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JP6285866B2 - 天然複合ホルモン補充製剤および療法 - Google Patents

天然複合ホルモン補充製剤および療法 Download PDF

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Description

[関連出願の相互参照]
本出願は以下の米国仮特許出願：２０１１年１１月２３日出願の米国仮特許出願第６１／５６３，４０８号「天然複合ホルモン補充療法」；２０１２年６月１８日出願の米国仮特許出願第６１／６６１，３０２号「エストラジオール製剤」；および２０１２年６月２０日出願の米国仮特許出願第６１／６６２，２６５号「プロゲステロン製剤」の優先権を主張する。前述の出願はすべてその全開示を本明細書に参照により組み入れる。
本開示は、それぞれ本明細書において以下で定義される、エストロゲンおよびプロゲステロン欠乏状態の治療に関する閉経前期、閉経周辺期、閉経期および閉経後期の女性の治療のためにエストラジオールおよびプロゲステロンをそれぞれ単独でまたは組み合わせて提供する製剤を用いる、天然エストロゲンおよびプロゲステロン補充療法に関する。
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、十分なホルモンが生成されない女性においてホルモンレベルを増加させるように設計された薬剤の群の１つ以上の使用を含む医学的処置である。ＨＲＴは、対象が閉経前期、閉経周辺期、閉経期または閉経後期であるかにかかわらず、少なくなった循環エストロゲンおよびプロゲステロンホルモンにより引き起こされる症状を鎮静および予防することができる。しかしながら、閉経期の各段階には特定の病態が存在し得る。
ＨＲＴは現在さまざまな形態で利用可能である。１つの療法は低用量の１つ以上のエストロゲンの投与を含む。別の療法はプロゲステロンまたはプロゲスチンと呼ばれる化学類似体の投与を含む。プロゲステロン投与は、他の病態を治療するとともに、例えば、子宮内膜増殖症（肥厚）を含む、エストロゲン投与からの特定の望ましくない副作用を減少させるように作用し、子宮内膜癌の発生率を低減する。
用量投与のタイミングは周期的に変わることが多く、エストロゲンを毎日服用し、プロゲステロンを毎月約２週間服用する方法は「周期間欠」または「間欠併用ＨＲＴ」とよく称される。この方法は自然な月経周期を模倣することを意図し、一般的にはプロゲステロンが止まった後の月経と同様の月経を引き起こす。この処方計画は閉経周辺期または閉経期に入ったばかりの女性においてもっとも一般的に用いられる。代替の連続方法ではこうした女性において不正出血を引き起こすことが多いためである。エストロゲンおよびプロゲステロンの両方を毎日一定用量服用する代替方法は「連続併用ＨＲＴ」と呼ばれる。この方法は通常は無月経を引き起こし、女性が閉経期に入ってしばらくした後に用いられることがもっとも多い。
さまざまな形態のエストロゲン、およびさまざまな形態のプロゲステロンはＨＲＴにおいて、例えば、タブレット、カプセルおよびパッチを含む、さまざまな投与形態によって用いられる。
人体より自然に生成されるホルモンと化学構造が同等の「生物学的同等」ホルモンを用いることができ、天然ホルモン補充療法、またはＮＨＲＴとよく称される。
これらの天然または生物学的同等ホルモンはさまざまな成分から、エストラジオール、エストロン、またはエストリオール（３つの主要なエストロゲン）および人体において自然発生する（内因性）プロゲステロンの化学構造および効果と一致するように製剤される。
現在、生物学的同等エストラジオールはブランドおよびジェネリック両方のＦＤＡ認可バージョンで入手可能である。ＦＤＡ認可のＨＲＴ用生物学的同等プロゲステロンは、プロメトリウム（Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ；登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、イリノイ州アボットパーク）として商業的に認識される単体ブランド薬、ならびに開発者よりジェネリック認可された、Ｔｅｖａ（イスラエル）およびＳｏｆｇｅｎ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ（ニューヨーク）より提供されるジェネリック製品として入手可能である。プレンプロ（Ｐｒｅｍｐｒｏ；登録商標）およびプレムフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ；登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．傘下のＷｙｅｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ニューヨーク）のような他の製品は、プレマリン（雌馬の尿由来のエストロゲン）および合成メドロキシプロゲステロン酢酸エステルを含む連続併用および周期間欠製品の両方を提供する。他の製品も入手可能である。しかしながら、生物学的同等エストラジオールおよび生物学的同等プロゲステロンの組み合わせを含むＦＤＡ認可製品は今日市場に存在しない。
本開示の各種実施形態によると、可溶化エストラジオールならびに微粒子化および／または部分もしくは完全可溶化プロゲステロンの医薬製剤による周期間欠および連続併用投与を含む天然ホルモン補充療法が提供される。毎日一緒に投与されるエストラジオールならびに微粒子化および／または部分もしくは完全可溶化プロゲステロンは、単一の単位用量または別々の単位用量で、一般的にはソフトカプセル中に組み合わせることができる。タブレットまたはカプセルの２８日または１ヶ月の処方計画は、コンプライアンスを向上するため投与日が記載された単一のブリスターパックに包装することができる。それぞれ、天然ホルモン製剤、およびこれらの製剤のホルモン補充療法における使用のさまざまな例を以下に記載する。
本明細書に組み入れられ、本明細書の一部を形成する添付の図面は本開示について例示し、本明細書とともにさらに本開示の原理を説明し、当業者が開示実施形態を製造および使用することを可能にする。
各種実施形態による充填材料の例となる製造プロセスを示す。 各種実施形態によるソフトゲル材料の例となる製造プロセスを示す。 各種実施形態による例となる製造プロセスを示す。 実施例１０において得られる粒子分布のグラフを示す。
しばしば、所定の病態を治療するには医薬品のより高い推奨経口投与用量が必要である。多くの活性成分は治療が必要な患者に完全には吸収されないためである。換言すると、例えば、プロゲステロンのような薬剤のより良く吸収される形態、または対象間での、単独のもしくはエストラジオールと組み合わせたプロゲステロンの吸収のより良い一貫性を提供する形態は、現在推奨されているものより低い有効性成分含量で投与することができ、他の潜在的な利点とともに、副作用プロファイルの低減または最小化をもたらす可能性がある。
（定義）
「微粒子化プロゲステロン」の語は、本明細書において用いられる場合、約１５ミクロン未満のＸ５０粒径値を有する、および／または約２５ミクロン未満のＸ９０粒径値を有する微粒子化プロゲステロンを含む。
「Ｘ５０」の語は、本明細書において用いられる場合、試料中の粒子の１／２の直径が所定の数より小さいことを意味する。例えば、５ミクロンのＸ５０を有する微粒子化プロゲステロンは、所定の微粒子化プロゲステロンの試料について、粒子の１／２が５ミクロン未満の直径を有することを意味する。同様に、「Ｘ９０」の語は、試料中の粒子の９０パーセント（％）の直径が所定の数より小さいことを意味する。
「中鎖」の語は、本明細書において用いられる場合、Ｃ４〜Ｃ１８、とくにＣ６〜Ｃ１２物質、グリセロールの脂肪酸エステル、脂肪酸、ならびにこうした物質のモノ、ジ、およびトリグリセリドを含む、いずれかの中鎖炭素含有物質を意味する。
「均一分布」の語は、同様の有効性成分含量および同一のＵＳＰ溶解装置でプロメトリウムと比較した溶解試験におけるプロゲステロンの均一な分散、可溶性、または凝集の欠如の少なくとも１つを意味する。
「生物学的利用能」の語は、本明細書において用いられる場合、血液（血清または血漿）中の活性成分（例えば、プロゲステロン、エストラジオールまたはエストロン）の濃度を意味する。相対生物学的利用能は時間に対する血液（血清または血漿）中の濃度として測定することができる。生物学的利用能を測定および評価するには、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、および任意でＴｍａｘを含む適切なメトリクスにより割り出される他の薬物動態（ｐＫ）指標を用いてもよい。
「ＡＵＣ」の語は、本明細書において用いられる場合、時間経過に伴うプロゲステロン、エストラジオールまたはエストロンの血中濃度の変化を表す曲線下領域を指す。
「Ｃｍａｘ」の語は、本明細書において用いられる場合、時間経過に伴うプロゲステロン、エストラジオールまたはエストロンの血中濃度の変化を表す曲線上に示される血中濃度の最大値を指す。
「Ｔｍａｘ」の語は、本明細書において用いられる場合、プロゲステロン、エストラジオールまたはエストロン血中濃度が最大値に達するのにかかる時間を指す。
総括してＡＵＣ、Ｃｍａｘ、および任意でＴｍａｘは、動物または人間の対象におけるプロゲステロンのような特定の薬剤製品の薬物動態反応を特徴づけることができる主要な薬物動態パラメータである。
「可溶化剤」の語は、本明細書において用いられる場合、例えば限定なしに、溶剤、共溶剤、界面活性剤、乳化剤、油および担体のような、適切な医薬的に許容可能な付形剤を含む、エストラジオールの可溶性を向上させるのに用いることができるいずれかの物質または物質の混合物を意味する。
「付形剤」の語は、本明細書において用いられる場合、医薬製品の製剤に用いられる担体、溶剤、油、潤滑剤等のような非活性医薬成分（「ＡＰＩ」）物質を指す。それらは一般的には、米国食品医薬品局より公表されているものを含む、構築された政府基準によると、人間を含む動物への投与に安全である。
「油」の語は、本明細書において用いられる場合、本明細書に記載されるような微粒子化プロゲステロンを含む、いずれかの適切なプロゲステロン、出発材料、または前躯体を懸濁および／または可溶化する、ピーナッツ油以外の、いずれかの医薬的に許容可能な物質であってもよい。より具体的には、油は、例えば限定なしに、一般的には少なくとも１つのモノ、ジ、およびトリグリセリド、これらの誘導体、またはこれらの組み合わせからなる中鎖脂肪酸を含むことができる。
「完全可溶化プロゲステロン」は、本明細書において用いられる場合、溶液中で約１００％であるプロゲステロンを意味する。
「部分可溶化プロゲステロン」は、本明細書において用いられる場合、約１００％未満のいずれかの可溶化の状態であるプロゲステロンを意味する。
（説明）
本明細書では、以下の製剤：プロゲステロンを含まない可溶化エストラジオール；エストラジオールを含まない微粒子化プロゲステロン；部分可溶化プロゲステロンを含む微粒子化プロゲステロン；微粒子化プロゲステロンを含む可溶化エストラジオール；部分可溶化プロゲステロンと組み合わせた微粒子化プロゲステロンを含む可溶化エストラジオール；および可溶化プロゲステロンを含む可溶化エストラジオールが提供される。本明細書において提供される根本的な製剤コンセプトは、他の天然または合成形態のエストラジオールおよびプロゲステロンで用いてもよい。微粒子化の詳細、態様および実施形態を本明細書においてさらに定義する。
一般的には、本明細書に記載される医薬製剤は、充填カプセル、一般的には、例えば限定なしに、ソフトゼラチンカプセルを含む、当技術分野において周知の１つ以上の材料のソフトカプセルとして調製および投与される。本明細書に記載されるような、微粒子化プロゲステロンは、標準的な技術を用いてタブレットまたは他の周知の経口投与される投与形態での投与用に調製することもできる。
本開示の別の態様は、微粒子化プロゲステロン、部分可溶化プロゲステロンを含む微粒子化プロゲステロンおよび完全可溶化プロゲステロンの医薬製剤を含み、前記製剤は治療対象において、同等の有効性成分含量で投与される場合プロメトリウム（登録商標）により提供される生物学的利用能と比較して増加したプロゲステロンの生物学的利用能を提供することができる。
各種態様および実施形態によると、可溶性割合（すなわち、溶液に入る溶質の割合）は
重要である。溶液全体の重量に対するエストラジオールの重量比も、本明細書において議論される、意図する投与量のため重要である。とくに、カプセルによって容易に投与することができるある量の溶液中のエストラジオールの標的用量を得ることが望ましい。例えば、カプセル中のエストラジオールの用量を約０．１２５ｍｇ〜約２ｍｇとすることが望ましい場合、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、好適には約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、より好適には約３２５ｍｇの総溶液重量を有することも望ましい。各種実施形態では、総溶液に対するエストラジオールの重量比は、約０．１２５：５０ｍｇ〜約０．１２５：１０００ｍｇ、約１ｍｇ：５００ｍｇ〜約１ｍｇ：５０ｍｇ、約１ｍｇ：２５０ｍｇ〜約１ｍｇ：６０ｍｇ、約１ｍｇ：１００ｍｇ〜約１ｍｇ：６６ｍｇ、約２ｍｇ：５０ｍｇ〜約２ｍｇ：１０００ｍｇである。各種実施形態では、単回投与製品の標的は３２５ｍｇであり、複合製品（例えば、２つ以上のステロールＡＰＩ）の標的充填重量は６５０ｍｇである。
本開示の他の態様は、等用量のプロメトリウムと比較した場合、一般的には可溶化エストラジオールと組み合わせた、本開示のプロゲステロンの製剤におけるプロゲステロンのより均一な溶解、ならびに患者内および患者間の血中濃度のばらつきの低減をさらに提供する。血中濃度のばらつきは、投与後の同等のサンプリング時間でも比較される。理論により限定されるものではないが、これらの態様は各製剤中の可溶化プロゲステロンの割合により影響されると考えられ、こうしたプロゲステロンのより均一な溶解、ならびにより低い患者内および患者間の血中濃度のばらつきは、総プロゲステロンに対する可溶化プロゲステロンのより大きな割合により影響される。プロゲステロンを含む本製剤は食効の低減にも関係し得る。
同一のＵＳＰ装置を用いる同等の有効性成分含量のプロメトリウムの溶解と比較して本開示の製剤中のプロゲステロンのより均一な溶解は、以下の実施例に記載されるものを含む、ＡＰＩ溶解試験用に構築された標準的な技術を用いて測定することができる。
プロメトリウムと比較して本開示に従って製剤されたプロゲステロンの患者内および患者間のばらつきの低減は、以下に記載するもののような摂食バイオ実験によって示すことができる。
本開示の他の態様は、それぞれ治療が必要な対象における、それぞれ非毒性で効果的な量での、本明細書に記載されるような製剤であって、プロゲステロンが人間を含む動物の：子宮内膜増殖症；続発性無月経；前記動物が短い子宮頸部を有する場合、早産；および補充プロゲステロンで治療される他の病態または病状（総括して、「プロゲステロン欠乏状態」）を治療するための前記製剤中の少なくとも１つのＡＰＩである、製剤の使用、ならびに本明細書に記載されるような製剤であって、エストラジオールが人間を含む動物の：例えば、血管運動症状を含む閉経期関連症状；例えば限定なしに、顔面紅潮および寝汗（血管運動症状）、睡眠障害、気分変動および外陰膣萎縮を含む、低エストロゲン症関連症状；ならびに補充エストロゲンで治療される骨粗鬆症および他の非閉経期病態または症状（総括して、「エストロゲン欠乏状態」）を治療するための前記製剤中の少なくとも１つのＡＰＩである、製剤の使用を含む。本明細書において用いられる場合、「治療」の語、またはその派生語は、本明細書に記載されるような製剤が予防的に、またはこうした製剤が投与される病態の発症後に投与される場合の記載される病態の部分または完全抑制と考える。本開示の目的のため、「予防」とは、本明細書に記載される障害のいずれか、およびその他から動物を保護するための活性成分の動物への投与を指す。
とくに指定のない限り、「天然」とは、本明細書において本明細書で議論されるホルモンを指して用いられる場合、人体において自然発生する（内因性の）ものの化学構造および効果と一致するように製剤される生物学的同等ホルモンを意味する。例となる天然エストロゲンはエストラジオール（１７β−エストラジオールおよびＥ２とも記載される）であり、天然プロゲスチンはプロゲステロンである。例となる周期／間欠処方計画は、１４〜１８日間毎日約０．１２５ｍｇ〜約２．０ｍｇのエストラジオールの投与、ならびにその後１０〜１４日間毎日約０．１２５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールおよび約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのプロゲステロンの投与を含む。周期／間欠処方計画は閉経期の女性に特に有用であり得る。本明細書に記載される製剤において用いられるエストラジオールの他の例となる有効性成分含量としては、限定なしに、０．１２５、０．２５、０．３７５、０．５０、０．６２５、０．７５、１．００、１．１２５、１．２５、１．３７５、１．５０、１．６２５、１．７５および２．００ｍｇが挙げられる。本明細書に記載される製剤において用いられるプロゲステロンの他の例となる有効性成分含量としては、限定なしに、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０および４００ｍｇが挙げられる。エストラジオールおよびプロゲステロンそれぞれのこれらの有効性成分含量は、本明細書に記載される製剤で単独でまたは組み合わせて投与することができる。
プロゲステロン活性医薬成分は、当業者により一般的に用いられる複数の方法のいずれか１つによって微粒子化することができる。各種実施形態では、微粒子化プロゲステロンは約１５ミクロン未満、約１０ミクロン未満、約５ミクロン未満、および／または約３ミクロン未満のＸ５０粒径値を有する。各種実施形態では、微粒子化プロゲステロンは約２５ミクロン未満、約２０ミクロン未満、および／または約１５ミクロン未満のＸ９０粒径値を有する。
粒径はいずれかの適切な方法で測定することができる。例えば、ベックマン・コールターＬＳ１３３２０レーザー回析式粒度分布測定装置（「ベックマン装置」）を用いて粒径を測定することができる。上述したように、粒径は各種メトリクス、例えば、Ｘ５０粒径、および／もしくはＸ９０粒径、または同様の粒径の記載により表すことができる。
ベックマン装置は分析用の試料を導入するためのさまざまなモジュールとともに用いることができる。ベックマン装置はＬＳ１３３２０ユニバーサルリキッドモジュール（「ＵＬＭ」）とともに用いることができる。ＵＬＭは０．０１７μｍ〜２０００μｍのサイズ範囲内の試料を懸濁させることができる。ＵＬＭは試料を感知ゾーンへ送達することができる液体ベースのモジュールである。ＵＬＭは試料をベックマン装置中に再循環させる。ＵＬＭは２つのホース、液体送達用の１つと排出用のもう１つを備える。用いられる総体積は１２５ｍＬ以下であり得る。約１ｍｇ〜約１０ｇの試料質量を用いることができる。ＵＬＭは、ＵＬＭ上のスロットに取り付けられたピンによってベックマン装置と相互作用することができる。ＵＬＭはさまざまな懸濁液、例えば、水、ブタノール、エタノール、クロロホルム、ヘプタン、トルエン、プロパノール、コールター１Ｂタイプ分散剤（「コールター１Ｂ」）、およびさまざまな他の懸濁液を用いることができる。界面活性剤を用いることもできるが、ポンプ速度は過剰なバブリングを抑制するように調節されるべきである。コールター１Ｂはアセトアルデヒド、エチレンオキシド、および／または１，４−ジオキサンの１つ以上を含むことができる。ベックマン装置は、フラウンホーファー光学モデルおよびミー理論を含む、さまざまな光学理論を用いるように構成することができる。
ベックマン装置はＵＬＭの使用中にベックマン装置を制御するためのソフトウェアを備えることができる。ソフトウェアは、例えば特に、ポンプ速度、気泡除去手順、洗い流し手順、超音波処理手順、および充填手順の使用を制御することができる。試料分析に関するパラメータを構成することもできる。例えば、分析時間を設定することができる。いずれかの適切な分析時間を用いることができるが、各種実施形態では、３０秒〜１２０秒、好適には３０秒〜９０秒の時間を用いることができる。
ベックマン装置はＬＳ１３３２０マイクロリキッドモジュール（「ＭＬＭ」）とともに用いることができる。ＭＬＭは０．４μｍ〜２０００μｍのサイズ範囲内の試料を懸濁させることができる。ＭＬＭは試料を感知ゾーンへ送達することができる液体ベースのモジュールである。ＭＬＭは撹拌器を備える。用いられる総体積は１２ｍＬ以下であり得る。ＭＬＭは、水性および非水性両方の、さまざまな懸濁液を用いることができる。
本明細書に記載されるようなエストラジオールおよびプロゲステロンのそれぞれは、以下の教示に従って単独で製剤することができる。これらの製剤は経口投与用に調製することができ、または相溶性に基づき、単一経口単位投与形態でのエストラジオールおよびプロゲステロンの共投与用に組み合わせることができる。
本開示のプロゲステロン製剤は医薬的に許容可能な油とのブレンドによって調製され、一般的には、油は少なくとも１つの中鎖脂肪酸、例えば少なくとも１つのモノ、ジ、もしくはトリグリセリド、これらの誘導体、またはこれらの組み合わせからなる中鎖脂肪酸を含む。例えば、限定なしに抗酸化剤、潤滑剤等を含む、他の付形剤が任意で添加される。微粒子化プロゲステロンの懸濁液を形成、または代替ではプロゲステロンを可溶化するのに十分な油が用いられる。
医薬的に許容可能な油は、限定なしに、カプロン脂肪酸；カプリル脂肪酸；カプリン脂肪酸；タウリン酸；ミリスチン酸；リノール酸；コハク酸；グリセリン；モノ、ジ、またはトリグリセリド、これらの組み合わせおよび誘導体；ポリエチレングリコール；ポリエチレングリコールグリセリド（ゲルシール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ；登録商標）；ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ ＳＡＳ、サン−プリースト、フランス）；プロピレングリコール；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ；登録商標）；ＳＡＳＯＬ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧＭＢＨ、ハンブルグ；ミグリオールとしてはミグリオール８１０、８１２、８１６および８２９が挙げられる）；カプロン酸／カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド；プロピレングリコールモノカプリレート；プロピレングリコールモノカプレート：（キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ；登録商標）ＰＧ−８および１０；キャプムルブランドはＡＢＩＴＥＣ、オハイオ州コロンバスが所有）；プロピレングリコールジカプリレート；プロピレングリコールジカプリレート；中鎖モノおよびジグリセリド（キャプムルＭＣＭ）；ジエチレングリコールモノエステル（２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）を含む）；ジエチレングリコールモノエチル；飽和ココナッツおよびパーム核油のエステルおよびこれらの誘導体；分留植物脂肪酸のトリグリセリド、これらの組み合わせおよび誘導体の少なくとも１つの使用を含む。
他の態様および実施形態では、プロゲステロンは、例えば限定なしに、十分な量の：トランスクトールおよびミグリオール；トランスクトール、ミグリオール、キャプムルＰＧ８および／またはＰＧ１０；キャプムルＭＣＭ；キャプムルＭＣＭおよび非イオン性界面活性剤；ならびにキャプムルＭＣＭおよびゲルシールを用いて完全に可溶化される。
これらの油のさまざまな比をプロゲステロンの完全可溶化に用いることができる。キャプムルＭＣＭおよび非イオン性界面活性剤は、例えば限定なしに：６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５および９０：１０を含む比で用いることができる。キャプムルＭＣＭおよびゲルシールは、例えば限定なしに、６：４、７：３、８：２および９：１を含む比で用いることができる。他の組み合わせとともに、本明細書において定義されるような、これらの油および／または可溶化剤、ならびにこれらの組み合わせを用い、本開示のエストラジオールおよびプロゲステロンの複合製剤を形成することができる。
これらの油の組み合わせは、プロゲステロンの所望の単位用量に応じて、部分可溶化プロゲステロンを生成することができる。単位投与形態当たりのプロゲステロンの量が多いほど、より少ないプロゲステロンが可溶化され得る。単位用量当たりの有効性成分含量の上限は、一般的には最終投与形態の実際のサイズによってのみ制限される。
各種実施形態では、エストラジオールは部分的に、実質的に、または完全に可溶化される。可溶化エストラジオールは、溶剤中で約：９０％可溶性；９３％可溶性；９５％可溶性；９７％可溶性；９９％可溶性；および１００％可溶性であるエストラジオールを含むことができる。可溶性は質量画分（％ｗ／ｗ）として表すことができる。
各種実施形態では、可溶化剤は溶剤または共溶剤の少なくとも１つから選択される。適切な溶剤および共溶剤としては、いずれかのモノ、ジまたはトリグリセリドおよびグリコール、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
エストラジオールの可溶化剤として用いることもできる、プロゲステロンについて上で参照した油に加えて、他の可溶化剤としては、例えば限定なしに、グリセリルモノおよびジカプリレート、プロピレングリコールならびに１，２，３−プロパントリオール（グリセロール、グリセリン、グリセリン）が挙げられる。
エストラジオール、プロゲステロンまたはこれらの組み合わせを含有する現在開示されている製剤の他の実施形態では、アニオン性および／または非イオン性界面活性剤を用いることができる。特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤が用いられる。例となる非イオン性界面活性剤としては、例えば限定なしに、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、およびステアリン酸の１つ以上を挙げることができる。さらなる実施形態では、非イオン性界面活性剤としては、商標トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）８０（登録商標）で市販されるポリソルベート８０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）を含む、ポリエチレンソルビトールエステルを挙げることができる。ポリソルベート８０は約６０％〜７０％のオレイン酸を含み、残部は主にリノール酸、パルミチン酸、およびステアリン酸を含む。ポリソルベート８０は製剤総質量の約５〜５０％の範囲内、特定の実施形態では約３０％の量で用いることができる。
さまざまな他の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、長鎖脂肪酸のグリセロールおよびポリエチレングリコールエステル、例えば、例えばゲルシール４４／１１およびゲルシール４４／１４を含む、ゲルシールとして市販される、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、および／またはラウロイルポリオキシル−３２グリセリドの１つ以上から選択される。これらの界面活性剤は約０．０１％より高い濃度で、一般的には約０．０１％〜１０．０％、１０．１％〜２０％、および２０．１％〜３０％のさまざまな量で用いることができる。
他の実施形態では、潤滑剤が用いられる。例えばレシチンのような、いずれかの適切な潤滑剤を用いることができる。レシチンはリン脂質の混合物を含むことができる。
さらなる実施形態では、抗酸化剤が用いられる。例えば限定なしにブチル化ヒドロキシトルエンのような、いずれかの適切な抗酸化剤を用いることができる。
例えば、各種実施形態では、医薬製剤は、約２０重量％〜約８０重量％の担体、約０．１重量％〜約５重量％の潤滑剤、および約０．０１重量％〜約０．１重量％の抗酸化剤を含む。
付形剤の選択は、特定の投与モード、付形剤の可溶性および安定性に対する効果、ならびに投与形態の性質のような要素に大きく左右される。各種実施形態に用いられる付形剤としては、着色剤、着香剤、防腐剤および矯味剤を挙げることができる。着色剤は、例えば、約０．１重量％〜約２重量％で含むことができる。防腐剤はメチルおよびプロピルパラベンを、例えば、約１０：１の比で、および約０．００５重量％〜０．０５重量％の割合で含むことができる。
本明細書に記載される製剤において用いられるすべての油、可溶化剤、付形剤およびその他の添加剤は同様に、それぞれ非毒性および医薬的に許容可能でなければならない。
上記で参照したように、本開示の製剤は通常、一般的には、例えば、ソフトカプセルのようなカプセルによって、経口投与される。本製剤を用い、当技術分野において知られる標準的な技術を用いて経皮パッチを形成することもできる。本発明の可溶化製剤は、当技術分野において周知の技術を用いて腹腔内投与用に製剤することもできる。
各種実施形態によると、製剤はピーナッツ油を含まない。ピーナッツ油を含まないことでピーナッツ系アレルギーを有する対象が負うリスクを排除する。
本明細書に記載される各種実施形態によると、カプセルの２８日または１ヶ月の処方計画は、とりわけ、コンプライアンスを向上し、関連症状を低減するため、投与日を記載した単一のキット（例えば、ブリスターパック）に包装することができる。カプセルの１つ以上は、例えば、エストラジオールおよび／またはプロゲステロンを含有しない場合があり得る。エストロゲンまたはプロゲステロンＡＰＩを含まないカプセルはプラセボと称することができる。ブリスターパックはブリスターパックを２８日に分ける複数の切り込みまたは切り取り線を有することができる。各日の単一のブリスターまたは複数のブリスターをさらに含むことができる。各種実施形態では、各単位用量は微粒子化、部分可溶化もしくは完全可溶化プロゲステロンおよび／または可溶化エストラジオールを本明細書において上述した量で含有してもよいが、他の用量範囲を考慮してもよい。加えて、本明細書では他の構成を有するキットも考慮される。例えば、限定なしに、こうしたブリスターパックを有するキットはいくつかのカプセルを含有することができる。
微粒子化および／または部分可溶化もしくは完全可溶化プロゲステロンを含有する本開示の経口投与製剤は、子宮内膜増殖症、続発性無月経および補充プロゲステロンで治療される他の病態の治療にも用いられる。一般的には、本明細書に記載されるプロゲステロン含有製剤は、単独でまたは本開示の可溶化エストラジオールもしくは他のエストロゲン含有製剤と組み合わせて投与されるかにかかわらず、補充エストロゲンの投与の効果に対処するのに用いられる。さまざまな他の実施形態では、本開示の製剤を含有するカプセル、例えばソフトゲルカプセルは膣中または周りに適用することができる。
可溶化エストラジオールを含有する本開示の製剤は、例えば、血管運動症状、例えば限定なしに、顔面紅潮および寝汗（血管運動症状）、睡眠障害、気分変動、外陰膣萎縮を含む低エストロゲン症関連症状、ならびに骨粗鬆症および補充エストロゲンで治療される他の非閉経期病態を含む、エストロゲン欠乏状態を治療するのに用いられる。
可溶化エストラジオールを含有する本開示の製剤は、萎縮性膣炎または外陰膣萎縮を治療または予防するのに用いることができる。各種実施形態では、カプセル、例えばソフトゲルカプセルを膣中または周りに適用することができる。
本開示のさらなる目的としては、使いやすさによる患者コンプライアンスの向上；使用方法のわかりやすさと不適切な使用による副作用の心配の少なさによる医師採用の増加；誤用による副作用の減少（不正出血の減少）；適切な使用による症状のより良好な効能制御；一般的に用いられる合成プロゲスチンの、単独でまたはエストロゲン（ノルエチンドロン酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、等）と組み合わせて投与される場合の、例えば、脳卒中、心臓発作、血栓および乳癌を含む、代謝および血管副作用の低減の提供が挙げられる。
（実施例１：エストラジオール可溶性）
各種実験では、所望の目標をエストラジオールについて〜２０ｍｇ／ｇの可溶性を達成することとし、１００ｍｇの充填物質中２ｍｇをエストラジオールとするのに十分な可溶性を提供するために適切な溶剤を決定した。エストラジオールを各種溶剤と混合し、溶液をエストラジオールで飽和し、少なくとも３日間平衡化し、未溶解粒子を濾過し、ＨＰＬＣによりエストラジオールの溶解量について透明な浮遊物を分析することにより、初期可溶性実験を行った。
エストラジオール可溶性実験を行った。この表から、少なくとも１つの品目（例えばプロピレングリコール）はカプセル化には適さないことがわかる。
（実施例２）
２００ｍｇの総カプセル充填物質中２ｍｇのエストラジオールを可溶化することもできる媒体中での５０ｍｇのプロゲステロンの懸濁を達成することが望ましかった。この製剤を達成するため、必要なエストラジオールの可溶性は〜１０ｍｇ／ｇでなければらない。２００ｍｇの総充填重量はサイズ５の楕円形ソフトゼラチンカプセルに適していると考えられた。
ソフトゼラチンカプセル化により適している可能性のある溶剤混合物を見出すため、さらなる可溶性実験を行った。可溶性実験は、キャプムルＰＧ８およびキャプムルＭＣＭを用い、エストラジオールを各種溶剤システムと混合し、前と同様に濾過後ＨＰＬＣによりエストラジオールの溶解量について分析することにより行った。これらの実験の結果を表２に示す。これらの結果から、５０％のミグリオール：キャプムルＰＧ８；およびまた単独のまたは２０％のポリソルベート８０と組み合わせたキャプムルＭＣＭを含有する混合物が、１０ｍｇ／ｇの標的を満たすのに十分な可溶性を達成することができることは明らかである。１５および３０％濃度でミグリオールと混合したキャプムルＰＧ８は十分な可溶性を提供しなかった。
（実施例３）
さらなる実験を行い、表３に報告するように、溶剤混合物中のエストラジオール（４〜６ｍｇ）の安定性を評価した。４％のトランスクトールを有するミグリオール８１２は温／冷サイクルで９６時間後に沈殿したが、３０および５０％のミグリオール：キャプムルのブレンド中、または単独のキャプムルＭＣＭ中に可溶化させたエストラジオールは、同じ条件下で少なくとも１４日間沈殿しなかった。
５０：５０のミグリオール：キャプムルＰＧ８、キャプムルＭＣＭ、およびトランスクトール：ミグリオール：キャプムルＰＧ８の混合物中に可溶化させた１２ｍｇのエストラジオールは安定であり、少なくとも１２日間沈殿しない。
（実施例４）
時間経過に伴うエストラジオール溶液の物理的安定性の測定に加えて、カプセル化プロセス中に充填材料が安定であるかを測定することが必要である。これらの製剤を試験する１つの方法は、充填物質への水の添加である。表５でわかるように、ポリエチレングリコール４００およびキャプムルＭＣＭ中６ｍｇ／ｇの濃度のエストラジオール溶液は少なくとも７％の水を再結晶化なしに吸収することができるが、ミグリオール８１２：キャプムルＰＧ８（７５：２５）中の同濃度の溶液は沈殿する。
ポリエチレングリコール４００およびキャプムルＭＣＭ中１２ｍｇ／ｇの濃度のエストラジオール溶液は少なくとも７％の水を再結晶化なしに吸収することができる。すべてのキャプムルＰＧ８含有製剤は水の添加後に濁る。しかしながら、エストラジオール再結晶化は見られず、（いずれのエストラジオールも含まない）単独のキャプムルＰＧ８も水の添加後に濁ることに留意すべきである。
（実施例５）
例となる実施形態では、以下の充填材料を含有するカプセルが提供される。
（実施例６）
例となる実施形態では、以下の充填材料を含有するカプセルが提供される。
例となる実施形態では、以下の充填材料を含有するカプセルが提供される。
上記製剤を以下のように調製する：エストラジオールをキャプムルＭＣＭに添加し、溶解するまで混合する。
（実施例７：プロゲステロン可溶性）
各種実施形態では、エストラジオールおよびプロゲステロンの両方を溶剤中に溶解することができる。各種実施形態では、エストラジオールおよびプロゲステロンの両方の可溶性は、適当なサイズの物質で治療効果的な用量を得ることができるように、好適にはサイズ３〜２２の楕円形または長円形カプセル中への封入に適している一般的には１ｍｇ〜１２００ｍｇと考えられる。例えば、各種実施形態では、５０ｍｇ〜１００ｍｇのプロゲステロンはある体積の溶剤中に溶解することができる；すなわち、可溶性はカプセル当たり５０ｍｇ〜１００ｍｇである。ミグリオールを試したところ、プロゲステロンの良好な担体とみなすことができるが、単独では所望レベルのエストラジオールの可溶化は提供しなかった（例えば、各種実施形態では１２ｍｇ／ｇの可溶性が望ましくあり得る）。よって、ミグリオールはプロゲステロンの懸濁液を含む実施形態では用いることができるが、ミグリオールは単体では完全可溶化プロゲステロンおよび／またはエストラジオールを有する実施形態において用いるには望ましくない。
表９でわかるように、キャプムルＭＣＭ中でのプロゲステロンの可溶性は〜７３ｍｇ／ｇである。従って、４００ｍｇの溶剤中に２００ｍｇのプロゲステロンを懸濁させると、用量の一部（〜１４％）はすでに溶解しているが、残りはまだ懸濁液である。いくつかの態様および実施形態では、再結晶化の可能性を最小化するため、製剤中のプロゲステロンの部分可溶性を最小化することが望ましい。
７３ｍｇ／ｇの可溶性に基づき、５０ｍｇの可溶化プロゲステロンのカプセルを製造するのに必要なカプセルサイズは６８５ｍｇである。従って、５０ｍｇのプロゲステロンおよび２ｍｇのエストラジオールの可溶化製剤を製造することは実行可能であると示された。ミグリオールはもっとも低い可溶性を有したが、その溶剤はエストラジオールを溶解することができず、従ってさらなる実験は２番目に低いキャプムルＭＣＭで進めることを決定した。２ｍｇのエストラジオールは６８５ｍｇのキャプムルＭＣＭ中に溶解することもできることも見出した。
加えて、９：１の比で組み合わされたゲルシール４４／１４およびキャプムルＭＣＭの溶剤中のプロゲステロンの可溶性は約８６ｍｇ／ｇまで増加することを見出した。従って、各種実施形態では、プロゲステロンおよび／またはエストラジオールをキャプムルＭＣＭおよびゲルシール４４／１４の、キャプムルＭＣＭのゲルシール４４／１４に対する比が９：１である、システム中に溶解することができる。
（実施例７）
例となる実施形態では、以下の完全可溶化プロゲステロンおよびエストラジオールを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
表１１に示したようなカプセルはいずれかの適切な方法で製造することができる。この実施例の目的のため、混合は羽根車、撹拌器、または他の適切な手段により促進することができる。またこの実施例の目的のため、加熱および／または混合は、窒素ガスＮ２のような、不活性または比較的不活性なガス雰囲気下で行うことができる。この実施例の目的のための混合および／または加熱は、ステンレススチール容器のような、いずれかの適切な容器内で行うことができる。
例えば、キャプムルＭＣＭは３０℃〜５０℃、より好適には３５℃〜４５℃、より好適には４０℃＋／−２℃まで加熱することができる。ゲルシール４４／１４をキャプムルＭＣＭに添加し、溶解するまで混合することができる。添加はすべて一度で行ってもよく、または時間をかけて徐々に行ってもよい。熱はゲルシール４４／１４およびキャプムルＭＣＭの混合中に継続して加えることができる。
熱はゲルシール４４／１４およびキャプムルＭＣＭ混合物から除去することができる。エストラジオール半水和物を混合物に添加することができる。添加はすべて一度で行ってもよく、または時間をかけて徐々に行ってもよい。微粒子化プロゲステロンを次にゲルシール４４／１４、キャプムルＭＣＭおよびエストラジオール半水和物の混合物に添加し、溶解するまで混合することができる。添加はすべて一度で行ってもよく、または時間をかけて徐々に行ってもよい。
（実施例８）
例となる実施形態では、以下の懸濁化プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
上記製剤を以下のように調製する：ミグリオールを約４５℃まで加熱する。ゲルシール４４／１４を添加し、溶解するまで混合する。ＢＨＴを添加し、溶解するまで混合する。プロゲステロンを懸濁させ、コロイドミルに通す。得られた充填物質はカプセル化に用いることができる。
例となる実施形態では、以下の部分可溶化プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
プロゲステロンおよび部分可溶化プロゲステロンの懸濁液について、ゲルシール４４／１４を１％〜２％ｗ／ｗで添加し、粘度を増加させることができる。上記製剤を以下のように調製する：キャプムルＭＣＭを約６５℃まで加熱する。ゲルシール４４／１４を添加し、溶解するまで混合する。熱を除去する。プロゲステロンを添加し、混合物をコロイドミルに通す。得られた充填物質はカプセル化に用いることができる。
（実施例９）
例となる実施形態では、以下の懸濁化プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
各種実施形態では、ミグリオールは約３５〜９５重量％；ゲルシール４４／１４は約０．５〜３０重量％；およびＢＨＴは約０．０１〜０．１重量％の範囲内の量で存在し得る。
（実施例１０）
この実施例の目的のため、粒径分析はベックマン装置を用いることにより行う。各種実施形態による微粒子化プロゲステロンを含むＡＰＩ試料を分析用に提供する。
約０．０１ｇの各種実施形態によるＡＰＩ試料をコールター１Ｂおよび１０ｍＬの脱イオン水と組み合わせた。超音波処理を１５秒間行った。ＵＬＭを備えたベックマン装置で９０秒間分析を行った。ベックマン装置はフラウンホーファー光学モデルを用いるように構成した。ベックマン装置は、試料が４．２７９μｍのＸ５０、７．４４２μｍのＸ７５、および１．５９０μｍのＸ２５を有することを示した。ベックマン装置は、平均粒径が４．９７５μｍであり、中間粒径が４．２７９μｍであり、モード粒径が６．４５３μｍであり、標準偏差が３．９５６μｍであることも示した。得られた粒子分布のグラフを図４に示す。
（実施例１１）
約２００ｍｇの微粒子化プロゲステロンおよび２ｍｇのエストラジオールを有する製剤試料を油で分散させた。ＭＬＭを備えるベックマン装置で６０秒間分析を行った。ベックマン装置はフラウンホーファー光学モデルを用いるように構成した。ベックマン装置は、試料が１１．０μｍのＸ５０、１７．３μｍのＸ７５、および５．３μｍのＸ２５を有することを示した。ベックマン装置は、平均粒径が１１．８μｍであり、中間粒径が１１．０４μｍであり、モード粒径が１３．６μｍであり、標準偏差が７．８μｍであることも示した。
（実施例１２）
最終溶液中でのプロゲステロンの可溶性を増加させるため、ゲルシール４４／１４を約１０％ｗ／ｗで添加した。
定量配合：バッチサイズ１０，０００カプセル
最終製剤の例を表１５に提供する。製造プロセスは以下のとおりである。キャプムルＭＣＭを４０℃まで加熱する。ゲルシール４４／１４を添加し、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオールを添加し、溶解するまで混合する。微粒子化プロゲステロンを次に添加し、溶解するまで混合する。
（実施例１３）
例となる実施形態では、以下の完全可溶化エストラジオールおよび部分可溶化プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
製造プロセスは以下のとおりである。キャプムルＭＣＭを６５℃まで加熱する。ゲルシール４４／１４を添加し、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオールを添加し、溶解するまで混合する。微粒子化プロゲステロンを次に添加し、分散させる。混合物を次にコロイドミルに通す。得られた充填物質はカプセル化に用いることができる。
（実施例１４）
例となる実施形態では、以下の完全可溶化エストラジオールおよび部分可溶化プロゲステロンを有する充填材料を含有するカプセルが提供される。
製造プロセスは以下のとおりである。キャプムルＭＣＭを６５℃まで加熱する。ゲルシール４４／１４を添加し、溶解するまで混合する。熱を除去する。エストラジオールを添加し、溶解するまで混合する。微粒子化プロゲステロンを次に添加し、分散させる。混合物を次にコロイドミルに通す。得られた充填物質はカプセル化に用いることができる。
（実施例１５：摂食条件下でのプロゲステロンおよびエストラジオールの複合物の実験）
この以下の実験プロトコルを用い、２４人の正常で健康な成人の閉経後期の女性被験者に摂食条件下で投与した、実施例１４に記載されるプロセスによって調製されたプロゲステロン（２００ｍｇ）およびエストラジオール（２．０ｍｇ）を含む本開示の複合製品について生物学的利用能および生物学的同等性のパラメータを構築し、２００ｍｇのプロメトリウム（ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ；登録商標）（Ｃａｔａｌｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、フロリダ州セントピーターズバーグ）および２．０ｍｇのエストレース（ＥＳＴＲＡＣＥ；登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．、ニュージャージー州プリンストン）と比較した。
実験デザイン：オープンラベル、バランス、ランダム、２処理、２期間、２連続、単回服薬、２方向クロスオーバーである。
被験者は、各期間、服薬前少なくとも１１．００時間〜服薬後少なくとも４８．００時間臨床施設に収容され、次の服薬日まで少なくとも１４日をウォッシュアウト期間とした。
被験者は少なくとも約１０．００時間断食した後、高脂肪、高カロリーの朝食を取り、その後服薬し、服薬後さらに０４．００時間断食した。
標準的な食事が服薬後それぞれ約０４．００、０９．００、１３．００、２５．００、２９．００、３４．００および３８．００時間に提供された。
水は（服薬中に与えられる水以外）服薬前少なくとも約０１時間〜服薬後約０１時間制限された。その他の時間、飲み水は自由に提供された。
被験者はカフェインおよび／またはキサンチン含有製品（すなわち、コーヒー、お茶、チョコレート、およびカフェイン含有ソーダ、コーラ、等）の摂取を服薬前少なくとも約２４．００時間および実験中、グレープフルーツおよび／またはそのジュースならびにポピー含有食品の摂取を服薬前少なくとも約４８．００時間および実験中は控えるよう指導された。
被験者は服薬後最初の約４．００時間はまっすぐ座ったままとし、この期間は必要な動作のみ許可された。その後被験者は実験の残りの期間は自由に動き回ることを許可された。被験者は制限期間中（有害事象後に医師の指示があった場合を除き）横になることを許可されなかった。
被験者は実験開始前１４日以内および実験中はいずれの処方薬も服用しないよう指導された。被験者は実験開始前７日以内および実験中はいずれの市販の医薬製品、ハーブ薬、等も服用しないよう指導された。
少なくとも約１０．００時間の一晩の断食後、高脂肪高カロリーの朝食が実験製品の投与の約３０分前に出された。すべての被験者は出されてから約３０分以内に朝食を全部食べる必要があり、（ランダムスケジュールにより）プロゲステロン２００ｍｇおよびエストラジオール２ｍｇのタブレットの試験製品（Ｔ）またはプロメトリウム（登録商標）（プロゲステロン）ソフトゲルカプセル２００ｍｇおよびエストレース（登録商標）（エストラジオール）タブレット２ｍｇの対照製品（Ｒ）の単回用量が摂食条件下、各期間周囲温度で、座った姿勢で、約２４０ｍＬの水で投与された。服薬コンプライアンスを評価するため十分なマウスチェックが行われた。
すべての被験者は実験の最後にまたは必要に応じて臨床検査について評価された。
各期間、２３の血液試料が回収された。服薬前血液試料（１０ｍＬ）は−０１．００、−００．５０、００．００時間、服薬後血液試料（各０．８ｍＬ）は００．２５、００．５０、００．６７、００．８３、０１．００、０１．３３、０１．６７、０２．００、０２．５０、０３．００、０４．００、０５．００、０６．００、０７．００、０８．００、１０．００、１２．００、１８．００、２４．００および４８．００時間で、被験者の前腕の静脈の１つに設置された留置カニューレによってラベルをつけたＫ２ＥＤＴＡバキュテナーに回収された。各静脈内留置カニューレはできる限りその場に保持され、通常の生理食塩水溶液中１０ＩＵ／ｍＬのヘパリン約０．５ｍＬを注入することにより、服薬後試料の回収のために維持された。こうした場合、血液試料はヘパリン含有血液の最初の０．５ｍＬを排出した後回収された。各カニューレは２４．００時間試料が回収された後もしくはそれより早く、または詰まった場合除去された。
実験の最後に、試料は、試料の完全性を維持するため十分なドライアイスを含有するボックスに入れてバイオ分析施設へ移された。これらの試料は分析までバイオ分析施設に−７０℃±２０℃の温度で保存された。
血漿試料中のプロゲステロン（補正および未補正）、エストラジオール（非抱合）およびエストロン（合計）を、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてアッセイする。
このプロトコルを用いる断食実験も行われた。しかしながら、試験および対照薬剤の投与前の高脂肪の食事ではなく、各被験者は用量投与前少なくとも１２時間断食した。
（実施例１６）
各種実施形態による製造方法を図１〜３に示す。図１を参照すると、充填材料の製造方法１００が示される。ステップ１０２は油性担体を４０℃±５℃まで加熱することを含む。加熱はいずれかの適切な手段によって達成することができる。加熱は、ステンレススチール容器のような、いずれかの適切な容器で行うことができる。油性担体は、本明細書に記載されるいずれかの油性担体、例えば、キャプムルＭＣＭであってもよい。
ステップ１０４はゲルシール４４／１４を油性担体と混合することを含む。混合は羽根車、撹拌器、または他の適切な手段により促進することができる。ステップ１０２は、窒素ガスＮ２のような、不活性または比較的不活性なガス雰囲気下で行うことができる。混合は、ステンレススチール容器のような、いずれかの適切な容器で行うことができる。
ステップ１０６は、エストラジオールを油性担体およびゲルシール４４／１４の混合物中に混合することを含む。混合はスチールタンクまたはバットにおいて行うことができる。混合は羽根車、撹拌器、または他の適切な手段により促進することができる。ステップ１０６は、窒素ガスＮ２のような、不活性または比較的不活性なガス雰囲気下で行うことができる。
ステップ１０８は、室温まで冷却することを含む。冷却は操作なしで行うことができ、または冷却は冷却システムの適用により補助することができる。
ステップ１１０は、微粒子化プロゲステロンを油性担体、エストラジオールおよびゲルシール４４／１４の混合物中に混合することを含む。混合はスチールタンクまたはバットにおいて行うことができる。混合は羽根車、撹拌器、または他の適切な手段により促進することができる。ステップ１１０は、窒素ガスＮ２のような、不活性または比較的不活性なガス雰囲気下で行うことができる。ステップ１１２は脱ガス化を含む。ステップ１１２から得られる混合物は、ソフトゲルカプセルへの製造に適した充填材料を含む。
図２を参照すると、ソフトゲルカプセル、すなわち、ゲル物質製造２００が示される。ステップ２０２は、グリセリンを水と混合することを含む。ステップ２０２において用いられる水は、逆浸透、オゾン化、（例えば、炭素カラムを通す）濾過、等のような、いずれかの適切な手段により精製することができる。混合は羽根車、撹拌器、または他の適切な手段により促進することができる。ステップ２０２は、窒素ガスＮ２のような、不活性または比較的不活性なガス雰囲気下で行うことができる。加熱は温度が８０℃±５℃に達するまで行うことができる。
ステップ２０４は、グリセリン水混合物へのゼラチンの添加を含む。混合は羽根車、撹拌器、または他の適切な手段により促進することができる。ステップ２０４は、窒素ガスＮ２のような、不活性または比較的不活性なガス雰囲気下で行うことができる。ステップ２０４では真空を引き、脱気することができる。
ステップ２０６は染料のような着色剤の添加を含む。着色剤としては、商標ＯＰＡＴＩＮＴで販売される製品または他の適切な着色剤を挙げることができる。ステップ２０６は、窒素ガスＮ２のような、不活性または比較的不活性なガス雰囲気下で行うことができる。ステップ２０８は脱ガス化を含む。ステップ２０８から得られる混合物は、ソフトゲルカプセルの製造においてゲルカプセルとして用いるのに適したゲルカプセル材料を含むことができる。
図３を参照すると、ソフトゲルカプセル組み立てプロセス３００が示される。ステップ３０２は充填材料を加熱することを含む。充填材料はいずれかの適切な温度まで加熱することができる。各種実施形態では、充填材料を３０℃±３℃まで加熱する。充填材料は充填ホッパーにおいて加熱することができる。充填ホッパーはある体積の充填材料を保持、および／または充填材料を制御体積で分注するように構成された装置を備えることができる。
ステップ３０４はゲル物質を充填することを含む。ゲル物質は図２のステップ２０８において製造されたゲルカプセル材料から得ることができる。充填は、充填材料をゲルカプセル材料により画定される体積内に注入、配置、またはそうでなければ堆積することにより行うことができる。充填はエンキャプスレータにおいて行うことができる。スプレッダーボックスは５５℃±１０℃の温度であり得る。ウェッジ温度は３８℃±３℃であり得る。ドラム冷却温度は４℃±２℃であり得る。エンキャプスレータはミグリオール８１２または他の適切な潤滑剤を用いて潤滑化することができる。ステップ３０４はこうして１つ以上のソフトゲルカプセルを製造する。充填はスプレッダーボックスノブを用いる厚さ０．８５ｍｍ±０．０５ｍｍのリボンの製造を含む。充填材料をゲルに注入し、標的重量±５％（すなわち、６５０±３３ｍｇおよび３２５±１６．３ｍｇ）を有する充填重量をもたらすことができる。
ステップ３０６はソフトゲルカプセルの乾燥を含む。乾燥はタンブルドライヤー、トレイドライヤー、またはこれらの組み合わせで行うことができる。例えば、乾燥は約１０分〜約１２０分間タンブルドライバスケットで行うことができる。乾燥は乾燥室で約２４時間〜約７２時間継続することができる。ステップ３０８は検査および／または研磨を含むことができる。研磨はイソプロピルアルコールで行うことができる。ステップ３１０は包装を含むことができる。包装はいずれかの適切な手段によって達成することができる。包装は、ソフトゲルカプセルをブリスターパック、ボトル、ボックス、パウチ、または他の許容可能なパッケージに包装することを含む。

Claims (27)

  1. 可溶化エストラジオール、懸濁化プロゲステロン、および可溶化剤を含む医薬組成物であって；前記エストラジオールおよび前記懸濁化プロゲステロンのそれぞれが前記可溶化剤中に存在し、前記エストラジオールおよび前記懸濁化プロゲステロンが均一に分散し；前記エストラジオールの少なくとも約９０％が前記可溶化剤中で可溶化し；前記可溶化剤がグリセロールのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸エステルを含む油を含む、医薬組成物。
  2. 部分可溶化プロゲステロンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記組成物がゼラチンカプセル内に含有される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記可溶化剤がモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記可溶化剤がモノグリセリド、ジグリセリド、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記モノグリセリドおよびジグリセリドがカプリル酸およびカプリン酸のエステルを含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記エストラジオールが少なくとも約０．１２５ｍｇの有効成分含量を有し、前記プロゲステロンが少なくとも約２５ｍｇの有効成分含量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. プロゲステロンのエストラジオールに対する比が少なくとも約２４：１、約２５：１、約９６：１、約１００：１、約１９２：１、または約２００：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 可溶化エストラジオール、懸濁化プロゲステロン、および可溶化剤を含む、女性の閉経関連症状治療用医薬組成物であって、
    前記エストラジオールおよび前記懸濁化プロゲステロンのそれぞれが前記可溶化剤中に存在し、前記エストラジオールおよび前記懸濁化プロゲステロンが均一に分散し、
    前記可溶化剤がグリセロールのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸エステルを含む油を含み、
    前記エストラジオールの少なくとも約９０％が前記可溶化剤中で可溶化し、
    効果的な量の前記医薬組成物が女性に投与される、
    女性の閉経関連症状治療用医薬組成物。
  10. 部分可溶化プロゲステロンをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物であって、前記部分可溶化プロゲステロンが前記可溶化剤中で可溶化する、医薬組成物。
  11. 前記組成物がゼラチンカプセルとして製剤される、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 前記Ｃ６〜Ｃ１２油がモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 前記Ｃ６〜Ｃ１２油がモノグリセリド、ジグリセリド、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記モノグリセリドおよびジグリセリドがカプリル酸およびカプリン酸のエステルを含有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記エストラジオールが少なくとも約０．１２５ｍｇの有効成分含量を有し、前記プロゲステロンが少なくとも約２５ｍｇの有効成分含量を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
  16. プロゲステロンのエストラジオールに対する比が約２４：１、約２５：１、約９６：１、約１００：１、約１９２：１、または約２００：１である、請求項９に記載の医薬組成物。
  17. 前記組成物が２００ｍｇのプロゲステロンソフトゲルカプセルおよび２ｍｇのエストラジオールタブレットと生物学的に同等である、請求項９に記載の医薬組成物。
  18. 前記組成物が連続併用療法の処方計画として投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
  19. 可溶化エストラジオール、懸濁化プロゲステロンおよびグリセロールのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸エステルを含む油を含有する可溶化剤を含む、女性の閉経関連症状治療用医薬組成物であって、
    前記エストラジオールおよび前記懸濁化プロゲステロンが、前記可溶化剤中に存在し、
    前記エストラジオールが、少なくとも１４日間沈殿せず、および、
    前記医薬組成物が、女性に投与される、
    女性の閉経関連症状治療用医薬組成物。
  20. 部分可溶化プロゲステロンをさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物であって、前記部分可溶化プロゲステロンが前記可溶化剤中で可溶化する、医薬組成物。
  21. 前記組成物がゼラチンカプセルとして製剤される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 前記Ｃ６〜Ｃ１２油がモノ、ジ、およびトリグリセリド、ならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  23. 前記Ｃ６〜Ｃ１２油がモノグリセリド、ジグリセリド、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記モノグリセリドおよびジグリセリドがカプリル酸およびカプリン酸のエステルを含有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記エストラジオールが少なくとも約０．１２５ｍｇの有効成分含量を有し、前記プロゲステロンが少なくとも約２５ｍｇの有効成分含量を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
  26. プロゲステロンのエストラジオールに対する比が約２４：１、約２５：１、約９６：１、約１００：１、約１９２：１、または約２００：１である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  27. 前記組成物が２００ｍｇのプロゲステロンソフトゲルカプセルおよび２ｍｇのエストラジオールタブレットと生物学的に同等である、請求項１９に記載の医薬組成物。
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