EA020372B1

EA020372B1 - Стимуляторы секреции инсулина - производные пиридопиразинонов, способы их получения и их применение для лечения диабета

Info

Publication number: EA020372B1
Application number: EA201001405A
Authority: EA
Inventors: Жерар Боттон; Эрик Валёр; Мишлине Кергоат; Кристине Шарон; Самер Эльбаваб
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2008-03-05
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2014-10-30
Also published as: JP6031079B2; HUE033849T2; DK2247292T3; ES2632964T3; WO2009109341A1; JP2015034184A; ZA201007061B; AU2009221213A1; JP5735806B2; IL207722A0; AR070796A1; EA201001405A1; PT2247292T; US8178556B2; BRPI0908569B1; JP2011514896A; EP2247292B1; BRPI0908569B8; US8609689B2; BRPI0908569A2

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным пиридопиразинона формулы (I)где X, Y, Z, W, А и R1 принимают значения, определенные в п.1, в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных пиридопиразинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиридопиразинона формулы (I)

К1

I

(I) где Х, Υ, Ζ, ^, А и К1 принимают значения, определенные в п.1, в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных пиридопиразинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий.

(57)

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным пиридопиразинона формулы (I) в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных пиридопиразинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий.

Предпосылки создания изобретения

Сахарный диабет 2 типа является одним из самых распространённых в мире заболеваний. В 2007 г. его уровень распространения оценивался в 5,9% (246 млн человек) взрослого населения и находится в непрерывном росте. Это заболевание является более серьезным, так как оно может привести к тяжелым микро- и макроосложнениям, которые могут привести к потере трудоспособности или смертельным случаям, поскольку диабет является главным фактором риска сердечно-сосудистого заболевания и удара.

Диабет 2 типа характеризуется гипергликемией и натощак, и после приема пищи вследствие двух главных дефектов: резистентности к инсулину на уровне целевых тканей и изменения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Это последнее отклонение от нормы, вероятно, проявляется очень рано, поскольку оно присутствует на стадии нарушения толерантности к глюкозе (ЮТ) (Мйтакои и др., N. Еид1. 1. Меб. 326: 22-29, 1992). В британском проспективном исследовании сахарного диабета (ИК РгокресИуе Э1аЬе1ек 81ибу, υΚΡΌ8) зарегистрировано, что 50% функционирования β-клеток потеряно уже на момент диагностирования диабета, что указывает на то, что ухудшение функционирования βклеток может начинаться за 10-12 лет до диагностирования диабета (Но1таи, Э|аЬе1ек Век. Сйи. Ргас1. 40: 821, 1998 или υΚΡΌ8 Сгоир, 1НаЬе1ек 44: 1249-58, 1995).

Неполноценная секреция инсулина является следствием количественного и качественного повреждения β-клеток, то есть уменьшения массы β-клеток и специфического дефекта секреции инсулина в ответ на глюкозу, особенно первой фазы секреции, так как ответ на неглюкозные стимуляторы секреции на данной фазе сохранен (РГеИег и др., Ат. 1. Меб. 70: 579-88, 1981). Важность восстановления нормального профиля секреции инсулина в ответ на глюкозу с целью сохранения гликемического контроля в нормальном диапазоне подтверждена исследованиями на добровольцах, не страдающих диабетом, показывающими, что задержка первой фазы секреции инсулина в ответ на глюкозу приводит к непереносимости глюкозы (Са11ек-Ексаибои и др., Э1аЬе1ек 36: 1167-72,1987).

Пероральные антидиабетические средства для лечения пациентов с диабетом 2 типа, такие как сульфонилмочевины или глиниды, известны тем, что индуцируют секрецию инсулина путем связывания с сульфонилмочевинным рецептором на К-АТФ каналах β-клеток, что приводит к увеличению внутриклеточного кальция и экзоцитоза инсулина. Таким образом, эта секреция инсулина полностью независима от уровня глюкозы в плазме и лечение этими молекулами обычно индуцирует пролонгированную гиперинсулинемию, что может привести к некоторым побочным эффектам, таким как тяжелая гипогликемия, увеличение массы тела и увеличение сердечно-сосудистого риска. Кроме того, пролонгированная гиперинсулинемия, наблюдаемая при лечении сульфонилмочевиной, без защитного действия на массу βклеток, должна привести к вторичному повреждению через истощение β-клеток, еще одному опасному побочному эффекту этих соединений.

Новое лечение диабета 2 типа должно восстановить нормальный профиль секреции инсулина именно в ответ на глюкозу, наряду с сохранением или увеличением массы β-клеток. Это наблюдается с СЬР-1 аналогами, такими как эксенатид или лираглутид, но эти молекулы являются пептидами и должны быть введены парентеральным путем.

Такие характеристики для новых соединений с небольшими молекулами для перорального введения были бы большим преимуществом перед другими противодиабетическими препаратами.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) являются стимуляторами секреции инсулина, полезными для лечения диабета и связанных с ним патологий. Они снижают уровни глюкозы в крови путем восстановления нарушенной стимулируемой глюкозой секреции инсулина при диабете 2-го типа.

Заявка на патент \УО 2007020521 раскрывает производные пиридопиразинона в качестве ингибиторов ΡΌΕ V.

ЕР 770079 раскрывает производные пиридопиразинона в качестве ингибиторов ΡΌΕ IV и ΤΝΕ.

Заявка на патент \УО 2004031189 раскрывает производные пиридопиразинона в качестве антагонистов рецепторов рилизинг фактора кортикотропина для лечения тревоги и депрессии.

и8 4296114 описывает производные пиридопиразинона в качестве противовоспалительных средств.

Ни один из документов уровня техники не раскрывает производные пиридопиразинона с антидиабетической активностью.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на производные пиридопиразинона формулы (I). Указанные производные полезны для лечения диабета и связанных с ним патологий. Производные пиридопиразинона в соответствии с изобретением имеют следующую формулу (I):

- 1 020372

где один атом из X, Υ, Ζ, означает атом азота, а другие означают атом углерода, замещенный заместителем, выбранным из водорода, Т;

А означает фенил, гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пиридила; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Т;

К1 означает алкил, алкилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, К3К4Ы-алкил; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Т;

предпочтительно К.1 означает этил; изопропил; бутил; 2,2-дифторэтил; 2-метоксиэтил; циклопропил; циклопропилметил, циклобутил;

Т означает гидрокси, галоген, трифторметил, карбокси, алкил;

К3 и К4 независимо выбраны из низшего алкила;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) могут быть выбраны из:

1-циклопропил-3-(4-фторфенил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-она,

1-циклопропил-3-[4-(трифторметил)фенил]пиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-она,

1- циклопропил-3-фенилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-она,

2- (3-хлорфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-(2,2-дифторэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-6-метилпиридо[2,3-Ь)пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-7-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-8-метилпиридо[2,3-Ь)пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-циклопропилметилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-изопропиллиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-фторфенил)-4-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2- (4-фторфенил)-4-изопропиллиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

3- (4-хлорфенил)-1-циклопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-она,

4- (2,2-дифторэтил)-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-(2,2-дифторэтил)-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-(2,2-дифторэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметилфенил)-пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-(2-метоксиэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-(циклопропилметил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]-пиразин-3(4Н)она,

4-бутил-2-(4-хлорфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклобутил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(3-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(3-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-метоксилиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

- 2 020372

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-7-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-8-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(4-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(4-трифторметил фенил )-8-метилпиридо[2,3-Ь]-пиразин-3(4Н)она,

4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-8-метилпиридо[2,3-Ь]-пиразин-3(4Н)она,

4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропилметил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она 4-циклопропилметил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопропилметил-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопропилметил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-изопропил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 2-(2-хлорфенил)-4-циклопропиппиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопропил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопролил-2-(2-метоксифенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопрог1ил-2-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 2-(2,4-дихлорфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 2-(2-этоксифенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопропил-2-(2-тиенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-циклопропил-2-(2-фурил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-(2-гидроксиэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксипропил)пирцдо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-фторфенил)-4-(3-гидроксипропил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она, 4-(3-гидроксипропил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь)пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлор-2-мети лфени л)-4-(2-гидроксиэтил) п и ридо[2,3-Ь] пиразин-3(4Н )-она,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]п ирази н-3 (4Н)-она,

2-(4-фтор-2-метил фенил )-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-(2,4-д и метил фенил) п иридо[2,3-Ь]пиразин-3(4 Н)-о на,

2-(4-хлорфенил)-4-[2-(диэтиламино)этил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

1- этил-3-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она,

2- (4-хлорфенил)-4-(циклопропилметил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-циклопропил-2-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она,

4-этил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она;

а также их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения согласно изобретению формулы (I) согласно вышеприведенному определению содержащие достаточно кислотную функцию, или достаточно основную функцию, или обе, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органической или минеральной кислоты или орга

- 3 020372 нического или минерального основания.

Выражение фармацевтически приемлемые соли относится к относительно нетоксичным минеральным и органическим солям присоединения кислоты и солям присоединения основания соединений настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены ίη 8Йи во время заключительного выделения и очистки соединений.

В частности, соли присоединения кислоты могут быть получены с помощью отдельной реакции очищенного соединения в его очищенной форме с органический или минеральной кислотой и выделения таким образом образованной соли. Получающиеся соли представляют собой, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, трифторацетаты, 2-нафталинсульфонаты, паратолуолсульфонаты.

Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям с органическими или неорганическими основаниями. В частности, соли присоединения основания могут быть получены с помощью отдельной реакции очищенного соединения в его очищенной форме с органическим или неорганическим основанием и выделения таким образом образованной соли. Получающиеся соли представляют собой, например, соли металлов, особенно соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и соли переходных металлов (таких как натрий, калий, кальций, магний, алюминий), или соли, полученные с основаниями, такими как аммиак или вторичные или третичные амины (такие как диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, морфолин), или с основными аминокислотами, или с аминосахарами (такими как меглюмин), или с аминоспиртами (такими как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол).

Изобретение также относится к солям, используемым для хирального разделения рацематов.

В качестве примеров можно использовать следующие хиральные кислоты:

(+)-Э-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-Ь-ди-О,О'-п-толуил-Ьвинная кислота, (+)-Э-ди-О,О'-п-толуил-Ь-винная кислота, (К.)-(+)-яблочная кислота, (8)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфорная кислота, (-)-камфорная кислота, Я-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота, (+)-камфановая кислота, (-)-камфановая кислота, (8)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (К.)-(+)-2фенилпропионовая кислота, О-(-)-миндальная кислота, Ь-(+)-миндальная кислота, Ό-винная кислота, Ьвинная кислота или любые их смеси. В качестве примеров можно использовать следующие хиральные амины: хинин, бруцин, (8)-1-(бензилоксиметил)пропиламин(111), (-)-эфедрин, (48.5К.)-(+)-1.2.2.3.4тетраметил-5-фенил-1,3-оксазолидин, (К.)-1-фенил-2-п-толилэтиламин, (8)-фенилглицинол, (-)-Νметилэфедрин, (+)-(28,3К.)-4-диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол, (8)-фенилглицинол, (8)-αметилбензиламин или любые их смеси.

Использованный здесь термин пролекарство относится к любому соединению, которое после введения биологической системе образовывает лекарственное вещество (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакции(й) и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й).

В соответствии с настоящим изобретением и как используется в этом документе, следующим терминам дают определение со следующими значениями, если явно не определено иначе.

Термин арил относится к ароматическим группам, которые имеют 5-14 атомов кольца и по меньшей мере одно кольцо, имеющее конъюгированную пи (тг) электронную систему, и включает биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещенными. Пригодные арильные группы включают фенил, нафтил, бифенил, антрил, фенантрил, инденил и т.п.

Термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклам из 5-14 атомов кольца, содержащим от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов кольца в ароматическом кольце, а оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. Пригодные гетероатомы включают О, 8, Ν. Пригодные гетероарильные группы включают фуранил, бензофуранил, тиенил, пиридил, пиридил-Л-оксид, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, триазолил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, индазолил, изотиазолил, индолил, оксадиазолил и т.п.

Термин циклоалкил означает насыщенные карбоциклические кольца, необязательно замещенные, и включает моно-, би- и трициклические соединения, включающие от 3 до 10 атомов углерода. Пригодными циклоалкильными группами являются: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, адамантил и т.п.

Термин гетероциклоалкил относится к необязательно замещенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим радикалам, включающим один или несколько гетероатомов, предпочтительно выбранных из числа О, 8 и Ν, необязательно в окисленном состоянии (в случае 8 и Ν), и необязательно одну или несколько двойных связей. По меньшей мере одно из колец предпочтительно включает от 1 до 4 внутрикольцевых гетероатомов, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов. Наиболее предпочтительно, гетероциклоалкильный (или просто гетероциклический) радикал включает одно или несколько колец, каждое из которых имеет от 5 до 8 узлов. Примерами гетероциклических радикалов являются: морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, оксазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пиразолидинил, 1,3-диоксоланил, пирролидинил, пиранил, дигидропиранил, изоксазолидинил, имидазолил, имидазолидинил и т.п.

Термин алкил относится к насыщенным алифатическим группам, в том числе к группам с нераз

- 4 020372 ветвленной и разветвленной цепью. Пригодные алкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, гексильную, октильную, деканоильную, додеканоильную, гексадецильную, октадецильную группы и т.п.

Термин алкилен относится к двухвалентному радикалу, полученному из алкильного радикала после удаления одного атома водорода.

Термин алкенил относится к ненасыщенным группам, включающим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и включает группы с неразветвленной, разветвленной цепью и циклические группы. Пригодные алкенильные группы, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, включают этенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил и т.п.

Термин алкинил относится к ненасыщенным группам, включающим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и включает группы с неразветвленной, разветвленной цепью и циклические группы; и необязательно включает по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Пригодные алкинильные группы, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, включают этинил, 2-пропинил, 2бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил и т.п.

Термин арилалкил относится к алкильной группе, предпочтительно алкильной группе, имеющей от 1 до 20 атомов углерода, замещенной арильной группой. Пригодные арилалкильные группы включают бензил, пиколил и т.п.

Термин алкокси относится к группе алк-О-, где алк означает алкильную группу.

Термин арилокси относится к группе арил-О-.

Термин арилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной арилоксигруппой.

Термин арилалкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной арилалкоксигруппой.

Термин арилалкокси относится к группе арил-алк-О-, где алк означает алкильную группу.

Термин арилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной арилтиогруппой.

Термин арилалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной арилалкилтио.

Термин гетероарилалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.

Термин гетероарилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилоксигруппой.

Термин гетероарилалкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилалкоксигруппой.

Термин гетероарилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилтиогруппой.

Термин гетероарилалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероарилалкилтиогруппой.

Термин гетероциклоалкилалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкильной группой.

Термин гетероциклоалкилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилоксигруппой.

Термин гетероциклоалкилалкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилалкоксигруппой.

Термин гетероциклоалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилтиогруппой.

Термин гетероциклоалкилалкилтиоалкил относится к алкильной группе, замещенной гетероциклоалкилалкилтиогруппой.

Термин арилалкенил относится к алкенильной группе, замещенной арильной группой.

Термин арилалкинил относится к алкинильной группе, замещенной арильной группой.

Термин алкилоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной алкилоксигруппой.

Термин циклоалкилалкил относится к алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой.

Термин низший, упомянутый здесь применительно к органическим радикалам или соединениям соответственно, означает, например, вплоть до 10, предпочтительно вплоть до 6 и преимущественно от одного до четырех атомов углерода. Такие группы могут иметь неразветвленную, разветвленную или циклическую цепь.

Термин арилсульфонилалкил относится к группе арил-8О₂-алк, где алк означает алкильную группу.

Термин алкилтио относится к группе алк-δ-, где алк означает алкильную группу.

Термин галоген относится к атому фтора, брома или хлора.

- 5 020372

Термин амидино относится к группе -Ο(ΝΚ3)-ΝΚ3Κ4, где В3В4 принимает значения, определенные выше, и все радикалы, за исключением водорода, необязательно замещены.

Соединения изобретения в соответствии с формулой (I) проявляют гипогликемическое действие и являются полезными при лечении патологий, связанных с синдромом резистентности к инсулину.

Резистентность к инсулину характеризуется снижением действия инсулина (ср/Ртеззе Мебюа1е, (1997), 26(14), 671-677) и вовлекается во многие патологические состояния, такие как диабет и, в частности, инсулиннезависимый диабет (диабет II типа или ΝΙΌΌΜ), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия и также определенные сердечные, микро- и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатию и невропатию. В этом отношении ссылка должна быть сделана, например, на ϋίαЬе1С8, 37, (1988), 1595-1607; 1оигиа1 о£ Э1аЬе1е8 аиб Из сотрНсабоиз, 12, (1998), 110-119; Ногт. Вее., 38, (1992), 28-32.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) согласно вышеприведенному определению и/или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, разбавителями или эксципиентами. Специалист в данной области техники осведомлен о всем многообразии таких соединений - носителей, адъювантов, разбавителей или эксципиентов, пригодных для составления фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться различными путями, включая пероральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, ректальный, внутрислизистый или подкожный. Они таким образом будут представлены в форме инъецируемых растворов или суспензий или в форме мультидозовых флаконов, в форме обыкновенных или покрытых таблеток, таблеток с сахарным покрытием, слоистых капсул, желатиновых капсул, пилюль, саше, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для подкожного применения в полярном растворителе или для внутрислизистого применения. Эксципиентами, которые пригодны для таких путей введения, являются фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, лактоза и т.п. эксципиенты для твердых форм. Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля.

Для парентерального введения наиболее подходящими для применения разбавителями являются вода, водные растворы, физиологические и изотонические растворы.

Например, в случае перорального введения, например в форме гранул, таблеток или покрытых таблеток, пилюль, капсул, желатиновых капсул, гелей, облаток или порошков, пригодная дозировка соединений составляет между около 0,1 и около 100 мг/кг, предпочтительно между около 0,5 и около 50 мг/кг, более предпочтительно между около 1 и около 10 мг/кг и наиболее предпочтительно между около 2 и около 5 мг/кг массы тела в сутки.

Если типичные массы тела принимают равными 10 и 100 кг, с целью иллюстрации суточного диапазона доз для перорального введения, который можно использовать и как описано выше, пригодные дозировки соединений формулы (I) будут находиться между около 1-10 и 1000-10000 мг/в сутки, предпочтительно между около 5-50 и 500-5000 мг/в сутки, более предпочтительно между 10-100 и 100-1000 мг/в сутки и наиболее предпочтительно между 20-200 и 50-500 мг/в сутки.

Следует понимать, однако, что индивидуальный уровень дозы для какого-либо отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности отдельного используемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, подлежащего лечению; времени и пути введения; скорости экскреции; других лекарственных препаратов, которые были введены ранее; и серьезности отдельного заболевания, подвергающегося лечению, что хорошо понятно специалисту в данной области.

Как отмечалось ранее, составы настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-вводе или вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть введен в виде болюса, электуария или пасты.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), а также его рацемическим формам, таутомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, эпимерам и полиморфам, и их смесям и их фармацевтически приемлемым солям для приготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией; для приготовления лекарственного средства, которое вызывает секрецию инсулина в ответ на концентрацию глюкозы, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предупреждения и/или лечения диабета II типа и патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; для лечения заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия, воспалительные процессы, микроангиопатия, макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для снижения гипергликемии, для лече

- 6 020372 ния дислипидемии и ожирения; или для лечения заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда.

Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере соединения общей формулы (I), а также его рацемических форм, таутомеров, энантиомеров, диастереоизомеров, эпимеров и полиморфов и их смесей и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предупреждения и/или лечения диабета II типа и патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; для лечения заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия, воспалительные процессы, микроангиопатия, макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для снижения гипергликемии, для лечения дислипидемии и ожирения; или для лечения заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) согласно вышеприведенному определению, в соответствии со следующими образцовыми методами, показанными на схеме 1 (получение промежуточных соединений - диаминопиридиновых производных); схеме 2 (метод А) или схеме 3 (метод В), на которых X, Υ, Ζ, К1, А принимают значения, определенные выше для формулы (I) и На1 означает атом галогена, предпочтительно С1 или Вг.

Следующие схемы приведены для репрезентативных целей и исключительно для цели облегчения репрезентации. Излишне говорить, что, в зависимости от природы соединений формулы (I), подлежащих получению, представленные методики могут быть приспособлены специалистом в данной области техники путем выбора соответствующих исходных веществ, в которых природа заместителей К1 и А может быть изменена, особенно в виде функции природы и длины заданной цепи.

Соединения, полезные в соответствии с изобретением, можно получить, если не указано более точно, путем применения или приспособления известных методов, которые подразумевают методы, используемые ранее или описанные в литературе, патентах или заявках на патент, источнике С11С1шса1 АЬйгасй и в Интернете.

Получение промежуточных соединений - диаминопиридиновых производных

Схема 1

где На1 означает атом галогена, предпочтительно С1, Вг;

К1 принимает значения, определенные выше для формулы (I);

X, Υ, Ζ и принимают значения, определенные выше для формулы (I).

Аминонитропиридиновые производные формулы (2) получают с помощью реакции галонитропиридинового производного формулы (1) с амином в присутствии по меньшей мере 1 экв. основания, такого как карбонат натрия или калия, карбонат цезия, или в присутствии по меньшей мере 2 экв. рассматриваемого амина, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч. Диаминопиридиновые производные формулы (3) могут быть получены из соединений формулы (2) путем восстановления нитрогруппы до соответствующего первичного ароматического амина. В предпочтигельные методах используют металл, такой как Ζη, 8и или Ре, в кислотах, таких как водная НС1. В других предпочтительных методах используют металл в низшей степени окисления, например хлорид 8и(П) в НС1. Особенно предпочтительным является восстановление с помощью каталитического гидрирования, при котором используется металлический катализатор, выбранный из металлов, таких как Рй, Ρΐ или N1, предпочтительно Рй на угле или никель Ренея, в растворителях, таких как метанол, этанол, тетрагидрофуран.

- 7 020372

Получение производных пиридопиразинона

Г (X ^νν νη₂ (3)	Схема 2 - метод А О	А. \|	Н1 I ίί Г
	νν	10 <>0 N А (1)

Этот метод является особенно пригодным для соединений формулы (I), где Вх означает На1, ОВе (где Ве означает водород, низший алкил);

На1 означает атом галогена, предпочтительно С1, Вг;

В1 принимает значения, определенные выше для формулы (I);

А принимают значения, определенные выше для формулы (I);

Пиридопиразиноны формулы (I) получают с помощью циклизации соединений формулы (3) с αкетокислотным производным в растворителе, таком как, например, метанол, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА) или толуол, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение от 1 до 36 ч.

	Схема 3	- метод В
К1 I II уу νη₂ (3}	0	К1 ► ΐΧϊ УУ N < (5)
\|	НО.. _ХА В	П1 \|
γΑγΝγΟ Ц/ААвг (6)	ОН ----------_>	III УУ Ν Α (О

Гидроксипиридопиразиноны формулы (5) получают путем циклизации соединений формулы (3), например, с хлор(оксо)ацетатными производными в присутствии по меньшей мере одного эквивалента основания, неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, ацетонитрил, ДМФА, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч.

Бромпроизводные формулы (6) получают с помощью бромирования соединений формулы (5) с использованием бромирующего агента, такого как РОВг₃, в инертном растворителе, таком как 1,2дихлорэтан, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч.

Пиридопиразиноны формулы (I) получают с помощью реакции бромсодержащих соединений формулы (6) с производными бороновой кислоты или их сложными эфирами, в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, и катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин) палладия(П), в инертном растворителе, таком как диметилформамид или толуол, при температуре между 20°С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч.

Примеры, которые следуют ниже, иллюстрируют изобретение, однако, без его ограничения. Используемые сходные вещества являются известными продуктами или продуктами, полученными в соответствии с известными методиками. Процентные значения, если не указано особо, выражены на основе массы.

- 8 020372

Соединения, в частности, характеризовали с помощью следующих аналитических методов. Спектр ЯМР получали с использованием ЯМР спектрометра Вгикег Луаисе ΌΡΧ 300 МГц. Массы определяли с помощью ВЭЖХ, скомбинированной с масс-детектором Лдйеи! 8епе® 1100. Температуры плавления (т.пл.) измеряли на блоке 8!иай ЗаепбПс.

Примеры

Пример 1. Х-(циклопропилметил)-3-нитропиридин-2-амин

г (18,9 ммоль) 2-Хлор-3-нитропиридина и 5 г (70,3 ммоль) циклопропилметиламина в 12 мл тетрагидрофурана нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3,5 г Ν(циклопропилметил)-3-нитропиридин-2-амина в виде желтого масла. Выход: 95,7%.

ЯМР '11 (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,06 (т, 2Н), 0,24 (т, 2Н), 0,95 (т, 1Н) 3,22 (ΐ, 1Н), 6,53 (т, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,31 (т, 1Н).

Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 1. Пример 1-2. №(2,2-дифторэтил)-3-нигропиридин-2-амин

Ο₇Η₁Ρ₂Ν₃Θ₂ = 203,15. Масс-спектрометрия М+1=204.

Пример 1-3. №циклопропил-3-нитропиридин-2-амин

Ο₈Η₉Ν₃Θ₂ = 179,18. Масс-спектрометрия М+1=180,0.

Пример 1-4. №(циклопропил)-3-нитропиридин-4-амин

ЯМР '11 (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,46 (т, 2Н), 0,67 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 8,05 (®, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 8,79 (®, 1Н).

Пример 1-5. №(циклопропилметил)-3-нигропиридин-4-амин

ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,20 (т, 2Н), 0,39 (т, 2Н), 1,05 (т, 1Н), 3,17 (ΐ, 2Н), 6,94 (б, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,33 (®, 1Н), 8,91 (®, 1Н).

Пример 2. ^-(циклопропилметил)пиридин-2,3-диамин

- 9 020372

К раствору 3,5 г (18,1 ммоль) М-(циклопропилметил)-3-нитропиридин-2-амина в 36 мл метанола добавляли 700 мг 5%-ного палладия на угле. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре под атмосферой водорода при комнатном давлении. Катализатор отфильтровывали на целите и фильтрат упаривали под вакуумом с получением 3,1 г Ы²-(циклопропилметил)пиридин-2,3диамина в виде твердого вещества. Выход: 99,5%.

ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,00 (т, 2Н), 0,24 (т, 2Н), 0,89 ((т, 1Н), 2,96 (ΐ, 2Н), 4,5 (8, 2Н), 5,37 (ΐ, 1Н), 6,15 (т, 1Н), 6,44 (б, 1Н), 7,13 (16, 1Н).

Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 2. Пример 2-2. Ы²-(2,2-дифторэтил)пиридин-2,3-диамин

С₇Н₉ Р₂ Ν₃ = 173,16. Масс-спектрометрия М+1=174,1.

Пример 2-3. ^-циклопропилпиридин-2,3-диамин

С₈Н_П^ =149,19. Масс-спектрометрия М+1=150,1.

Пример 2-4. ^-циклопропилпиридин-3,4-диамин

ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,29 (т, 2Н), 0,61 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н), 4,40 (8, 2Н), 5,65 (8, 1Н), 6,50 (6, 1Н), 7,49 (т, 2Н).

Пример 2-5. ^-(циклопропилметил)пиридин-3,4-диамин

ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,02 (т, 2Н), 0,28 (т, 2Н), 0,84 (т, 1Н), 2,74 (ΐ, 2Н), 4,41 (8, 2Н), 5,19 (т, 1Н), 6,14 (6, 1Н), 7,35 (6, 1Н), 7,41 (8, 1Н).

Метод А.

Пример 3. 2-(4-хлорфенил)-4-циклопропилметилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

430 мг (2,63 ммоль) ^-(циклопропилметил)пиридин-2,3-диамина и 485,4 мг (2,63 ммоль) (4хлорфенил)(оксо)уксусной кислоты в 6 мл метанола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч. Твердое вещество кристаллизовалось. Соединение отфильтровывали и промывали метанолом с получением 300 мг 2-(4-хлорфенил)-4-(циклопропилметил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она в виде бежевого твердого вещества. Выход: 36,5%.

ЯМР Ή (300 МГц, СРзСООП) δ (м.д.): 0,59 (т, 4Н), 1,23 (т, 1Н), 4,44 (6, 2Н), 7,44 (6, 2Н), 7,83 (т, 1Н), 8,11 (6, 2Н), 8,66 (6, 1Н), 8,89 (6, 1Н).

Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 3.

- 10 020372

Пример 3-2. 2-(4-Хлорфенил)-4-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

ЯМР '11 (300 МГц, СЕ₃СООЭ) δ (м.д.): 0,18 (ΐ, 3Н), 3,30 Д, 2Н), 6,16 (ά, 2Н), 6,55 (т, 1Н), 6,84 (ά, 2Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,63 (ά, 1Н).

Пример 3-3. 2-(4-Фторфенил)-4-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-Ч6) δ (м.д.): 1,30 (ΐ, 3Н), 4,47 Д, 2Н), 7,36 (ΐ, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 8,33 (т, 3Н), 8,69 (ά, 1Н).

Пример 3-4. 4-Этил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

ЯМР '11 (300 МГц, ДМСОА) δ (м.д.): 1,30 (ΐ, 3Н), 4,47 Д, 2Н), 7,54 (т, 4Н), 8,24 (т, 3Н), 8,67 (ά, 1Н).

Пример 3 -5. 2-(4-Хлорфенил)-4-циклопропилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

ЯМР '11 (300 МГц, СТ2СОО1)) δ (м.д.): 1,15 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 3,27 (т, 1Н), 7,40 (ά, 2Н), 7,83 (т, 1Н), 8,13 (ά, 2Н), 8,64 (ά, 1Н), 8,86 (ά, 1Н).

С1₆Н₁₂С1Ы₃О = 297,74. Масс-спектрометрия М+1=298,0.

Пример 3-6. 4-Циклопропил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

ЯМР '11 (300 МГц, СЕ₃СООЭ) δ (м.д.): 1,10 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 3,23 (т, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 7,79 (т, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 8,59 (ά, 1Н), 8,83 (ά, 1Н).

С1бН1₂ЕЫ₃О = 281,28. Масс-спектрометрия М+1=282,1.

Пример 3-7. 4-Циклопропилметил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

ЯМР '11 (300 МГц, ДМСО-Ч6) δ (м.д.): 0,46 (т, 4Н), 1,33 (т, 1Н), 4,34 (ά, 2Н), 7,34 (ΐ, 2Н), 7,49 (т,

- 11 020372

1Η), 8,30 (т, 3Η), 8,65 (б, 1Η).

Пример 3-8. 2-(4-Хлорфенил)-4-(2,2-дифторэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 4,88 (1б, 2Η), 6,41 (ΐΐ ,1Η), 7,59 (т, 3Η), 8,28 (т, 3Η), 8,66 (б, 1Η).

Пример 3-9. 3 -(4-Хлорфенил)-1-циклопропилпиридо [3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-он

ЯМР ^!Н (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0.97 (т, 2Н), 1,36 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 7,63 (б, 2Η), 7,82 (б, 1Η), 8,29 (б, 2Η), 8,66 (б, 1Η), 9,04 (δ, 1Η).

СкПпСШзО = 297,74. Масс-спектрометрия М+1=298,0.

Пример 3-10. 1 -Циклопропил-3 -(4-фторфенил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-он

С₁₆И₁₂РЩО = 281,28. Масс-спектрометрия М+1=282,0.

Пример 3-11. 1-Циклопропил-3-фенилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-он

Οι₆Η₁₃Ν₃0 = 263,29. Масс-спектрометрия М+1=264,1.

Пример 3-12. 1-Циклопропил-3-[4-(трифторметил)фенил]пиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-он

^₇Η₁₂Ρ₃Ν₃0 = 331,29. Масс-спектрометрия М+1=332,0.

Пример 3-13. 2-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-8-метилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

ЯМР ^!Н (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,92 (т, 2Η), 1,25 (т, 2Η), 2,69 (δ, 3Η), 3,08 (т, 1Н), 7,36 (б, 1Η), 7,61 (б, 2Η), 8,34 (б, 2Η), 8,52 (б, 1Η).

- 12 020372

С₁₇Н₁₄СШзО = 311,77. Масс-спектрометрия М+1=312,0, т.пл.: 159-163°С.

Пример 3-14. 4-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н1₄ЕЫ₃О = 295,31. Масс-спектрометрия М+1=296,0.

Пример 3-15. 2-(4-Хлорбензил)-4-циклопропилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

ЯМР Ή (300 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 0,86 (ц, 2Н), 1,28 (ц, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 4,12 (8, 2Н), 7,19 (т, 3Н),

7,30 (б, 2Н), 8,02 (ά, 1Н), 8,50 (т, 1Н).

Пример 3-16. 2-(4-Фторфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1бН1₄ГХ₃О₂ = 299,3. Масс-спектрометрия М+1=300,0, т.пл.: 124-127°С.

Пример 3-17. 4-Бутил-2-(4-хлорфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н₁₆С1Ы₃О = 313,79. Масс-спектрометрия М+1=314,0.

Пример 3-18. 2-(4-Хлорфенил)-4-изопропилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 1,55 (ά, 6Н), 5,86 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,50 (ά, 2Н), 8,15 (ά, 2Н), 8,20 (ά, 1Н), 8,60 (ά, 1Н).

С1₆Н₁₄С1Ы₃О = 299,76. Масс-спектрометрия М+1=299,7.

Пример 3-19. 4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

С1₇Н1₂Р₃Ы₃О = 331,29. Масс-спектрометрия М+1=332,1.

Пример 3-20. 4-Циклопропилметил-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

- 13 020372

С1₈Н1₄Е₃Ы₃О = 345,32. Масс-спектрометрия М+1=346,1.

Пример 3-21. 4-(2,2-Дифторэтил)-2-фенилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

Е

С₁₅Н₁₁Е₂Ы₃О = 287,27. Масс-спектрометрия = 288,0.

Пример 3-22. 4-(2,2-Дифторэтил)-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₁₅Н₁₀Р₃Ы₃О = 305,27. Масс-спектрометрия М+1=306,0.

Пример 3-23. 4-(2,2-Дифторэтил)-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

Е

С1₆Н₁₀Р₅Ы₃О = 355,27. Масс-спектрометрия М+1=356,0.

Пример 3-24. 4-(2-Метоксиэтил)-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н1₄Е₃Ы₃О₂ = 349,31. Масс-спектрометрия М+1=350,1.

Пример 3-25. 2-(4-Хлорфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

С1бН1₄СШ₃О₂ = 315,76. Масс-спектрометрия М+1=316,0.

Пример 3-26. 4-(2-Метоксиэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

- 14 020372

Си,Н|Л₃О₂ = 281,31. Масс-спектрометрия М+1=282,1.

Пример 3-27. 4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-8-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₈Н1₄ Ρ₃Ν₃Ο = 345,32. Масс-спектрометрия М+1=346,3.

Пример 3-28. 4-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-8-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3-(4Н)-он

С1₇Н1₄ ΡΝ₃Ο = 295,32. Масс-спектрометрия М+1=296,1.

Пример 3-29. 4-Циклопропилметил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н1₅ Ν₃Ο = 277,33. Масс-спектрометрия М+1=278,1.

Пример 3-30. 2-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-7-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н₁₄СШ₃О = 311,77. Масс-спектрометрия М+1=312,0.

Пример 3-31. 4-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-7-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С_ПН₁₄Р^О = 295,32. Масс-спектрометрия М+1=296,1.

Пример 3-32. 2-(4-Фторфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

- 15 020372

С₁₇Н₁₄РТС₃О = 283,30. Масс-спектрометрия М+1=284,1.

Пример 3-33. 4-Изопропил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₁₆Н₁₅^О = 265,31. Масс-спектрометрия М+1=266,1.

Пример 3-34. 2-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-6-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₇Н₁₄СШ₃О = 311,77. Масс-спектрометрия М+1=312,0.

Пример 3-35. 4-Циклопропил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₁₆Н₁₃^О = 263,29. Масс-спектрометрия М+1=264,1.

Пример 3-36. 4-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-метоксипиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₁₇Н₁₄Г№₃О₂ = 311,31. Масс-спектрометрия М+1=312,1.

Пример 3-37. 4-Циклобутил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н₁₄Р^О = 295,31. Масс-спектрометрия М+1=296,1.

Пример 3-38. 2-(4-Хлорфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₅Н₁₂СШ₃О₂ = 301,73. Масс-спектрометрия М+1=302,0.

Пример 3-39. 2-(4-Фторфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

- 16 020372

С15Н1₂ЕЫ₃О₂ = 285,28. Масс-спектрометрия М+1=286,1.

Пример 3-40. 4-(2-Гидроксиэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С15Н1₃Ы₃О₂ = 267,29. Масс-спектрометрия М+1=268,1.

С1₆Н1₄С1Ы₃О₂ = 315,76. Масс-спектрометрия М+1=316,1.

Пример 3 -42. 2-(4-Фторфенил)-4-(3 -гидроксипропил)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

С1₆Н₁₄ЕЫ₃О₂ = 299,30. Масс-спектрометрия М+1=300,1.

Пример 3-43. 4-(3-Гидроксипропил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₆Н₁₅Ы₃О₂ = 281,31. Масс-спектрометрия М+1=282,1.

Пример 3-44. 1-Этил-3-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1 Н)-он

С15Н1₂ЕЫ₃О = 269,27. Масс-спектрометрия М+1=270,0.

Пример 3-45. 2-(4-Фторфенил)-4-[2-(диэтиламино)этил]пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

С19Н₂1ЕЫ₄О = 340,39. Масс-спектрометрия М+1=341,1.

Пример 3-46. 2-(4-Хлорфенил)-4-[2-(диэтиламино)этил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

- 17 020372

СН, СН.

ηη

С|₉Н_;|С1М|0 = 356,85. Масс-спектрометрия М+1=357,1.

Метод В.

Пример 4. 4-(Циклопропилметил)-2-гидроксипиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

К 1,6 г (9,8 ммоль) П-(циклопропилметил)пиридин-2,3-диамина и 1,7 мл (9,8 ммоль) диизопропиламина в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре прикапывали при перемешивании 1,1 мл (9,8 ммоль) этилхлор(оксо)ацетата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и добавляли воду. Органический слой отделяли, а водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Соединение далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси дихлорметан/метанол (95/5), что приносило после упаривания 700 мг 4-(циклопропилметил)-2-гидроксипиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она в виде твердого вещества. Выход: 33%.

ЯМР ^!Н (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,19 (т, 4Н), 1,03 (т, 1Н), 3,90 (б, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,96 (б, 1Н), 11,94 (₈, 1Н).

Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 4. Пример 4-2. 4-(Циклопропил)-2-гидроксипиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

N ОН

СюН₉^0₂ = 203,2. Масс-спектрометрия М+1=204,0.

Пример 5. 2-Бром-4-(циклопропилметил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

N ОН

700 мг (3,22 ммоль) 4-(циклопропилметил)-2-гидроксипиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она и 972,3 мг (3,22 ммоль) 95%-ного оксибромида фосфора в 10 мл дихлорэтане нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч при перемешивании. Реакционную смесь затем подщелачивали водным раствором карбоната натрия и водный слой экстрагировали дихлорметаном.

Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Соединение далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюанта с получением, после упаривания, 650 мг 2-бром-4-(циклопропилметил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она в виде белого твердого вещества. Выход: 66,5%.

ЯМР ^!Н (300 МГц, ДМСО-б6) δ (м.д.): 0.46 (т, 4Н), 1,31 (т, 1Н), 4,26 (б, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 8,22 (б, 1Н), 8,68 (б, 1Н).

Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 5. Пример 5-2. 2-Бром-4-(циклопропил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

- 18 020372

^οΗ₈ΒγΝ₃0 = 266,1. Масс-спектрометрия М+1=267,0, т.пл.: 144-146°С.

Пример 6. 4-(Циклопропилметил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

К 200 мг (0,71 ммоль) 2-бром-4-(циклопропилметил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она и 25,3 мг (0,036 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин) палладия(П) в 1 мл диметилформамида добавляли 142,9 мг (0,93 ммоль) (4-фтор-2-метилфенил)бороновой кислоты, 0,1 мл этанола и 715 мкл 2М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь затем нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 20 ч при перемешивании. Добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Соединение далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюанта с получением после упаривания 100 мг 4-(циклопропилметил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она в виде белого твердого вещества (выход: 45,3%).

ЯМР '11 (300 МГц, ДМСО-66) δ (м.д.): 0,27 (т, 4Н), 1,15 (т, 1Н), 4,10 (б, 2Н), 6,96 (т, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 8,08 (б, 1Н), 8,48 (б, 1Н).

С1₈Н₁₆Р^О = 309,34. Масс-спектрометрия М+1=310,1.

Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 6.

Пример 6-2. 4-Циклопропил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₁₇Н₁₄Е^О = 295,31. Масс-спектрометрия М+1=296,1, т.пл.: 165-167°С.

Пример 6-3. 2-(4-Хлор-2-метилфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н1₄СШ₃О = 311,76. Масс-спектрометрия М+1=312,0.

Пример 6-4. 4-Циклопропил-2-(3-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₁₆Н₁₂Г^О = 281,29. Масс-спектрометрия М+1=282,1.

Пример 6-5. 2-(3 -Хлорфенил)-4-циклопропилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

- 19 020372

Пример 6-6. 4-Циклопропил-2-(3-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н1₅Ы₃О = 277,32. Масс-спектрометрия М+1=278,1.

Пример 6-7. 4-Циклопропилметил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₈Н₁₆РЫ₃О = 309,34. Масс-спектрометрия М+1=310,1.

Пример 6-8. 4-Циклопропил-2-(4-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н1₅Ы₃О = 277,32. Масс-спектрометрия М+1=278,1.

С1₇Н₁₂Е₃Ы₃О = 331,29. Масс-спектрометрия М+1=332,1.

Пример 6-10. 2-(2-Хлорфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₆Н1₂С1Ы₃О = 297,74. Масс-спектрометрия М+1=298,0.

Пример 6-11. 4-Циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₆Н11С1₂И₃О = 332,18. Масс-спектрометрия М+1=333,2.

- 20 020372

Пример 6-12. 4-Циклопропил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

^6ΗιοΡ₃Ν₃0 = 317,27. Масс-спектрометрия М+1=318,0.

Пример 6-13. 4-Циклопропил-2-(2-метоксифенил)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

^₇Η₁₅Ν₃0₂ = 293,32. Масс-спектрометрия М+1=294,1.

Пример 6-14. 4-Циклопропил-2-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

^₇Η₁₅Ν₃0₂ = 293,32. Масс-спектрометрия М+1=294,1.

Пример 6-15. 2-(4-Хлор-2-метилфенил)-4-изопропилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

^₇Η₁₆ΟΝ₃0 = 313,78. Масс-спектрометрия М+1=314,0.

Пример 6-16. 2-(2,4-Дихлорфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С₁₆И₁₃С1₂№0 = 334,20. Масс-спектрометрия М+1=334,0.

Пример 6-17. 2-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

^₇Η₁₆ΡΝ₃0 = 297,33. Масс-спектрометрия М+1=298,1.

Пример 6-18. 2-(2-Этоксифенил)-4-изопропилпиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4И)-он

^₈Η₁₉Ν₃0₂ = 309,36. Масс-спектрометрия М+1=310,1.

- 21 020372

Пример 6-19. 4-Циклопропил-2-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он

Ск5Н1^₄О₂ = 294,31. Масс-спектрометрия М+1=295,1.

Пример 6-20. 4-Циклопропил-2-(2-тиенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С^Щп^ОЗ = 269,32. Масс-спектрометрия М+1=270,0.

Пример 6-21. 4-Циклопропил-2-(2-фурил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₄Н_П^О₂ = 253,26. Масс-спектрометрия М+1=254,0.

Пример 6-22. 2-(4-Хлор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1бН₁₄СШ₃О₂ = 315,75. Масс-спектрометрия М+1=316,0.

Пример 6-23. 2-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₆Н1₄Р^О₂ = 299,3. Масс-спектрометрия М+1=300,1.

Пример 6-24. 2-(4-Хлор-2-метилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₇Н₁₆СШ₃О₂ = 329,78. Масс-спектрометрия М+1=330,0.

Пример 6-25. 2-(4-Фтор-2-метилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

- 22 020372

С1₇Н1₆ЕЫ₃О₂ = 313,33. Масс-спектрометрия М+1=314,1.

Пример 6-26. 4-Циклопропил-2-(2,4-диметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он

С1₈Н₁₇Ы₃О = 291,35. Масс-спектрометрия М+1=292,1.

Биологические анализы

Клетки ΙΝδ-1 были выбраны для оценки соединений настоящего изобретения относительно их превосходного ответа на глюкозу и другие физиологические и фармакологические стимуляторы секреции инсулина.

Культура панкреатических клеток ΙΝδ-1.

Клетки ΙΝδ-1 культивировали в полной среде ΚΡΜΙ1640, содержащей 1 мМ пируват натрия, 50 мМ 2-меркаптоэтанол, 2 мМ глутамин, 10 мМ НЕРЕ8, 100 МЕ/мл пенициллин и 100 мг/мл стрептомицина (СМ), дополненной 10 мМ глюкозой, и 10% (об./об.) термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой (ФТС), как описано ΛδΓαπ и др. (Έπάοοπποίοβν 130: 167-178, 1992).

Анализ на секрецию инсулина.

Клетки ΙΝδ-1 вносили в 48-луночные планшеты и культивировали. Через 2 дня культивирования среду удаляли и клетки культивировали в течение 24 ч со средой, замененной на 5 мМ глюкозу, 1% ФТС. Клетки затем промывали бикарбонатным НЕРЕ8 буфером Кребса-Рингера (ККВН; 135 мМ №С1; 3,6 мМ КС1; 5 мМ ΝαΒΟΘ^ 0,5 мМ Να^ΡΌ^ 0,5 мМ МдС1₂; 1,5 мМ СаС1₂ и 10 мМ НЕРЕ8; рН 7,4) - 0,1% ΒδΑ, содержащим 2,8 мМ глюкозу, и предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37°С в том же самом буфере. Клетки затем промывали дважды и инкубировали в течение 1 ч в ККВН 0,1% ΒδΑ, содержащем 4,2 мМ глюкозу и разные концентрации испытываемых молекул. Концентрацию инсулина в собранных супернатантах измеряли с помощью ЕЫ8А. используя крысиное антиинсулиновое антитело (Ιη8и11п Ка! Е1й РЬи8, кат. реф. 10-1145-01). Результаты секреции инсулина выражены в % от контроля (глюкоза 4,2 мМ).

Секреция инсулина в клетках ΙΝδ-1 (глюкоза 4,2 мМ).

Пример	% от контр, при конц. соед. 10 мкМ	% от контр, при конц. соед. 50 мкМ
3	241	398
3-2	240	263
3-3	235	251
3-4	226	302
3-5	418	610
3-6	231	255
3-7	208	221
3-8	273
3-16	254
3-18	338

Секреция инсулина в диабетических островках Ν0δΤΖ крысы.

Материалы и методы.

Выделение и обработка островков.

14±3-недельных сытых Ν0δΤΖ (РОКТНА и др., 1974) самцов крыс (Сйат1е8 К1ует8-Оотате άβ8 ОпС1П8, Л'Арбрель, Франция) анестезировали пентобарбиталом натрия (№тЬи1а1®: 45 мг/кг в 5 мл/кг, вводимых внутрибрюшинно), и температуру тела поддерживали лампой для обогрева.

Крысиные панкреатические островки Лангерганса выделяли из поджелудочных желез 8 крыс с помощью обработки коллагеназой Р (Воейппдет, Мейлан, Франция). Островки очищали путем седиментации в сбалансированном солевом растворе Хенкса |№1С1 (137 мМ); КС1 (5,36 мМ); Мд8О₄, 7 Н₂О (0,81

- 23 020372 мМ); Ыа₂НРО₄, 12 Н₂О (0,34 мМ); КН₂РО₄ (0,44 мМ); СаС1₂, 2 Н₂О (1,26 мМ); ЫаНСО₃(4,17 мМ)] с последующим градиентным разделением на фиколле. Островки затем сортировали вручную под стереоскопическим микроскопом и группу из 3 островков инкубировали в течение 90 мин при 37°С при непрерывном встряхивании в увлажненном состоянии (95% О₂, 5% СО₂) в 1 мл раствора Кребсф/Нерек с рН 7 [ЫаС1 (115 мМ), №1НСО₃ (24 мМ), КС1 (5 мМ), М§С1₂ (1 мМ), СаС1₂, 2 Н₂О (1 мМ), 0.2% альбумина бычьей сыворотки (фракция V, свободная от жирных кислот, Воейпидег, Мангейм), 10 мМ Нерек], содержащем требуемую концентрацию глюкозы или соединения. Соединения растворяли в ДМСО, получая исходные растворы с концентрацией 2,10-2М. Затем указанные растворы разбавляли до требуемой концентрации буфером Кребса/Нерек, содержащим требуемую концентрацию глюкозы.

В конце инкубирования среду собирали и уровни инсулина измеряли с использованием ЕЬ1БА (ЕИКОВЮ, Коуртабоеуф (СонПаЬоенГ). Франция).

Дозозависимое действие соединений на секрецию инсулина в диабетических островках Ν08ΤΖ крысы

	Глюкоза 2.8 мМ	Глюкоза 8 мМ
Соединение (М)	0	10-4	0	10-7	10-6	10-5	10-4
3	100 ±9	85 ±8	100 ±5	100 ±7	110 ± 7	145 ±9	168 ±7
3-7							228 ±
100 ±9	84 ± 10	100 ±9	124 ±7	149 ±9	210 + 9	12

Островки отсортировывали вручную и инкубировали в присутствии возрастающих концентраций соединений в присутствии глюкозы концентрацией 2,8 или 8 мМ. В конце инкубирования среду собирали и уровни инсулина измеряли с использованием метода ЕЬ1БА. Результаты выражены в виде % от контроля глюкозы (2,8 или 8 мМ) и представляют собой среднее ± СОС. В островках, выделенных из диабетических Ν08ΤΖ крыс, соединения не показывали действия в присутствии низкой, нестимулирующей, концентрации глюкозы (2,8 мМ), даже при высокой концентрации (10^-4 М), в то время как они усиливали секрецию инсулина в ответ на 8 мМ, стимулирующую концентрацию глюкозы. Эти результаты показывают, что действие соединений на секрецию инсулина зависит от уровня глюкозы и указывают на то, что лечение этими соединениями позволит избежать риска развития гипогликемии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I) где один атом из X, Υ, Ζ, означает атом азота, а другие означают атом углерода, замещенный заместителем, выбранным из водорода, Т;

А означает фенил, гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пиридила; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Т;

КТ означает алкил, алкилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, К3Р4№алкил; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Т;

Т означает гидрокси, галоген, трифторметил, карбокси, алкил;

где алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода, циклоалкил означает насыщенное карбоциклическое кольцо, включающее от 3 до 10 атомов углерода;

К3 и К4 независимо выбраны из низшего алкила, включающего от 1 до 4 атомов углерода;

а также его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где К1 означает этил, изопропил, бутил, 2,2-дифторэтил, 2-метоксиэтил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил.
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из следующих соединений:

1-циклопропил-3-(4-фторфенил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1 Н)-он,

1-циклопропил-3-[4-(трифторметил)фенил]пиридо[3,4-0]пиразин2(1Н)-он,

1- циклопропил-3-фенилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1/-/)-он,

2- (3-хлорфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4/7)-он,

- 24 020372

2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-(2,2-дифторэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он_>2-(4-хлорфенил)-4-(2-метоксиэгил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-6-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-7-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-8-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-циклопропилметилпиридо[2_>3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-хлорфенил)-4-изопролилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 2-(4-фторфенил)-4-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он_>

2- (4-фторфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

3- (4-хлорфенил)-1-циклопропилпиридо[3,4-Ь]пиразин-2(1Н)-он,
4- (2,2-дифторэтил)-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 4-(2,2-дифторэтил)-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-

3(4Н)-он,

4-(2,2-дифторэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 4-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметилфенил)-пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

4-(2-метоксиэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-(циклопропилметил)-2-(4-фтор-2-мет1ллфенил)пиридо[2,3-Ь]'· пиразин-3(4Н)-он,

4-бутил-2-(4-хлорфенил)пиридо[2_<3-Ь]пиразин-3(4Н)-0н,

4-циклобутил-2-(4-фторфенил)пиридо[2_гЗ-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(3-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(3-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он, 4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-метоксипиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4/¥)-он,

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-7-метилпиридо[2₁3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-8-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4/7)-он, 4-циклопропил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

- 25 020372

4-циклопропил-2-(4-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-8-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-8-метилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропилметил-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

4-циклопропилметил-2-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропилметил-2-(4-трифторметилфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

4-циклопропилметил-2-фенилпиридо[2,3-Ь1пиразин-3(4Н)-он,

4-изопролил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(2-хлорфенил)-4-циклопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклспропил-2-(2,4-дихлорфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(2-метоксифенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(4-метоксифенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(2,4-дихлорфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(2-этоксифенил)-4-изопропилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридо[2,3-д]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопрспил-2-(2-тиенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(2-фурил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(4-хлорфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(4-фторфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-(2-гидроксиэтил)-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксипропил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

2-(4-фторфенил)-4-(3-гидроксипропил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-(3-гидроксипропил)-2-фениллиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

- 26 020372

2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-гидроксиэтил)пиридо[2,3-6]пиразин3(4Н)-он,

2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-(2,4-диметилфенил)пиридо[2,3-Ъ]пиразин-3(4Н)-он,

2-(4-хлорфенил)-4-[2-(диэтиламино)этил]пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

1- этил-3-(4-фторфенил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он,

2- (4-хлорфенил)-4-(циклопропилметил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)- он,

2-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-циклопропил-2-этилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он,

4-этил-2-фенилпиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3, который включает сле- дующие стадии:

а) введение в реакцию соединения формулы (1) где X, Υ, Ζ, принимают значения, определенные в п.1;

На1 означает атом галогена;

с амином Β1-ΝΗ₂, где В1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания инертном растворителе, с получением соединения формулы (2)

Ь) восстановление соединения формулы (2) металлом или металлом в низшей степени окисления кислотах; или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах в растворителях, получением соединения формулы (3)

с) введение в реакцию соединения формулы (3) с α-кетокислотным производным формулы

- 27 020372 где А принимает значения, определенные в п.1;

Я, означает На1, как он определен выше; или ОЯе, где Яе означает водород, низший алкил; в растворителе, с получением соединения формулы (I).
5. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3, который включает следующие стадии:

а) введение в реакцию соединения формулы (1) где X, Υ, Ζ, принимают значения, определенные в п.1;

На1 означает атом галогена;

с амином Я1-ЫН₂, где Я1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания инертном растворителе, с получением соединения формулы (2)

Ь) восстановление соединения формулы (2) металлом или металлом в низшей степени окисления кислотах; или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах в растворителях, получением соединения формулы (3)

с) введение в реакцию соединения формулы (3) с соединением формулы где В, принимают значения, определенные выше, в присутствии основания в инертном растворителе, получением соединения формулы (5)

- 28 020372

б) введение в реакцию соединения формулы (5) с бромирующим агентом в инертном растворителе, с получением соединения формулы (6)

е) введение в реакцию соединения формулы (6) с производными бороновой кислоты или их сложными эфирами, в присутствии основания и катализатора в инертном растворителе, с получением соединения формулы (I).
6. Применение соединения общей формулы (I), где X, Υ, Ζ, ^, А и В1 принимают значения, определенные в любом из пп.1-3, а также его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией.
7. Применение по п.6 для индуцирования секреции инсулина в ответ на концентрацию глюкозы.
8. Применение по п.6 или 7 для предупреждения и/или лечения диабета, диабета II типа, патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; дислипидемии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, ишемию миокарда, и заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, где осложнения включают артериальную гипертензию, атеросклероз, воспалительные процессы, микроангиопатию, макроангиопатию, ретинопатию и невропатию; а также для снижения гипергликемии.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I) по пп.1-3 и/или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, разбавителей или эксципиентов.