Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

EA028830B1 - Новые производные бензимидазола в качестве антагонистов рецептора ep4 - Google Patents

Новые производные бензимидазола в качестве антагонистов рецептора ep4 Download PDF

Info

Publication number
EA028830B1
EA028830B1 EA201591087A EA201591087A EA028830B1 EA 028830 B1 EA028830 B1 EA 028830B1 EA 201591087 A EA201591087 A EA 201591087A EA 201591087 A EA201591087 A EA 201591087A EA 028830 B1 EA028830 B1 EA 028830B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
carbazol
benzimidazole
carboxylic acid
methoxyethyl
Prior art date
Application number
EA201591087A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591087A1 (ru
Inventor
Олаф Петерс
Нико Бройер
Торстен Блюмэ
Лаак Антониус Тер
Людвиг Цорн
Енс Нагель
Штефан Каульфусс
Гернот Лангер
Ёахим Кунке
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47325927&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028830(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201591087A1 publication Critical patent/EA201591087A1/ru
Publication of EA028830B1 publication Critical patent/EA028830B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается новых производных бензимидазола общей формулы (I), способа их получения, а также их применения для получения фармацевтических средств для лечения заболеваний и показаний, которые связаны с рецептором ЕР4.

Description

Данное изобретение касается новых производных бензимидазола общей формулы (I), способа их получения, а также их применения для получения фармацевтических средств для лечения заболеваний и показаний, которые связаны с рецептором ЕР4.
028830 Β1
028830
Данное изобретение качается новых антагонистов рецептора ЕР4 и их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения в качестве лекарственного средства и фармацевтических препаратов, которые содержат новые производные бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
Картина болезни эндометриоза широко исследована и описана, хотя патогенные механизмы еще не полностью известны. Для эндометриоза характерным является персистирующее распространение ткани эндометрия вне полости матки, которое приводит к типичным очагам. Образуются так называемые эндометриозные повреждения, которые могут обнаруживаться в различных местах и проявлениях в мышечной зоне матки (внутренний генитальный эндометриоз, аденомиоз), в различных местах брюшной полости, например, связках, на париетальной брюшине дугласового пространства (перитонеальный эндометриоз), стенке кишки, на яичниках (так называемая эндометриома) или ректовагинально (ректовагинальный, часто также глубоко проникающий, эндометриоз). Новая зараженная ткань сохраняет основные свойства исходной ткани (матки, эндометрия). Эндометриоз имеет воспалительный характер и часто проявляется в различных видах болей в нижней части живота. Исходят из того, что 10-20% женщин репродуктивного возраста страдают эндометриозом. Основными симптомами эндометриоза являются хронические боли в нижней части живота, дисменорея, диспареуния, дизурия, нарушения кровотечений и бесплодие. Чаще всего симптому встречаются в комбинированном виде.
Предполагают, что ткань эндометрия, которая попадает при обратной менструации через фаллопиеву трубу в перитонеальную полость, может закрепляться в перитонеальной ткани и вызывать наблюдаемые при эндометриозе поражения (§1та11оп & Вегк1еу, Ошйюе, 2010). Эти повреждения в ходе заболевания вызывают прогрессирующие локальные воспаления и отличаются высокой регуляцией энзима СОХ2 и увеличенным синтезом простогландина (СЫкЫта и др., 2002; §а1е8 & 1аЬЬоит, 2003).
Влиянию простогландинов способствуют О-белоксвязанные рецепторы, которые локализируются в клеточной мембране. Особый интерес представляет простагландин Е2 (РОЕ2), который оказывает самые разные клеточные влияния, между тем, как он связан с функционально различными субтипами рецепторов, а именно ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4.
Рецептор ЕР4 (РТОК4) является одним из 4 человеческих рецепторов, которые активируются эндогенно образованным простагландином Е2 (РОЕ2). ЕР4 относится к семейству О-протеинов с постоянными мембранами связанных рецепторов (ОРСК) и преимущественно имеет Οδ-сцепление, которое после активирования проводит к скоплению внутриклеточных сигнальных молекул сАМР. Экспрессия рецептора обнаруживается на периферийных нервных окончаниях болевых рецепторов, макрофагах и нейрофилах. На эти типы клеток эндометриоз оказывает большое влияние. Предполагают, что локальное воспаление эндометриозных повреждений значительно способствует происхождению наблюдаемых болевых симптомов (§1та11ои & Вегк1еу, 2010; Ошйюе, 2010).
Современные терапевтические подходы к лечению диагностируемого эндометриоза являются весьма ограниченными.
Таким образом, эндометриоз лечат оперативным удалением эндометриозных повреждений во время лапароскопического вмешательства. При этом оперативно удаляют очаги эндометриоза тепловым воздействием (электрокоагуляцией) или удалением (экстирпацией). При этом дополнительно можно разделить возможные имеющиеся сращения, удалить эндометриоидные кисты и, при желании иметь детей, проверить проходимость фаллопиевых труб с помощью хромопертубации. Процент рецидива после такого вмешательства все равно очень высок (25-30%). Гистерэктомия, т.е. полное удаление матки, в таких запущенных случаях является завершающим этапом лечения.
При особенно тяжелых заболеваниях окончательным лечением иногда является удаление сразу двух яичников и фаллопиевых труб (двухсторонняя сальпингоовариэктомия, аднексэктомия).
Регулярные боли и длительные или обильные кровотечения, которые появляются как следствие эндометриоза в мускулатуре матки (аденомиз матки), также можно успешно лечить с помощью удаления матки.
Однако эти вмешательства приводят к бесплодию и преждевременной менопаузе со связанными с этим проблемами, поэтому необходимо хорошо взвесить преимущества и недостатки.
Наряду с инвазивным оперативным воздействием также можно подключать медикаментозное лечение. Это часто используют при обширном, возможно не полностью операбельном поражении, но не применяют при легкой и средней степени заболевания. Наряду с преимущественно симптоматическим обезболивающим лечением нестероидными анальгезирующими средствами (Ν8ΑΙΌ), в принципе здесь рассматривают четыре группы веществ:
(a) комбинированные оральные контрацептивы (состоящие из эстрогена и гестагена) (ОСз);
(b) гестагены;
(c) ОпКН-аналоги (ОпКН = гонадотропин-высвобождающий гормон) и
(й) Даназол®.
Комбинированные оральные контрацептивы (а) регулируют прохождение цикла и уменьшают интенсивность менструации. Вероятно, из этого следует эффективность их применения пациентками, страдающими эндометриозом. Конечно число пациенток, удовлетворенных этим видом лечения, весьма ограничено, что вероятно основано на побочных действиях, вызванных влиянием на гормональный баланс,
- 1 028830
и недостаточным контролем боли. Кроме того, новые исследования указывают на то, что многолетнее применение гормональных биологически активных веществ с большое долей вероятности может привести к глубоко проникающему эндометриозу, особенно болезненной форме эндометриоза.
Применение ОС8 при лечении эндометриоза также описано в патентной литературе. Так, ЕР 1257280 раскрывает, что микронизированный дроспиренон подходит для лечения эндометриоза. Там в разделе [0045] описано, что композиции дроспиренона с низким содержанием эстрогена или также без эстрогена и др. подходят для лечения эндометриоза. Это объясняется гестагенным свойством дроспиренона. В ЕР 1257280 описаны количества 0,5-10 мг дроспиренона как действующие. Про длительность лечения эндометриоза дроспиреноном этот документ не сообщает.
В АО 2008/107373 описаны антагонисты минералокортикоидных рецепторов для изготовления лекарственного средства для лечения эндометриоза. Наряду с применением соединений с чистым антиминералокортикоидным действием там также предлагают соединения, которые, кроме того, также оказывают действие на рецепторы прогестерона, на рецепторы эстрогена, на глюкокортикоидные рецепторы и/или на рецепторы андрогена. В частности, гестагенное действие также оказывают соединения спиронолактон и ранее названный дроспиренон, обнаруженные в АО 2008/107373.
Названное в АО 2008/107373 соединение эплеренон в виде чистого антагониста МК показывает относительно слабую способность ίη νίίτο. Предпочтительными являются антагонисты МК, которые в исследовании трансактивации ίη νίίτο имеют по меньшей мере 10-кратно сниженное значение 1С50 по сравнению с эплереноном.
Гестагены (Ь) также применяют при лечении эндометриоза. Основными здесь являются, с одной стороны, подавление функции яичников и, с другой стороны, конечная дифференцировка эндометрия, децидуализация, которая, в конце концов, приводит к разрушению ткани.
Гестагены симулируют в организме беременность и создают измененную таким образом гормональную ситуацию. Овуляция больше не происходит, и слизистая оболочка матки обновляется. Как правило, жалобы на эндометриоз ослабевают тогда в течение 6-8 недель.
МПА-депо (медроксипрогестерон ацетат) и Визанна© (диеногест) разрешены для лечения эндометриоза. Заметное обезболивающее действие Визанны© наступает только через несколько недель лечения (РейадНа и др., 2011). Нет ссылок на необходимое быстрое уменьшение боли. При применении МПА по причине антиэстрогенного действия соединения уже после применения в течение 6 месяцев может наступить снижение костной массы. Поэтому ни в коем случае его нельзя применять более 2 лет. При применении Визанны в качестве побочных действий гестагенов может наступить нежелательное влияние на профиль кровотечений. (Информация о фармацевтическом препарате - побочные эффекты.)
Гестагены, в общем, кроме гормонального цикла, также оказывают влияние на профиль кровотечений, с нарушениями кровотечений в качестве побочного действия гестагенов. Это также касается веществ, которые влияют на гормональные рецепторы и одновременно имеют гестагенную активность, как, например, спиронолактон. Из-за неправильного ангиогенеза (новообразование сосудов, процесс, который циклически происходит в эндометрии) во время децидуализации эндометрия стенки сосудов становятся ломкими, и наступают так называемые прорывные кровотечения, которые наступают независимо от менструальных кровотечений и являются характерными для хронического лечения гестагенами.
Аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (СпКН) (с) являются теперь золотым стандартом разрешенной терапии на всех стадиях эндометриоза. Аналоги СпКН полностью блокируют железу придатков. Менструальный цикл больше не происходит. Таким образом, эти вещества временно искусственно переводят организм женщины в климактерический период, и поэтому эндометриозная ткань больше не кровоточит. Ткань гипотрофна.
Однако по причине профиля побочных действий эта композиция для лечения также подходит только для краткосрочного применения (до 6 месяцев). Так агонисты СпКН индуцируют такие постменопаузальные симптомы, как приливы (80-90%), расстройства сна (60-90%), сухость влагалища (30%), головные боли (20-30%), перемены настроения (10%) и снижение плотностей костей с сопутствующим повышенным риском остеопороза.
Не считая упомянутых побочных действий, после окончания лечения в течение двух-трех месяцев снова устанавливается нормальный цикл. Затем у более чем 60% женщин, имеющих это заболевание, также возвращаются жалобы на эндометриоз, так что необходимо думать о проведении нового цикла лечения.
По причине названных недостатков антагонисты СпКН не получили до сих пор широкого применения при лечении эндометриоза, даже если это, принятое в 70-е годы стандартное лечение Данозолом®, вытеснило гестагенный андроген из-за улучшенного профиля побочных действий.
Даназол® (б) был первым "классическим" средством для лечения эндометриоза золотым стандартом с 70-х годов. Даназол® при более длительном применении приводит, как и мужской половой гормон тестостерон, к маскулинизации женщин. В качестве других побочных действий встречаются такие известные для андрогенов действия, как акне, гиперандрогенизм, гирсутизм и (необратимые) перемены настроения (ссылка на специальную литературу).
- 2 028830
Даназол® влияет, как и антагонисты ОпКН, на железу гипофиза, которая отвечает за выработку гормонов, которые стимулируют яичники. Вследствие этого прекращается выработка эстрогенов в яичниках.
Поэтому возникает острая потребность в препаратах, которые позволяют неинвазивное лечение эндометриоза и не имеют недостатков согласно уровню техники.
До сих пор антагонист ЕР4 не использовали в качестве лекарства. Описаны антагонисты ЕР4 разных структурных классов, которые значительно отличаются от соединений согласно изобретению, не имея при этом структуры карбазолилбензимидазола. Так, в АО 2005/0121508, АО 2005102389 и АО 2005/105733 (Р&гег) описаны, например, Ν-бензилариламиды, Ν-бензилгетероариламиды и [(1Нбензимидазол-1 -ил)фенилэтил]арил- и [(1 Н-бензимидазол-1 -ил)фенилэтил]гетероарилсульфонилкарбаматы для применения при болях, воспалениях, остеоартрите и ревматоидном артрите. ΡίΐζβΓ описывает в АО 2002032422, АО 2002032900 и АО 2003086371 также структуры, которые включают бензимидазолы по родам, однако, в позиции 2 не могут быть замещены таким конденсированным трициклом, как карбазол. Тиофенкбензидамиды в АО 2008017164 и АО 2009020588, индол-^бензидамиды в АО 2007121578 и ^{[(6,8-дигидро-7Н-пирроло[3,4-д]квинолин-7-ил)арил]метил}сульфониламиды в АО 2008104055 подходит для одинакового спектра показаний согласно Мегск-ΕΓθδδί. В АО 2010019796 (Хемитек) по родам очень широко описаны многократно замещенные гетеробициклы, причем типичные единицы соединений согласно изобретению, карбазол и бензимидазол, не встречаются в небольшом количестве примеров, также не адресуют такие трицикличные заместители, как карбазол. В АО 2004067524 (Рйагтадепе ЕаЪогаЮпез) описаны производные фурана для лечения головной боли и мигрени, в которых фурановое кольцо линейно связано с двумя другими арильными или гетероарильными единицами, соответственно с шестью кольцевыми атомами.
ЕР 2172447 (Лз1е11а8 Рйагта) описывает по родам очень широко соединения, которые могут состоять из двух напрямую связанных друг с другом гетероциклов, из которых один должен быть замещен аминокарбонильной группой, и аминогруппа далее должна быть замещена одним заместителем, который содержит карбоксильную группу или карбоксильный заменитель для показаний при почечной недостаточности и диабетической нефропатии.
Также описаны соединения, которые не являются антагонистами ЕР4, но структурно относятся к соединениям согласно изобретению. ϋδ 2004/0122046 (Ρйζе^) описывает карбазолы, которые сразу в 3 позиции связаны с гетероциклом, который также может быть бензимидазолом, в качестве антагонистов рецептора №У для лечения ожирения. В отличие от соединений согласно изобретению NН единицы бензимидазола обязательно является незамещенным, и оба шестичленных кольца карбазольной единицы не могут обладать другим заместителем. АО 03/000254 или ЕР 1162196 Дарап ТоЪассо) широко по родам описывает гетеробициклы, которые могут быть сразу связаны с гетероциклом, в качестве средства для лечения гепатита С. Если гетероцикл означает бензимидазол, то он должен, в отличие от соединений согласно изобретению, в позиции 1 сразу обязательно быть связан с циклоалкильной или циклоалкенильной единицей. Рага1ек описывает в АО 2010/124097 замещенные бензимидазолы в качестве антиинфекционных средств. Однако бензимидазол иначе, чем в соединениях согласно изобретению, обязательно несет в позиции 4 алкильную группу, которая в конце замещена функцией карбоновой, фосфоновой кислоты или сульфокислоты, или их производными; далее в позиции 2 в качестве прямого циклического заместителя присутствует гетероциклоалкил, а не гетероарил. Поэтому, исходя из уровня техники, нет причины изменять структуры уровня техники согласно изобретению для сохранения структур, которые антагонистически действуют на рецептор ЕР4.
Задачей данного изобретения является получение доступных ϊπ νΐνο и, таким образом, эффективных и стабильных соединений, которые действуют как сильные и селективные антагонисты рецептора ЕР4, и которые поэтому подходят для лечения и/или профилактики таких заболеваний, как эндометриоз.
Эту задачу решили с помощью соединений общей формулы I
в которой
К1а, К1Ъ независимо друг от друга означают Н, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, С2-С5-алкинил, С3-С6циклоалкил-(СН2)т, С3-С6-гетероциклоалкил-(СН2)п, С1-С5-алкокси-С1-С3-алкил, С3-С6-циклоалкокси-С1С3-алкил, амино-С1-С3-алкил, С1-С5-алкиламино-С1-С3-алкил, С1-С5-диалкиламино-С1-С3-алкил или циано, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,4-диоксана, морфолина, азетидина, пирролидина, пиперазина и пиперидина, и присутствующие алкильные, циклоалкильные или гете- 3 028830
роциклоалкильные остатки, при необходимости, могут быть замещены одно-или многократно, одинаково или различно галогеном, С1-С5-алкилом, гидрокси, карбокси, карбокси-С1-С5-алкилом, С1-С5алкоксикарбонил-С1-С5-алкилом или С1-С5-алкилсульфонилом,
К4 означает Η, Р, С1, С1-С2-алкил, С3-С5-циклоалкил, С1-С2-алкокси или С3-С4-циклоалкилметил, причем соответствующая алкильная или циклоалкильная единица может быть замещена одно- или многократно, одинаково или различно галогеном, или гидрокси, А означает Η, С1-С3-алкил, Вг, 4-6-членный гетероциклил, формил, КО-СО(СН2)р, К5,К5Ы-СО(СН2)р, карбоксиметокси, КО5О2(СН2)р, К5К5Ы5О2(СН2)р, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкилсульфонимидоил, С3-С6-циклоалкилсульфонимидоил или циано, причем К означает Н, С1-С7-алкил, С3-С7-циклоалкил, фенил-(СН2)ч или С1-С7-алкокси-С1-С5алкил и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из пиразола, имидазола, триазола, тетразола, оксазола, изоксазола и оксадиазола и содержащаяся алкильная единица может быть замещена одно-или многократно, одинаково или различно галогеном или гидрокси, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица или фенил могут быть замещены одно-или многократно С1-С3-алкилом, трифторметилом или гидрокси,
К5, К5 независимо друг от друга означают Н, С1-С7-алкил, С1-С7-алкокси, С1-С7-алкокси-С2-С5алкил, С3-С6-гетероциклоалкил-(СН2)г- С1-С7-алкилкарбонил, С3-С7-циклоалкилкарбонил, арил-(СН2)гкарбонил, пиридил-(СН2)г-карбонил, С1-С7-алкилсульфонил, С3-С7-циклоалкилсульфонил или арил(СН2)г-сульфонил, причем арил означает фенил или нафтил, или означает пиридил-(СН2)г-сульфонил, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,4-диоксана, морфолина, азетидина, пирролидина, пиперазина и пиперидина, и причем К5 и К5 по выбору могут быть замещены одно-или многократно, одинаково или различно С1-С2-алкилом, трифторметилом, галогеном, С1-С5-алкиламино, С1-С5диалкиламино, С1-С2-алкокси, трифторметокси или гидрокси, или
К5, К5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членное гетероцикличное кольцо выборочно с другим гетероатомом, который выбран из группы, состоящей из О и Ν, и которое выборочно одно- или многократно, одинаково или различно может быть замещено оксо, гидрокси, карбокси, С1-С2-алкилом или С1-С2-алкокси,
т означает 0, 1, 2 или 3, η означает 0, 1, 2 или 3, р означает 0, 1 или 2, ς означает 1, 2 или 3, г означает 0, 1, 2 или 3,
К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Н, Р, С1, циано, 5Р5, С1-С3-алкил, С3-С5циклоалкил, С1-С2-алкокси или С3-С4-циклоалкилметил, причем соответствующая алкильная или циклоалкильная единица может быть галогенирована одно- или многократно, и
К9 означает С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, С2-С5-алкинил, С3-С6-циклоалкил-(СН2)п, С3-С6-гетероциклоалкил-(СН2)п или С1-С7-алкокси-С2-С5-алкил, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, морфолина, пирролидина и пиперидина и причем присутствующая, при необходимости, алкильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная единица может быть замещена одно- или многократно, одинаково или различно галогеном, С1-С2-алкилом, С1-С2-алкокси или карбокси, и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина, для изготовления лекарств.
Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их стереоизомеры, таутомеры, Ν-оксиды, гидраты, соли, сольваты и сольваты солей, а также соединения, охваченные формулой (I), названные ниже примерами выполнения, и их стереоизомеры, таутомеры, Ν-оксиды, гидраты, соли, сольваты и сольваты солей.
В качестве солей в рамках данного изобретения предпочитают физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования или очистки соединений согласно изобретению.
- 4 028830
Физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например, соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислоты.
Физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению содержат также соли обычных оснований, как например и предпочтительно соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомами, как например и предпочтительно этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диэтиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.
Сольватами в рамках изобретения обозначают такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой. В качестве сольватов в рамках данного изобретения предпочитают гидраты.
Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или, при необходимости, также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая атропические изомеры). Поэтому данное изобретение содержит энантиомеры и диастереомеры и их смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/ или диастереомеров выделяют стереоизомерно единые составные части известным способом; предпочтительно здесь используют хроматографические способы, в частности высокоэффективную жидкостную хроматографию ахиральной или хиральной фазы.
Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение содержит все таутомерные формы.
Данное изобретение также содержит все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором, по меньшей мере, один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О,32Р, 33Р, 338, 34δ, 35δ, 36δ, 18Р,
36С1, 82Вг, 1231,
1291 и 1311. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как в
41,
частности, те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные 3Н-или 14С-изотопами.
Исходя из этого, введение изотопов, как например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, как например, увеличение периода полураспада в организме или сокращение необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению, при необходимости, также могут представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также можно получать известными специалисту способами, так, например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных примерах выполнения способами, в то время как используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений.
Другим предметом данного изобретения являются все возможные кристаллические и полиморфные формы соединений согласно изобретению, причем полиморфизмы могут присутствовать или в виде отдельных полиморфизмов, или в виде смеси нескольких полиморфизмов во всех диапазонах концентраций.
Кроме того, данное изобретение также содержит пролекарственного средства соединений согласно изобретению. Понятие "пролекарства" при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращается в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически).
Соединения согласно изобретению являются новыми и оказывают антагонистическое действие на ЕР4-рецептор и служат, в том числе, для лечения эндометриоза.
В рамках данного изобретения заместители, если не предусмотрено ничего другого, имеют следующие значения:
Алкил означает линейный или разветвленный, насыщенный, моновалентный углеводородный остаток по меньшей мере с 1 и не более 7 атомами углерода (С1-С7-алкил). Названное, при необходимости, ограничение количества атомов углерода можно сразу обнаружить из префикса перед "алкилом", напри- 5 028830
мер, Ц.Сз-алкил означает, что допускают только алкильные группы с 1, 2 или 3 атомами углерода. Например, должны быть названы метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, изо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил. Алкильные остатки могут быть замещены, при необходимости, одно- или многократно фтором.
Алкенил и алкинил означают линейные или разветвленные, ненасыщенные, моновалентные углеводородные остатки, которые исходят из ранее названных алкильных групп, что остаток имеет, по меньшей мере, два атома углерода, и что простую связь между двумя атомами углерода с подходящим количеством атомов водорода заменяют двойной или тройной связью. Например, должны быть названы: винил, аллил, бутен-1-ил для алкенила и этинила, пропаргил, пентин-1-ил для алкинила. Количество атомов углерода заметно из префикса, например, С2-С5-алкенил означает алкенильную группу с 2-5 атомами углерода.
Алкокси означает линейный или разветвленный, насыщенный остаток алкилового эфира формулы алкил-0 по меньшей мере с 1 и не более 7 атомами углерода (С1-С7-алкокси), как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и гептилокси. Алкоксиостатки могут быть замещены, при необходимости, одно- или многократно фтором.
Алкоксиалкил означает алкильный остаток, замещенный алкокси, причем Сп-алкокси-Ст-алкил означает, что при этом алкоксичасть имеет п атомов углерода, и алкильная часть, с помощью которой связан остаток, имеет т атомов углерода.
Циклоалкокси означает остаток С3-С6-циклоалкил-О, причем С3-С6-циклоалкил имеет следующее указанное значение.
С3-С6-циклоалкил означает моноцикличные остатки с 3-6 атомами углерода, причем количество кольцевых атомов может изменяться, как потом указано в индексах (например, С4-С5-циклоалкил означает 4 или 5 кольцевых атома). Например, должны быть названы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные остатки могут быть замещены, при необходимости, одно- или многократно фтором.
Циклоалкоксиалкил означает алкильный остаток, замещенный циклоалкокси, причем Спциклоалкокси-Ст-алкил означает, что при этом циклоалкокси-часть имеет п атомов углерода, и алкильная часть, с помощью которой затем связан остаток, имеет т атомов углерода.
Аминоалкил означает алкильный остаток, замещенный аминогруппой, причем амино-Сп-алкил означает, что алкильная группа имеет п атомов углерода.
Алкиламино означает аминоостаток, замешенный алкильной группой, причем, например, С1-С5алкиламино означает аминоостаток, замещенный алкильной группой с 1-5 атомами углерода. Например, должны быть названы метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ы-этил-Н-метиламино, Ν-метил-М-пропиламино, N-изопропил-N-пропиламино, N-трет-бутил-N-метиламино, N-этил-N-пентиламино и Νгексил-И-метиламино. Диалкиламино соответственно означает аминоостаток, замещенный двумя независимо выбранными алкильными группами. Например, должны быть названы Ν,Ν-диметиламино, Ν,Νдиэтиламино, N-этил-N-метиламино, Ν-метил-М-пропиламино, N-изопропил-N-пропиламино, Ν-третбутил-М-метиламино, N-этил-N-пентиламино и N-гексил-N-метиламино.
Алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой. Так, например, С1-С5-диалкиламино-С1-С3-алкил означает группу, содержащую 1-3 атома углерода, которая замещена аминогруппой, которая также замещена двумя независимо выбранными алкильными группами, содержащими 1-5 атомов углерода. Например, должны быть названы Ν-метиламинометил, Ν-метиламиноэтил, Ν-метиламинопропил, Ν,Ν-диметиламинометил, Ν,Νдиметиламиноэтил, Ν,Ν-диметиламинпропил, Ν,Ν-диэтиламинометил, Ν,Ν-диэтиламиноэтил, N-этил-Nметиламинометил, N-метил-N-пропиламинометил, N-этил-N-метиламиноэтил, N-метил-N-пропиламиноэтил.
Карбоксиалкил означает алкильный остаток, замещенный карбоксильной группой, причем карбокси-С1-С5-алкил означает, что алкильный остаток, с которым связана карбоксильная группа, может иметь 1-5 атомов углерода. Например, должны быть названы карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил и карбоксипентил.
Алкилкарбонил или циклоалкилкарбонил или арил-(СН2)г-карбонил или пиридил-(СН2)г-карбонил означает алкильную, или циклоалкильную, или арильную, или пиридильную группу, связанную карбонильной группой СО.
Арил-(СН2)г-сульфонил или пиридил-(СН2)г-сульфонил означает остаток арил-(СН2)г-§02 или пиридил-(СН2)г-§02.
Алкосикарбонил означает алкильный остаток, замещенный алкоксикарбонильной группой, причем С1-С5-алкоксикарбонил-С1-С5-алкил означает, что алкоксиостаток может иметь 1-5 атомов углерода и
- 6 028830
быть связан своим атомом кислорода с карбонильной группой, которая также связана алкильным остатком, который независимо от алкоксиостатка может иметь 1-5 атомов углерода. Например, должны быть названы метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилпропил, этоксикарбонилпропил, метоксикарбонилбутил, этоксикарбонилпентил, пропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, неопентилоксикарбонилметил.
Алкилсульфонил означает остаток алкил-8О2, причем алкильный остаток может иметь 1-5 атомов углерода.
Алкилсульфонимидоил или циклоалкилсульфонимидоил означает алкильную или циклоалкильную группу, которая соответственно связана далее сульфоксиминоостатком δ(Ο)(ΝΗ).
Сз-Сб-гетероциклил или С3-С6-гетероциклоалкил или 3-6-членный гетероциклил означает моноцикличные алкильные остатки, которые имеют 3-6 кольцевых атомов, причем количество кольцевых атомов может изменяться, как затем показано в индексах (например, С4-С5-гетероциклоалкил означает 4 или 5 кольцевых атомов) и которые вместо одного или нескольких кольцевых атомов углерода содержат один или несколько гетероатомов, как кислород, сера и/или азот, или одну гетерогруппу, как -δ(Ο)-, -δΟ2-. Связующая валентность может быть на любом атоме углерода или на атоме азота.
Например, должны быть названы азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, 2-оксооксазолидинил. Гетероциклильные остатки могут быть, при необходимости, замещены одно- или многократно фтором, гидрокси, метокси или оксо.
Под галогеном соответственно следует понимать фтор, хлор или бром.
С6-С10-членный арильный остаток означает фенил или нафтил. При необходимости, он может быть однократно замещен фтором, хлором или метальной группой.
Под С5-С10-гетероарильным остатком следует понимать моно- или бицикличные циклические системы, которые соответственно содержат 5-10 кольцевых атомов, и которые вместо углерода могут содержать один или несколько, одинаковых или различных гетероатомов, как кислород, сера или азот. Связующая валентность может быть на любом атоме углерода или на атоме азота.
Например, должны быть названы тиенил, тиазолил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, фталидил, тиофталидил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, азоцинил, индолизинил, пуринил, изохинолинил, хинолинил, хинолизинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, 1,7-или 1,8-нафтиридинил, птеридинил.
С5-С10-членный гетероарильный остаток, при необходимости, может быть однократно замещен фтором, хлором или метильной группой.
При основной функции подходят физиологически совместимые соли органических и неорганических кислот, как соляной, серной, фосфорной, лимонной, винной кислоты и др.
Предпочтительными являются соединения формулы I, причем
К1а, К1Ь независимо друг от друга означают Η, С1-С3-алкил, С2-С3-алкенил, С2-С3-алкинил, С3-С6циклоалкил-(СН2)т, С3-С6-гатероциклоалкил-(СН2)п, метокси-С1-С2-алкил или диметиламинометил, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, морфолина и пирролидина, и причем присутствующие, при необходимости, алкильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные единицы могут быть замещены одно- или многократно, одинаково или различно фтором, метилом, гидрокси или метилсульфонилом,
К4 означает Η, Р, С1, метил или метокси, А означает метил, который может быть замещен гидрокси и/или трифторметилом, 4-6-членный гетероциклил, формил, КО-СО(СН2)Р, К5,К5%СО(СН2)Р, карбоксиметокси, ΗΟδΟ2, К5,К^^О2, метилсульфонил, метилсульфонимидоил или циано, причем К означает Н или С1-С2-алкил, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из триазола, тетразола и оксадиазола, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица может быть замещена гидрокси,
К5, К5 независимо друг от друга означают Н, С1-С3-алкил, С1-С2-алкоксиэтил, С3-С6-гетероциклоалкилэтил, С1-С3-алкилсульфонил, циклопропилсульфонил или арил-(СН2)г-сульфонил, причем арил означает фенил или нафтил, или означает пиридилметилсульфонил или пиридилэтилсульфонил, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из морфолина или пирролидина, и причем К5 и К5 могут быть выборочно замещены одно-или многократно, одинаково или различно С1-С2-алкилом, трифторметилом, диметиламино, фтором, метокси или трифторметокси, или
К5, К5 вместе атомом азота, в которым они связаны, образуют 4-6-членное алицикличное или гетероцикличное кольцо с 1 или 2 гетероатомами, которые выбраны из группы, состоящей из О и Ν, и которое выборочно может быть замещено одно- или многократно, одинаково или различно оксо, гидрокси или карбокси,
т означает 0 или 1, п означает 0 или 1,
- 7 028830
р означает 0 или 1,
г означает 0, 1 или 2, и
В выбран из следующих структур:
К6 означает Η, Р, С1, метил или метокси,
К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Η, Р, С1, метил или метокси, и
К9 означает С1-С3-алкил, аллил, пропаргил, С3-С4-циклоалкилметил, метоксиэтил или карбоксиметил, и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина.
Предпочтительными являются соединения формулы I, причем
К1а означает Η или С1-С5-алкил,
К1Ь означает Η, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, С3-С6-циклоалкил-(СН2)т, С3-С6-гетероциклоалкил(СН2)П, С1-С5-алкокси-С1-С3-алкил или С1-С5-диалкиламино-С1-С3-алкил, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, морфолина и пирролидина, и причем присутствующие, при необходимости, алкильные или циклоалкильные остатки могут быть замещены одно- или многократно, одинаково или различно С1-С5-алкилом, гидрокси или С1-С5-алкилсульфонилом,
К4 означает Η, Р, С1, С1-С2-алкил или С1-С2-алкокси,
А означает С1-С3-алкил, 5-членный гетероциклил, КО-СО(СП2)р, К^К^’Ы-СО^Щр, К5К5ЫδΟ2νΗ2)ρ, или циано, причем К означает Η или С1-С7-алкил, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из триазола, тетразола, и оксадиазола, и присутствующая алкильная единица может быть замещена одно- или многократно гидрокси, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица может быть однократно замещена гидрокси,
К5, К5 независимо друг от друга означают Η, С1-С7-алкил, С3-С6-гетероциклоалкил-(СΗ2)^-С1-С7алкилсульфонил, С3-С7-циклоалкилсульфонил или арил-(СΗ2)^-сульфонил, причем арил означает фенил или нафтил, или означают пиридил-(С1 М.-сульфонил, и присутствующая алкильная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из морфолина и пирролидина, и причем К5 и К5 могут быть выборочно замещены одно-или многократно, одинаково или различно С1-С2-алкилом, трифторметилом, галогеном, С1-С5-диалкиламино, С1-С2-алкокси или трифторметокси, или
К5, К5 вместе атомом азота, в которым они связаны, образуют 4-6-членное гетероцикл ичное кольцо выборочно с другим гетероатомом, который выбран из группы, состоящей из О, и которое может быть выборочно однократно замещено оксо или гидрокси,
т означает 0 или 1, η означает 0 или 1, р означает О, г означает 0, 1 или 2, и
К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Η, Р, С1, С1-С3-алкил или С1-С2-алкокси, и
К9 означает С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, С2-С5-алкинил, С3-С6-циклоалкил-(СΗ2)η или С1-С7алкокси-С2-С5-алкил, и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина.
Предпочтительными являются соединения формулы I, причем
К1а означает Η или метил,
- 8 028830
К1Ь означает Н, С1-С2-алкил, винил, циклопропил-(СН2)т, С3-С6-гетероциклоалкил-(СН2)п, метоксиС1-С2-алкил или (К,К-диметиламино)метил, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, 1,4диоксана, морфолина и пирролидина, и причем присутствующие, при необходимости, алкильные или циклоалкильные остатки могут быть замещены одно- или многократно, одинаково или различно метилом, гидрокси или метилсульфонилом,
К4 означает Н, Р, С1, метил или метокси,
А означает изопропил, 5-членный гетероциклил, КО-СО(СН2)р, К5,К5К-СО(СН2)р, Κ5Κ5Ν8О2(СН2)р, или циано, причем К означает Н или С1-С2-алкил, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из триазола, тетразола, и оксадиазола, и присутствующая алкильная единица может быть замещена однократно гидрокси, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица может быть однократно замещена гидрокси,
К5, К5 независимо друг от друга означают Н, С1-С2-алкил, С5-С6-гетероциклоалкил-(СН2)г, С1-С5алкилсульфонил, циклопропилсульфонил или арил-(СН2)г-сульфонил, причем арил означает фенил или нафтил, или означает пиридил-(СН2)г-сульфонил, и присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из морфолина или пирролидина, и причем К5 и К5 могут быть выборочно замещены одно- или многократно, одинаково или различно метилом, трифторметилом, С1, Р, Ν,Ν-диметиламино, метокси или трифторметокси, или
К5, К5 вместе атомом азота, в которым они связаны, образуют 4-6-членное гетероцикличное кольцо выборочно с другим гетероатомом, который выбран из группы, состоящей из О, и которое может быть выборочно однократно замещено оксо или гидрокси,
т означает 0 или 1, п означает 0 или 1, р означает 0, г означает 0, 1 или 2, и В выбран из следующих структур:
К6 означает Н, Р, СН3 или СН3О,
К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Н, Р, С1, метил или метокси, и К9 означает С1-С3-алкил, аллил, пропаргил, С3-С4-циклоалкил-(СН2)п или метоксиэтил, и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых
К1а означает Н и
К1Ь означает метокси-С1-С2-алкил.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых
К1а означает Н и
К1Ь означает метоксиметил.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К4 означает Н или С1-С2-алкил. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К4 означает Н. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К4 означает С1-С2-алкил. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К4 означает метил. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К6 означает Н. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых
А означает КО-СО(СН2)р,
причем К означает Н или С1-С2-алкил и р = 0.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А означает КО-СО(СН2)р, причем К означает Н и р = 0.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А означает КО-СО(СН2)р, причем К означает С1-С2-алкил и р = 0.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А означает КО-СО(СН2)р, причем К означает метил и р = 0.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых В означает
- 9 028830
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Н, С1 или метил.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К7 означает Н. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К8 означает Н, С1 или метил. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К8 означает Н.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К8 означает С1.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К8 означает метил.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К9 означает СгС3-алкил.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К9 означает этил.
Следующие соединения согласно данному изобретению являются весьма предпочтительными:
1. метил-1-аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5карбоксилат
2. 1-аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
кислота
3. метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
4. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоновая кислота
5. метил- 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
6. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
7. метил-4-хлор-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
8. 4-хлор-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
9. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метил-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
10. 2-(9-этил-7-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
11. 2-(9-этил-5-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
12. 2-(9-этил-8-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
13. 1-(циклопропилметил)-2-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
14. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
15. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-(метилсульфонил)1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
16. К-(циклопропилсульфонил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
17. М-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
18. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-М-(этилсульфонил)-1-(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-5-карбоксимид
19. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-[(4метоксифенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
20. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-({2-[4(трифторметил)фенил]этил}сульфонил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
21. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-М-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
22. [1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-ил](пирролидин-1-ил)метанон
- 10 028830
23. [1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-ил](3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон
24. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-Ы-метил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
25. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-Ы,Ы-диметил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
26. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
27. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-ЬГ-(2,2,2трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
28. 4-{ [1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-ил]карбонил}пиперазин-2-он
29. [1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-ил](морфолин-4-ил)метанон
30. азетидин- 1-ил[2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-5-ил]метанон
31. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-К, 1 -бис(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-5-карбоксамид
32. 2-(9-этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
33. 2-(9-аллил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(циклопропилметил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
34. 1-(циклопропилметил)-2-(9-метил-9Н-карбазол-3-ил)- 1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
35. 1-(циклопропилметил)-2-[9-(циклопропилметил)-9Н-карбазол-3-ил]1 Н-бенз имид азол-5- карбоновая кислота
3 6. 2- [9- (циклопропилметил )-9Н-карбазол-3 - ил] -1-(2- метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
37. этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
3 8. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1 - [2-(пирролидин-1 -ил)этил]- 1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
39. М-(трет-бутилсульфонил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
40. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К-[(1метилциклопропил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
41. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-метил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
42. 2-(5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
43. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
44. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбонитрил
45. 9-этил-3-[1-(2-метоксиэтил)-5-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-бензимидазол2-ил]-9Н-карбазол
46. 3-[2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол5-ил] -1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
47. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-[(3метилфенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
48. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К-[(4метилфенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
49. 1чГ-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
50. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-(фенилсульфонил)1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
51. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-(2нафтилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
52. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К-[(2метоксифенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
53. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К-[(2метилфенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
54. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-{ [2(трифторметокси)фенил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
55. М-(бензилсульфонил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
56. М-{[2-(3-хлорфенил)этил]сульфонил}-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1(2- метоксиэтил)- 1Н- бензимидазол-5- карбоксамид
- 11 028830
57. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К-{ [2-(2метилфенил)этил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
58. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-К-[(4-фторбензил)сульфонил]-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксимид
59. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К-[(2метоксиэтил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
60. Ы-[(2,6-дихлорбензил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
61. Ы-{[2-(2-хлорфенил)этил]сульфонил}-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1(2- метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5- карбоксамид
62. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-Г(2-метоксиэтил)-14-{ [4(трифторметил)бензил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
63. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-[(5-метилпиридин2-ил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
64. 1\Г-[(4-хлорбензил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
65. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-14-{ [2(трифторметокси)бензил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
66. М-[(2,2-диметилпропил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
67. 1Ч-[(2-хлор-6-метилбензил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1(2- метоксиэтил)-1Н- бензимидазол-5- карбоксамид
68. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-14-{[(3-метилпиридин2-ил)метил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
69. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-14-{ [2-(3метоксифенил)этил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
70. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
71. этил-1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
72. 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
73. 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-14-метил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
74. М-(циклопропилсульфонил)-1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Нкарбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
75. 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-М-[(4метилфенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
76. [2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5ил](пирролидин- 1-ил)метанон
77. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-14-(2,2,2трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
78. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-[2-(морфолин-4ил)этил ] -1Н- бенз имидазол- 5- карбоксамид
79. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-М-[2-(морфолин4- ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
80. азетидин-1-ил[1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1 Н-бензимидазол-5 -ил] метанон
81. [2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)- 1Н-бензимидазол-5ил](морфолин-4-ил)метанон
82. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
83. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К,К-диметил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид
84. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-М-метил-М(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
85. 1-аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-М,М-диметил-1Н-бензимидазол5- карбоксамид
86. М-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
87. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-Г(2-метоксиэтил)-М-[2-(пирролидин-1ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
88. 1-аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-М-метил-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
89. 1-аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
90. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-М, 1-диметил- 1Н-бензимидазол-5карбоксамид
- 12 028830
91. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)- 1Н-бензимидазол-5карбоновая кислота
92. этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-изопропил-1Н-бензимидазол-5карбоксилат
93. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-изопропил-1Н-бензимидазол-5карбоновая кислота
94. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
95. метил-1-этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5карбоксилат
96. 2-(9-аллил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоновая кислота
97. этил-1-(2-метоксиэтил)-2-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
98. 1-(2-метоксиэтил)-2-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
99. этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
100. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-бензимидазол5-карбоновая кислота
101. 2-[2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол5-ил]пропан-2-ол
102. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метокси-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
103. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
104. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метокси-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
105. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
106. 5-[2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он
107. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-3-ил)-4метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
108. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-бета-карболин-6-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
109. 1-(циклопропилметил)-2-(5-этил-5Н-пиридо[4,3-Ъ]индол-8-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
110. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метил-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
111. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-6-метил-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
112. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
113. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-фтор-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
114. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
115. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-фтор-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
116. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
117. 1-(2-циклопропилэтил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н— бензимидазол-5-карбоновая кислота
118. 1-(2-метоксиэтил)-2-(9-пропил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол5-карбоновая кислота
119. 1-(2-метоксиэтил)-2-[9-(проп-2-ин-1-ил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
120. 1 -(циклопропилметил)-2- (9- пропил-9Н-карбазол-3 - ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
121. 1-[(2,2-диметилциклопропил)метил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
122. этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-3-илметил)-1Нбензимидазол-5-карбоксилат
123. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-3-илметил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
124. 2-[9-(циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-ил]-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
- 13 028830
125. 2-[9-(циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-ил]-1-(циклопропилметил)1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
126. 5-{ 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он
127. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5сульфонамид
128. 9-этил-3-[ 1-метил-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]9Н-карбазол
129. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-ЬГ,1 -диметил- 1Н-бензимидазол-5сульфонамид
130. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(трифторметокси)этил]-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
131. 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-1-метил-9Н-бета-карболин-3-ил)1 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
132. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-2-илметил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
133. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
134. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[(2К)-2-гидрокси-3-метоксипропил]1 Н-бенз имид азол-5- карбоновая кислота
135. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 - [(28 )-2-гидрокси-3 - метоксипропил] 1 Н-бенз имид азол-5- карбоновая кислота
136. 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(метилсульфонил)этил]-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
137. 1-(2-циклопропил-2-гидроксиэтил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н— бензимидазол-5-карбоновая кислота
138. 1 - [(28)-2,3-дигидроксипропил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)- 1Н— бензимидазол-5-карбоновая кислота
139. 1-(1,4-диоксан-2-илметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н— бензимидазол-5-карбоновая кислота
140. 1-(1,4-диоксан-2-илметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н— бензимидазол-5-карбоновая кислота
141. 2-(9-этил-6-метил-9Н- карбазол-3 - ил)-1 -(2- метоксиэтил)-4- метил-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
142. 2-(6-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Нбензимидазол-5-карбоновая кислота
143. 2-(8-хлор-9-этил-9И-карбазол-3-ил)- 1-(2-метоксиэтил)-4-метил- 1Ηбензимидазол-5-карбоновая кислота
Предметом данного изобретения являются соединения формулы (I) для лечения и/или профилактики заболеваний.
В превентивной модели эндометриоза на животных для антагонистов ЕР4 впервые было показано, что при применении соединения согласно изобретению в названной дозировке после подкожного (фиг. 1), а также после орального применения (фиг. 2) можно наблюдать значительное уменьшение эндометриальных повреждений и иммуномодулирующее действие ιη νίνο. Вместе с этим адресовали 2 значительных аспекта эндометриоза при использовании заявленных соединений. Иммуномодулирующий эффект идентифицировали по 2 признакам:
1) наблюдаемая в контрольной группе инфильтрация нейтрофилов в повреждения не наступили в группах с дозами 10 и 50 мг/кг (фиг. 1, подкожно, Эксперимент);
2) в ГАСЗ-анализе перитонеальной жидкости, которую собрали в рамках вскрытия трупа, смогли доказать значительное уменьшение активации макрофага в группах с высокими дозировками (фиг. 3). Гормональный цикл животных остался неизменным. Не констатировали желудочно-кишечных повреждений после 28-дневного применения в названных дозировках. Итого гистопатологическое исследование желудка, тонкой кишки, почек, печени и сердца подопытных животных через 28 дней лечения не обнаружило ничего необычного, по сравнению с органами контрольной группы.
Соединения согласно изобретению общей формулы I связаны с рецептором ЕР4 и обладают антагонистическим действием.
Поэтому предметом данного изобретения являются соединения формулы (I), которые антагонистически действуют на рецептор ЕР4, для лечения и/или профилактики эндометриоза, маточной лейомиомы, жалоб на маточные кровотечения, причем жалобы на маточные кровотечения могут означать сильные и продолжительные кровотечения, нерегулярные кровотечения, а также боли, дисменореи, рака, причем раковые заболевания могут означать рак легких, рак кишечника, рак груди, рак кожи, рак простаты, рак пищевода и лейкемию, артериосклероза и поликистозных заболеваний почек.
- 14 028830
Также предметом данного изобретения является применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства и/или профилактики заболеваний. При этом речь может идти о лечении и/или профилактике эндометриоза, маточной лейомиомы, жалоб на маточные кровотечения, причем жалобы на маточные кровотечения могут означать сильные и продолжительные кровотечения, нерегулярные кровотечения, а также боли, дисменореи, рака, причем раковые заболевания могут означать рак легких, рак кишечника, рак груди, рак кожи, рак простаты, рак пищевода и лейкемию, артериосклероза и поликистозных заболеваний почек.
Антагонистическое действие можно определить с помощью испытания антагонизма (см. пример 3.2.1 биологических примеров). Так, например, соединение согласно изобретению 4 с 1С50-значением примерно 6 нМ связано с рецептором ЕР4.
Под антагонистами следует понимать такие молекулы, которые связаны с соответствующими рецепторами, и которые препятствуют инициированию связанного/ых с рецептором пути/ей сигнальной трансдукции с помощью лиганда или лиганд природного происхождения. Обычно антагонисты конкурируют с лигандом природного происхождения рецептора за связь с рецептором. Возможны также другие преобразования рецептора молекулами, которые препятствуют активизации путей сигнальной трансдукции, связанных с рецептором, с помощью лиганда или лиганд природного происхождения (например, неконкурентные, стерические модификации рецептора).
Наиболее предпочтительно антагонисты обратимо реверсивно с соответствующими рецепторами.
Антагонист ЕР4 имеет предпочтительное сродство с рецептором ЕР4, по сравнению с любым другим субтипом ЕР. Антагонизм определяют в присутствии природного агониста (РОЕ2).
Также предметом данного изобретения по причине антагонистического действия на рецептор ЕР4 являются лекарственные средства для лечения и/или профилактики заболеваний, к которым относят инфекционные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, ангиогенетические заболевания, нарушения сокращения матки, острые и хронические боли, воспалительные, нейровоспалительные, нейродегенеративные, аутоиммунные заболевания, иммунозависимые заболевания/терапии, нефрологические, офтальмологические заболевания.
Под инфекционными заболеваниями следует понимать заболевания, вызванными одноклеточными паразитами, (например, клебсиелла, стрептококк). При инфекционных заболеваниях лекарственного средства могут оказывать иммуномодулирующее действие таким образом, что заболевания можно лечить профилактически (уменьшение опасности инфекции, как например, при трансплантации костного мозга) или терапевтически. Под раком следует понимать устойчивые опухоли и лейкемию; под вирусными инфекциями, например, цитомегаловирусную инфекцию, гепатит, гепатит В и С и ВИЧзаболевания; под заболеваниями сердечно-сосудистой системы - ишемически-реперфузионные заболевания, стеноз, артериосклероз, рестеноз, артрит, синдром Кавасаки и аневризмы; под ангиогенетическими заболеваниями, кроме эндометриоза, - фиброзы и фиброиды в матке; под нарушениями сокращения матки, например, жалобы на менструацию; под болями, например, воспалительную гипералгезию, артрит, артроз, нейропатические боли, подагру, боли внутренних органов, боли в спине, головные боли, мигрень, зубные боли, боли при солнечной эритеме и боли от ожогов, под воспалительными заболеваниями, например, воспалительные кишечные заболевания; нейровоспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, например, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, паралич; под иммунозависимыми заболеваниями/терапией, например, трансплантации, при которых иммуномодуляция улучшает результат лечения; под аутоимунными заболеваниями понимают, например, офтальмологическое заболевание Базедова болезнь, и под нефрологическими заболеваниями - поликистозные заболевания почек, гломерулонефрит.
При этом соединения согласно изобретению можно смешивать с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Антагонисты ЕР4 изложены известным специалистам способом.
Также предметом данного изобретения является применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства.
Предметом данного изобретения также являются лекарственные средства, которые содержат соединения согласно изобретению, с подходящими веществами композиции и наполнителями.
Терапевтически эффективная доза зависит от массы тела, способа применения, индивидуальных особенностей, вида приготовления и времени или интервала, в который происходит применение. Обычная доза для женщины весом 70 кг составляет 1-500 мг/день, предпочтительно 5-20 мг/день.
Другой предмет данного изобретения касается лекарственных средств, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению и одно или несколько других биологически активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики эндометриоза. В качестве подходящих комбинированных биологически активных веществ например и предпочтительно должны быть названы: селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), антагонисты эстрогеновых рецепторов (ЭР), ингибиторы ароматазы, ингибиторы 17 β-ΗδΌ1, ингибиторы стероид сульфатазы (СТС), ОиКН-агонисты и -антагонисты, антагонисты рецепторов кисспептина (ΚΙδδΚ), селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), андрогены, ингибиторы 5а-редуктазы, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов (СМПР), гестагены, антигестагены, оральные контрацептивы, ингибиторы митоген активи- 15 028830
рованного протеина (МАП) киназы, а также ингибиторы МАП киназы (МккЗ/6, Мек1/2, Егк1/2), ингибиторы протеинкиназы В (РКВ α/β/γ; АкП/2/3), ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ), ингибиторы циклинзависимой киназы (СИК1/2), ингибиторы индуцированного гипоксией сигнального пути (Н1Р1альфа ингибиторы, активаторы пролилгидроксилазы), ингибиторы деацетилазы гистонов (НИАС), рецепторы простагландина Р (РР) (РТОРК)-антагонисты, антагонисты рецепторов нейрокинина 1, парацетамол, селективные ингибиторы СОХ2 и/или неселективные ингибиторы СОХ1/СОХ2.
Изобретение также касается фармацевтических препаратов, которые содержат по меньшей мере одно соединение общей формулы I (или физиологические совместимые внедряемые соли и их органические и неорганические кислоты) и применения этих соединений для изготовления лекарственных средств, в частности, для ранее названных показаний.
Соединения можно использовать как для орального, так и для парентерального применения для ранее названных показаний.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как например, оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарственных средств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.
Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно выпускать в подходящей для этого форме применения.
Доза соединений общей формулы I в таких композициях должна составлять 0,01-20% для достижения достаточного фармакологического действия.
Доза биологически активных веществ может изменяться в зависимости от вида применения, возраста и веса пациенток, вида и степени тяжести заболевания и подобных факторов. Лечение можно производить с помощью разовой дозы или большим количеством доз в течение длительного периода времени. Ежедневная дозировка составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг, причем дозировка может являться однократно применяемой дозой или делиться на 2 или более дневных доз.
В качестве системы наполнителей можно также использовать поверхностно-активные вещества, как соли желчных кислот или фосфолипиды животного, или растительного происхождения, а также их смеси, а также липосомы или их компоненты.
Вышеописанные композиции и формы применения также являются предметом данного изобретения.
Если кроме соединения согласно изобретению согласно формуле I содержатся другие биологически активные вещества, то они могут присутствовать в общей форме применения или также их можно принимать, при необходимости, в виде комбинированного препарата.
Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие, применяемые согласно изобретению и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения, применяемого согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы.
Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипоясночно), или включая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы или спреи; для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом, суппозитории, препараты для ушей или для глаз, настойки, вагинальные капсулы и суппозитории, тампоны, внутриматочные пессарии, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, суспензии кристаллов, водные и масляные растворы для инъекций, дюрантные препараты, пасты, мази, гели, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты, внутриматочные спирали, влагалищные кольца или стенты.
Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, в частности оральное и внутривенное применение.
Соединения, используемые согласно изобретению, можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичны- 16 028830
ми, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относятся и др. наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, натрий додецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, как например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как например, окись железа) и вещества, улучшающие вкус и /или запах.
Другим предметом данного изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, а также их применение для ранее названных целей.
При оральном применении количество в день составляет примерно 0,01-100 мг/кг массы тела. Выдаваемое количество соединения общей формулы I колеблется в широком диапазоне и может перекрывать каждое эффективное количество. В зависимости от способа, вида лечения и применения количество выдаваемого соединения может составлять 0,01-100 мг/кг массы тела в день.
Несмотря на это, иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от массы тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано, разделить его на большее количество разовых доз в день.
Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, массовыми процентами; части являются массовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.
Также предметом данного изобретения является применение веществ согласно изобретению в виде антагонистов рецептора ЕР4 для профилактики и непосредственного лечения заболеваний, которые причинно связаны с рецептором ЕР4 или заболеваний, которые можно лечить воздействием на рецептор ЕР4.
Простагландины играют важную роль в ангиогенезе (8а1ек, 1аЬЬоит, 2003, Кертобисбоп 126, 559567; 1<и\\апо ек а1., 2004, РА8ЕВ 1. 18, 300-310; Каш1уаша ек а1., 2006, Опсодепе 25, 7019-7028; Сбапд ек а1., 2005, РгоМадбшбиъ & окбег 6ίρίά Меб1акотк 76, 48-58).
Простагландины играют важную роль при сокращении матки, слишком сильные сокращения ответственны за жалобы на менструации (8а1ек, 1аЬЬоит, 2003, Кертобисбоп 126, 559-567). Простагландины и специально здесь рецептор ЕР4 и рецептор ЕР2 применяли в связи с сильными менструальными кровотечениями (8ш1кб ек а1., 2007 (Нитап Кертобисбоп, т.22, № 5, стр. 1450-1456).
Предметом данного изобретения является применение веществ общей формулы I для профилактики и лечения жалоб на менструации и сильных менструальных кровотечений, а также боли во время менструации.
Фиброиды (миомы) являются доброкачественными опухолями в матке с высокой степенью распространения. С помощью стимуляции ароматазы РОЕ2/сАМР-опосредованным сигнальным путем, а также возможными другими механизмами возникает связь с обменом веществ простагландина (1тб и др., 2007, 1 Сбп Епбостшо1 МекаЬ 92, 1979-1982).
Предметом данного изобретения является применение веществ общей формулы I для профилактики и лечения фиброидов (миомы).
Растущие результаты исследований также доказывают значимость рецепторов ЕР для множества видов рака (например, рак груди, рак толстой кишки, рак легких, рак предстательной железы, лейкемия, рак кожи), что может говорить о будущих возможностях применения модуляторов (антагонистов или агонистов) рецептора ЕР4 для лечения и предотвращения (профилактически и/или с применением дополнительных методов лечения) рака (Рибоп и др., 2006, Сапсег Кек; 66(20): 9794-7; Ни11 и др., 2004, Мо1 Сапсег Тбег; 3(8): 1031-9; \Оапд и др., 2004, 8ет1патк ш Опсо1оду, т. 31, № 1, 8ирр1 3: стр. 64-73).
Предметом данного изобретения является применение веществ общей формулы I для лечения и профилактики раковых заболеваний.
Активизация эндотелиальных клеток играет важную роль в патогенном процессе артериосклероза. Новые исследования участие рецептора ЕР4 (Мшат1 и др., 2008, 1 Вю1 Сбет., апрель 11; 283(15): 9692703. ЕриЬ 2008 февр. 12).
Предметом данного изобретения является применение веществ общей формулы I для лечения и профилактики артериосклероза.
Новые научные публикации показывают, что при нейродегенеративных, нейровоспалительных и ишемических заболеваниях (болезнь Альцгейцмера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, паралич) простагландины и рецептор ЕР4 являются важными компонентами в развитии заболевания (НокЫпо и др., 2007, 1 Вю1 Сбет.; 282(45): 32676-88; С1тшо и др., 2008, Сиггепк Мебюша1 Сбет1ккту, 1863- 17 028830
1869).
Рассеянный склероз является хроническим воспалением нервной системы. Простагландины, в частности, РСЕ2 и вызванные рецептором ЕР4 эффекты причинно связаны с патологическими процессами при рассеянном склерозе (Ра1итЬо и др., 2011, РгоЧадйтбиъ. Ъеико1г1епе5 апб Е88епйа1 РаНу Аабз 85: 2935; КШага и др., 2009, Ргос Ыаб Асаб δα И.8.А, 106, № 51: 21807-21812).
Предметом данного изобретения является применение веществ общей формулы I для лечения и предотвращения нейродегенеративных, нейровоспалительных и ишемических заболеваний, как например, болезнь Альцгейцмера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, паралич, а также для лечения рассеянного склероза.
Поликистозные заболевания почек также связаны с рецептором ЕР4 (Ьш и др., 2012, Ат 1 Рйу81о1 Кепа1 Рйу81о1. 2012 авг. 29. [ЕриЬ до печати.)
Предметом данного изобретения является применение веществ общей формулы I для лечения и профилактики поликистозных заболеваний почек.
Есть ссылки на то, что воспалительную, повышенную чувствительность к боли можно лечить, целенаправленно модулируя рецепторы ЕР4. Далее рецептор ЕР4 связан с другими видами боли (ЕеПНоГег, 2007, Вюсйет1са1 РЬагтасо1о§у 73; 165-174). Мигазе е1 а1. (Еиг 1 РЬагтасо1. 2008 февр. 2;580(1-2): 116-21) сообщают о связи между блокадой рецепторов ЕР4 и симптоматическим облегчением недомоганий, которые встречаются при остеоартрите и/или ревматоидном артрите.
Предметом данного изобретения является применение веществ согласно изобретению для лечения и предотвращения боли различного происхождения, как например, воспалительной гипералгезии или артрита.
Новые научные публикации указывают на применение ингибиторов ЕР4 для предотвращения и/или лечения инфекций дыхательных путей. 5>еге/аш е1 а1. (Ат Кезрц Се11 Мо1 Вю1 т. 37, стр. 562-570, 2007) описывает, что макрофаги РСЕ2 дыхательного тракта теряют свои способности разрушения бактерий при активации рецептора ЕР4. Бактериальные инфекции приводят к увеличению образования простагландинов, в том числе РСЕ2, который ослабляет гомологичную защиту по отношению к бактериям вследствие этого механизма. Как показано в этой публикации, эту способность борьбы с бактериями можно снова получить при инактивировании рецептора ЕР4 (и рецептора ЕР2).
Предметом данного изобретения является применение веществ согласно изобретению для профилактики и лечения инфекционных заболеваний легких.
Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона также связана с простагландином рецептора ЕР4 (ЗйеШате и др., 2007, Тйе 1оигпа1 о! 1ттипо1о§у, 178: 8138-8147).
Предметом данного изобретения является применение веществ согласно изобретению для профилактики и лечения воспалительных заболеваний кишечника.
При трансплантациях костного мозга осложнениями являются инфекции, причем гиперпродукция РСЕ2 связана со снижением иммунной защиты (ВаШпдег и др., 2006, Тйе 1оигпа1 о! 1ттипо1оду, 177: 5499-5508).
Предметом данного изобретения является применение веществ согласно изобретению для профилактики и лечения при трансплантациях костного мозга.
Базедова болезнь (называемая по-английски "Ог^ез ОЪеаке") является аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, при котором клиническая картина также может включать патологические изменения глаз (эндокринная орбитопатия; выступающие вперед глазные яблоки (экзофтальм)). При этом иммигрирующие лимфоциты активизируют имеющиеся фибропласты, что приводит, в том числе, к скоплению мукополисахаридов. Возможными последствиями является снижение зрения до слепоты. Исследования показывают, что интерлейкин-6 имеет решающее значение для патологических механизмов и действует через РОЕ2 (Аапд и др., 1995, 1 С1ш Епбосппо1 МеίаЬ 80: 3553-3560).
Предметом данного изобретения является применение веществ согласно изобретению для профилактики и лечения при орбитопатии в связи с Базедовой болезнью (Огауез Э^еазе) или других патологических заболеваний глаз.
Природным лигандом (агонистом) рецептора ЕР4 является РСЕ2, синтезу которого способствует энзим циклооксигеназы (ЦОГ) (ЦОГ-1, ЦОГ-2). Эти ферменты участвуют в упомянутых картинах болезни и их возникновении, чаще всего благодаря усиленной экспрессии и активности. Поэтому во всех упомянутых возможностях применения возможна одна комбинация ингибитора ЦОГ (ЦОГ-2 и/или ЦОГ-1) для:
a) достижения более высокой и более эффективной фармакологической эффективности, чем с одним классом веществ, и
b) использования более низкой дозировки одного из двух или двух классов веществ, что приводит к уменьшению возможных побочных действий и улучшенной переносимости.
Поэтому предметом данного изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение общей формулы (I) в комбинации с ингибитором ЦОГ для лечения заболеваний (комбинированные препараты). В качестве ингибиторов ЦОГ, например, должны быть названы такие неселективные ингибиторы ЦОГ, как аспирин, напроксен, индометацин, ибупрофен или селективные ингибиторы ЦОГ
- 18 028830
мелоксикам, кетопрофен, пироксикам, теноксикам, нимесулид, мефенамовая кислота, кеторолак, целекоксиб (4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенесульфонамид) парекоксиб (N-[4(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)фенил]сульфонилпропионамид), рофекоксиб (4-(4-мезилфенил)-3-фенилфуран-2(5Н)-он), вальдекоксиб (4-[5-метил-3-фенил-4-изоксазоил]бензенесульфонамид), Νδ-398 (Νметил-2-циклогексанокси-4-нитробензенесульфонамид), люмиракоксиб [2-(2'-хлор-6'-фторфенил)амино5-метилбензенеуксусная кислота], церакоксиб и эторикоксиб.
Эти комбинированные препараты можно использовать для лечения следующих заболеваний: инфекционные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, ангиогенетические заболевания, нарушения сокращения матки, боли, воспалительные заболевания, нейровоспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, аутоиммунные заболевания, иммунозависимые заболевания/лечение, нефрологические заболевания, офтальмологические заболевания.
Далее представлены альтернативные схемы реакций, как можно получить соединения согласно изобретению, соответственно в зависимости от доступности исходных веществ. Для всех схем примеры выполнения подробно подтверждают проведение реакции.
Названные в схемах 1-7 остатки К, К1а, К1Ь, К4, К5, К5', К6, К7, К8, К9, А и В имеют названные в формуле значения и служат для иллюстрации синтеза, не ограничиваясь при этом соединениями, названными в этих примерах.
Так бензимидазолы общей структуры IV или XII можно получить, например, превращением замещенных о-фенилендиаминов общей формулы II или XI альдегидами формулы III, XXIV или XXI. Это можно достичь, например, при нагревании компонентов II и III в присутствии кислот и окислителя. Образовавшиеся таким образом соединения IV и XII можно потом заместить с помощью известных в литературе способов в атомах азота имидазола, предпочтительно алкилгалогенидами, оксиранами или другими нуклеофилами (схема 1, схема 3). При этом варианте синтеза возникают, как правило, изомеры Vа и УЬ, или также XIIа и XIIЬ, которые можно разделить друг от друга обычными методами. Обычными методами являются такие методы разделения, как, например, кристаллизация, хроматография на силикагеле или также разделение с помощью хроматографии высокого давления или ВЭЖХ.
Карбоновые кислоты формулы VI можно превратить с помощью амина известными специалисту способами в соединения согласно изобретению общей формулы I (схемы 1-4, общая формула VII).
Превращение в амиды формулы VII происходит, например, во время превращения карбоновой кислоты формулы VI в присутствии третичного амина, например, триэтиламина, изобутилхлорформиатом в смешанный ангидрид, который реагирует с солью щелочного металла соответствующего амина инертном растворителе или смеси растворителей, например, тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде, диметоксиэтане при температурах от -30°С до +60°С в необходимые соединения формулы I.
Также можно активировать карбоновую кислоту VI с помощью таких реактивов, как например, дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ΕΌΟ), Ν-гидроксибензотриазол (НОВТ), ^[(диметиламино)-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилиден]^метилметаналюминийгексафторфосфат (НАТИ). Например, превращение с помощью НАТИ в инертном растворителе, например, Ν,Ν-диметилформамиде, диметилсульфоксиде происходит в присутствии соответствующего амина и третичного амина, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина при температурах от -30°С до +60°С.
Также можно превращать карбоновую кислоту формулы VI неорганическим хлорангидридом кислоты, например, пентахлоридом фосфора, трихлоридом фосфора, тионилхлоридом, в соответствующий хлорид карбоновой кислоты и затем в пиридин, или инертным растворителем, как например, Ν,Νдиметилформамидом в присутствии соответствующего амина и третичного амина, например, триэтиламина, при температурах от -30°С до +60°С в необходимые соединения общей формулы I.
Соединения согласно изобретению общей формулы I также можно получить из аминов общей формулы XXXII во время превращения карбоновыми кислотами, хлоридами или ангидридами карбоновых кислот.
Соединения согласно изобретению общей формулы I также можно получить из бромимидазолов общей формулы XIII ^Ша и/или XIIIЬ) при катализе палладия(0) с помощью превращения соответствующим спиртом или амином и оксидом углерода (СО) или источником оксида углерода, как например, гексакарбонилом молибдена в подходящем растворителе или смеси растворителей, например, 1,4диоксане/воде или тетрагидрофуране, с добавлением основания, как например, карбоната натрия или 1,8диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (ДБУ), а также смеси катализатора-лиганда, например, ацетата палладия(П) или транс-бис-(ацетато)бис-[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладия(П)/три-трет-бутилфосфинтетрафторбората при температурах 80-160°С (при необходимости с подачей микроволн 80-200 Ватт), и при использовании оксида углерода - при давлении СО 5-15 бар (схема 3, схема 4). Этот способ не ограничивается применением сложного метилового эфира, т.е. применением метанола, а распространяется и на другие сложные эфиры. Так, например, при использовании этанола вместо метанола таким образом можно синтезировать соответствующие сложные этиловые эфиры.
Карбоновые кислоты общей формулы VI можно получать, например, из сложных эфиров формулы Vа омылением сложного эфира в подходящем растворителе или смеси растворителей, например, метано- 19 028830
ле, этаноле, тетрагидрофуране, воде с добавлением водного раствора гидроксида щелочного металла, например, гидроксида натрия, гидроксида лития при температурах 20-60°С (схемы 1-4).
Соединения общей формулы XXIV можно получать, например, из соответствующих анилинов XX, при циклизации XX методами, известными специалисту, в формулу XXII и при последующем окислении в XXIII. Полученные таким образом соединения XXIII можно алкилировать методами, известными в литературе, на азоте карбазола (схема 5) и затем использовать в реакциях, в которых представлены бензимидазолы согласно изобретению формулы I.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
- 20 028830
Схема 4
Схема 5
Схема 6
Получение соединений согласно изобретению
Следующие примеры разъясняют получение соединений согласно изобретению общей формулы (I), не ограничивая объем заявленных соединений данными примерами.
Соединения согласно изобретению общей формулы (I) можно получать и описывать так, как описано ниже.
Сокращения
СО оксид углерода
ϋΒυ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ОСМ дихлорметан
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
й час(ы)
ВЭЖХ жидкостная хроматография высокого давления,
копг.
М
мин
N
ЯМР
кт
1ег1
ТГФ
высокопроизводительная жидкостная хроматография: концентрированный молярный минута (минуты) нормальный
спектроскопия ядерного резонанса комнатная температура третичный
тетрагидрофуран
- 21 028830
Виды пиков ЯМР указаны так, какими они кажутся в спектре, возможные результаты более высокого порядка не учитывали.
Экспериментальная часть Промежуточное соединение 1
Метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
25.7 г (135 ммоль) дисульфита натрия растворили в 60 мл воды и смешали с раствором 14.8 г (66 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида в 135 мл ТГФ. Затем добавили 20 г (120 ммоль) метил-3,4диаминобензоата в 90 мл ТГФ, нагревали в течение 3 ч обратным потоком и перемешивали при охлаждении до комнатной температуры в течение 15 ч. К реакционной смеси добавили 150 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, несколько раз экстрагировали дихлорметаном, высушили объединенные органические фазы с сульфатом натрия и выпарили до сухого состояния. Остаток поместили в небольшое количество дихлорметана и кристаллизовали. Получили 20.56 г (84%) названного в заголовке соединения.
'ΐΐ-ЯМР (300 ΜΗζ, ЭМ8О-й6), δ [ррт]= 1.33 (ΐ, 3Н), 3.85 (5, 3Н), 4.48 (ц, 2Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.49 (ΐ, 1Н), 7.59-7.70 (т, 2Н), 7.74-7.87 (т, 2Н), 8.11-8.34 (т, 3Н), 8.97 (й, 1Н), 12.60-13.70 (1Н).
Промежуточное соединение 2
Этил-4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитробензоат
40.0 г (0.17 моль) этил-4-хлор-3-нитробензоата поместили в 200 мл ДМСО, добавили 20.9 г (0.28 моль) 2-метоксиэтанамина, нагревали в течение 6 ч до 60°С и затем охлаждали в течение ночи до комнатной температуры. Реакционную смесь вылили на 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, отфильтровали образовавшийся осадок и промыли 100 мл воды. Осадок высушили. Получили 45.5 г (78%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МЫ, ЭМ8О-й6), δ [ррт]= 1.31 (ΐ, 3Н), 3.31-3.32 (т, 1Н), 3.57-3.62 (т, 4Н), 4.29 (ц, 2Н), 7.19 (й, 1Н), 7.97 (йй, 1Н), 8.50-8.56 (т, 1Н), 8.61 (й, 1Н).
Промежуточное соединение 3
4-[(2-Метоксиэтил)амино] -3 -нитробензойная кислота
26.0 г (0.097 моль) этил-4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитробензоата поместили в 100 мл этанола, смешали с 55 мл 2М натрового щелока и нагревали в течение 1 ч обратным потоком. После охлаждения добавили 75 мл 2М соляной кислоты и 5 раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Получили 21.8 г (93%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МЫ, ЭМ8О-й6), δ [ррт]= 3.31 (5, 3Н), 3.57-3.61 (4Н), 7.17 (й, 1Н), 7.96 (йй, 1Н), 8.478.53 (Ьг. 5., 1Н), 8.61 (й, 1Н), 12.40-13.30 (1Н).
Промежуточное соединение 4
3-Амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойная кислота
21,8 г (0.09 моль) 4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитробензойной кислоты растворили в 500 мл этано- 22 028830
ла, смешали с 2,5 г палладия на угле (10%) и перемешивали при комнатной температуре при введении водорода в течение 4 ч.
Затем снова добавили 2,5 г палладия на угле (10%) и в течение последующих 2 ч вводили водород. Отфильтровали катализатор и сгустили раствор. Получили 19.0 г (82%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 3.23-3.31 (т, 5Н), 3.41-3.48 (т, 2Н), 5.35-5.65 (1Н), 5.706.20 (2Н), 6.15 (б, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 11.40-12.50 (1Н).
Промежуточное соединение 5
3-Амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензойная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4 из этил-4-хлор-3-нитробензоата и 1-циклопропилметанамина на трех стадиях получили 3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензойную кислоту.
' Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.21-0.27 (т, 2Н), 0.46-0.53 (т, 2Н), 1.05-1.15 (т, 1Н), 2.98 (б, 2Н), 5.00-5.80 (3Н), 6.47 (б, 1Н), 7.22-7.28 (т, 2Н), 11.10-12.35 (1Н).
Промежуточное соединение 6
4-Бром-3-хлор-Н-(циклопропилметил)-2-нитроанилин
650 мг (2.59 ммоль) 4-бром-3-хлор-2-нитроанилина добавили в 5 мл трифторуксусной кислоты, охладили до -15°С, частями смешали с 822 мг (3.88 ммоль) триацетокси боргидрида натрия и перемешивали в течение 10 мин при -15°С. Затем добавили 272 мг (3.88 ммоль) циклопропанкарбальдегида в 5 мл дихлорметана и перемешивали в течение 30 мин при -15°С. Затем реакционную смесь вылили на холодный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы отфильтровали и сгустили. Таким образом получили 1720 мг (87%) названного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (400 МН/, 1)М8О-б6). δ [ррт]= 0.19-0.23 (т, 2Н), 0.41-0.46 (т, 2Н), 1.00-1.09 (т, 1Н), 3.03 (ΐ, 2Н), 6.48 (ΐ, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 7.64 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 7
4-Бром-3 -хлор-Ν 1 -(циклопропилметил)бензол-1,2-диамин
Добавили 720 мг (2.36 ммоль) 4-бром-3-хлор-Н-(циклопропилметил)-2-нитроанилина в 30 мл этанола, смешали с 2.13 г (9.43 ммоль) дигидрата олово-(П)-хлорида и затем перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Затем сгустили реакционную смесь почти до сухого состояния, медленно смешали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы отфильтровали и затем сгустили.
'Н-ЯМР (400 МН/, 1)М8О-б6). δ [ррт]= 0.19-0.24 (т, 2Н), 0.46-0.52 (т, 2Н), 1.04-1.10 (т, 1Н), 2.89 (бб, 2Н), 4.98-5.05 (т, 1Н), 5.12 (5, 2Н), 6.32 (б, 1Н), 6.80 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 8
3-[5-Бром-4-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9-этил-9Н-карбазол
486 мг (2.56 ммоль) дисульфита натрия растворили в 3 мл воды, перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и затем смешали с раствором 253 мг (1.14 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3карбальдегида в 1 мл ТГФ. Затем добавили 470 мг (1.71 ммоль) 4-бром-3-хлор-Н1-(циклопропилметил)бензол-1,2-диамина в 3 мл ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем
- 23 028830
нагревали в течение 30 мин обратным потоком. Реакционную смесь добавили на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сгустили и очистили остаток с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 1:0 4:6). Получили 720 мг (79%)
названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 ΜΗζ, БМЗО-б6), δ [ррт]= 0.10-0.18 (т, 2Н), 0.30-0.39 (т, 2Н), 0.95-1.10 (т, 1Н), 1.37 (ί, 3Н), 4.36 (ά, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.67-7.76 (т, 2Н), 7.79-7.84 (т, 1Н), 7.87-7.92 (т, 1Н), 8.32 (б, 1Н), 8.64 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 9
Метил-3 -амино-4- [(циклопропилметил)амино] -2-метилбензоат
1.0 г (5.2 ммоль) 4-ацетамидо-2-метилбензойной кислоты добавили в 5 мг концентрированной серной кислоты, и затем по каплям добавили при 0°С смесь из 0.22 мл концентрированной азотной кислоты и 0.50 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и оставили на ночь при комнатной температуре. Затем добавили смесь на ледяную воду и отфильтровали образовавшийся осадок. Получили 1.47 г 4-амино-2-метил-3-нитробензойной кислоты в виде исходного продукта.
0.96 г (4.9 ммоль) неочищенной 4-амино-2-метил-3-нитробензойной кислоты добавили в 40 мл метанола, смешали с 2.4 мл концентрированной серной кислоты и нагревали в течение 18 ч обратным потоком. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровали образовавшийся осадок (метил-4амино-2-метил-3-нитробензоат, 228 мг, 22%) и использовали на следующем этапе без предварительной очистки.
220 мг (1.05 ммоль) неочищенного метил-4-амино-2-метил-3-нитробензоата охладили в 1.1 мл трифторуксусной кислоты до -15°С и частями смешали с 333 мг (1.57 ммоль) триацетокси боргидрида натрия. Через 10 мин по каплям добавили 73 мг (1.05 ммоль) циклопропанкарбальдегида в 2.2 мл дихлорметана и вылили реакционную смесь через следующие 5 мин на охлажденный, насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Затем трижды экстрагировали дихлорметаном, высушили органические фазы с сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили фильтрат.
Полученный таким образом осадок (240 мг) поместили в метанол и гидрировали при нормальном давлении на палладии (10%-ном на углероде). Отфильтровали катализатор и сгустили фильтрат. Получили 190 мг (79%) упомянутого в заголовке соединения, которое стали использовать без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Промежуточное соединение 10
7-Фтор-3-метил-9Н-карбазол
Смесь из 2.0 г (11.7 ммоль) 1-бром-4-метилбензол, 1.7 г (11.7 ммоль) 2-хлор-5-фторанилина, 5.6 г (58.5 ммоль) трет-бутилата натрия, 131 мг (0.59 ммоль) ацетат палладия (II) и 237 мг (0.82 ммоль) тритрет-бутилфосфоний тетрафторбората поместили в 15 мл толуола и нагревали в течение 3 ч в микроволновой печи до 160°С. После охлаждения подкислили с помощью 1М соляной кислоты до уровня рН 2, трижды экстрагировали дихлорметаном и сгустили объединенные органические фазы. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 10:1). Получили 465 мг (20%) названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 ΜΙΙζ, СЫогойогт-б), δ [ррт]= 2.53 (δ, 3Н), 6.92-6.99 (т, 1Н), 7.08 (бб, 1Н), 7.20-7.25 (т, 1Н), 7.28-7.35 (т, 2Н), 7.82 (δ, 1Н), 7.92-7.98 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 11
7-Фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегид
421 мг (2.11 ммоль) 7-фтор-3-метил-9Н-карбазола добавили в 5.5 мл метанола/воды (10/1), добавили 2.0 г (8.90 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона и перемешивали в течение 1.5 ч при ком- 24 028830
натной температуре. Реакционную смесь отфильтровали через целит, сгустили фильтрат и очистили остаток с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан). Получили 263 мг (58%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 МН/. СНРОКОРОКМ-ά), δ [ррт]= 7.03 (ΐά, 1Н), 7.12-7.19 (т, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.93 (άά, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 8.52 (з, 1Н), 9.60 (Ьг. з., 1Н), 10.06 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 12 9-Этил-7-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегид
В атмосфере аргона 65 мг (1.36 ммоль) гидрида натрия (60%-ой дисперсии минерального масла) дважды промыли каждый раз по 1 мл толуола и при температуре 0°С смешали с раствором 263 мг (1.23 ммоль) 7-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида в 4 мл ДМФ. Затем добавили 231 мг (1.48 ммоль) иодэтана и перемешивали смесь в течение 17 ч при 50°. После охлаждения реакционную смесь смешали с 2 мл воды, перемешивали в течение 30 мин и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы высушили с сульфатом натрия и сгустили. Получили 300 мг (100%) названного в заголовке соединения в виде исходного продукта.
Промежуточное соединение 13
9-Этил-5-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида
Из 1-бром-4-метилбензола и 2-хлор-3-фторанилина аналогично промежуточным соединениям 10-12 в течение трех этапов получили 9-этил-5-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида, который применяют в виде исходного продукта.
Промежуточное соединение 14
9-Этил-8-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида
Из 1-бром-4-метилбензола и 2-хлор-6-фторанилина аналогично промежуточным соединениям 10-12 в течение трех этапов получили 9-этил-8-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида, который применяют в виде исходного продукта.
Промежуточное соединение 15
9-(2-Метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-карбальдегид
Аналогично промежуточному соединению 12 из 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 1-бром-2-метоксиэтана получают 9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-карбальдегид, который используют без последующей очистки на следующем этапе.
1Н-ЯМР (400 МН/. СНРОКОРОКМ-ά), δ [ррт]= 3.30 (з, 3Н), 3.81 (ΐ, 2Н), 4.53 (ΐ, 2Н), 7.31-7.38 (т, 1Н), 7.45-7.60 (т, 3Н), 8.02 (άά, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 8.62 (ά, 1Н), 10.11 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 16
9-Этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-карбальдегид
- 25 028830
1.3 г (5.78 ммоль) 6-метокси-9Н-карбазол-3-карбальдегида растворили 78 мл ДМФ, затем добавили 4.7 г (14.43 ммоль) карбоната цезия и 900 мг (5.78 ммоль) иодэтана и перемешивали в течение 1 ч при 65°С. После охлаждения отфильтровали реакционную смесь и сгустили фильтрат. Таким образом получили 1,3 г (89%) названного в заголовке соединения.
'Н-Я\1Р (300 МЩ ПМ8О-66), δ [ррт]= 1.32 (1, 3Н), 3.88 (5, 3Н), 4.47 (ц, 2Н), 7.16 (άά, 1Н), 7.62 (ά, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.93-7.98 (т, 2Н), 8.76 (ά, 1Н), 10.03 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 17
9-Аллил-9Н-карбазол-3 -карбальдегид
Аналогично промежуточному соединению 16 из 9Н-карбазол-3-карбальдегида и аллилбромида получили 9-аллил-9Н-карбазол-3 -карбальдегид.
'ίί-ЯМР (300 МЩ ОМ§ОД6), δ [ррт]= 4.97 (άά, 1Н), 5.09-5.17 (т, 3Н), 5.94-6.09 (т, 1Н), 7.28-7.35 (т, 1Н), 7.53 (ΐά, 1Н), 7.64-7.69 (т, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.99 (άά, 1Н), 8.31 (ά, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 10.07 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 18 2-Хлор-5 -этил-5Н-пиридо [3,2-Ъ]индол
2-Хлор-5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индола получили из 1-(1-этил-1Н-индол-3-ил)этанона аналогично синтезу, описанному в АО 2004/046143 для 2-хлор-5-метил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индола.
'ίί-ЯМР (400 МЩ ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.30-1.34 (т, 3Н), 4.50 (ц, 2Н), 7.29-7.34 (т, 1Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 8.16-8.21 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 19 Метил-5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-2-карбоксилат
1.5 г (6.5 ммоль) 2-хлор-5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индола растворили в 30 мл метанола, смешали с 1.06 г (1.3 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (II) и 2.5 г (26.0 ммоль) ацетата калия, перемешивали в атмосфере оксида углерода, при давлении 12 бар и температуре 100°С, в течение 23 ч в автоклаве. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровали смесь, сгустили фильтрат в вакууме и отфильтровали полученный таким образом остаток с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 7:3). Получили 1.0 г (61%) названного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 МЩ ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.35 (ΐ, 3Н), 3.94 (5, 3Н), 4.53 (ц, 2Н), 7.37 (ΐ, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.76-7.81 (т, 1Н), 8.19 (ά, 2Н), 8.29 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 20
5-Этил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-2-карбальдегид
В атмосфере аргона растворили 200 мг (0.79 ммоль) метил-5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-2карбоксилата в 4.5 мл толуола, смешали при 0°С с 2.4 мл гидридного раствора диизобутилаллюминия (1.0 М в толуоле), нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем по очереди добавили 1.5 мл этанола, 1.5 мл этанола/воды (1:1), 1.5 мл воды и установили уровень рН 3 с помощью 1Ν серной кислоты. Затем трижды экстрагировали этилацетатом, высушили объединенные органические фазы с сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Таким образом получили 162 мг (77%) (5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-2-ил)метанола в виде исходного продукта, который затем применяли без последующей очистки на следующем этапе синтеза.
100 мг (0.44 ммоль) неочищенного (5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индол-2-ил)метанола растворили в 3.2 мл дихлорметана, смешали при комнатной температуре с 50 мг (0.23 ммоль) хлорхромата пиридиния и
- 26 028830
перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Затем отфильтровали и сгустили фильтрат в вакууме. Таким образом получили 54 мг (54%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.36 (ΐ, 3Η), 4.56 (ά, 2Η), 7.69 (ΐ, 1Η), 7.75-7.85 (т, 2Η), 8.08 (ά, 1Η), 8.25 (ά, 1Η), 8.34 (ά, 1Η), 10.14 (з, 1Η).
Промежуточное соединение 21 9-Этил-9Η-пиридо[2,3-Ь]индол-3-карбонитрил
К 1.42 г (7.35 ммоль) 9Η-пиридо[2,3-Ь]индол-3-карбонитрила в 14 мл ДМФ добавили 5.99 г (18.37 ммоль) карбоната цезия и 1.15 г (7.35 ммоль) иодэтана и перемешивали в течение 1,5 ч при 65°С. После охлаждения отфильтровали смесь, сгустили фильтрат и отфильтровали остаток с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 7:3). Таким образом получили 261 мг (16%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, С111.()КОГ()К\1-с1). δ [ррт]= 1.50 (ΐ, 3Η), 4.58 (ς, 2Η), 7.39 (ΐ, 1Η), 7.53-7.57 (т, 1Η), 7.60-7.66 (т, 1Η), 8.12 (ά, 1Η), 8.55 (ά, 1Η), 8.76 (ά, 1Η).
Промежуточное соединение 22
9-Эτил-9Η-пиридо[2,3-Ь]индол-3-карбальдегид
К раствору 250 мг (1.13 ммоль) 9-этил-9Η-пиридо[2,3-Ь]индол-3-карбонитрила в 15 мл толуола при температуре 0°С в атмосфере аргона по каплям добавили 1.4 мг (1.70 ммоль) гидрида диизобутилалюминия в толуоле (25%-ный раствор) и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили смесь на метанол, подкислили с помощью 1М серной кислоты, потом нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили с сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Таким образом получили 160 мг (63%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.39 (ΐ, 3Η), 4.59 (ς, 2Η), 7.35-7.41 (т, 1Η), 7.59-7.65 (т, 1Η), 7.79 (ά, 1Η), 8.37 (ά, 1Η), 9.03 (з, 2Η), 10.15 (з, 1Η).
Промежуточное соединение 23
Этил-3-амино-4-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}бензоат
Аналогично промежуточному соединению 2 сначала из 1.0 г (4.4 ммоль) этил-4-хлор-3-нитробензоата и 0.8 г (7.0 ммоль) 2-(пирролидин-1-ил)этанамина получили 1.2 г (88%) этил-3-нитро-4-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}бензоата, который использовали без последующей очистки на следующем этапе.
Затем гидрировали исходное вещество следующей ступени (1.2 г) аналогично промежуточному соединению 4 с помощью водорода на палладии. Полученное таким образом исходное вещество упомянутого в заголовке соединения составило 1.14 г (97%) и использовалось на следующей ступени без последующей очистки.
Промежуточное соединение 24
Этил-3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензоат
Аналогично получению промежуточного соединения 2 из этил-4-хлор-3-нитробензоата и 1циклопропилметанамина сначала получили этил-4-[(циклопропилметил)амино]-3-нитробензоат, который затем превратили аналогично получению промежуточного соединения 4 на палладии водородом в упомянутое в заголовке соединение.
Этил-4-[(циклопропилметил)амино]-3-нитробензоат
- 27 028830
1Н-ЯМР (400 МН/. ПМЗО-46): δ [ррт]= 0.30-0.36 (т, 2Н), 0.50-0.56 (т, 2Н), 1.12-1.24 (т, 1Н), 1.31 (1, 3Н), 3.27-3.32 (т, 2Н), 4.29 (ς, 2Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.97 (άά, 1Н), 8.56 (1, 1Н), 8.62 (ά, 1Н).
Этил-3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензоат
1Н-ЯМР (400 МН/. ^МδΟ-ά6): δ [ррт]= 0.20-0.27 (т, 2Н), 0.46-0.53 (т, 2Н), 1.04-1.15 (т, 1Н), 1.26 (1, 3Н), 2.95-3.01 (т, 2Н), 4.18 (ς, 2Н), 4.77 (з, 2Н), 5.26 (1, 1Н), 6.43 (ά, 1Н), 7.15-7.22 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 25
4-Бром^ 1 -(2-метоксиэтил)бензол-1,2-диамин
Аналогично получению промежуточного соединения 2 из 4-бром-1-фтор-2-нитробензола и 2-метоксиэтанамина сначала получили 4-бром-№(2-метоксиэтил)-2-нитроанилин, который затем преобразовали аналогично получению промежуточного соединения 4 на никеле Ренея водородом в упомянутое в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МН/. ^МδΟ-ά6): δ [ррт]= 3.26-3.33 (т, 5Н), 3.48-3.54 (т, 2Н), 3.55-3.61 (т, 2Н), 7.10 (ά, 1Н), 7.66 (άά, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 8.20 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 26
3-[5-Бром-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9-этил-9Н-карбазол
Аналогично получению промежуточного соединения 8 из 0.87 г (3.5 ммоль) 4-бром-№-(2-метоксиэтил)бензол-1,2-диамина и 0.53 г (2.4 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида получили 1.1 г (68%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/. ^МδΟ-ά6), δ [ррт]= 1.37 (1, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.71 (1, 2Н), 4.47-4.59 (т, 4Н), 7.27 (1, 1Н), 7.42 (άά, 1Н), 7.48-7.57 (т, 1Н), 7.66-7.72 (т, 2Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.86-7.96 (т, 2Н), 8.26 (ά, 1Н), 8.66 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 27
Этил-3-амино-4-{[2-(морфолин-4-ил)этил]амино}бензоат
Аналогично промежуточному соединению 2 сначала из 1.0 г (4.4 ммоль) этил-4-хлор-3-нитробензоата и 0.91 г (7.0 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)этанамина получили 1.27 г (90%) этил-3-амино-4-{[2(морфолин-4-ил)этил]амино}бензоата, который использовали без последующей очистки на следующем этапе.
Затем гидрировали исходное вещество следующей ступени (1.27 г) аналогично промежуточному соединению 4 с помощью водорода на палладии. Полученное таким образом исходное вещество упомянутого в заголовке соединения составило 1.19 г (90%) и использовалось на следующей ступени без последующей очистки.
Промежуточное соединение 28
Этил-3-амино-4-(изопропиламино)бензоат
Аналогично получению промежуточного соединения 2 из этил-4-хлор-3-нитробензоата и пропан-2амина сначала получили этил-4-(изопропиламино)-3-нитробензоат, который затем превратили аналогично получению промежуточного соединения 4 на палладии водородом в упомянутое в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МН/. ^МδΟ-ά6): δ [ррт]= 1.18 (ά, 6Н), 1.26 (1, 3Н), 3.65 (з, 1Н), 4.18 (ς, 2Н), 4.80-5.30
- 28 028830
(Ьг., 3Н), 6.46 (б, 1Н), 7.17-7.25 (т, 2Н). Промежуточное соединение 29 Этил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензоат
Этил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензоат получили аналогично промежуточному соединению 4 из этил-4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитробензоата восстановлением водорода на палладии.
’Н-ЯМР (400 МН/, ΌΜ80-66), δ [ррт]= 1.25 (1, 3Н), 3.25-3.31 (т, 5Н), 3.42-3.47 (т, 2Н), 4.13-4.20 (т, 2Н), 6.02 (Ьг. 5., 1Н), 6.17 (б, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 7.18 (бб, 1Н), ΝΉ2 не указано.
Промежуточное соединение 30
Этил-3 -амино-4-[(3 -метоксипропил)амино] бензоат
Аналогично промежуточному соединению 2 сначала из 1.0 г (4.4 ммоль) этил-4-хлор-3-нитробензоата и 0.62 г (7.0 ммоль) 3-метоксипропан-1-амина получили 1.20 г (88%) этил-4-[(3-метоксипропил)амино]-3-нитрорбензоата, который затем гидрировали аналогично промежуточному соединению 4 водородом на палладии. Полученное таким образом исходное вещество упомянутого в заголовке соединения составило 1.15 г (93%).
Этил-4-[(3-метоксипропил)амино]-3-нитробензоат
’Н-ЯМР (300 МН/, ОМ80-б6): δ [ррт]= 1.26-1.38 (т, 3Н), 1.88 фиш, 2Н), 3.27 (5, 3Н), 3.42-3.50 (т, 4Н), 4.29 (ф 2Н), 7.13 (б, 1Н), 7.94-8.01 (т, 1Н), 8.62 (б, 1Н), 8.70 (1, 1Н).
Этил-3-амино-4-[(3-метоксипропил)амино]бензоат
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ80-б6): δ [ррт]= 1.26 (ΐ, 3Н), 1.82 (ςυΐη, 2Н), 3.13-3.18 (т, 2Н), 3.25 (5, 3Н), 3.43 (ΐ, 2Н), 4.19 (ф 2Н), 6.45 (б, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.24 (бб, 1Н), ΝΉ и ΝΉ2 не указано.
Промежуточное соединение 31
3-(5-Бром-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазол
4.81 г (19.5 ммоль) 4-бром-5-метокси-2-нитроанилина растворили в смеси из 58 мл этанола и 39 мл воды, затем смешали с 1.2 мл уксусной кислоты и 5.44 г (97.3 ммоль) железа в порошке и затем нагревали в течение 2 ч обратным потоком. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровали через целит, промыли этилацетатом и сгустили фильтрат в вакууме до сухого состояния. Полученное таким образом исходное вещество (4-бром-5-метоксибензол-1,2-диамин, 4.92 г) применяли без последующей очистки на следующей ступени.
12.92 г (68.0 ммоль) дисульфита натрия растворили в 15 мл воды, перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и затем смешали с раствором 5.06 г (22.7 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3карбальдегида в 15 мл ТГФ. Затем добавили 4.92 г (22.7 ммоль) 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диамина в 15 мл ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем нагревали в течение 30 мин обратным потоком. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавили на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сгустили с очистили остаток с помощью хроматографии на силикагеле. Получили 5.87 г (57%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, 1)М80-б6). δ [ррт]= 1.36 (ΐ, 3Н), 3.91 (5, 3Н), 4.50 (б, 2Н), 7.12-7.41 (т, 2Н), 7.49-7.54 (т, 1Н), 7.64-7.88 (т, 3Н), 8.20-8.27 (т, 2Н), 8.91 (б, 1Н), 12.73-13.00 (Ьг, 1Н).
Промежуточное соединение 32
3-(5-Бром-4-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазол
- 29 028830
Аналогично примеру 31 из 4-бром-3-фтор-2-нитроанилина сначала получили 4-бром-3-фторбензол1,2-диамин, который затем превратили с 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегидом в 3-(5-бром-4-фтор-1Нбензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазол.
1Н-ЯМР (400 ΜΙΙζ, ΏΜ8Ο-ά6): δ [ррт]= 1.36 (ΐ, 3Н), 4.51 (ς, 2Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.53 (ΐά, 1Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 8.23-8.34 (т, 2Н), 9.01 (з., 1Н), 13.31 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 33
3 -(5-Бром-6-фтор-1 Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазол
Аналогично примеру 31 из 4-бром-5-фтор-2-нитроанилина сначала получили 4-бром-5-фторбензол1,2-диамин. Затем его превратили с помощью 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида в 3-(5-бром-6-фтор1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазол и сразу применяли на следующих этапах.
Промежуточное соединение 34
Метил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2-метилбензоат
27.5 г (0.12 моль) смеси из метил-4-хлор-2-метил-5-нитробензоата и метил-4-хлор-2-метил-3-нитробензоата, полученной согласно М. ВаитдаПй и др., I. Μβά. Сйет. 1997, 40, 2017-2034, добавили в 50 мл ДМСО, смешали с 31 мл (0.36 моль) 2-метоксиэтанамина и перемешивали в течение 25 ч при 80°С. Затем смешали с водой, несколько раз экстрагировали ЭСМ и выпарили объединенные органические фазы. Остаток разделили с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/ОСМ 1:0 0:1). Таким образом
получили 9.3 г (29%) метил-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2-метил-3-нитробензоата и 15.5 г (49%) метил-4[(2-метоксиэтил)амино]-2-метил-5-нитробензоата.
Метил-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2-метил-3-нитробензоат
1Н-ЯМР (400 ΜΠζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 2.37 (з, 3Н), 3.26 (з, 3Н), 3.36 (ς, 2Н), 3.47 (ΐ, 2Н), 3.77 (з, 3Н), 6.42 (ΐ, 1Н), 6.86 (ά, 1Н), 7.83 (ά, 1Н).
Метил-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2-метил-5-нитробензоат
1Н-ЯМР (400 ΜΉζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 2.55 (з, 3Н), 3.32 (з, 3Н), 3.56-3.62 (т, 4Н), 3.79 (з, 3Н), 6.99 (з, 1Н), 8.39-8.44 (т, 1Н), 8.64 (з, 1Н).
3.33 г (12.4 ммоль) метил-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2-метил-5-нитробензоата растворили в 80 мл ТГФ/метанола (1:1) и гидрировали при нормальном давлении на палладии (10%-ом на углероде). Отфильтровали катализатор и сгустили фильтрат. Таким образом получили 2.85 г (92%) неочищенного метил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2-метилбензоата, который использовали на следующих степенях без последующей очистки.
1Н-ЯМР (400 ΜΉζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 2.31 (з, 3Н), 3.25-3.31 (т, 5Н), 3.53 (ΐ, 2Н), 3.70 (з, 3Н), 4.44 (Ьг, 2Н), 5.20 (ΐ, 1Н), 6.37 (ά, 1Н), 7.18 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 35 и промежуточное соединение 36
6-Хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид и 8-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3 -карбальдегид
15.0 г (67.2 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 9.9 г (73.9 ммоль) Ν-хлорсукцинимида ШС8) добавили в 228 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем выпарили реакционную смесь, остаток поместили в 340 мл ΩΟΜ и затем смешали с 300 мл пгексана. Осадок отфильтровали, выпарили фильтрат до сухого состояния и остаток после выпаривания очистили с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 8:2 7:3). Получили 11.4 г (66%)
6-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 4.8 г (25%) 8-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида.
6-Хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид
1Н-ЯМР (600 ΜΠζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.33 (ΐ, 3Н), 4.51 (ς, 2Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.69-7.87 (т, 2Н),
- 30 028830
8.02 (άά, 1Η), 8.42 (ά, 1Η), 8.81 (ά, 1Η), 10.05 (δ, 1Η).
8-Хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегид
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6), δ [ррт]= 1.40 (ΐ, 3Η), 4.83 (ς, 2Η), 7.29 (ΐ, 1Η), 7.56 (άά, 1Η), 7.85 (ά, 1Η), 8.05 (άά, 1Η), 8.31 (άά, 1Η), 8.80 (ά, 1Η), 10.08 (δ, 1Η).
Пример 1
Метил-1 -аллил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-5 -карбоксилат
К раствору 1.5 г (4.1 ммоль) метил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3-ил)-1Η-бензимилазол-5-карбоксилата в 50 мл ДМФ в атмосфере аргона добавили сначала 179 мг (4.45 ммоль) гидрида натрия (60%-ной дисперсии минерального масла), затем перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и потом смешали с 0.42 мл (4.87 ммоль) аллилбромида. Через 30 ч добавили 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли водой, высушили с сульфатом натрия и сгустили. Остаток сначала очистили с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 7:3), и полученное таким образом исходное вещество (1.46 г) разделили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 613 мг (37%) метил-1аллил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3-ил)-1Η-бензимидазол-5-карбоксилата и 457 мг (28%) метил-1-аллил-2-(9этил-9Η-карбазол-3-ил)-1Η-бензимидазол-6-карбоксилата.
Метил-1 -аллил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-5 -карбоксилат
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΟΗΡϋΚΘΡΘΚΜ-ά), δ [ррт]= 1.48 (ΐ, 3Η), 3.97 (δ, 3Η), 4.43 (ς, 2Η), 4.89-4.98 (т, 2Η), 5.19 (ά, 1Η), 5.42 (ά, 1Η), 6.17 (άάΐ, 1Η), 7.27-7.32 (т, 1Η), 7.39 (ά, 1Η), 7.43-7.57 (т, 3Η), 7.88 (άά, 1Η), 8.04 (άά, 1Η), 8.12 (ά, 1Η), 8.56 (άά, 2Η).
Меτил-1-аллил-2-(9-эτил-9Η-карбазол-3-ил)-1Η-бензимидазол-6-карбоксилаτ
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΟΗΡϋΚΘΡΘΚΜ-ά), δ [ррт]= 1.49 (3Η), 3.97 (3Η), 4.44 (2Η), 4.92-5.02 (2Η), 5.21 (1Η), 5.44 (1Η), 6.12-6.29 (1Η), 7.28-7.32 (1Η), 7.44-7.59 (3Η), 7.83-7.95 (2Η), 8.05 (1Η), 8.13 (2Η), 8.58 (1Η).
Пример 2
1 -Аллил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
575 мг (1.40 ммоль) метил-1-аллил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3-ил)-1Η-бензимидазол-5-карбоксилата растворили в смеси из 7.5 мл этанола и 3 мл дихлорметана, смешали с 11.2 мл 1.0 М натрового щелока и нагревали в течение 20 ч до 80°С. После охлаждения до комнатной температуры установили уровень рΗ 2 с помощью 1 М соляной кислоты, несколько раз экстрагировали этилацетатом и сгустили объединенные органические фазы до сухого состояния. Получили 389 мг (70%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6): δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Η), 4.57 (ς, 2Η), 5.12-5.42 (т, 3Η), 5.35 (ά, 1Η), 6.136.28 (т, 1Η), 7.33 (ΐ, 1Η), 7.58 (ΐά, 1Η), 7.76 (ά, 1Η), 7.91-7.97 (т, 3Η), 8.11 (άά, 1Η), 8.26 (ά, 1Η), 8.35 (ά, 1Η), 8.74 (δ, 1Η), 12.60-14.10 (1Η).
Пример 3
Метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Н3С
Аналогично примеру 1 из 3.0 г (8.12 ммоль) метил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3-ил)-1Η-бензимидазол-5карбоксилата и 1.15 мл (12.18 ммоль) 2-бромэтилметилового эфира получили 721 мг (21%) упомянутого в заголовке соединения и 761 мг (22%) изомерного метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1 Η-бензимидазол-6-карбоксилата.
Метил-2-(9-этил-9Η-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Η-бензимидазол-5-карбоксилат
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, СΗ^ΟΚΟΡΟΚΜ-ά), δ [ррт]= 1.50 (ΐ, 3Η), 3.33 (δ, 3Η), 3.84 (ΐ, 2Η), 3.98 (δ, 3Η), 4.45 (ς, 2Η), 4.53 (ΐ, 2Η), 7.29-7.34 (т, 1Η), 7.46-7.59 (т, 4Η), 7.92 (άά, 1η), 8.06 (άά, 1Η), 8.15 (ά, 1Η), 8.56
- 31 028830
(ά, 1Н), 8.62 (ά, 1Н).
Метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоксилат
Ш-ЯМР (300 ΜΗζ, СНЬОКОРОКМ-ά), δ [ррт]= 1.50 (3Н), 3.34 (3Н), 3.88 (2Н), 3.99 (3Н), 4.44 (2Н),
4.56 (2Н), 7.28-7.33 (1Н), 7.45-7.58 (3Н), 7.85 (1н), 7.97 (1Н), 8.04 (1Н), 8.14 (1Н), 8.24 (1Н), 8.67 (1Н) Пример 4
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота
Вариант А
Аналогично примеру 2 из 685 мг (1.60 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата получили 93 мг (14%) упомянутого в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (400 ΜΗζ, ОМ8ОЩ6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (8, 3Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 4.59 (ΐ, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.79 (ΐ, 2Н), 7.88-7.97 (т, 2Н), 8.24-8.30 (т, 2Н), 8.68 (ά, 1Н), 12.40-13.00 (1Н).
Пример 4
Вариант В
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
4.78 г (25.19 ммоль) дисульфита натрия добавили в 11 мл воды и затем смешали с раствором 2.5 г (11.20 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида в 25 мл ТГФ. Затем добавили 3.53 г (16.80 ммоль) 3амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты в 10 мл ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем нагревали в течение 2.5 ч обратным потоком. После охлаждения реакционную смесь смешали с 7.5 мл воды, установили уровень рН 2 с помощью 1М соляной кислоты и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли водой, высушили с сульфатом натрия и сгустили до сухого состояния. После дегидрирования остатка от выпаривания с этилацетатом получили 3.99 г (86%) упомянутого в заголовке соединения.
Ш-ЯМР (400 ΥΙΙΙζ, ОМ8ОЩ6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (8, 3Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 4.59 (ΐ, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.79 (ΐ, 2Н), 7.88-7.97 (т, 2Н), 8.24-8.30 (т, 2Н), 8.68 (ά, 1Н), 12.40-13.00 (1Н).
Пример 5
Метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Аналогично примеру 1 из 20.4 г (8.12 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол5-карбоксилата и 6.5 мл (66.3 ммоль) (бромметил)циклопропана получили 7.04 г (30%) упомянутого в заголовке соединения и 5.96 г (25%) изомерного метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата.
Метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Ш-ЯМР (300 ΥΙΙΙζ, ОМ8ОЩ6), δ [ррт]= 0.11-0.21 (т, 2Н), 0.31-0.42 (т, 2Н), 1.00-1.12 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 3.90 (8, 3Н), 4.38 (ά, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.48-7.59 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.77-7.97 (т, 4Н), 8.24-8.34 (т, 2Н), 8.64 (ά, 1Н).
Метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат
'ΐ Ι-ЯМР (300 ΥΙΙΙζ, ОМ8ОЩ6), δ [ррт]= 0.16 (ς, 2Н), 0.31-0.42 (т, 2Н), 0.99-1.13 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 3.91 (8, 3Н), 4.45 (ά, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.75-7.85 (т, 2Н), 7.877.95 (т, 2Н), 8.28-8.37 (т, 2Н), 8.66 (ά, 1н).
Пример 6
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 32 028830
Аналогично примеру 4/вариант А из 7.04 г (16.62 ммоль) метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата получили 4.99 г (73%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 0.14-0.22 (т, 2Н), 0.33-0.43 (т, 2Н), 1.02-1.14 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 4.40 (ά, 2Н), 4.54 (д, 2Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.49-7.58 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.80-7.99 (т, 4Н), 8.26-8.35 (т, 2Н), 8.66 (ά, 1Н), 12.50-13.20 (1Н).
Пример 7
Метил-4-хлор-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
200 мг (0.38 ммоль) (3-[5-бром-4-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9-этил-9Нкарбазола растворили в 11 мл метанола/ДМСО (10:1), смешали с 108 мг хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и 130 мкл триэтиламина, и перемешивали в атмосфере оксида углерода, при давлении 12.5 бар и температуре 100°С в течение 48 ч в автоклаве. Затем охладили реакционную смесь, сгустили, смешали с водой и отфильтровали твердое вещество, выпавшее в осадок. Полученный таким образом остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 7:3). Получили 123 мг (68%) названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 0.16 (д, 2Н), 0.33-0.39 (т, 2Н), 0.99-1.10 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 3.91 (з, 3Н), 4.39 (ά, 2Н), 4.54 (д, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.78-7.85 (т, 3Н), 7.89-7.93 (т, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 8.65 (ά, 1Н).
Пример 8
4-Хлор-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
115 мг (0.25 ммоль) метил-4-хлор-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата поместили в 2.5 мл метанола, затем смешали с 0.3 мл 2М натрового щелока и нагревали в течение 1.5 ч обратным потоком. После охлаждения установили уровень рН 3 с помощью 2М соляной кислоты и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отфильтровали, сгустили и полученный таким образом исходный продукт очистили с помощью ВЭЖХ. Получили 88 мг (75%) названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 0.15 (д, 2Н), 0.31-0.40 (т, 2Н), 0.97-1.11 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 4.38 (ά, 2Н), 4.54 (д, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.76-7.85 (т, 3Н), 7.89 (ά, 1Н), 8.33 (ά, 1Н), 8.65 (ά, 1Н), 12.95-13.20 (1Н).
Пример 9
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
800 мг (3.41 ммоль) метил-3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]-2-метилбензоата и 381 мг (1.71 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида добавили в 32 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали в течение 1 ч обратным потоком с подачей воздуха. После охлаждения смесь сгустили и образовавшийся неочищенный метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5карбоксилат (1.4 г) использовали на следующем этапе без последующей очистки.
1.4 г (3.2 ммоль) неочищенного метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метил- 33 028830
1Н-бензимидазол-5-карбоксилата поместили в 9 мл метанола, затем смешали с 4.3 мл 2М натрового щелока и нагревали в течение 5 ч обратным потоком. После охлаждения с помощью уксусной кислоты установили уровень рН 3, отделили вещество, выпавшее в осадок, и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 227 мг (17%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 0.10-0.16 (т, 2Н), 0.30-0.39 (т, 2Н), 1.00-1.08 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 2.89 (5, 3Н), 4.32 (й, 2Н), 4.53 (ц, 2Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.48-7.59 (т, 2Н), 7.69 (й, 1Н), 7.77-7.90 (т, 3Н), 8.31 (й, 1Н), 8.60 (й, 1Н), 12.2-13.10 (1Н).
Пример 10
2-(9-Этил-7-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
177 мг (2.25 ммоль) дисульфита натрия добавили в 0.5 мл воды и затем смешали с раствором 100 мг (0.41 ммоль) 9-этил-8-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида в 1.0 мл ТГФ. Затем добавили 131 мг (0.62 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты в 0.5 мл ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем нагревали в течение 1 ч обратным потоком. Реакционную смесь смешали с 5 мл воды, с помощью 1М соляной кислоты установили уровень рН 2, отфильтровали выпавший осадок и высушили.
После очистки с помощью ВЭЖХ получили 68 мг (38%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (500 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.36 (ΐ, 3Н), 3.13 (5, 3Н), 3.71 (ΐ, 2Н), 4.47-4.61 (т, 4Н), 7.077.12 (т, 1Н), 7.60 (йй, 1Н), 7.79 (ΐ, 2Н), 7.89-7.95 (т, 2Н), 8.26-8.31 (т, 2Н), 8.66 (й, 1Н), 12.65-12.80 (1Н).
Пример 11
2-(9-Этил-5-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
177 мг (2.25 ммоль) дисульфита натрия добавили в 0.5 мл воды и затем смешали с раствором 100 мг (0.41 ммоль) 9-этил-5-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида в 1.0 мл ТГФ. Затем добавили 131 мг (0.62 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты в 0.5 мл ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем нагревали в течение 1 ч обратным потоком. Реакционную смесь смешали с 5 мл воды, с помощью 1М соляной кислоты установили уровень рН 2, отфильтровали выпавший осадок и высушили. После очистки с помощью ВЭЖХ получили 32 мг (18%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (500 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 3.78 (ΐ, 2Н), 4.53-4.61 (т, 4Н), 7.08 (йй, 1Н), 7.50-7.58 (т, 2Н), 7.78 (й, 1Н), 7.85-7.94 (т, 2Н), 8.02 (йй, 1Н), 8.28 (й, 1Н), 8.64 (й, 1Н), 12.72 (5, 1Н).
Пример 12
2-(9-Этил-8-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
177 мг (2.25 ммоль) дисульфита натрия добавили в 0.5 мл воды и затем смешали с раствором 100 мг (0.41 ммоль) 9-этил-8-фтор-9Н-карбазол-3-карбальдегида в 1.0 мл ТГФ. Затем добавили 131 мг (0.62 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты в 0.5 мл ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем нагревали в течение 1 ч обратным потоком. Реакционную смесь смешали с 5 мл воды, с помощью 1М соляной кислоты установили уровень рН 2, отфильтровали выпавший осадок и высушили. После очистки с помощью ВЭЖХ получили 51 мг (28%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (500 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.42 (ΐ, 3Н), 3.14 (5, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.55-4.66 (т, 4Н), 7.21- 34 028830
7.26 (т, 1Η), 7.36 (άά, 1Η), 7.79 (ά, 1Η), 7.84-7.94 (т, 2Η), 8.00 (άά, 1Η), 8.12 (ά, 1Η), 8.27 (ά, 1Η), 8.71 (ά, 1Η), 12.60-12.90 (1Η).
Пример 13
1-(Циклопропилмеτил)-2-[9-(2-меτоксиэτил)-9Η-карбазол-3-ил]-1Η-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 9 из 67 мг (0.27 ммоль) 9-(2-метоксиэтил)-9Η-карбазол-3-карбальдегида и 109 мг (0.53 ммоль) 3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты получили 19 мг (19%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, С1II .ΟΙ<ΟΙ;ΟΙ<Μ-ά), δ [ррт]= 0.17-0.26 (т, 2Η), 0.50-0.59 (т, 2Η), 1.15-1.30 (т, 1Η), 3.34 (з, 3Η), 3.85 (ΐ, 2Η), 4.28 (ά, 2Η), 4.57 (ΐ, 2Η), 7.28-7.34 (т, 1Н), 7.51-7.64 (т, 4Η), 7.85 (άά, 1Η), 8.11-8.18 (т, 2Η), 8.51 (ά, 1Η), 8.68 (ά, 1Η), 12.35-12.85 (1Η).
Пример 14
1-(Циклопропилмеτил)-2-(9-эτил-9Η-пиридо[2,3-Ь]индол-3-ил)-1Η-бензимидазол-5-карбоновая кислота
48 мг (0.21 ммоль) 9-этил-9Η-пиридо[2,3-Ь]индол-3-карбальдегида и 88 мг (0.43 ммоль) 3-амино-4[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты добавили в 4 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали обратным потоком в течение 1 ч с потоком воздуха. После охлаждения смесь сгустили и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 24 мг (25%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 0.18 (ς, 2Η), 0.34-0.41 (т, 2Η), 1.02-1.12 (1Η), 1.42 (ΐ, 3Η), 4.39 (ά, 2Η), 4.61 (ς, 2Η), 7.35 (ΐ, 1Η), 7.61 (ΐ, 1Η), 7.79 (ά, 1Η), 7.83-7.88 (т, 1Η), 7.94 (άά, 1η), 8.30 (ά, 1Η), 8.37 (ά, 1Η), 8.91 (ά, 1η), 9.04 (ά, 1Η), 12.40-12.85 (1Η).
Пример 15
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Ы-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты нагревали в течение 2 ч в смеси из 0.11 мл (1.45 ммоль) тионилхлорида и 4 мл толуола обратным потоком и затем сгустили. Остаток поместили в 4 мл дихлорметана и по каплям добавили при 0°С к смеси из 16 мг (0.36 ммоль) гидрида натрия (60%-ой дисперсии минерального масла) и 104 мг (1.08 ммоль) метансульфамида в 2 мл ДМФ. После нагревания до комнатной температуры осторожно установили уровень рН 3 с помощью 1М соляной кислоты и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сгустили и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 25 мг (21%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.13 (з, 3Н), 3.39 (з, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.50-4.63 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.81 (άά, 2Н), 7.88-7.99 (т, 2Н), 8.24-8.36 (т, 2Н), 8.68 (з, 1Н), 12.09 (Ьг. з., 1Н).
Пример 16
Ы-(Циклопропилсульфонил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
- 35 028830
Аналогично примеру 15 из 300 мг (0.73 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты получили 200 мг (51%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΟ^), δ [ррт]= 1.11-1.22 (т, 4Н), 1.38 (ί, 3Н), 3.13 (δ, 3Н), 3.16-3.23 (т, 1Н), 3.72 (ί, 2Н), 4.54 (ц, 2Н), 4.60 (ί, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.79-7.85 (т, 2Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.28 (б, 1Н), 8.33 (б, 1Н), 8.69 (б, 1Н), 12.03 (Ьг. δ., 1Н).
Пример 17
М-[(3-Хлорфенил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты получили 10 мг (9%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΟ^), δ [ррт]= 1.38 (ί, 3Н), 3.12 (δ, 3Н), 3.71 (ί, 2Н), 4.54 (ц, 2Н), 4.60 (ί, 2Н), 7.28 (ί, 1Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.72 (т, 2Н), 7.77-7.89 (т, 4Н), 7.93-8.02 (т, 3Н), 8.26-8.30 (т, 2Н), 8.69 (δ, 1Н), 12.45-13.00 (1Н).
Пример 18
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-Н-(этилсульфонил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксимид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты получили 45 мг (44%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΟ^), δ [ррт]= 1.29 (ί, 3Н), 1.38 (ί, 3Н), 3.13 (δ, 3Н), 3.56 (ц, 2Н), 3.72 (ί, 2Н), 4.54 (ц, 2Н), 4.60 (ί, 2Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.79-7.85 (т, 2Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.28 (б, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.68 (б, 1Н), 11.98 (Ьг. δ., 1Н).
Пример 19
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Н-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол5-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты получили 45 мг (38%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (400 Μ®, ΌΜδΟ^), δ [ррт]= 1.37 (ί, 3Н), 3.11 (δ, 3Н), 3.69 (ί, 2Н), 3.86 (δ, 3Н), 4.48-4.62 (т, 4Н), 7.17 (б, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.50-7.55 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.76-7.83 (т, 3Н), 7.91-8.01 (т, 3Н), 8.248.29 (т, 2Н), 8.67 (б, 1Н), 12.33 (Ьг. δ., 1Н).
Пример 20
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Н-({2-[4-(трифторметил)фенил]этил}сульфонил)1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты получили 70 мг (53%) упомянутого в заголовке соединения.
- 36 028830
'Н-ЯМР (400 МШ, ЦМ8ОД6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (5, 3Н), 3.19 (ΐ, 2Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 3.95 (ΐ, 2Н), 4.54 (ц, 2Н), 4.60 (ΐ, 2Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.50-7.56 (т, 3Н), 7.60-7.64 (т, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.78-7.86 (т, 3Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.25-8.31 (т, 2Н), 8.69 (ά, 1Н), 11.90-12.20 (1Н).
Пример 21
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
По очереди добавили 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты, 70 мг (0.37 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (ЕЭС1). 56 мг (0.37 ммоль) 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (НОВТ-гидрата), 221 мг (1.71 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 92 мг (1.22 ммоль) 2-метоксиэтанамина в 4.6 мл ДМФ и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сгустили, настояли с ДМСО, отфильтровали и разделили фильтрат с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 65 мг (56%) названного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 МШ, ОМ8ОД6), δ [ррт]= 0.16 (ц, 2Н), 0.32-0.40 (т, 2Н), 1.05 (ά, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 3.30 (5, 3Н), 3.46-3.52 (т, 4Н), 4.36 (ά, 2Н), 4.53 (ц, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.57 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.74-7.91 (т, 4Н), 8.24 (ά, 1Н), 8.30 (ά, 1Н), 8.48-8.55 (т, 1Н), 8.62 (ά, 1Н).
Пример 22
[ 1 -(Циклопропилметил) -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил) -1 Н-бензимидазол-5 -ил] (пирролидин-1 -ил)метанон
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 86 мг (1.22 ммоль) пирролидина получили 50 мг (44%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МШ, ОМ8ОД6), δ [ррт]= 0.16 (ц, 2Н), 0.33-0.42 (т, 2Н), 1.01-1.14 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 1.87 (ά, 4Н), 3.47-3.56 (т, 4Н), 4.35 (ά, 2Н), 4.53 (ц, 2Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.44-7.56 (т, 2Н), 7.66-7.91 (т, 5Н), 8.30 (ά, 1Н), 8.62 (ά, 1Н).
Пример 23
[ 1 -(Циклопропилметил) -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил) -1 Н-бензимидазол-5 -ил] (3 -гидроксиазетидин1 -ил)метанон
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 40 мг (1.22 ммоль) 3-гидроксиазетидингидрохлорида получили 65 мг (54%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МШ, ОМ8ОД6), δ [ррт]= 0.16-0.22 (т, 2Н), 0.36-0.43 (т, 2Н), 1.05-1.14 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 3.85 (Ъг. 5., 1Н), 4.11 (Ъг. 5., 1Н), 4.30 (Ъг. 5., 1Н), 4.40 (ά, 2Н), 4.50-4.60 (т, 4Н), 5.55-5.95 (1Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.63-7.73 (т, 2Н), 7.82-7.96 (т, 4Н), 8.30 (ά, 1Н), 8.66 (ά, 1Н).
Пример 24
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-Ы-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и метиламина получили 60 мг (58%) упомянутого в заголовке
- 37 028830
соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.13-0.18 (т, 2Н), 0.33-0.39 (т, 2Н), 1.01-1.12 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 2.84 (б, 3Н), 4.35 (б, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.24-7.29 (т, 1Н), 7.53 (1б, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.75-7.90 (т, 4Н), 8.21 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н), 8.43 (ς, 1Н), 8.62 (б, 1Н).
Пример 25
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)^^-диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и диметиламина получили 55 мг (51%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.17 (ς, 2Н), 0.34-0.42 (т, 2Н), 1.02-1.14 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 3.02 (5, 6Н), 4.35 (б, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.34 (бб, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.66-7.83 (т, 4Н), 7.867.90 (т, 1н), 8.30 (б, 1Н), 8.62 (б, 1Н).
Пример 26
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 65 мг (1.22 ммоль) хлорида аммония получили 70 мг (69%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.13-0.19 (т, 2Н), 0.33-0.40 (т, 2Н), 1.00-1.12 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 4.36 (б, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.23-7.29 (т, 2Н), 7.50-7.55 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.74-7.83 (т, 2Н), 7.847.91 (т, 2Н), 7.99 (Ьг. з., 1Н), 8.25-8.33 (т, 2н), 8.62 (б, 1Н).
Пример 27
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)^-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 121 мг (1.22 ммоль) 2,2,2-трифторэтанамина получили 100 мг (83%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/. ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.12-0.20 (т, 2Н), 0.31-0.40 (т, 2Н), 0.99-1.12 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 4.06-4.21 (т, 2Н), 4.37 (б, 2Н), 4.54 (ς, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.48-7.57 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.78-7.92 (т, 4Н), 8.27-8.33 (т, 2Н), 8.63 (б, 1н), 9.08 (ΐ, 1Н).
Пример 28
4-{[1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]карбонил}пиперазин-2-он
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 122 мг (1.22 ммоль) пиперазин-2-она получили 45 мг (37%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/. ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.17 (ς, 2Н), 0.33-0.42 (т, 2Н), 1.03-1.13 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 3.20-3.30 (т, 1Н), 3.60-3.80 (т, 2Н), 4.10 (з, 2Н), 4.37 (б, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.38 (бб, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.76-7.84 (т, 3Н), 7.86-7.92 (т, 1Н), 8.13 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н), 8.63 (б, 1Н).
Пример 29
[1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил](морфолин-4-ил)метанон
- 38 028830
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 106 мг (1.22 ммоль) морфолина получили 70 мг (60%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-66), δ [ррт]= 0.13-0.20 (т, 2Н), 0.33-0.41 (т, 2Н), 1.01-1.15 (т, 1Н), 1.38 (к, 3Н), 3.49-3.71 (т, 8Н), 4.36 (б, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.27 (к, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.49-7.57 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 7.76-7.83 (т, 2Н), 7.85-7.91 (т, 1Н), 8.30 (б, 1Н), 8.62 (б, 1Н).
Пример 30
Азетидин-1-ил[2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метанон
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 69 мг (1.22 ммоль) азетидина получили 33 мг (28%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1.37 (к, 3Н), 2.29 (2Н), 3.15 (з, 3Н), 3.73 (к, 2Н), 4.09 (Ьг., 2Н), 4.40 (Ьг., 2Н), 4.48-4.61 (т, 4Н), 7.27 (к, 1Н), 7.49-7.61 (т, 2Н), 7.66-7.83 (т, 3Н), 7.90-7.97 (т, 2Н), 8.27 (б, 1Н), 8.68 (б, 1Н).
Пример 31
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-Х,1-бис-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 91 мг (1.21 ммоль) 2-метоксиэтанамина получили 33 мг (29%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1.38 (к, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.30 (з, 3Н), 3.44-3.54 (т, 4Н), 3.72 (к, 2Н), 4.48-4.61 (т, 4Н), 7.27 (к, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.86 (т, 4Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.21-8.30 (т, 2Н), 8.48-8.55 (т, 1Н), 8.67 (б, 1Н).
Пример 32
2-(9-Этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
84 мг (0.44 ммоль) дисульфита натрия добавили в 1 мл воды, перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре и затем смешали с раствором 50 мг (0.20 ммоль) 9-этил-6-метокси-9Н-карбазол3-карбальдегида в 1 мл ТГФ. Затем добавили 62 мг (0.30 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты в 1 мл ТГФ, перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем нагревали в течение 1 ч обратным потоком. Реакционную смесь добавили на насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сгустили и очистили остаток с помощью ВЭЖХ. Получили 20 мг (14%) названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1.35 (к, 3Н), 3.13 (з, 3Н), 3.72 (к, 2Н), 3.87 (з, 3Н), 4.49 (б, 2Н), 4.60 (Ьг., 2Н), 7.15 (бб, 1Н), 7.59 (б, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.84-7.97 (т, 3Н), 8.26 (з, 1Н), 8.67 (з, 1Н), 12.00-13.30 (1Н).
Пример 33
2-(9-Аллил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 39 028830
Аналогично примеру 9 из 57 мг (0.24 ммоль) 9-аллил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 100 мг (0.49 ммоль) 3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты получили 19 мг (18%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МН/, СНЬОКОРОКМ-б), δ [ррт]= 0.18-0.27 (т, 2Н), 0.50-0.60 (т, 2Н), 1.23 (ί, 1Н),
4.29 (б, 2Н), 5.00 (б, 2Н), 5.12 (бб, 1Н), 5.24 (бб, 1Н), 6.06 (бб£ 1Н), 7.28-7.35 (т, 1Н), 7.43-7.48 (т, 1Н), 7.50-7.58 (т, 3Н), 7.84 (бб, 1Н), 8.12-8.19 (т, 2Н), 8.54 (б, 1Н), 8.69 (б, 1Н), СООН не указано.
Пример 34
1-(Циклопропилметил)-2-(9-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 32 из 101 мг (0.49 ммоль) 9-метил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 150 мг (0.73 ммоль) 3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты получили 55 мг (28%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МН/, ОМ§О-б6), δ [ррт]= 0.13 (ц, 2Н), 0.31-0.39 (т, 2Н), 0.97-1.12 (т, 1Н), 3.97 (з, 3Н), 4.37 (б, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.51-7.58 (т, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.77-7.84 (т, 2Н), 7.87-7.94 (т, 2Н), 8.25-8.34 (т, 2Н), 8.64 (б, 1Н), 12.35-13.00 (1Н).
Пример 35
1 -(Циклопропилметил)-2-[9-(циклопропилметил)-9Н-карбазол-3 -ил] -1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота
Аналогично примеру 9 из 60 мг (0.24 ммоль) 9-(циклопропилметил)-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 100 мг (0.49 ммоль) 3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты получили 14 мг (13%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МН/, СНЬОКОРОКМ-б), δ [ррт]= 0.19-0.27 (т, 2Н), 0.38-0.66 (т, 6Н), 1.17-1.30 (т, 1Н), 1.31-1.47 (т, 1Н), 4.23-4.35 (т, 4Н), 7.27-7.34 (т, 1Н), 7.40-7.61 (т, 4Н), 7.86 (бб, 1Н), 8.08-8.19 (т, 2Н), 8.53 (б, 1Н), 8.70 (з, 1Н), СООН не указано.
Пример 36
2-[9-(Циклопропилметил)-9Н-карбазол-3 -ил] -1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота
Аналогично примеру 9 из 59 мг (0.24 ммоль) 9-(циклопропилметил)-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 100 мг (0.48 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты получили 6 мг (6%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МН/, СНЬОКОРОКМ-б), δ [ррт]= 0.42-0.49 (т, 2Н), 0.56-0.65 (т, 2Н), 1.33-1.45 (т, 1Н), 3.34 (з, 3Н), 3.85 (ί, 2Н), 4.32 (б, 2Н), 4.55 (ί, 2Н), 7.27-7.34 (т, 3Н), 7.47-7.62 (т, 4Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.10-8.19 (т, 1Н), 8.61-8.71 (т, 1Н), СООН не указано.
Пример 37
Этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1-[2-(пирролидин-1 -ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
- 40 028830
Аналогично примеру 4/вариант В из 569 мг (2.55 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 1.14 г (3.8 ммоль) неочищенного этил-3-амино-4-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}бензоата получили 1.6 г (87%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ^МδΟ-ά6): δ [ррт]= 1.33 (ΐ, 6Н), 1.46 (ΐ, 4Н), 2.20 (Ьг. з., 4Н), 2.75 (ΐ, 2Н), 4.32 (д, 2Н), 4.47-4.54 (т, 4Н), 7.23 (I, 1Н), 7.49 (I, 1Н), 7.66 (ά, 1Н), 7.73-7.80 (т, 2Н), 7.89 (άάά, 2Н), 8.21-8.26 (т, 2Н), 8.62 (ά, 1Н).
Пример 38
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1-[2-(пирролидин-1 -ил)этил] -1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 2 из 1.5 г (3.1 ммоль) этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(пирролидин-1ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата при омылении натровым щелоком получили 0.59 г (42%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ^МδΟ-ά6), δ [ррт]= 1.37 (I, 3Н), 1.47-1.54 (т, 4Н), 2.25 (Ьг., 4Н), 2.79 (I, 2Н), 4.48-4.58 (т, 4Н), 7.27 (I, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.89-7.96 (т, 2Н), 8.24-8.30 (т, 2Н), 8.66 (ά, 1Н), 12.20-13.30 (Ьг., 1Н).
Пример 39
^(трет-Бутилсульфонил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 149 мг (1.09 ммоль) 2-метилпропан-2-сульфонамида получили 72 мг (55%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ^МδΟ-ά6), δ [ррт]= 1.38 (I, 3Н), 1.44 (з, 9Н), 3.13 (з, 3Н), 3.72 (I, 2Н), 4.53 (д, 2Н), 4.60 (I, 2Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.78-7.88 (т, 3Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.258.31 (т, 2Н), 8.68 (ά, 1Н), 11.52 (Ьг. з., 1Н).
Пример 40
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-^[( 1 -метилциклопропил)сульфонил] -1Н-бензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 147 мг (1.09 ммоль) 1-метилциклопропансульфонамида получили 46 мг (35%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ^МδΟ-ά6), δ [ррт]= 0.98-1.03 (т, 2Н), 1.38 (I, 3Н), 1.50-1.55 (т, 5Н), 3.13 (з, 3Н), 3.72 (I, 2Н), 4.54 (д, 2Н), 4.60 (I, 2Н), 7.27 (I, 1Н), 7.53 (I, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.79-7.84 (άά, 2Н), 7.88-7.92 (т, 1Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.28 (ά, 1Н), 8.34 (ά, 1Н), 8.68 (ά, 1Н), 11.84 (Ьг. з., 1Н).
- 41 028830
Пример 41
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)^-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 38 мг (1.3 ммоль) метиламин-гидрохлорида получили 10 мг (10%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 МН/, ΌΜδΟ-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 2.84 (й, 3Н), 3.14 (5, 3Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 4.49-4.60 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.84 (т, 4Н), 7.94 (йй, 1Н), 8.20 (й, 1Н), 8.27 (й, 1Н), 8.43 (й, 1Н), 8.67 (й, 1Н).
Пример 42
2-(5-Этил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 14 из 50 мг (0.22 ммоль) 5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-2-карбальдегида и 141 мг (0.67 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты получили 9 мг (9%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.39 (ΐ, 3Н), 3.21 (5, 3Н), 3.99 (ΐ, 2Н), 4.57 ф, 2Н), 5.19 (ΐ, 2Н), 7.39 (ΐ, 1Н), 7.62-7.69 (т, 1Н), 7.79 (5, 2Н), 7.90-7.95 (т, 1Н), 8.26-8.33 (т, 3Н), 8.51 (й, 1Н), 12.6512.82 (Ьг., 1Н).
Пример 43
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
67 мг (0.30 ммоль) этил-3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензоата и 38 мг (0.15 ммоль) 9этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-карбальдегида добавили в 1.4 мл ледяной уксусной кислоты и нагревали в течение 1 ч обратным потоком с подачей воздуха. Потом добавили реакционную смесь на насыщенный раствор хлорида натрия, образовавшийся осадок сначала отделили (40 мг) и затем очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 13 мг (9%) названного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 0.15 ф, 2Н), 0.30-0.39 (т, 2Н), 0.99-1.10 (т, 1Н), 1.35 (ΐ, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 4.39 (й, 2Н), 4.44-4.55 (т, 2Н), 7.15 (йй, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 7.73-7.78 (т, 1Н), 7.80-7.94 (т, 4Н), 8.27 (5, 1Н), 8.64 (δ, 1Н), 12.77 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 44
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил
Смесь из 500 мг (1.1 ммоль) 3-[5-бром-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9-этил-9Н-карбазола, 124 мг (1.1 ммоль) цианида цинка и 64 мг (0.06 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) размешивали в 10 мл ДМФ в атмосфере аргона в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения к реакционной смеси добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли насыщенным раствором хлорида натрия, сгустили и очистили полученный остаток на силикагеле с помощью хромато- 42 028830
графии (гексан/этилацетат 1:0 2:3). Получили 350 мг (80%) названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ80-б6): δ [ррт]= 1.37 (1, 3Н), 3.13 (5, 3Н), 3.71 (1, 2Н), 4.53 (б, 2Н), 4.62 (1,
2Н), 7.27 (1, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.69 (б1, 2Н), 7.81 (б, 1Н), 7.89-7.98 (т, 2Н), 8.21-8.30 (т, 2Н), 8.69 (б, 1Н).
Пример 45
9-Этил-3-[1-(2-метоксиэтил)-5-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-9Н-карбазол
Смесь 25 мг (0.11 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрила, 89 мг (1.4 ммоль) азида натрия и 73 мг (1.4 ммоль) хлорида аммония в 1.5 мл ДМФ нагревали в микроволновой печи в течение 3 ч до 150°С (максимальное облучение 30 ватт). После охлаждения реакционную смесь отфильтровали и очистили фильтрат с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 11 мг (20%) названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ЭМ80-б6): δ [ррт]= 1.37 (1, 3Н), 3.15 (5, 3Н), 3.75 (1, 2Н), 4.48-4.65 (т, 4Н), 7.27 (1, 1Н), 7.53 (1, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.89-8.03 (т, 3Н), 8.28 (б, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.71 (5, 1Н), \Н не указано.
Пример 46
3-[2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)он
Смесь из 100 мг (0.25 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбонитрила, 106 мг (1.52 ммоль) хлорида гидроксиаммония и 0.25 мл (1.77 ммоль) триэтиламина нагревали в 4 мл этанола в течение 2.5 ч обратным потоком и сгустили в вакууме. Затем остаток поместили в 10 мл ДМФ, добавили 0.03 мл (0.33 ммоль) этилхлоркарбоната и 0.09 мл триэтиламина и нагревали в течение 11.5 ч до 95°С. После охлаждении смешали с водой и этилацетатом и отфильтровали выпавший осадок. Органическую фазу сгустили и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 30 мг (24%) названного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ЭМ80-б6), δ [ррт]= 1.37 (1, 3Н), 3.14 (5, 3Н), 3.73 (1, 2Н), 4.48-4.63 (т, 4Н), 7.27 (1, 1Н), 7.53 (1, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.73-7.83 (т, 2Н), 7.86-7.90 (т, 1Н), 7.96 (бб, 1Н), 8.14 (б, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 8.70 (б, 1Н), 12.20-13.00 (1Н).
Пример 47
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Х-[(3-метилфенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 80 мг (70%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ЭМ80-б6), δ [ррт]= 1.37 (1, 3Н), 2.43 (5, 3Н), 3.11 (5, 3Н), 3.69 (1, 2Н), 4.49-4.61 (т, 4Н), 7.27 (1, 1Н), 7.50-7.56 (т, 3Н), 7.69 (б, 1Н), 7.77-7.86 (т, 5Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.25-8.30 (т, 2Н), 8.67 (б, 1Н), 12.30-12.55 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 48
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Х-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
- 43 028830
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 60 мг (54%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 ΜΠζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.41 (з, 3Н), 3.11 (з, 3Н), 3.69 (ΐ, 2Н), 4.49-4.61 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.46 (ά, 2Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.76-7.83 (т, 3Н), 7.90-7.96 (т, 3Н), 8.258.29 (т, 2Н), 8.67 (ά, 1Н), 12.31-12.52 (Ьг. з., 1Н).
Пример 49
Х-[(4-Хлорфенил)сульфонил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 20 мг (17%) упомянутого в заголовке соединения.
Ίΐ-ЯМР (400 ΜΠζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 3.11 (з, 3Н), 3.70 (ΐ, 2Н), 4.49-4.63 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.67-7.76 (т, 3Н), 7.79-7.86 (т, 3Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.04 (ά, 2Н), 8.25-8.30 (т, 2Н), 8.68 (ά, 1Н), 12.37-12.90 (Ьг. з., 1Н).
Пример 50
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Х-(фенилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 40 мг (37%) упомянутого в заголовке соединения.
Ίΐ-ЯМР (400 ΜΠζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 3.11 (з, 3Н), 3.69 (ΐ, 2Н), 4.49-4.61 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.63-7.76 (т, 4Н), 7.77-7.84 (т, 3Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.02-8.07 (т, 2Н), 8.25-8.30 (т, 2Н), 8.67 (ά, 1Н), 12.37-12.60 (Ьг. з., 1Н).
Пример 51
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Х-(2-нафтилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 50 мг (41%) упомянутого в заголовке соединения.
Ίΐ-ЯМР (400 ΜΠζ, ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 3.10 (з, 3Н), 3.69 (ΐ, 2Н), 4.49-4.61 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.66-7.84 (т, 6Н), 7.93 (άά, 1Н), 8.02 (άά, 1Н), 8.07 (ά, 1Н), 8.17 (ά, 1Н), 8.24-8.31 (т, 3Н), 8.67 (ά, 1Н), 8.72 (з, 1Н), 12.45-12.77 (Ьг. з., 1Н).
Пример 52
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Х-[(2-метоксифенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол5-карбоксамид
- 44 028830
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 60 мг (51%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.12 (з, 3Н), 3.70 (ΐ, 2Н), 3.88 (з, 3Н), 4.49-4.61 (т, 4Н), 7.18 (ΐ, 1Н), 7.22-7.30 (т, 2Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.65-7.71 (т, 2Н), 7.76-7.85 (т, 3Н), 7.94 (ΐά, 2Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.34 (з, 1Н), 8.67 (з, 1Н), 12.40 (Ьг. з., 1Н).
Пример 53
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-Г(2-метоксиэтил)^-[(2-метилфенил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 70 мг (0.17 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 32 мг (32%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.66 (з, 3Н), 3.12 (з, 3Н), 3.70 (ΐ, 2Н), 4.49-4.63 (т, 4Н), 7.24-7.30 (т, 1Н), 7.39-7.63 (т, 4Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.77-7.87 (т, 3Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.09 (ά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.33 (з, 1Н), 8.68 (з, 1Н), 12.47-12.81 (Ьг. з., 1Н).
Пример 54
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)^-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 15 мг (12%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.13 (з, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.50-4.64 (т, 4Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.50-7.67 (т, 3Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.79-7.91 (т, 4Н), 7.96 (ά, 1Н), 8.17 (ά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.34 (з, 1Н), 8.70 (з, 1Н), 12.73-13.17 (Ьг. з., 1Н).
Пример 55
^(Бензилсульфонил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 50 мг (43%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.50-4.63 (т, 4Н), 4.90 (з, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.33-7.41 (т, 5Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.82 (άά, 2Н), 7.88-7.97 (т, 2Н), 8.258.31 (т, 2Н), 8.68 (ά, 1Н), 11.89-12.02 (Ьг. з., 1Н).
Пример 56
^{[2-(3-Хлорфенил)этил]сульфонил}-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н- 45 028830
бензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 25 мг (21%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.08-3.15 (т, 5Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 3.87-3.94 (т, 2Н), 4.50-4.64 (т, 4Н), 7.22-7.34 (т, 4Н), 7.41 (5, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.70 (й, 1Н), 7.79-7.85 (т, 2Н), 7.85-7.90 (т, 1Н), 7.95 (йй, 1Н), 8.26-8.33 (т, 2Н), 8.69 (й, 1Н), 11.97-12.18 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 57
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Ы-{[2-(2-метилфенил)этил]сульфонил}-1Н-бензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 50 мг (42%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 2.26 (5, 3Н), 3.03-3.09 (т, 2Н), 3.14 (5, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 3.76-3.82 (т, 2Н), 4.54 (ц, 2Н), 4.61 (ΐ, 2Н), 7.10-7.18 (т, 3Н), 7.19-7.24 (т, 1Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.70 (й, 1Н), 7.83 (ΐ, 2Н), 7.88-7.92 (т, 1Н), 7.95 (йй, 1Н), 8.28 (й, 1Н), 8.34 (й, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 12.0412.23 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 58
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-Ы-[(4-фторбензил)сульфонил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоксимид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 60 мг (51%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (5, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.53 (ц, 2Н), 4.60 (ΐ, 2Н), 4.91 (5, 2Н), 7.19-7.31 (т, 3Н), 7.38-7.44 (т, 2Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.82 (йй, 2Н), 7.887.97 (т, 2Н), 8.25-8.31 (т, 2Н), 8.68 (й, 1Н), 11.89-12.06 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 59
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Ы-[(2-метоксиэтил)сульфонил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 70 мг (66%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МЫ, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (5, 3Н), 3.22 (5, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 3.75-3.85 (т, 4Н), 4.54 (ц, 2Н), 4.60 (ΐ, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.79-7.84 (т, 2Н), 7.87-7.91 (т, 1Н), 7.95 (йй, 1Н), 8.28 (й, 1Н), 8.33 (й, 1Н), 8.68 (й, 1Н), 11.97-12.18 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 60
Ы-[(2,6-Дихлорбензил)сульфонил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
- 46 028830
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 40 мг (66%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.15 (δ, 3Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 4.50-4.63 (т, 4Н), 5.22 (δ, 2Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.41-7.47 (т, 1Н), 7.50-7.59 (т, 3Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.79-7.85 (т, 2Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.28 (ά, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 8.69 (ά, 1Н), 12.22-12.43 (Ьг. δ., 1Н).
Пример 61
Л-{[2-(2-Хлорфенил)этил]сульфоиил}-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 60 мг (48%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (δ, 3Н), 3.17-3.23 (т, 2Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 3.813.88 (т, 2Н), 4.54 (ς, 2Н), 4.61 (ΐ, 2Н), 7.23-7.32 (т, 3Н), 7.40-7.48 (т, 2Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.79-7.85 (т, 2Н), 7.86-7.91 (т, 1Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.28 (ά, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 8.69 (ά, 1Н), 12.08-12.23 (Ьг. δ., 1Н).
Пример 62
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-Ы-{ ^-(трифторметил^ензил] сульфонил }-1НбензимидазолО-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 40 мг (32%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (δ, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.54 (ς, 2Н), 4.61 (ΐ, 2Н), 5.05 (δ, 2Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.60 (ά, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.76-7.86 (т, 4Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.26-8.31 (т, 2Н), 8.68 (ά, 1Н), 11.93-12.14 (Ьг. δ., 1Н).
Пример 63
2-(9-Эτил-9Η-карбазол-3-ил)-1-(2-меτоксиэτил)-N-[(5-меτилпиридии-2-ил)сульфоиил]-1Η-беизимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 70 мг (0.17 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1НбензимидазолО-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 32 мг (32%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 3.12 (δ, 3Н), 3.70 (ΐ, 2Н), 4.48-4.63 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.57 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.77-7.86 (т, 3Н), 7.91-8.00 (т, 2Н), 8.06-8.11 (т, 1Н), 8.28 (ά, 1Н), 8.32 (δ, 1Н), 8.57 (δ, 1Н), 8.69 (ά, 1Η), 12.53-12.92 (Ьг. δ., 1Η).
Пример 64
N-[(4-Хлорбеизил)сульфоиил]-2-(9-эτил-9Η-карбазол-3-ил)-1-(2-меτоксиэτил)-1Η-беизимидазол-5карбоксамид
- 47 028830
Аналогично примеру 15 из 70 мг (0.17 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 55 мг (52%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ПМ8О-б6), δ [ррт]= 1.37 (ί, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.72 (ί, 2Н), 4.49-4.65 (т, 4Н), 4.93 (з, 2Н), 7.28 (ί, 1Н), 7.36-7.41 (т, 2Н), 7.44-7.49 (т, 2Н), 7.53 (ί, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.79-7.98 (т, 4Н), 8.258.31 (т, 2Н), 8.69 (б, 1Н), 11.87-12.14 (Ьг. з., 1Н).
Пример 65
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Ы-{[2-(трифторметокси)бензил]сульфонил}-1Нбензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 70 мг (0.17 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 10 мг (9%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ПМ8О-б6), δ [ррт]= 1.38 (ί, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.72 (ί, 2Н), 4.49-4.63 (т, 4Н), 5.02 (з, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.37-7.47 (т, 2Н), 7.49-7.57 (т, 2Н), 7.58-7.63 (т, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.79-7.86 (т, 2Н), 7.88-7.98 (т, 2Н), 8.25-8.31 (т, 2Н), 8.68 (з, 1Н), 12.04-12.20 (Ьг. з., 1Н).
Пример 66
Н-[(2,2-Диметилпропил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 30 мг (22%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 VIII/, ПМ8О-б6), δ [ррт]= 1.15 (з, 9Н), 1.37 (ί, 3Н), 3.12-3.14 (т, 3Н), 3.57 (з, 2Н), 3.72 (ί, 2Н), 4.54 (ς, 2Н), 4.60 (ί, 2Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.53 (1б, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.80-7.86 (т, 2Н), 7.89-7.92 (т, 1Н), 7.95 (бб, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 8.34 (б, 1Н), 8.69 (б, 1Н), 12.05 (Ьг. з., 1Н).
Пример 67
Н-[(2-Хлор-6-метилбензил)сульфонил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 70 мг (0.17 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 20 мг (18%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 VIII/, ПМ8О-б6), δ [ррт]= 1.38 (ί, 3Н), 2.53 (з, 3Н), 3.15 (з, 3Н), 3.73 (ί, 2Н), 4.49-4.65 (т, 4Н), 5.16 (з, 2Н), 7.24-7.39 (т, 4Н), 7.53 (ί, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.79-7.88 (т, 2Н), 7.91-7.99 (т, 2Н), 8.28 (б, 1Н), 8.35 (з, 1Н), 8.70 (з, 1Н), 12.22-12.43 (Ьг. з., 1Н).
Пример 68
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Ы-{[(3-метилпиридин-2-ил)метил]сульфонил}-1Нбензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 70 мг (0.17 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 20 мг (20%) упомянутого в заголовке соединения.
- 48 028830
Ή-ЯМР (400 МН/, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 2.49 (5, 3Н), 3.15 (5, 3Н), 3.70-3.75 (т, 2Н), 4.494.63 (т, 4Н), 5.06 (5, 2Н), 7.24-7.31 (т, 2Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.77 (т, 2Н), 7.78-7.85 (т, 2Н), 7.887.92 (т, 1Н), 7.93-7.98 (т, 1Н), 8.24-8.34 (т, 3Н), 8.67-8.70 (т, 1Н), 11.84-12.11 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 69
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)^-{[2-(3-метоксифенил)этил]сульфонил}-1Нбензимидазол-5 -карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 30 мг (25%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МН/, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.03-3.08 (т, 2Н), 3.13 (5, 3Н), 3.70-3.74 (т, 5Н), 3.84-3.91 (т, 2Н), 4.54 ф, 2Н), 4.61 (ΐ, 2Н), 6.75 (йй, 1Н), 6.82-6.89 (т, 2Н), 7.20 (ΐ, 1Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.80-7.85 (т, 2Н), 7.86-7.90 (т, 1Н), 7.95 (йй, 1Н), 8.28 (й, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 8.69 (й, 1Н), 12.07 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 70
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 37 из 1.19 д (4.06 ммоль) неочищенного этил-3-амино-4-{[2-(морфолин-4ил)этил]амино}бензоата и 0.82 г (3.77 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида сначала получили 1.85 г (76%) этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата в качестве исходного продукта. С помощью омыления 1.75 г этого исходного продукта натровым щелоком получили 0.93 г (56%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.16-2.23 (т, 4Н), 2.65 (ΐ, 2Н), 3.29-3.36 (т, 4Н), 4.54 (й, 4Н), 7.24-7.30 (т, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.67-7.84 (т, 3Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.26-8.32 (т, 2Н), 8.64 (5, 1Н), 12.57-12.90 (Ьг., 1Н).
Пример 71
Этил-1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Аналогично получению этил-3-амино-4-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}бензоата сначала получили этил-3-амино-4-{[2-(диметиламино)этил]амино}бензоат из этил-4-хлор-3-нитробензоата и Ν,Νдиметилэтан-1,2-диамин, который превратили без последующей очистки 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегидом аналогично примеру 4/вариант В в упомянутое в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (500 МН/, ОМ8О-й6), δ [ррт]= 1.35-1.40 (т, 6Н), 2.03 (5, 6Н), 2.59-2.65 (т, 2Н), 4.36 ф, 2Н), 4.49-4.57 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.50-7.55 (т, 1Н), 7.68 (й, 1Н), 7.80 (йй, 2Н), 7.92 (ййй, 2Н), 8.26-8.31 (т, 2Н), 8.65 (й, 1Н).
Пример 72
1-[2-(Диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 49 028830
Аналогично примеру 2 из 1.7 г (3.74 ммоль) этил-1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата при омылении натровым щелоком получили 1.42 г (85%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ΌΜδΟ-йб), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 2.03 (5, 6Н), 2.62 (ΐ, 2Н), 4.47-4.57 (т, 4Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.76 (й, 1Н), 7.81 (й, 1Н), 7.89-7.94 (т, 2Н), 8.25-8.31 (т, 2Н), 8.66 (й, 1Н), 12.54-12.87 (Ьг., 1Н).
Пример 73
1-[2-(Диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-Ы-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.23 ммоль) 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты получили 72 мг (66%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МН/, ПМ8О-Й6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.04 (5, 6Н), 2.62 (ΐ, 2Н), 2.83 (й, 3Н), 4.45-4.58 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.67-7.75 (т, 2Н), 7.79-7.84 (т, 2Н), 7.89-7.94 (т, 1Н), 8.20 (й, 1Н), 8.29 (й, 1Н), 8.45 (й, 1Н), 8.65 (й, 1Н).
Пример 74
Ы-(Циклопропилсульфонил)-1-[2-(диметиламино)этил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 100 мг (0.23 ммоль) 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 127 мг (1.1 ммоль) циклопропансульфамида получили 2.6 мг (2%) упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§О-й6), δ [ррт]= 0.96-1.03 (т, 2Н), 1.04-1.12 (т, 2Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 2.10-2.17 (т, 6Н), 2.72-2.80 (т, 2Н), 3.09-3.17 (т, 1Н), 4.50-4.58 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.75 (й, 1Н), 7.82 (й, 1Н), 7.93 (1й, 2Н), 8.28-8.32 (т, 2Н), 8.65 (й, 1Н), 11.36-11.93 (Ьг., 1Н).
Пример 75
1-[2-(Диметиламино)этил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-Ы-[(4-метилфенил)сульфонил] -1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 50 мг (0.12 ммоль) 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 5 мг (7%) упомянутого в заголовке соединения.
' Н-ЯМР (300 МН/, ОМ§О-й6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.34-2.43 (т, 8Н), 2.54 (5, 3Н), 4.49-4.66 (т, 4Н), 7.23-7.38 (т, 4Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.71 (ΐ, 2Н), 7.79-7.93 (т, 4Н), 8.26 (й, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 8.63 (й, 1Н), 10.99-11.97 (Ьг., 1Н).
Пример 76
[2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5 -ил] (пирролидин-1-ил)метанон
- 50 028830
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 86 мг (1.21 ммоль) пирролидина получили 20 мг (17%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 1.79-1.95 (т, 4Н), 3.16 (з, 3Н), 3.51 (ά, 4Н), 3.74 (ΐ, 2Н), 4.49-4.60 (т, 4Н), 7.24-7.29 (т, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 7.52 (ΐά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н).
Пример 77
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 120 мг (1.21 ммоль) 2,2,2-трифторэтанамина получили 45 мг (37%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.07-4.21 (т, 2Н), 4.484.63 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.77-7.83 (т, 2Н), 7.85-7.90 (т, 1Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.25-8.30 (т, 2Н), 8.68 (ά, 1Н), 9.10 (ΐ, 1Н).
Пример 78
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-Ы-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 157 мг (1.21 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)этанамина получили 50 мг (39%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 2.42-2.54 (т, 6Н), 3.14 (з, 3Н), 3.44 (φ 2Н), 3.57-3.62 (т, 4Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.48-4.61 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.67-7.84 (т, 4Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.21 (ά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.40 (ΐ, 1Η), 8.67 (ά, 1Η).
Пример 79
1 -(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-Ы-[2-(морфолин-4-ил)этил] -1Н-бензимидазол5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 159 мг (1.21 ммоль) 2-(морфолин-4-ил)этанамина получили 85 мг (65%) упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 0.13-0.18 (т, 2Н), 0.32-0.40 (т, 2Н), 1.00-1.11 (т, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 2.42-2.54 (т, 6Н), 3.44 (φ 2Н), 3.56-3.62 (т, 4Н), 4.36 (ά, 2Н), 4.53 (φ 2Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.75-7.91 (т, 4Н), 8.22 (з, 1Н), 8.30 (ά, 1Н), 8.41 (ΐ, 1Н), 8.62 (ά, 1Н).
Пример 80
Азетидин-1-ил[1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]метанон
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)- 51 028830
1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 70 мг (1.22 ммоль) азетидина получили 55 мг (50%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 МН/, ^МδΟ-άб), δ [ррт]= 0.12-0.20 (т, 2Н), 0.33-0.42 (т, 2Н), 1.01-1.13 (т, 1Н), 1.38 (1, 3Н), 2.29 (ςπΐη, 2Н), 4.09 (Ьг. з., 2Н), 4.32-4.45 (т, 4Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.26 (1, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.59 (άά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.75-7.94 (т, 4Н), 8.30 (ά, 1Н), 8.62 (ά, 1Н).
Пример 81
[2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил] (морфолин-4-ил)метанон
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 105 мг (1.21 ммоль) морфолина получили 35 мг (29%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (400 МН/, ^МδΟ-άб), δ [ррт]= 1.38 (1, 3Н), 3.16 (з, 3Н), 3.50-3.68 (т, 8Н), 3.74 (1, 2Н), 4.494.59 (т, 4Н), 7.24-7.29 (т, 1Н), 7.34 (άά, 1Н), 7.53 (1ά, 1Н), 7.67-7.82 (т, 4Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н).
Пример 82
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 65 мг (1.21 ммоль) хлорида аммония получили 30 мг (29%) упомянутого в заголовке соединения.
Ίΐ-ЯМР (300 МН/, ^МδΟ-άб), δ [ррт]= 1.38 (1, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.73 (1, 2Н), 4.48-4.62 (т, 4Н), 7.27 (1, 2Н), 7.48-7.56 (т, 1Н), 7.65-7.89 (т, 4Н), 7.91-8.03 (т, 2Н), 8.24-8.29 (т, 2Н), 8.67 (ά, 1Н).
Пример 83
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)^^-диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 55 мг (1.21 ммоль) диметиламина получили 45 мг (42%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 МН/, ^МδΟ-άб), δ [ррт]= 1.38 (1, 3Н), 3.02 (з, 6Н), 3.16 (з, 3Н), 3.74 (1, 2Н), 4.48-4.61 (т, 4Н), 7.23-7.35 (т, 2Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.83 (т, 4Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н).
Пример 84
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)^-метил-^(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 15 из 80 мг (0.19 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего сульфамида получили 30 мг (31%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 МН/, ^МδΟ-άб), δ [ррт]= 1.37 (1, 3Н), 3.02 (з, 6Н), 3.16 (з, 3Н), 3.74 (1, 2Н), 4.48-4.61 (т, 4Н), 7.23-7.36 (т, 2Н), 7.52 (1, 1Н), 7.65-7.83 (т, 4Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.68 (ά, 1Н).
- 52 028830
Пример 85
1-Аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-К,К-диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
1-Аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-К,К-диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида получили аналогично примеру 21 из 1-аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты с тетрафторборатом К-[(1Н-бензимидазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-К-метилметанаммония (ТВТи) и диметиламином.
Пример 86
К-[2-(Диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 107 мг (1.21 ммоль) К,К-диметилэтан-1,2-диамина получили 7 мг (6%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МШ, ЭМ8ОЩ6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 2.25-2.29 (т, 1Н), 3.17 (8, 3Н), 3.27-3.40 (т, 10Н), 3.75 (ΐ, 2Н), 4.48-4.60 (т, 4Н), 7.21-7.30 (т, 2н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.66-7.82 (т, 3Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н).
Пример 87
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-К-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 100 мг (0.24 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и 138 мг (1.21 ммоль) 2-(пирролидин-1-ил)этанамина получили 51 мг (39%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МШ, ЭМ8ОЩ6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 1.69 (ΐ, 4Н), 2.46-2.56 (т, 4Н), 2.61 (ΐ, 2Н), 3.14 (8, 3Н), 3.42 (ς, 2Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.49-4.60 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.48-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.85 (т, 4н), 7.94 (άά, 1Н), 8.22 (ά, 1н), 8.27 (ά, 1Н), 8.45 (ΐ, 1Н), 8.67 (ά, 1Н).
Пример 88
1 -Аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-К-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 101 мг (0.25 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорида метиламмония получили 29 мг (28%) упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МШ, ЭМ8ОЩ6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.83 (ά, 3Н), 4.53 (ς, 2Н), 4.93-5.06 (т, 3Н), 5.26 (άά, 1Н), 6.10-6.21 (т, 1Н), 7.25-7.29 (т, 1Н), 7.50-7.55 (т, 1Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.79-7.83 (т, 2Н), 7.85-7.90 (т, 1Н), 8.22 (ά, 1Н), 8.26 (ά, 1Н), 8.45 (ς, 1Н), 8.61 (ά, 1н).
Пример 89
1 -Аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид
- 53 028830
Аналогично примеру 21 получили упомянутое в заголовке соединение из 2-(9-этил-9Н-карбазол-3ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и концентрированного водного раствора гидроксида аммония (21 мг, 14%).
'ίί-ЯМР (600 МК, ЪМ8ОД6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 4.53 (ц, 2Н), 4.94-5.06 (т, 3Н), 5.26 (άά, 1Н), 6.11-6.19 (т, 1Н), 7.27 (ΐ, 2Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.58 (ά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.86 (άάά, 2Н), 7.99 (Ъг. 5., 1Н), 8.26 (ά, 1Н), 8.28 (ά, 1Н), 8.61 (ά, 1Н).
Пример 90
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-Н 1 -диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Аналогично примеру 21 из 500 мг (1.35 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 110 мг (1.62 ммоль) метиламин-гидрохлорида получили 106 мг (21%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (600 МЕ, ЪМ8ОД6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 2.85 (ά, 3Н), 4.02 (5, 3Н), 4.54 (ц, 2Н), 7.26-7.29 (т, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.68-7.73 (т, 2Н), 7.78 (άά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.97-8.00 (т, 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 8.33 (ά, 1Н), 8.45 (ц, 1Н), 8.71 (ά, 1Н).
Пример 91
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота
220 мг (0.53 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты добавили при 0°С в 10 мл дихлорметана (ЪСМ), через перегородку смешали с раствором 5.33 мл (5.33 ммоль) бортрибромида в п-гептане (1М) и перемешивали в течение 8 ч при 0°С. Избыточный реагент разложили метанолом, смесь сгустили в вакууме и очистили остаток с помощью хроматографии на силикагеле (ЪСМ / метанол 1:0 4:1) и с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 100 мг (47%)
названного в заголовке соединения.
'ίί-ЯМР (300 МЕ, ЪМ8ОД6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.82 (ΐ, 2Н), 4.42-4.59 (т, 4Н), 5.40-5.70 (1Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.48-7.57 (т, 1Н), 7.66-7.83 (т, 3Н), 7.91 (άά, 1Н), 8.00 (άά, 1Н), 8.22-8.31 (т, 2Н), 8.72 (ά, 1Н), 11.80-12.60 (1Н).
Пример 92
Этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -изопропил-1Н-бензимидазол-5 -карбоксилат
Аналогично примеру 37 из 90 мг (0.41 ммоль) этил-3-амино-4-(изопропиламино)бензоата и 60 мг (0.27 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида получили 127 мг (68%) упомянутого в заголовке соединения.
'11-ЯМР (300 МЕ, ЪМ8ОД6), δ [ррт]= 1.33-1.41 (т, 6Н), 1.64 (ά, 6Н), 4.36 (ц, 2Н), 4.49-4.58 (т, 2Н), 4.88 (цит, 1Н), 7.23-7.30 (т, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.67-7.76 (т, 2Н), 7.80-7.85 (т, 1Н), 7.87-7.91 (т, 1Н), 7.94-7.99 (т, 1Н), 8.27-8.32 (т, 2Н), 8.51 (ά, 1Н).
Пример 93
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-изопропил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Омылением этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-изопропил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата натровым щелоком получили упомянутое в заголовке соединение (34 мг, 33%).
'Н-ЯМР (300 МЕ, ЪМ8ОД6), δ [ррт]= 1.39 (ΐ, 3Н), 1.74 (ά, 6Н), 4.58 (д, 2Н), 5.01 (дшп, 1Н), 7.33 (ΐ,
- 54 028830
1Н), 7.59 (ί, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.85-7.92 (т, 1Н), 7.95-8.01 (т, 1Н), 8.08-8.14 (т, 1Н), 8.26-8.33 (т, 2Н), 8.36 (δ, 1Н), 8.67 (δ, 1Н), 12.86-13.64 (Ьг., 1Н).
Пример 94
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 38 омылением этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбоксилата натровым щелоком получили упомянутое в заголовке соединение (9 мг, 10%).
'Н-ЯМР (400 МГО. ΌΜδΟ^), δ [ррт]= 1.38 (ί, 3Н), 4.01 (δ, 3Н), 4.54 (ς, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.72 (т, 2Н), 7.81 (б, 1Н), 7.93 (бб, 1Н), 7.98 (бб, 1Н), 8.27 (δ, 1Н), 8.32 (б, 1Н), 8.70 (б, 1Н), СООН не указано.
Пример 95
Метил-1-этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Аналогично примеру 1 из 9.22 г (25.0 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол5-карбоксилата и 11.68 г (74.9 ммоль) этилиодида получили 3.16 г (32%) метил-1-этил-2-(9-этил-9Нкарбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата и 2.99 г (30%) изомерного метил-1-этил-2-(9-этил-9Нкарбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата.
Метил-1-этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
'Н-ЯМР (400 МГО. ΌΜδΟ^), δ [ррт]= 1.37 (ϊ6, 6Н), 3.90 (δ, 3Н), 4.45 (ς, 2Н), 4.53 (ς, 2Н), 7.24-7.29 (т, 1Н), 7.53 (ϊ6, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.78-7.83 (т, 2Н), 7.86-7.90 (т, 1Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.28-8.33 (т, 2Н), 8.61 (б, 1Н).
Метил-1 -этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоксилат
'Н-ЯМР (400 МГО. ΌΜδΟ^), δ [ррт]= 1.38 (ί, 6Н), 3.91 (δ, 3Н), 4.48-4.57 (т, 4Н), 7.24-7.30 (т, 1Н), 7.53 (ϊ6, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.78 (б, 1Н), 7.81-7.84 (т, 1Н), 7.87-7.93 (т, 2Н), 8.27-8.33 (т, 2Н), 8.63 (б, 1Н).
Пример 96
2-(9-Аллил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 14 из 56 мг (0.24 ммоль) 9-аллил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 100 мг (0.48 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензойной кислоты получили 3 мг (3%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 МГО. СНЬОКОРОКМ-б), δ [ррт]= 3.34 (δ, 3Н), 3.85 (ί, 2Н), 4.55 (ί, 2Н), 5.00 (б, 2Н), 5.11 (б, 1Н), 5.24 (б, 1Н), 5.98-6.13 (т, 1Н), 7.28-7.35 (т, 1Н), 7.43-7.47 (т, 1Н), 7.50-7.60 (т, 3Н), 7.93 (бб, 1Н), 8.10-8.19 (т, 2Н), 8.63-8.68 (т, 2Н), СООН не указано.
Пример 97
Этил-1-(2-метоксиэтил)-2-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Аналогично примеру 14 из 32 мг (0.13 ммоль) 9-аллил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и 60 мг (0.25 ммоль) этил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензоата получили 30 мг (24%) упомянутого в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 МГО. ΌΜ8Ο-66): δ [ррт]= 1.37 (ί, 3Н), 3.11-3.15 (т, 3Н), 3.21 (δ, 3Н), 3.75 (6ϊ, 4Н), 4.36 (ς, 2Н), 4.62 (6ϊ, 4Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.48-7.55 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.78-7.84 (т, 2Н), 7.89-7.96 (т, 2Н), 8.238.30 (т, 2Н), 8.67 (б, 1Н).
- 55 028830
Пример 98
1-(2-Метоксиэтил)-2-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 38 омылением 30 мг этил-1-(2-метоксиэтил)-2-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата натровым щелоком получили упомянутое в заголовке соединение (18 мг, 61%).
1Н-ЯМР (400 МН/, ΌΜδΟ-'б): δ [ррт]= 3.14 (5, 3Н), 3.21 (5, 3Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 3.77 (ΐ, 2Н), 4.59 (ΐ, 2Н), 4.65 (ΐ, 2Н), 7.23-7.32 (т, 1Н), 7.51 (ΐ, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.80 (", 2Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.23-8.30 (т, 2Н), 8.67 (ά, 1Н), 12.74 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 99
Этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(3 -метоксипропил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
Аналогично примеру 14 получили упомянутое в заголовке соединение (100 мг, 51%) из 100 мг (0.40 ммоль) этил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензоата и 60 мг (0.26 ммоль) 9-этил-9Н-карбазол-3карбальдегида.
’Н-ЯМР (300 МН/, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 6Н), 1.93-2.04 (т, 2Н), 3.05 (5, 3Н), 3.22 (ΐ, 2Н), 4.36 (Я, 2Н), 4.48-4.60 (т, 4Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.49-7.57 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.77-7.85 (т, 2Н), 7.94 (ΐά, 2Н), 8.268.32 (т, 2Н), 8.64 (ά, 1Н).
Пример 100
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Омылением 394 мг (0.89 ммоль) этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата натровым щелоком получили упомянутое в заголовке соединение (7 мг, 2%).
’Н-ЯМР (500 МН/, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 1.96-2.03 (т, 2Н), 3.08 (5, 3Н), 3.23-3.27 (т, 2Н), 4.50-4.58 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.88 (άά, 1Н), 7.93 (άά, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 8.29 (ά, 1Н), 8.64 (ά, 1Н), СООН не указано.
Пример 101
2-[2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пропан-2-ол
70 мг (0.16 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата растворили в 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и смешали при комнатной температуре с 1.0 мл (1.0 ммоль) раствора метилмагнийбромида в ТГФ (1М). Реакционную смесь вылили на 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сгустили в вакууме и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 37 мг (52%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (500 МН/, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 1.52 (5, 6Н), 3.16 (5, 3Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 4.48-4.55 (т, 4Н), 5.02 (5, 1Н), 7.24-7.28 (т, 1Н), 7.41 (άά, 1Н), 7.52 (άάά, 1Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.76-7.79 (т, 2Н), 7.92 (άά, 1Н), 8.26 (ά, 1Н), 8.64 (ά, 1Н).
Пример 102
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метокси-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 56 028830
1.57 г (3.74 ммоль) 3-(5-бром-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазола добавили в 24 мл ДМФ, смешали с 1.01 г (7.47 ммоль) (бромметил)циклопропана и 4.87 г (14.94 ммоль) карбоната цезия и перемешивали в течение 2.5 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду, трижды экстрагировали этилацетатом, промыли органические фазы насыщенным раствором хлорида натрия, высушили с сульфатом натрия и сгустили в вакууме.
Полученное таким образом исходное вещество (2.0 г) добавили в 20 мл ТГФ, 1.67 г гексакарбонила молибдена, 124 мг (0.42 ммоль) три-трет-бутилфосфинтетрафторбората, 325 мг (0.42 ммоль) транс-бис(ацетато)бис-[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладия(11), 1.54 мл (37.9 ммоль) метанола и 1.89 мл (12.65 ммоль) 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена и нагревали в микроволновой печи в течение 25 мин до 125°С (облучение 100вт, 6 бар). После охлаждения реакционную смесь смешали с водой, экстрагировали дихлорметаном и затем сгустили органические фазы в вакууме.
Остаток (1.18 г) поместили в 48 мл метанола, смешали с 205 мг (5.15 ммоль) гидроксида натрия и перемешивали при 40°С в течение 24ч. Смесь нейтрализовали 2М соляной кислоты, отделили выпавший осадок, высушили и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 358 мг названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, 1)М80-б6). δ [ррт]= 0.10-0.20 (т, 2Н), 0.29-0.40 (т, 2Н), 1.04 (б, 1Н), 1.39 (1, 3Н), 3.93 (5, 3Н), 4.35 (б, 2Н), 4.53 (ц, 2Н), 7.26 (1, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.48-7.56 (т, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 7.737.80 (т, 1Н), 7.81-7.89 (т, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 8.25-8.33 (т, 1Н), 8.58 (б, 1Н), 12.25-12.39 (1Н).
Пример 103
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Из 3-(5-бром-6-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазола и (2-бромметил)метилового эфира аналогично примеру 102 получили упомянутое в заголовке соединение.
’Н-ЯМР (400 МН/, ИМ80-б6): δ [ррт]= 1.38 (1, 3Н), 3.15 (5, 3Н), 3.71 (1, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 4.47-4.55 (т, 4Н), 7.15 (5, 1Н), 7.22-7.29 (т, 1Н), 7.47-7.53 (т, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.89 (бб, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 8.61 (б, 1Н), С00Н не указано.
Пример 104
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метокси-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично промежуточному соединению 31 из 4-бром-3-метокси-2-нитроанилина и 9-этил-9Нкарбазол-3-карбальдегида сначала получили 3-(5-бром-4-метокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Нкарбазол, который затем превратили аналогично примеру 102 в упомянутое в заголовке соединение.
’Н-ЯМР (400 МН/, ИМ80-б6), δ [ррт]= 0.14 (ц, 2Н), 0.33-0.39 (т, 2Н), 1.00-1.09 (т, 1Н), 1.38 (1, 3Н), 4.29-4.33 (т, 2Н), 4.34 (5, 3Н), 4.53 (ц, 2Н), 7.26 (1, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.61-7.72 (т, 2Н), 7.77-7.83 (т, 1Н), 7.85-7.90 (т, 1Н), 8.30 (б, 1Н), 8.61 (б, 1Н), 12.34 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 105
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 57 028830
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты получили аналогично примеру 9, из 4-ацетамидо-2-метилбензойной кислоты.
'Н-ЯМР (400 Μ4ζ. ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.39 (ΐ, 3Н), 2.90 (з, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.70 (ΐ, 2Н), 4.46-4.58 (т, 4Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.47-7.57 (т, 2Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.92 (άά, 1Н), 8.19-8.32 (т, 1Н), 8.64 (ά, 1Н), 12.30-12.70 (1Н).
Пример 106
5-[2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5-ил] - 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)он
250 мг (0.61 ммоль) 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты добавили в 10 мл ТГФ, смешали с 147 мг (0.91 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и 36 мг (0.30 ммоль) 4-диметиламинопиридина и перемешивали в течение 1.5 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили 0.10 мл (2.12 ммоль) гидразингидрата, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем сгустили смесь в вакууме. Затем поместили в 10 мл ДМФ, смешали с 303 мг (1.87 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола в 10 мл ТГФ и оставили на 72 ч при комнатной температуре. Смесь снова сгустили и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 200 мг названного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (300 Μ4ζ. ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.15 (з, 3Н), 3.73 (ΐ, 2Н), 4.48-4.63 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.65-7.89 (т, 4Н), 7.96 (άά, 1Н), 8.06 (ά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.69 (ά, 1Н), 12.47 (Ьг. з., 1Н).
Пример 107
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-3-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 9 сначала получили метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3Ь]индол-3-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат из метил-3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]-2-метилбензоата и 9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-3-карбальдегид, который затем омылили натровым щелоком.
'Н-ЯМР (300 Μ4ζ. ΏΜ8Ο-ά6): δ [ррт]= 0.16 (ς, 2Н), 0.32-0.41 (т, 2Н), 0.95-1.05 (т, 1Н), 1.42 (ΐ, 3Н), 2.90 (з, 3Н), 4.34 (ά, 2Н), 4.61 (ς, 2Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.58-7.66 (т, 2Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.87 (ά, 1Н), 8.38 (ά, 1Н), 8.89 (ά, 1Н), 9.01 (ά, 1Н), СΟΟН не указано.
Пример 108
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-бета-карболин-6-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 38 получили упомянутое в заголовке соединение (20 мг, 79%) после омыления соответствующего этилового эфира (27 мг, 0.1 ммоль).
'Н-ЯМР (300 Μ4ζ. ΏΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 0.16 (ς, 2Н), 0.32-0.40 (т, 2Н), 0.95-1.08 (т, 1Н), 1.43 (ΐ, 3Н), 4.38 (ά, 2Н), 4.64 (ς, 2Н), 7.79-7.85 (т, 1Н), 7.89-7.97 (т, 2Н), 8.03-8.08 (т, 1Н), 8.26-8.32 (т, 2Н), 8.46 (ά, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 9.15 (з, 1Н), СΟΟН не указано.
Пример 109
1-(Циклопропилметил)-2-(5-этил-5Н-пиридо[4,3-Ь]индол-8-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 58 028830
Аналогично примеру 38 получили упомянутое в заголовке соединение (25 мг) после омыления соответствующего этилового эфира (27 мг, 0.1 ммоль).
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.15 (ц, 2Н), 0.32-0.40 (т, 2Н), 0.95-1.08 (т, 1Н), 1.39 (к, 3Н), 4.39 (б, 2Н), 4.56 (ц, 2Н), 7.73 (б, 1Н), 7.81-7.87 (т, 1Н), 7.89-8.02 (т, 3Н), 8.28 (б, 1Н), 8.55 (б, 1Н), 8.77 (б, 1Н), 9.50 (з, 1Н), СООН не указано.
Пример 110
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
1- (Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту получили аналогично примеру 9.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.13 (ц, 2Н), 0.31-0.40 (т, 2Н), 1.00-1.09 (т, 1Н), 1.38 (к, 3Н), 2.70 (з, 3Н), 4.33 (б, 2Н), 4.53 (ц, 2Н), 7.26 (к, 1Н), 7.49-7.56 (т, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.777.82 (т, 1Н), 7.84-7.90 (т, 1Н), 8.20 (з, 1Н), 8.30 (б, 1Н), 8.62 (б, 1Н), 12.56 (Ьг., з, 1Н).
Пример 111
2- (9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-6-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-6-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту получили аналогично примеру 9.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1.37 (к, 3Н), 2.70 (з, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.72 (к, 2Н), 4.50-4.58 (т, 4Н), 7.27 (к, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.20 (з, 1Н), 8.27 (б, 1Н), 8.68 (б, 1Н), 12.58 (Ьг., з, 1Н).
Пример 112
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 102 из 3-(5-бром-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазола и (бромметил)циклопропана получили упомянутое в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.15 (ц, 2Н), 0.31-0.38 (т, 2Н), 0.98-1.07 (т, 1Н), 1.38 (к, 3Н), 4.34 (б, 2Н), 4.52 (ц, 2Н), 7.26 (к, 1Н), 7.48-7.55 (т, 1Н), 7.64-7.75 (т, 2Н), 7.77-7.82 (т, 1Н), 7.85-7.90 (т, 1Н), 8.15 (б, 1Н), 8.29 (б, 1Н), 8.62 (б, 1Н), 12.20-13.40 (1Н).
Пример 113
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 102 из 3-(5-бром-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Н-карбазола и (2бромэтил)метилового эфира получили упомянутое в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1.38 (к, 3Н), 3.14 (з, 3Н), 3.69 (к, 2Н), 4.49-4.58 (т, 4Н), 7.27 (к, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.66-7.71 (т, 2Н), 7.79 (б, 1Н), 7.93 (бб, 1Н), 8.14 (б, 1Н), 8.26 (б, 1Н), 8.66 (б, 1Н), 12.60-13.40 (1Н).
Пример 114
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 59 028830
Аналогично примеру 102 из 20 г (49.0 ммоль) 3-(5-бром-4-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Нкарбазола и 13.6 г (98 ммоль) (2-бромэтил)метилового эфира получили упомянутое в заголовке соединение (432 мг).
1Н-ЯМР (300 Мт, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1Н-ЯМР (300 Мт, ПМ8О-б6): δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.13 (з, 3Н), 3.71 (ΐ, 2Н), 4.48-4.64 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.57 (т, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.74-7.85 (т, 2н), 7.96 (бб, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 8.70 (б, 1Н), 12.97 (Ьг. з., 1Н).
Пример 115
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 102 из 3.26 г (8.0 ммоль) 3-(5-бром-4-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-9-этил-9Нкарбазола и 1.45 г (16.0 ммоль) (бромметил)циклопропана получили упомянутое в заголовке соединение (15 мг).
1Н-ЯМР (400 Мт, СНЬОКОРОКМ-б): δ [ррт]= 0.17-0.24 (т, 2Н), 0.51-0.59 (т, 2Н), 1.20 (б, 1Н), 1.51 (ΐ, 3Н), 4.27 (б, 2Н), 4.46 (ς, 2Н), 7.28-7.35 (т, 2Н), 7.47-7.51 (т, 1н), 7.52-7.58 (т, 2Н), 7.85 (бб, 1Н), 7.97-8.02 (т, 1Н), 8.16 (б, 1Н), 8.52 (з, 1Н), СООН не указано.
Пример 116
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 38 получили упомянутое в заголовке соединение (20 мг, 59%) после омыления соответствующего этилового эфира (35 мг, 0.1 ммоль).
1Н-ЯМР (400 Мт, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 0.13-0.19 (т, 2Н), 0.33-0.39 (т, 2Н), 1.02-1.11 (т, 1Н), 1.42 (ΐ, 3Н), 4.37 (б, 2Н), 4.61 (ς, 2Н), 7.32 (бб, 1Н), 7.77 (б, 1н), 7.88-7.99 (т, 3Н), 8.26 (б, 1Н), 8.55 (бб, 1Н), 8.68-8.73 (т, 2Н), СООН не указано.
Пример 117
1-(2-Циклопропилэтил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Сначала из этил-4-хлор-3-нитробензоата и 2-циклопропилэтанамина, аналогично синтезу промежуточного соединения 2, получили этил-3-амино-4-{[2-циклопропилэтил]амино}бензоат, который преобразовали аналогично примеру 9 с помощью 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и омылили.
1Н-ЯМР (400 Мт, ОМ8О-б6): δ [ррт]=-0.18--0.13 (т, 2Н), 0.18-0.24 (т, 2Н), 0.47 (б, 1Н), 1.38 (ΐ, 3Н), 1.63 (ς, 2Н), 4.50-4.58 (т, 4Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.80-7.86 (т, 2Н), 7.88-7.97 (т, 2н), 8.26-8.33 (т, 2Н), 8.64 (з, 1Н).
Пример 118
1-(2-Метоксиэтил)-2-(9-пропил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
- 60 028830
Сначала из 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 3-бромпропана, аналогично синтезу промежуточного соединения 16, получили 9-пропил-9Н-карбазол-3-карбальдегид, который потом преобразовали аналогично примеру 9 с помощью этил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензоата и затем омылили.
’Н-ЯМР (400 МК, СНЬОКОРОКМ-й): δ [ррт]= 1.03 (ΐ, 3Н), 1.94-2.03 (т, 2Н), 3.34 (5, 3Н), 3.85 (ΐ, 2Н), 4.36 (ΐ, 2Н), 4.55 (ΐ, 2Н), 7.28-7.32 (т, 1Н), 7.46-7.58 (т, 4Н), 7.94 (йй, 1Н), 8.09-8.17 (т, 2Н), 8.628.68 (т, 2Н), СООН не указано.
Пример 119
1 -(2-Метоксиэтил)-2-[9-(проп-2-ин-1 -ил)-9Н-карбазол-3 -ил] -1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота
Сначала из 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 3-бромпропина, аналогично синтезу промежуточного соединения 16, получили 9-(проп-2-ин-1-ил)-9Н-карбазол-3-карбальдегид, который потом преобразовали аналогично примеру 9 с помощью этил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензоата и затем омылили.
’Н-ЯМР (400 МК, СНЬОКОРОКМ-й): δ [ррт]= 2.31-2.35 (т, 1Н), 3.33 (5, 3Н), 3.84 (ΐ, 2Н), 4.54 (ΐ, 2Н), 5.12 (й, 2Н), 7.34 (ййй, 1Н), 7.53-7.58 (т, 3Н), 7.65 (й, 1Н), 7.97 (йй, 1Н), 8.10-8.17 (т, 2Н), 8.64-8.68 (т, 2Н), СООН не указано.
Пример 120
1-(Циклопропилметил)-2-(9-пропил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Сначала из 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 3-бромпропана, аналогично синтезу промежуточного соединения 16, получили 9-пропил-9Н-карбазол-3-карбальдегид, который потом преобразовали аналогично примеру 9 с помощью этил-3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензоата и затем омылили.
’Н-ЯМР (300 МЫ, СНЬОКОРОКМ-й): δ [ррт]= 0.18-0.25 (т, 2Н), 0.49-0.58 (т, 2Н), 1.03 (ΐ, 3Н), 1.16-1.28 (т, 1Н), 1.99 (т, 2Н), 4.29 (й, 2Н), 4.36 (ΐ, 2Н), 7.28-7.33 (т, 1Н), 7.46-7.59 (т, 4Н), 7.85 (йй, 1Н), 8.14 (ΐ, 2Н), 8.52 (5, 1Н), 8.67 (5, 1Н), СООН не указано.
Пример 121
1-[(2,2-Диметилциклопропил)метил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
кислота
Сначала из этил-4-хлор-3-нитробензоата и 1-(2,2-диметилциклопроп-1-ил)метанамина, аналогично синтезу промежуточного соединения 2, получили этил-3-амино-4-{[2,2-диметилциклопропил)метил]амино}бензоат, который преобразовали аналогично примеру 9 с помощью 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида и омылили.
’Н-ЯМР (300 МЫ, ОМ8О-й6): δ [ррт]= 0.51 (йй, 2Н), 0.70 (й, 1Н), 0.85 (й, 6Н), 1.37 (ΐ, 3Н), 4.264.66 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.76-7.84 (т, 2Н), 7.87-7.95 (т, 2Н), 8.25-8.34 (т, 2Н), 8.64 (й, 1Н).
Пример 122
Этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
- 61 028830
Сначала из этил-4-хлор-3-нитробензоата и оксетан-3-ил-метанамина, аналогично синтезу промежуточного соединения 2, получили этил-3-амино-4-{[оксетан-3-илметил]амино}бензоат, который преобразовали аналогично примеру 9 с помощью 9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида.
Ή-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-й6): δ [ррт]= 1.38 (ς, 6Н), 4.01-4.10 (т, 2Н), 4.31-4.44 (т, 4Н), 4.54 (ς, 2Н), 4.86 (й, 2Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.50-7.58 (т, 1Н), 7.70 (й, 1Н), 7.80-7.97 (т, 4Н), 8.27-8.33 (т, 2Н), 8.62 (й, 1Н).
Пример 123
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично примеру 2 из этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата получили упомянутое в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-й6): δ [ррт]= 1.39 (ΐ, 3Н), 3.22-3.39 (т, 1Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 4.42 (йй, 2Н), 4.57 (ς, 2Н), 4.95 (й, 2Н), 7.27-7.35 (т, 1Н), 7.56 (ΐ, 1Н), 7.74 (й, 1Н), 7.88-7.98 (т, 2Н), 8.04 (5, 2Н), 8.268.35 (т, 2Н), 8.71 (5, 1Н).
Пример 124
2-[9-(Циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-ил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Сначала из 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 1-циклобутилметанамина, аналогично синтезу промежуточного соединения 16, получили 9-(циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-карбальдегид, который потом преобразовали аналогично примеру 9 с помощью этил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензоата и затем омылили.
Ή-ЯМР (400 МН/, СНЬОКОРОКМ-й): δ [ррт]= 1.89-1.95 (т, 4Н), 2.03-2.12 (т, 2Н), 2.97-3.06 (т, 1Н), 3.34 (5, 3Н), 3.85 (ΐ, 2Н), 4.40 (й, 2Н), 4.54 (ΐ, 2Н), 7.28-7.32 (т, 1Н), 7.48-7.61 (т, 4Н), 7.93 (йй, 1Н), 8.10-8.16 (т, 2Н), 8.61-8.67 (т, 2Н), СООН не указано.
Пример 125
2-[9-(Циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-ил]-1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
кислота
Сначала из 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 1-циклобутилметанамина, аналогично синтезу промежуточного соединения 16, получили 9-(циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-карбальдегид, который потом преобразовали аналогично примеру 9 с помощью этил-3-амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензоата и затем омылили.
Ή-ЯМР (400 МН/, СНЬОКОРОКМ-й): δ [ррт]= 0.19-0.25 (т, 2Н), 0.51-0.58 (т, 2Н), 1.17-1.29 (т, 1Н), 1.88-1.97 (т, 4Н), 2.03-2.13 (т, 2Н), 3.01 (ςπΐη, 1Н), 4.29 (й, 2Н), 4.40 (й, 2Н), 7.28-7.32 (т, 1Н), 7.487.61 (т, 4Н), 7.85 (йй, 1Н), 8.11-8.17 (т, 2Н), 8.51 (й, 1Н), 8.68 (5, 1Н), СООН не указано.
Пример 126
5-{1-[2-(Диметиламино)этил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил}-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он
- 62 028830
Аналогично примеру 106 получили упомянутое в заголовке соединение (53 мг) из 100 мг (0.23 ммоль) 1-[2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-66), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.02 (5, 6Н), 2.57-2.65 (т, 2Н), 4.47-4.60 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.67-7.78 (т, 2Н), 7.79-7.89 (т, 2Н), 7.93 (б, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 8.29 (б, 1Н), 8.67 (5, 1Н), ЯН не указано.
Пример 127
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид
Аналогично примеру 4/вариант В получили упомянутое в заголовке соединение (50 мг, 27%) из 61 мг (0.27 ммоль) 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 100 мг (0.41 ммоль) 3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]бензолсульфонамида.
’Н-ЯМР (400 ΜΠζ, ΌΜ8Θ-66), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.14 (5, 3Н), 3.72 (ΐ, 2Н), 4.53 (ф 2Н), 4.61 (ΐ, 2Н), 7.24-7.32 (т, 3Н), 7.53 (ΐ6, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.76 (бб, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.95 (бб, 1Н), 8.14 (б, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 8.69 (б, 1Н).
Пример 128
9-Этил-3-[1 -метил-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -9Н-карбазол
Аналогично примеру 4/вариант В получили упомянутое в заголовке соединение (20 мг, 5%) из 157 мг (0.71 ммоль) 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 200 мг (1.06 ммоль) Ы1-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)бензол-1,2-диамина.
’Н-ЯМР (400 МШ, ΌΜ8Θ-66), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 4.05 (5, 3Н), 4.54 (φ 2Н), 7.24-7.31 (т, 1Н), 7.53 (ϊ6, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.80-7.88 (т, 3Н), 7.98-8.03 (т, 2Н), 8.19 (ΐ, 1Н), 8.34 (б, 1Н), 8.73 (б, 1Н), 8.89 (б, 1Н).
Пример 129
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3 -ил)-Ы, 1 -диметил-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид
Аналогично примеру 4/вариант В получили упомянутое в заголовке соединение (150 мг, 36%) из 138 мг (0.62 ммоль) 9Н-карбазол-3-карбальдегида и 200 мг (0.93 ммоль) 3-амино-Ы-метил-4-(метиламино)бензолсульфамида.
’Н-ЯМР (400 ΜΠζ, ΌΜ8Θ-66), δ [ррт]= 1.37 (ΐ, 3Н), 2.41 (б, 3Н), 4.03 (5, 3Н), 4.54 (ф 2Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.39 (ф 1Н), 7.53 (ббб, 1Н), 7.67-7.74 (т, 2Н), 7.85 (бб, 2Н), 7.99 (бб, 1Н), 8.09 (б, 1Н), 8.33 (б, 1Н), 8.72 (б, 1Н).
Пример 130
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(трифторметокси)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 29 сначала получили этил-3-амино-4-{[2-(трифторметокси)этил]амино}бензоат из 2-(трифторметокси)этанамина и этил-4-хлор-3-нитробензоата, который затем превратили аналогично примеру 4/вариант В с помощью 9Н-карбазол-3-карбальдегида в этил2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1-[2-(трифторметокси)этил] -1Н-бензимидазол-5-карбоксилат. После омыления этого сложного эфира натровым щелоком аналогично примеру 2 получили упомянутое в заголовке
- 63 028830
соединение.
'ΐΐ-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.35-1.41 (т, 3Н), 4.40 (ΐ, 2Н), 4.54 (д, 2Н), 4.80 (ΐ, 2Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.79-7.89 (т, 3Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.25-8.30 (т, 2Н), 8.60 (ά, 1Н), СООН не указано.
Пример 131
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-1-метил-9Н-бета-карболин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
кислота
111 мг (0.44 ммоль) 9-этил-1-метил-9Н-бета-карболин-3-карбоновой кислоты поместили в 1 мл толуола, смешали с 0.38 мл (5.24 ммоль) тионилхлорида, нагревали в течение 3 ч обратным потоком и затем сгустили в вакууме. Остаток поместили в 3.8 мл ацетонитрила, добавили 180 мг (0.87 ммоль) 3амино-4-[(циклопропилметил)амино]бензойной кислоты и нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин до 180°С. Смесь сгустили в вакууме и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 5 мг (3%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 0.42-0.51 (т, 4Н), 1.39-1.46 (т, 3Н), 1.47-1.54 (т, 1Н), 3.123.19 (т, 3Н), 4.71-4.79 (т, 2Н), 4.93 (ά, 2Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.64-7.71 (т, 1Н), 7.78-7.86 (т, 2Н), 7.90-7.97 (т, 1Н), 8.29 (ά, 1Н), 8.46 (ά, 1Н), 9.02 (з, 1Н), СООН не указано.
Пример 132
1-(Циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метокси-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
200 мг (0.54 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата добавили в 3 мл ДМФ, смешали с 245 мг (1.62 ммоль) 2-(бромметил)оксетана и 530 мг (1.62 ммоль) карбоната цезия и перемешивали в течение 2.5 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду, по очереди экстрагировали этилацетатом и толуолом, высушили органические фазы с сульфатом натрия и сгустили в вакууме.
Полученный таким образом остаток (0.37 г) поместили в 5 мл ТГФ и 15 мл метанола, смешали с 170 мг (4.3 ммоль) гидроксида натрия и перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Смесь нейтрализовали 2М соляной кислоты, отделили выпавший осадок, высушили и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. Таким образом получили 21 мг (6%) названного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.39 (ΐ, 3Н), 2.31-2.43 (т, 1Н), 2.62-2.73 (т, 1Н), 4.40 (άΐ, 1Н), 4.47-4.62 (т, 4Н), 4.79 (άά, 1Н), 5.15 φά, 1Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.77-7.82 (т, 2Н), 7.90 (άά, 1Н), 7.96 (άά, 1Н), 8.22-8.27 (т, 2Н), 8.71 (ά, 1Н), СООН не указано.
Пример 133
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично предписанию примера 132 из 200 мг (0.54 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоксилата и 196 мг (1.62 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагцдрофурана получили 17 мг упомянутого в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МН/, ОМ§ОД6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 1.46-1.56 (т, 1Н), 1.75 (дшп, 2Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), 3.54-3.68 (т, 2Н), 4.19-4.28 (т, 1Н), 4.39-4.57 (т, 4Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.79 (άά, 2Н), 7.87-7.96 (т, 2Н), 8.24-8.28 (т, 2Н), 8.67 (ά, 1Н), СООН не указано.
Пример 134
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[(2К)-2-гидрокси-3-метоксипропил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
- 64 028830
кислота
Аналогично предписанию примера 132 из 200 мг (0.54 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоксилата и 143 мг (1.62 ммоль) (2К)-2-(метоксиметил)оксирана получили 57 мг упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1.38 (ί, 3Н), 3.19 (з, 3Н), 3.31 (т, 3Н), 4.34-4.43 (т, 1Н), 4.46-4.57 (т, 3Н), 7.26 (ί, 1Н), 7.49-7.54 (т, 1Н), 7.65-7.74 (т, 2Н), 7.78 (б, 1Н), 7.90 (бб, 1Н), 8.03 (бб, 1Н), 8.22-8.28 (т, 2н), 8.74 (б, 1н), СООН и ОН не указано.
Пример 135
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[(28)-2-гидрокси-3-метоксипропил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
кислота
Аналогично предписанию примера 132 из 200 мг (0.54 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоксилата и 143 мг (1.62 ммоль) (28)-2-(метоксиметил)оксирана получили 20 мг упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500 МН/, ЭМ8О-б6), δ [ррт]= 1.38 (ί, 3Н), 3.19 (з, 3Н), 3.27-3.35 (т, 3Н), 4.35-4.56 (т, 4Н), 7.26 (ί, 1Н), 7.49-7.54 (т, 1Н), 7.66-7.73 (т, 2Н), 7.78 (б, 1Н), 7.90 (бб, 1Н), 8.03 (бб, 1Н), 8.23-8.27 (т, 2н), 8.74 (б, 1Н), СООН и ОН не указано.
Пример 136
2-(9-Этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(метилсульфонил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично предписанию примера 132 из 200 мг (0.54 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоксилата и 304 мг (1.62 ммоль) 1-бром-2-(метилсульфонил)этана получили 4 мг упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500 \1Н/, ОМ8О-б6), δ [ррт]= 1.39 (ί, 3Н), 3.00 (з, 3Н), 3.81-3.87 (т, 2Н), 4.54 (ς, 2Н), 4.81-4.86 (т, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.50-7.55 (т, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.79-7.84 (т, 2Н), 7.95 (бб, 2Н), 8.27 (б, 1Н), 8.29-8.34 (т, 1н), 8.64 (б, 1Н), СООН не указано.
Пример 137
1-(2-Циклопропил-2-гидроксиэтил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
кислота
Аналогично предписанию примера 132 из 200 мг (0.54 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоксилата и 137 мг (1.62 ммоль) 2-циклопропилоксирана получили 10 мг упомянутого в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МН/, ОМ8О-б6), δ [ррт]=-0.04 (т, 1Н), 0.14-0.33 (т, 3Н), 0.67-0.77 (т, 1Н), 1.37 (ί,
- 65 028830
3Н), 3.60 (ΐ, 1Н), 4.45-4.59 (т, 4Н), 5.12 (ά, 1Н), 7.27 (ΐ, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.66-7.82 (т, 3Н), 7.89 (άά, 1Н), 8.00 (άά, 1Н), 8.23-8.30 (т, 2Н), 8.73 (ά, 1Н), СООН не указано.
Пример 138
1-[(2§)-2,3-Дигидроксипропил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота
Аналогично предписанию примера 132 из 200 мг (0.54 ммоль) метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоксилата и 118 мг (1.62 ммоль) (2§)-оксиран-2-илметанола получили 9 мг упомянутого в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 М% ИМ§О-б6): δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.34-3.49 (т, 2Н), 4.02 (ά, 1Н), 4.34 (άά, 1Н), 4.48-4.57 (т, 3Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.51 (ΐ, 1Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.75 (άά, 2Н), 7.90 (ά, 1Н), 8.07 (άά, 1Н), 8.23-8.28 (т, 2Н), 8.78 (8, 1Н), СООН и ОН не указано.
Пример 139 и 140
1-[(2К)-1,4-Диоксан-2-илметил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота
1-[(2§)-1,4-Диоксан-2-илметил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н--бензимидазол-5-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 29 сначала получили рац-этил-3-амино-4-[(1,4диоксан-2-илметил)амино]бензоата из рац-1-(1,4-диоксан-2-ил)метанамина и этил-4-хлор-3-нитробензоата, который затем превратили аналогично примеру 4/вариант В с помощью 9Н-карбазол-3-карбальдегида в рац-этил-1-(1,4-диоксан-2-илметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат. После омыления сложного эфира натровым щелоком аналогично примеру 2 получили рацематное упомянутое в заголовке соединение. Его разделили с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ на энантиомеры 1 и 2 упомянутого в заголовке соединения.
Энантиомер 1
Ή-ЯМР (300 М% ИМ§О-б6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.17-3.29 (т, 1Н), 3.37-3.49 (т, 2Н), 3.62 (άά, 2Н), 3.73 (άά, 1Н), 3.96 (ά, 1Н), 4.42-4.59 (т, 4Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.48-7.58 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.76-7.85 (т, 2Н), 7.87-8.02 (т, 2Н), 8.22-8.33 (т, 2Н), 8.72 (ά, 1Н), СООН не указано.
Энантиомер 2
Ή-ЯМР (300 М% ИМ§О-б6), δ [ррт]= 1.38 (ΐ, 3Н), 3.17-3.29 (т, 1Н), 3.37-3.49 (т, 2Н), 3.62 (άά, 2Н), 3.73 (άά, 1Н), 3.96 (ά, 1Н), 4.42-4.59 (т, 4Н), 7.28 (ΐ, 1Н), 7.48-7.58 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.76-7.85 (т, 2Н), 7.87-8.02 (т, 2Н), 8.22-8.33 (т, 2Н), 8.72 (ά, 1Н), СООН не указано.
Пример 141
2-(9-Этил-6-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
кислота
Н3С
Аналогично примеру 4/вариант В сначала получили метил-2-(9-этил-6-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат из 1.0 г (4.2 ммоль) метил-3-амино-4-[(2метоксиэтил)амино]-2-метилбензоата и 1.0 г (4.2 ммоль) 9-этил-6-метил-9Н-карбазол-3-карбальдегида (№ СА8 122060-05-3).
Ή-ЯМР (400 МШ, ИМ§О-б6), δ [ррт]= 1.35 (ΐ, 3Н), 2.50 (8, 3Н), 2.89 (8, 3Н), 3.12 (8, 3Н), 3.69 (ΐ,
- 66 028830
2Н), 3.87 (з, 3Н), 4.49 (φ 2Н), 4.55 (ΐ, 2Η), 7.35 (άά, 1Η), 7.58 (ΐ, 2Η), 7.75 (ά, 1Η), 7.83 (ά, 1Η), 7.90 (άά, 1Η), 8.06 (з, 1Η), 8.59 (ά, 1Η).
Затем его превратили аналогично примеру 2 в 2-(9-этил-6-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (920 мг 50%).
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.35 (ΐ, 3Н), 2.49 (з, 3Н), 2.89 (з, 3Н), 3.12 (з, 3Н), 3.69 (ΐ, 2Н), 4.43-4.59 (т, 4Н), 7.34 (άά, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.81-7.93 (т, 2Н), 8.07 (з, 1Н), 8.59 (ά, 1Н), 12.25-12.95 (Ьг., 1Н).
Пример 142
2-(6-Хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
С1
Н3С
Аналогично примеру 4/вариант В из 3.0 г (12.6 ммоль) метил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2метилбензоата и 3.2 г (12.6 ммоль) 6-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида сначала получили метил2-(6-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (5.3 г, 81%).
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.36 (ΐ, 3Н), 2.88 (з, 3Н), 3.09 (з, 3Н), 3.66 (ΐ, 2Н), 3.86 (з, 3Н), 4.48-4.60 (т, 4Н), 7.53 (άά, 1Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.79-7.87 (т, 2Н), 7.96 (άά, 1Н), 8.41 (ά, 1Η), 8.69 (ά, 1Η).
Затем его превратили аналогично примеру 2 в 2-(6-этил-9-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (3.4 г, 64%).
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.36 (ΐ, 3Н), 2.89 (з, 3Н), 3.10 (з, 3Н), 3.68 (ΐ, 2Н), 4.50-4.62 (т, 4Н), 7.54 (άά, 1Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.74 (ά, 1Η), 7.82-7.91 (т, 2Η), 7.98 (άά, 1Η), 8.41 (ά, 1Η), 8.71 (ά, 1Η), 12.52-12.80 (Ьг., 1Η).
Пример 143
2-(8-Хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота
Н3С
Аналогично примеру 4/вариант В из 1.0 г (4.3 ммоль) метил-3-амино-4-[(2-метоксиэтил)амино]-2метилбензоата и 740 мг (2.9 ммоль) 8-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-карбальдегида сначала получили метил-2-(8-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (2.12 г, 99%).
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.43 (ΐ, 3Н), 2.89 (з, 3Н), 3.11 (з, 3Н), 3.66-3.70 (т, 2Н), 3.87 (з, 3Н), 4.55 (ΐ, 2Н), 4.83-4.90 (т, 2Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 7.54 (άά, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Η), 7.88 (ά, 1Η), 7.96-8.01 (т, 1Η), 8.30 (άά, 1Η), 8.69 (ά, 1Η).
Затем его превратили аналогично примеру 2 в 2-(8-этил-9-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (700 мг, 33%).
Ή-ЯМР (300 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6), δ [ррт]= 1.43 (ΐ, 3Η), 2.89 (з, 3Η), 3.11 (з, 3Η), 3.69 (ΐ, 2Η), 4.54 (ΐ, 2Η), 4.86 (φ 2Η), 7.26 (ΐ, 1Η), 7.51-7.60 (т, 2Η), 7.82-7.91 (т, 2Η), 7.99 (άά, 1Η), 8.27-8.33 (т, 1Η), 8.69 (ά, 1Η), 12.56 (Ьг. 8., 1Η).
Биологические примеры
1. Сингенная модель эндометриоза на мышах:
Сингенная индукция эндометриоза на мышах представляет обычную экспериментальную модель для проверки эффективности веществ для лечения эндометриоза. Эндометриоз вызвали экспериментально с помощью трансплантации фрагментов матки донорской мыши такого же рода в брюшную полость мыши-реципиента. Использовали самок мышей линии Ьа1Ь/с. С помощью вагинального мазка определили цикл мыши. Использовали только донорских животных, находящихся в эстральном цикле. Донорских животных умертвили, извлекли рога матки и затем разрезали продольно. Из матки с помощью штампа размером 2 мм вырезали биоптаты, которые затем вшили животным-реципиентам. Животныхреципиентов обезболили и подвергли лапаротомии. Во время операции пришили 6 штамповок матки
- 67 028830
донорской мыши к париетальной брюшине мыши-реципиента. В день после этой операции начали 4недельное лечение испытуемыми веществами. Через 28 дней животным провели заключительную лапаротомию и определили размер поражения. Сросшиеся повреждения сфотографировали и измерили площадь с помощью ПО Αχίονίδίοη. В одной группе лечения находилось 14 животных.
При подкожном применении (фиг. 1) испытывали вещество согласно изобретению (пример 4) с 4 разными схемами дозировок и представили размер поражения в количественной форме по сравнению животными, принимавшими лекарственную основу. Испытывали следующие дозировки: 0,4, 2, 10 и 50 мг/кг/день. На фиг. 2 представлен средний размер поражений (в мм2) на животное (у - ось).
2. Проточная цитометрия
Для получения клеток из брюшины сделали инъекцию 3 мл холодного РВ8 (натрий-фосфатного буфера) в брюшину мертвого животного и снова извлекли после легкого массажа живота. Клетки этого перитонеального лаважа центрифугировали при 1400 об/мин в течение 2 мин и снова поместили в 500 мкл РВ8 с 2% БСА (бычьего сывороточного альбумина). Для каждого окрашивания различными смесями антител/ флуорохромового соединения использовали 100 мкл этой взвеси клеток. Для этого клетки снова центрифугировали в 96 дырчатой тарелке и ресуспендировали в 50 мкл раствора антител а 1:300 разбавленного апй СЭ11Ь- РасШс В1ие (сВАсюпсс), 1:200 разбавленного Αηΐί Р4/80-РЕ (сВАсюпсс), 1:200 разбавленного Апй Ог1-АРС-Су7 (ΒΌ РЬатт1дсп), 1:400 разбавленного Апй СЭ11с-РЕ-Су7 (ΒΌ РЬаттй дсп) и 1:400 разбавленного Αηΐί ΜΗСII-РIТС (ΒΌ РЬатт1дсп) и оставили на 20 мин в темноте на льду. Затем добавили 150 мкл БСА с 2% РС8 и снова центрифугировали клетки в течение 2 мин при 1400 об/мин. Выбросили 200 мкл жидкой фракции и промыли клетки 200 мкл БСА с 2% РС8 и снова центрифугировали. Затем поместили их в 200 мкл БСА с 2%РС8 и 1:5000 разбавленным 5мг/мл ΌΑΓΙ (81дта) и определили интенсивность флуоресценции отдельного флуорохрома на клетку с помощью проточной цитометрии прибором РАС8 СаШо II. Представлена средняя интенсивность ΜΗСII-ΡIΤС на всех ΌΑΓΙ негативных Р4/80 и СЭ11Ь вдвойне положительных макрофагах на мышь.
3. Подтверждение антагонизма человеческого сигнала рецептора простагландина Е2 (субтип ЕР4)
3.1. Принцип обнаружения
Подтверждение антагонизации ЬЕР4-сигнала
Связь агониста простагландина Е2 (РОЕ2) с субтипом ЕР4 человеческого ЬРОЕ2-К (ЬЕР4-К) индуцирует активизацию аденилатциклазы с постоянными мембранами и, таким образом, образование сАМР. В присутствии ингибитора фосфодиэстеразы ΓΒΜΧ этот сАМР внутриклеточно накапливается и используется после лизиса клеток в конкурентном способе доказательства. В этом способе он конкурирует с сАМР с отмеченной флоуресценцией (сΑΜР-ά2) за связь с антителами Αηΐ^-сΑΜР, отмеченными ЕиКтур!ай В присутствии клеточного сΑΜРδ образуется комплекс между антителом Α^ΑΑΜΕ, отмеченным Еи-КгурЦЦ, и молекулой сΑΜР-ά2, который после активации при 337 нм способствует переносу энергии, основанному на ФРПЭ (флуоресцентном резонансном переносе энергии), в индикатор сΑΜР-ά2 и приводит к продолжительному флуоресцентному сигналу (эмиссия при 665 и 620 нм). Этот сигнал растворяется по времени, т.е. измеряют после ослабления фоновой флуоресценции подходящим измерительным прибором (йтс ΐΌδοΕΑ ТК-РКЕТ). Определение волнового соотношения (эмиссия 665 нм/эмиссия 620 нм х 10000) способствует нормированию разницы единичных измерений в дополнительном количестве обнаруживающих реагентов.
При введении простагландина-Е2 и возрастании внутриклеточного сΑΜРδ происходит снижение сигнала ФРПЭ, который снова возрастает при антагонистическом действии веществ.
3.2. Способ обнаружения
3.2.1. Испытание на антагонизм (данные на углубление сетчатой тарелки с 384 отверстиями)
К растворам веществ (50 нл; 100% ДМСО), помещенным в тарелку для испытания, добавили 4 мкл экспримируемой в ЙЕР4 взвеси клеток (2500 клеток/волна), которая, кроме того, уже содержит индикатор сΑΜР-^2. После 20-минутной предварительной инкубации при комнатной температуре добавили 2 мкл раствора 3 хРОЕ2 и инкубировали в присутствии ЕС80-концентрации агонистов (0,4 нМ) в течение последующих 60 мин при комнатной температуре (объем: ~6 мкл), до последующей остановки общей реакции добавлением 2 мкл лизисного буфера (объем: ~ 8 мкл). Через 20 мин при комнатной температуре определили клеточный лизат соответственно данным получения в подходящем измерительном приборе ТК-РКЕТ (ср. сАМР комплекс НТКР-образцов: С'ОЬю ЬИсгпаЬопгй 62ΑΜ6РЕ^ ЫдЬ гапдс)
3.2.2. Испытание на агонизм (данные на углубление сетчатой тарелки с 384 отверстиями):
К растворам веществ (50 нл; 100% ДМСО), помещенным в тарелку для испытания, добавили 4 мкл экспримируемой в ЙЕР4 взвеси клеток (2500 клеток/волна), которая, кроме того, уже содержит индикатор сΑΜР-^2. После 20-минутной предварительной инкубации при комнатной температуре добавили 2 мкл клеточной среды и инкубировали в течение последующих 60 мин при комнатной температуре (объем: ~6 мкл), до последующей остановки общей реакции добавлением 2 мкл лизисного буфера (объем: ~ 8 мкл). Через 20 мин при комнатной температуре определили клеточный лизат соответственно данным получения в подходящем измерительном приборе ТК-РКЕТ (ср. сАМР комплекс НТКР-образцов: СОЬю !п1сгпа11опа1 /ιΣΑΜ^^Η! ЫдЬ гапдс).
- 68 028830
4. Подтверждение антагонизма человеческого сигнала рецептора простагландина Е2 (субтип ЕР2)
4.1. Принцип обнаружения
Связь РСЕ2 с субтипом ЕР2 человеческого рецептора РСЕ2 индуцирует активизацию аденилатциклазы с постоянными мембранами и приводит к образованию сАМР. В присутствии ингибитора фосфодиэстеразы 1ВМХ сАМР, накопленный благодаря этой стимуляции и освобожденный с помощью клеточного лизиса, применяли в конкурентном способе обнаружения. В этом испытании сАМР, присутствующий в лизате, конкурирует с отмеченным флоуресценцией сАМР (сАМР-Е2) за связь с антителом ΛηΙί-сАМР. отмеченным Еи-Кгур1а1.
В присутствии клеточного сАМР возникает максимальный сигнал, который объясняется связью этой молекулы сАМР-Е2 с антителом. После активации молекулы сАМР-Е2 при 337 нм наступает флуоресцентный резонансный перенос энергии (ФРПЭ) к молекулам Еи-Кгур1а1 антитела АпЕ-сАМР (отмеченного), сопровождающийся длительным сигналом эмиссии при 665 нм (а также при 620 нм). Оба сигнала смещают по времени в подходящем измерительном приборе, т.е. измеряют после ослабления фоновой флуоресценции. Каждое повышение низкого ФРПЭ-сигнала, вызванное подачей простагландина-Е2 (определенное как изменение волнового соотношения = эмиссия665 нм/эмиссия620 нм / 10000), показывает действие антагонистов.
4.2. Способ обнаружения
4.2.1. Испытание на антагонизм (данные на углубление сетчатой тарелки с 384 отверстиями):
К сетчатой тарелки для испытаний с помещенным туда раствором веществ (0.05 мкл; 100% ДМСО, диапазон концентраций 0.8 нМ-16.5 мкМ) добавили 4 мкл взвеси клеток сАМР-Е2 (625000 клеток/мл). После 20 минутной предварительной инкубации при комнатной температуре добавили 2 мкл раствора 3 /РОЕ2 (1.5 нМ, в РВδ-IВМX) и инкубировали в присутствии агонистов в течение последующих 60 мин при комнатной температуре (объем: ~ 6 мкл). Затем остановили реакцию добавлением 2 мкл лизисного буфера и инкубировали перед непосредственным измерением в течение 20 мин при комнатной температуре (объем: ~ 8 мкл).
5. Подтверждение антагонизма человеческого сигнала рецептора простагландина Ό
5.1. Принцип обнаружения
Связь простагландина Ό2 с человеческим рецептором РОИ индуцирует активизацию аденилатциклазы с постоянными мембранами и приводит к образованию сАМР. В присутствии ингибитора фосфодиэстеразы 1ВМХ сАМР, накопленный благодаря этой стимуляции и освобожденный с помощью клеточного лизиса, применяли в конкурентном способе обнаружения. В этом испытании сАМР, присутствующий в лизате, конкурирует с отмеченным флоуресценцией сАМР (сАМР-Е2) за связь с антителом АпЕ-сАМР, отмеченным Еи-Кгур1а1.
В присутствии клеточного сАМР возникает максимальный сигнал, который объясняется связью этой молекулы сАМР-Е2 с антителом. После активации молекулы сАМР-Е2 при 337 нм наступает флуоресцентный резонансный перенос энергии (ФРПЭ) к молекулам Еи-Кгур1а1 антитела АпЕ-сАМР (отмеченного), сопровождающийся длительным сигналом эмиссии при 665 нм (а также при 620 нМ). Оба сигнала смещают по времени в подходящем измерительном приборе, т.е. измеряют после ослабления фоновой флуоресценции. Каждое повышение низкого ФРПЭ-сигнала, вызванное подачей простагландина Е2 (определенное как изменение волнового соотношения = эмиссия665 нм/эмиссия620 нм / 10000), показывает действие антагонистов.
5.2. Способ обнаружения
5.2.1. Испытание на антагонизм (данные на углубление сетчатой тарелки с 384 отверстиями):
К сетчатой тарелки для испытаний с помещенным туда раствором веществ (0.05 мкл; 100% ДМСО, диапазон концентраций 0.8 нМ-16.5 мкМ) добавили 4 мкл взвеси клеток сАМР-Е2 (625000 клеток/мл). После 20 минутной предварительной инкубации при комнатной температуре добавили 2 мкл раствора 3 /РОЭ2 (6 нМ, в ΓΒδ-ГВМХ) и инкубировали в присутствии агонистов в течение последующих 30 мин при комнатной температуре (объем: ~ 6 мкл). Затем остановили реакцию добавлением 2 мкл лизисного буфера и инкубировали перед непосредственным измерением в течение 20 мин при комнатной температуре (объем: ~ 8 мкл).
Фигуры
Фиг. 1. Превентивная модель эндометриоза: подкожно. Эксперимент 1. Применение соединения согласно изобретению (пример 4) приводит в названных дозировках после подкожного применения к значительному уменьшению эндометриальных повреждений в модели эндометриоза на мышах. Статистика: 1-способ ΛNΟVΛ сопровождает постфактум-тест Тикеу Роз1-Нос,*** р<0.005 уз лекарственная основа, * р<0.05 уз лекарственная основа; исключая 3 выпадающих значения (ΟΟυΒΒδ испытание) (1 животное групп 0.4/2/10 соответственно).
Фиг. 2. Превентивная модель эндометриоза (перорально. Эксперимент) Применение соединения согласно изобретению (пример 4) приводит в названных дозировках после орального применения к значительному уменьшению эндометриальных повреждений. Статистика: ** р<0.01, непарное 1-испытание, кроме животных: 1 животное контрольной группы и 3 животных лечащейся группы из-за роста повреж- 69 028830
дений в кишечнике.
Фиг. 3. Активация макрофаг. Пероральное применение примера 4 привело в модели эндометриоза на мышах к значительному уменьшению количества активизированных макрофагов в перитонеальной жидкости по сравнению с контролем лекарственной основы (доказательство в РАС8) **** р<0.001 в киспытании.
Антагонизм рецепторов ЕР4 человека соединениями согласно изобретению
- 70 028830
28 1.22Е-7
29 2.19Е-7
30 З.О1Е-8
31 4.28Е-8
32 2.74Е-8
33 2.87Е-8
34 3.94Е-8
35 3.38Е-8
36 1.31Е-8
37 3.78Е-6
38 7.42Е-7
39 7.68Е-7
40 7.83Е-8
41 9.67Е-8
42 2.39Е-7
43 5.46Е-8
44 4.21Е-7
45 1.34Е-8
46 1.24Е-8
47 2.56Е-8
48 9.95Е-8
49 6.15Е-8
50 3.36Е-8
51 9.55Е-8
52 3.59Е-8
53 3.53Е-8
54 1.76Е-8
55 1.17Е-7
56 2.38Е-7
57 2.39Е-7
58 1.74Е-7
59 1.69Е-8
60 1.98Е-8
61 1.67Е-7
62 1.86Е-7
63 1.17Е-7
64 1.38Е-7
65 1.33Е-7
66 1.61Е-8
67 3.69Е-8
68 3.63Е-8
69 1.55Е-7
70 2.46Е-6
71 8.72Е-7
72 8.25Е-8
73 3.82Е-7
74 8.72Е-8
75 2.14Е-8
76 4.13Е-8
77 4.92Е-8
78 7.43Е-8
79 1Ό6Ε-7
80 6.83Е-8
81 1.23Е-7
82 1.34Е-7
83 1.22Е-7
84 1.43Е-7
85 1.86Е-6
- 71 028830
86 2.45Е-7
87 2.09Е-7
88 2.1Е-6
89 3.64Е-6
90 2.86Е-6
91 1.13Е-7
92 8.0Е-6
93 7.33Е-7
94 1.95Е-7
95 1.03Е-6
96 1.65Е-8
97 4.12Е-7
98 1.12Е-7
99 1.71Е-6
100 1.58Е-7
101 9.89Е-7
102 2.83Е-6
103 3.11Е-6
104 6.44Е-8
105 6.43Е-8
106 4.37Е-8
107 4.33Е-7
108 1.19Е-7
109 1.78Е-7
ПО 1.18Е-6
111 6.12Е-7
112 3.46Е-8
113 5.95Е-8
114 6.42Е-9
115 1.16Е-8
116 2.22Е-8
117 2.21Е-8
118 3.62Е-8
119 4.37Е-8
120 6.3Е-8
121 1.0Е-7
122 4.64Е-7
123 5.15Е-8
124 9.43Е-8
125 2.57Е-7
126 1.18Е-7
127 3.05Е-7
128 1.11Е-7
129 9.44Е-7
130 1.43Е-8
131 4.8Е-7
132 2.45Е-8
133 7.0Е-9
134 1.36Е-7
135 3.4Е-7
136 3.25Е-7
137 1.86Е-8
138 5.67Е-7
139 2.52Е-7
140 1.76Е-7
141 1.53Е-8
142 4.16Е-9
143 5.19Е-9
- 72 028830
Ссылки
Ошйюе Ь С; ΕηΟοηιεΙποδΐδ; Ν Εη§11 Мей 2010;362:2389-98.
С ΙΕ δ К ипа Е, Науака\уа 8, 8идЕа К, Ктикахуа Ν, А1еетиггатап δ, ΝοιηοΙο Ν, Уатато1о Т, Нопйа М: 1псгеавей εχρΓβδδΐοη о£ сус1оохудепаве-2 ϊη 1оса1 Ιβδΐοηδ о£ епйоте1по81§ райепЕ. Ат 1 Пергой. 1ттипо12002; 48:50-56.
8а1ев К 1 апй 1аЬЬоиг Η Ν; Сус1оохудепаве οηζγηιοδ апй ргов1ад1апйт§ ΐη раОкйоду о£ (Ее епйотеПгит. Пергойисйоп (2003) 126, 559-567.
8(га((оп Р апй Вегк1еу К 1; С Иго πιο ре1\4с рат апй епскэιηείΓΪοδΐδ: (гап*ч1а( 1опа 1 ехййепсе о£ (Ее ΓοΙηΙίοηδΗίρ апй ПпрПсаОот; Нитап Кергойисйоп ЕГрйа1е, т.0, №0 стр. 1-21,2010.
РеЕадйа Е, Ногпипд ϋ, δεΐΐζ С, РатПпапп Т, ОегЕпдег С, Εηΐδΐ 8, Баггеп Б, 8ΐΓθ\νϊ1ζ1<ϊ Т; Кейисей реЕйс рат ΐη луотеп ννΐίΕι епйотеПкЩв: сГПсасу о£ 1опд-1егт Й1еподев11геа1теп1; АгсН Оупесо! Ο6δΙεΙ, 2012 янв.;285(1): 167-73.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    в которой
    К1а означает Н или С1-С5-алкил,
    К1Ъ означает Н, С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, С3-С6-циклоалкил-(СН2)т, С3-С6-гетероциклоалкил(СН2)п, С1-С5-алкокси-С1-С3-алкил или С1-С5-диалкиламино-С1-С3-алкил, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, морфолина и пирролидина, и причем присутствующие, при необходимости, алкильные или циклоалкильные остатки могут быть замещены одно- или многократно, одинаково или различно С1-С5-алкилом, гидрокси или С1-С5-алкилсульфонилом,
    К4 означает Н, Р, С1, С1-С2-алкил или С1-С2-алкокси,
    А означает КО-СО(СН2)р,
    причем К означает Н или С1-С2-алкил,
    т означает 0 или 1,
    п означает 0 или 1, р означает 0, и
    К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Н, Р, С1, С1-С3-алкил или С1-С2-алкокси, К9 означает С1-С5-алкил, С2-С5-алкенил, С2-С5-алкинил, С3-С6-циклоалкил-(СН2)п или С1-С7-алкокси-С2-С5-алкил,
    и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина.
  2. 2. Соединения по п.1, причем К1а означает Н или метил,
    К1Ъ означает Н, С1-С2-алкил, винил, циклопропил-(СН2)т, С3-С6-гетероциклоалкил-(СН2)п, метокси- 73 028830
    С1-С2-алкил или (Н^диметиламино)метил, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, 1,4диоксана, морфолина и пирролидина, и присутствующие, при необходимости, алкильные или циклоалкильные остатки могут быть замещены одно- или многократно, одинаково или различно метилом, гидрокси или метилсульфонилом,
    К4 означает Н, Р, С1, метил или метокси,
    А означает КС)-СС)(СН2)р,
    причем К означает Н или С1-С2-алкил,
    т означает 0 или 1,
    п означает 0 или 1,
    р означает 0, и
    К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Н, Р, С1, метил или метокси, и
    К9 означает С1-С3-алкил, аллил, пропаргил, С3-С4-циклоалкил-(СН2)п или метоксиэтил, и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина.
  3. 3. Соединения по п.1, причем
    К1а означает Н или метил,
    К1Ь означает Н, С1-С2-алкил, винил, циклопропил-(СН2)т, С3-С6-гетероциклоалкил-(СН2)п, метоксиС1-С2-алкил или (Н^диметиламино)метил, причем присутствующая, при необходимости, гетероцикличная единица предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, 1,4диоксана, морфолина и пирролидина, и присутствующие, при необходимости, алкильные или циклоалкильные остатки могут быть замещены одно- или многократно, одинаково или различно метилом, гидрокси, или метилсульфонилом,
    К4 означает Н, Р, С1, метил или метокси,
    А означает ΕΟ-ΟΟ^^^ причем К означает Н, т означает 0 или 1, п означает 0 или 1, р означает 0, и
    К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Н, Р, С1, метил или метокси,
    К9 означает С1-С3-алкил, аллил, пропаргил, С3-С4-циклоалкил-(СН2)п или метоксиэтил, и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина.
  4. 4. Соединения по п.1, причем
    К1а означает Н,
    К1Ь означает метоксиметил,
    К4 означает Н, Р, С1, метил или метокси,
    А означает ^-^(^^,
    причем К означает Н,
    - 74 028830
    η означает 0 или 1, р означает 0, и
    К7, К8 соответственно независимо друг от друга означают Н, Р, С1, метил или метокси,
    К9 означает С1-С3-алкил, аллил, пропаргил, С3-С4-циклоалкил-(СН2)п или метоксиэтил,
    и их изомеры, диастереомеры, энантиомеры, сольваты и соли или клатраты циклодекстрина.
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из группы, которая содержит следующие соединения: метил-1-аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат,
    1- аллил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    метил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    метил-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат, 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, метил-4-хлор-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат, 4-хлор-1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2-(9-этил-7-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-(9-этил-5-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-(9-этил-8-фтор-9Н-карбазол-3-ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1 -(циклопропилметил)-2- [9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3 -ил] -1 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- (циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-ил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-(9-аллил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- (циклопропилметил)-2-(9-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1 -(циклопропилметил)-2- [9-(циклопропилметил)-9Н-карбазол-3 -ил] -1 Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота,
    2- [9-(циклопропилметил)-9Н-карбазол-3 -ил] -1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота,
    этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат, 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-(5-этил-5Н-пиридо[3,2-Ь]индол-2-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- (циклопропилметил)-2-(9-этил-6-метокси-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, этил-1 - [2-(диметиламино)этил] -2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1 Н-бензимидазол-5 -карбоксилат,
    1- [2-(диметиламино)этил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-изопропил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат, 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-изопропил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, метил-1-этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат, 2-(9-аллил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, этил-1-(2-метоксиэтил)-2-[9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат,
    1 -(2-метоксиэтил)-2- [9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-3 -ил] -1 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат, 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- (циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метокси-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    - 75 028830
    1- (циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-метокси-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-3-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-бета-карболин-6-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 1-(циклопропилметил)-2-(5-этил-5Н-пиридо[4,3-Ь]индол-8-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- (циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-6-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- (циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 1-(циклопропилметил)-2-(9-этил-9Н-пиридо[2,3-Ь]индол-6-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1-(2-циклопропилэтил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 1-(2-метоксиэтил)-2-(9-пропил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 1-(2-метоксиэтил)-2-[9-(проп-2-ин-1-ил)-9Н-карбазол-3-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1-(циклопропилметил)-2-(9-пропил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- [(2,2-диметилциклопропил)метил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    этил-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-[9-(циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-ил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2-[9-(циклобутилметил)-9Н-карбазол-3-ил]-1-(циклопропилметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
    кислота,
    1- (циклопропилметил)-2-(9-этил-1-метил-9Н-бета-карболин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(оксетан-2-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота, 2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[(2К)-2-гидрокси-3-метоксипропил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая
    кислота,
    2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил) -1-[(28)-2 -гидрокси-3 -метоксипропил] -1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота,
    2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-[2-(метилсульфонил)этил]-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1 -(2-циклопропил-2-гидроксиэтил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3 -ил)-1Н-бензимидазол-5 -карбоновая кислота,
    1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1-(1,4-диоксан-2-ил метил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    1- (1,4-диоксан-2-ил метил)-2-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2- (9-этил-6-метил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2-(6-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота,
    2-(8-хлор-9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-4-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.
  6. 6. Антагонист рецептора ЕР4, представляющий собой соединение формулы (I), как определено в одном из пп.1-5.
  7. 7. Применение соединения формулы (I), как определено в одном из пп.1-5, для лечения и/или профилактики эндометриоза.
  8. 8. Применение соединения, как определено в одном из пп.1-5, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики эндометриоза.
  9. 9. Лекарственное средство, содержащее соединение, как определено в одном из пп.1-5, обладающее свойствами антагониста рецептора ЕР4.
  10. 10. Лекарственное средство по п.9 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным вспомогательным веществом.
    - 76 028830
  11. 11. Лекарственное средство по п.9 или 10 для лечения и/или профилактики эндометриоза.
    - 77 028830
EA201591087A 2012-12-06 2013-12-03 Новые производные бензимидазола в качестве антагонистов рецептора ep4 EA028830B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195849 2012-12-06
PCT/EP2013/075309 WO2014086739A1 (de) 2012-12-06 2013-12-03 Neuartige benzimidazolderivate als ep4-antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591087A1 EA201591087A1 (ru) 2015-12-30
EA028830B1 true EA028830B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=47325927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591087A EA028830B1 (ru) 2012-12-06 2013-12-03 Новые производные бензимидазола в качестве антагонистов рецептора ep4

Country Status (41)

Country Link
US (1) US9708311B2 (ru)
EP (1) EP2928884B1 (ru)
JP (1) JP6367822B2 (ru)
KR (1) KR20150092248A (ru)
CN (1) CN104854098B (ru)
AP (1) AP3862A (ru)
AR (1) AR093840A1 (ru)
AU (1) AU2013354226B2 (ru)
BR (1) BR112015012555B1 (ru)
CA (1) CA2893630C (ru)
CL (1) CL2015001508A1 (ru)
CR (1) CR20150296A (ru)
CU (1) CU20150056A7 (ru)
CY (1) CY1119200T1 (ru)
DK (1) DK2928884T3 (ru)
EA (1) EA028830B1 (ru)
EC (1) ECSP15022555A (ru)
ES (1) ES2637738T3 (ru)
GT (1) GT201500138A (ru)
HK (1) HK1210139A1 (ru)
HR (1) HRP20171200T1 (ru)
IL (1) IL239026A0 (ru)
JO (1) JO3431B1 (ru)
LT (1) LT2928884T (ru)
MA (1) MA38146B1 (ru)
ME (1) ME02950B (ru)
MX (1) MX2015007135A (ru)
MY (1) MY175272A (ru)
NI (1) NI201500077A (ru)
NZ (1) NZ707825A (ru)
PE (1) PE20151065A1 (ru)
PH (1) PH12015501289A1 (ru)
PL (1) PL2928884T3 (ru)
PT (1) PT2928884T (ru)
RS (1) RS56121B1 (ru)
SI (1) SI2928884T1 (ru)
TN (1) TN2015000250A1 (ru)
TW (1) TWI613198B (ru)
UA (1) UA115576C2 (ru)
UY (1) UY35177A (ru)
WO (1) WO2014086739A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9492460B2 (en) * 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
EP2961747B1 (en) 2013-02-27 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
SG11201601870VA (en) 2013-10-01 2016-04-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds for affinity chromatography and for extending the half-life of a therapeutic agent
TW201607943A (zh) * 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
PL3087071T3 (pl) * 2013-12-24 2019-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Związki tricykliczne jako środki przeciwrakowe
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
CA3019380A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
JP2019513709A (ja) 2016-04-01 2019-05-30 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． ステロイドホルモン薬学的組成物
HUE056716T2 (hu) 2016-09-30 2022-03-28 Vertex Pharma Cisztás firbrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások, és eljárások a modulátor elõállítására
DK3551622T3 (da) 2016-12-09 2020-11-23 Vertex Pharma Modulator af transmembrankonduktansregulator af cystisk fibrose, farmaceutiske sammensætninger, behandlingsfremgangsmåder og fremgangsmåde til fremstilling af modulatoren
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
CR20190559A (es) 2017-05-18 2020-02-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de fenilo como moduladores del receptor de pge2
CN110621666A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 N-取代吲哚衍生物
US11446298B2 (en) 2017-05-18 2022-09-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
TW201900179A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
WO2018210988A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3069226A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018309043B2 (en) 2017-08-02 2022-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
TWI719349B (zh) 2017-10-19 2021-02-21 美商維泰克斯製藥公司 Ｃｆｔｒ調節劑之結晶形式及組合物
AU2018380426B2 (en) 2017-12-08 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3820469A4 (en) * 2018-07-11 2022-04-13 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 INHIBITORS AND USE THEREOF
CN113527206B (zh) * 2020-04-17 2022-12-30 上海中泽医药科技有限公司 一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途
EP4245301A4 (en) 2020-11-13 2024-08-21 Ono Pharmaceutical Co CANCER TREATMENT BY COMBINED USE OF AN EP4 ANTAGONIST AND AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
US12016847B2 (en) 2021-03-12 2024-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating prostate cancer
KR102708701B1 (ko) * 2021-12-27 2024-09-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011439A2 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
WO2011102149A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Raqualia Pharma Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1167680C (zh) 1999-12-27 2004-09-22 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
AU2541301A (en) 2000-01-18 2001-07-31 Schering Ag Drospirenone for hormone replacement therapy
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
AU2003214525B2 (en) 2002-04-12 2008-09-25 Pfizer Inc. Use of EP4 receptor ligands in the treatment of IL-6 involved diseases
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
PL376683A1 (pl) 2002-11-15 2006-01-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Podstawione indolopirydyny jako związki przeciwinfekcyjne
US6949564B2 (en) 2002-12-18 2005-09-27 Pfizer Inc. NPY-5 antagonists
CA2514220C (en) 2003-01-29 2012-02-28 Pharmagene Laboratories Limited Ep4 receptor antagonists
CA2520281A1 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa recept or complex
TW200512147A (en) 2003-07-25 2005-04-01 Black Clawson Converting Machinery Inc Method and apparatus for splicing webs
EP1663979B1 (en) 2003-09-03 2013-10-09 RaQualia Pharma Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
RU2006137076A (ru) 2004-04-20 2008-04-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Комбинации, содержащие лиганды рецептора альфа-2-дельта
JP2008504233A (ja) 2004-04-23 2008-02-14 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 転写因子調節化合物およびその使用法
CA2565660C (en) 2004-05-04 2009-11-03 Pfizer Inc. Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
DE602005026867D1 (de) * 2005-01-19 2011-04-21 Biolipox Ab Entzündungshemmende indol-derivate
ES2392192T3 (es) 2006-04-24 2012-12-05 Merck Canada Inc. Derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4
US7732447B2 (en) * 2006-06-22 2010-06-08 Cephalon, Inc. Fused [d]pyridazin-7-ones
GB0614066D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2904318B1 (fr) * 2006-07-27 2011-02-25 Scras Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
WO2008017164A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands
EP2114877B1 (en) 2007-02-26 2012-12-26 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
DE102007011105A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
WO2009005076A1 (ja) 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. アミド化合物
US20100204487A1 (en) 2007-08-09 2010-08-12 Ian Davies Process for making thiophene carboxamide derivatives
JP5536773B2 (ja) 2008-08-14 2014-07-02 ベータ・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのヘテロ環式アミド誘導体
WO2010117639A2 (en) 2009-03-31 2010-10-14 The Texas A&M University System Inhibition of prostglandin e2 receptors for the treatment of endometriosis
US20110059962A1 (en) 2009-04-22 2011-03-10 Alekshun Michael N Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
TW201607943A (zh) * 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011439A2 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
WO2011102149A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Raqualia Pharma Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAPIJANSKAITE B. ET AL.: CHEMINE TECHNOLOGIJA, no. 2, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 57-62, XP009175546, 9-ethyl-3-(1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazole; page 58; example 8 *

Also Published As

Publication number Publication date
RS56121B1 (sr) 2017-10-31
UY35177A (es) 2014-06-30
JP6367822B2 (ja) 2018-08-01
SI2928884T1 (sl) 2017-09-29
TN2015000250A1 (en) 2016-10-03
US9708311B2 (en) 2017-07-18
CY1119200T1 (el) 2018-02-14
US20160214977A1 (en) 2016-07-28
DK2928884T3 (en) 2017-09-11
CN104854098B (zh) 2018-01-09
KR20150092248A (ko) 2015-08-12
MA38146B1 (fr) 2018-08-31
GT201500138A (es) 2017-10-05
AU2013354226B2 (en) 2017-09-14
PT2928884T (pt) 2017-08-25
CU20150056A7 (es) 2015-10-27
ES2637738T3 (es) 2017-10-16
CA2893630C (en) 2021-02-23
EA201591087A1 (ru) 2015-12-30
LT2928884T (lt) 2017-08-25
HK1210139A1 (en) 2016-04-15
ECSP15022555A (es) 2016-01-29
AP3862A (en) 2016-10-31
BR112015012555A2 (pt) 2017-07-11
EP2928884A1 (de) 2015-10-14
AP2015008463A0 (en) 2015-05-31
CR20150296A (es) 2015-08-10
TW201422608A (zh) 2014-06-16
CL2015001508A1 (es) 2015-07-24
MA38146A1 (fr) 2018-01-31
BR112015012555B1 (pt) 2022-02-15
AR093840A1 (es) 2015-06-24
NI201500077A (es) 2016-02-15
MY175272A (en) 2020-06-17
NZ707825A (en) 2019-06-28
PL2928884T3 (pl) 2017-11-30
AU2013354226A1 (en) 2015-06-18
PH12015501289B1 (en) 2015-08-24
TWI613198B (zh) 2018-02-01
PH12015501289A1 (en) 2015-08-24
WO2014086739A1 (de) 2014-06-12
JO3431B1 (ar) 2019-10-20
HRP20171200T1 (hr) 2017-12-15
IL239026A0 (en) 2015-07-30
JP2016501241A (ja) 2016-01-18
ME02950B (me) 2018-07-20
MX2015007135A (es) 2016-02-05
EP2928884B1 (de) 2017-05-24
UA115576C2 (uk) 2017-11-27
PE20151065A1 (es) 2015-08-19
CA2893630A1 (en) 2014-06-12
CN104854098A (zh) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028830B1 (ru) Новые производные бензимидазола в качестве антагонистов рецептора ep4
US10730856B2 (en) Benzimidazole derivatives as EP4 ligands
AU2007281747B2 (en) Indole compounds
ES2462341T3 (es) Derivados heterocíclicos como inhibidores de histona desacetilasas (HDAC)
AU2017265027A1 (en) Heterocyclic modulators of lipid synthesis
JP5621148B2 (ja) ５−ｈｔ２ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体
JP2016155832A (ja) エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
JP2003512369A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
WO2020210828A1 (en) (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
EA014470B1 (ru) Индолсульфонамидные модуляторы рецепторов прогестерона
HRP20050362A2 (en) 3-phenyl substituted pyridoindolone, preparation and therapeutic use thereof
KR102532912B1 (ko) 자궁 내막증 치료용 인돌의 신규 유도체
JP2010195774A (ja) ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ