eficazes no tratamento de psoríase na clínica também são inibidores eficazes da resposta de DTH em camundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
[359] No dia 0 e 1, os camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica ao seu abdômen raspado com o antígeno de 2,4,dinitro-fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, as orelhas são medidos quanto à espessura utilizando um micrômetro de engenheiro. Esta medição é registada e utilizada como linha de base. Ambas as orelhas dos animais são então desafiadas por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 μl (10 μl no pavilhão interno e 10 μl no pavilhão auricular externo) a uma concentração de 0,2%. Vinte e quatro a setenta e duas horas depois do desafio, as orelhas são medidas de novo. O tratamento com os compostos de teste é dado ao longo das fases de sensibilização e desafio (dia -1 ao dia 7) ou antes e durante a fase de desafio (geralmente na tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento dos compostos de teste (em diferentes concentrações) é administrado ou sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento às orelhas). A eficácia dos compostos de teste é indicada por uma redução no inchaço das orelhas em comparação à condição sem o tratamento. Os compostos que causam uma redução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em alguns experimentos, os camundongos são desafiados, mas não sensibilizados (control negativo).
[360] O efeito inibitivo (ativação de inibição das vias de JAK- STAT) dos compostos de teste pode ser confirmado por análise imuno-histoquímica. A ativação da(s) via(s) de JAK-STAT resulta na formação e na translocação de fatores de transcrição funcional. Além disso, o influxo de células do sistema imunológico e o aumento da proliferação de queratinócitos também deve proporcionar mudanças no perfila de expressão únicos na orelha que podem ser investigadas e quantificadas. Partes da orelha fixadas com parafina e formalina (coletadas após a fase de desafio no modelo de DTH) são submetidas À análise imuno-histoquímica utilizando um anticorpo que interage especificamente com STAT3 fosforilado (58E12 clone, Cell Signaling Technologies). As orelhas dos ratos são tratadas com compostos de teste, veículo ou dexametasona (um tratamento clinicamente eficaz para psoríase), ou sem tratamento nenhum, no modelo de DTH para comparação. Os compostos de teste e a dexametasona podem produzir alterações de transcrição semelhantes tanto qualitativamente como quantitativamente, e os compostos de teste e a dexametasona podem reduzir o número de células infiltrantes. Tanto a administração sistêmica quanto a tópica dos compostos de teste pode produzir efeitos inibitórios, isto é,, redução do número de células que se infiltram e inibição das alterações da transcrição.
Exemplo E: Atividade anti-inflamatória in vivo
[361] Os compostos desta invenção podem ser avaliados em modelos de roedores ou não-roedores concebidos para replicar uma resposta à inflamação simples ou complexa. Por exemplo, os modelos de roedores de artrite podem ser usados para avaliar o potencial terapêutico dos compostos dosados preventivamente ou terapeuticamente. Estes modelos incluem, mas não estão limitados a, artrite induzida por colágeno em camundongos ou ratos, artrite induzida por adjuvante em ratos e artrite induzida por anticorpos de colágeno. As doenças autoimunes, incluindo, mas não se limitando a, esclerose múltipla, diabetes tipo I, uveoretinite, tirodite, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização das vias respiratórias (asma), lúpus ou colite, também podem ser usadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostos aqui. Estes modelos estão bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares àqueles versados na técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Exemplo F: Modelos animais para o tratamento de olho seco, uveíte e conjuntivite
[362] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de olho seco conhecidos pelos versados na técnica, incluindo, sem se limitar a, modelo de glândula lacrimal de concanavalina A em coelhos (ConA), modelo de escopolamina em camundongos (subcutânea ou transdérmica), modelo de glândula lacrimal em camundongo Botulinumn ou qualquer um dentre uma série de modelos autoimunes de roedores espontâneos que resultam em disfunção de glande ocular (por exemplo, NOD-SCID, MRL/lpr ou NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 and Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade). Os pontos finais nesses modelos podem incluir histopatologia dos flanges oculares e do olho (córnea, etc.) e possivelmente o teste de Schirmer clássico ou versões modificadas deste (Barabino et al.), os quais medem a produção de lágrimas. A atividade pode ser avaliada pela dosagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica), que podem iniciar antes ou depois que a doença mensurável existir.
[363] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de uveíte conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes incluem, mas não estão limitados a, modelos experimentais de uveíte auto-imunes (EAU) e induzida uveíte por endotoxina (EIU). Os experimentos de EAU podem ser realizados em coelhos, ratos e camundongos e podem envolver imunização passiva ou ativa. Por exemplo, qualquer um dentre uma série de antígenos retinais pode ser usado para sensibilizar animais a um imunógeno relevante após o qual os animais podem ser desafiados ocularmente com o mesmo antígeno. O modelo EIU é mais agudo e envolve administração local ou sistêmica de lipopolissacarídeos em doses subletais. Os pontos finais para os modelos EIU e EAU podem incluir exame fundoscópico, histopatologia, entre outros. Estes modelos são analisados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade). A atividade é avaliada pela dosagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica), que podem iniciar antes ou depois que a doença mensurável existir. Alguns modelos listados acima também podem desenvolver esclerite / episclerite, coriodite, ciclite ou irite e são, portanto, úteis na investigação da atividade potencial de compostos para o tratamento terapêutico destas doenças.
[364] Os agentes podem também ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de conjuntivite conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes incluem, mas não estão limitados a, modelos de roedores utilizando porquinhos-da-índia, ratos ou camundongos. Os modelos de porquinhos-da-índia incluem aqueles que utilizam imunização ativa ou passiva e/ou protocolos de desafio imunológico com antígenos como ovalbumina ou tasneira (resenhado em Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade). Modelos de ratos e camundongos são semelhantes em concepção geral àqueles dos porquinhos-da-índia (também resenhado por Groneberg). A atividade pode ser avaliada pela dosagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica), que podem iniciar antes ou depois que a doença mensurável existir. Os critérios para tais estudos podem incluir, por exemplo, análise histológica, imunológica, bioquímica ou molecular de tecidos oculares, como o conjuntivo.
Exemplo G: Proteção dos ossos in vivo
[365] Os compostos podem ser avaliados em vários modelos pré- clínicos de osteopenia, osteoporose ou reabsorção óssea conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, roedores ovariectomizados podem ser usados para avaliar a capacidade dos compostos para afetar os sinais e marcadores de remodelação óssea e/ou de densidade (W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, o qual é incorporado aqui por referÊncia em sua totalidade). Em alternativa, a densidade óssea e a arquitetura podem ser avaliados nos roedores tratados por composto ou control em modelos de osteopenia induzida por terapia (por exemplo, glucocorticoide) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; and id. 58(11), 1674-1686, ambos tendo sido incorporados aqui por referência em sua totalidade). Além disso, os efeitos dos compostos sobre a reabsorção óssea e a densidade podem ser avaliáveis nos modelos de roedores de artrite discutidos acima (Exemplo E). Os pontos finais para todos esses modelos podem variar, mas muitas vezes incluem avaliações histológicas e radiológicas, bem como marcadores de imuno-histologia e bioquímicos apropriados de remodelagem óssea.
Exemplo H: Modelo de Camundongo Transgênico S100A9
[366] Foi previamente demostrado que camundongos transgênicos S100A9 apresentam acumulação de medula óssea de MDSC acompanhada do desenvolvimento de citopenias de linhagem múltipla progressiva e displasia citológica semelhante a MDS. Além disso, a maturação precoce forçada por MDSC de todosos tratamentos com ácido trans-retinoicos ou pela interrupção proteína adaptadora (DAP12) portadora de motivo de ativação (portadora de ITAM) com base em tirosina ativa de imunorreceptor da sinalização de CD33 recuperaram o fenótipo hematológico e mitigaram a doença. Esse sistema pode ser útil para testas os efeitos na inibição de JAK1 em doenças semelhantes a MDS em um modelo pré-clínico. J. Clin. Invest., 123(11):4595-4611 (2013), Com efeito, um inibidor seletico de JAK1 é dosado por gavagem oral. A capacidade do composto de reduzir as citopenias e a displasia citológica observadas nos camundongos transgênicos S100A9 é monitorada.
[367] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão aparentes para àqueles versados na técnica a partir da descrição citada acima. Tais modificações destinam-se também a estar no escopo das reivindicações em anexo. Cada uma das referências citadas no presente pedido de patente, incluindo todas as patentes, pedidos de patentes e publicações, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Claims (28)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I
Figure img0057
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: Cy1 é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, cada uma dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 grupos independentemente selecionados de R3, R4, R5, e R6; Y é N ou CH; R1 representa um grupo alquila C1-6, ou C1-6 haloalquila, em que cada alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados independentemente a partir de flúor, alquila C1-3, e -CF3,; R2 é H ou alquila C1-3; em que a referida alquila C1-3 é facultativamente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, -OH, -O (alquila C1-3), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, NH2, -NH (alquila C1-3), e -N (alquila C1-3)2; ou R3 é H, F, Cl, -CN, alquila C1-3, Fluoroalquila C1-3, -O (alquila C1-3), ou -O (Fluoroalquila C1-3); R4 é H, F, Cl, -CN, alquila C1-3, Fluoroalquila C1-3, -O (alquila C1-3), ou -OC (Fluoroalquila C1-3); R5 é H, F, Cl, -CN, alquila C1-3, Fluoroalquila C1-3, -O (alquila C1-3), ou -OC (Fluoroalquila C1-3); R6 é H, F, Cl, -CN, alquila C1-3, Fluoroalquila C1-3, -O (alquila C1-3), ou -OC (Fluoroalquila C1-3); R7 é H, alquila C1-3, em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de OH e -OCH3; R8 é H, F, Cl, alquila C1-3, ou C1-3 haloalquila; R9 é H ou alquila C1-3, em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de OH; e R10 é H ou alquila C1-3, em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de OH .
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula Ia:
Figure img0058
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N ou CR4; e W é N ou CR6.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula Ia:
Figure img0059
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: X é N ou CR4; W é N ou CR6; Y é N ou CH; R1 representa um grupo alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, em que a dita alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados independentemente a partir de flúor, C1-3 alquila, e -CF3; R2 é H ou alquila C1-3; em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, -OH, -O (alquila C1-3), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, NH2, -NH (alquila C1-3), e -N (alquila C1-3)2; ou R3 é H, F, Cl, -CN, alquila C1-3, -OCF3, -CF3 ou -O (alquila C1-3); R4 é H, F, Cl, -CN, alquila C1-3, ou -O (alquila C1-3); R5 é H, F, Cl, -CN, alquila C1-3, ou -O (alquila C1-3); R6 é H, F, Cl, -CN, ou alquila C1-3; R7 é H ou alquila C1-3, em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de OH; R8 é H, F, Cl, alquila C1-3, ou C1-3 haloalquila; R9 é H ou alquila C1-3, em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de OH; R10 é H ou alquila C1-3, em que a referida alquila C1-3 está opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de OH; .
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila, em que a referida C1-6 alquilaé opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3, e metila; R2 é H ou metila; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; R5 é H ou F; R6 é H ou F; R7 é H, metila, etila ou HO-CH2-; R8 é H ou metila; R9 é H, metila ou etila; e R10 é H, metila, etila ou HO-CH2-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) Y é N; ou b) Y é CH.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) X é N; ou b) X é CR4; ou c) X é CR4 e R4 é H ou F.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) W é N; ou b) W é CR6; ou c) W é CR6 e R6 é H, F, ou Cl; ou d) W é CR6 e R6 é H ou F; ou e) W é CR6 e R6 é H.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou F.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R5 é H ou F.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) R2 é H ou metila; ou b) R2 é H.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) R1 é C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila, em que a referida C16 alquilaé cada uma opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, -CF3, E metila; ou b) R1 é isopropila, etila, 1-metilpropila, 2,2,2-triflúor-1- metiletila, 1-ciclopropiletila, ciclopropila, 1-trifluoromethilcicopropila, 1- ciclopropil-2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, ou 2,2-difluoroetila; ou c) R1 é isopropila, etila, 1-metilpropila, ou 2,2,2-triflúor-1- metiletila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R7 é H, metila, etila, ou HO-CH2-.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) R8 é H ou metila; ou b) R8 é H.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) R9 é H, metila ou etila; ou b) R9 é H; ou c) R9 é metila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) R10 é H, metila, etila, ou HO-CH2-; ou b) R10 é H; ou c) R10 é metila; ou d) R10 é etila; ou e) R10 é HO-CH2-.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e 6 a 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: a) possui a Fórmula II:
Figure img0060
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou b) possui a Fórmula III:
Figure img0061
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou c) possui a Fórmula IV:
Figure img0062
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou d) possui a Fórmula IIa:
Figure img0063
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou e) possui a Fórmula IIIa:
Figure img0064
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou f) possui a Fórmula IVa:
Figure img0065
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado entre: 5-[3-(cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N- [(1 S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2- carboxamida; 5-[3-(cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N- isopropilpirazina-2-carboxamida; 4-[3-(cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N- isopropilbenzamida; 4-[3-(cianometil)-3-(3'-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-2,5- diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida; 4-[3-(1H,1'H-4,4'-Bipirazol-1-il)-3-(cianometil)azetidina-1-il]- 2,5-diflúor-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida; 5-[3-(cianometil)-3-(3,3'-dimetil-1H,1’H-4,4*-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N- isopropilpirazina-2-carboxamida; 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida; 5-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1’H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N-isopropilpirazina-2-carboxamida; 5-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1’H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida; 5-[3-(cianometil)-3-(3-metil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N-isopropilpirazina-2-carboxamida; 5-[3-(cianometil)-3-(3*-etil- 1H, 1*H-4,4*-bipirazol-1- il)azetidina-1-il]-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]pirazina-2-carboxamida; 4-(3-(cianometil)-3-[3'-(hidroximetil)-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1- il]azetidina-1-il} -2,5-diflúor-N-[(1 S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida; 4-{3-(cianometil)-3-[3-(hidroximetil)-3'-metil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il]azetidina-1-il}-2,5-diflúor-N-[(1 S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil- 1H,1’H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor- 1-metiletil]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Sal, caracterizado pelo fato de que é selecionado entre: ácido fosfórico 4-[3 -(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida; sal de 4-[3 -(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida de ácido clorídrico; sal de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida de ácido bromídrico; e sal de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida de ácido fosfórico.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil- 1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2- trifluoro-1-metiletil]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Método de inibição de uma atividade de JAK1, caracterizado pelo fato de que compreende: a) o contato in vitro de JAK1 com um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20; ou b) o contato in vitro de JAK1 com um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que o referido composto ou sal é seletivo para JAK1 sobre JAK2.
23. Composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de uma doença autoimune, um câncer, um distúrbio mieloproliferativo, uma doença inflamatória, uma doença de reabsorção óssea, ou rejeição de transplante de órgãos.
24. Composto ou sal para uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que: a) a referida doença autoimune é uma doença de pele, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, diabetes do tipo I, lúpus, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, ou distúrbio autoimune da tiroide; ou b) a referida doença autoimune é artrite reumatoide; ou c) a referida doença autoimune é uma doença de pele; ou d) a referida doença de pele é a dermatite atópica, a psoríase, a sensibilização da pele, irritação da pele, erupção cutânea, dermatite de contato ou sensibilização alérgica de contato.
25. Composto ou sal para uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que: a) o referido câncer é um tumor sólido; ou b) o referido câncer é o câncer da próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer da mama, câncer do pulmão, câncer da tiroide, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman ou do câncer do pâncreas; ou c) o referido câncer é linfoma, leucemia, ou mieloma múltiplo.
26. Composto ou sal para uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que: a) o referido distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose primária (PMF), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), hipereosinofilia (HES), mielofibrose idiopática (FMI), ou doença sistémica de mastócitos (SMCD); ou b) o referido distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose; ou c) o referido distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose primária (PMF); ou d) o referido distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera pós mielofibrose (pós PV MF); ou e) o referido distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose trombocitemia essencial pós-(pós ET MF).
27. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento para: a) uma síndrome mielodisplásica (MDS); ou b) uma síndrome mielodisplásica (MDS), em que a referida síndrome mielodisplásica é selecionada de citopenia refractária com displasia unilineage (RCUD), anemia refractária com sideroblastos em anel (ARSA), citopenia refractária com displasia de multilinhagens, anemia refractária com excesso de blastos-1 (RAEB-1), anemia refractária com excesso de blastos (RAEB-2-2), síndrome mielodisplásica, categorias (MDS-L), e síndrome mielodisplásica associadas com del isolado (5q).
28. Processo de preparação do sal de ácido fosfórico de 4- [3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidina-1-il]- 2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) dissolução do sal do ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)- 3-(3', 5'-dimetil-1H,1’H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidina-1-il]-2,5-difluoro-N- [(1S)-2,2,2-triflúor-1-metiletil]benzamida em metanol a uma temperatura desde cerca de 40° C até cerca de 70° C para formar uma primeira mistura; (b) adição de n-heptano na primeira mistura, a uma temperatura desde cerca de 40o C até cerca de 70o C para formar uma segunda mistura; e (c) o arrefecimento da segunda mistura para fornecer o sal do ácido fosfórico de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'- bipirazol-1-il)azetidina-1-il]-2,5-diflúor-N-[(1S)-2,2,2-triflúor-1- metiletil]benzamida.
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