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JP5396379B2 - ピリド−２−イル縮合複素環式化合物ならびにその組成物および使用 - Google Patents

ピリド−２−イル縮合複素環式化合物ならびにその組成物および使用 Download PDF

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Description

（分野）
本明細書では、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン類のクラスの縮合へテロ環化合物、および該化合物を含む医薬組成物が提供される。また、哺乳類において、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）、神経変性障害、統合失調症、認知障害、不安症、うつ状態、炎症性腸疾患および自己免疫性障害のような（これらに限定されない）状態を予防するおよび／または治療する方法、およびここで提供される縮合へテロ環化合物および医薬組成物を使用して、神経保護を促進する方法も提供される。
（背景）
疼痛および中枢神経系障害の疾患の効果的な管理に関する治療方針が求められている。
国際特許出願、特許文献１は、ジアリールピペラジンおよび関連化合物を開示し、これらは、慢性および急性疼痛状態、かゆみおよび尿失禁の治療において有用であると言われている。
特許文献２は、アルファ１Ａ／Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗剤として、ある種のキナゾロン誘導体を記載し、特許文献３および特許文献４は、両公報とも、女性性機能不全の治療で使用されるものと同じクラスの化合物を記載する。特許文献５は、受容体調節剤として適用可能性のある、ある種の置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類縁体を記載する。また特許文献６は、ある種の二環式ピリミジン誘導体を記載し、特許文献７および特許文献８は、縮合ヘテロ環式ＰＤＥ７阻害剤を記載する。
特許文献９および特許文献１０は、両公報とも、一連の３−ウレイドピロリジンを記載し、これらは、鎮痛、中枢神経系、および精神薬理学的活性を発揮すると言われている。これらの特許は、具体的に、化合物、１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素をそれぞれ開示する。特許文献１１および特許文献１２は、一連のピラゾール誘導体を開示し、これらは、ＮＰＹ受容体サブタイプＹ５、たとえば肥満症と関連する障害および疾患の治療に有用であると記載されている。特許文献１３は、具体的に、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示する。特許文献１４は、具体的に、化合物５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−ｌ−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ｌ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ｌ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＮ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−ｌ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミドを開示する
特許文献１５は、一連のピペラジン誘導体を記載する。この出願は、具体的に、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−ｌ，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−ｌ−ピペラジンカルボキサミドを開示する。
国際公開第０２／０８２２１号パンフレット 国際公開第０２／０５３５５８号パンフレット 国際公開第０３／０７６４２７号パンフレット 国際公開第０４／０４１２５９号パンフレット 国際公開第０４／５６７７４号パンフレット 国際公開第０３／１０４２３０号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／００９２９０８号 国際公開第０２／０８７５１３号パンフレット 米国特許第３，４２４，７６０号明細書 米国特許第３，４２４，７６１号明細書 国際公開第０１／６２７３７号パンフレット 国際公開第００／６９８４９号パンフレット 国際公開第０１／６２７３７号パンフレット 国際公開第００／６９８４９号パンフレット 独国特許出願公開第２５０２５８８号明細書
（要旨）
本明細書では、神経性および炎症性障害および機能障害に関連する状態の予防および治療に効力及び選択性のある縮合へテロ環化合物、およびその医薬組成物が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式ＩａまたはＩｂ：
Figure 0005396379
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体または同位体変異体：
（式中、
Ｒ １ は、非置換または１個以上のＲ ４ 基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ は、置換または非置換Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ ３ は、ハロ、置換または非置換Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルまたはシクロアルキルであり；
各Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。）。
（項目２）
Ｒ ３ は、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、またはシクロプロピルである項目１に記載の化合物。
（項目３）
式２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄ：
Figure 0005396379
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ４ は、項目１の通りである）の鏡像異性体的に純粋な化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体または同位体変異体。
（項目４）
Ｒ １ は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ は、置換または非置換ビシクロアリール、ビシクロアルキル、またはビシクロヘテロアリールである項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ は、非置換フェニルである項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ は、非置換ピリジルまたは非置換ピリミジニルである項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ は、置換または非置換キノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、およびインドリルから選択される項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ は、
Figure 0005396379
であり、ここで、添え字ｎ’は、１〜５から選択され、各Ｒ ５ は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルアミノ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、置換または非置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから選択される項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
添え字ｎ’は、１、２または３である項目９に記載の化合物。
（項目１１）
添え字ｎ’は、１または２である項目９に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ ２ Ｍｅ、ＣＨ ２ −Ｎ−モルホリノ、ＣＨ ２ −Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨ ２ 、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ 、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ ２ Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ ２ Ｍｅ、ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、ＳＯ ２ ＮＨ２、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ ３ Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される項目９〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、または３ｆ：
Figure 0005396379
であり、ここでＲ ２ は項目１に記載の通りであり、Ｒ ５ は項目９に記載の通りである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ 、ｔ−Ｂｕ、ＳＯ ２ Ｍｅ、ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびＳＯ ３ Ｍｅから選択される項目９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ５ は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ ３ 、ＳＯ ２ Ｍｅ、またはＯＭｅである項目９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＡｃ、ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＭｅ、ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ ＯＭｅ、およびＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＭｅから選択される項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ は、ＣＨ ２ ＮＲ ２ ’Ｒ ２ ’’、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２’ Ｒ ２’’ 、およびＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２’ Ｒ ２’’ から選択され、ここで、Ｒ ２’ およびＲ ２’’ は、一緒になって、ヘテロ環式環を形成しうる項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ は、Ｍｅである項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ は、ＣＨ ２ ＯＨまたはＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨである項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（４―クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン；
［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン；［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン；［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（４−エチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（４−エトキシフェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−アミン；
［１−（４−イソブチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン；
［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−｛１−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フェニル−プロパン−１−オール；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン；［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン；［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−フェニル−プロピル）−アミン；
（Ｓ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（Ｒ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミン；［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミン；［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミン；
（Ｓ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール；
３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−ピリジン−３−イル−エタノール；
（Ｒ）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；および
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン；
からなる群から選択される項目１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体または同位体変異体。
（項目２２）
医薬的に許容しうる担体と、治療有効量の項目１〜２１のいずれか１つの化合物とを含む医薬組成物。
（項目２３）
前記担体が、非経口投与に適切である項目２２の医薬組成物。
（項目２４）
前記担体が、経口投与に適切である項目２２の医薬組成物。
（項目２５）
前記担体が、局所投与に適切である項目２２の医薬組成物。
（項目２６）
疾患または状態を予防または治療する必要がある哺乳類において、該疾患または状態を予防または治療する方法であって、
該哺乳類に、該疾患の治療または状態の治療に有効な量の項目２２〜２５のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目２７）
前記疾患または状態は、疼痛、たとえば、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛疼痛、慢性疼痛、歯痛および偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を始めとする頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症、脳炎が媒介する疾患および障害、または神経炎症、脳炎をもたらす疾患および障害；中枢性神経精神疾患および障害、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；神経性および神経変性の疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸管機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および骨関節炎が媒介する疾患および障害、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、かゆみ／そう痒、乾せん；肥満症；脂質障害；癌；および腎臓の障害から選択される項目２６の方法。
（項目２８）
前記疾患または状態は、パーキンソン病である項目２７の方法。
（項目２９）
前記疾患または状態は、アルツハイマー病である項目２７の方法。
（項目３０）
前記疾患または状態は、疼痛である項目２７の方法。
（項目３１）
前記疼痛は、乳房切除術後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群から選択される状態に関連する項目３０の方法。
（項目３２）
前記疾患または状態は、神経因性疼痛である項目３１の方法。
（項目３３）
前記疾患または状態は、炎症性疾患または状態である項目３１の方法。
（項目３４）
前記疾患または状態は、神経性または神経変性疾患または状態である項目３１の方法。
（項目３５）
哺乳類において、インビボでのＰ２Ｘ ７ 受容体の異常な活性に因果関係がある疾患または状態を、予防、治療または改善するための項目１に記載の化合物、または項目３３に記載の組成物。
（項目３６）
哺乳類において、インビボでのＰ２Ｘ ３ 受容体の異常な活性に因果関係がある疾患または状態を、予防、治療または改善するための項目１〜２１のいずれかに記載の化合物、または項目２２〜２５のいずれかに記載の組成物。
（項目３７）
前記疾患または状態は、疼痛状態である項目３５に記載の化合物または組成物。
（項目３８）
前記疾患または状態は、炎症性疾患または状態である項目３５に記載の化合物または組成物。
（項目３９）
医薬品としての使用のための項目１〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目４０）
疼痛、たとえば、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛、慢性疼痛、歯痛および偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を始めとする頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷、脳炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および傷害；中枢性神経精神疾患および障害、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸管機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道の疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および骨関節炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；かゆみ／そう痒、乾せん；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎臓の障害から選択される疾患または状態を治療または予防する医薬品としての使用のための項目１〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目４１）
前記疾患または状態は、リウマチ性関節炎である項目３９の化合物。
（項目４２）
前記疾患または状態は、外傷性脳損傷である項目３９の化合物。
（項目４３）
前記疾患または状態は、骨関節炎である項目３９の化合物。
（項目４４）
前記疾患または状態は、疼痛である項目３９の化合物。
（項目４５）
前記疾患または状態は、神経因性疼痛である項目３９の化合物。
（項目４６）
前記疼痛は、乳房切除術後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群から選択される状態に関連する項目３９の化合物。
（項目４７）
疼痛、たとえば、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛、慢性疼痛、歯痛および偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を始めとする頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷、および脳炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および障害；中枢性神経精神性疾患および障害、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；前立腺、膀胱および腸管機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道の疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および骨関節炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；かゆみ／そう痒、乾せん；肥満症；脂質障害；癌；血圧；免疫機能不全に起因する脊髄損傷状態または免疫機能不全に関連する脊髄損傷状態；および腎臓の障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造における、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。

特に、提供される化合物、医薬組成物および方法は、哺乳類において、さまざまな状態、たとえば、種々の成因または病因の疼痛、たとえば、急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛および頭痛（たとえば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）（これらに限定されない）を治療する、予防するまたは改善するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物、医薬組成物および方法は、炎症性疼痛、および関連する痛覚過敏症および異痛症の治療に有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物、医薬組成物および方法は、神経因性疼痛、および関連する痛覚過敏症および異痛症（たとえば、三叉神経またはヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、交感神経依存性疼痛および腕神経そう短絡のような求心路遮断症候群）の治療に有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物、医薬組成物および方法は、関節炎の治療用の抗炎症剤、およびパーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、神経変性障害、炎症性腸疾患および自己免疫性障害、腎臓の障害、肥満症、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知障害、うつ状態、不安症、血圧、および脂質障害の治療剤として有用である。
したがって、一態様では、式１ａまたは１ｂ：
Figure 0005396379
 で表わされる縮合へテロ環化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体または同位体変異体が提供される。
（式中、
Ｒ１は、非置換または１個以上のＲ４基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。）
ある実施形態では、式２に関し、Ｒ３は、ハロ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３である。
別の態様では、式２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄ：
Figure 0005396379
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、式１に記載する通りである）で表わされる縮合へテロ環化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体または同位体変異体が提供される。
ある実施形態では、式ｌａ〜２ｄの化合物は、鏡像異性体的に純粋である。ある実施形態では、式１ａ〜２ｄの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、式ｌａ〜２ｄの鏡像異性体的に純粋な化合物、または式ｌａ〜２ｄの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む医薬組成物を投与することを含む治療の方法が提供される。
したがって、一態様では、式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、または３ｆ：
Figure 0005396379
 （式中、Ｒ１、およびＲ４は、式１に記載する通りであり、Ｒ５はＲ４である）で表わされる縮合へテロ環化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体または同位体変異体が提供される。
ある実施形態では、式３ａ〜３ｆの化合物は、鏡像異性体的に純粋である。ある実施形態では、式３ａ〜３ｆの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、式３ａ〜３ｆの鏡像異性体的に純粋な化合物、または式３ａ〜３ｆの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む医薬組成物を投与することを含む治療の方法が提供される。
別の態様では、本明細書で提供される縮合へテロ環化合物と、医薬担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。該医薬組成物は、ここで記載する縮合へテロ環化合物を１種以上含むことができる。
本明細書で開示する医薬組成物および治療方法において有用な、ここで提供する縮合へテロ環化合物は、製造および使用に、医薬的に許容しうることは理解されるであろう。
別の態様では、本明細書で列挙するものの中からの状態、特に、たとえば、関節炎、喘息、心筋梗塞、脂質障害、認知障害、不安症、統合失調症、うつ状態、アルツハイマー病のような記憶機能障害、炎症性腸疾患および自己免疫性障害に関連するかもしれないような状態を予防する、治療するまたは改善する方法であって、それが必要な哺乳類に、本明細書で提供される化合物の１種以上、またはその医薬組成物を、前記状態を予防する、治療するまたは改善するのに有効な量投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、哺乳類において、疼痛応答を引き起こす、または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態を、予防する、治療するまたは改善する方法を提供する。本明細書で提供される縮合へテロ環化合物は、種々の成因または病因、たとえば、急性炎症性疼痛（たとえば、骨関節炎およびリウマチ性関節炎に随伴する疼痛）；種々の神経因性疼痛症候群（たとえば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、幻肢痛、乳房切断後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、および化学療法により誘発された、および他の医原性神経障害）；内臓疼痛（たとえば、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、および種々の婦人科および泌尿器障害に随伴するもの）、歯痛および頭痛（たとえば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の疼痛の治療用の鎮痛剤としての用途がある。
一態様では、哺乳類における神経変性疾患または障害を予防する、治療するまたは改善する方法を提供する。神経変性疾患または障害として、たとえば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；たとえば脳炎のような神経炎症が媒介する疾患および障害、またはこれをもたらす疾患および障害；たとえば、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害のような中枢性神経精神医学的疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；たとえば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患のような前立腺、膀胱および腸管機能不全；たとえば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道の疾患および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器および気道の疾患および障害；たとえば、リウマチ性関節炎および骨関節炎のような炎症が媒介する、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害；たとえば乾せんのようなかゆみ／そう痒；肥満症；脂質障害；癌；および腎臓の障害がありうる。典型的には、該方法は、本明細書で提供する化合物の１種以上、またはその医薬組成物を、状態を治療するまたは状態を予防するのに有効な量で、それを必要とする哺乳類に投与することを含む。
先に記載した治療方法に加えて、本発明は、そのような治療のために投与することのできる薬剤、および開示され特定された治療のための化合物の製造のために、本発明の任意の化合物を使用することにも及ぶ。
追加の態様では、以下に記載する代表的な合成プロトコルおよび経路とともに、本明細書で記載する縮合へテロ環化合物を合成する方法を提供する。ある実施形態では、式１ａまたは１ｂの鏡像異性体的に純粋な化合物を、不斉合成によって製造する方法を提供する。ある実施形態では、式１ａまたは１ｂの鏡像異性体的に純粋な化合物を、キラル分割によって製造する方法を提供する。
他の目的および利点は、以下の詳細な説明を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
以下の用語は、ここで以下に記載するような意味も持つものであり、説明および本発明の意図する範囲を理解するのに有用である。
化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物および組成物の使用方法が記載されている場合、以下の用語は、他に記載がない限り、以下の意味を持つ。さらに、「基」および「ラジカル」は、本明細書で使用されている場合、相互変換可能であると理解すべきである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、該冠詞の文法的目的語が１または複数（すなわち、少なくとも１）であることを言うために使用されている。たとえば、「１個の類縁体」は、１個の類縁体または複数の類縁体を意味する。
「アシル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、ここで定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を言う。代表的な例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２（式中、Ｒ２１は、ここで定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）を言う。代表的な例として、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルオキシ」は、基：−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）を言う。
「置換アルケニル」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を持つアルケニル基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「アルコキシ」は、基：−ＯＲ２４（式中、Ｒ２４はアルキルである）を言う。例示的なアルコキシとして、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびヘプトキシが挙げられる。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１個と６個の間の炭素原子を持つものである。
「置換アルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基：−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（式中、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２６は、アルキルまたはシクロアルキルである）を言う。
「アルキル」は、１価の飽和アルカンラジカル基であって、特に、約１１個までの炭素原子、さらに１〜８個の炭素原子、とりわけ１〜６個の炭素原子を有する基を言う。炭化水素鎖は、直鎖状でも分岐状でもよい。この用語により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基が例示される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を持つアルキル基をいう。
「置換アルキル」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキル基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「アルキレン」は、１〜１１個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を持ち、該炭素原子は直鎖または分岐状でもよい、２価の飽和アルケンラジカル基を言う。この用語によって、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基が例示される。
「置換アルキレン」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有する、アルキレン基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「アルケニル」は、好ましくは２〜１１個の炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、とりわけ２〜６個の炭素原子を有し、該炭素原子は直鎖または分岐状でもよく、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位にオレフィン性不飽和を有する１価のオレフィン性の不飽和ヒドロカルビル基を言う。特定のアルケニル基として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニルなどが挙げられる。
「アルケニレン」は、特に約１１個までの炭素原子、さらに２〜６個の炭素原子を有し、該炭素原子は直鎖または分岐状でもよく、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位にオレフィン性不飽和を有する２価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を言う。この用語によって、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基が例示される。
「アルキニル」は、特に２〜１１個の炭素原子、とりわけ２〜６個の炭素原子を有し、該炭素原子は直鎖または分岐状でもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位にアルキニル不飽和を有するアセチレン性またはアルキン性不飽和ヒドロカルビル基を言う。アルキニル基の特定の限定ではない例として、アセチレン性エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
「置換アルキニル」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有する、アルキニル基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル-Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
本明細書で使用される「アルカノイル」または「アシル」は、基：Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ２７は、先に定義したように、水素またはアルキルである）である。
「アリール」は、親の芳香族環構造の１個の炭素原子から、１個の水素原子が脱離することによって誘導された１価の芳香族炭化水素基を言う。アリール基は、単環式または二環式の縮合環構造であって、環の少なくとも１個は、特に６個の炭素を含む芳香族環構造である縮合環構造である。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ２，４ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含む。特にアリール基は、６個の炭素原子を含んでもよい。例示的なアリール基として、フェニルおよびインダン−１−オンが挙げられる。
「置換アリール」としては、本明細書の「置換」の定義で列挙した基が挙げられ、特に、場合によっては、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基で置換されてもよいアリール基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「縮合アリール」は、その環炭素の２個が第２のアリール環あるいは脂肪族環と共有しているアリール基を言う。
「アルカリル」は、先に定義したアリール基であって、１個または複数の先に定義したアルキル基で置換されたアリール基を言う。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、先に定義したアルキル基であって、１個または複数の先に定義したアリール基で置換されたアルキル基を言う。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基であって、ここで「アリール」は、先に定義した通りである基を言う。
「アルキルアミノ」は、基：アルキル−ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される）を言う。
「アリールアミノ」は、基：アリール−ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される）を言う。
「アルコキシアミノ」は、ラジカル：−Ｎ（Ｈ）ＯＲ３２（式中、Ｒ３２は、ここで定義するアルキルまたはシクロアルキル基を示す）を言う。
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを言い、ここでアルコキシは、ここで定義する通りである。
「アルキルアリールアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ３３Ｒ３４（式中、Ｒ３３は、ここで定義するアルキルまたはシクロアルキル基を示し、Ｒ３４は、ここで定義するアリールを示す）を言う。
「アルキルスルホニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５（式中、Ｒ３５は、ここで定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）を言う。代表的な例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５（式中、Ｒ３５は、ここで定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）を言う。代表的な例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルチオ」は、ラジカル：−ＳＲ３５（式中、Ｒ３５は、ここで定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）を言い、これは、場合によっては、ここで定義するように置換されてもよい。代表的な例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ」は、ラジカル：−ＮＨ２を言う。
「置換アミノ」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、基：−Ｎ（Ｒ３６）２（式中、各Ｒ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され、および両Ｒ基は結合してアルキレン基を形成する）を言う。両Ｒ基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ３６）２はアミノ基である。
「アミノカルボニル」は、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７（式中、各Ｒ３７は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであり、あるいはＲ３７基は結合してアルキレン基を形成する）を言う。
「アミノカルボニルアミノ」は、基：−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８（式中、各Ｒ３８は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、あるいは２個のＲ基は結合してアルキレン基を形成する）を言う。
「アミノカルボニルオキシ」は、基：−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ３９（式中、各Ｒ３９は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、あるいはＲ基は結合してアルキレン基を形成する）を言う。
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アリールアルキルラジカルをいい、ここで、アリールアルキルは、ここで定義する通りである。
「アリールアミノ」は、ラジカル：−ＮＨＲ４０（式中、Ｒ４０は、ここで定義するアリール基を示す）を意味する。
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールを言い、ここで、アリールはここで定義する通りである。
「アリールスルホニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１（式中、Ｒ４１は、ここで定義するアリールまたはヘテロアリール基である）を言う。
「アジド」は、ラジカル：−Ｎ３を言う。
「ビシクロアリール」は、親のビシクロ芳香族環構造の１個の炭素原子から１個の水素原子が脱離することによって誘導された１価の芳香族炭化水素基を言う。典型的なビシクロアリール基として、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、８〜１１個の炭素原子を含む。
「ビシクロヘテロアリール」は、親のビシクロヘテロ芳香族環構造の１個の原子から１個の水素原子が脱離することにより誘導される１価のビシクロヘテロ芳香族基を言う。典型的なビシクロヘテロアリール基として、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。ビシクロヘテロアリール基としては、９〜１１員ビシクロヘテロアリールが好ましく、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズジオキサンから誘導される基である。
「カルバモイル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）２（式中、各Ｒ４２基は、独立して、水素、ここで定義するアルキル、シクロアルキルまたはアリールである）を言い、これは、場合によっては、ここで定義するように置換されてもよい。特定の実施形態では、用語「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を言う。代替の実施形態では、「カルバモイル低級アルキル」は、ラジカル：ＮＨ２ＣＯ−低級アルキル−を言う。特定のカルバモイル低級アルキル基として、カルバモイルエチルおよびカルバモイルメチルが挙げられる。
「カルボキシ」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）ＯＨを言う。
「カルボキシアミノ」は、ラジカル：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを言う。
「本発明の化合物」および等価の表現は、本明細書で先に記載した化合物、特に、ここで列挙しおよび／または記載した式で表わされるいかなる化合物も包含することを意味し、この表現は、可能であれば、プロドラッグ、医薬的に許容しうる塩、および溶媒和物、たとえば、水和物も含む。同様に、中間体に関する記載も、それら自体が請求されていようと、請求されていまいと、可能であれば、それらの塩および溶媒和物も包含することを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基が、アルキル基の水素原子に置換されているラジカルを言う。典型的なシクロアルキルアルキル基として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、およびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基が、アルキル基の水素原子で置換されているラジカルを言う。典型的なヘテロシクロアルキルアルキル基として、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
「水素」は、置換基との関連で、−Ｈが化合物位置で存在することを意味し、その同位体、重水素も含む。
「低級アルカノイルアミノ」は、有機官能基：Ｒ−ＣＯ−（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）を持つアミノ基を意味する。
「低級アルコキシ」は、直鎖または分岐状であってもよく、酸素原子で結合されている、１〜６個の炭素原子線状アルキル鎖を意味する。
「低級アルキルスルホンアミド」は、式：−ＳＯ２ＮＲ＊Ｒ＊（式中、Ｒ＊は、水素または低級アルキルであり、少なくとも１個のＲ＊は低級アルキルである）のスルホンアミドの低級アルキルアミドを言う。
「シクロアルキル」は、３〜約１０個の炭素原子を有し、単環式環または縮合および架橋環構造を含む複数の縮合環を有する環式ヒドロカルビル基を言い、これは、場合によっては、１〜３個のアルキル基で置換されうる。そのようなシクロアルキル基として、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単環構造、アダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。特定のシクロアルキル基は、４個と７個との間の炭素環原子を有し、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
「置換シクロアルキル」として、本明細書の「置換」の定義で列挙した基が挙げられ、特に、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「シクロアルコキシ」は、基：−ＯＲ４３（式中、Ｒ４３は、シクロアルキルである）を言う。そのようなシクロアルコキシ基として、たとえば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、単環式環または縮合および架橋環構造を含む複数の縮合環を有し、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位にオレフィン不飽和を有する環式ヒドロカルビル基を言う。そのようなシクロアルケニル基として、たとえば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単環構造が挙げられる。
「置換シクロアルケニル」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「縮合シクロアルケニル」は、その環炭素原子の２個を、第２の脂肪族または芳香族環と共有し、シクロアルケニル環に芳香族性を与えるように配置されているオレフィン性不飽和を有するシクロアルケニルを言う。
「シアナト」は、ラジカル：−ＯＣＮを言う。
「シアノ」は、ラジカル：−ＣＮを言う。
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、ここで定義する、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を示す）を意味する。
「エテニル」は、置換または非置換−（Ｃ＝Ｃ）−を言う。
「エチレン」は、置換または非置換−（Ｃ−Ｃ）−を言う。
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を言う。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。好ましいハロ基は、フルオロあるいはクロロである。
「ヒドロキシ」は、ラジカル：−ＯＨを言う。
「ニトロ」は、ラジカル：−ＮＯ２を言う。
「置換された」は、１個以上の水素原子が、それぞれ独立して、同じまたは異なる置換基（複数を含む）で置き換えられた基を言う。典型的な置換基として、−Ｘ、−Ｒ４６、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４６Ｒ４７、＝ＮＲ４６、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４６、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４９Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７および−Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり；各Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０であり、あるいは場合によっては、Ｒ５０およびＲ５１は、これらが両方結合している原子と互いに一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；およびＲ５０およびＲ５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な置換アリールの例として、以下が挙げられる。
Figure 0005396379
 これらの式において、Ｒ５２およびＲ５３の１つは水素でもよく、Ｒ５２およびＲ５３の少なくとも１つは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５４ＣＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５７、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４ＯＲ５５、ＮＲ５４Ｒ５５、ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アリールから選択され、あるいはＲ５２およびＲ５３は、結合して、場合によっては、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８個の原子の環式環（飽和または不飽和）を形成する。Ｒ５４、Ｒ５５、およびＲ５６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換またはヘテロアルキルなどである。
「ヘテロ」は、化合物、または化合物に存在する基を記載するために使用される場合、化合物または基中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素またはイオウヘテロ原子と置き換わっていることを意味する。ヘテロは、先に記載したヒドロカルビル基の任意のもの、１〜５個、とりわけ１〜３個のヘテロ原子を有する、アルキルたとえばヘテロアルキル、シクロアルキルたとえばヘテロシクロアルキル、アリールたとえばヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルなどに適用される。
「ヘテロアリール」は、親のヘテロ芳香族環構造の１個の原子から１個の水素原子を脱離することにより誘導された１価のヘテロ芳香族基を言う。ヘテロアリール基は、単環式基（この場合、通常５〜７員環、より一般的には、５または６員環）でもよく、あるいはヘテロアリール基は、ビシクロヘテロアリール基、特に２個の縮合５員環を含む縮合環構造、縮合５および６員環、または２個の縮合６員環であって、ここで、ヘテロアリール基は縮合環を含み、前記環の少なくとも１つは、ヘテロ原子を含むべきで、少なくとも１個の前記環は、芳香族（両要件は、同じ環で満たされてもよく、同じ環では満たされていなくてもよい）を含むべきである。該ヘテロアリール基は、たとえば、一般的に、窒素、イオウおよび酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでもよい、５員または６員単環式環が可能である。一般的には、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より一般的には３個までのヘテロ原子、さらに通常では２個まで、たとえば、１個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように、塩基性である可能性があり、またはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性である可能性もある。一般的に、環の任意のアミノ置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満であろう。典型的なヘテロアリール基として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ヘテロアリール基は、５員から１５員の間のヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特定の基である。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導される基である。特に、５員ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、６員ヘテロアリール基の例として、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例として、以下が挙げられる。
Figure 0005396379
 （式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され；およびＲ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。）
本明細書で使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、安定なヘテロ環式非芳香族環および縮合環を言う。縮合ヘテロ環式環構造は、炭素環式環を含んでもよく、１個のヘテロ環式環を含むだけであることが必要である。ヘテロ環式環の例として、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。以下に具体的な例を示す。
Figure 0005396379
 （式中、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。）これらのシクロヘテロアルキル環は、場合によっては、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の基で置換されてもよい。置換基として、たとえば、ラクタムおよび尿素誘導体を提供するカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
代表的なシクロヘテロアルケニルの例として、以下が挙げられる。
Figure 0005396379
 （式中、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。）
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例として、以下が挙げられる。
Figure 0005396379
 （式中、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。）
「ヘテロ置換基」は、ハロ、Ｏ、ＳまたはＮ原子含有官能基を言い、これは、本明細書で提供される化合物の環原子上で置換基として直接存在するＲ４Ｃ基のＲ４として存在してもよいし、化合物中に存在する「置換」アリールおよび脂肪族基中の置換基として存在してもよい。ヘテロ置換基の例として、以下が挙げられる。
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５９、−Ｎ（Ｒ５９）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲ５９ＳＯＲ５９、−ＮＲ５９ＳＯ２Ｒ５９、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ５９−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ５９、−ＣＯＯＲ５９、
−ＣＯＮ（Ｒ５９） ２、−ＣＯＮＲＯＲ５９、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ５９−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９
（式中、各Ｒ５９は、独立して、アリールまたは脂肪族基であって、場合によっては、置換されてもよい。）Ｒ５９基を含むヘテロ置換基の中でも、ここで定義するアリールおよびアルキルＲ５９基を有する基が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、先に列挙したものである。
「水素結合供与体」基は、Ｏ−Ｈを含む基、またはＮ−Ｈ官能基を言う。「水素結合供与体」基の例として、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｒ５９ａが挙げられる、ここで、Ｒ５９ａは、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
「ジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル：−ＰＯ（ＯＨ）２を言う。
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に、ジヒドロキシホスホリルラジカルであって、ヒドロキシル基の１個または両方が置換されているものを言う。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。
「アミノヒドロキシホスホリル」は、ラジカル：−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２を言う。
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特にアミノヒドロキシホスホリルであって、アミノ基が、１個または２個の置換基で置換されたものを言う。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。ある実施形態では、ヒドロキシル基も置換されうる。
「窒素含有ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員非芳香族環式基を意味し、たとえば、モルホリン、ピペリジン（たとえば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（たとえば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンのようなＮ−アルキルピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例として、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンがある。
「チオアルコキシ」は、基：−ＳＲ６０（式中、Ｒ６０はアルキルである）を言う。
「置換チオアルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義で列挙した基を言い、特に１個または複数の置換基、たとえば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基を言い、置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「スルファニル」は、ラジカル：ＨＳ−を言う。「置換スルファニル」は、ＲＳ−（式中、Ｒは、本明細書で記載する任意の置換基である）のようなラジカルを言う。特に、Ｒは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
「スルフィニル」は、２価のラジカル：−Ｓ（Ｏ）−を言う。「置換スルフィニル」は、−ＳＯＲ６ｌａ（式中、Ｒ６ｌａは、本明細書で記載する任意の置換基である）のようなラジカルを言う。特に、Ｒ６ｌａは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」は、ラジカル：Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−を言い、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」は、Ｒ６２ ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−（式中、各Ｒ６２は、独立して、本明細書で記載する任意の置換基である）のようなラジカルを言う。
「スルホニル」は、２価のラジカル：−Ｓ（Ｏ２）−を言う。「置換スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６１（式中、Ｒ６１は、本明細書で記載する任意の置換基である）のようなラジカルを言う。特に、Ｒ６１は、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換アリールである。
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」は、ラジカル：Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−を言い、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」は、Ｒ６２ ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−（式中、各Ｒ６２は、独立して、本明細書で記載する任意の置換基である）のようなラジカルを言う。
「スルホンアミド」は、化学基：−ＳＯ２ＮＨ２を含む化合物群を言う。
「スルホン」は、基：−ＳＯ２Ｒ６３を言う。特定の実施例では、Ｒ６３は、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
「スルホ」または「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈのようなラジカルを言う。
「置換スルホ」または「スルホン酸エステル」は、−ＳＯ３Ｒ６１ｂ（式中、Ｒ６１ｂは、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換アリールである）のようなラジカルを言う。
「チオアリールオキシ」は、基：−ＳＲ６４（式中、Ｒ６４はアリールである）を言う。
「チオケト」は、基：＝Ｓを言う。
「チオール」は、基：−ＳＨを言う。
有機合成の当業者であれば、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環におけるヘテロ原子の最大の数は、該環が芳香族であろうと非芳香族であろうと、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることは理解するであろう。一般的に、ヘテロ芳香族環が化学的に実現可能で安定である限り、該ヘテロ環式環は、１〜４個のヘテロ原子を有しうる。
「医薬的に許容しうる」は、連邦または州政府の規制当局によって認められている、あるいは米国薬局方または他の動物、特にヒトでの使用に関して一般的に認められている薬局方に挙げられていることを意味する。
「医薬的に許容しうるビヒクル」は、これを用いて本発明の化合物が投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を言う。
「医薬的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の非毒性の無機および有機酸付加塩、および塩基付加塩を言い、特にそれらは医薬的に許容しうるものであり、目的とする親化合物の医薬活性を有する。これらの塩類は、本発明において有用な化合物の最終的な単離および精製の間に、その場で製造することができる。
そのような塩類として、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸，シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に酸性プロトンが存在する場合、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられる；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位することによって、形成される塩類などが挙げられる。塩類には、さらに、単なる例示であるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなども挙げられる；化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性の有機または無機酸の塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩なども含まれる。用語「医薬的に許容しうるカチオン」は、酸性官能基の非毒性の許容しうるカチオン性対イオンを言う。そのようなカチオンとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどが例示される。
「プロドラッグ」は、本発明の化合物の誘導体であって、切断可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる誘導体を含む化合物を言う。そのような例として、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」は、本発明において有用な化合物と、１個以上の溶剤分子との物理的な会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。場合によっては、溶媒和物は、たとえば、１個以上の溶剤分子が、結晶性固体の結晶格子内に取り入れられた場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、たとえば、結晶性形態で製造してもよく、溶媒和型であっても、水和型であってもよい。適切な溶媒和物として、水和物のような医薬的に許容しうる溶媒和物が挙げられる、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を含む。通常の溶剤として、水、エタノール、酢酸などが挙げられ、したがって、代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレートおよびメタノレートが挙げられる。
「対象」は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を言う。ある実施形態では、対象はヒトである。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は、本明細書では、相互互換的に使用される。
「治療有効量」は、化合物を、疾患を治療する対象に投与した場合、疾患の治療に効果の出るのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、治療すべき対象の年齢、体重その他により、変化しうる。
本発明の化合物の他の誘導体には、それらの酸および酸誘導体形態のどちらでも活性があるが、酸感受性形態は、哺乳類生体において、溶解性、組織相溶性、または遅延放出に関して利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５参照）。プロドラッグとして、当業者に周知の酸誘導体、たとえば、親の酸を、適切なアルコールで反応させて生成されるエステル類、または親の酸化合物を、置換または非置換アミンで反応させて生成されるアミド類、酸無水物、あるいは混合無水物が挙げられる。本発明の化合物の側鎖にある酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族エステル類、アミド類および無水物は、好ましいプロドラッグである。ある場合は、（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステルタイプのプロドラッグを製造することが望ましい。特に、本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル類である。
「同位体変異体」は、化合物を構成する原子の１個以上で、自然界にはない比率の同位体を含む化合物を言う。たとえば、化合物の「同位体変異体」は、たとえば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などのような非放射性同位体を１個以上含む可能性がある。そのような同位体置換がなされた化合物では、存在する場合、以下の原子が変化し、たとえば、任意の水素は２Ｈ／Ｄに、任意の炭素は１３Ｃに、あるいは任意の窒素は１５Ｎになるかもしれず、そのような原子の存在および置き換えは、当該技術の範囲内で決定されることは理解されるであろう。同様に、本発明は、たとえば、得られた化合物を薬物および／または基質組織分布研究のために使用する場合、放射性同位体を持つ同位体変異体を製造することを含んでもよい。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の簡単な方法を鑑み、この目的に特に有用である。さらに、化合物は、同位体を放出するポジトロン、たとえば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎで置換された化合物を製造してもよく、これらは、基質受容体の占有率を調べるポジトロン・エミッション・トポグラフィ（ＰＥＴ）研究に有用である。本明細書で提供される化合物の同位体変異体は、放射活性であってもなくても、全て、本発明の範囲内に包含されるものである。
また、同じ分子式を持つが、それらの原子の結合の性質または配列、あるいはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物も、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
もう１つの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマ」と呼ばれ、他のそれぞれと重なり合わない鏡像の異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を持つ場合、たとえば、４つの異なる基が結合する場合、一組の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則によって、または分子が偏光面を回転し、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）指定する方法によって、記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体あるいはその混合物として存在することができる。同率の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される純粋な鏡像異性体化合物は、実質的に、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を含まない（すなわち、鏡像異性体過剰にある）。換言すれば、化合物の「Ｓ」形態は、実質的に化合物の「Ｒ」形態を含まず、したがって「Ｒ」形態の鏡像異性体過剰にある。用語「鏡像異性体的に純粋」または「純粋な鏡像異性体」は、化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９８．５重量％を超える、９９重量％を超える、９９．２重量％を超える、９９．５重量％を超える、９９．６重量％を超える、９９．７重量％を超える、９９．８重量％を超える、あるいは９９．９重量％を超える鏡像異性体を含むことを示す。ある実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
本明細書で使用され、他に示唆がない限り、用語「鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物」は、少なくとも約８０重量％のＲ−化合物および多くとも約２０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９０重量％のＲ−化合物および多くとも約１０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９重量％のＲ−化合物および多くとも約１重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９．９重量％のＲ−化合物または多くとも約０．１重量％のＳ−化合物を言う。ある実施形態では、重量は、化合物の総重量に基づく。
本明細書で使用され、他に示唆がない限り、用語「鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」は、少なくとも約８０重量％のＳ−化合物および多くとも約２０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９０重量％のＳ−化合物および多くとも約１０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物、少なくとも約９９重量％のＳ−化合物および多くとも約１重量％のＲ−化合物、または少なくとも約９９．９重量％のＳ−化合物および多くとも約０．１重量％のＲ−化合物を言う。ある実施形態では、重量は、化合物の総重量に基づく。
本明細書で提供する組成物では、鏡像異性体的に純粋な化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグは、他の活性成分または非活性成分と共に存在しうる。たとえば、鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、たとえば、約９０％の賦形剤と、約１０％の鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物とを含むことができる。ある実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物は、たとえば、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と、多くとも約５重量％のＳ−化合物とを化合物の総重量まで含むことができる。たとえば、鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物を含む医薬組成物は、たとえば、約９０％の賦形剤と、約１０％の鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物とを含むことができる。ある実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物は、たとえば、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と、多くとも約５重量％のＲ−化合物とを、化合物の総重量まで含むことができる。ある実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体を殆ど含まずまたは含まずに処方されうる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換性のある形態であり、水素原子および電子の置き換えにより変化する化合物を言う。したがって、２つの構造は、π電子と原子（通常Ｈ）の動きによって、均衡状態にある。たとえば、エノールとケトンとは、酸または塩基での処理により迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の他の例は、酸または塩基での処理により同様に形成されるフェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態である。
互変異性体形態は、興味のある化合物の最適化学反応性および生物学的活性の達成に関連があるかもしれない。
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を持つ場合もあり、したがって、そのような化合物は、別個に（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、あるいはこれらの混合物として製造されうる。他に示唆がない限り、明細書および請求項の特定の化合物の記載または命名には、個々の鏡像異性体も、またはその混合物、ラセミ体も両方包含されるものである。立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は、当該分野で周知である。
「予防治療法」は、疾患の予防のために取られる対応策を意味する。
「予防する」または「予防」は、疾患または障害になる危険性の減少（すなわち、疾患に曝されるまたは疾患が予測されるが、まだ疾患の症状を経験していないまたは示していない対象において、疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症が起きないようにすること）を言う。
任意の疾患または障害の「治療する」または「治療」は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも１つの発症を、止めるまたは軽減すること）を言う。他の実施形態では、「治療する」または「治療」は、対象には識別できないかもしれない身体的パラメータの少なくとも１つを改善することを言う。さらに他の実施形態では、「治療する」または「治療」は、身体的に（たとえば、識別可能な症状の安定化）、あるいは生理的に（たとえば、身体的パラメータの安定化）、またはその両方で、疾患または障害を調節することを言う。さらに他の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発病を遅らせることを言う。
本明細書で提供される化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態のどちらでも活性があるが、酸感受性形態は、哺乳類生体において、溶解性、組織相溶性、または遅延放出に関して利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５参照）。プロドラッグとして、当業者に周知の酸誘導体、たとえば、親の酸を、適切なアルコールで反応させて生成されるエステル類、または親の酸化合物を、置換または非置換アミンで反応させて生成されるアミド類、酸無水物、あるいは混合無水物が挙げられる。本明細書で提供される化合物の側鎖にある酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族エステル類、アミド類および無水物は、好ましいプロドラッグである。ある場合は、（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステルタイプのプロドラッグを製造することが望ましい。本明細書で提供される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル類が好ましい。
化合物
ある態様では、本明細書で、哺乳類における、広い範囲の状態、中でも、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛（抜け毛）、炎症性腸疾患および自己免疫性障害または状態を、予防するおよび／または治療するために有用な縮合へテロ環化合物が提供される。
一態様では、本明細書で、式１ａ、または１ｂ：
Figure 0005396379
 の縮合へテロ環化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体または同位体変異体が提供される。
（式中、
Ｒ１は、非置換または１個以上のＲ４基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキルスルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。）
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはシクロアルキルである。
別の態様では、本明細書で、式２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄ：
Figure 0005396379
 の縮合へテロ環化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体または同位体変異体が提供される。
（式中、
Ｒ１は、非置換または１個以上のＲ４基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。）
ある実施形態では、化合物は、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄで表わされる。
ある実施形態では、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄに関して、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；および該化合物は、鏡像異性体的に純粋である。ある実施形態では、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄの鏡像異性体的に純粋な化合物、あるいは式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む医薬組成物を投与することを含む治療方法が提供される。
いくつかの実施形態では、式ｌ〜２ｄに関して、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ｌ〜２ｄに関して、Ｒ１は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ｌ〜２ｄに関して、Ｒ１は、置換されたまたは非置換の
Figure 0005396379
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式ｌ〜２ｄに関し、Ｒ１は、置換されたまたは非置換の
Figure 0005396379
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式ｌ〜２ｄに関し、Ｒ１は、置換されたまたは非置換の
Figure 0005396379
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式ｌ〜２ｄに関し、Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロヘテロアルケニル、置換または非置換ビシクロアルキル、置換または非置換ビシクロヘテロアルキル、置換または非置換ビシクロアルケニル、置換または非置換ビシクロヘテロアルケニル、置換または非置換ビシクロアリール、および置換または非置換ビシクロヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１は、置換または非置換キノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、およびインドリルから選択される。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１は、フェニルである。ある実施形態では、Ｒ１は置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１は、一置換フェニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、二置換フェニルである。
ある実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルであって、ここでフェニル上の置換基は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１フェニル上の置換は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１フェニル上の置換は、Ｈ、Ｃｌ、ＭｅおよびＳＯ２Ｍｅから選択される。
Ｒ１が置換フェニルである実施形態では、１個以上の置換基は、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは２ｄの縮合ヘテロ環式骨格中の窒素原子に結合する炭素に対して、フェニル上の２位（オルソ）、３位（メタ）および／または４位（パラ）にある。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１はヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ１は、置換ピリジルまたはピリミジン基である。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１は、置換ピリジルである。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１は、置換ピリジ−３−イルである。ある実施形態では、Ｒ１ピリジ−２−イルは、二置換である。好ましい実施形態では、Ｒ１ピリジ−３−イルは、一置換である。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１ピリジ−３−イル上の置換基は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ１ピリジ−３−イル上の置換は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１ピリジ−３−イル上の置換は、Ｃｌ、ＭｅおよびＳＯ２Ｍｅから選択される。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１は、置換ピリミジン−５−イルである。ある実施形態では、Ｒ１ピリミジン−５−イルは、二置換である。好ましい実施形態では、Ｒ１ピリミジン−５−イルは、一置換である。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１ピリミジン−５−イル上の置換基は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ１ピリミジン−５−イル上の置換は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１ピリミジン−５−イル上の置換は、Ｃｌ、ＭｅおよびＳＯ２Ｍｅから選択される。
いくつかの実施形態では、式１〜２ｄに関して、Ｒ１は、
Figure 0005396379
 から選択され、式中、添え字ｎ’は、１〜５から選択され、各Ｒ５は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルアミノ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、置換または非置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから選択される。
ある実施形態では、添え字ｎ’は、１、２または３である。
さらなる実施形態では、添え字ｎ’は、１または２である。
ある実施形態では、各Ｒ５はＨである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、ＣｌまたはＦである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、アルコキシまたは置換アルコキシである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、アミノまたは置換アミノである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、カルバモイルである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、スルホまたは置換スルホである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、スルホニルまたは置換スルホニルである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、アミノスルホニルまたは置換アミノスルホニルである。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２である。
ある実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される。
ある実施形態では、添え字ｎ’は１であり、Ｒ５は、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、およびＣＦ３から選択される。
式ｌａ−ｂに関し、ある実施形態では、式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、または３ｆ：
Figure 0005396379
 （式中、Ｒ２は、式１ａ〜１ｂで記載する通りであり、Ｒ５は、先に記載する通りである）の化合物である。ある実施形態では、式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、または３ｆの化合物は、鏡像異性体的に純粋である。ある実施形態では、式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、または３ｆの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、または３ｆの鏡像異性体的に純粋な化合物、または式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、または３ｆの鏡像異性体的に純粋な化合物を含む組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
ある実施形態では、式３ａ〜３ｆに関して、Ｒ５はＨである。
ある実施形態では、式３ａ〜３ｆに関して、Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、およびＳＯ３Ｍｅである。
ある実施形態では、式３ａ〜３ｆに関して、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅである。
ある実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択される。
さらなる実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ２は、ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’（式中、Ｒ２’およびＲ２’’は、一緒に結合して、ヘテロ環式環を形成しうる）から選択される。
ある実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される。
特定の実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ２は、ＭｅまたはＥｔである。
さらに特定の実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
ある実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される。
ある実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ３はＨである。
特定の実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３である。
さらに特定の実施形態では、式１ａ〜３ｆに関し、Ｒ３はＣｌである。
ある実施形態では、式１〜３ｆに関し、Ｒ２はＭｅである。
ある実施形態では、式１〜３ｆに関し、Ｒ２はＥｔである。
ある実施形態では、式１〜３ｆに関し、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである。
ある実施形態では、式１〜３ｆに関し、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
ある実施形態では、式１〜３ｆに関し、Ｒ５はＨである。
ある実施形態では、式１〜３ｆに関し、Ｒ５はＣｌである。
ある実施形態では、式１〜３ｆに関し、Ｒ５はＣＦ３である。
ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がアルキルの場合、該アルキル基は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキルである。
一実施形態では、アルキル基は、場合によっては、１個以上の基（たとえば、１〜３個の置換基、特に１個の置換基で置換され、該置換基は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＯＲ１０（式中、ｍは１〜５の整数）から選択されていもよい。
一実施形態では、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数）から選択される。
一実施形態では、各Ｒ９は、先に記載する通りであり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換されてもよい。
一実施形態では、各Ｒ９は、先に記載する通りであり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを示す。
一実施形態では、各Ｒ９は、先に記載する通りであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを示す。
一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを示す。
一実施形態では、各Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアルコキシの場合、該アルコキシ基は−ＯＲ９であり、ここでＲ９は、先の実施形態で記載する通りであるが、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアシルである場合；該アシル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は、先の実施形態で記載する通りである。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアルコキシカルボニルである場合、該アルコキシカルボニル基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、先の実施形態で記載する通りであるが、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアシルアミノである場合、該アシルアミノ基は、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、先の実施形態で記載する通りであるが、Ｒ９はＨ以外である。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアシルオキシである場合、該アシルオキシ基は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は、先の実施形態で記載する通りであるが、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がスルホである場合、該スルホ基は−ＳＯ３Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は、先の実施形態で記載する通りである。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がスルホニルである場合、該スルホニル基は、−ＳＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は、先の実施形態で記載する通りであるが、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がスルフィニルである場合、該スルフィニル基は、−ＳＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、先の実施形態で記載する通りであるが、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアミノスルホニルである場合、該アミノスルホニル基は、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、先の実施形態で記載する通りである。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアミノである場合、該アミノ基は、−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、先の実施形態で記載する通りである。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がカルバモイルである場合、該カルバモイル基は、−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０は、先の実施形態で記載する通りである。
ある実施形態では、Ｒ４またはＲ５がアルキルチオである場合、該アルキルチオ基は、−ＳＲ９であり、Ｒ９は、先の実施形態で記載する通りであるが、Ｒ９は、Ｈ以外である。
式１ａ〜１ｂに関し、ある実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される。
［ｌ−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［ｌ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン；
［ｌ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−ｌ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−ｌ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−ｌ−フェニル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（ｌ−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（ｌ−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（ｌ−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；
［ｌ−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（４−エチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（２−メトキシフェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［ｌ−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−エチル）−アミン；
［ｌ−（４−イソブチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［ｌ−（４−［１、２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［ｌ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［ｌ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン；
［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−｛１−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［ｌ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フェニル−プロパン−１−オール；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−フェニル−プロピル）−アミン；
（Ｓ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（Ｒ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミン；
［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−ｌ−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−ｌ−フェニル−プロピル）−アミン；
［（Ｓ）−ｌ−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−ｌ−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−ｌ−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｒ）−ｌ−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−ｌ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−ｌ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミン；
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミン；
（Ｓ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール；
３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；
（Ｒ）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−ピリジン−３−イル−エタノール；
（Ｒ）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；および
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−ｌ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン。
本明細書で提供される範囲内の追加の実施形態を、本明細書の他の場所および例示中に、限定ではない形で記載する。これらの例示は、説明の目的のためだけのものであり、どのような方法でも限定を構成するものではないことを理解すべきである。
ある態様では、前記式の化合物のプロドラッグおよび誘導体が、本明細書で提供される。プロドラッグは、本明細書で提供される化合物の誘導体であって、代謝的に切断しうる基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる誘導体である。いくつかの例として、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供されるある化合物は、それらの酸および酸誘導体の形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、哺乳類生体において、溶解性、組織相溶性、または遅延放出に関して利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５参照）。プロドラッグとして、当業者に周知の酸誘導体、たとえば、親の酸を、適切なアルコールで反応させて生成されるエステル類、または親の酸化合物を、置換または非置換アミンで反応させて生成されるアミド類、酸無水物、あるいは混合無水物が挙げられる。本明細書で提供される化合物の側鎖にある酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族エステル類、アミド類および無水物は、好ましいプロドラッグである。ある場合は、（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステルタイプのプロドラッグを製造することが望ましい。本明細書で提供される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル類が好ましい。
医薬組成物
医薬品として使用する場合、本明細書で提供される縮合へテロ環化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品分野で周知の方法で製造することができ、少なくとも１種の活性化合物を含む。
一般的に、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度など、関連する状況に照らして、担当医によって決定されるであろう。
本明細書で提供される医薬組成物は、たとえば、経口、経直腸、経皮、皮下的、経静脈、筋肉内、および鼻腔内のような種々の経路で投与することができる。意図する供給経路に依り、本明細書で提供される化合物は、注射可能または経口組成物として、または軟膏剤として、ローションとして、または経皮投与のためのパッチのいずれかとして処方するのが好ましい。
経口投与用の組成物は、バルク液状溶液、または懸濁液、またはバルク粉末の形態を取ることができる。しかし、より一般的には、正確な投薬を容易にするため、組成物を単位用量形態で存在させる。用語「単位用量形態」は、ヒト対象または他の哺乳類に対して単位投与量として適切な物理的な分離単位を言い、各単位は、適切な医薬賦形剤とともに、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含む。固体組成物の場合、典型的な単位用量形態は、液体組成物の充填済みの予測定されたアンプルまたはシリンジ、またはピル、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、通常、フランスルホン酸化合物は、通常、少量成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、種々のビヒクルまたは担体、および所望の投薬形態を形成するのを助ける加工助剤である。
経口投与に適切な液体形態として、適切な水性または非水性ビヒクルと緩衝液、懸濁剤、分散剤、着色剤、風味剤などが挙げられる。固体形態として、たとえば、以下の成分、または類似の性質の化合物が挙げられる。結合剤、たとえば、微結晶性セルロース、トラガントガムまたはゼラチン；賦形剤、たとえば、デンプンまたはラクトース、崩解剤、たとえば、アルギン酸、プリモゲル、またはトウモロコシデンプン；潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム；滑走剤、たとえば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、たとえば、スクロースまたはサッカリン；あるいは風味剤、たとえば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー。
注射用組成物は、通常、注射用無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、または他の業界で公知の注射用担体を基にする。先に述べたように、そのような組成物の活性化合物は、通常、少量成分であり、約０．０５〜１０重量％であることが多く、残りは、注射用担体などである。
経皮組成物は、普通、活性成分（複数を含む）を、一般的に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の量を含む局所軟膏剤またはクリームとして処方される。軟膏剤として処方される場合、活性成分は、通常、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤と組合わされるであろう。あるいは、活性成分を、たとえば、水中油型のクリーム基剤とともにクリーム中に処方してもよい。そのような経皮処方物は、当該分野で周知であり、一般的に、活性成分または処方物の安定的な皮膚的浸透を助長するための、追加の成分を含む。そのような公知の経皮処方物および成分は、全て、本明細書で提供される範囲内に含まれる。
また、本明細書で提供される化合物は、経皮器具によって投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯蔵部、多孔性膜タイプ、あるいは固体マトリックス種のどのパッチを使用しても行うことができる。
前記の経口的に投与可能な、注射可能な、または局所投与可能な組成物の成分は、単なる例示である。他の物質および加工技術などが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＰａｒｔ８，第１７編，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
前記の経口的に投与可能な、注射可能な、または局所投与可能な組成物の成分は、単なる例示である。他の物質および加工技術などが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｙのＰａｒｔ８，第２１編、２００５、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
また、本発明の化合物は、持続放出形態または持続放出薬剤輸送システムで投与することもできる。代表的な持続放出物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
以下の処方例で、本発明の代表的な医薬組成物を説明する。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
処方物１−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２重量比で配合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として加える。混合物から錠剤プレスで２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤当たり８０〜９０ｍｇの活性アミド化合物）を形成する。
処方物２−カプセル
本発明の化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と、約１：１ 重量比で配合する。
混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（１カプセル当たり１２５ｍｇの活性アミド化合物）。
処方物３−液剤
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め製造した微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、芳香剤、および着色剤を水で希釈し、混合しながら加える。ついで、十分な量の水を加え、総体積を５ｍＬとする。
処方物４−錠剤
本発明の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２重量比で配合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物から錠剤プレスで、４５０〜９００ｍｇ錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性アミド化合物）を形成する。
処方物５−注射剤
本発明の化合物を、緩衝化無菌生理食塩水の注射用水性媒体に溶解または懸濁し、濃度を約５ｍｇ／ｍｌとする。
処方物６−局所
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を、約７５℃で溶融し、次いで本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ナトリウムラウリルスルフェート（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）を水（約３７０ｇ）に溶解した混合物を加え、得られた混合物を凝固するまで攪拌する。
治療方法
本発明の縮合へテロ環化合物は、哺乳類における状態の治療のための治療剤として使用される。したがって、本発明の化合物および医薬組成物には、ヒトを含む哺乳類における神経変性、自己免疫性および炎症性状態を予防するおよび／または治療するための治療としての用途が見出される。したがって、前に記載したように、本発明は、列挙した治療方法、ならびにそのような方法のための、およびそのような方法に有用な薬剤の製造のための化合物を範囲内に含みおよびそれらに及ぶ。
治療方法の面では、本明細書において、関節炎、喘息、心筋梗塞、炎症性腸疾患および自己免疫性障害に随伴する状態になりやすいまたはそのような状態を患う哺乳類を治療する方法であって、有効量の１種以上のここで記載した医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
治療方法のさらに他の面では、本明細書において、疼痛応答を引き起こす、または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態になりやすいまたはそのような状態を患う哺乳類を治療する方法が提供される。本発明の化合物は、種々の成因または病因、たとえば、急性、炎症性疼痛（たとえば、骨関節炎およびリウマチ性関節炎に随伴する疼痛）；種々の神経因性疼痛症候群（たとえば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、幻肢痛、乳房切断後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害、および化学療法が誘発するおよび他の医原性神経障害）；内臓疼痛（たとえば、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、および種々の婦人科および泌尿器障害に随伴するもの）、歯痛および頭痛（たとえば、偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）の疼痛治療のための鎮痛剤としての用途がある。
治療方法のさらなる面では、本明細書において、たとえば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；たとえば脳炎のような神経炎症が媒介する、またはこれをもたらす疾患および障害；たとえば、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害のような中枢性神経精神医学的疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；たとえば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患のような前立腺、膀胱および腸管機能不全；たとえば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道の疾患および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器および気道の疾患および障害；たとえば、リウマチ性関節炎および骨関節炎のような炎症が媒介する、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害；たとえば乾せんのようなかゆみ／そう痒；肥満症；脂質障害；癌；および腎臓の障害のような神経変性疾患および障害になりやすいまたはそのような疾患および障害を患う哺乳類を治療する方法であって、１種以上のここで記載する医薬組成物を、該状態を治療するまたは該状態を予防するのに有効な量で投与することを含む方法が提供される。
さらなる面として、とりわけ先に記載した状態および疾患の治療または予防において医薬品として使用するために、本発明の縮合へテロ環化合物が提供される。また、先に記載した状態および疾患の１つの治療または予防のための薬剤の製造における、本発明の化合物使用も提供される。
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、これらは全てを約１〜約１２０時間、とりわけ２４〜９６時間の間で与える。適切な安定した状態レベルを達成するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはこれ以上の前投与ボーラスを投与してもよい。最大総投与量として、４０〜８０ｋｇのヒト患者に関して、約２ｇ／日を超えることはない。
長期間状態、たとえば、神経変性および自己免疫性状態の予防および／または治療については、経口投薬が患者の便宜および寛容にとって好ましくなるように、治療のための投与計画は、普通、数ヶ月から数年に延びる。経口投薬は、１日につき１〜５回、とりわけ２〜４回、通常３回の経口用量が代表的な投与計画である。これらの投薬パターンを使用して、各用量として、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書で提供される化合物が投与され、好ましい用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、とりわけ約１〜約５ｍｇ／ｋｇである。
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成される血中濃度と同じまたはそれより低い濃度を与えるように選択される。
神経変性、自己免疫性または炎症性状態の発病を予防するために使用する場合、本明細書で提供される化合物は、該状態を発症する危険性のある患者に、通常、医者のアドバイスを受けおよび監督下で、先に記載した用量レベルで投与されるであろう。特定の状態を発症する危険性のある患者として、該状態の家族歴を持つ患者、あるいは遺伝子テストまたはスクリーニングにより、特に該状態を発症しやすいと確認された患者が挙げられる。
本明細書で提供される化合物は、単独の活性剤として投与することができ、あるいは他の活性アミン類および誘導体を始めとする他の薬剤と組合わせて投与することもできる。組合せ投与は、当業者に明らかな任意の技術、たとえば、別々の投与、連続投与、同時投与および交互投与によって行うことができる。
一般的合成手順
本明細書で提供される縮合へテロ環化合物は、容易に入手しうる出発物質から、以下の一般的方法および手順を使用して製造することができる。たとえば、図１および下記合成スキーム１〜１０を参照。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶剤、圧力など）がある場合、他に記載がない限り、他のプロセス条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、使用する特定の反応物および溶剤によって異なるが、そのような条件は、当業者により、通常の最適手順により決定することができる。
さらに、当業者には明らかであるように、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを阻止するために、慣用の保護基が必要である場合がある。特定の官能基に対する適切な保護基の選択、および保護および脱保護の適切な条件は、当該分野で周知である。たとえば、数多くの保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第二編，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびそこに挙げられた参考文献に記載されている。
本明細書で提供される化合物は、たとえば、クロロ誘導体を、適正に置換されたアミンと反応させ、生成物を単離し、公知の標準手順で精製することによって製造してもよい。前記手順として、再結晶、カラムクロマトグラフィまたはＨＰＬＣが挙げられるが、これらに限定されない。以下のスキームには、先に挙げた代表的な縮合ヘテロ環の製造に関して、詳細に記載している。本明細書で提供される化合物は、公知のまたは市販の出発物質および試薬から、有機合成の当業者によって製造することができる。
鏡像異性体的に純粋な本明細書で提供される化合物は、当業者に公知の任意の技術に従って製造してもよい。たとえば、それらは、適切な光学的に純粋な前駆体からキラルまたは不斉合成によって製造してもよく、またはラセミ体から、任意の従来の技術、たとえば、キラルカラムを使用するクロマトグラフ分割、ＴＬＣ、またはジアステレオマの製造、その分離、および目的の鏡像異性体の再生成によって得てもよい。たとえば、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，」Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７２５（１９７７）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｒｎｅｓｔ Ｌ． Ｅｌｉｅｌ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． ＷｉｌｅｎおよびＬｅｗｉｓ Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社），およびＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５ ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社，ＮＹ，ＮＹ）を参照のこと。ある実施形態では、式Ｉの鏡像異性体的に純粋な化合物は、ラセミ体を、適切な光学的に活性な酸または塩基と反応させることによって得てもよい。適切な酸または塩基として、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５，Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｉｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１３巻，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ＆ Ｂｏｙｌａｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｔｅｎ Ｈｏｅｖｅ ＆ Ｈ．Ｗｙｎｂｅｒｇ，１９８５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５０：４５０８−４５１４；Ｄａｌｅ ＆ Ｍｏｓｈｅｒ，１９７３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２；およびＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載され、これらの内容は、その全体を参照によって本明細書に組み込む。
また、鏡像異性体的に純粋な化合物は、使用した特定の酸分割試薬および使用した特定の酸鏡像異性体の溶解特性に依って、結晶化ジアステレオマあるいは母液から回収することもできる。そのように回収された特定の化合物の同定および光学純度は、旋光分析または当該分野で公知の他の分析方法によって測定することができる。次いで、ジアステレオ異性体を、たとえば、クロマトグラフィまたは分別結晶によって分離することができ、適切な塩基または酸で処理することによって、目的の鏡像異性体を再生成する。他の鏡像異性体を、ラセミ体から類似する方法により得てもよく、あるいは最初の分離の溶剤から得てもよい。
ある実施形態では、鏡像異性体的に純粋な化合物は、ラセミ化合物からキラルクロマトグラフィにより分離することができる。鏡像異性体の分離において使用される、種々のキラルカラムおよび溶離液が入手可能であり、および分離に適切な条件は、当業者に公知の方法によって、経験的に決定することができる。本明細書で提供される鏡像異性体の分離に使用可能な例示的なキラルカラムとして、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
合成スキーム１：４−アルキルアミノ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ジピリミジンの一般的合成
Figure 0005396379
 Ｎ−アルキル置換−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体を、先ず、６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オンを脱保護し、該生成物に適正な２−ハロ−ピリジンを反応させ、６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（４ａＨ）−オンを得、これをＰＯＣｌ３と反応させ、次いで適切なアルキルアミンと縮合し、適正な４−アルキルアミノ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得ることによって製造する。代表的な例として、Ｎ−（アルキル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成をスキーム１に示す。
合成スキーム２：４−アルキルアミノ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの一般的合成
Figure 0005396379
 ４−アルキルアミノ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを、先ず６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを、ＰＯＣｌ３と反応させ、４−クロロ誘導体を得ることによって製造する。クロロ誘導体を、適正なアルキルアミンと反応させ、対応するＮ−置換−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得る。Ｎ−ベンジル基の脱保護、次いでＳＮＡｒを用いて、またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応で、適正な２−置換ピリジンと縮合させることにより、適正な４−アルキルアミノ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体を得る。（スキーム２）
合成スキーム３：４−アルキルアミノ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの代替合成
Figure 0005396379
 種々の４−アルキルアミノ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを、スキーム３で示す一般的な手順を用いて製造する。６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、ＰＯＣｌ３で処理し、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得、これをナトリウムメトキシドで処理し、６−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得る。脱ベンジル化を行い、得られた生成物を、ＳＮＡｒ下、またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応条件下で、適正な２−ハロ−ピリジンと反応させ、４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得、これをＰＯＣｌ３／ＰＯＢｒ３と反応させる。得られた４−ハロ基の置換を、種々のアルキルアミンを使用し、ＳＮＡｒ置換によって行い、種々の４−アルキルアミノ−６−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン類を得る。
以下の合成例および生物実施例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供されるものであり、いかなる方法でも、本明細書で提供される範囲を限定するように解釈されるものではない。以下の実施例では、全ての温度は、摂氏（他に示唆がない限り）である。これらの代表的な化合物の合成は、先に記載した方法に従って、および当業者に公知の適正な試薬、出発物質、および精製方法を使用して行う。
本明細書で提供される例示的な化合物
以下の化合物は、本明細書で提供される方法に従って製造することができる。他の示唆がない限り、マイクロウェブ中での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ社製造のＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置、またはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製造の Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波モデル中で行った。
中間体の合成
中間体１
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005396379
 エチルｌ−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（５０．０ｇ，０．１６８ｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（１６．２ｇ，０．２０１ｍｏｌ）、メタノール（１９０ｍＬ）中の４．３７Ｍのナトリウムメトキシドおよびメタノール（２００ｍＬ）の混合物を、３５０ｍＬの密封反応容器中、８５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷に注ぎ込んだ。混合物のｐＨが７になり、褐色固体が沈殿するまで氷酢酸を混合物に加えた。固体をろ過し、水および冷エーテルで洗浄し、高真空で乾燥し、標題化合物を、褐色固体（２６．２ｇ，６１．４％）として得た。
ＭＳ：２４２．２［Ｍ＋ｌ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．２１-７．３６（ｍ，６Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）。
中間体２
６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005396379
 ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）、塩化ホスホリル（３．３０ｍＬ，０．０３５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（８０ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）の混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残った黒色残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に採り、これを氷に注ぎ込んだ。固体の炭酸水素ナトリウムを加えて、混合物を注意深く中性とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−１００％）を用いるシリカゲルカラムによって精製し、標題化合物を黄色油状物（３ｇ，５７．８％）として得た。ＭＳ：２６０［Ｍ＋ｌ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ）。
中間体３
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005396379
 Ａ．５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 0005396379
 メタノール（２４２ｍＬ）中の６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１，１８．０ｇ，０．０７３８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８ｍＬ，０．３４ｍｏｌ）、水酸化パラジウム（１０ｇ，０．０７ｍｏｌ）の混合物を、６０℃に加熱した。ギ酸（７．６ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）を混合物に１５分かけて滴下した。混合物を６５℃で３時間加熱し、冷却し、セライトでろ過した。ろ液を真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として得、これをそのまま次のステップに使用した。（９．６２ｇ，７７．６％）。ＭＳ：１５２．２［Ｍ＋ｌ］＋。
Ｂ．５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0005396379
 ２０ｍＬマイクロ波管で、５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２８０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ），２−クロロ−５−メチルピリジン（０．４７ｇ，３．７ｍｍｏｌ），１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を混合した。混合物をマイクロ波により１５０℃で４時間加熱した。混合物を真空下で減量し、クロロホルム：ＩＰＡ（３：１）（５０ｍＬ）に採った。有機相を炭酸水素ナトリウムおよびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で減量した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製し、明黄色固体（０．２１５ｇ，４７．９％）を得た。ＭＳ：２４３．３［Ｍ＋ｌ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８，０５（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．２４，（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ３Ｈ）。
Ｃ．４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005396379
 ２５０ｍＬ丸底フラスコで、５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２５０ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（０．８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を混合した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物を真空下で減量し、黒褐色油状物を得た。該油状物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に採り、氷に注ぎ込んだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して、混合物を注意深く中性とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で減量した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製し、明黄色固体（０．１４１ｇ，５２．４％）を得た。ＭＳ：２６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
中間体４
４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005396379
 Ａ）６−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005396379
 １Ｌのフラスコに、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．６ｇ，０．１５２ｍｏｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）を充填し、混合物を加熱してクロロピリミジンを溶解した。メタノール（１０５ｍＬ）中の４．３７Ｍのナトリウムメトキシドを、温めた混合物にゆっくり加え、混合物を攪拌すると、急速に混濁した。得られた懸濁液を還流下２時間加熱した。冷却下後、混合物を真空濃縮し、約１００ｍＬとした。残渣を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮し、淡褐色油状物（３８．９ｇ，１００％）とした。ＭＳ：２５６．１［Ｍ＋ｌ］＋。
Ｂ）４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005396379
 ２５０ｍＬのフラスコに、６−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４．０８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、木炭上の１０％パラジウム（４００ｍｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）を充填した。反応系を排気し、水素で３回パージし、一晩水素化（１気圧）した。混合物を「Ｄｒｙ ｄｉｓｋ」膜フィルタでろ過し、真空濃縮し、オレンジ色の油状物（２．５６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
中間体５
４−ブロモ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0005396379
 Ａ）６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
２−ブロモ−５−クロロピリジン（１３．４２ｇ，０．０６７ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（Ｏ）（１．３２ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５５ｇ，０．０８８ｍｏｌ）を、隔膜でキャップし、Ｎ２でパージした。乾燥窒素を散布したトルエン中の４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９．５５ｇ，０．０５４９ｍｏｌ）混合物を加え、反応混合物に窒素をさらに３０分間分散した。次いで、反応混合物を１００℃の油浴中に置き、一晩加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチル（１８０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を４３ｇのシリカに吸収させ、シリカゲルカラム（０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、薄オレンジ色の固体を得た。
Ｂ）４−ブロモ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
２５０ｍＬフラスコ中で、オキシ臭化リン（１４ｇ，４９ｍｍｏｌ）を、６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．３６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、アニソール（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の攪拌した懸濁液に、２分間で少量ずつ加えた。攪拌した混合物はほぼ透明になり、次いで還流温度で加熱した。４．５時間後、混合物の加熱を止めた。冷却した混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、砕いた氷（２５０ｇ）および５０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ；０．１８ｍｏｌ）の混合物に注ぎ入れた。次いで、２ＭのＫＯＨ水溶液で混合物のｐＨを１２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。水相をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得、これをシリカゲルカラム（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色固体（１．４８ｇ）を得た。
中間体６および７
（Ｒ）−ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
Figure 0005396379
 Ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４７ｇ，９７．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．６ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）の混合物に、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（１８．５０ｇ，８８．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を３〜５分で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチし、一時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。残渣をトルエン（約５０ｍＬ）に再溶解させ、再び蒸発させ、ピリジンを共沸で除去した。トルエン（約５０ｍＬ）を用いてこれを繰り返した。生成物を透明油状物（少量の結晶性物質を含む）（１９．１ｇ，９２％）として単離した。ＭＳ：２３５．４［Ｍ＋ｌ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ）１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１９．１ｇ，８１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４１０ｍＬ）に溶解した。系をＮ２でパージし、ついで０℃に冷却した。トルエン／ＴＨＦ（７５：２５）（８７．４ｍＬ，１２２．４ｍｍｏｌ）中の１．４Ｍのメチルマグネシウムブロミドを、添加ロートを使用して滴下した。添加の最後では、混合物は、濁ったオフホワイトであった。混合物を０℃で１時間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を滴下して注意深くクエンチし、エチルエーテル（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、薄黄色固体（１５．０４ｇ，９８％）を得た。
ＭＳ：１９０．２［Ｍ＋ｌ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ）（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、テトラエトキシチタニウム（２８．８ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、固体の（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．０１ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を還流下一晩加熱した。得られたイミン溶液を−４５〜−５０℃に冷却し、これを、−４５〜−５０℃に冷却した、ナトリウムテトラヒドロボラート（１２．５ｇ，３３０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れたフラスコにカニューレで加えた。得られた混濁したオレンジ色の溶液を、−４０℃で４時間攪拌し、次いでゆっくり室温に温め、室温で２日間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の滴下、次いで水（４０ｍＬ）の滴下によって注意深くクエンチした。混合物を約２０分攪拌し、次いでロータリーエバポレータで蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、混合物を約１時間攪拌し、次いでブライン（５０ｍＬ）を少量ずつ加えた。混合物をセライトでろ過し、フィルタケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、薄黄色ワックス状固体（２２．４０ｇ，９６％）を得た。粗生成物の１Ｈ ＮＭＲにより、２種類のジアステレオマの比が約９３：７であることが示された。該生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から再結晶し、冷ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ，Ｒ）−異性体として、白色結晶性固体（１２．２２ｇ，５２．５％）を得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、追加の（Ｒ，Ｒ）異性体（５ｇ，２１％）および（Ｒ，Ｓ）−異性体（１．１ｇ）を得、後者をメチルシクロヘキサンから再結晶し、オフホワイトの固体を得た。各再結晶画分（Ｒ，ＲおよびＲ，Ｓ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３およびＤＭＳＯ−ｄ６）により、他の異性体は１％未満であることが示され、全てのケースで良好な純度であった。
（Ｒ，Ｒ）−異性体：ＭＳ：２９５．４［Ｍ＋ｌ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５７（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１３（ｓ，９Ｈ）．
（Ｒ，Ｓ）−異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６２（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
Ｄ）（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１２．７５ｇ，４３．３２ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬフラスコに加え、次いで１，４−ジオキサン（５８ｍＬ）を加えた。６．０ＭのＨＣｌ水溶液（２８．９ｍＬ）を加え、反応系を室温で１．５時間攪拌して、全ての塩化スルフィニルが消滅したことを確認した。溶剤を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、無色透明の液体（８．３０ｇ）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルＰａｃ ＡＤ−Ｈカラム２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ：９５／５／０．０５）：９７．８％Ｒ−異性体（１０．６９分），０．６３％Ｓ−異性体（９．６３分）．ＭＳ：１９１．２［Ｍ＋ｌ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｅ）（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
２０ｍＬシンチレーションバイアル中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（３５５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）および６．０ＭのＨＣｌ水溶液（０．８０ｍＬ）を加えた。反応系を室温で約２時間攪拌し、次いでジオキサンを蒸発させた。水（３ｍＬ）を加え、ｐＨ＞１２になるまで、１ＭのＮａＯＨ水溶液を加えた。塩基性水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、透明な薄黄色液体（１２３ｍｇ，５４％）を得た。キラルＨＰＬＣ分析（キラルＰａｃ ＡＤ−Ｈカラム２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ：９５／５／０．０５）：９７％Ｓ−異性体（９．６１分），１０．７分でＲ−異性体の優位な証拠はなし
ＭＳ：１９１．２［Ｍ＋ｌ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
中間体８
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
Figure 0005396379
 テトラヒドロアルミン酸リチウム（０．６２ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルグリシン（１．８ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の氷冷した混合物に、少量ずつ加えた。該混合物を室温に１時間でゆっくり温め、次いで一晩還流加熱した。溶液を０℃に冷却し、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液でクエンチした。析出物をろ取し、フィルタケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮し、薄黄色固体（０．９ｇ，５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２０６．２［Ｍ＋ｌ］＋。
中間体９
（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール
Figure 0005396379
 Ａ）２−メトキシ−５−ビニルピリジン
トリフェニルメチルホスホニウムブロミド（３１．２ｇ，０．０８７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液を、窒素の雰囲気下、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３８．０ｍＬ，０．０９４８ｍｏｌ）に３０分で加えた。反応系を室温に温め、深紅色のイリド溶液を得た。氷で冷却したイリド溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−メトキシニコチンアルデヒド（１０．０ｇ，０．０７２９ｍｏｌ）を導入した。反応系を室温になるまで放置し、室温で３時間攪拌した。次いで、得られた懸濁液を３０分で６０℃に加熱し、６０℃で１時間過熱した。冷却した後、反応系を水（５００ｍＬ）で希釈した。生成物をエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、薄黄色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１３６．０［Ｍ＋ｌ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ）（Ｒ）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−ｌ，２−ジオール
５００ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１３０ｍＬ）、水（１３０ｍＬ）、およびＡＤ−ミックス−β（３６．５ｇ）を充填した。室温で攪拌すると２つの透明な相ができ、下の水相は明黄色を呈した。混合物を０℃に冷却すると、溶解した塩類がいくらか析出した。２−メトキシ−５−ビニルピリジン（３．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を一度に加え、不均質なスラリーを０℃で６時間激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。混合物を０℃で攪拌しながら、固体の亜硫酸ナトリウム（３９ｇ）を加え、混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した後、さらに水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ジオールを白色固体（２．７６ｇ，６３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：１７０．２［Ｍ＋１］＋。
Ｃ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
攪拌した（Ｒ）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−ｌ，２−ジオール（２．７ｇ，０．０１６ｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．６ｇ，０．０１９ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をゆっくり室温に温め、２４時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、固体（６．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ）（Ｒ）−２−メトキシ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン．
攪拌した（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、炭酸カリウム（４．４ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、フィルタケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、目的のエクスポキシド（ｅｘｐｏｘｉｄｅ）を無色油状物（１．０２ｇ，４２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ）。
Ｅ）（Ｓ）−２−アジド−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール
攪拌した（Ｒ）−２−メトキシ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．０２ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（１．８ｇ，２７ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（１１ｇ，０．１０ｍｏｌ）を加え、該混合物を６０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。冷却後、混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、明黄色油状物（０．９ｇ，６９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１９５．２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ）。
Ｆ）（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール
（Ｓ）−２−アジド−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（０．９０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１気圧）下１時間攪拌した。触媒をろ取し、ろ液を真空濃縮し、粘稠な油状物（０．７８ｇ，１００％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１６９．２［Ｍ＋ｌ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｓ，２Ｈ）。
中間体１０
（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
Figure 0005396379
 Ａ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチルピリジン−３−イル）アクリレート
５−ブロモ−２−メチルピリジン（５ｇ，２９．０６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３２５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．８８３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。続けて、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１３．０２ｇ，１０１．７ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１６．１ｍＬ，１１６．２ｍｍｏｌ）溶液をＮ２下で前記混合物に加え、９０℃で攪拌した。１６時間後、水を反応混合物に加え、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００−２００メッシュ，Ｅｔ２Ｏ／Ｐｅｔエーテル１：９）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）および１．５（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（（Ｓ）−ｌ−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパノエート
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ｌ−フェニルエタンアミン（３．６４ｇ，１７．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，１４．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、さらに攪拌した。１時間後、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチルピリジン−３−イル）アクリレート（２．７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を前記混合物にゆっくり加え、さらに攪拌した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３，Ｅｔ２Ｏ／Ｐｅｔエーテル５：９５）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：４３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．２-８．７（ｍ，１３Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），２．４-２．６（ｍ，５Ｈ），１．６（ｓ，２Ｈ）および１．２（ｓ，９Ｈ）。
Ｃ）（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−ｌ−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
ＬｉＡｌＨ４（１．２４ｇ，３２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（（Ｓ）−ｌ−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパノエート（４．７ｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、７５℃に加熱した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、ろ過した。ろ液を過剰のＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３，Ｅｔ２Ｏ／Ｐｅｔエーテル１５：８５）により精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：３６１．５（［Ｍ−Ｈ］＋）；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．２-８．５（ｍ，１３Ｈ），４．０-４．１（ｍ，２Ｈ），３．４-３．６（ｍ，３Ｈ），３．３-３．４（ｍ，１Ｈ），２．６-２．７（ｍ，３Ｈ），２．０-２．２（ｍ，３Ｈ）および１．１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ）（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−ｌ−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（２．１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）のＨＰＬＣ ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．３４ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．４２ｇ）およびＨＣＯＯＮＨ４（１．８ｇ，２９．１６ｍｍｏｌ）を加え、還流加熱した。１時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３，ＮＨ３水溶液／Ｍｅ０Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２，１：２０：８０）により精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d７．２−８．４（ｍ，３Ｈ），４．２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｂｒ，３Ｈ）および１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）。
中間体１１および１２
（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールおよび（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−ｌ−オール
Figure 0005396379
 Ａ）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（２３．５ｇ，０．１３４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、窒素の雰囲気下、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）中の０．５Ｍ（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−マグネシウムブロマイド溶液を加え、反応系を室温に温め、次いで一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色油状物を得た。
Ｂ）５−（ｌ−アジド−２−（ｌ，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
トルエン（４０ｍＬ）中の２−（ｌ，３−ジオキソラン−２−イル）−ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１８．５４ｇ，０．０７０ｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（３６ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、純ｌ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで２０℃で一晩攪拌した。混合物を水および５％ＨＣｌで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物を得た。
Ｃ）３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパナール
５−（１−アジド−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．４４ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を、０℃で、２０％ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を用いて処理した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、エチルエーテルを加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗油状物を得、さらに精製しなかった。
Ｄ）３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
攪拌した粗３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパナール（５．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ナトリウムテトラヒドロボレート（１．５２ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分攪拌した。反応が完了した後ブラインを加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、明黄色油状物を得た。
Ｅ）３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（７．２９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（３２０ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３．２ｇ）の混合物をＨ２（１気圧）下で一晩攪拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮し、標題生成物を得た。
Ｆ）（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールおよび（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールラセミ体（１．１０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（条件：キラルＰＡＫＡＤ−Ｈカラム，２０×２５０ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ［８８：１２］：２０ｍＬ／分で，ＵＶ：２３０ｎｍで）により分割し、（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールと（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールとを得た。分析用キラルＨＰＬＣ：キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム，２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ［９０：１０］：１．０ｍＬ／分で，ＵＶ：２３０ｎｍで）；（Ｓ）−異性体の保持時間：１８．６８分（＞９９％ｅｅ）；（Ｒ）−異性体の保持時間：２３．５６分（＞９９％ｅｅ）。
中間体１３および１４
（Ｓ）−ｌ−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンおよび（Ｒ）−ｌ−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
Figure 0005396379
 Ａ）２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド
攪拌したアセトアミジン塩酸塩（１９．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）およびビナミジニウム塩（４８．９１ｇ，０．１８３ｍｏｌ）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）スラリーに、４０重量％のＮａＯＨ水溶液（２７．４ｇ，０．２７４ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。添加が完了した後得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体を得た。
Ｂ）１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタノール
攪拌した２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（５．００ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液に、３３ｍＬの１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液を、０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物を得た。
Ｃ）５−（１−アジドエチル）−２−メチルピリミジン
攪拌したトルエン（５４．５ｍＬ）中のｌ−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタノール（２．４８ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（９．３ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、純粋１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６．２ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物を得た。
Ｄ）１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
５−（ｌ−アジドエチル）−２−メチルピリミジン（２．２０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１７０ｍＬ）および炭素（１．３２ｇ）上の１０％パラジウムの混合物を、水素（１気圧）下で一晩攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１０％Ｅｔ３Ｎを含む）によって精製し、無色油状物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｅ）（Ｓ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンおよび（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
ｌ−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンラセミ体（２．７８ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（サンプル調製：サンプルを４ｍＬのＥｔＯＨに溶解（加熱）し、８ｍＬのヘキサンを加えた）によって分割した。ＨＰＬＣ条件：キラルＰＡＫＡＤ−Ｈカラム０℃で［氷浴］，２０×２５０ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ［８５：１５：０．０３］：２０ｍＬ／分で，ＵＶ検出：２３０ｎｍで）（Ｓ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（１．１９ｇ，＞９９％ｅｅ）および（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（１．１６ｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
中間体１５および１６
（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンおよび（Ｓ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
Figure 0005396379
 Ａ）シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
攪拌したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．００ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）中の０．５Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロマイドを、１５分で滴下した。混合物を０℃で３０分、次いで室温で一晩攪拌した。反応を１ＮのＨＣｌでクエンチした。溶剤をポンプで除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗褐色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色固体を得た。
Ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
攪拌したＴｉ（ＯＥｔ）４（１．１ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．８４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、一晩加熱した。混合物を室温に、次いで−７８℃に冷却し、−７８℃のナトリウムテトラヒドロボレート（０．４９ｇ，１３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくりカニューレで加えた。反応系をゆっくり室温に温め、一晩攪拌し、次いでメタノールでクエンチした。溶液をセライトでろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。ＮＭＲにより、粗物質（０．７７ｇ，６２％）約１０％のＳ−異性体が示された。ジアステレオマをシリカゲルカラム（０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。Ｒ，Ｒ−異性体（主要）は極性が小さく、一方Ｒ，Ｓ−異性体はより極性がある。
Ｃ）（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
ジオキサン（２．７ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２４５ｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）、エタノール（２．７ｍＬ）および４．０Ｍの塩酸を混合し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応系を油状物になるまで濃縮し、次いで再溶解し、エタノールで３回洗浄し、濃縮した。残渣を高真空で一晩乾燥し、白色固体を得た。
Ｄ）（Ｓ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
ジオキサン（２．７ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２４５ｇ，０．０００７６５ｍｏｌ）、エタノール（２．７ｇ，０．０５９ｍｏｌ）および４．０Ｍの塩酸を混合し、３０分攪拌した。混合物を一晩攪拌した。溶剤を除去し、残渣をエタノールに再溶解した。エタノールでさらに３回洗浄した後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で一晩乾燥し、固体を得た。
代表的な化合物の合成
方法Ａ
（ライブラリ合成のための一般的方法）
Figure 0005396379
 Ｎ−（ＣＨ（Ｒ２）Ｒ１）−置換［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン誘導体
一連の６０個の標識した０．５〜２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（ＣＨ（Ｒ２）Ｒ１）置換アミン（０．４ｍｍｏｌ，５当量）、攪拌棒および４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ，０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を充填した。ＨＣｌ塩として供給されたアミン類または側鎖カルボン酸を含むアミン類に、追加のジイソプロピルエチルアミン（５当量，６５μＬ）を加えた。キャップしたバイアルを、電子レンジ中、２００℃で適正な時間加熱、つまり、立体障害または電子吸引性基のないアミン類は１．５時間加熱し、立体障害または電子吸引性基を持つアミン類は２時間加熱した。反応バイアルからアリコートを取ることによって反応をモニターし、それらをＬＣ−ＭＳによって分析した。反応（ＬＣ−ＭＳ分析）の終了後、溶剤を遠心分離蒸発により除去し、固体の残渣をＤＭＳＯ（０．５〜１．０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液または懸濁液を精製（水／アセトニトリル中の５０ｍＭのジエチルアミンを用いた質量誘発（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）逆相ＨＰＬＣ）した。ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、同定および純度を確認するために記録した。
化合物３４
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−ｌ−ｐ−トリル−エチル）−アミン
Figure 0005396379
 該化合物を方法Ａに従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ：３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ａｐｐｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（明白な五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３５
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−ｌ−ｐ−トリル−エチル）−アミン
Figure 0005396379
 該化合物を方法Ａに従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），．６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（明白な五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３７
（Ｓ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール
Figure 0005396379
 該化合物を方法Ａに従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｔ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．３６５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
方法Ｂ
（ライブラリ合成のための一般的方法）（代替法）
Figure 0005396379
 Ｎ−（Ｃ（Ｒ２）Ｒ１）置換［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン誘導体
一連の５０個の標識した０．５〜２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ−（Ｃ（Ｒ２）Ｒ１）置換アミン（０．３８ｍｍｏｌ，５．０当量）、攪拌棒および４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４０μＬ，０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を充填した。追加のＤＩＥＡ（６５μＬ，５当量）を、フェノール基を持つアミン類に加えた。キャップしたバイアルを、電子レンジ中、２００℃で適正な時間加熱し、つまり、立体障害または電子吸引性基のないアミン類は１．５時間加熱し、立体障害または電子吸引性基を持つアミン類は２時間加熱した。溶剤を遠心分離蒸発により除去し、残渣をＤＭＳＯ（０．５〜１ｍＬ）に溶解した。ＤＭＳＯ溶液または懸濁液を精製（水／ＭｅＣＮ中の５０ｍＭのジエチルアミンを用いた逆相ＨＰＬＣ）した。ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、同定および純度を確認するために記録した。
化合物４１
（Ｒ）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール
Figure 0005396379
 該化合物を方法Ｂに従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｔ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．３６５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物４２
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−ｌ−フェニル−プロピル）−アミン
Figure 0005396379
 該化合物を方法Ｂに従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ：３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔｔ，Ｊ＝２．２，７，．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ａｐｐｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
化合物４８
［（Ｓ）−ｌ−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
Figure 0005396379
 該化合物を方法Ｂに従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ： ３６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（微細な線を有するｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（明白な五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物４９
［（Ｒ）−ｌ−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ ピリミジン−４−イル］−アミン
Figure 0005396379
 該化合物を方法Ｂに従って製造した。
ＬＣ−ＭＳ：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（微細な線を有するｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（明白な五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
方法Ｃ
化合物４０
［（Ｒ）−ｌ−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
Figure 0005396379
 Ａ）（Ｒ）−６−ベンジル−Ｎ−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２本の２０ｍＬマイクロ波バイアルに、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．５０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（４．２０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の半分を充填し、混合物を電子レンジ中、２００℃で２．５時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に採り、０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液（ｐＨ４，１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、淡黄色泡状物（４．４６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：，３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，９Ｈ），５．４０（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７８および３．７３（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３６および３．３２（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．８５−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
Ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
冷却管を付けた２５０ｍＬフラスコに、（Ｒ）−６−ベンジル−Ｎ−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．４３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）、α−クロロエチルクロロホルメート（１．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）および最後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を充填し、得られた赤−褐色溶液を６０℃の油浴に置いた。２．５時間後、追加のα−クロロエチルクロロホルメート（２．０ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ，１．６当量）を加えた。４時間後、混合物を褐色油状物に濃縮し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、還流温度で１時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣を４／１酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｍのクエン酸（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた水層を５０％ＫＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ＞１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ，５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、オレンジ色の固体状泡状物（４．０ｇ）を得、これを塩基性アルミナカラム（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、薄黄色泡状物（１．４８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，４Ｈ），５．４１（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７１および３．６７（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
Ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０．０ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（５ｍＬ）、キサントホス（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ），ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．３ｍｇ，０．００６９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、油浴中、１００℃で１．５時間加熱した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラム（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、薄褐色の粉末を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．４１（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４１および４．３４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
方法Ｄ
化合物５０
（Ｒ）−６−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 0005396379
 攪拌した（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１ｍＬ）溶液に、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をキャップし、電子レンジ中、１８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を過剰の水でクエンチし、１０〜１５分攪拌した。析出した生成物をろ過し、水洗し、真空オーブンで乾燥し、標題化合物を薄褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．５４−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），４．０６−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。
方法Ｅ
化合物５１
（Ｓ）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｌ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 0005396379
 ４−ブロモ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（７３．０ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．１μＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）を、０．５〜２ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、２００℃で２．５時間反応させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラムで精製し、明黄色固体（１８．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４９および４．４４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
方法Ｆ
化合物５２
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−ｌ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン
Figure 0005396379
 ４−ブロモ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（２１９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０１μＬ，２．３０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）を、０．５〜２ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。反応系をマイクロ波反応器中、２００℃で２．５時間加熱した。固体を溶液からろ過し、アセトニトリル（２×０．５ｍＬ）およびエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄した（２１９ｍｇの明黄色固体）。ろ液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再溶解し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（２×８ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、オレンジ色の固体を得た。粗生成物をカラムで精製し、６７ｍｇの明黄色固体を得た。得られた２つの生成物を合わせた（２１９ｍｇ＋６７ｍｇ）。黄色に着色した不純物のいくらかを除去するため、エチルエーテル（３ｍＬ）を加え、混合物を約１時間攪拌し、次いで溶液を固体からデカントした。固体をエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、薄いベージュの固体（２６４ｍｇ，７９％の収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４９および４．４４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
方法Ｇ
化合物５３
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミン
Figure 0005396379
 攪拌した（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（５３ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｕＬ，０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で８時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、褐色油状物を得、これをＨＰＬＣ（セミ分取、３０−８０％水／アセトニトリル）を用いて精製し、淡褐色固体（１３ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｑ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｄ，２Ｈ），０．５５（ｑ，２Ｈ）。
方法Ｈ
化合物５４
［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミン
Figure 0005396379
 攪拌した（Ｓ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンジヒドロクロリド（０．０４８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６ｕＬ，０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．８ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．０４５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、電子レンジ中、１８０℃で７時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム、次いでセミ分取ＨＰＬＣで精製し、７．８ｍｇの白色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．８１−４．６３（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），０．８０（ｔ，２Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ）。
方法Ｉ
化合物５５
（Ｓ）−２−（６−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
Figure 0005396379
 アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、アミノアルコールが消費され、塩化物の転換率は約５０％であることが示された。さらに、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１００ｍｇ）を加え、混合物を１６０℃でさらに２時間マイクロ波反応させた。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で処置した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をセミ分取ＨＰＬＣによって精製し、白色粉末を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７および７．６３（ＡＢ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
方法Ｏ
化合物５８
（Ｒ）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール
Figure 0005396379
 アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（３１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（中間体１０に関する方法に類似して製造した）の反応混合物を、１８０℃で１時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣで精製し、明黄色泡状物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ）。
方法Ｐ
化合物５９
（Ｓ）−２−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール
Figure 0005396379
 アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１８０℃で２時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；２５−５０％ＣＨ３ＣΝ−水［１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ］）で精製し、オフホワイト固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．６５（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ）。
方法Ｑ
化合物６０
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール
Figure 0005396379
 アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）反応混合物を、１８０℃で２時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；２５−５０％ＣＨ３ＣΝ−水［１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ］）により精製し、明黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．６５（ｍ，７Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
方法Ｒ
化合物６１
（Ｒ）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール
Figure 0005396379
 アセトニトリル（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１５ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１８０℃で２時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣ（（１００×２０．２ｍｍ，Ｃｌ８カラム；３０−６０％ＣＨ３ＣΝ−水［１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ］）により精製し、明黄色泡状物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｓ
化合物６４
［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−ｌ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン
Figure 0005396379
 アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ，３ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｌ−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１８５℃で３．５時間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０−５５％ＣＨ３ＣΝ−水［１０ｍＭのＥｔ２ＮＨ］）により精製し、薄い色のついた固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７２（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３７および４．３１（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
アッセイ
本明細書で提供される化合物は、カルシウム流入のような細胞ベースのアッセイまたは電気生理学的アッセイを使用して、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体に対する結合アッセイのような生化学的アッセイを使用して、評価することができ、あるいは疼痛または泌尿器機能の動物モデルにおいても評価することができる。アッセイの例を、以下に記載する。
プリン受容体Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３は、種々の感覚神経節および交感神経節を含む種々の組織、たとえば、後根（ＤＲＧ）、結節（ＮＤ）、三叉神経（ＴＧ）および上頚神経節（ＳＣＧ）で発現し、また平滑筋細胞でも発現する（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２７：１６６−７６，２００６）。数種の部分では、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体は同時発現し、機能的測定により、どちらのホモマー受容体の特性とも異なる特性を持つ、異なる化学構造を持つＰ２Ｘ２／３受容体の存在が実証されている。さらに、Ｐ２Ｘ３の第一経膜ドメインに縮合するＰ２Ｘ２のＮ−末端細胞質ドメインを含むキメラ型Ｐ２Ｘ２／３受容体は、これらのキメラチャネルは、ホモマーＰ２Ｘ２受容体の非減感表現型を増加させながら、ホモマーＰ２Ｘ３受容体の薬理学的プロフィルを保持すると記載されている（Ｎｅｅｌａｎｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０：２０２−１０，２００３）。キメラ受容体の非減感表現型挙動は、とりわけ、スクリーニングに有用である。
Ｐ２Ｘファミリのメンバーは、その活性が、電気生理学的方法を使用すること、またはカルシウム感受性蛍光色素を使用してカルシウムイオン流入を測定することを特徴とすることができるリガンド作動性非選択性カチオンチャネルである。ＡＴＰのようなアゴニスト、またはα，β−メチレンアデノシン５’−三リン酸（αβＭｅＡＴＰ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のようなＡＴＰ類縁体の適用により、チャネルが開き、電流およびカルシウム流入が起こる（Ｂｉａｎｃｈｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６：１２７−３８，１９９９）。
本明細書で提供される化合物は、ＡＴＰ、αβＭｅＡＴＰまたは他のアゴニストによるチャネル開口に影響する能力を測定することにより、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体での拮抗剤活性を試験することができる。受容体活性の機能試験として、（ｉ）カルシウム感受性色素の蛍光強度によって測定されるカルシウムイオン流入および（ｉｉ）電気生理学的方法により測定されるチャネル開口に起因するイオン流出が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法は、関連する受容体が、哺乳類のまたは両性類の細胞において非相同的に発現する場合、チャネル機能を評価するために使用することができる。また、これらの方法は、ゲッ歯類の原発性神経細胞、他の哺乳類の原発性細胞、および興味のある受容体を正常に発現する細胞株において、本明細書で提供される化合物を評価するために使用することもできる。
さらに、化合物は、生化学的アプローチを用いて、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体を結合する能力を評価することもできる。
また、化合物は、受容体がある役割（たとえば、膀胱求心シグナリング（ａｆｆｅｒｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、感覚神経疼痛感覚）を持つことが公知である場合、感覚および自律神経系シグナリングを調整する能力を評価することもできる。最後に、本明細書で提供される化合物は、神経因性、炎症性または内臓疼痛モデル、尿失禁モデルのような、当業者に公知の関連のある動物モデルを用い、インビボで試験することができる。
以下の生物学的実施例は、本明細書で提供された化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供されるものであり、どのような方法でも、その範囲を限定するように解釈すべきでない。
カルシウム取り込みアッセイ
クローンおよび細胞株：
ヒトＰ２Ｘ３（受託番号ＮＭ＿００２５５９）、Ｐ２Ｘ２（受託番号ＮＭ＿１７０６８２）、ＲａｔＰ２Ｘ３（受託番号ＮＭ＿０３１０７５）およびＰ２Ｘ２（受託番号ＮＭ＿０５３６５６）を、哺乳類の発現ベクター（たとえば、ｐｃＤＮＡ５／ＴＯまたはｐｃＤＮＡ３ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化する。ヒトＰ２Ｘ２／３キメラクローンは、Ｎｅｅｌａｎｄｓらが記載するように製造し、次いで先のように、発現ベクターにクローン化する。受容体は、標準脂質媒介トランスフェクションを使用する一過性のトランスフェクションを介して、または各受容体の安定な形質転換体を製造することによって、細胞内（たとえば、ＨＥＫ２９３または１３２１Ｎ１（ＥＣＡＣＣから入手））で発現する。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体の発現に関し、Ｐ２Ｘ３発現ベクターは、先に安定にＰ２Ｘ２を発現している細胞株に、安定にトランスフェクトされる。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー機能は、薬理学的方法を使用して単離する。細胞株は、ＤＭＥＭ＋５％Ｇｌｕｔａｍａｘ、選択的抗生物質は適正な濃度、および１０％熱不活性ＦＢＳ中に保持する。
Ｐ２Ｘ拮抗剤アッセイ：
Ｐ２Ｘ受容体での化合物の機能的活性は、アゴニスト誘発カルシウム流入を阻止する能力を測定することにより決定する。化合物のＰ２Ｘ２／３キメラ、Ｐ２Ｘ３ホモマーまたはＰ２Ｘ２／３ヘテロマーに対する拮抗剤活性を試験する。各スクリーニングの初日、アゴニストＥＣ５０を測定する。引き続き、刺激剤として所定のアゴニスト濃度（細胞株に依りＥＣ５０−９０）を使用して、化合物％阻害またはＩＣ５０を測定する。使用するアゴニストは、αβＭｅＡＴＰ、ＡＴＰまたは他のＡＴＰ類縁体である。化合物を、１ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度で試験してもよい。
拮抗剤活性を試験するため、適正な受容体を発現する細胞を、９６または３８４ウェルプレートに、アッセイの１８〜２４時間前に、播種する。アッセイの第一日目、１０ｍＭまでのサプリメントＣａＣｌ２を含むハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）中で、細胞に、カルシウム感受性蛍光色素（たとえば、Ｆｌｕｏ−４洗浄試薬なし−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃Ｆ３６２０６、またはＢＤ（商標）ＰＢＸカルシウムアッセイキット−ＢＤｃａｔ＃６４０１７５）を負荷する。プレートを３７℃で培養し、次いで室温で平衡にした。アゴニスト誘発カルシウム流入の拮抗作用は、蛍光イメージプレートリーダー（たとえば、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して測定する。アッセイは、２つのステージ、前処理フェーズ、次いで処理フェーズを含む。化合物は、以下のように試験することができる。前処理フェーズでは、１Ｘ試験化合物の最終濃度を達成するために、ＨＢＳＳ中の５０μＬの３ｘ濃度の試験化合物を、１００μＬの色素負荷媒体を含む細胞に加える。処理フェーズでは、前処理後の設定されたインターバル（１〜３０分）で、５０μＬの１×試験化合物＋４×アゴニスト溶液を加え、１×化合物および１Ｘアゴニストの最終濃度とする。０．１〜３秒インターバルで、４９４ｎＭの励起波長および５１５ｎＭの発光波長を用い、蛍光強度を測定する。応答は、（アゴニスト添加後の蛍光ピーク）−（処理前のベースライン蛍光強度）として測定した。阻害率を以下のように計算する。
Figure 0005396379
 ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍを使用する４パラメータ・ロジスティック・フィットで用量応答データを分析して求める。
電気生理学的実験
ホールセルパッチクランプ：
ホールセル記録を、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００ＡパッチクランプアンプおよびＣｌａｍｐｅｘ収集プログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を使用して行う。ホールセル記録を、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２発現ベクターで、安定にまたは一過的にトランスフェクト１３２１Ｎ１またはＨＥＫ細胞から得る。溶液は、１〜３秒間、重力流動８−バルブデリバリーシステムによって、またはミリ秒の間、高速交換Ｄｙｎａｆｌｏｗ潅流システム（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ社）を使用して与える。内部ピペット溶液は、１４０ｍＭの塩化セシウム、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのｐＨ７．２のＨｅｐｅｓを含んでもよく、通常外部溶液は、１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＨｅｐｅｓおよび１０ｍＭのグルコースである。濃度−応答曲線は、１〜３分インターバルでのアゴニストの短い適用に応答して電流を記録することによって得、ここで、正則外部溶液をインターバルの間潅流させる。阻害曲線を得るため、アゴニスト＋拮抗剤の短い適用の前に、規定した時間、拮抗剤を細胞に事前に適用する。拮抗剤の事前適用およびアゴニスト＋拮抗剤適用時間は、全試験濃度シリーズに関し一定である。アゴニストが誘発された電流を、電圧を−６０または−８０ミリボルトに固定した細胞で測定する。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎを使用する４パラメータ・ロジスティック・フィットで用量応答データを分析して求める。
自動二極電極電位クランプ記録：
ゼノプス卵母細胞（Ｎａｓｃｏ）を、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，２ｍｇ／ｍｌ）を使用して酵素解離によって単離する。次いで、卵母細胞に、Ｐ２Ｘ３，Ｐ２Ｘ２、またはＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３ｍＲＮＡの混合物を個別に注射する。各卵母細胞は、約０．０１μｇ／μｌの濃度の約６４ｎｌのＲＮＡ水溶液を受ける。注射された卵母細胞は、９６（単位はｍＭ）のＮａＣｌ、２のＫＣｌ、１のＭｇＣｌ２、１〜５のＣａＣｌ２および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む１６℃の標準的卵母細胞培養溶液、ＮＤ９６に保存される。Ｐ２Ｘチャネル開口により起こるアゴニスト誘発電流は、卵母細胞で、注射後１〜５日で観察される。自動記録のために、８個の卵母細胞を記録チャンバに置く。３ＭのＫＣｌ溶液を満たした時、各卵母細胞を０．５〜１ＭΩの抵抗を持つ２個のガラス電極で刺入する。電極向上および卵母細胞の刺入は、ソフトウェアコントロール（ＯＰＵＳＸＰＲＥＳＳ １．１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ社）下にある。溶液を、９６ウェルプレートで調製し、卵母細胞記録チェンバーに、８チャネルピペッターにより、ロボットでピペットする。拮抗剤による阻害を、アゴニストだけが存在する場合におけるピーク電流と比較して、試験化合物の存在下で卵母細胞をアゴニストで刺激した場合に残る電流の％を計算して求める。卵母細胞に対する溶液適用のシークエンスは、以下の通りである。先ず、特定の濃度（たとえば、ＥＣ５０、ＥＣ８０またはＥＣ９０）のアゴニストを加え、最大応答を引き出す。パルスの後、卵母細胞をＮＤ９６で数分間洗浄する。次いで、試験化合物を特定の濃度で加え、次いで該化合物をアゴニストとともに同じ濃度で加える。化合物の濃度は、０．３〜１０，０００ｎＭの範囲である。ＩＣ５Ｏ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎソフトウェアを使用する４パラメータ・ロジスティック・フィットを使用して、用量−応答データを分析することによって求める。
手動二極電極電位クランプ：
個々の卵母細胞を、２個の電極を用い手動で刺入し、アゴニスト誘発電流を、卵母細胞クランプアンプ（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）およびＣｌａｍｐｅｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）収集ソフトウェアを使用して測定する。溶液を重力流れを使用して送達し、先のように適用する。アゴニスト誘発電流を、拮抗剤の不存在下および存在下で測定する。拮抗剤を連続濃度で試験し、先に記載するように阻害曲線を得る。
選択性スクリーン：
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３活性を阻害する化合物に関し、特異的なＰ２Ｘファミリーメンバーの選択性を求めるために、他のＰ２Ｘ受容体に対する活性を試験する。アッセイされるべき受容体のリストとして、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７が挙げられるが、これらに限定されない。選択性決定に使用されるアッセイの種類として、１）関連受容体を非相同的に発現する細胞におけるアゴニスト誘発カルシウム流入、２）関心のある受容体を非相同的に発現する哺乳類細胞またはゼノプス卵母細胞における受容体阻害の電気生理学的測定が挙げられる。方法およびデータ分析は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３に関してさきに記載したものに類似する。
放射性リガンド結合：
放射性リガンド実験は、Ｐ２Ｘ３ホモマーおよびＰ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体に関する試験化合物の親和性を測定するために行う。また、これらの測定は、拮抗作用のメカニズムに対する貴重な洞察も提供する。Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体に関する放射性リガンド結合実験のために使用される一般的方法論は、Ｊａｒｖｉｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１０：４０７−１６，２００４に記載されている。
簡単に言うと、細胞膜をＰ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体を一過的にまたは安定的に発現する細胞から調製する。細胞を密集状態で成長させ、洗浄し、分離し、ペレットとして−８０℃で使用するまで保存する。ある測定では、膜調整中のＡＴＰ媒介受容体感度低下を最小限にするため、膜調整中に、アピラーゼまたはヘキソキナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の添加が必要な場合もある。膜は、細胞ペレットを均質化緩衝液に再懸濁し、均質化し、遠心分離し、膜ペレットを得る。総タンパク濃度は、標準的な方法を使用して測定する。
置き換え結合測定は、Ｊａｒｖｉｓら出典の手順を使用して行う。最適条件下、リガンド競合実験を、放射性リガンド（［３Ｈ］Ａ−３１７４９１，Ａｂｂｏｔｔ）、または他の高親和性放射性リガンド、および結合緩衝液中の試験化合物の種々の異なる濃度を使用して行う。リガンド飽和測定は、種々の濃度の放射性リガンドを使用して行う。全ての結合反応は、ガラスファイバーフィルタを通す急速ろ過によって停止する。膜を洗浄し、シンチラントで培養し、シンチレーションカウンタで計測する。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティックＨｉｌｌ式を使用して求める。
薬物代謝および薬物動態
Ｃａｃｏ−２透過性：
Ｃａｃｏ−２透過性は、Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４：７６３−６，１９９７に記載する方法に従って測定する。Ｃａｃｏ−２細胞を、フィルタ支持体（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳ複数ウェル挿入システム）上で１４日間成長させる。培養培地を頂端区画および基底区画の両方から取除き、単層を、前もって温めた０．３ｍｌの頂端の緩衝液および１．０ｍｌの基底の緩衝液を用い、５０サイクル／分で振盪する水浴中、３７℃で０．７５時間予備培養する。頂端の緩衝液は、ハンクスバランス塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）で構成される。基底の緩衝液は、ハンクスバランス塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）で構成されている。予備培養の最後で、培養液を取除き、緩衝液中の試験化合物溶液（ｌＯμＭ）を、頂端区画に加える。挿入片を新しい基底の緩衝液を含むウェルに移し、１時間培養する。緩衝液中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ分析によって測定する。
流出速度（Ｆ，質量／時間）は、受け取り側の基質の見かけの累積量（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）の勾配から計算し、見かけの透過性係数（Ｐａｐｐ）は、以下の等式から計算する
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
（式中、ＳＡは、トランスポートの表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤは、ドナー体積（０．３ｍｌ）であり、ＭＤは、ｔ＝０でのドナー側の薬物の総量である。）全てのデータは、２個の挿入片の平均で表わす。単層整合性（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は、Ｌｕｃｉｆｅｒイエロートランスポートにより測定した。
ヒトドフェチリド結合：
ＨＥＲＧ生成物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２５℃で、ｐＨ７．５に調整された１０倍容量の５０ｍＭのトリス緩衝液に、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含む２ＭのＨＣｌとともに、懸濁することができる。細胞は、ポリトロンホモジナイザ（最大出力で２０秒間）を使用し均質化し、４℃、４８，０００ｇで２０分間遠心する。ペレットを、同じ方法でもう一度、再懸濁し、均質化し、遠心する。得られた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁（１０倍容量の５０ｍＭのトリス緩衝液）し、最大出力で２０秒間均質化する。膜均質化物を小分けし、−８０℃で使用するまで保存する。アリコートを、タンパク質アッセイ迅速キットおよびＡＲＶＯ ＳＸプレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定に使用する。操作の対象、ストック溶液および装置は全て、いつも氷上に保つ。飽和アッセイに関し、実験は、総容量２００μｌで行う。飽和は、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜均質化物（１ウェル当たり２０〜３０μｇのタンパク質）を、室温で６０分間、ドフェチリドの不存在下、または１０μＭのドフェチリドを最終濃度（２０μｌ）の存在下で培養し、それぞれ、総結合または非特異的結合に関し測定する。培養は全て、スカトロン細胞回収機を使用し、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラスファイバーフィルタ紙上で急速真空ろ過し、次いで５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．５、２５℃で）で２回洗浄することにより、停止する。受容体結合放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳ計測器を使用する液体シンチレーションカウントによって定量化する。
競合アッセイに関して、化合物は、９６ウェルポリプロピレンプレート中で、４点希釈として、セミログフォーマットを用いて希釈する。全ての希釈は、先ずＤＭＳＯで、次いで１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．５、２５℃で）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％となるように行う。化合物は、アッセイプレート（４μｌ）３組に分取する。総結合および非特異性結合ウェルを、それぞれ、６ウェルに、最終濃度で、ビヒクルおよび１０μＭのドフェチリドとして準備する。放射性リガンドを、５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μｌ）に加える。アッセイを、ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ，１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ，２０μｇ／ウェル）を添加することにより、開始する。培養を室温で６０分続ける。ビーズを沈降させるために、プレートを室温でさらに３時間培養する。受容体結合放射活性を、ＷＡＬＬＡＣ ＭＩＣＲＯＢＥＴＡプレートカウンタを計測することによって定量化する。
ＨＥＲＧアッセイ：
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理的測定のために使用する。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定なトランスフェクションに関する方法論は、他（Ｚｈｏｕら，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４：２３０−４１，１９９８）で見出すことができる。実験の日の前、細胞を培養フラスコから採取し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む標準最小必須培地（ＭＥＭ）培養液中のカバーガラスの上に置く。置かれた細胞を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃に保たれた培養器中に保存する。細胞は、採取から１５〜２８時間の間で測定する。
ＨＥＲＧ電流を、ホールセルモードで、標準的なパッチクランプ技術を使用して測定する。実験の間、細胞を、以下の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣｌ２，２；ＭｇＣｌ２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準外部溶液で表面灌流する。ホールセル記録は、以下の組成物（ｍＭ）；ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ５，ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を満たした時、パッチクランプアンプおよび１〜３ＭΩの抵抗を持つパッチピペットを使用して行う。アクセス抵抗が１５ＭΩ未満で、シール抵抗が＞ｌＧΩの細胞のみを、さらなる実験に使用することを認める。直列抵抗競合は、最大８０％まで適用した。リークサブトラクション（ｌｅａｋ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は行わない。しかし、許容しうるアクセス抵抗は、記録された電流の大きさおよび安全に使用することができる直列抵抗競合のレベルに依存する。ホールセル構成の達成およびピペット溶液を含む細胞透析に十分な時間（＞５分）の後、標準的な電圧プロトコルを細胞に加え、膜電流を誘発する。電圧プロトコルは、以下の通りである。膜を、１０００ｍｓ間、−８０ｍＶ〜＋４０ｍＶの保持電位から脱分極する。この後、電圧ランプ（速度：０．５ｍＶ／ｍｓｅｃ）を下げ、保持電位に戻した。電圧プロトコルを、実験中、連続して４秒毎（０．２５Ｈｚ）に、細胞に加えた。ランプの間、−４０ｍＶ付近で引き出されるピーク電流の振幅を測定する。安定な誘発電流応答が、外部溶液で得られれば、ビヒクル（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）をぜん動ポンプにより１０〜２０分間加える。ビヒクルコントロール条件で誘発電流応答の振幅において最小変化がある場合、０．３、１、３、１０ｍＭのいずれかの試験化合物を、１０分間加える。該１０分間には、溶液が溶液貯蔵部から管を通りポンプを介し記録チャンバに供給される時間を含む。細胞を化合物溶液に曝露する時間は、チャンバウェル中の薬物濃度が実行しようとする濃度に達した後、５分を超える。回復性を判断するために、１０〜２０分間の後続洗浄がある。最後に、非感受性内在電流を評価するために、細胞をドフェチリド（５ｍＭ）、特異的Ｉｋｒ遮断剤の高用量に曝露する。
実験は全て、室温（２３±１℃）で行う。誘発された膜電流を、コンピュータ上のオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚ（ベッセル：−３ｄＢ）でフィルタにかけ、パッチクランプアンプおよび特定のデータ分析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプルする。−４０ｍＶ付近で起こるピーク電流振幅を、コンピュータ上のオフラインで測定する。
振幅１０個の値の相加平均を、ビヒクルコントロール条件下および薬物の存在下で計算する。各実験におけるＩＮの低下率を、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは、薬物存在下での平均電流値であり、ＩＣは、コントロール条件下での平均電流値である）を使用した正規化電流値によって得た。別の実験を、各薬物濃度、または時間を合わせたコントロールに関して行い、各実験の相加平均を測定の結果として規定する。
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期：
試験化合物（１μＭ）を、９６−深ウェルプレート上で、１００ｍＭのカリウムリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）を用い、３７℃で培養する。反応混合物を２つの群、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分ける。ＮＡＤＰＨは、Ｐ４５０群の反応混合物にのみ加える。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、０、１０、３０および６０分の時点で集め、ここで、０分時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合物に加えられた時点を言う。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは、−１０および６５分の時点で集める。集めたアリコートを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を、遠心分離（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させる。上澄み中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定する。半減期の値を、化合物／内部標準のピーク面積の自然対数対時間をプロットすることにより得る。点を通る最良適合の線の勾配から、代謝の速度（ｋ）が得られる。これを、以下の式：
半減期＝ｌｎ２／ｋ
を使用して、半減期値に変換する。
インビボ効力アッセイ
Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３拮抗剤は、神経因性、炎症性および内臓疼痛モデル、および膀胱機能モデルを始めとするヒト疾患の種々の動物モデルで試験してもよい。Ｐ２Ｘ３拮抗剤は、特定のモデルおよび化合物のＰＫ特徴に依り、モデルの誘発の前または後に投与してもよい。投与経路としては、腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下的（ｓ．ｃ．）、経口（ｐ．ｏ．）、経静脈内（ｉ．ｖ．）、クモ膜下（ｉ．ｔ．）、または足底内を挙げることができる。これらの測定の終点としては、以下の記載するモデルに見合った、機械的な異痛症、熱的な痛覚過敏症、冷異痛症、ホルマリン誘発疼痛応答の減少、苦悶および収縮の減少、または膀胱圧感覚の変化を挙げることができる。
ホルマリンモデル：
ホルマリンの足底内投与の前の種々の時間で試験化合物を投与する。ホルマリンの希釈溶液（２５〜５０μＬの１〜２．５％ホルムアルデヒド／生理食塩水）を、軽く拘束した状態で、左の後足の足底表面にｓ．ｃ．投与する。注射直後、観測の間動物が自由に動くことができるのに十分な広さの透明な観測チャンバ内のメッシュスタンドに、動物を置く。手動スコア化または自動スコア化を使用して挙動を採点する。
手動スコア化：観察者が、３チャネルタイマーを使用して、荷重負荷の減少（ｔ１）、足の引き上げ（ｔ２）およびなめる／かむ／震える（ｔ３）の時間（ｔ：単位は秒）を記録する。結果を、式：ｔ１＋２ｔ２＋３ｔ３／ｌ８０（式中、１８０は、各増加に関する評価時間である）を使用して、ＤｕｂｕｉｓｓｏｎおよびＤｅｎｎｉｓ，Ｐａｉｎ，４：１６１−１７４，１９７７の方法に従って操作する。挙動は、時間＝０分で開始し３分増加を交互に行い（すなわち、０〜３分、６〜９分、その他）６０分で収量することにより得る。
自動スコア化：０．５ｇの重さの小さい金属バンドを左足に置く。ホルマリンを投与し、置かれた動物を、電磁検出器システム（自動Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ分析器，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＳａｎＤｉｅｇｏ）上の観察チャンバ内で拘束を解く。足のひるみの数を電子的に記録する。
ＡＴＰおよびαβ−メチレンＡＴＰ（αβｍｅＡＴＰ）誘発炎症性疼痛：
ラットの後足の背面に、１μｍｏｌまでのαβｍｅＡＴＰ、ＡＴＰ、アデノシンまたはＰＢＳを、１００μＬまでの容積で皮下的に投与する。注射直後、動物が自由に動くことができるのに十分な広さの透明な観測チャンバ内のスタンドに動物を置く。侵害防御機構の挙動を評価するために、しりごみするおよびなめる持続時間を、２０分のインターバルで記録する。応答はホルマリン試験に関して先に記載した手動または自動方法のいずれかを使用して測定する。追加の挙動試験として、機械的な異痛症および熱的痛覚過敏症の評価を挙げることができる。試験に関して、化合物を、アゴニスト注射前に投与する。
Ｆｒｅｕｎｄの完全アジュバントモデル（ＣＦＡ）：
イソフルラン麻酔下で、１００μｇのヒト型結核菌株（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｓｔｒａｉｎ）Ｈ３７Ｒａを含む１００μＬのＦｒｅｕｎｄの完全アジュバントのｓ．ｃ．注射を、動物の後足の足底表面に与える。投与から１時間以内に膨張および炎症が目に見える。侵害受容性の試験を、ＣＦＡ投与後、２４時間で開始してもよい。化合物は一般的に、試験前０．５〜１２時間投与する。
カラギーナン誘発急性疼痛：
イソフルラン麻酔下で、１００μＬの２％カラギーナンの皮下注射を、動物の右後足の足底表面に与える。投与から１時間以内に膨張および炎症が目に見える。侵害受容性の試験をカラギーナン投与後３〜２４時間で開始してもよい（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ，３２：７７−８８，１９８８）。化合物は、一般的に、試験前０．５〜１２時間投与する。
慢性絞扼傷モデル（ＣＣＩまたはＢｅｎｎｅｔｔモデル）：
ＣＣＩモデルを、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ，Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８によって記載された方法に従って行う。簡単に言うと、イソフルラン麻酔下、鈍的切開により、大腿ニ頭筋を介して右坐骨神経を中央の大腿レベルで露出させる。坐骨神経の枝分かれの近位の約７ｍｍの神経を接着組織から解放し、４．０クロムガット（ｃｈｒｏｍｉｃ ｇｕｔ）の４本の緩い結さつ糸を神経の回りで縛る。結さつ糸間の隙間は、約１ｍｍである。傷を層内で閉じ、皮膚をステープルまたは絹ではない縫合糸で留める。偽手術された動物を、坐骨神経が結紮しない場合を除き、同様に処置する。侵害受容性試験は、術後７〜２１日間行うことができる。化合物は、一般的に、試験前０．５〜１２時間投与する。
脊髄神経離断（ＳＮＴまたはＣｈｕｎｇモデル）：
ペントバルビタール麻酔（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）下、平らで無菌の面にラットを腹臥位で置く。Ｌ４−Ｓ２から正中切開を行い、左傍脊柱筋群を棘状突起から分離する。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を、４−０シリコンで処理された絹縫合糸を用い、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ，５０：３５５−３６３，１９９２に記載される方法に従い、きつく結紮する。Ｌ４脊髄神経を、外科的に損傷させた状態から注意深く保存する。皮膚を傷クリップで閉じ、動物をそれらのホームケージに戻す。持続性の術後神経性欠損を示すまたは毛づくろいの少ないラットは実験から除外する。動物の手術前の侵害受容性の応答（ベースライン）を評価し、次いで試験化合物投与後の種々の時点での応答を評価する。侵害受容性試験は、術後７〜２１日間行うことができる。化合物は、一般的に、試験前０．５〜１２時間投与する。
化学療法で誘発される疼痛性神経障害：
化学療法神経障害は、１ｍｇ／ｋｇのタキソールを１回／日、４隔日（総用量＝４ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．投与する（Ｐｏｌｏｍａｎｏら、Ｐａｉｎ，９４：２９３−３０４，２００１）ことによって誘発する。侵害受容性試験は、タキソール投与を始めた後、９〜３０日間行うことができる。化合物は、一般的に試験前０．５〜１２時間投与する。
侵害受容性の試験：
機械的異痛症：機械的異痛症試験は、Ｄｉｘｏｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０：４４１−４６２，１９８０のアップーダウン法を使用し、Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ５３：５５−６３，１９９４による機械的閾値用に修正して行う。触覚異痛症を評価するため、ラットを、ワイヤメッシュ床の透明なプレキシガラスの区画に置き、少なくとも１５分の間、順応させるために放置する。順応後、各ラットの左（操作）足の足底表面に一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを付け、各提示は、４〜８秒の間、または侵害受容性の撤回挙動が観察されるまで続く。しりごみ、足の引き込み、または足をなめるは、侵害受容性の挙動応答と考える。５０％引込み閾値を、Ｃｈａｐｌａｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ５３：５５−６３，１９９４に記載される方法を使用して計算する。
熱的痛覚過敏症：有害な熱刺激に対する後足引込み潜伏を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ３２：７７−８８，１９８８に記載される技術に倣い、足底試験装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を使用して測定する。放射熱源の焦点を、同側足の足底表面にあて、足引込み潜伏時間を測定する。足引込みの潜伏時間の増大は、痛覚過敏の逆転を示す。
機械的痛覚過敏症：機械的痛覚過敏症を評価するために、足圧アッセイを使用することができる。このアッセイでは、有害機械的刺激に対する後足引込み閾値（ＰＷＴ）を、Ｓｔｅｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１：４５１−４５５，１９８８に記載される、アナルゲジメータ（ＵｇｏＢａｓｉｌｅ）を使用して測定する。
機械的痛覚過敏症：機械的痛覚過敏症を評価するために、足圧アッセイを行うことができる。このアッセイでは、有害機械的刺激に対する後足引込み閾値（ＰＷＴ）を、Ｓｔｅｉｎら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１：４５１−４５５，１９８８に記載されるようなアナルゲシメータ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を使用して測定する。後足にかけることができる最大重量を２５０ｇに設定し、終点は足の完全な引込み時を採用する。ＰＷＴを各ラットにつき各時点で測定し、影響された（同側の）足だけを試験する。
冷異痛症：冷異痛症を測定するために、動物が立っている格子の下面から、５０μＬのＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを使用して、１滴のアセトンを足の足底面に塗布する。該手順を、３分間の時間間隔をあけ、５回行う。激しい震えを陽の応答として記録し、および震えていた時間を記録する。あるいは、１．５〜２．０ｃｍの深さで３〜４℃の温度の水の入った冷水浴中に動物を置き、足を上げた数を計測する冷水浴方法を使用して、冷異痛症を試験してもよい。
直腸−経肛門拡張（ＣＲＤ）：
モデルを誘発する前は、モデルの誘発前１６時間、動物を絶食させ、しかし水へは自由にアクセスすることを可能する。５ｃｍのラテックスバルーンを、流量計およびチューブ長による圧力コントロールプログラムで構成される圧調整器システムに取り付ける。イソフルラン麻酔下、肛門から５ｃｍの距離で、肛門を介して、バルーンを遠位結腸に挿入し、尾の底に穿刺する。麻酔後、動物を透明ポリプロピレンケージに無拘束で置き、３０分間雰囲気に順応させる。バルーンを０〜７５ｍｍＨｇで徐々に膨らまし、３０秒毎に５ｍｍ大きくする。結腸反応閾値を、最初の腹部収縮を引き起こす圧力と規定する。内臓疼痛を示す腹部収縮は、ハンチング（ｈｕｎｃｈｉｎｇ）、背中を曲げた姿勢（ｈｕｍｐ−ｂａｃｋｅｄ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）、下腹部をなめる、同側下肢の内部回転を伴う同側斜め筋系の収縮の繰り返される波、伸張、床に対する下腹部の押し付けと相関する（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２４６：７３−７６，１９９８）。あるいは、腹部収縮の筋電図記録のために、電極を外腹斜筋肉組織に置いてもよい。この場合、ＥＭＧ活性を、直腸にあるバルーンが膨張している間定量化する。化合物は、一般的に、試験前０．５〜１２時間投与する。
酢酸苦悶試験：
０．６％の酢酸（１０ｍｌ／ｋｇ）の溶液をラットにｉ．ｐ．投与し、３０分以内の腹部収縮の数を計測する。化合物は、一般的に、試験前０．５〜１２時間投与する。

膀胱求心神経記録：
排尿機能応答におけるＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体の阻害の正確な役割を測定するため、膀胱からの求心神経シグナリングを調節する能力に関して、試験化合物を調べる。化合物を、Ｖｌａｓｋｏｖｓｋａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２１：５６７０−７，２００１およびＣｏｃｋａｙｎｅら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５６７：６２１−３９，２００５に記載の膀胱／骨盤神経調製物において評価する。簡単に言うと、脊椎下部およびその回りの組織に付いている全尿管を、一括で切り離し、酸素化（５％ＣＯ２および９５％０２）Ｋｒｅｂｓ溶液の入った記録チャンバ内で灌流する。腔内注入のため、膀胱に尿道を介してカテーテルを挿入する。腔内圧力を測定し、膀胱から排出するため、第二の二重ルーメンカテーテルを膀胱に挿入する。膀胱を調製した後、椎骨から出る骨盤神経を切開し、吸引ガラス電極で刺入する。神経活性を、標準的な電気生理学的方法を使用して測定する。６０分の安定化時間後、繰り返しランプ膨張（ｒｅｐｅａｔｅｄ ｒａｍｐ ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎｓ）を、求心神経応答が安定化するまで行う。この安定化した求心神経応答を、異なる治療群の間で、膀胱求心神経の機械的感受性を比べるために使用した。
等容膀胱収縮アッセイ：
雌のスプレーグ・ドーレーラットに麻酔をかけ、気管を切開し、頚動脈および大腿静脈にカニューレを挿入する。腹部切開によって膀胱にたどり着き、尿管を結紮し、切除する。輸液および圧力測定のため、膀胱にカニューレを挿入する。
術後、安定な容量誘発膀胱収縮が起こるまで、膀胱に生理食塩水を注入する。安定な容量閾値および収縮頻度が得られたら、動物に化合物を投薬し、収縮頻度を測定する。
膀胱機能の補充および膀胱炎モデル：
動物に麻酔をかけ、経尿道を閉じた膀胱内圧測定を、先に記載したように行う（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ７８：４４９−５９，１９９７；Ｃｏｃｋａｙｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ４０７：１０１１−５，２０００）。膀胱に経尿道を介してＰＥ−１０ポリプロピレンカテーテルを挿入する。各膀胱内圧測定は、経尿道カテーテルを介して膀胱に正常生理食塩水をゆっくり満たし、次いで満ちるのに伴う圧力を圧力変換器によって記録する。予め定められた閾値を越える収縮を、排尿収縮と解釈する。各膀胱内圧測定に関し、活性収縮が起こる容量（排尿閾値）および１回の膀胱内圧測定あたりの収縮の数を記録する。次いで、化合物の効果を求める。
また、膀胱内圧測定は、膀胱内圧測定の２４時間前にシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の注射により、または膀胱内圧測定の間、１％までの酢酸を注入することにより膀胱を刺激する、動物膀胱炎モデルによって得てもよい。
本願で記載する合成および生物学的実施例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために掲載されたもので、いかなる方法でも発明の範囲を限定するように解釈されるものではない。実施例では、全ての温度は摂氏（他に示唆がない限り）である。本明細書で提供される方法に従って製造することができる化合物およびそれらの生物学的活性データは、以下の表に示す。これらの代表的な化合物の合成は、先に記載した方法に従って行われる。
本明細書で提供される例示的な化合物
以下の化合物は、本明細書で記載する合成方法に従って製造することができる。カルシウム取り込みアッセイは、先に記載するように行なった。結果を表１に示す。各化合物の活性も表１に以下のように示す。
表１：例示的な縮合へテロ環化合物
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 ラットの経静脈および経口投与後の化合物の薬物動態評価
雄のスプレーグ・ドーレーラットを、実験を始める前に、少なくとも２４時間雰囲気に順応させる。順応時間中、全ての動物は、食物及び水を自由に受ける。しかし、水以外の食物は、実験の始める少なくとも１２時間前には、動物のケージから取除く。実験の最初の３時間の間、動物は、水だけを自由に受ける。少なくとも３匹の動物はそれぞれ、経静脈および経口投薬のために試験する。経静脈処方物に関し、化合物を、水（ｗ／ｖ量）中の３％のジメチルスルホキシド、４０％のＰＥＧ４００および残りの割合の４０％のキャプティソールの混合物に溶解（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）する。動物の体重を投薬前に計る。各動物に関する投薬用量を計算するために測定した体重を使用する
投薬容量（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／処方物濃度（ｍｇ／ｍＬ）
処方物濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、投薬容量は約２ｍＬ／ｋｇとする。
経口処方物に関して、本発明の化合物を、水（ｖ／ｖ）中５％の１０％ツウィーン８０および水（ｗ／ｖ）中９５％の０．５％メチルセルロースの混合物に懸濁（０．５〜０．７５ｍｇ／ｍＬ）する。１〜５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを達成するために、ＩＶと同じ投薬容量式に倣い、通常、ＰＯラットに経口胃管栄養により投薬する。ＩＶ投薬に関して、投薬から２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分後に、頚静脈カテーテルを介して血液サンプルを集める（プレ−ヘパリン化シリンジを用いて）。ＰＯ投薬に関して、投薬前、および投薬から５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０後に、頚静脈カテーテルを介して血液サンプルを集める（プレ−ヘパリン化シリンジを用いて）。各時点で、約２５０ｕＬの血液を動物から得る。脱水を予防するために、等容量の０．９％正常生理食塩水と置き換える。全血サンプルを、遠心分離するまで氷上で保つ。次いで、血液サンプルを４℃、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上の血漿層を、清潔なバイアルに移し、−８０℃で保存する。次いで、得られた血漿サンプルを、液体クロマトグラフィータンデム質量分析によって分析する。血漿サンプルおよび投薬溶液の測定の前に、血漿濃度−時間曲線をプロットする。血漿曝露（ｐｌａｓｍａ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を、時間無限に外挿した濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）として計算する。ＡＵＣｉｎｆの平均値を取り、個々の動物に関し、経口生体内利用性（％Ｆ）を、以下のようにして計算する。
ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）／ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）、それらのそれぞれの用量レベルに正規化
％Ｆは、本発明の化合物を特定の濃度で経口投薬された全動物の平均％Ｆとして報告することができる。
血漿タンパク質結合
本発明の化合物の血漿タンパク質結合を、ヒト血漿およびラット血漿でそれぞれ測定する。試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ溶液中、１ｍｇ／ｍＬで調製する。ストック溶液をブランク血漿に入れ、試験用の１μｇ／ｍＬの最終化合物濃度を得る。平衡透析（平衡透析器−９６ＴＭ ＭＷＣＯ５Ｋ Ｄａｌｔｏｎｓ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）方法を、試験目的で使用する。
血漿に入れた化合物（１μｇ／ｍＬで）およびリン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）、それぞれ、２００μｌを、９６ウェル平衡透析器中の膜の反対側にそれぞれ加える。透析器プレートを覆い、８−プレート回転培養器（Ｂｉｇ ＳｈｏｔＩＩＩ ８−プレートロータ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）内、３７℃で一晩（１６時間）培養する。アリコート（１００μＬ）を、血漿および緩衝液区画からそれぞれ採取する。同容量のブランク血漿を緩衝液区画からのサンプルに加え、および同容量のリン酸緩衝液を血漿区画からのサンプルに加えることによって、母体効果を消す。正規の（３：１）タンパク質析出抽出手順（内部標準を含むアセトニトリル）を使用することによって、サンプルを抽出する。上澄みをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に採る。血漿−タンパク質結合の割合は、以下の方法を使用して計算することができる
遊離％＝［遊離薬物／総薬物］＊１００＝［（ピーク面積）緩衝液／（ピーク面積）血漿］＊１００
結合％＝１００−遊離％。
先の記載から、本明細書で提供される組成物および方法において、種々の修正および変更が当業者によってなされるであろう。添付の請求項の範囲内からくるそのような修正は、全て本発明に含まれるものである。
本明細書で列挙された特許および特許出願を始めとする（これらに限定されない）全ての刊行物は、たとえば、全て記載されるとしても、それぞれ個々の刊行物が、参照によって組み込まれると特別におよび個々に示すように、参照によって、本明細書に組み込まれる。
本願で提示されおよび記載された本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラムを使用することによって、自動化原理に基づいて一般化されているかもしれず、独立して確認していない。この機能を行う代表的なプログラムとして、Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社により販売されているＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツール、およびＭＤＬ社によって販売されているＡｕｔｏｎｏｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅツールが挙げられる。示された化学名と示された構造式とが異なる場合、示された構造式に優先する。
本明細書で示した化学構造式は、ＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷを使用して作成した。本明細書における構造式中の炭素、酸素または窒素原子上に示される開いた原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）は、どれも、水素原子が存在していることを示す。構造式中にキラル中心が存在するが、キラル中心に関して特定の立体化学が示されていない場合、キラル構造に伴う２つの鏡像異性体は、両方、該構造式に包含される。

Claims (30)

  1. 式Ｉａ：

    Figure 0005396379
     の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、互変異性体または同位体変異体：
    （式中、
    Ｒ１は、非置換または１個以上のＲ４基で置換されたピリジルまたはピリミジニルであり；
    Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＡｃ、ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＭｅ、ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ ＯＭｅ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＭｅ、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択され；
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、またはシクロプロピルであり；
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＨＦ ２ 、アルコキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。）。
  2. 式２ａまたは２ｃ：
    Figure 0005396379
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１の通りである）の鏡像異性体的に純粋な化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、互変異性体または同位体変異体。
  3. Ｒ１は、非置換ピリジルまたは非置換ピリミジニルである請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、
    Figure 0005396379
     であり、ここで、添え字ｎ’は、１〜５から選択され、各Ｒ５は、独立して、ＣＨＦ ２ 、水素、非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから選択される請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 添え字ｎ’は、１、２または３である請求項４に記載の化合物。
  6. 添え字ｎ’は、１または２である請求項４に記載の化合物。
  7. 各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ 、およびｔ−Ｂｕから選択される請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式３ｂ、３ｃ、３ｅ、または３ｆ：
    Figure 0005396379
     であり、ここでＲ２は請求項１に記載の通りであり、Ｒ５は請求項４に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
  9. 各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、およびＣＨＦ２ から選択される請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３ 、またはＯＭｅである請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、Ｍｅである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
    ［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
    ［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミン；
    （Ｒ）−３−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；
    （Ｒ）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
    （Ｓ）−２−［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール；
    （Ｓ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール；
    （Ｒ）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
    （Ｒ）−３−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール；および
    ［６−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミン；
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体または同位体変異体。
  14. 医薬的に許容しうる担体と、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物とを含む医薬組成物。
  15. 前記担体が、非経口投与に適切である請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記担体が、経口投与に適切である請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 前記担体が、局所投与に適切である請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 哺乳類において、インビボでのＰ２Ｘ７受容体の異常な活性に因果関係がある疾患または状態を、予防、治療または改善するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  19. 哺乳類において、インビボでのＰ２Ｘ３受容体の異常な活性に因果関係がある疾患または状態を、予防、治療または改善するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  20. 前記疾患または状態は、疼痛状態である請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記疾患または状態は、炎症性疾患または状態である請求項１９に記載の組成物。
  22. 疼痛、たとえば、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛、慢性疼痛、歯痛および偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を始めとする頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷、脳炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および傷害；中枢性神経精神疾患および障害、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸管機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道の疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および骨関節炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症；かゆみ／そう痒、乾せん；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎臓の障害から選択される疾患または状態を治療または予防するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  23. 前記疾患または状態は、リウマチ性関節炎である請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記疾患または状態は、外傷性脳損傷である請求項２２に記載の組成物。
  25. 前記疾患または状態は、骨関節炎である請求項２２に記載の組成物。
  26. 前記疾患または状態は、疼痛である請求項２２に記載の組成物。
  27. 前記疾患または状態は、神経因性疼痛である請求項２２に記載の組成物。
  28. 前記疼痛は、乳房切除術後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群から選択される状態に関連する請求項２２に記載の組成物。
  29. 前記疾患または状態が内臓疼痛である請求項２２に記載の組成物。
  30. 前記内臓疼痛が、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、または種々の婦人科および泌尿器科の障害からなる群より選択される状態に随伴している請求項２９に記載の組成物。
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