DE69316717T2 - Inhibitoren mit zweifacher Wirkung - Google Patents
Inhibitoren mit zweifacher WirkungInfo
- Publication number
- DE69316717T2 DE69316717T2 DE69316717T DE69316717T DE69316717T2 DE 69316717 T2 DE69316717 T2 DE 69316717T2 DE 69316717 T DE69316717 T DE 69316717T DE 69316717 T DE69316717 T DE 69316717T DE 69316717 T2 DE69316717 T2 DE 69316717T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- formula
- group
- oxo
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 298
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 187
- -1 cycloalkyl (CH2)m Chemical group 0.000 claims description 173
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 107
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC=C1 FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- PHIAJCROEOSVPR-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CNC=C1 PHIAJCROEOSVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 896
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 531
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 455
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 429
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 304
- 239000000047 product Substances 0.000 description 299
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 235
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 218
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 157
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 130
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 120
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 109
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 102
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 102
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 91
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 90
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 80
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 73
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 73
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 73
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 61
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 60
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 60
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 60
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 51
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 34
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 30
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 17
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 16
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 12
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 12
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 9
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N ethyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C1C[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N n'-propylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=N ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- UOVSNFYJYANSNI-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)S[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UOVSNFYJYANSNI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IMPSXCFIPHVJQN-NSHDSACASA-N (2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@@H](CCCCO)C(O)=O)C(=O)C2=C1 IMPSXCFIPHVJQN-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- YPNGIXWJRKQCEX-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pent-4-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@@H](CC=C)C(=O)O)C(=O)C2=C1 YPNGIXWJRKQCEX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDYFSJLRMHFOPK-KBPBESRZSA-N 2-[(3s)-2-oxo-3-[[(2s)-3-phenyl-2-sulfanylpropanoyl]amino]azepan-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)CCCC[C@@H]1NC(=O)[C@@H](S)CC1=CC=CC=C1 DDYFSJLRMHFOPK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- KBIXJQJNSREMBP-AIBWNMTMSA-N 2-[(3s)-3-[(3-naphthalen-1-yl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC=CC=C2CC[C@@H]1NC(=O)C(S)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KBIXJQJNSREMBP-AIBWNMTMSA-N 0.000 description 2
- ZYYZEINDHHYIPQ-CABCVRRESA-N 2-[(3s)-3-[[(2s)-2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl]amino]-2-oxoazepan-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)CCCC[C@@H]1NC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 ZYYZEINDHHYIPQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- VCPVOGSIRZPBGD-ROUUACIJSA-N 2-[(4s)-3-oxo-4-[[(2s)-3-phenyl-2-sulfanylpropanoyl]amino]-4,5-dihydro-1h-2-benzazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CC2=CC=CC=C2CN(C1=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 VCPVOGSIRZPBGD-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- DPNCELJEKGPTHV-MOPGFXCFSA-N 2-[(4s)-4-[[(2s)-2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-oxo-4,5-dihydro-1h-2-benzazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H](CS)C(=O)N[C@H]1CC2=CC=CC=C2CN(C1=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 DPNCELJEKGPTHV-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 2
- RDMQYBSCQCMLQC-NNBQYGFHSA-N 2-[2-oxo-3-[[(2s)-3-phenyl-2-sulfanylpropanoyl]amino]-3,4,5,6-tetrahydro-1-benzazocin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H](S)C(=O)NC1CCCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 RDMQYBSCQCMLQC-NNBQYGFHSA-N 0.000 description 2
- AOACQJFIGWNQBC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1Br AOACQJFIGWNQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-5-one Chemical compound O=C1CCCCC2=CC=CC=C12 KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500027325 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- JLRXBPMXGFIQJO-VIFPVBQESA-N ethyl 2-[(3r)-3-amino-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-5-yl]acetate Chemical compound S1C[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 JLRXBPMXGFIQJO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NPKGSRZALCDFBA-SFHVURJKSA-N ethyl 2-[(4s)-4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-oxo-4,5-dihydro-1h-2-benzazepin-2-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OCC)CC2=CC=CC=C2C[C@@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NPKGSRZALCDFBA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(3s)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)COC2=CC=CC=C21 STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYRSTHMTWUHGE-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C1=CC=CC=C1 VAYRSTHMTWUHGE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PMDFZPHGVXNDOE-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(2-nitrophenoxy)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PMDFZPHGVXNDOE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WDRSCFNERFONKU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JCAOAZHOFRRSMS-SKDRFNHKSA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(2-nitrophenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JCAOAZHOFRRSMS-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZHVACIOCJFA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[[(4-methoxyphenyl)methyldisulfanyl]methyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSSCC1=CC=C(OC)C=C1 LNAZHVACIOCJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCCC1=O KNSPBSQWRKKAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-pentenoic acid Natural products OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHUTRNYBGWPBL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDHUTRNYBGWPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOS(C)(=O)=O QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTSHGBUWPMRDP-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,6r)-6-amino-5-oxo-3-phenyl-1,4-thiazepan-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N)CSC[C@H]1C1=CC=CC=C1 DTTSHGBUWPMRDP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BAMPJMVOZXFDLJ-OWJIYDKWSA-N 2-[(3s)-3-[(2-acetylsulfanyl-3-naphthalen-1-ylpropanoyl)amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(=O)[C@H]1NC(=O)C(SC(=O)C)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 BAMPJMVOZXFDLJ-OWJIYDKWSA-N 0.000 description 1
- RMAJYRQNTAYSIN-WFASDCNBSA-N 2-[(3s,7r)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxo-7-prop-2-enylazepan-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)[C@@H](CC=C)CCC[C@@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RMAJYRQNTAYSIN-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- HPFHYMXQIDGWSI-IIZJFRANSA-N 2-[(3s,7r)-7-cyclopent-2-en-1-yl-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxoazepan-1-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C([C@@H](N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)CCC2)=O)CC(=O)O)CCC=C1 HPFHYMXQIDGWSI-IIZJFRANSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVESYUQMGGQNTL-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanyl-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(SC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 TVESYUQMGGQNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSAEAOPLWUBFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(Br)C(=O)O)=CC=CC2=C1 SWSAEAOPLWUBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LROOVTDSEGKMHC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-1h-1-benzazocin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCCC2=CC=CC=C21 LROOVTDSEGKMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRQZZQZRCLXFHW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(acetylsulfanylmethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)SCC1=CC=CC=C1CCC(O)=O GRQZZQZRCLXFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUILEFMFBXHKDL-UHFFFAOYSA-N 3-azido-3,4,5,6-tetrahydro-1h-1-benzazocin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N=[N+]=[N-])CCCC2=CC=CC=C21 RUILEFMFBXHKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKOWVBSFUQKIK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3,4,5,6-tetrahydro-1h-1-benzazocin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(Br)CCCC2=CC=CC=C21 OMKOWVBSFUQKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUWXTFAPJJWPL-YFKPBYRVSA-N 6-hydroxy-l-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCO OLUWXTFAPJJWPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHMHTQICNNMZBT-LBPRGKRZSA-N C(C)OC(CCN1C([C@H](CCCC1)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C(C)OC(CCN1C([C@H](CCCC1)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O YHMHTQICNNMZBT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SMEHWUZGJPJNAK-AWEZNQCLSA-N CCOC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCC=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCC=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SMEHWUZGJPJNAK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N L-allothreonine Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N L-cysteine methyl ester hydrochloride Natural products COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical class [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KSZFYQTWVQALPU-NRFANRHFSA-N benzhydryl (2R)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-sulfanylpropanoate Chemical compound SC[C@H](NC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1 KSZFYQTWVQALPU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRYUEIZJMJQGI-IRXDYDNUSA-N benzyl N-[(2R,6R)-5-oxo-2-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]carbamate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H]1SC[C@@H](C(NC1)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DNRYUEIZJMJQGI-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKKJFWBQHFRQX-IRXDYDNUSA-N benzyl n-[(3r,6r)-5-oxo-3-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]carbamate Chemical compound C1([C@@H]2CSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NSKKJFWBQHFRQX-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- UCZVIRIINNGMRT-NSHDSACASA-N benzyl n-[(6r)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@H]1CSCCNC1=O UCZVIRIINNGMRT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000002277 benzylpenicilloyl group Chemical group C(=O)(O)[C@@H]1N[C@H](SC1(C)C)[C@@H](C(=O)*)NC(CC1=CC=CC=C1)=O 0.000 description 1
- UWAXDPWQPGZNIO-UHFFFAOYSA-N benzylsilane Chemical compound [SiH3]CC1=CC=CC=C1 UWAXDPWQPGZNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RNHNKPHOTZMXPP-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-yl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1CCC=C1 RNHNKPHOTZMXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRLDHYLVHVRRC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)(NC(C)=O)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 LGRLDHYLVHVRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1C(=O)OC JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHMNZJGWWAWOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1-benzazocin-1-yl)acetate Chemical compound C1CCC(N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 NAHMNZJGWWAWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPCSEZDTZRRFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetate Chemical compound C1CC(N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 CRPCSEZDTZRRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKUHXMTUCPMYLX-MOPGFXCFSA-N ethyl 2-[(3S)-3-[[(2S)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-oxo-3H-azepin-1-yl]acetate Chemical compound C(C)OC(CN1C([C@H](\C=C\C=C1)NC([C@H](CC1=CC=CC=C1)CSC(C)=O)=O)=O)=O HKUHXMTUCPMYLX-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- SXQWMBVDBJMGRI-ROUUACIJSA-N ethyl 2-[(3S)-3-[[(2S)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl]amino]-2-oxo-3H-azepin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CC=C[C@@H](C1=O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)SC(=O)C SXQWMBVDBJMGRI-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- CRPCSEZDTZRRFH-LLVKDONJSA-N ethyl 2-[(3r)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C1C[C@@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 CRPCSEZDTZRRFH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NIDWMBCZNSGMPH-NSHDSACASA-N ethyl 2-[(3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-oxoazepan-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O NIDWMBCZNSGMPH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IOLDIELCLSFHQX-LBPRGKRZSA-N ethyl 2-[(3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-5-yl]acetate Chemical compound O1C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 IOLDIELCLSFHQX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GYNPDWDNDJGATB-IBGZPJMESA-N ethyl 2-[(4s)-3-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)-4,5-dihydro-1h-2-benzazepin-2-yl]acetate Chemical compound N([C@H]1CC2=CC=CC=C2CN(C1=O)CC(=O)OCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GYNPDWDNDJGATB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YYYPMCUKKCYFTO-LBPRGKRZSA-N ethyl 2-[(4s)-4-amino-3-oxo-4,5-dihydro-1h-2-benzazepin-2-yl]acetate Chemical compound C1[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)CC2=CC=CC=C21 YYYPMCUKKCYFTO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WNOQGEFIIZQXCV-ZETCQYMHSA-N ethyl 2-[(6r)-6-amino-5-oxo-1,4-thiazepan-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCSC[C@H](N)C1=O WNOQGEFIIZQXCV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BMLPOMPNIOSNIS-AWEZNQCLSA-N ethyl 2-[[(2S)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)hexanoyl]amino]acetate Chemical compound CCCC[C@H](N1C(=O)c2ccccc2C1=O)C(=O)NCC(=O)OCC BMLPOMPNIOSNIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMSBXQCVJORNU-VIFPVBQESA-N ethyl 3-[(3s)-3-amino-2-oxoazepan-1-yl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC[C@H](N)C1=O AQMSBXQCVJORNU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-carbamoylbenzoyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJVYJATJHQXRX-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJVYJATJHQXRX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- TYGJRVXIEXIONP-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-amino-6-hydroxyhexanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCCO TYGJRVXIEXIONP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GCRAITLLNPNQGQ-BBRMVZONSA-N methyl 2-[(3S,7R)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxo-7-prop-2-enylazepan-1-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CN1[C@@H](CC=C)CCC[C@H](N2C(=O)c3ccccc3C2=O)C1=O GCRAITLLNPNQGQ-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- AWOCPWIVVVMAJR-NWDGAFQWSA-N methyl 2-[(3S,7R)-3-amino-7-cyclopentyl-2-oxoazepan-1-yl]acetate Chemical compound C1CC[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OC)[C@H]1C1CCCC1 AWOCPWIVVVMAJR-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- CECHAUWYZZAMAR-QIWLAUOQSA-N methyl 2-[(3S,7R)-7-cyclopent-2-en-1-yl-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxoazepan-1-yl]acetate Chemical compound C1([C@@H]2N(C([C@@H](N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)CCC2)=O)CC(=O)OC)CCC=C1 CECHAUWYZZAMAR-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- FCGCZDPJRJLBMK-MSOLQXFVSA-N methyl 2-[(3S,7R)-7-cyclopentyl-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxoazepan-1-yl]acetate Chemical compound C1([C@@H]2N(C([C@@H](N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)CCC2)=O)CC(=O)OC)CCCC1 FCGCZDPJRJLBMK-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- NFONBABCFFJSLR-BBRMVZONSA-N methyl 2-[(3s,7s)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxo-7-propylazepan-1-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC)[C@@H](CCC)CCC[C@@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NFONBABCFFJSLR-BBRMVZONSA-N 0.000 description 1
- OKHRRIGNGQFVEE-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C)C1=CC=CC=C1 OKHRRIGNGQFVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMQCPHPTFSSRN-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylcyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CC1(C)CCCCC1=NO SJMQCPHPTFSSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UUSNZIBBHRWKPZ-UHFFFAOYSA-N oxazino[3,4-i][1]benzazepine Chemical group N1=CC=CC=C2C=CC3=NOC=CC3=C21 UUSNZIBBHRWKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- NYOWVYUJXNUJHR-SKDRFNHKSA-N tert-butyl n-[(2r,3s)-2-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)OC2=CC=CC=C21 NYOWVYUJXNUJHR-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- AQKNKAUJTJFUMG-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[(3s)-2-oxoazepan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCCNC1=O AQKNKAUJTJFUMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die sowohl eine inhibierende Wirksamkeit auf das Angiotensin-umwandelnde Enzym als auch eine inhibierende Wirksamkeit auf die neutrale Endopeptidase besitzen, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Inhibitoren mit zweifacher Wirkung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthalten, und das Verfahren der Verwendung dieser Mittel.
- Die europäische Patentanmeldung EP-A-481522 offenbart Verbindungen mit ähnlichen Wirksamkeiten, die jedoch gegenüber den Verbindungen der Erfindung ein unterschiedliches Ringsystem, nämlich ein Pyrido-, Pyrolo-, Thiazino- oder Oxazinobenzazepinringsystem, aufweisen. WO-A-93/23403 (veröffentlicht nach dem Anmeldetag der vorliegenden Patentanmeldung, vgl. EPC Art. 54(3)) diskutiert auch Verbindungen mit den gleichen Wirksamkeiten, wobei in der für die Verbindungen der Erfindung nachstehend angegebenen Formel X&sub1; für die Formel XI steht, n null ist, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R&sub3;CO- bedeutet, R&sub1;&sub9; ein Wasserstoffatom darstellt, und R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-(CH&sub2;)m- oder substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-rest bedeutet (ohne Beachtung der Stereospezifität). Diese Verbindungen sind vom Schutz dieser Patentanmeldung ausgeschlossen.
- Die erfindungsgemäßen Inhibitoren mit zweifacher Wirkung sind die der Formel
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel R&sub3;- - oder R&sub1;&sub8;-S- bedeutet;
- R&sub2; und R&sub1;&sub9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, substituierten Alkyl-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl- (CH&sub2;)m- und Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest;
- n null oder eins ist, mit der Maßgabe, daß n null sein muß, wenn R&sub2; und R&sub1;&sub9; beide kein Wasserstoffatom darstellen;
- m null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
- R&sub3; einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m- oder Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest bedeutet;
- R&sub1;&sub8; einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-, Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest darstellt oder der Rest der Formel -S-R&sub1;&sub8; ein symmetrisches Disulfid vervollständigt, wobei R&sub1;&sub8; die Formel
- aufweist;
- X&sub1; die Formel
- aufweist;
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m- oder Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest bedeutet;
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- (CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-rest, eine Hydroxylgruppe darstellt, oder R&sub4; und R&sub5; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Cycloalkylring aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen vervollständigen oder R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ketosubstituenten, d.h. =O, vervollständigen;
- R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m und Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest;
- R&sub7;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m- und substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-rest oder R&sub6; und R&sub7; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Cycloalkylring aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen vervollständigen oder R&sub8; und R&sub9; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Cycloalkylring aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen vervollständigen;
- b null oder eins ist;
- q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- r eins oder zwei ist;
- s null, eins oder zwei ist;
- t eins, zwei oder drei ist;
- v eins oder zwei ist;
- w eins oder zwei ist;
- Y&sub1; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -O-,
- -CH&sub2;-O- oder
- bedeutet;
- Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-,
- oder -O- darstellt;
- Y&sub3; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- oder
- bedeutet;
- Y&sub4; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -O- oder -CH&sub2;-O- darstellt;
- Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeutet;
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-, Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest, einen Rest der Formel
- bedeutet;
- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder substituierten Niederalkylrest darstellt;
- R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet;
- R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxyrest oder eine Phenylgruppe darstellt;
- R&sub1;&sub6; einen Niederalkyl- oder Aryl-(CH&sub2;)m-rest bedeutet; und
- R&sub1;&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m- oder Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest darstellt;
- Der Begriff "Alkylrest" betrifft Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Niederalkylrest" betrifft unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu vier Kohlenstoffatomen und ist eine bevorzugte Untergruppe für den Begriff Alkylrest.
- Der Begriff "substituierter Alkylrest" betrifft solche Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten Keife aus 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, in denen ein oder mehrere, bevorzugt ein, zwei oder drei, Wasserstoffatome durch eine Hydroxyl-, Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Cyanogruppe, einen Rest der Formel -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)&sub2;, einen Niederalkoxy-, Niederalkylthiorest oder eine Carboxylgruppe ersetzt wurden.
- Der Begriff "substituierter Niederalkylrest" betrifft solche Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxyl-, Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Cyanogruppe, einen Rest der Formel -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)&sub2;, einen Niederalkoxy-, Niederalkylthiorest oder eine Carboxylgruppe ersetzt wurde.
- Der Begriff "Alkenylrest" betrifft Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugte "Alkenylreste" sind Reste mit einer unverzweigten Kette aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung.
- Der Begriff "substituierter Alkenylrest" betrifft solche unverzweigten oder verzweigten Reste aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei Doppelbindungen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxyl-, Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Cyanogruppe, einen Rest der Formel -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)&sub2;, einen Niederalkoxy-, Niederalkylthiorest oder eine Carboxylgruppe ersetzt wurde.
- Die Begriffe "Niederalkoxyrest" und "Niederalkylthiorest" betreffen solche Niederalkylreste, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
- Der Begriff "Cycloalkylrest" betrifft gesättigte Ringe aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
- Der Begriff "Halogenatom" betrifft ein Chlor-, Brom-, Fluor- und Iodatom.
- Der Begriff "Arylrest" betrifft eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe. Der Begriff "substituierter Arylrest" betrifft eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest der Formel -NH(Niederalkyl) und -N(Niederalkyl)&sub2;, und eine di- und trisubstituierte Phenyl-, 1- Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxyl- und Aminogruppe.
- Der Begriff "Heteroarylrest" betrifft ungesättigte Ringe aus 5 oder 6 Atomen mit einem oder zwei Sauerstoff- und Schwefelatomen und/oder einem bis vier Stickstoffatomen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Heteroatomen im Ring 4 oder weniger ist. Der Heteroarylring ist durch ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte Heteroarylreste umfassen eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, 4-Thiazolyl-, 2- und 3- Thienyl- und 2- und 3-Furylgruppe. Der Begriff Heteroarylrest umfaßt auch bicyclische Ringe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige Ring, der Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, wie vorstehend definiert, enthält, an einen Benzol- oder Pyridylring kondensiert ist. Bevorzugte bicyclische Ringe sind 2- und 3-Indolyl- und 4- und 5-Chinolinylgruppen. Der mono- oder bicyclische Heteroarylring kann auch zusätzlich an einem verfügbaren Kohlenstoffatom mit einem Niederalkylrest, Halogenatom, einer Hydroxyl-, Benzyl- oder Cyclohexylmethylgruppe substituiert sein. Auch wenn der mono- oder bicyclische Ring ein verfügbares Stickstoffatom aufweist, kann dieses Stickstoffatom auch mit einer Stickstoffschutzgruppe, wie einer Gruppe der Formel
- einer 2,4-Dinitrophenylgruppe, einem Niederalkylrest, einer Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, substituiert sein.
- Die Verbindungen dieser Erfindung, in denen R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R&sub3;- - darstellt, und R&sub1;&sub9; ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Kopplung der eine Acylmercaptogruppe enthaltenden Seitenkette der Formel (XIV)
- mit den Zwischenverbindungen der Formel (XV)
- H-X&sub1;
- hergestellt werden, wobei sich das Produkt der Formel (XVI)
- in der R&sub1;&sub2; in der Definition von X&sub1; bevorzugt eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe, bedeutet, ergibt. Die vorstehende Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart eines Kopplungsreagens, wie Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Acylmercaptocarbonsäure der Formel XIV vor der Kopplung in eine aktivierte Form, wie ein Säurechlorid, gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, einen aktivierten Ester etc., umgewandelt werden.
- Das Produkt der Formel XVI kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren in das Mercaptanprodukt der Formel I, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, umgewandelt werden. Wenn zum Beispiel R&sub3; eine Methylgruppe darstellt, und R&sub1;&sub2; eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, entsteht durch die Behandlung mit methanolischem Natriumhydroxid das Produkt, in dem R&sub1; und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellen, und wenn R&sub3; eine Methylgruppe bedeutet, und R&sub1;&sub2; eine t-Butylgruppe darstellt, entsteht durch die Behandlung mit Trifluoressigsäure und anschließend mit Ammoniak das Produkt, in dem R&sub1; und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten.
- Die Verbindungen dieser Erfindung, in denen sowohl R&sub2; als auch R&sub1;&sub9; kein Wasserstoffatom darstellen, und n null ist, können durch Kopplung der die substituierte Mercaptogruppe enthaltenden Seitenkette der Formel
- mit der Zwischenverbindung der Formel XV, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden, wobei sich die Verbindung der Formel (XVIII)
- ergibt. Die Behandlung der Verbindung der Formel XVIII mit einer starken Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, entfernt die Methoxybenzylschutzgruppe und ergibt das entsprechende Produkt der Formel I, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel XVII, die die substituierte Mercaptogruppe enthalten, können durch Umsetzen der disubstituierten Carbonsäure der Formel (XIX)
- mit Bis[[(4-methoxy)phenyl]methyl]disulfid in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid hergestellt werden.
- Die Produkte der Formel I, in der X&sub1; ein Sulfoxid oder Sulfon enthält, können durch Verwenden der Zwischenverbindung XV als das Mercaptan, d.h. s ist null, während der Kopplungsreaktion hergestellt werden. Das entstandene Produkt der Formeln XVI oder XVIII wird anschließend mit einem bekannten Oxidationsreagens, wie m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder dem Hexahydrat des Magnesiumsalzes der Monoperoxyphthalsäure etc., oxidiert. Durch Regulierung der Menge an Oxidationsreagens und der Reaktionszeit werden die Produkte erhalten, in denen s eins oder zwei ist.
- Die Produkte der Formel I, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, können mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid der Formel (XX)
- R&sub3;- -halo oder (R&sub3;- )&sub2;O
- in der halo ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, acyliert werden, wobei sich weitere Produkte der Formel I ergeben, in der R&sub1; einen Rest der Formel
- R&sub3;- -
- darstellt.
- Die Produkte der Formel I, in der R&sub1; einen Rest der Formel -S-R&sub1;&sub8; bedeutet, und R&sub1;&sub8; einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, substituierten Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m- oder Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest darstellt, können durch Umsetzen der Produkte der Formel I, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Sulfonylverbindung der Formel (XXI)
- H&sub3;C-SO&sub2;-S-R&sub1;&sub8;
- in einem wäßrigen Alkohollösungsmittel hergestellt werden, wobei die gewünschten Produkte entstehen. Die Verbindungen der Formel XXI sind in der Literatur bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, siehe zum Beispiel Smith et al., Biochemistry, 14, S. 766-771 (1975).
- Die symmetrischen Disulfidprodukte der Formel I können durch direkte Oxidation des Produkts der Formel I, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, mit Iod hergestellt werden, wie zum Beispiel in Ondetti et al., U.S.-Patent 4105776, beschrieben.
- Die Esterprodukte der Formel I, in der R&sub1;&sub2; einen Rest der Formel
- bedeutet, können durch Behandeln des Produkts der Formel I, in der R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XXII)
- in der L eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor-, Bromatom oder eine Tolylsulfonyloxygruppe, bedeutet, hergestellt werden.
- Die Acylmercaptoalkansäuren der Formel XIV sind in der Literatur beschrieben. Siehe zum Beispiel Ondetti et al., U.S.-Patente 4105776 und 4339600, Haslanger et al., U.S.- Patent 4801609 etc.
- Die Zwischenverbindungen der Formel XV sind auch in der Literatur beschrieben oder werden durch Modifikationen bekannter Verfahren erhalten. Zum Beispiel sind die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel III definiert ist, von Thorsett et al., J. Med. Chem. 22, S. 251-260 (1988), Harris et al. in den U.S.-Patenten 4587050, 4587238, 4629787 und Yanagisawa et al. in dem U.S.-Patent 4734410 offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel IV definiert ist, sind von Yanagisawa et al., J. Med. Chem. 30, S. 1984-1991 (1987) und 31, S. 422-428 (1988), Karanewsky in dem U.S.-Patent 4460579, Cheung et al. in dem U.S.-Patent 4594341 und Yanagisawa et al. in dem U.S.-Patent 4699905 offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel V definiert ist, sind von Karanewsky in den U.S.-Patenten 4460579 und 4711884 offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel VI definiert ist, und Y&sub1; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- bedeutet, sind von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) und Watthey in den U.S.-Patenten 4410520, 4470988, 4473575, 4537885 und 4575503 und auch von Parsons et al., Biochemical & Biophysical Research Comm. 117, S. 108-113 (1983) und in dem U.S.-Patent 4873235 offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel VI definiert ist, und Y&sub1; ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, sind von Slade et al., J. Med. Chem. 28, S. 1517-1521 (1985) und in dem U.S.-Patent 4477464 und von Itoh et al., Chem. Pharm. Bull. 34, S. 1128-1147 (1986) und 34, S. 2078-2089 (1986) sowie Sugihara et al. in dem US.- Patent 4548932 (Y bedeutet ein Sauerstoffatom) und Katakami et al. in dem U.S.-Patent 4539150 (Y bedeutet ein Schwefelatom) offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X wie in Formel VII definiert ist, können durch Reduktion der entsprechenden Zwischenverbindungen, in denen X&sub1; wie in Formel VI definiert ist, hergestellt werden. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel VIII definiert ist, sind von Flynn et al. in dem U.S.-Patent 4973585 offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X wie in Formel IX definiert ist, und Y&sub2; eine Gruppe der Formel -S-, -SO oder -SO&sub2; bedeutet, sind von Harris et al. und Patchett et al. in den U.S.-Patenten 4415496 und 4617301 offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel IX definiert ist, und Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet, sind von Thorsett, Actual. Chim. Ther. 13, S. 257-268 (1986) offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel XI definiert ist, sind von Attwood et al., Federation of European Biochemical Studies, 165, S. 201-206 (1984) und in dem U.S.-Patent 4512994 und von Natoff et al., Drugs Of The Future, 12, S. 475-483 (1987) offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel XII definiert ist, sind von Huang et al. in dem U.S.-Patent 4465679 offenbart. Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel XIII definiert ist, sind von Bolos et al. in Tetrahedron, 48, S. 9567-9576 (1992) offenbart.
- Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel III definiert ist, und q eins oder zwei ist, und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, können nach dem folgenden Verfahren, das auch Teil dieser Erfindung ist, hergestellt werden.
- Die N-Phthalimido-α-aminosäure der Formel (XXIII)
- und der Aminosäureester der Formel (XXIV)
- in der R&sub1;&sub2; eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe, bedeutet, werden verknüpft, wobei sich die Peptidylverbindung der Formel (XXV)
- ergibt. Diese Kopplungsreaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Kopplungsreagens, wie Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid, durchgeführt.
- Die Verbindung der Formel XXV wird zum Beispiel durch Behandlung mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid oder Tetra-n-propylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid oxidiert, wobei sich die Verbindung der Formel (XXVI)
- ergibt.
- Die Verbindung der Formel XXVI wird durch Behandlung mit einer nicht-wäßrigen Säure, wie Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Salzsäure etc., cyclisiert, wobei sich die Verbindung der Formel (XXVII)
- ergibt.
- Die Zwischenverbindung der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel III definiert ist, und q eins oder zwei ist, und R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom bedeuten, kann durch Behandlung der Verbindung der Formel XXVI mit einem Silylhydrid, wie Triethylsilan, Diphenylmethylsilan, Phenylmethylsilan etc., und einem Lewis-Säure-Katalysator, wie Zinn(IV)- chlorid, Titantetrachlorid, Zinn(IV)-bromid, Bortrifluoridetherat etc., anschließende Veresterung der Carboxylgruppe und nachfolgende Behandlung mit Hydrazinhydrat, um die N-Phthaloylschutzgruppe zu entfernen, hergestellt werden.
- Die Zwischenverbindung der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel III definiert ist, und q eins oder zwei ist, R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt, und R&sub6; kein Wasserstoffatom bedeutet, kann aus der Verbindung der Formel XXIV hergestellt werden. Wenn zum Beispiel R&sub6; einen Alkenyl- oder substituierten Alkenylrest aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, ergibt die Behandlung der Verbindung XXIV mit einem Alkenyl- oder substituierten Alkenylsilan in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators, wie vorstehend veranschaulicht, die anschließende Veresterung der Carboxylgruppe und die nachfolgende Entfernung der N-Phthaloylschutzgruppe, wie vorstehend beschrieben, die gewünschte Zwischenverbindung. Die Alkenyleinheit kann hydriert werden, wobei sich die gewünschte Zwischenverbindung, in der R&sub6; einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, ergibt. Wenn R&sub6; keinen Alkenyl- oder substituierten Alkenylrest darstellt, ergibt die Behandlung der Verbindung XXVII mit der entsprechenden, den Rest R&sub6; enthaltenden Aluminium- oder Titanverbindung in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators, die anschließende Veresterung der Carboxylgruppe und die nachfolgende Entfernung der N-Phthaloylschutzgruppe die gewünschte Zwischenverbindung.
- Die Zwischenverbindungen der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel IX oder X definiert ist, Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet, und v zwei ist, können nach dem folgenden Verfahren, das auch Teil dieser Erfindung ist, hergestellt werden.
- Die N-Phthalimido-α-aminosäure der Formel (XXVIII)
- wird mit dem α-Aminosäureester der Formel (XXIX)
- in Gegenwart eines Kopplungskatalysators, wie vorstehend beschrieben, gekoppelt, wobei sich der Alkohol der Formel (XXX)
- ergibt.
- Der Alkohol der Formel XXX wird zum Beispiel durch Behandlung mit Oxalylchlorid oxidiert, wobei sich der entsprechende Aldehyd ergibt, der anschließend mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure, behandelt wird, wobei sich der Carbonsäureester der Formel (XXXI)
- ergibt.
- Die Cyclisierung der Verbindung der Formel XXXI mit einer starken Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, und die anschließende Umesterung durch herkömmliche Mittel und Behandlung mit Natriumiodid ergeben ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (XXXII)
- Die Entfernung der N-Phthaloylschutzgruppe aus der Zwischenverbindung der Formel XXXIII, wie vorstehend beschrieben, ergibt die gewünschte Verbindung der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel X definiert ist, und Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet.
- Die Behandlung der Zwischenverbindung der Formel XXXII mit Tris(trimethylsilyl)silan oder Tri-n-butylzinnhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge an Azobisisobutyronitril entfernt das Iodatom. Die N-Phthaloylgruppe wird anschließend, wie vorstehend beschrieben, entfernt, wobei sich die gewünschte Verbindung der Formel XV ergibt, in der X&sub1; wie in Formel IX definiert ist, v zwei ist, und Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel XV, in der X&sub1; wie in Formel IX definiert ist, v eins ist, und Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet, angewendet werden.
- Weitere Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel XV kommen in den Beispielen vor.
- Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere Asymmetriezentren. Somit können diese Verbindungen in diastereoisomeren Formen oder in Gemischen davon vorkommen, und alle diese Formen liegen innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung. Die vorstehend beschriebenen Verfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien verwenden. Wenn diastereomere Verbindungen hergestellt werden, können sie durch herkömmliche chromatographische Verfahren oder Verfahren der fraktionierten Kristallisation getrennt werden.
- Die Verbindungen der Formel I, in der R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, können in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden. Für diesen Zweck geeignete Salze sind Alkalimetallsalze, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium und Magnesium, und Salze, die sich von Aminosäuren, wie Arginin, Lysin etc., ableiten. Diese Salze werden durch Umsetzen der Säureform der Verbindung mit einem Äquivalent einer Base, die das gewünschte Ion liefert, in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in wäßrigem Medium und anschließendes Lyophilisieren erhalten.
- Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren mit zweifacher Wirkung, die die Fähigkeit besitzen, sowohl das Angiotensin-umwandelnde Enzym als auch die neutrale Endopeptidase zu hemmen. Somit sind die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze bei der Behandlung physiologischer Erkrankungen verwendbar, in denen sich entweder Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms oder Inhibitoren der neutralen Endopeptidase als nützlich erwiesen. Diese Erkrankungen umfassen kardiovaskuläre Erkrankungen, im besonderen Hypertonie, Herzinsuffizienz, Nierenversagen und Leberzirrhose sowie eine analgetische Wirksamkeit. Diurese, Natriurese und eine Senkung des Blutdruckes werden in einem Säugerwirt, wie einem Menschen, durch die Verabreichung von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, eines oder mehrerer der zweifach wirksamen Inhibitoren der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon erzeugt. Die zweifach wirksamen Inhibitoren der Formel I werden bevorzugt oral verabreicht, aber parenterale Wege, wie subkutan, intramuskulär und intravenös, können ebenfalls angewendet werden. Die tägliche Dosis kann einzeln verabreicht werden oder kann aufgeteilt in zwei bis vier Dosen während des Tages verabreicht werden.
- Die Inhibitoren mit zweifacher Wirkung der Formel I können in Kombination mit menschlichem ANF 99-126 verabreicht werden. Diese Kombination enthält den Inhibitor der Formel I von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht und das menschliche ANF 99- 126 von etwa 0,001 bis etwa 0,1 mg pro kg Körpergewicht.
- Die Inhibitoren mit zweifacher Wirkung der Formel I können in Kombination mit weiteren Klassen von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen verabreicht werden. Zum Beispiel ein Calciumkanalblocker, ein Kaliumkanalaktivator, ein Cholesterin senkendes Mittel etc.
- Die Inhibitoren mit zweifacher Wirkung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und weitere pharmazeutisch verträgliche Bestandteile können für die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verwendungen formuliert werden. Für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Kapseln und Elixiere, und für die parenterale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen umfassen sterile Lösungen und Suspensionen. Etwa 10 bis 500 mg des Wirkstoffes werden mit dem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Excipient, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator, Geschmackstoff etc. in Form einer Einheitsdosis, wie sie von der akzeptierten pharmazeutischen Praxis gefordert wird, gemischt.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich des die Mercaptogruppe enthaltenden Teils der Seitenkette der Formel I, d.h.
- umfassen die, in denen:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel R&sub3;- - oder R&sub1;&sub8;-S- darstellt;
- R&sub3; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet;
- R&sub1;&sub8; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
- n null oder eins ist;
- R&sub2; einen Aryl-CH&sub2;-, substituierten Aryl-CH&sub2;-, Heteroaryl-CH&sub2;-rest oder einen Alkylrest mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette aus 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
- R&sub1;&sub9; ein Wasserstoffatom darstellt.
- Insbesondere bevorzugt sind die vorstehenden, die Mercaptogruppe enthaltenden Seitenketten, in denen:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel H&sub3;C- -, im besonderen ein Wasserstoffatom, bedeutet;
- n null ist; und
- R&sub2; eine Benzyl-, (2-Thienyl)methylgruppe oder einen Alkylrest mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, im besonderen eine Benzylgruppe, darstellt.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel III, in der:
- q eins oder zwei ist;
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet;
- R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt;
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom oder beide eine Methylgruppe bedeuten, oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, monosubstituierten Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylrest aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung darstellt, und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub6; und R&sub7; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen vervollständigen;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
- b null oder eins ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- Insbesondere bevorzugt sind die vorstehenden Verbindungen der Formel III, in der:
- q zwei ist;
- R&sub4; und R&sub5; beide ein Wasserstoffatom bedeuten;
- R&sub6; und R&sub7; beide eine Methylgruppe darstellen oder R&sub6; eine Propyl-, Allyl- oder 2- Hydroxyethylgruppe bedeutet, und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt;
- b null ist;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe darstellt; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel IV, in der:
- r eins ist;
- s null ist;
- R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
- R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeutet;
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom oder beide eine Methylgruppe darstellen oder R&sub6; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
- b null ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- Insbesondere bevorzugt sind die vorstehenden Verbindungen der Formel IV, in der:
- R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt;
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder R&sub6; eine Phenylgruppe darstellt, und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet;
- R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; alle ein Wasserstoffatom darstellen.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel V, in der:
- s null ist;
- t eins oder zwei ist;
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom oder beide eine Methylgruppe bedeuten oder R&sub6; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
- b null ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- Insbesondere bevorzugt sind die vorstehenden Verbindungen der Formel V, in der:
- t zwei ist;
- R&sub6; eine Phenylgruppe bedeutet, und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt; und
- R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; alle ein Wasserstoffatom bedeuten.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel VI, in der:
- Y&sub1; ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt;
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder R&sub6; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
- b null ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- Insbesondere bevorzugt sind die vorstehenden Verbindungen der Formel VI, in der:
- Y&sub1; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet;
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom darstellen; und
- R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; alle ein Wasserstoffatom bedeuten.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel VII, in der:
- Y&sub4; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt;
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom bedeuten;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, im besonderen wenn beide ein Wasserstoffatom darstellen;
- b null ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im besonderen ein Wasserstoffatom, bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel VIII, in der:
- R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder einer ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, im besonderen wenn beide ein Wasserstoffatom darstellen;
- b null ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im besonderen ein Wasserstoffatom, bedeutet;
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel IX, in der:
- v eins oder zwei, im besonderen zwei, ist;
- w eins oder zwei ist;
- Y&sub2; ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im besonderen ein Wasserstoffatom, bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel X, in der:
- Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt;
- w eins oder zwei, im besonderen zwei, ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im besonderen ein Wasserstoffatom, bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel XI, in der:
- v eins oder zwei, im besonderen zwei, ist;
- Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, im besonderen zwei Wasserstoffatome, darstellt; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im besonderen ein Wasserstoffatom, bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel XII, in der:
- Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, im besonderen ein Sauerstoffatom, darstellt;
- R&sub1;&sub7; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im besonderen eine Methylgruppe, bedeutet;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, im besonderen wenn beide ein Wasserstoffatom darstellen;
- b null ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im besonderen ein Wasserstoffatom, bedeutet;
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung hinsichtlich X&sub1; umfassen die der Formel XIII, in der:
- Y&sub3; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- oder ein Schwefelatom, im besonderen eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, darstellt;
- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder der eine Rest ein Wasserstoffatom und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, im besonderen wenn beide ein Wasserstoffatom darstellen;
- b null ist; und
- R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Wasserstoffatom, bedeutet.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- Eine Lösung von 17,3 g (105 mmol) (1R,2S)-(-)-Ephedrin in 175 ml Diethylether wurde auf einmal zu einer Lösung von 50,0 g (210 mmol) 2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure in 175 ml Diethylether gegeben. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 19,7 g des kristallisierten Ephedrinsalzes durch Filtration aufgenommen; Smp. 114- 125ºC; [α]D = -40,6º (c = 1, Methanol). Eine weitere Menge von 8,9 g Feststoff [Smp. 121- 126ºC; [α]D = -47,2º (c = 1, Methanol)] schied sich nach 20-stündigem Belassen bei Raumtemperatur aus dem Filtrat aus. Die Feststoffe wurden vereinigt und aus 1500 ml Acetonitril umkristallisiert. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden 20,8 g Feststoff aufgenommen; Smp. 125-130ºC; [α]D = -47,5º (c = 1, Methanol). Dieses Material wurde auf die gleiche Art und Weise aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 18,74 g ergaben; Smp. 128- 130ºC; [α]D = -48,9º (c = 1, Methanol). Eine dritte Umkristallisation aus 225 ml Acetonitril ergab 17,4 g festes Ephedrinsalz der (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropionsäure; Smp. 128-129ºC; [α]D = 150,1º (c = 1, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub3;S C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;NO: C, 65,48; H, 7,24; N, 3,47; S, 7,95
- Gefunden: C, 65,46; H, 7,34; N, 3,21; S, 8,00
- 3,34 mmol (1,01 Äq) des Ephedrinsalzes der (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure wurden in 65 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit verdünnter HCl (65 ml Wasser + 4,7 ml 1,0 N Salzsäure, anschließend 31 ml Wasser + 1,6 ml 1,0 N Salzsäure) und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trokkene eingedampft. Der farblose Sirup wurde 1,0 Stunde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich eine quantitative Menge von 836 mg der freien Säure ergab.
- Die freie Säure wurde in 19 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt, mit 470 mg (3,48 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 690 mg (3,60 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 1,0 Stunde bei 0ºC unter Argon gerührt. Die klare Lösung wurde mit 1,2 g (3,32 mmol) (R)-3,4-Dihydro-3-amino- 4-oxo-1,5-benzothiazepin-5(2H)-essigsäureethylester [nach dem Verfahren von Slade et al., J. Med. Chem. 28, S. 1517-1521 (1985) hergestellt] und 0,37 ml (3,32 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,0 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 12 ml Wasser, 12 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 12 ml Wasser, 12 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 12 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (1:4) chromatographiert, wobei sich 1,5 g des Produkts als Sirup ergaben; Rf = 0,63 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 1,5 g (2,996 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (a) in 15 ml trockenem Methanol wurde 15 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 12 ml (4 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 50 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und anschließend mit 2 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 5,0 ml Ethylether gelöst und anschließend portionsweise mit 30 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Die Niederschläge wurden abfiltriert, mit 50 ml Hexan gewaschen und aus 4 x 50 ml Pentan eingedampft. Der Feststoff wurde anschließend mit 50 ml Pentan 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, filtriert und 6 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,01 g des Produkts als amorpher Feststoff ergaben; Rf = 0,62 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = -171,4º (c = 0,74, Methanol).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,47-2,90 (m, 6H), 3,84 (dd, 1H), 4,13 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,71 (m, 1H), 4,85 (d, 1H, J=17Hz), 6,88-7,67 (m, 9H)
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 58,59; H, 5,15; N, 6,51; S, 14,89; SH, 7,68
- Gefunden C, 58,55; H, 5,35; N, 6,20; S, 14,56; SH, 7,54
- 10,3 g (280 mmol) Natriumnitrit wurden während einer Dauer von 1 Stunde zu einer Lösung von 30,0 g (181 mmol) D-Phenylalanin und 73,5 g Kaliumbromid in 365 ml 2,5 N Schwefelsäure gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 0ºC und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert, der Ether wurde mit Wasser zurückextrahiert, und die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die Destillation des öligen Rückstandes ergab 25,7 g (R)-2-Brom-3-benzolpropansäure; Sdp. 141ºC (0,55 mmHg); [α]D = +14,5º (c = 2,4, Chloroform).
- Ein Gemisch aus 7 ml (97,9 mmol) Thioessigsäure und 5,48 g (97,9 mmol) Kaliumhydroxid in 180,5 ml Acetonitril wurde 1 3/4 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und eine Lösung von 20,4 g (89 mmol) (R)-2-Brom-3-benzolpropansäure in 20 ml Acetonitril wurde während einer Dauer von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, filtriert, und das Acetonitril wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde erneut in Essigsäureethylester gelöst und mit 10 %igem Kaliumhydrogensulfat und Wasser gewaschen. Die Entfernung des Essigsäureethylesters unter reduziertem Druck ergab 19,6 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde über sein Dicyclohexylaminsalz gereinigt, wobei Isopropylether als Lösungsmittel zur Kristallisation verwendet wurde. Eine analytische Probe des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurde durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester hergestellt; Smp. 146-147ºC; [α]D = -39,6º (c = 1,39, Chloroform).
- Anal. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub3;S C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;N: C, 68,11; H, 8,70; N, 3,45; S, 7,91
- Gefunden: C, 67,93; H, 8,71; N, 3,37; S, 7,94
- Eine Suspension von 1,76 g, (4,34 mmol, 1,01 Äq) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurde in 123 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 5 x 19 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet.
- Die freie Säure wurde in 25 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt, mit 611 mg (4,52 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 897 mg (4,68 mmol) 1-Ethyl-3-(3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde mit 1,55 g (4,29 mmol) (R)-3,4-Dihydro-3-amino-4-oxo-1,5-benzothiazepin-5(2H)-essigsäureethylester [nach dem Verfahren von Slade et al., J. Med. Chem., Bd. 28, S. 1517-1521 (1985) hergestellt] und 0,48 ml (4,37 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,0 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 104 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 16 ml Wasser, 2 x 16 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 16 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 16 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (1:4) chromatographiert, wobei sich 1,347 g Produkt als Sirup ergaben; Rf = 0,80 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 1,347 g (2,768 mmol) des Ethylesterprodukts von Teil (b) in 14 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 11 ml (4 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 46 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und anschließend mit 2 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das erhaltene Produkt wurde anschließend 12 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,048 g des Produkts als amorpher Feststoff ergaben; Rf = 0,57 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = -169,9º (c = 0,61, Methanol).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,99 (d, 1H), 2,76 (t, 1H, J=11Hz), 3,10 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,10 (d, 1H, J=17 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J=17 Hz) 7,12-7,68 (m, 9H)
- Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S 0,17 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,52 H&sub2;O:
- C, 57,15; H, 5,30; N, 6,40; S, 14,64; SH, 7,55
- Gefunden: C, 57,15; H, 4,99; N, 6,14; S, 14,72; SH, 8,02
- 1,42 g (10,5 mmol) Hydroxybenzotriazolhydrat und 2,10 g (11,0 mmol) 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 2,95 g (10,0 mmol) N-Phthaloyl-L-phenylalaninamid in 30 ml trockenem Methylenchlorid bei 0ºC unter Argon gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 0ºC wurde das entstandene Gemisch mit 1,675 g (12,0 mmol) Glycinethylesterhydrochlorid und 1,32 ml (12,0 mmol) N-Methylmorpholin behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC und 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester-5 %igem Kaliumhydrogensulfat verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und bis zur Trockene eingedampft. Verreiben des Rohprodukts mit Ethylether ergab 3,542 g Produkt als weißen, kristallinen Feststoff; Smp. 158-159ºC; Rf = 0,33 (Aceton:Hexan, 2:3); [α]D = -99,7º (c = 0,61, Chloroform).
- Ein Gemisch aus 9,6 g (68 mmol) Phosphorpentoxid und 6,0 ml 85 %iger Phosphorsäure wurde unter Rühren erhitzt, bis sich das gesamte Phosphorpentoxid aufgelöst hatte. Die entstandene viskose Flüssigkeit wurde in 36 ml Eisessig aufgenommen, nacheinander mit 2,241 g (5,90 mmol) N-(N-Phthaloyl-L-phenylalanyl)glycinethylester und 0,75 g (8,3 mmol) Trioxan behandelt und unter Argonatmosphäre auf 80ºC (Badtemperatur) erhitzt. Nach 6,5- stündigem Rühren bei 80ºC wurde das Gemisch mit einer weiteren Menge von 0,75 g (8,3 mmol) Trioxan behandelt. Nach weiterem 16-stündigem Rühren bei 80ºC wurde die Umsetzung mit einem Eis-Wasser-Gemisch gelöscht, und es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde dreimal mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (bis die Waschflüssigkeiten basisch waren) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (Whatmann LPS-1) unter Eluieren mit Essigsäureethylester-Hexan (35:65) gereinigt, wobei sich 1,718 g Produkt als farbloser Schaum ergaben; Rf = 0,38 (Essigsäureethylester:Toluol, 3:7).
- Eine Lösung von 1,67 g (4,26 mmol) (S)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-phthalimido-3-oxo- 2H-2-benzazepin-2-essigsäureethylester in 9,0 ml (9,0 mmol) 1,0 M Hydrazinhydrat in Ethanol wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde mit dem gleichen Volumen an Essigsäureethylester verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und erneut bis zur Trockene eingedampft. 1,81 g des farblosen, halbfesten Rückstandes wurden in 20 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen, in ein Eisbad gegeben und nacheinander mit 0,80 ml (5,8 mmol) Triethylamin und 0,77 ml (5,4 mmol) Chlorameisensäurebenzylester behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei 0ºC wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester- 5 %igem Kaliumhydrogensulfat verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und bis zur Trockene eingedampft. Die Reinigung des Rohprodukts durch Flashchromatographie auf Silicagel (Whatmann LPS-1) unter Eluieren mit Essigsäureethylester:Hexan (1:2) ergab 1,0747 g Produkt als farblosen Schaum; Rf = 0,52 (Essigsäureethylester:Toluol, 3:7). Eine aus Hexan kristallisierte Probe wies einen Smp. von 80-82ºC auf; [α]D = +87,2º (c = 0,53, Chloroform).
- Ein Katalysator aus 20 % Palladiumhydroxid-Kohle wurde zu einer Lösung von 1,037 g (2,62 mmol) (S)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-[[(phenylmethoxy)carbonyl]lamino]-3-oxo-2H- 2-benzazepin-2-essigsäureethylester in 20 ml absolutem Ethanol gegeben, und die entstandene Suspension wurde 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei sich 0,63 g Produkt als weißer, kristalliner Feststoff ergaben; Smp. 71-73ºC; Rf = 0,38 (Methanol:Methylenchlorid, 1:9); [α]D = 77,5º (c = 0,59, Chloroform).
- (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure (aus dem Ephedrinsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (b), mit dem Produkt aus Teil (b) umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt als farbloser Schaum ergab; Rf = 0,30 (Essigsäureethylester:Hexan; 1:1).
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (e) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (c), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer Feststoff ergab; Smp. 149-151ºC (Zers.); Rf = 0,47 (Methylenchlorid:Essigsäure: Methanol, 20:1:1); [α]D = +112,2º (c = 0,58, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6,79; S, 7,77; SH, 8,02
- Gefunden: C, 64,20; H, 6,09; N, 6,43; S, 7,68; SH, 8,33
- (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil (b), mit dem Produkt aus Beispiel 3, Teil (d), umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt als farbloser Schaum ergab; Rf = 0,35 (Essigsäureethylester:Hexan; 1:1).
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil (c), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer Feststoff ergab; Smp. 181-183ºC (Zersetzung); Rf = 0,49 (Methylenchlorid: Essigsäure:Methanol, 20:1:1); [α]D = +103,4º (c = 0,57, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03; S, 8,05; SH, 8,30
- Gefunden: C, 63,35; H, 5,65; N, 6,87; S, 8,07; SH, 9,40
- 1,547 g (3,83 mmol, 1,01 Äq) des Ephedrinsalzes der (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure wurden in 72 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit verdünnter HCl (72 ml Wasser + 5,4 ml 1,0 N Salzsäure, anschließend 36 ml Wasser + 1,8 ml 1,0 N Salzsäure) und 12 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der farblose Sirup wurde 1,0 Stunde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,062 g (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure ergaben.
- Die freie Säure wurde in 21,8 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, mit 540 mg (3,99 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 792 mg (4,13 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 1,0 Stunde bei 0ºC unter Argon gerührt. Die klare Lösung wurde mit 1,0 g (3,81 mmol) (S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-amino-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäureethylester [wie von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,0 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 15 ml Wasser, 2 x 15 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 15 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:4; 1:2) chromatographiert, wobei sich 1,725 g Produkt als Sirup ergaben; Rf = 0,42 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 1,725 g (3,574 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (a) in 18,0 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 14,3 ml (4 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 60 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und anschließend mit 2 x 120 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 2 x 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4,0 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das erhaltene Produkt wurde anschließend 12 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,438 g Produkt als amorpher Feststoff ergaben; Rf = 0,53 (Methylenchlorid:Methanol: Essigsäure, 20:1:1); [α]D = -140,4º (c = 0,76, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S 0,11 C&sub5;H&sub1;&sub2;: C, 64,42; H, 6,07; N, 6,66; S, 7,63; SH, 7,87
- Gefunden: C, 64,07; H, 6,13; N, 6,34; S, 7,25; SH, 7,14
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 1,42 (t, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,44-2,90 (m, 7H), 3,27 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J=17Hz), 4,52 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J=17Hz), 6,86-8,00 (m, 9H)
- Eine Suspension von 1,70 g (4,19 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäure wurden in 120 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 5 x 20 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 954 mg der freien Säure als Sirup ergaben.
- Diese freie Säure wurde in 25 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt, mit 594 mg (4,40 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 870 mg (4,54 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 1,0 g (3,81 mmol) (S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3- amino-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäureethylester [wie von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] in 10 ml trockenem Methylenchlorid behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 15 ml Wasser, 2 x 15 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 15 ml gesättigtem Natriumhydrogensulfat und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:4; 1:2) chromatographiert, wobei sich 1,632 g Produkt als Sirup ergaben. Weitere 127 mg des Isomerengemisches (Verhältnis 1:1) wurden ebenfalls aus der Säule erhalten; Rf = 0,50 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 1,57 g (3,35 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (a) in 17,0 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 13,4 ml (4,0 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 60 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und anschließend mit 2 x 110 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 2 x 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das erhaltene Produkt wurde anschließend 12 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,237 g Produkt ergaben; Rf = 0,58 (Methylenchlorid :-Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = -155,5º (c = 0,73, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S 0,1 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,18 H&sub2;O: C, 63,14; H, 5,81; N, 6,85; S, 7,84; SH, 8,09
- Gefunden: C, 63,14; H, 5,85; N, 6,58; S, 7,50; SH, 7,05
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,88 (m, 1H), 1,97 (d, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J=17Hz), 4,45 (m, 1H), 4,64 (m, 1H, J=17Hz), 7,07-7,41 (m, 9H)
- Nach dem Verfahren des U.S.-Patents 4460579, Beispiel 1(a) bis 1(c), wurden 15,6 g des diastereomeren Produktgemisches erhalten. Das Gemisch wurde in 500 ml Ether 4 Stunden refluxiert, in einem Eisbad abgekühlt und filtriert, wobei 5,9 g (2R-trans)-5,6-Dihydro-5- phthalimido-4-oxo-2-phenyl-2H-1,3-thiazin-3(4H)-essigsäureethylester entstanden; Smp. 166- 168ºC; Rf = 0,40 (Hexan:Essigsäureethylester, 1:1); [α]D = -72,9º (c = 1, Chloroform).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S: C, 62,25; H, 4,75; N, 6,60; S, 7,77
- Gefunden: C, 62,21; H, 4,82; N, 6,63; S, 7,52
- Verreiben des übrigen Produktgemisches mit 125 ml refluxierendem Ether ergab eine zweite Menge von 0,9 g des (2R-trans)-Isomerenprodukts. Der Rückstand wurde erneut mit refluxierendem Ether verrieben, wobei sich 0,75 g einer unlöslichen Substanz [im wesentlichen das (2R-trans)-Isomer] und 7,1 g an mit dem (2S-cis)-Isomer angereichertem Material ergaben. 6,0 g des mit dem (2S-cis)-Isomer angereicherten Materials wurden auf zwei miteinander verbundenen Waters Prep L C Säulen chromatographiert und mit Hexan: Essigsäureethylester (3:1) eluiert. Durch Vereinigen der Fraktionen, die das Produkt enthielten, entstanden 4,8 g (2S-cis)-5,6-Dihydro-5-phthalimido-4-oxo-2-phenyl-2H-1,3-thiazin-3(4H)-essigsäureethylester, Smp. 66-68ºC; [α]D = -101,2º. DC identisch zu Isomer A.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S 0,2 H&sub2;O: C, 61,83; H, 4,79; N, 6,55; S, 7,50
- Gefunden: C, 61,83; H, 5,07; N, 6,25; S, 7,42
- Eine Lösung von 3,03 g (7,1 mmol) des (2S-cis)-Isomerenprodukts aus Teil (a) (etwa 85 % diastereomer rein) in 15 ml Chloroform wurde mit 850 ul (736 mg, 16,0 mmol) Methylhydrazin behandelt. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester und Ethylether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit 0,5 N Salzsäure extrahiert, und die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 1 N Natriumhydroxid basisch gestellt. Das wäßrige Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 1,648 g Produkt als blaßgelbes Öl ergaben; Rf = 0,43 (Methylenchlorid:Essigsäure:Methanol, 8:1:1). Eine NMR-Analyse zeigte, daß das Produkt in etwa 84 %iger diastereomerer Reinheit erhalten wurde.
- 1,318 g (3,25 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurden zwischen Essigsäureethylester und 5 %igem Kaliumhydrogensulfat verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich die freie Säure als farbloses Öl ergab. Ein Gemisch aus dieser freien Säure und 960 mg (3,26 mmol) des (2S-cis)-Produkts aus Teil (b) (84 % diastereomere Reinheit) wurde in 25 ml Methylenchlorid gelöst, mit 622 mg (4,6 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat behandelt und anschließend auf -10ºC gekühlt. Das Gemisch wurde anschließend mit 687 mg (3,58 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt. Nach dem langsamen Erwärmen auf 0ºC während einer Dauer von 1 Stunde wurde das Gemisch anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 4 Stunden wurde die Lösung mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit Wasser, 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), wobei sich 804 mg Produkt als farbloser Schaum ergaben; Rf = 0,33 (50 % Essigsäureethylester in Hexan). Eine NMR-Analyse zeigte, daß das Material hinsichtlich des Acetylthiozentrums zu 91 % diastereomer rein war.
- Eine Lösung von 500 mg (1,0 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (c) in 5 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) bei 0ºC wurde mit 5 ml eiskaltem 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC unter Argon gerührt. Die Lösung wurde mit 15 ml 10 %igem Kaliumhydrogensulfat angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein Öl/Schaum ergab. Dieses Material wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1). Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit Wasser, 0,5 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und erneut eingedampft. Das entstandene Öl wurde in einer kleinen Menge Essigsäureethylester und Ethylether gelöst und mit Hexan verrieben. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, in Hexan aufgeschlämmt, erneut bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 392 mg Produkt als weißer Schaum ergaben; Rf = 0,24 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1: 1); [α]D = -13,2º (c = 0,5, Chloroform).
- HPLC: YMC S3 ODS Säule (6,0 x 150 mm); eluiert mit 44 % A: 90 % Wasser-10 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure und 56 % B: 10 % Wasser-90 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure; Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm; tR = 26,22 min und tR = 24,64 min (9,3 % 5α(S*)-Isomer).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,17 H&sub2;O: C, 58,18; H, 5,19; N, 6,46; S, 14,79; SH, 7,63
- Gefunden: C, 58,20; H, 5,51; N, 6,44; S, 14,46; SH, 6,60
- (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure (aus dem Ephedrinsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (b), mit dem Produkt aus Beispiel 7, Teil (b), umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt als weißer Schaum ergab; Rf = 0,29 (50 % Essigsäureethylester in Hexan). Eine NMR-Analyse zeigte, daß das Produkt diastereomer rein war.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (c), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als ziemlich harter, weißer Schaum ergab; Rf = 0,29 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20 :-1:1); [α]D = +42,9º (c = 1,0, Chloroform).
- HPLC: YMC S3 ODS Säule (6,0 x 150 mm); eluiert mit 44 % A: 90 % Wasser-10 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure und 56 % B: 10 % Wasser-90 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure; Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm; tR = 33,45 min (99,1 %).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 59,44; H, 5,44; N, 6,30; S, 14,42; SH, 7,44
- Gefunden: C, 59,63; H, 5,84; N, 5,99; S, 14,54; SH, 6,83
- 4,28 g (13,1 mmol) Cäsiumcarbonat wurden zu einem Gemisch aus 10 g (26,3 mmol) N²-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N&sup6;-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysin und 60 ml 20 % Wasser-Methanol gegeben. Die Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten homogen, und somit wurde das Lösungsmittel abgedampft und das verbliebene Wasser dreimal mit Acetonitril azeotrop entfernt. Das entstandene Öl wurde unter reduziertem Druck getrocknet, in trokkenem Dimethylformamid gelöst und mit 3,2 ml (2,0 Äq) Methyliodid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit 2 x 25 ml Wasser, 25 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 10,11 g Produkt als hellgelber Sirup ergaben; Rf = 0,30 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:2).
- Eine Lösung von 8,532 g (21,63 mmol) des Methylesterprodukts aus Teil (a) in 100 ml trockenem Methanol wurde mit 2,13 g eines Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 2 Stunden bei 50 psi hydriert. Das Gemisch wurde mit 100 ml Methanol verdünnt und durch ein Celite-Kissen in einer Millipore-Einheit filtriert, wobei das Kissen mit 3 x 100 ml Methanol gut gewaschen wurde. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft, unter reduziertem Druck getrocknet, und das entstandene Öl wurde in 70 ml trockenem Xylol gelöst. Die Lösung wurde 20 Stunden unter Argon refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 425 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit 85 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 85 ml gesättigtem Natiumhydrogencarbonat und 85 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trokkene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (1:1) chromatographiert, wobei sich 2,76 g Produkt als weißer Feststoff ergaben; Smp. 146-147ºC; Rf = 0,58 (Essigsäureethylester); [α]D = +4,5º (c = 1,0, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 57,87; H, 8,83; N, 12,27
- Gefunden: C, 58,12; H, 8,63; N, 12,26
- Eine Suspension von 2,966 g (12,99 mmol) des 2H-Azepin-2-onprodukts aus Teil (b) in 21,0 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 16,9 ml (1,3 Äq) 1,0 M Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran behandelt und 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die klare, hellbraune Lösung wurde tropfenweise mit 2,34 ml (1,7 Äq) Bromessigsäureethylester behandelt, 1,0 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt. Das Gemisch wurde mit 20 ml gesättigtem Natiumhydrogencarbonat, 15 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Hexan und Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:6; 1:3) chromatographiert, wobei sich 3,387 g Produkt als Sirup ergaben; Rf = 0,55 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 3,278 g (10,13 mmol) des Ethylesterprodukt aus Teil (c) in 80 ml trockenem Dioxan wurde mit 31 ml (0,124 mol, 12 Äq) 4,0 M Salzsäure in Dioxan behandelt und 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter mehrmaligem Eindampfen des Produkts aus Ether bis zur Trockene eingedampft und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 2,541 g Produkt als weißer, kristalliner, hygroskopischer Feststoff ergaben; Rf = 0,32 (Methylenchlorid:Methanol: Essigsäure, 8:1:1).
- 1,625 g (4,028 mmol, 1,01 Äq) des Ephedrinsalzes der (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure wurden in 75 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit verdünnter Salzsäure (75 ml Wasser + 5,7 ml 1,0 N Salzsäure, anschließend 40 ml Wasser + 1,9 ml 1,0 N Salzsäure) und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der farblose Sirup wurde 1,0 Stunde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,05 g der freien Säure ergaben.
- Diese freie Säure wurde in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, mit 567 mg (4,20 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 832 mg (4,34 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropylcarbodiimid behandelt und 1,0 Stunde bei 0ºC unter Argon gerührt. Die klare Lösung wurde mit einer Lösung von 1,0 g (3,988 mmol) des Hydrochloridsalzes des Ethylesterprodukts von Teil (d) in 3,0 ml trockenem Dimethylformamid und 0,45 ml (1,0 Äq) 4-Methylmorpholin behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 2,0 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 15 ml Wasser, 2 x 15 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 15 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:4; 1:2) chromatographiert, wobei sich 1,618 g Produkt als Sirup ergaben; Rf = 0,030 (Essigsäureethylester: Hexan, 1:1).
- 1,537 g (3,53 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (e) in 18 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten Lösung von 14,2 ml (4 Äq) 1,0 N Natriumhydroxid behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 60 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und anschließend mit 2 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 3 x 50 ml Hexan verrieben und aus 4 x 40 ml Pentan eingedampft. Das entstandene Produkt wurde 12 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,261 g Produkt als amorpher Feststoff ergaben; Rf = 0,43 (Methylenchlorid: Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = +20,2º (c = 0,61, Methanol).
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 1,46 (t, 3H), 1,81 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,87 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 7,13-7,27 (m, 5H)
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S 0,2 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,45 H&sub2;O: C, 58,96; H, 7,11; N, 7,24; S, 8,28; SH, 8,54
- Gefunden: C, 58,96; H, 6,86; N, 7,07; S, 8,31; SH, 8,43
- Eine Suspension von 2,81 g (6,93 mmol oder 1,01 Äq) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurde in 200 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 5 x 30 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 40 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,737 g der freien Säure als klarer Sirup ergaben.
- Diese freie Säure wurde in 30 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt, mit 978 mg (7,23 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 1,435 mg (7,49 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 1,58 g (6,30 mmol) des Hydrochloridsalzes des (S)-3-Aminohexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäureethylesters in 10 ml trockenem Methylenchlorid und 0,77 ml (7,01 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 170 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander zweimal mit 25 ml Wasser, 25 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 25 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (3:7) chromatographiert, wobei sich 2,045 g Produkt als Sirup ergaben. Weitere 261 mg des Isomerengemisches (Verhältnis 1:1) wurden aus der Säule erhalten; Rf = 0,45 (Essigsäureethylester :-Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 2,044 g (4,86 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (a) in 25 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten Lösung von 19,55 ml (4 Äq) 1,0 N Natriumhydroxid behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 85 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und anschließend mit 2 x 140 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 35 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 2 x 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das erhaltene Produkt wurde anschließend 12 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,618 g Produkt als amorpher Feststoff ergaben; Rf = 0,53 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 10:1:1); [α]D = +8,04º (c = 0,56, Methanol).
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 1,71 (m, 6H), 2,02 (d, 1H), 3,16 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,14 (s, 2H) 4,65 (m, 1H), 7,18-7,72 (m, 5H)
- Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S: C, 58,27; H, 6,33; N, 7,99; S, 9,15; SH, 9,44
- Gefunden: C, 58,43; H, 6,56; N, 7,85; S, 8,96; SH, 10,27
- Ein Gemisch aus 10,827 g (43,9 mmol) N&sup6;-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl)-L-lysin und 4,665 g (44,0 mmol) Natriumcarbonat wurde in 170 ml Ethanol:Wasser (1:3) 2,5 Stunden gerührt. Das Ethanol wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und die wäßrige Lösung wurde mit 9,66 g (44,0 mmol) N-Carbethoxyphthalimid behandelt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert, mit 200 ml Methylenchlorid behandelt, und die wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,8 angesäuert. Die Schichten wurden geschüttelt und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Essigssäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 19,510 g eines nahezu farblosen Öls/Glases ergaben.
- Der Rückstand wurde auf 0ºC gekühlt, mit 150 ml Trifluoressigsäure behandelt, und man ließ das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Trifluoressigsäure wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde zweimal mit Toluol azeotrop destilliert. Das Rohprodukt wurde in Wasser aufgenommen, und man ließ es auf einer Dowex AG 50-X2 (Siebgröße 100-200 mesh, 300 ml, saure Form) Säule laufen, wobei nacheinander mit 600 ml Methanol:Wasser, 1:1, 500 ml Wasser und schließlich 1000 ml Pyridin :-Wasser, 5:95, eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert, wobei sich 7,850 g Produkt als weißer Feststoff ergaben; Rf = 0,57 (n-Butanol:Wasser:Essigsäure:Essigsäureethylester, 1:1:1:1).
- Eine Aufschlämmung von 7,710 g (27,9 mmol) N²-Phthaloyl-L-lysin in 135 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 7,320 g (26,2 mmol) 4-Formyl-1-methylpyridiniumbenzolsulfonsäureester behandelt. Das entstandene dunkle Gemisch wurde allmählich homogen. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 8,15 ml (8,30 g, 54,5 mmol) 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en und anschließend 5 Minuten später mit 4,53 g (26,3 mmol) L-Cysteinmethylesterhydrochlorid behandelt. Die dunkle Lösung wurde 2,5 Stunden gerüt und dann mit 300 ml wäßriger Salzsäure (pH 1,7) und 150 ml Chloroform verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit 0,5 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,3-4,4 eingestellt und anschließend fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, durch Celite filtriert und eingeengt, wobei sich 1,84 g des Rohprodukts als dunkelorangerotes Öl ergaben. Rf = 0,58 Hauptfleck (Essigsäure:Essigsäureethylester, 15:85). Eine NMR-Analyse zeigt ein Isomerenverhältnis von 2:1.
- Eine Lösung von 1,84 g (4,7 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 70 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1,400 g (5,67 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin behandelt, und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander zweimal mit 0,5 N Salzsäure, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Das entstandene orange Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 40-50 % Essigsäureethylester in Hexan), wobei sich 1,126 g Produkt als Diastereomerengemisch, 1:1, ergaben; Rf = 0,22 und 0,20 (40 % Essigsäureethylester in Hexan).
- Ein Gemisch aus 1,110 g des Methylesterprodukts aus Teil (c) und 2,33 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 20 ml Benzol wurde unter Wasserentfernung (Dean-Stark-Falle) 2,5 Stunden refluxiert. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogensulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 10-20 % Essigsäureethylester in Methylenchlorid), wobei sich ein fast reines Produkt als gebrochen weißer Schaum ergab. Der Schaum wurde in heißem Essigsäureethylester/Hexan gelöst, abgekühlt und angeimpft, wobei sich 845 mg feine, weiße Nadeln ergaben. Weitere 50 mg des festen Produkts wurden aus der Mutterlauge erhalten, wodurch eine Gesamtmenge an reinem Produkt von 895 mg erhalten wurde; Smp. 154-155ºC; [α]D = -31,8º (c = 0,52, Chloroform); Rf = 0,22 (40 % Essigsäureethylester in Hexan).
- Eine Aufschlämmung von 875 mg (2,34 mmol) des Methylesterprodukts aus Teil (d) in 50 ml absolutem Ethanol wurde mit 115 ul (118 mg, 2,37 mmol) Hydrazinhydrat behandelt, und die Lösung wurde die ersten 2 Stunden periodisch erwärmt, um eine Solubilisation zu bewirken. Nach 3-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 80 ul (82,6 mg, 1,65 mmol) Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde noch einen Tag gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, und der weiße, verbliebene Feststoff wurde 3,5 Stunden in 60 ml kalter (0ºC) 0,5 N Salzsäure gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit 1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11- 12 basisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei etwa 600 mg eines fast farblosen Öls entstanden. Das Öl wurde mit 10 ml Wasser und 3,0 ml 1,0 N Salzsäure behandelt, verwirbelt, bis kein Öl mehr vorhanden war, und das Gemisch wurde lyophilisiert, wobei sich 674 mg Produkt als hellgelber Feststoff ergaben; Rf = 0,64 Hauptfleck (n-Butanol:Wasser:Essigsäure:Essigsäureethylester, 1:1:1:1).
- 374 mg (1,33 mmol) des Hydrochloridsalzes des Methylesterprodukts aus Teil (e) wurden zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid verteilt. Das Methylenchloridextrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 302 mg (1,16 mmol) des freien Amins als blaßgelbes Öl ergaben. Ferner wurden 648 mg (1,60 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure zwischen Essigsäureethylester und 5 %igem Kaliumhydrogensulfat verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich die freie Säure als farbloses Öl ergab. Ein Gemisch aus dem freien Amin und der freien Säure in 9 ml Methylenchlorid wurde mit 550 mg (4,07 mmol) Hydroxybenzotriazolhydrat behandelt, auf 0ºC gekühlt und anschließend mit 313 mg (1,63 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 100 mg 1-Ethyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden zugegeben, und es wurde über Nacht weiter gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit Wasser, 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Das entstandene gelbe Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 30 % Aceton in Hexan), wobei sich 396 mg Produkt als Seitenkettendiastereomerengemisch, 87:13, ergab. Dieses Gemisch wurde erneut flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 35-40 % Essigsäureethylester in Hexan), wobei sich 318 mg Produkt als weißer Schaum (94-95 % diastereomer rein) ergaben; Rf = 0,29 Hauptfleck und 0,26 Nebenfleck [6α(R*)-Isomer]; [α]D = -84,4º (c = 0,36, Chloroform).
- Eine Lösung von 308 mg (0,68 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (f) in 4 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) wurde mit 3,5 ml 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt, und das homogene Gemisch wurde 2 Stunden unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde mit 15 ml 10 %igem Kaliumhydrogensulfat angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in 1 ml Dimethylformamid gelöst, mit Essigsäureethylester verdünnt und flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 5 % Essigsäure in Essigsäureethylester), wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Feststoff ergab, der mit Essigsäureethylester/Ethylether verrieben wurde, durch Filtration aufgenommen und getrocknet wurde, wobei sich 144 mg Produkt ergaben; Smp. 217-220ºC; Rf = 0,52 (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester); [α]D = -64,3º (c = 0,36, Dimethylformamid). Eine NMR-Analyse zeigte, daß das Produkt zu 93 % diastereomer rein mit 7 % des entsprechenden 6α(R*)-Isomers war.
- HPLC: YMC S3 ODS Säule (6,0 x 150 mm); eluiert mit 44 % A: 90 % Wasser-10 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure und 56 % B: 10 % Wasser-90 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure; Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm; tR = 12,27 min zeigt eine Reinheit von > 95 % (keine durch HPLC nachgewiesene Trennung des 6α(S*)- und 6α(R*)-Isomers)
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,4 H&sub2;O: C, 53,82; H, 5,72; N, 6,97; S, 15,96; SH, 8,21
- Gefunden: C, 53,88; H, 5,67; N, 6,78; S, 15,37; SH, 4,91
- Nach dem Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung der (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure in Teil (f), wurde das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten; Smp. 212-213ºC; Rf = 0,55 (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester); [α]D = -36,5º (c = 0,36, Dimethylformamid).
- HPLC: YMC S3 ODS Säule (6,0 x 150 mm); eluiert mit 44 % A: 90 % Wasser-10 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure und 56 % B: 10 % Wasser-90 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure, Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm; tR = 15,96 zeigt eine Reinheit von 99,2 %.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 55,86; H, 5,92; N, 6,86; S, 15,70; SH, 8,09
- Gefunden: C, 55,99; H, 6,01; N, 6,75; S, 15,70; SH, 7,81
- Eine Lösung von 24,3 g (0,118 mol) N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-serin in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise während einer Dauer von 1,0 Stunde zu einer gekühlten (0º, Eis-Salz-Bad) Suspension von 10,1 g (0,25 mol) 60 % Natriumhydrid in 200 ml trocken Dimethylformamid gegeben, und es wurde bei 0ºC weiter gerührt, bis die Schaumbildung nachließ (etwa 2,0 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde während einer Dauer von 20 Minuten tropfenweise mit 14,3 ml (0,13 mol) 1-Fluor-2-nitrobenzol behandelt, 4,0 Stunden bei 0ºC unter Argon gerührt, dann in 750 ml Eiswasser gegossen und mit 2 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 70 ml 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt, mit 3 x 500 ml Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohproduktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure (100:5:0,2) chromatographiert, wobei sich 27,22 g Produkt als dicker, gelber Sirup ergaben; Rf = 0,27 (Methylenchlorid:Methanol: Essigsäure, 100:5:0,5).
- Eine Lösung von 27,1 g (83 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 500 ml trockenem Methanol wurde mit 900 mg eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 2,0 Stunden bei 40 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen in einer Millipore-Einheit filtriert, wobei das Kissen mit 5 x 100 ml Methanol gut gewaschen wurde. Das dunkle Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich ein dunkler Feststoff ergab. Das Rohprodukt wurde mit Methylenchlorid: Hexan (1:4) verrieben, wobei sich 17,69 g Produkt als hellgelbbrauner Feststoff ergaben; Rf = 0,15 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1).
- Eine Lösung von 16,69 g (56,3 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 121 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 10,64 g (55,5 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 3,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 2 x 492 ml Essigsäureethylester und 492 ml 1,0 N Natriumhydrogencarbonat verteilt, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 x 492 ml Wasser und 492 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1: 4; 1:2; 1:1) chromatographiert, wobei sich 10,5 g Produkt als gebrochen weiße Kristalle ergaben; Rf = 0,40 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:4).
- Eine Lösung von 1,0 g (3,59 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Argon auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, mit 259 mg (4,6 mmol) pulverisiertem Kaliumhydroxid und 172 mg (0,53 mmol) Tetrabutylammoniumbromid behandelt, 5 Minuten gerührt und anschließend mit 0,50 ml (1,2 Äq) 2-Bromessigsäureethylester behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 19,0 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, zwischen 2 x 25 ml Methylenchlorid und 13 ml Wasser verteilt, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 x 13 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohproduktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:9; 1:4) chromatographiert, wobei sich 860 mg als Sirup ergaben; Rf = 0,67 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 4,0 g (11 mmol) des Produkts aus Teil (d) in 85 ml trockenem Dioxan wurde mit 33,6 ml (0,134 mol oder 12,2 Äq) 4,0 M Salzsäure in Dioxan behandelt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, wobei der entstandene Sirup zweimal aus Toluol und einmal aus Ethanol eingedampft und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet wurde, wobei sich 3,466 g Produkt als hellgoldfarbener Sirup ergaben; Rf = 0,48 (Methylenchlorid:Methanol, 9:1)
- (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure (aus dem Ephedrinsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (b), mit dem Produkt aus Teil (e) umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt als weißer, sirupartiger Schaum ergab; Rf = 0,62 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (f) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (c), mit 1,0 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als amorpher Feststoff ergab; Rf = 0,62 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = -140,2º (c = 0,61, Methanol).
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) : 1,43 (t, 1H), 2,51-2,90 (m, 5H), 4,17, (t, 1H, J=10 Hz), 4,29 (d, 1H, J=17 Hz), 4,69 (t, 1H, J=7 Hz), 4,71 (d, 1H, J=17 Hz), 6,76 (d, 1H), 7,05-7,26 (m, 9H).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,76; S, 7,74; SH, 7,98
- Gefunden: C, 60,85; H, 5,54; N, 6,74; S, 7,66; SH, 6,29
- 1,35 g (3,81 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurden in 120 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 5 x 20 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich die freie Säure ergab.
- Diese freie Säure wurde in 25 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt, mit 541 mg (4,0 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 792 mg (4,13 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 1,0 Stunde bei 0ºC unter Argon gerührt. Die Lösung wurde mit 1,147 g (3,81 mmol) (S)-3-Amino-3,4-dihydro-4- oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)-essigsäureethylester und 0,47 ml (4,2 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,0 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 15 ml Wasser, 2 x 15 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 15 ml Wasser, 15 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (1:4) chromatographiert, wobei sich 1,21 g des Produkts als Sirup ergaben. Weitere 409,6 mg Produkt (Verhältnis des Isomerengemisches 1:1) wurden ebenfalls erhalten; Rf = 0,67 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:4, dann 1:1).
- Eine Lösung von 1,81 g (2,51 mmol) des Ethylesterprodukts aus Teil (a) in 13 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 10 ml (4,0 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 45 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert und mit 2 x 80 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 100 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4,0 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das Produkt wurde anschließend 6,0 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 969,7 mg als amorpher Feststoff ergaben; Rf = 0,47 (Methylenchlorid:Methanol: Essigsäure, 20:1:1); [α]D = -143,3º (c = 0,54, Methanol).
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 2,02 (d, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,09 (t, 1H, J=10 Hz), 4,24 (d, 1H, J=17 Hz), 4,63 (t, 1H, J=8 Hz), 4,73 (d, 1H, J=17 Hz), 4,93 (m, 1H), 7,04-7,26 (m, 9H), 7,42 (d, 1H).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S 0,147 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,43 H&sub2;O:
- C, 59,46; H, 5,44; N, 6,69; S, 7,65; SH, 7,89
- Gefunden: C, 59,46; H, 5,25; N, 6,65; S, 7,88; SH, 7,84
- Eine kalte (0ºC) Lösung von 374 mg (1,75 mmol) [S-(R*,R*)]-3-Aminohexahydro- α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäuremethylester [wie von Thorsett et al., "Peptides: Structure and Function", Konferenzbericht des 8. American Peptide Symposium, S. 555 (1983), beschrieben, hergestellt] und 393 mg (1,75 mmol) (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 245 ul (178 mg, 1,76 mmol) Triethylamin und anschließend 775 mg (1,75 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Die klare, fast farblose Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure verteilt, und das Essigsäureethylesterextrakt wurde nacheinander mit Wasser, halbgesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 70:30), wobei sich 590 mg reines Produkt als farbloses Öl/Schaum ergaben; Rf = 0,43 (Essigsäureethylester:Hexan, 75:25).
- Eine eiskalte Lösung von 570 mg (1,36 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 7 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) wurde mit 5,5 ml 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt. Nach 1,25- stündigem Rühren bei 0ºC wurde die Lösung mit 9 ml 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Dieses Material wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 2 % Essigsäure in Essigsäureethylester). Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und erneut eingedampft. Das entstandene Öl/Schaum wurde zur Herstellung eines weißen Öls/Schaums zuerst mit Ethylether und dann mit Hexan verrieben. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, in Hexan aufgeschlämmt, erneut bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 470 mg Produkt als weißer Schaum ergaben; (> 98 % diastereomere Reinheit, wie durch NMR-Analyse bestimmt); Rf = 0,49 (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester); [α]D = -37,1º (c = 0,6, Chloroform). HPLC: YMC S3 ODS Säule (6,0 x 150 mm); eluiert mit 44 % A: 90 % Wasser-10 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure und 56 % B:10 % Wasser-90 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure; Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm; tR = 11,02 min (98,0 %).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69; S, 8,80; SH, 9,07
- Gefunden C, 59,27; H, 6,92; N, 7,37; S, 8,36; SH, 8,75
- 21,8 g (100 mmol) Dikohlensäureditert.-butylester wurden portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von 6,1 g (100 mmol) Ethanolamin in 100 ml Dichlormethan bei 0- 5ºC gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt, und die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das entstandene Material wurde in 100 ml Dichlormethan und 21 ml (150 mmol) Triethylamin gelöst, auf -10ºC gekühlt und während einer Dauer von 10 Minuten tropfenweise mit 9,25 g (150 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei sich das Produkt als viskoses Öl ergab, das ohne Reinigung verwendet wurde.
- Eine Lösung von 12,7 g (30,1 mmol) N-[(Phenylmethoxy)carbonyl]-L-cysteindiphenylmethylester und 7,20 g (30,1 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 190 ml Dimethylformamid wurde mit 25 g (430 mmol) sprühgetrocknetem Kaliumfluorid behandelt und 20 Stunden bei 70-75ºC unter Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 800 ml Essigsäurethylester und 400 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 300 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl zurückblieb. Dieses wurde auf 1000 ml Silicagel (Merck) unter Eluieren mit Gemischen aus Essigsäureethylester und Hexan (1:4, 1:3 und 1:2) chromatographiert, wobei sich 9,13 g Produkt ergaben; Rf = 0,35, (Essigsäureethylester:Hexan, 1:2).
- Eine Lösung von 6,13 g (10,86 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 30 ml Anisol und 45 ml Trifluoressigsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wurde mit 40 ml Isopropylether verdünnt, gerührt, und die Isopropyletherschicht wurde dekantiert. Dieses Verfahren wurde noch einmal wiederholt, und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet. Ein Gemisch aus diesem Material und 4,4 g (16 mmol) Diphenylphosphorylazid in 75 ml trockenem Dimethylformamid unter Argonatmosphäre wurde in einem Eisbad gekühlt, und 4,45 g (44 mmol) 4-Methylmorpholin wurden unter Rühren tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und beließ es 20 Stunden unter Rühren. Das Gemisch wurde zwischen 150 ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Essigsäureethylester erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 30 ml gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung, 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbliebene Material wurde mit Isopropylether verrieben, wobei sich 2,45 g weißes, festes Produkt ergaben. Rf = 0,27, (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 3,55 g (12,68 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 40 ml destilliertem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre wurde auf 0ºC gekühlt und mit 2,16 g (40 mmol) pulverisiertem Kaliumhydroxid und 420 mg (1,3 mmol) Tetrabutylammoniumbromid behandelt. 2,58 g (15,43 mmol) Bromessigsäureethylester wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch, wurde 2 Stunden kalt gerührt, dann mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, und es wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Magnesiumsulfatkissen filtriert, und das Kissen wurde mehrmals mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit 50 ml 1 N Salzsäurelösung behandelt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl zurückblieb, das durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 10-30 % Essigsäureethylester in Hexan gereinigt wurde, wobei sich 3,22 g Produkt als viskoses Öl ergaben; Rf = 0,60 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- 3,17 g (8,65 mmol) des Produkts aus Teil (d) wurden mit 14 ml 30 % Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurden 200 ml Diethylether zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das gefällte Salz durch Filtration geerntet und mehrmals mit Ether gewaschen. Das leicht gummiartige Material wurde in heißem Ethanol gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Dieses Verfahren wurde einmal wiederholt. Diethylether wurde zu dem verbliebenen Material gegeben, und 2,52 g des Hydrobromidsalzprodukts wurden durch Filtration als gelber Feststoff geerntet.
- (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure (aus dem Ephedrinsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (b), mit dem Produkt aus Teil (e) umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt ergab; Rf = 0,40 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (f) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (c), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer, fester Schaum ergab; Smp. 85-101ºC; Rf = 0,35 (8 % Methanol in Dichlormethan plus 2 Tropfen Essigsäure/5 ml); [α]D = -9,5º (c = 0,6, Methanol). HPLC: RT = 13,2 min, 50 %iges, wäßriges Methanol, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, an den Enden verschlossene, mit Kugeln (3 um) gefüllte Säule. H.I. = > 95 %.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,15 H&sub2;O 0,15 C&sub6;H&sub1;&sub4;: C, 60,24; H, 5,71; N, 6,11; S, 13,98
- Gefunden: C, 60,01; H, 5,77; N, 5,94; S, 13,64
- (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil (b), mit dem Produkt aus Beispiel 16, Teil (e), umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt ergab; Rf = 0,29 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil (c), mit 1,0 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als fester Schaum ergab; Smp. 69-76ºC; Rf = 0,29 (8 % Methanol in Dichlormethan plus 2 Tropfen Essigsäure/5 ml).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,1 C&sub4;H&sub8;O&sub2;: C, 52,21; H, 5,56; N, 7,43; S, 17,00
- Gefunden: C, 52,27; H, 5,54; N, 7,35; S, 16,98
- Eine Lösung von 1,16 g (3,25 mmol) (3R-cis)-Tetrahydro-3-phenyl-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1,4-thiazepin-5(4H)-on [wie von Yanagisawa et al., J. Med. Chem., Bd. 30, S. 1984-1991 (1987), beschrieben, hergestellt] in 30 ml destilliertem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre wurde auf 0ºC gekühlt und mit 540 mg (10 mmol) pulverisiertem Kaliumhydroxid und 97 mg (0,3 mmol) Tetrabutylammoniumbromid behandelt. 501 mg (3 mmol) Bromessigsäureethylester wurden unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden kalt gerührt, und dann wurden weitere 501 mg (3 mmol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden kalt gerührt, anschließend mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, und es wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Magnesiumsulfatkissen filtriert, und das Kissen wurde mehrmals mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde in 40 ml kalte 1 N Salzsäurelösung gegossen, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl zurückblieb, das durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 10-30 % Essigsäureethylester in Hexan gereinigt wurde, wobei sich 730 mg Produkt ergaben; Rf = 0,32 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:2).
- 1,43 g (3,23 mmol) des Produkts aus Teil (a) wurden mit 5,5 ml 30 % Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurden 100 ml Diethylether zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das gefällte Salz durch Filtration geerntet und mehrmals mit Ether gewaschen, wobei sich 1,08 g des Hydrobromidsalzprodukts als beiger Feststoff ergaben.
- Eine Suspension von 736 mg (1,81 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäure in 30 ml Essigsäureethylester wurde mit 40 ml bzw. 20 ml 0,1 N Salzsäure zweimal und mit 20 ml Salzlösung einmal gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei die freie Säure als Öl zurückblieb.
- 640 mg (1,65 mmol) des Hydrobromidsalzprodukts aus Teil (b) wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 x 20 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 495 mg des freien Amins als viskoses Öl zurückblieben. Dieses und die vorstehende freie Säure wurden unter Argonatmosphäre in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. 256 mg (1,90 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 362,5 mg (1,90 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden kalt gerührt und anschließend mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit 15 ml Wasser, 15 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, 15 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 ml Wasser gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbliebene Material wurde auf etwa 150 ml Silicagel (Merck) unter Eluieren mit 25 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert, wobei sich 610 mg Produkt ergaben; Rf = 0,53 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 610 mg (1,185 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 12 ml Methanol wurde 15 Minuten mit Argon gespült, in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und, während gerührt und weiter mit Argon gespült wurde, tropfenweise mit 4,75 ml 1 N Natriumhydroxidlösung, die direkt vor der Verwendung 30 Minuten mit Argon gespült worden war, behandelt. Das Gemisch wurde 75 Minuten kalt gerührt und dann mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Produkt wurde in 2 x 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 533 mg Produkt zurückblieben, das langsam kristallisierte. Das NMR- und Massenspektrum dieses Materials zeigten, daß es ein Gemisch des Methyl- und Ethylesters war. Rf = 0,76 (5 % Methanol in Methylenchlorid plus 2 Tropfen Essigsäure/5 ml).
- 480 mg (etwa 1,03 mmol) des Produkts aus Teil (d) wurden zu 12 ml Methanol gegeben. Das Material kristallisierte aus. 5 ml destilliertes Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und das Gemisch wurde eine klare Lösung, die 15 Minuten mit Argon gespült, in einem Eis- Salz-Bad gekühlt und, während gerührt und weiter mit Argon gespült wurde, tropfenweise mit 4 ml 1 N Natriumhydroxidlösung, die direkt vor der Verwendung 30 Minuten mit Argon gespült worden war, behandelt wurde. Das Gemisch wurde 27 Stunden kalt und unter Argon gehalten. Zu diesem Zeitpunkt zeigte DC, daß die Hydrolyse des Esters beendet war. Das Gemisch wurde mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Produkt wurde in 2 x 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein weißer, fester Schaum zurückblieb. Dieser wurde in Dichlormethan gelöst, und Hexan wurde bis zur Trübung zugegeben. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Feststoff zurückblieb. Dieser wurde mit 20 % Hexan in Ether verrieben. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration geerntet, mit kaltem, 50 %igem Hexan in Ether gewaschen, wobei sich 350 mg Produkt ergaben; Smp. 175-182ºC; Rf = 0,42 (5 % Methanol in Methylenchlorid plus 2 Tropfen Essigsäure/5 ml); [α]D = +26,7º (c = 0,8, Methanol). HPLC: RT = 8,0 min, 66,8 %iges, wäßriges Methanol, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, an den Enden verschlossene, mit Kugeln (3 um) gefüllte Säule. H.I. = > 95 %.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 59,44; H, 5,44; N, 6,30; S, 14,42
- Gefunden: C, 59,52; H, 5,54; N, 6,08; S, 14,14
- Eine Suspension von 853 mg (2,11 mmol) des Ephedrinsalzes der (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure in 40 ml Essigsäureethylester wurde mit 40 bzw. 20 ml 0,1 N Salzsäure zweimal und mit Salzlösung einmal gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei die freie Säure als Öl zurückblieb.
- Ein Gemisch aus 320 mg (0,82 mmol) des Hydrobromidsalzes des Ethylesters und 410 mg (1,09 mmol) des Hydrobromidsalzes des Methylesters der (3R-cis)-6-Aminotetrahydro-5-oxo-3-phenyl-1,4-thiazepin-4(5H)-essigsäure [wie in Beispiel 18 (b) beschrieben, hergestellt] wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 x 20 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 495 mg (98 %) des freien Amins als viskoses Öl zurückblieben. Dieses und die vorstehend beschriebene freie Säure wurden unter Argonatmosphäre in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. 285 mg (2,11mol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 403 mg (2,11 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden kalt gerührt und anschließend mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit 15 ml Wasser, 15 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, 15 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 ml Wasser gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbliebene Material wurde auf 170 ml Silicagel (Merck) unter Eluieren mit 25 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert, wobei sich 535 mg Produkt ergaben; Rf = 0,68 and 0,63 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- 493 mg (etwa 0,98 mmol) des Produkts aus Teil (a) wurden in 12 ml Methanol gelöst und 15 Minuten mit Argon gespült, in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und, während gerührt und weiter mit Argon gespült wurde, tropfenweise mit 4 ml 1 N Natriumhydroxidlösung, die direkt vor der Verwendung 30 Minuten mit Argon gespült worden war, behandelt. Das Gemisch wurde 48 Stunden kalt und unter Argon gehalten. Zu diesem Zeitpunkt zeigte DC, daß die Hydrolyse des Esters beendet war. Das Gemisch wurde mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Produkt wurde in 2 x 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein weißer, durchsichtiger Schaum zurückblieb. 20 ml 25 % Hexan in Ether wurden zugegeben, und es bildete sich beim Rühren ein weißer Feststoff. Dieser wurde durch Filtration geerntet und mit 50 % Hexan in Ether gewaschen, wobei sich 342 mg Produkt ergaben; Smp. 170-174ºC; Rf = 0,43, (5 % Methanol in Methylenchlorid plus 2 Tropfen Essigsäure/5 ml); [α]D = +32,8º (c = 0,9, Methanol). HPLC: RT = 8,6 min, 66,8 %iges, wäßriges Methanol, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, an den Enden verschlossene, mit Kugeln (3 um) gefüllte Säule. H.I. = > 95 %.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 60,24; H, 5,71; N, 6,11; S, 13,98
- Gefunden: C, 60,25; H, 5,77; N, 6,06; S, 13,85
- Eine Suspension von 5,82 g (2R-trans)-6-Aminotetrahydro-1,4-thiazepin-5(4H)-on [wie von Yanagisawa et al., J. Med. Chem., Bd. 30, S. 1984-1991 (1987), beschrieben, hergestellt] in einem Gemisch aus 125 ml Dichlormethan und 11 ml Triethylamin wurde mit 6 g Dikohlensäureditert.-butylester behandelt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein blaßgelber Feststoff zurückblieb. Dieser wurde auf Silicagel unter Eluieren des Produkts mit Essigsäureethylester:Hexan (1:1) und anschließend Essigsäureethylester chromatographiert, wobei sich 2,01 g Produkt als weißer Feststoff ergaben.
- Eine Lösung von 1,95 g (6,05 mmol) des Produkts aus Teil (a) in destilliertem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre wurde auf 0ºC gekühlt und mit 1,10 g (18,15 mmol, 3 Äq) pulverisiertem Kaliumhydroxid und 195 mg Tetrabutylammoniumbromid behandelt. 800 ul (7,26 mmol, 1,2 Äq) Bromessigsäureethylester wurden während einer Dauer von 30 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden kalt gerührt und dann mit 300 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verdünnt. 75 ml verdünnte Salzsäurelösung wurden anschließend zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Dichlormethan erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein weißer Schaum zurückblieb. Der Schaum wurde in einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Dichlormethan gelöst und mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Ether behandelt. Der entstandene Methylester wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Essigsäureethylester:Hexan (1:1) gereinigt, wobei sich 2,193 g Produkt ergaben; Rf = 0,49 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- 2,19 g (5,56 mmol) des Produkts aus Teil (b) wurden in einem Eisbad gekühlt und mit 15 ml einer 4 N Lösung von Salzsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde kalt gerührt, und während dieser Zeit bildete sich ein Gel. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und Toluol wurde einmal zugegeben und unter reduziertem Druck entfernt, wobei 1,84 g Produkt als Feststoff zurückblieben.
- (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure (aus dem Ephedrinsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (b), mit dem Produkt aus Teil (c) umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt ergab; Rf = 0,51 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (d) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil (c), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt ergab; Smp. 197-199ºC; Rf = 0,41 (5 % Methanol in Dichlormethan plus 2 Tropfen Essigsäure/5 ml); [α]D = +27,1º (c = 0,5, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 60,24; H, 5,71; N, 6,11; S, 13,98
- Gefunden: C, 60,01; H, 5,77; N, 5,94; S, 13,64
- Eine Suspension von 1,13 g (2,8 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäure in 50 ml Essigsäureethylester wurde mit 50 ml bzw. 25 ml 0,1 N Salzsäure zweimal und mit 25 ml Salzlösung einmal gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei die freie Säure als Öl zurückblieb. Dieses wurde in 15 ml Dichlormethan unter Argonatmosphäre gelöst und auf 0ºC gekühlt. 405 mg (3,0 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 592 mg (3,1 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde kalt gerührt, bevor 920 mg (2,79 mmol) des Aminhydrochloridsalzprodukts aus Beispiel 20 (c) und anschließend 306 ul (2,79 mmol) 4-Methylmorpholin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde kalt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 70 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit 15 ml Wasser, 15 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, 15 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 ml Wasser gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das verbliebene Material wurde auf 160 ml Silicagel (Merck) unter Eluieren mit Gemischen aus Essigsäureethylester und Hexan (1:3, anschließend 1:2) chromatographiert, wobei sich 880 mg Produkt ergaben; Rf = 0,57 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung von 880 mg (1,75 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 12 ml Methanol wurde 15 Minuten mit Argon gespült, in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und, während gerührt und weiter mit Argon gespült wurde, tropfenweise mit 7,0 ml 1 N Natriumhydroxidlösung, die direkt vor der Verwendung 30 Minuten mit Argon gespült worden war, behandelt. Das Gemisch wurde 70 Minuten kalt gerührt und dann mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Produkt wurde in 2 x 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein weißes, teilweise festes Material zurückblieb. Ether wurde zugegeben, und ein weißer Feststoff wurde durch Filtration geerntet und mit weiterem Ether gewaschen, wobei sich 494 mg Produkt ergaben; Smp. 181-183ºC, Rf = 0,43 (5 % Methanol in Dichlormethan + 2 Tropfen Essigsäure/5 ml); [α]D = +6,7º (c = 0,7, Methanol). HPLC: RT = 9,6 min, 66,8 %iges, wäßriges Methanol, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, an den Enden verschlossene, mit Kugeln (3 um) gefüllte Säule. H.I. = 98 %. Die NMR-Analyse zeigt etwa 0,1 M eingeschlossenen Essigsäureethylester.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,1 C&sub4;H&sub8;O&sub2;: C, 59,34; H, 5,51; N, 6,18; S, 14,14
- Gefunden: C, 59,22; H, 5,41; N, 6,12; S, 13,72
- 14,8 g (56,4 mmol) 2,3,4,5-Tetrahydro-3-amino-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäureethylester [wie von Watthey et al., J. Med Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] wurden durch das in der vorstehend erwähnten Literaturangabe beschriebene Verfahren über sein L-Weinsäuresalz aufgelöst, wobei sich 3,927 g des S-Amins ergaben; Smp. 105- 107º; [α]D = -277º (c = 0,99, Ethanol). 21,5 g (52,1 mmol) des Rückstandes aus den vereinigten Mutterlaugen wurden in 340 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 41 ml, dann 30 ml 10 %igem NH&sub4;OH zweimal und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft, und das entstandene Produkt wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 7,01 g des mit dem R-Isomer angereicherten Amingemisches ergaben. Eine Lösung von 2,285 g (8,71 mmol) des Isomerengemisches in 18 ml absolutem Ethanol wurde mit 1,31 g (8,73 mmol) D-Weinsäure behandelt und auf einem Dampfbad bis zur Lösung erhitzt. Die klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 2 Tage stehengelassen, dann auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, und die Bildung von Kristallen wurde durch Kratzen ausgelöst. 2,585 g des rohen Salzes wurden aus 14 ml absolutem Ethanol einmal umkristallisiert, wobei sich 2,158 g des gewünschten Salzes ergaben; [α]D = +154,1º, (c = 0,6, Methanol)). Das Salz wurde anschließend in 35 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 2 x 4 ml 10 %igem NH&sub4;OH und 6 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,31 g Produkt ergaben; Rf = 0,60 (Methylenchlorid:Methanol, 9:1); [α]D = +273,1º, (c = 0,677, Methanol).
- (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil (b), mit dem Produkt aus Teil (a) umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt als Sirup ergab; Rf = 0,57 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2, Teil (c), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als amorpher Feststoff ergab; Rf = 0,67 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = +230,9º (c = 0,57, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03; S, 8,05; SH, 8,30
- Gefunden: C, 63,23; H, 5,80; N, 6,76; S, 7,99; SH, 7,67
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,65 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H, J=7,13 Hz), 3,17 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,39 (d, 1H, J=17 Hz), 4,45 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J=17 Hz), 7,05-7,31 (m, 9 H).
- Nach dem Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von (S)-2-[(Acetylthio)methyl]benzolpropansäure in Teil (b), wurde das Titelprodukt als amorpher Feststoff erhalten; Rf= 0,53 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = +253,9º (c = 0,38, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S: C, 64,06; H, 5,86; N, 6,79; S, 7,77
- Gefunden: C, 63,83; H, 6,08; N, 6,40; S, 7,75
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,51 (m, 2H), 2,32-2,52 (m, 4H), 2,77 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 4,36 (d, 1H, J=17 Hz), 4,48 (m, 1H), 4,70 (d, 1H, J=17 Hz), 6,53 (d, 1H), 7,11-7,30 (m, 9H).
- Eine Lösung von 30,0 g (0,175 mol) L-Phenylalanin und 73,5 g (0,618 mol) Kaliumbromid in 365 ml 2,5 N Schwefelsäure wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und während einer Dauer von 1,0 Stunde portionsweise mit 19,3 g (0,28 mol) Natriumnitrit behandelt. Es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,0 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 3 x 250 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 34,46 g Produkt ergaben; Rf = 0,45 (Toluol:Essigsäure, 95:5).
- Eine Suspension von 19,25 g (0,168 mol) Kaliumthioacetat in 300 ml trockenem Acetonitril wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und während einer Dauer von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 34,462 g (0,15 mol) des Produkts aus Teil (a) in 35 ml trockenem Acetonitril behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 5,0 Stunden unter Argon gerührt und dann filtriert, wobei die Feststoffe sorgfältig mit 125 ml Acetonitril gewaschen wurden. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. 39,717 g der freien Säure (oranger Sirup) wurden in 400 ml Ether gelöst, mit 30,2 ml (1,0 Äq) Dicyclohexylamin behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die weißen Niederschläge wurden abfiltriert, sorgfältig mit 2 x 100 ml Ethylether gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 41,0 g Produkt ergaben; [α]D = +31,8º (c = 1,4, Methanol).
- Eine Suspension von 850 mg (2,1 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (R)-α- (Acetylthio)benzolpropansäure in 60 ml Essigsäureethylester wurde mit 5 x 10 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 497 mg der freien Säure als klarer Sirup in quantitaver Ausbeute ergaben.
- Die freie Säure wurde in 12 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt und mit 297 mg (2,20 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 435 mg (2,27 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC unter Argon gerührt, mit 500 mg (1,91 mmol) (S)-2,3,4,5- Tetrahydro-3-amino-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäureethylester [wie von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] behandelt, und es wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 1,0 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Lösung wurde mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit 8,0 ml Wasser, 2 x 8 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 8,0 ml Wasser, 8,0 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 8,0 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (1:4) chromatographiert, wobei sich 714 mg Produkt als klarer Sirup ergaben; Rf = 0,62 (Essigsäureethylester :-Hexan, 1:1)
- Eine Lösung von 714 mg (1,52 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 9,0 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 6 ml (4 Äq) einer zuvor gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC gerührt, mit 26 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und anschließend mit 2 x 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 14 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 5,0 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4,0 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das erhaltene Produkt wurde anschließend unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich das Produkt als amorpher Feststoff ergab; Rf = 0,47 (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1); [α]D = -228º (c = 0,51, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S 0,26 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,176 CH&sub2;Cl&sub2;: C, 62,46; H, 5,94; N, 6,48; S, 7,42
- Gefunden: C, 62,81; H, 5,87; N, 6,53; S, 7,29
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 6 1,65 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H, J=7, 14 Hz), 3,17 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J=17 Hz), 4,46 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J=17 Hz), 7,02-7,31 (m, 9H).
- Eine Suspension von 2,63 g (6,6 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäure in 50 ml Essigsäureethylester wurde mit 50 ml bzw. 25 ml 0,1 N Salzsäure zweimal und mit 25 ml Salzlösung einmal gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei die freie Säure als Öl zurückblieb. Diese freie Säure und 1,66 g (6,5 mmol) (S)-3-Aminohexahydro-2-oxo- (2H)-azocinessigsäure-1,1-dimethylethylester [nach dem Verfahren von Thorsett et al., J. Med. Chem. 29, 251-60 (1986) hergestellt] wurden unter Argonatmosphäre in Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. 891 mg (6,6 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 1,26 g (6,6 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden kalt gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit 50 ml Wasser, 50 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der verbliebene Schaum wurde auf 500 ml Silicagel (Merck) unter Eluieren mit 25-50 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert, wobei sich 2,252 g Produkt ergaben; Rf = 0,35 (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1).
- Das Produkt aus Teil (a) wurde in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1,75 Stunden bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter reduziertem Druck entfernt, und Toluol wurde zweimal zugegeben und unter reduziertem Druck entfernt, wobei das Säureprodukt als weißer Schaum zurückblieb.
- Eine Lösung von 5,45 mmol des Produkts aus Teil (b) in 30 ml Methanol wurde 15 Minuten mit Argon gespült, in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und, während gerührt und weiter mit Argon gespült wurde, tropfenweise mit 2,0 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Nach 6,5-stündigem, kaltem Rühren wurden weitere 1,0 ml Ammoniumhydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde verschlossen und 18 Stunden im Kühlschrank belassen. Das Gemisch wurde mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das Produkt wurde in 3 x 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein weißer Schaum zurückblieb. Ether und Hexan wurden zugegeben, und die Suspension wurde 1 Stunde unter Argonatmosphäre gerührt. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration geerntet, mit mehr Ether und Hexan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,531 g Produkt als weißer Schaum ergaben; Smp. 71-90ºC; Rf = 0,41 (10 % Methanol in Methylenchlorid + 2 Tropfen Essigsäure/5 ml); [α]D = +3,5º (c = 0,75, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S: C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69; S, 8,80
- Gefunden: C, 59,02; H, 6,77; N, 7,67; S, 8,70
- HPLC: RT = 6,1 min, 62 %iges, wäßriges Methanol, das 0,2 % Phosphorsäure enthielt, 1,5 ml min, Nachweis bei 220 nm, YMC S-3 (ODS), 6,0 x 150 mm, an den Enden verschlossene, mit Kugeln (3 um) gefüllte Säule. H.I. > 95 %.
- 14,74 g (67,8 mmol) Acetamidomalonsäurediethylester und anschließend 10,0 g (45,2 mmol) 1-(Brommethyl)napthalin wurden zu einer Lösung von 4,613 g (67,8 mmol) Natriumethoxid in 100 ml Ethanol (21 % in Ethanol) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf ein oranges Öl eingeengt. Das Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit zu 50 % gesättigtem Ammoniumchloridwasser und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei sich ein oranger Feststoff ergab. Der Feststoff wurde aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wobei sich mit Malonsäureester verunreinigte, beige Kristalle ergaben. Der Feststoff wurde in 50 % Essigsäureethylester in Hexan gelöst und durch Flashchromatographie auf Silicagel, Merck, in 50 % Essigsäureethylester in Hexan gereinigt. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich 10,225 g Produkt als weißer Feststoff ergaben; Smp. 105-108ºC; Rf = 0,57 (50 % Essigsäureethylester in Hexan).
- Eine Lösung von 16,182 g (47,5 mmol) des Produkts aus Teil (a) wurde in 100 ml 48 %igem Bromwasserstoff suspendiert und 14 Stunden unter Argon refluxiert. Das Hydrogenbromidsalz des Produkts wurde als weißer Feststoff aus der Lösung abfiltriert, dann in 500 ml heißem (50ºC) Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das Produkt schied sich als feiner, weißer Feststoff aus der Lösung ab. Nach der Filtration und dem 18-stündigen Trocknen unter Hochvakuum über Nacht wurden 8,335 g Produkt als flockiger, weißer Feststoff erhalten; Smp. 264ºC.
- 1,92 g (27,8 mmol) Natriumnitrit wurden während 1 Stunde zu einer bei 0ºC gehaltenen Lösung von 4,000 g (18,6 mmol) des Produkts aus Teil (b) und 7,63 g (63,2 mmol) Kaliumbromid in 35 ml 2,5 N Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei sich ein oranges Öl ergab. Das Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel, Merck, in 70 % Essigsäureethylester in Hexan unter Zugabe von 1 % Essigsäure zur Verminderung der Schwanzbildung durch Flashchromatographie gereinigt. Die Fraktionen, die das Bromid enthielten, wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich ein schwach verunreinigtes Produkt als oranges Öl ergab, das sich beim Absetzen über Nacht verfestigte. Rf = 0,40 (40 % Essigsäureethylester in Hexan mit 1 % Essigsäure).
- 2,030 g (7,27 mmol) des Produkts aus Teil (c) als Lösung in 3 ml Acetonitril wurden zu einer Aufschlämmung von 0,912 g (8,00 mmol) Kaliumthioacetat in 300 ml Acetonitril bei 0ºC gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Stunden gerührt. Kaliumbromid wurde dann aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei sich ein oranges Öl ergab. Das Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 10 %igem Kaliumhydrogensulfat und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei sich ein oranges Öl ergab. Das Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel, Merck, in 50 % Essigsäureethylester in Hexan unter Zugabe von 1 % Essigsäure zur Verminderung der Schwanzbildung durch Flashchromatographie gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, waren alle mit einer Verbindung mit Rf = 0,43 verunreinigt. Die Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich ein oranges Öl ergab. Das Rohprodukt wurde über das Dicyclohexylaminsalz durch Lösen des orangen Öls in Ether und Zugabe eines Äquivalents von 18,13 g (100 mmol) Dicyclohexylamin zu der Lösung gereinigt. Das Dicyclohexylaminsalz wurde in 2 Ausbeuten von 1,450 g braunen Kristallen erhalten, die noch schwach verunreinigt waren. Die Kristalle wurden in Essigsäureethylester suspendiert und dreimal mit 10 %igem Kaliumhydrogensulfat geschüttelt. Die organische Schicht wurde anschließend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei sich 875 mg Produkt als gelbes Öl ergaben; Rf = 0,40 (40 % Essigsäureethylester in Hexan mit 1 % Essigsäure).
- 338 mg (1,23 mmol) des racemischen Säureprodukts aus Teil (d) und 321 mg (1,23 mmol) (S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-amino-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-essigsäureethylester [wie von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] wurden in 11 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter Argon gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und mit 166 mg (1,23 mmol) Hydroxybenzotriazolhydrat und 259 mg (1,35 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 4 Stunden gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natnumsulfat), filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde unter Eluieren mit 50 % Essigsäureethylester in Hexan flashchromatographiert (Silicagel, Merck), wobei sich 510 mg Produkt als Öl (Diastereomerengemisch, 1:1) ergaben. Rf = 0,40 (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester).
- Eine Lösung von 508 mg (0,98 mmol) des Produkts aus Teil (e) in 6 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) wurde auf 0ºC gekühlt und mit 6 ml 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde unter Argon gerührt. Die Lösung wurde mit 10 %igem Kaliumhydrogensulfat angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei sich ein klares Öl ergab. Dieser Rückstand wurde unter Eluieren mit 1 % Essigsäure in Hexan:Essigsäureethylester, 1:1, flashchromatographiert (Silicagel, Merck). Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt, mit Essigsäureethylester azeotrop destilliert und mit Wasser gewaschen, um die Essigsäure zu entfernen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Ethylether und Hexan verrieben. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt, eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 327 mg Produkt als weißer, pulverartiger Schaum ergaben; Rf = 0,64 (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester); [α]D = -187,3º (c = 0,43, Chloroform).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub4;S 0,42 H&sub2;O: C, 65,98; H, 5,28; N, 6,16; S, 7,05
- Gefunden: C, 66,29; H, 5,29; N, 5,85; S, 6,65
- HPLC: tR = 12,3 min (48,1 %) and 14,4 min (51,8 %) (λ = 220 nm), YMC S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 68 % (10 % Wasser-90 % Methanol-0,2 % Phosphorsäure)/32 % (90 % Wasser-10 % Methanol-2 % Phosphorsäure), Fließgeschwindigkeit = 1,5 ml/min, isokratisch.
- 799 mg (2,0 mmol) des Produkts aus Beispiel 6 wurden zu einer von Sauerstoff befreiten Lösung (Einleiten von Argon) von 378 mg (3,8 mmol) Kaliumhydrogencarbonat in 25 ml Wasser gegeben. Nach dem Auflösen des Ausgangsmaterials wurden 1,5 ml (1,62 g, 15,9 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Eine milchige, weiße Lösung wurde erhalten, die schließlich einen Gummi erzeugte. Nach mehrminütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 1 % Essigsäure in Essigsäureethylester), und die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft, dreimal mit Essigsäureethylester azeotrop destilliert, in einem kleinen Volumen Essigsäureethylester aufgenommen und mit Hexan verrieben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aufgeschlämmt und zweimal aus Hexan eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als harter, weißer Schaum ergab. DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,41; [α]D = -190,8º (c = 0,68, Chloroform).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S 0,13 C&sub4;H&sub8;O&sub2; 0,5 H&sub2;O: C, 61,28; H, 5,69; N, 6,08; S, 6,96
- Gefunden: C, 61,18; H, 5,64; N, 5,90; S, 6,70
- Nach dem Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von Benzoylchlorid als Acylierungsmittel, wurde [S-(R*,R* )]-[3-[[2-(Benzoylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäure erhalten; Smp. 170-171ºC; [α]D = -244º (c = 0,30, Chloroform). DC (Hexan:Essigsäureethylester:Essigsäure, 40:60:1), Rf = 0,31.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S 0,1 C&sub4;H&sub8;O&sub2; 0,2 H&sub2;O: C, 66,24; H, 5,32; N, 5,44; S, 6,23
- Gefunden: C, 66,28; H, 5,23; N, 5,40; S, 6,18
- Nach dem Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid als Acylierungsmittel, wurde 2,3,4,5-Tetrahydro-3-[[1-oxo-2-[(1-oxo- propyl)thio]-3-phenylpropyl]amino]-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsaure erhalten; Smp. 156- 157ºC; [α]D = -210º (c = 0,31, Chloroform). DC (Hexan:Essigsäureethylester:Essigsäure, 40:60:1), Rf = 0,34.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S 0,07 C&sub4;H&sub8;O&sub2;: C, 63,30; 11, 5,81; N, 6,08; S, 9,96
- Gefunden: C, 63,32; H, 5,77; N, 5,90; S, 6,96
- Nach dem Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von Trimethylessigsäureanhydrid als Acylierungsmittel, wurde [S-(R*,R* )]-3-[[2-[(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäure erhalten; Smp. 86-90ºC; [α]D = -190º (c = 3,06, Chloroform). DC (Hexan: Essigsäureethylester:Essigsäure, 30:70:1), Rf= 0,42.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;S 0,2 C&sub6;H&sub1;&sub4; 0,25 H&sub2;O: C, 64,78; H, 6,65; N, 5,50; S, 6,36
- Gefunden: C, 64,79; H, 6,56; N, 5,53; S, 6,30
- Eine Lösung von 1,49 g (5,35 mmol) (S)-3-[[(Dimethylethoxy)carbonyl]amino]- 2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on [wie in Beispiel 13 (c) beschrieben, hergestellt] in 21 ml Tetrahydrofuran:t-Butanol (2:1) wurde auf 0ºC gekühlt und mit 0,81 ml (7,50 mmol, 1,4 Äq) Acrylsäureethylester und anschließend 535 ul (0,1 Äq) 1,0 N Kaliumsalz des t-Butanols behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC und dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Eine weitere Menge von 270 ul (0,05 Äq) 1,0 N Kaliumsalz des t-Butanols in Tetrahydrofuran wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden auf 60ºC erhitzt. Die Umsetzung wurde mit 50 ml 25 %igem Ammoniumchlorid gelöscht, und es wurde mit 2 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml 25 %igem Ammoniumchlorid, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein klarer Sirup entstand. Der Rückstand zeigte bei der DC zwei Flecke.
- Die Umsetzung wurde durch Behandeln einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 1,42 g (5,10 mmol) des Gemisches in 15 ml Tetrahydrofuran:t-Butanol (2:1) mit 0,77 ml (7,14 mmol, 1,4 Äq) Acrylsäureethylester und anschließend 510 ul (0,1 Äq) 1,0 N Kaliumsalz des t- Butanols in Tetrahydrofuran erneut gestartet. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Umsetzung wurde mit 50 ml 25 %igem Ammoniumchlorid gelöscht, und es wurde mit 2 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml 25 %igem Ammoniumchlorid, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein gelber Sirup entstand. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule, 5 x 15 cm, unter Eluieren mit 2 l eines Gemisch aus 30 % Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich 1,40 g Titelverbindung als klarer Sirup ergaben. DC (5 % Methanol in Chloroform), Rf = 0,63.
- 1,4 g (3,7 mmol) des Produkts aus Teil (a) wurden mit 20 ml (80 mmol) 4,0 M Salzsäure in Dioxan behandelt und auf 0ºC gekühlt. Die entstandene Lösung wurde 30 Minuten bei 0ºC und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, zweimal mit Ethylether abgedampft, dreimal mit Toluol azeotrop destilliert und 4 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,05 g Titelverbindung ergaben.
- 1,8 g (4,40 mmol) Dicyclohexylaminsalz der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 5 x 25 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich die freie Säure ergab.
- Diese freie Säure wurde in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt und mit einer Lösung von 1,05 g (3,33 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 25 ml trockenem Methylenchlorid und anschließend 0,62 ml (4,44 mmol, 1,3 Äq) Triethylamin und 1,96 g (4,44 mmol, 1,3 Äq) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingeengt, mit 150 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 2 x 50 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, 2 x 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (5 x 15 cm) unter Eluieren mit 30 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich 740 mg reines Produkt ergaben. DC (10 % Methanol in Chloroform), Rf = 0,74.
- Eine Lösung von 740 mg (1,53 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 15 ml Methanol wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, 30 Minuten mit Argon gespült und anschließend tropfenweise mit 6,1 ml (4 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 150 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und anschließend mit 3 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trokkene eingedampft und unter reduziertem Druck zu 612 mg eines weißen Schaums getrocknet. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, 5 x 15 cm, unter Eluieren mit 0,5 % Essigsäure in Essigsäureethylester durch Säulenchromatographie gereinigt. Der Rückstand wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst und fünfmal mit Hexan auf dem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei in dem Gemisch die Bildung eines weißen Schaumes/Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Feststoff wurde über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 590 mg Produkt ergaben; DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,42; [α]D = -127,6º (c = 1,12, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S 0,03 H&sub2;O: C, 60,86; H, 5,36; N, 6,75; S, 7,73
- Gefunden: C, 61,08; H, 5,68; N, 6,45; S, 7,51
- Eine Lösung von 5,02 g (22,9 mmol) N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-threonin in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde während einer Dauer von 30 Minuten tropfenweise zu einer gekühlten (0ºC) Suspension von 1,93 g (48,25 mmol, 2,11 Äq) 60 % Natriumhydrid in 40 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3,5 Stunden bei 0ºC gerührt, bis die Schaumbildung nachließ. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Dauer von 20 Minuten tropfenweise mit 2,67 ml (25,2 mmol, 1,1 Äq) 1- Fluor-2-nitrobenzol behandelt und 2 Stunden bei 0ºC unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in den Kühlraum (5ºC) gestellt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 2 x 200 ml Ethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 200 ml 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt und mit 3 x 300 ml Essigsäurethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit 2 x 300 ml Wasser und 300 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Der rohe Rückstand wurde auf Celite aufgetragen und durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule, 10 x 20 cm, gereinigt. Elution mit 3 l Methylenchlorid, 2 l Methylenchlorid :-Methanol, 99:1, Methylenchlorid:Methanol, 95:5, und 5 l Methylenchlorid:Methanol: Essigsäure, 100:5:0,5, ergab 6,07 g Titelverbindung. DC Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 100:5:0,5), Rf = 0,16.
- Eine Lösung von 1,0 g (2,94 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 20 ml trockenem Methanol wurde mit 35 mg eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 5,5 Stunden bei 40 psi hydriert. Die Umsetzung war nicht beendet, so daß weitere 50 mg des Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle zugegeben wurden, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen in einer Millipore-Einheit filtriert, wobei das Kissen mit Methanol gewaschen wurde. Das dunkle Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 0,856 g Titelprodukt als dunkler Feststoff ergaben. DC (Methylenchlorid:Methanol: Essigsäure, 20:1:1), Rf = 0,16.
- Eine Lösung von 0,8 g (2,58 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 6 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 495 mg (2,58 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml 50 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 x 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 x 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei ein roher, gelber Feststoff entstand. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (5 x 15 cm) unter Eluieren mit 25 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert, wobei sich 568 mg Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,47.
- Eine Lösung von 319 mg (1,09 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 151,3 ul (1,36 mmol, 1,25 Äq) Bromessigsäureethylester in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während einer Dauer von 5 Minuten zu einer auf 0ºC gekühlten Suspension von 53 mg (1,32 mmol, 1,21 Äq) 60 % Natriumhydrid (dreimal mit Hexan gewaschen) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 25 %iger Ammoniumchloridlösung gelöscht und mit 2 x 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 ml 25 %iger Ammoniumchloridlösung und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, eingeengt und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 400 mg Titelprodukt entstanden. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,55.
- 5,5 ml (22 mmol, 20,8 Äq) 4,0 M Salzsäure in Dioxan wurden zu 400 mg (1,06 mmol) des auf 0ºC gekühlten Produkts aus Teil (d) gegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 Minuten bei 0ºC und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, mit 3 x 10 ml Ethylether eingeengt und über Nacht über Natriumhydroxidpellets unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 350 mg Titelprodukt entstanden. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,49.
- Eine Suspension von 495 mg (1,22 mmol, 1,1 Äq) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure in 30 ml Essigsäureethylester wurde mit 5 x 5 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 278 mg der freien Säure als klarer Sirup in quantitativer Ausbeute ergaben.
- Diese freie Säure wurde in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt und mit einer Lösung von 350 mg (1,11 mmol) des Produkts aus Teil (e) in 2 ml trockenem Methylenchlorid und anschließend 163 ul (1,17 mmol, 1,05 Äq) Triethylamin und 515,5 mg (1,17 mmol, 1,05 Äq) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch DC zeigte sich, daß die Umsetzung nicht beendet war, so daß eine weitere Menge von 54 ul (0,389 mmol) Triethylamin und 172 mg (0,389 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat zugegeben wurde, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingeengt, mit 2 x 10 ml 0,5 N Salzsäure, 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (3 x 16 cm) unter Eluieren mit 20 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich 378 mg reines Titelprodukt ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,48.
- Eine Lösung von 297 mg (0,61 mmol) des Produkts aus Teil (f) in 4 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 2,45 ml (4 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 20 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und anschließend mit 2 x 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 351 mg eines durchsichtigen Öls entstanden. Der rohe Rückstand wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das Pentan wurde dekantiert, und der weiße, amorphe Feststoff wurde über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 240 mg Titelprodukt ergaben. DC (2 % Essigsäure in Essigsäureethylester); Rf = 0,48; [α]D = -101,1º (c = 1, Methanol).
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S 0,40 C&sub4;H&sub8;O&sub2; 0,08 H&sub2;O: C, 60,36; H, 5,65; N, 6,23; S, 7,13
- Gefunden: C, 60,17; H, 5,57; N, 6,16; S, 7,45
- Nach dem Verfahren von Beispiel 32, jedoch ausgehend von allo-L-Threonin, wurde [2S-[2α,3β(R*)]]-3,4-Dihydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-methyl-4- oxo-1,5-benzoxazepin-5(2H)-essigsäure erhalten; [α]D = -174,3º (c = 0,89, Methanol); DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,43.
- Eine Lösung von 2,39 g (34,33 mmol, 1,1 Äq) Hydroxylaminhydrochlorid in 16 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 4,67 ml (31,21 mmol) 1-Benzosuberon in 9,0 ml Pyridin und 16 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 35 Minuten refluxiert (Badtemperatur 105ºC). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 100 ml Essigsäureethylester und 40 ml Wasser verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 x 100 ml 1 N Salzsäure gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei 5,60 g eines rohen, gebrochen weißen Feststoffes erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule, 10 x 20 cm, gereinigt. Elution mit 2 l Hexan und anschließend 5 l 10 % Essigsäureethylester in Hexan ergab 4,40 g Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff DC (10 % Essigsäureethylester in Hexan), Rf = 0,35.
- 8,8 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden auf einmal zu einer Suspension von 4,33 g (24,71 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 4,4 ml Eisessig gegeben. Die Temperatur stieg auf 83ºC, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten auf 160ºC (Ölbad) erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und goß es anschließend in 100 ml Eiswasser. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Das Gemisch wurde mit 250 ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit 150 ml Wasser und 150 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei 2,8 g Titelprodukt entstanden. DC (Essigsäureethylester), Rf = 0,33.
- Eine Lösung von 8,31 g (47,42 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 115 ml Chloroform wurde auf 0ºC gekühlt, mit 11,36 g (54,53 mmol, 1,15 Äq) Phosphorpentachlorid und 114 mg Iod behandelt und 30 Minuten bei 0ºC unter Argon gerührt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde mit 2,92 ml (56,90 mmol, 1,2 Äq) Brom behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und 3,5 Stunden unter Argon refluxiert. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gab es zu 100 ml Eiswasser. Die Schichten wurden getrennt, und die Chloroformschicht wurde mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde aus heißem Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei sich 8,69 g Titelprodukt ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,36.
- Eine Lösung von 6,87 g (27,03 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 2,28 g (35,14 mmol, 1,3 Äq) Natriumazid in 130 ml Dimethylsulfoxid wurde 5 Stunden bei 60ºC (Ölbad) unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 400 ml kaltes Wasser gegossen und 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei die Feststoffe mit 1 l Wasser gewaschen wurden, und über Nacht unter reduziertem Druck über Drierite getrocknet, wobei sich das Titelprodukt ergab. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,63.
- Eine Lösung von 5,454 g (25,22 mmol) des Produkts aus Teil (d) und 3,5 ml (31,53 mmol, 1,25 Äq) Bromessigsäureethylester in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während einer Dauer von 15 Minuten zu einer gekühlten (0ºC) Suspension von 1,23 g (30,77 mmol, 1,22 Äq) 60 % Natriumhydrid (mit 3 x 10 ml Hexan gewaschen) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 25 %iger Ammoniumchloridlösung gelöscht und mit 2 x 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit 100 ml 25 %iger Ammoniumchloridlösung und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl entstand. DC (35 % Essigsäureethylester in Hexan), Rf = 0,35.
- Eine Lösung von 9,0 g (29,83 mmol) des Produkts aus Teil (e) in 50 ml absolutem Ethanol wurde mit 900 mg eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 5 Stunden bei 45 psi hydriert, wobei die Parr-Flasche in den ersten 1,5 Stunden zweimal belüftet wurde. Das Gemisch wurde durch eine Millipore-Einheit filtriert, wobei sorgfältig mit Ethanol gewaschen wurde. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 7,59 g des Titelprodukts als dicker, gelber Sirup ergaben. DC (10 % Methanol in Methylenchlorid), Rf = 0,29.
- Eine Suspension von 2,1 g (5,18 mmol, 1,1 Äq) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure in 100 ml Essigsäureethylester wurde mit 5 x 25 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,24 g der freien Säure als klarer Sirup in quantitativer Ausbeute ergaben.
- Diese freie Säure wurde in 45 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt und mit einer Lösung von 1,3 g (4,71 mmol) des Produkts aus Teil (f) in 10 ml trockenem Methylenchlorid und anschließend 723 ul (5,18 mmol, 1,1 Äq) Triethylamin und 2,29 g (5,18 mmol, 1,1 Äq) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingeengt, mit 125 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 2 x 25 ml 0,5 N Salzsäure, 25 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (3 x 16 cm) unter Eluieren mit 30 % Essigsäureethylester in Hexan chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich 1,77 g reine Titelverbindung (Diastereoisomerengemisch, 1:1) ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,39.
- Eine Lösung von 1,75 g (3,62 mmol) des Produkts aus Teil (g) in 25 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und anschließend tropfenweise mit 14,5 ml (4 Äq) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, bei 0ºC mit 200 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und anschließend mit 2 x 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trokkene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 1,67 g weißer Schaum entstanden. Der rohe Rückstand wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, wobei in dem Gemisch die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Der Überstand wurde dekantiert, und die Feststoffe wurden mit weiteren 50 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei mit den ersten 100 ml Pentan 4 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht unter Argon gerührt wurde. Das Pentan wurde dekantiert, und der weiße, amorphe Feststoff wurde über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 1,388 g Titelprodukt (Diastereoisomerengemisch, 1:1) ergaben; Smp. 107-111ºC; [α]D = +28,3º (c = 1,0, Methanol). DC (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1), Rf = 0,44.
- Eine homogene Lösung von 2,988 g (25,9 mmol) (S)-2-Amino-4-pentensäure und 2,600 g (24,5 mmol) Natriumcarbonat in 55 ml Wasser wurde mit 5,677 g (25,9 mmol) festem N-(Carbethoxy)phthalamid behandelt. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal flashchromatographiert (2 % Essigsäure in Essigsäureethylester), und die gewünschten Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit 5,3 ml Dicyclohexylamin behandelt und angeimpft. Der entstandene weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Ethylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 7,620 g reines Titelprodukt ergaben; Smp. 196-197ºC; [α]D = -13,9º (c = 0,8, Methanol). DC (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,57.
- Eine Aufschlämmung von 2,42 g (16,4 mmol) (S)-2-Amino-6-hydroxyhexansäure in 60 ml trockenem Methanol wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, bis das Gemisch zu refluxieren begann. Die homogene Lösung wurde anschließend 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand dreimal mit Toluol azeotrop destilliert, wobei sich das rohe Hydrochloridsalz des (S)-2-Amino-6-hydroxyhexansäuremethylesters als Öl ergab. Dieses Öl wurde in 20 ml Dimethylformamid und 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3,20 ml (2,94 g, 29,1 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt. Dieses Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und mit (S)-2-Phthalimido-4-pentensäure (aus 7,0 g (16,4 mmol) des Salzproduktes aus Teil (a) durch Verteilen zwischen 10 %igem Kaliumhydrogensulfat und Essigsäureethylester erhalten) in 10 ml Methylenchlorid und anschließend 2,22 g (16,4 mmol) festem Hydroxybenzotriazol und 3,458 g (18,0 mmol) des Hydrochloridsalzes des Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimids behandelt. Nach 0,5-stündigem Rühren bei 0ºC und 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure verteilt. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde nacheinander mit Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester), wobei sich die reine Titelverbindung als Öl ergab, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde mit Ethylether und Hexan verrieben und durch Filtration aufgenommen, wobei sich 5,149 g analytisch reines Titelprodukt ergaben; Smp. 90-92ºC; [α]D = +25,6º (c = 1,1, Chloroform). DC (Essigsäureethylester), Rf = 0,36.
- Eine Lösung von 1,38 ml (0,95 g, 7,5 mmol) Oxalylchlorid in 70 ml Methylenchlorid bei -78ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2,20 ml (2,00 g, 25,6 mmol) trockenem Dimethylsulfoxid in 2 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch mit einer Lösung von 5,04 g (13,0 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 15 ml Methylenchlorid behandelt. Nach weiteren 10 Minuten wurden 9,0 ml Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten bei -78ºC gerührt, und anschließend ließ man es allmählich auf 0ºC erwärmen. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester/Ethylether und 0,5 N Salzsäure verteilt. Das organische Extrakt wurde mit zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Ethylether kristallisiert, wobei sich 4,567 g Titelprodukt als weißer Feststoff ergaben. Die Mutterlauge wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 6:4) und kristallisierte, wobei sich weitere 184 mg Produkt, insgesamt 4,751 g, ergaben; Smp. 74-76ºC; [α]D = +25,2º (c = 1,3, Chloroform). DC (Essigsäureethylester:Hexan, 6:4), Rf = 0,22.
- Eine Lösung von 3,657 g (9,46 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 190 ul Trifluoressigsäure in 70 ml Methylenchlorid wurde 1,5 Stunden unter Argon refluxiert. Das abgekühlte Gemisch wurde mit verdünntem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), wobei sich 3,417 g des Titelprodukts als Öl/Schaum ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan), Rf = 0,50.
- Eine Lösung von 1,427 g (3,87 mmol) des Produkts aus Teil (d) in 8,8 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,2 ml Trifluormethansulfonsäure und 210 ul Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei Raumtemperatur gegeben. Die hellgelbe Lösung wurde 5,5 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand (hauptsächlich ein Gemisch aus Carbonsäuren) wurde in 3 ml Methanol und 20 ml Methylenchlorid gelöst und 25 Minuten mit einem Überschuß an etherischem Diazomethan behandelt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch Einleiten von Argon entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Methylethylketon gelöst und mit 2,48 g Natriumiodid behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester und Wasser, das eine kleine Menge Natriumhydrogensulfit enthielt, verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 1:1, anschließend Essigsäureethylester:Hexan, 6:4), wobei sich 1,125 g Titelprodukt als weißer Schaum ergaben; [α]D = -17,1º (c = 0,7, Chloroform). DC (Essigsäureethylesterhexan, 6:4), Rf = 0,43.
- Ferner wurden 206 mg [4S-(4α,7α,10aβ)]-1,2,3,4,6,7,8,10a-Octahydro-6-oxo-7- phthalimidopyrido[1,2-a]azepin-4-carbonsäuremethylester erhalten und mit Ethylether zu einem weißen Feststoff verrieben; Smp. 162-166ºC; [α]D = -106,0º (c = 0,8, Chloroform). DC (Essigsäureethylester:Hexan, 6:4), Rf = 0,36.
- Eine Lösung von 1,068 g (2,15 mmol) des Titelprodukts aus Teil (e) und 1,0 ml (806 mg, 3,2 mmol) Tris(trimethylsilyl)silan in 10 ml trockenem Benzol wurde auf 50ºC erhitzt und alle 30 Minuten mit einer katalytischen Menge von 2-3 mg 2,2'-Azobisisobutyronitril behandelt. Nach 3,5 Stunden wurden weitere 400 ul Silan zugegeben, und die Umsetzung wurde fortgesetzt. Nach 5 Stunden wurde die schwach trübe Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylether verrieben, und der entstandene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und sorgfältig mit Ethylether gewaschen, wobei sich 522 mg im wesentlichen reines Titelprodukt ergaben. Die Mutterlauge wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), wobei sich weitere 261 mg reines Produkt, insgesamt 783 mg, ergaben; Smp. 179-181ºC; [α]D = -10,6º (c = 0,9, Chloroform). DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,25.
- 786 mg (2,12 mmol) des Produkts aus Teil (f) in 10 ml Methanol und 2 ml Methylenchlorid wurden mit 135 ul (2,8 mmol) Hydrazinmonohydrat behandelt, und die Lösung wurde 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Methylenchlorid verrieben und erneut filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 479 mg roher [4S-(4α,7α,10aβ)]-Decahydro-7-amino-6-oxopyrido[1,2-a]azepin-4-carbonsäuremethylester als farbloses Öl ergaben. DC (10 % Methanol in Methylenchlorid), Rf = 0,18.
- Eine kalte (0ºC) Lösung von 524 mg (2,33 mmol) (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure [aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten], 295 ul (214 mg, 2,11 mmol) Triethylamin und dem vorstehenden rohen Amin in 15 ml Methylenchlorid wurde mit 940 mg (2,12 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), wobei sich 770 mg reine Titelverbindung als weißer Schaum ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan), Rf = 0,27.
- Eine Lösung von 755 mg (1,70 mmol) des Produkts aus Teil (g) in 8 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) bei Raumtemperatur wurde mit 10 ml 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit 10 %iger Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 1 % Essigsäure in Essigsäureethylester). Die gewünschten Produktfraktionen wurden eingedampft, dreimal mit Essigsäureethylester azeotrop destilliert, in einer kleinen Menge Essigsäureethylester aufgenommen und mit Hexan verrieben. Die Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde erneut mit Hexan verrieben, eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 654 mg Titelprodukt als weißes, amorphes Pulver ergaben; [α]D = -31,0º (c = 0,8, Chloroform). DC (2 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,51.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S 0,16 C&sub2;H&sub8;O&sub2; 0,3 H&sub2;O: C, 60,46; H, 6,85; N, 6,83; S, 7,82
- Gefunden: C, 60,57; H, 7,07; N, 6,57; S, 7,63
- Eine Aufschlämmung von 2,718 g (19,5 mmol) des Hydrochloridsalzes des Glycinethylesters in 36 ml Dimethylformamid wurde mit 2,60 ml (2,39 g, 23,6 mmol) 4-Methylmorpholin behandelt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit 4,50 g (16,2 mmol) (S)-2-Phthalimido-6-hydroxyhexansäure und 2,225 g (16,5 mmol) Hydroxybenzotriazol behandelt, auf 0ºC gekühlt und anschließend mit 3,438 g (17,9 mmol) des Hydrochloridsalzes des Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimids behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC und 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure verteilt und anschließend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden nacheinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 5,77 g Titelprodukt als farbloses Öl ergaben. DC (Essigsäureethylester), Rf = 0,34.
- Eine Lösung von 1,67 ml (2,43 g, 19,1 mmol) Oxalylchlorid in 50 ml Methylenchlorid bei -78ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2,70 ml (2,97 g, 38,0 mmol) trokkenem Dimethylsulfoxid in 2 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 5,770 g (15,9 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch mit 10,0 ml Triethylamin behandelt, 5 Minuten bei -78ºC gerührt, und dann ließ man es auf 0ºC erwärmen. Das entstandene Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 80:20), wobei sich 5,170 g Titelverbindung als farbloses Öl ergaben.
- Eine Lösung von 5,16 g (14,3 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 40 ml Trifluoressigsäure und 160 ml Chloroform wurde 42 Stunden unter Argon refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und durch einen kurzen Silicagelstopfen filtriert, wobei mit Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 1:1, gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich ein fester Rückstand ergab. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit Ethylether verrieben, wobei sich 3,437 g Titelprodukt als weißer Feststoff ergaben. Smp. 234-240ºC. DC (Aceton:Hexan, 1:1), Rf = 0,51.
- Eine Lösung von 2,6 g (8,27 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 10,0 ml (7,19 g, 62,9 mmol) Allyltrimethylsilan in 75 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurde mit 16,5 ml (16,5 mmol) 1,0 M Zinn(IV)-bromid in Methylenchlorid behandelt. Nach 9-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließend 14-stündigem Rühren bei -20ºC wurde das Gemisch mit Wasser gelöscht und mit Essigsäureethylester/Ethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein trübes, weißes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 2 % Essigsäure in Essigsäureethylester), wobei sich 2,810 g der diastereomer reinen Titelverbindung als weißer Schaum ergaben. DC (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,55.
- Eine kalte (0ºC) Lösung von 2,50 g (7,0 mmol) des Produkts aus Teil (d) in 20 ml Methanol und 30 ml Ethylether wurde 10 Minuten mit einem Überschuß an etherischem Diazomethan behandelt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch die Zugabe von Essigsäure zerstört, und das Lösungsmittel wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), wobei das Produkt als Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in heißem Ethylether, der etwas Methylenchlorid enthielt, gelöst, abgekühlt und angeimpft, wobei sich 2,072 g kristallines Titelprodukt ergaben. Die Mutterlauge lieferte weitere 262 mg Produkt, insgesamt 2,334 g; Smp. 107-109ºC. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,29.
- Eine Aufschlämmung von 492 mg (1,33 mmol) des kristallinen Produkts aus Teil (e) in 10 ml Methanol wurde mit 142 ul (147 mg, 2,93 mmol) Hydrazinmonohydrat behandelt, und die Lösung wurde kurz erwärmt, um eine Lösung des Ausgangsmaterials zu bewirken. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, in Methylenchlorid aufgeschlämmt, filtriert und erneut eingedampft, wobei sich 270 mg des rohen Amins als farbloses Öl ergaben. Eine kalte (0ºC) Lösung des Amins und von 287 mg (1,28 mmol) (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) in 12 ml Methylenchlorid wurde mit 172 ul (125 mg, 123 mmol) Triethylamin und anschließend 547 mg (1,24 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Die klare, fast farblose Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und dann zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure verteilt. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde nacheinander mit Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Hexan:Aceton:Ethylester, 6:3:1), wobei sich 352 mg Titelprodukt als Diastereomerengemisch, 84:16, ergaben. Dieses Material wurde mit einer ähnlich unreinen Produktmenge vereinigt, und das vereinigte Material wurde durch präparative Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt (YMC SH-365-10 S-10 120A ODS, Säule mit 30 x 400 mm, isokratisch 66 % Methanol/34 % Wasser, 50 ml/min, Nachweis bei 220 nm, Titelprodukt tR = 22,6 min, Verunreinigung tR = 28,7 min). Das Titelprodukt wurde als farbloses Öl in 98,2 %iger Reinheit erhalten. DC (Aceton: Hexan, 4:6), Rf = 0,38.
- Eine Lösung von 720 mg (1,61 mmol) des Produkts aus Teil (f) in 12 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) bei Raumtemperatur wurde mit 10 ml 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Lösung mit 5 ml 10 %iger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Das Material wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 2-5 % Essigsäure in Essigsäureethylester). Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde dreimal mit Essigsäureethylester azeotrop destilliert. Das entstandene Öl/Schaum wurde in einer kleinen Menge Essigsäureethylester gelöst und anschließend mit Hexan verrieben, wobei ein weißes Öl/Schaum hergestellt wurde. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, in Hexan aufgeschlämmt, erneut bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 616 mg Titelprodukt als harter, weißer Schaum ergaben; [α]D = -48,5º (c = 0,63, Chloroform). DC (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester); Rf = 0,56.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S 0,2 H&sub2;O: C, 60,95; H, 6,75; N, 7,11; S, 8,14
- Gefunden: C, 60,98; H, 6,93; N, 6,93; S, 7,94
- Eine Lösung von 767 mg (2,07 mmol) des Produkts aus Beispiel 36 (e) in 10 ml Methanol und 10 ml Essigsäureethylester wurde über 62 mg 10 % Palladium auf Kohle 1 Stunde bei Raumtemperatur hydriert (Ballon). Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, eingedampft, erneut in Essigsäureethylester gelöst, durch einen Silicagelstopfen filtriert und erneut eingedampft, wobei sich 780 mg Titelprodukt als farbloses Öl ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,29.
- 774 mg (2,07 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 8 ml Methanol wurden mit 222 ul (229 mg, 4,58 mmol) Hydrazinmonohydrat behandelt, und die Lösung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml 0,5 N Salzsäure verdünnt und 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde einmal mit Wasser zurückextrahiert, und die vereinigten, wäßrigen Schichten wurden mit 1 N Natriumhydroxid basisch gestellt. Die dreimalige Extraktion mit Methylenchlorid und anschließendes Trocknen (Natriumsulfat) und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben 354 mg des rohen Amins als farbloses Öl.
- Eine kalte (0ºC) Lösung dieses rohen Amins und von 344 mg (1,53 mmol) (S)- (Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) in 12 ml Methylenchlorid wurde mit 214 ul (154 mg, 1,53 mmol) Triethylamin und anschließend 679 mg (1,54 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Die klare, fast farblose Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und dann zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure verteilt. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde nacheinander mit Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Hexan:Aceton, 6:4), wobei sich 510 mg reines Titelprodukt als farbloses Öl ergaben. DC (Aceton:Hexan, 4:6), Rf = 0,31.
- Eine Lösung von 502 mg (1,12 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 8 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) bei Raumtemperatur wurde mit 6 ml 1 N NaOH (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt. Nach 25-minütigem Rühren wurde die Lösung mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Das Material wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 2 % Essigsäure in Essigsäureethylester). Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal mit Essigsäureethylester azeotrop destilliert. Das entstandene Öl/Schaum wurde in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und anschließend mit Hexan verrieben, wobei ein weißes Öl/Schaum hergestellt wurde. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, in Hexan aufgeschlämmt, erneut bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 394 mg Titelprodukt als harter, weißer Schaum ergaben; [α]D = -51,2º (c = 0,65, Chloroform). DC (2 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,47.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S 0,2 H&sub2;O: C, 60,95; H, 6,75; N, 7,11; S, 8,14
- Gefunden: C, 60,98; H, 6,93; N, 6,93; S, 7,94
- Eine Portion von 75 ml einer Diazomethan/Ethylether-Lösung (nach dem Verfahren von Fieser & Fieser, Bd. I, S. 192 hergestellt) und anschließend 7 mg (0,03 mmol) Palladium(II)-acetat wurden zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 700 mg (1,89 mmol) des Produkts aus Beispiel 36 (e) in 5 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch sprudelte heftig und wurde klar. Nach 10-minütigem Rühren wurden weitere 25 ml Diazomethan/Ethylether-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei 0ºC gerührt, dann durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das rohe Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 50 x 150 mm, Essigsäureethylester:Hexan, 1:2), wobei sich 717 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben.
- 92 ul (1,90 mmol) Hydrazinmonohydrat wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 697 mg (1,81 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 8 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung der festen Nebenprodukte filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Methylenchlorid gelöst, erneut filtriert und eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das rohe Öl wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 441 mg rohes Amin als weißer Schaum ergaben. Dieser rohe Schaum wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet.
- 280 ul (1,97 mmol) Triethylamin wurden zu einer kalten (0ºC) Lösung von 420 mg (1,64 mmol) dieses rohen Amins und 384 mg (1,81 mmol (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure [aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten] in 10 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, und anschließend wurden 799 mg (1,81 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei 0ºC gerührt, und dann wurden weitere 399 mg (0,904 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und 4 Tropfen Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 24 Stunden bei 0ºC gerührt und dann zwischen 50 ml Essigsäureethylester/50 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung verteilt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Portionen von 2-25 ml Essigsäureethylester extrahiert; die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden mit 25 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, 40 ml gesattigtem Natriumhydrogencarbonat und 40 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 50 x 200 mm, Essigsäureethylester:Hexan, 1:3, dann Essigsäureethylester :-Hexan, 1:2), wobei sich 678 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben.
- Eine Lösung von 658 mg (1,43 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 10 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült und auf 0ºC gekühlt. 6 ml 1 M Natriumhydroxid, das ebenfalls 30 Minuten mit Argon gespült und auf 0ºC gekühlt wurde, wurden tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, wobei kontinuierlich mit Argon gespült wurde, und dann mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Portionen von 3-80 ml Essigsäureethylester extrahiert; die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 50 x 150 mm, 0,2 % Essigsäure in Essigsäureethylester), wobei sich ein weißer Schaum ergab. Der Schaum wurde mit Methylenchlorid/Hexan verrieben, wobei sich 490 mg Titelprodukt als weißer, harter Feststoff ergaben; [α]D = -78,9º (c = 1,0, CDCl&sub3;). DC (5 % Methanol in Methylenchlorid plus 3 Tropfen Essigsäure), Rf = 0,41.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;SO&sub4; 0,50 H&sub2;O: C, 61,00; H, 7,07; N, 6,77; S, 7,93
- Gefunden: C, 61,40; H, 6,75; N, 6,37; S, 7,75
- 5,1 ml (5,1 mmol) 1 M Zinntetrachlorid in Methylenchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 800 mg (2,55 mmol) des Produkts aus Beispiel 36 (e) und 2,85 g (20,4 mmol) (2-Cyclopentenyl)trimethylsilan in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch die Zugabe von 100 ml Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde mit Portionen von 3-100 ml Essigsäureethylester und Portionen von 2-100 ml Ethylether extrahiert; die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 50 x 100 mm, Essigsäureethylester:Hexan, 1:1, dann 2 % Essigsäure in Essigsäureethylester), wobei sich 788 mg (3S-trans)-7-(2-Cyclopentenyl)hexahydro-3-phthalimido-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure als weißer Schaum ergaben.
- Eine Lösung von 768 mg (2,01 mmol) dieser Säure in 7 ml Methanol/10 ml Ethylether wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von Diazomethan/Ethylether (nach dem Verfahren von Fieser & Fieser, Bd. I, S. 192 hergestellt) behandelt. Die Diazomethan/Ethylether-Lösung wurde zugegeben, bis das Reaktionsgemisch gelb blieb und das Sprudeln beendet war. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, und dann wurde das überschüssige Diazomethan durch die tropfenweise Zugabe von 0,3 ml Essigsäure gelöscht. Die farblose Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 50 x 100 mm, Essigsäureethylester :-Hexan, 1:2), wobei sich 640 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben.
- Eine Lösung von 700 mg (1,89 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 5 ml Methanol wurde 15 Minuten mit Argon gespült, und anschließend wurden 150 mg (25 Gewichtsprozent) 10 % Palladium auf Kohle zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert, dreimal mit Wasserstoff gefüllt und 5 Stunden unter 1 atm Wasserstoff (Ballon) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert; das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 594 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) in Methanol wurde nach dem in Beispiel 38, Teil (b), beschriebenen Verfahren mit Hydrazinmonohydrat behandelt, wobei sich roher (3S- trans)-7-(Cyclopentyl)hexahydro-3-amino-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäuremethylester als weißer Schaum ergab.
- Dieser weiße Schaum wurde nach dem in Beispiel 38, Teil (b), beschriebenen Verfahren mit (S)-(Acetylthio)benzolpropansäure behandelt, wobei sich das Titelprodukt als klares Öl ergab.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (c) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 38, Teil (c), mit 1 M Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer, harter Schaum ergab; [α]D = -78,1º (c = 1, CDCl&sub3;). DC (5 % Methanol in Methylenchlorid plus 3 Tropfen Essigsäure), Rf = 0,39.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;SO&sub4; 0,03 H&sub2;O: C, 63,06; H, 7,23; N, 6,69; S, 7,65
- Gefunden: C, 63,25; H, 7,25; N, 6,50; S, 7,55
- Eine Lösung von 1,75 g (7,67 mmol) des Produkts aus Beispiel 9 (b) in 30 ml Tetrahydrofuran:t-Butanol (2:1) wurde auf 0ºC gekühlt und mit 1,16 ml (10,74 mmol, 1,4 Äq) Acrylsäureethylester und anschließend 767 ul (0,1 Äq) 1,0 N Kaliumsalz des t-Butanols behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 50 ml 25 %igem Ammoniumchlorid gelöscht, und es wurde mit 2 x 125 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml 25 %igem Ammoniumchlorid, 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein klarer Sirup entstand. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule, 5 x 15 cm, unter Eluieren mit einem Gemisch aus 30 % Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich 2,18 g Titelprodukt als klarer Sirup ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,38.
- 2,15 g (6,55 mmol) des Produkts aus Teil (a) wurden 30 Minuten bei 0ºC und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 30 ml (120 mmol) 4 N Salzsäure in Dioxan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, zweimal mit Ethylether eingedampft, dreimal mit Toluol azeotrop destilliert und 5 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich das Hydrochloridsalz des (S)-3-Aminohexahydro-2-oxo-1H-azepin-1-propansäureethylesters ergab.
- Dieses Amin wurde anschließend, wie in Beispiel 31, Teil (c), beschrieben, in Gegenwart von Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat mit (S)-(Acetylthio)benzolpropansäure gekoppelt, wobei sich das Titelprodukt ergab. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,19.
- Das Produkt aus Teil (b) in Methanol wurde, wie in Beispiel 31, Teil (d), beschrieben, mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer Schaum ergab; [α]D = +4,44º (c = 1,24, Methanol). DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,27.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S 0,17 H&sub2;O: C, 58,83; H, 6,67; N, 7,62; S, 8,72
- Gefunden: C, 58,83; H, 6,87; N, 7,33; S, 8,49
- 575 ul (529 mg, 5,2 mmol) 4-Methylmorpholin wurden zu einer Lösung von 998 mg (4,3 mmol) des Hydrochloridsalzes des L-Phenylalaninethylesters in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf 0ºC gekühlt und nacheinander mit 1,002 g (3,6 mmol) (S)-2-Phthalimido-6-hydroxyhexansäure, 582 mg (4,3 mmol) Hydroxybenzotriazol und 770 mg (4,0 mmol) des Hydrochloridsalzes von Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 0ºC und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und das organische Extrakt wurde nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 1,63 g im wesentlichen reines Titelprodukt als Öl/Schaum ergaben. DC (Aceton:Hexan, 1:1), Rf = 0,30.
- Eine Lösung von 370 ul (538 mg, 4,2 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid bei -78ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung von 610 ul (672 mg, 8,6 mmol) trockenem Dimethylsulfoxid in 1,5 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 1,616 g (3,6 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch mit 4,0 ml Triethylamin behandelt, 5 Minuten bei -78ºC gerührt, und anschließend ließ man es auf 0ºC erwärmen. Die entstandene weiße Aufschlämmung wurde zwischen 0,5 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Das organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Aceton:Hexan, 40:60), wobei sich 1,474 g Titelprodukt als Öl/Schaum ergaben. DC (Aceton:Hexan, 1:1), Rf = 0,45.
- Ein Gemisch aus 6,11 g (13,6 mmol) des Produkts aus Teil (b) und 34 ml Trifluoressigsäure in 205 ml Chloroform wurde 6 Tage refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein dunkelgelboranges Öl ergab. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 40-60 % Essigsäureethylester in Hexan), wobei sich 3,075 g Titelprodukt als weißer Schaum ergaben.
- Eine Lösung von 1,40 g (3,46 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 4,4 ml (3,20 g, 27,5 mmol) Triethylsilan in 42 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurde tropfenweise mit 7,0 ml (7,0 mmol) 1,0 M Titantetrachlorid in Methylenchlorid behandelt. Die klare, farblose Lösung wurde nach der Zugabe von Titantetrachlorid hellgelb; es entstand kein Niederschlag. Nach 66-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser gelöscht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Flashchromatographie (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester und anschließend 2 % Essigsäure in Essigsäureethylester) stellte 870 mg [S-(R*,R*)]-Hexahydro-2-oxo-3-phthalimido-α- (phenylmethyl)-1H-azepin-1-essigsäure als weißen Schaum bereit.
- Eine kalte (0ºC) Lösung von 898 mg (2,21 mmol) dieser Säure in 8 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid wurde 5 Minuten mit einem Überschuß an etherischem Diazomethan behandelt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch die Zugabe von Essigsäure zerstört, und das Lösungsmittel wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 50-60 % Essigsäureethylester in Hexan), wobei sich 858 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,30.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (d) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 36, (Teil (f), mit Hydrazinmonohydrat behandelt, wobei sich [S-(R*,R* )]-Hexahydro-3-amino-2-oxo-α-(phenylmethyl)-1H-azepin-1-essigsäuremethylester als blaßgelbes Öl ergab. DC (Methylenchlorid:Essigsäure:Methanol, 8:1:1), Rf = 0,60.
- Eine kalte (0ºC) Lösung dieses Amins wurde nach dem Verfahren von Beispiel 36 (f) in Gegenwart von Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat mit (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt als farbloses Öl/Schaum ergab. DC (Aceton:Hexan, 1:1), Rf = 0,54.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (e) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 36, Teil (g), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als ziemlich harter, weißer Schaum ergab; [α]D = -64,2º (c = 0,54, Chloroform). DC (5 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,60.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S 0,31 H&sub2;O: C, 64,61; H, 6,47; N, 6,28; S, 7,19
- Gefunden: C, 64,61; H, 6,78; N, 5,89; S, 7,46
- Eine Lösung von 8,960 g (65 mmol) 2,2-Dimethylcyclohexanon, 12,0 ml (12,27 g, 155 mmol) Pyridin und 10,30 g (148 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml absolutem Ethanol wurde 2 Stunden auf 85ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylether und Wasser verteilt, und die etherische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in einer kleinen Menge heißem Hexan gelöst und auf 0ºC abgekühlt, wobei sich 6,801 g Titelprodukt als weiße Flocken ergaben; Smp. 91-93ºC. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 4:6), Rf = 0,60.
- Eine kalte (0-10ºC) Aufschlämmung von 32,50 g (156,1 mmol) Phosphorpentachlorid in 250 ml Methylenchlorid wurde während einer Dauer von 10 Minuten mit einer Lösung von 7,353 g (52,1 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 50 ml Methylenchlorid behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und Chlorgas wurde 0,5 und 1,5 Stunden nach der Zugabe des Oxims durch die Lösung geleitet. Nach insgesamt 3 Stunden wurde das Gemisch mit 70 ml zerkleinertem Eis und anschließend 150 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gelöscht. Periodisches Kühlen war erforderlich. Das zweiphasige Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt, dann wurden die Schichten getrennt, und das Methylenchloridextrakt wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, eingedampft und flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester: Methylenchlorid, 2:8). Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in heißem Methylenchlorid/Essigsäureethylester gelöst und abgekühlt, wobei sich 5,152 g reines Titelprodukt ergaben. Die Mutterlauge wurde erneut chromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 1:9), wobei sich weitere 2,054 g reines Produkt in einer Gesamtausbeute von 7,206 g ergaben; Smp. 148-155ºC (breit). DC (Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 1:9), Rf = 0,36.
- Eine Lösung von 7,180 g (34,2 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 150 ml Eisessig wurde über 2,5 g eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle 1,75 Stunden hydriert (Ballon). Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 3:7), wobei sich das unreine, gewünschte Produkt als öliger Feststoff ergab. Der Rückstand wurde mit Ethylether behandelt und mit Hexan verrieben, wobei sich 2,845 g reines Titelprodukt als weißer Feststoff ergaben. Die Mutterlauge wurde erneut chromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 3:7), wobei sich weitere 1,93 g reines, festes Produkt ergaben. Die Feststoffe wurden vereinigt, wobei sich 4,775 g reines Titelprodukt ergaben; Smp. 115-117ºC. DC (Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 3:7), Rf = 0,41.
- Eine Aufschlämmung von 4,670 g (26,6 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 4,360 g (67,0 mmol) Natriumazid in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde 6 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 175 ml eiskaltem Wasser behandelt. Der entstandene schneeweiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,37 g reines Titelprodukt ergaben. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und das organische Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Ethylether und Hexan ergaben weitere 1,637 g Produkt. Die isolierten Feststoffe wurden vereinigt, wobei sich 4,007 g reines Titelprodukt ergaben; Smp. 98-100ºC. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 75:25), Rf = 0,51.
- Eine Lösung von 3,469 g (19,0 mmol) des Produkts aus Teil (d) in 80 ml Methanol wurde über 850 mg eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle 1,5 Stunden hydriert (Ballon). Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde einmal aus Methylenchlorid eingedampft, wobei sich das rohe Amin als weißer Feststoff ergab. Der Feststoff wurde erneut in Chloroform gelöst und nacheinander mit 2,65 ml (1,92 g, 19,0 mmol) Triethylamin und 5,000 g (22,9 mmol) Dikohlensäureditert.-butylester behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Ethylether verrieben, wobei sich 2,668 g Titelprodukt als weißer Feststoff ergaben. Das Filtrat wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 2:8), wobei sich weiteres reines Produkt ergab, das mit dem vorstehenden Feststoff vereinigt wurde, wobei sich insgesamt 4,082 g reines Titelprodukt ergaben; Smp. 156-158,5ºC. DC (Essigsäureethylester:Methylenchlorid, 2:8), Rf = 0,26.
- Eine Lösung von 3,512 g (13,7 mmol) des Produkts aus Teil (e) in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur wurde mit 21 ml (21 mmol) 1,0 M Lithiumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran und anschließend 3,0 ml (4,52 g, 27,0 mmol) Bromessigsäureethylester behandelt. Nach 20 Minuten wurden weitere 21 ml Lithiumhexamethyldisilazan und anschließend weitere 1,5 ml Bromessigsäureethylester zugegeben. Die dunkelorange Lösung wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch die Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid und Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und das organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein dunkles Öl ergab. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, 35 bis 50 % Essigsäureethylester in Hexan), wobei sich 1,363 g reines Titelprodukt als blaßgelbes Öl ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,48.
- Eine Lösung von 1,349 g (3,94 mmol) des Produkts aus Teil (f) in 3 ml p-Dioxan wurde mit 12 ml 4,0 M Salzsäure in p-Dioxan behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 26 ml 0,2 N Natriumhydroxid verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylether/Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natilumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 982 mg des rohen, freien Amins als gelbes Öl ergaben. DC (Methanol: Methylenchlorid, 1:9), Rf = 0,16.
- Eine Lösung von 973 mg (4,3 mmol) (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure [aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten] und dem vorstehenden rohen Amin in 30 ml Methylenchlorid wurde mit 1,15 ml (835 mg, 8,2 mmol) Triethylamin behandelt, und das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt. 1,915 g (4,3 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat wurden anschließend als Feststoff zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Aceton:Hexan, 3:7), wobei sich 1,564 g Titelprodukt als Öl ergaben. (Diastereomerengemisch, 1:1). DC (Aceton:Hexan, 3:7), Rf = 0,30.
- Eine Lösung von 1,548 g (3,45 mmol) des Produkts aus Teil (g) in 20 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) bei Raumtemperatur wurde mit 15 ml 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurden weitere 15 ml Natriumhydroxid zugegeben, und es wurde unter Argon weiter gerührt. Nach insgesamt 3 Stunden wurde die Lösung mit 6 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Das Material wurde flashchromatographiert (Silicagel, Merck, Essigsäureethylester und anschließend 1,5 % Essigsäure in Essigsäureethylester). Die Fraktionen, die das im wesentlichen reine Titelprodukt enthielten, wurden vereinigt, eingedampft und zweimal mit Essigsäureethylester azeotrop destilliert. Das Gemisch wurde in einer kleinen Menge Essigsäureethylester gelöst und mit Hexan verrieben, wobei sich ein Schaum ergab. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft, der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt, wieder bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 863 mg Titelprodukt als ziemlich harter, weißer Schaum als Diastereomerengemisch, 45:55, ergaben. DC (2 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,40.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S 0,2 H&sub2;O: C, 59,73; H, 6,96; N, 7,33; S, 8,39
- Gefunden: C, 59,79; H, 7,13; N, 7,13; S, 7,99
- 2,04 g (6,21 mmol) 2,3-Dihydro-3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on [nach dem Verfahren von Slade et al., J. Med. Chem. 28, S. 1517-1521 (1985) hergestellt] wurden dreimal mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Toluol azeotrop destilliert und 1 Stunde unter reduziertem Druck getrocknet. Eine auf 0ºC gekühlte Suspension dieser Verbindung in 21 ml Tetrahydrofuran:tert.-Butanol (2:1) wurde mit 1,08 ml (9,94 mmol, 1,6 Äq) Acrylsäureethylester und anschließend 621 ul (0,1 Äq) 1,0 N Kaliumsalz des t- Butanols in Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Umsetzung wurde mit 50 ml 50 %igem Ammoniumchlorid gelöscht, und es wurde mit 2 x 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 75 ml gesättigtem Ammoniumchlorid, 75 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein klarer, gelber Sirup entstand. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule, 5 x 20 cm, unter Eluieren mit 2 l eines Gemisches aus 20 % Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei sich 2,33 g eines Gemisches aus 25 % 2,3-Dihydro-3-[(3-ethoxy-3-oxypropyl)[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-4-oxo-1,5-benzothiazepin-5(4H)-propansäureethylester und 75 % 2,3-Dihydro-3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-4-oxo-1,5-benzothiazepin-5(4H)-propansäureethylester als klarer Sirup ergaben.
- Das vorstehende Gemisch (698 mg, 1,32 mmol, der als erstes genannten Verbindung und 1,698 g, 3,96 mmol, der als zweites genannten Verbindung) und 8,71 ml (41,98 mmol) einer Lösung von 30 % Bromwasserstoff in Essigsäure wurden 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Ethylether verdünnt, bis zur Bildung eines gebrochen weißen Niederschlages gerührt und filtriert, wobei der orange Feststoff mit 4 x 50 ml Ethylether gewaschen wurde. Der rohe Rückstand wurde anschließend in 100 ml 1 N Salzsäure gelöst und mit 2 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit 1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit 3 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 75 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 1,50 g rohes, gelbes Öl entstanden. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule, 5 x 20 cm, unter Eluieren mit 211 %, 112 % und schließlich 115 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 1,163 g Titelprodukt entstanden. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,40.
- (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC gekühlt und, wie in Beispiel 36, Teil (f), beschrieben, mit einer Lösung des Produkts aus Teil (a) in trockenem Methylenchlorid und anschließend Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt, wobei sich das Titelprodukt ergab. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,39.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) in Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 36, Teil (g), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer Schaum ergab; [α]D = -161,6º (c = 1,16, Methanol). DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,45.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,4 H&sub2;O: C, 57,63; H, 5,25; N, 6,40; S, 14,65
- Gefunden: C, 57,65; H, 5,04; N, 6,38; S, 14,44
- Eine Lösung von 3-Azido-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on [wie von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] in Tetrahydrofuran/tert.-Butanol wurde auf 0ºC gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 40, Teil (a), mit Acrylsäureethylester und 1 N Kaliumsalz des tert. Butanols in Tetrahydrofuran behandelt, wobei sich 3-Azido-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-propansäureethylester als Sirup ergab. DC (Ethylether:Hexan, 1:1), Rf = 0,45.
- Eine Lösung von 2,258 g (6,94 mmol) dieser Verbindung in absolutem Ethanol wurde mit einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 4 Stunden bei 40 psi hydriert, wobei die Parr-Flasche nach der ersten Stunde belüftet wurde. Das Gemisch wurde mit 50 ml Ethanol verdünnt und durch ein Celite-Kissen filtriert, wobei das Kissen mit 2 x 50 ml Ethanol sorgfältig gewaschen wurde. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 2,098 g des Titelprodukts als klarer, hellgelber Sirup ergaben. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,32.
- (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure [aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten] wurde in Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 36, Teil (f), nacheinander mit einer Lösung des Produkts aus Teil (a) in trockenem Methylenchlorid, Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt, wobei sich das Titelprodukt als Sirup ergab. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,56 und 0,52.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (b) in Methanol wurde auf 0ºC gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 36, Teil (g), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer Schaum ergab; [α]D = +41,8º (c = 0,608, Methanol). DC (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1), Rf = 0,47.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S 0,25 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,413 H&sub2;O: C, 63,76; H, 6,21; N, 6,40; S, 7,32
- Gefunden: C, 63,76; H, 6,18; N, 6,38; S, 7,45
- (S)-2-[(Acetylthio)methyl)benzolpropansäure (aus dem Ephedrinsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil (a), mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und einer Lösung des Produkts aus Beispiel 44 (a) in trockenem Methylenchlorid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als Sirup ergab; DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,58.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (a) in Methanol wurde auf 0ºC gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil (b), mit 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als amorpher Feststoff ergab; [α]D = +46,9º (c = 0,608, Methanol). DC (Chloroform:Methanol:Essigsäure, 20:1:1), Rf = 0,42.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S 0,233 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,61 H&sub2;O: C, 63,89; H, 6,65; N, 6,17; S, 7,06
- Gefunden: C, 63,89; H, 6,40; N, 6,18; S, 6,82
- 5,6-Dihydro-1,3(2H,4H)-pyridazindicarbonsäure-3-(1,1-dimethylethyl)-1-(phenylmethyl)ester [wie von Adams et al., Synthetic Communications 18(18), 2225-2231 (1988) beschrieben, hergestellt] wurde nach dem von Attwood et al. (J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1986, S. 1011-1019) beschriebenen Verfahren mit (S)-2-Phthalimidopentandisäure-5-(phenylmethyl)ester umgesetzt, wobei sich (S)-2-[2-Phthalimido-1,5-dioxo-5-(phenylmethoxy)pentyl]-5,6-dihydro-1,3(2H,4H)-pyridazindicarbonsäure-3-(1,1-dimethylethyl)-1-(phenylmethyl)ester ergab.
- Eine Lösung von 12,11 g (18,5 mmol) dieses Materials in 190 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 372 mg eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, das erhaltene klare, dunkle Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Sirup wurde erneut in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde durch ein weiteres Celite-Kissen filtriert, um verbliebene Spuren des Katalysators zu entfernen, und das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in 185 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und mit 1,56 ml (21,36 mmol, 1,15 Äq) Thionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5,0 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, mit einer Lösung von 3,95 g Kaliumhydrogencarbonat in 34 ml Wasser behandelt und 10 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt, wobei die wäßrige Phase mit weiteren 270 ml Methylenchlorid erneut extrahiert wurde, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet.
- Das Rohproduktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:3; 1:1) chromatographiert, wobei sich 3,053 g der Titelverbindung als Feststoff ergaben; DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,40.
- Eine Suspension von 1,0 g (2,41 mmol) des Produkts aus Teil (a) in absolutem Ethanol wurde mit 0,26 ml (2,2 Äq) Hydrazinhydrat behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, einmal aus 25 ml Toluol eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde mit 10 ml 2,0 M Essigsäure 24 Stunden unter Argon gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 5,0 ml 2,0 M Essigsäure und 2 x 2,0 ml Wasser gewaschen, und das klare Filtrat wurde mit 1,8 g festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 10,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit 2 x 25 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 6,0 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und filtriert. Die klare Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 755 mg Titelprodukt als Sirup ergaben. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,20.
- 1,07 g (2,64 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurden in 80 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 5 x 12 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 14 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet.
- Die freie Säure wurde in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt und nacheinander mit einer Lösung von 755 mg (2,41 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 5,0 ml trockenem Methylenchlorid, 0,33 ml (2,37 mmol) Triethylamin und 1,08 g (2,44 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 2,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Sirup wurde erneut in 80 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 2 x 14 ml 0,5 N Salzsäure, 14 ml Wasser und 14 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:3; 1:1) chromatographiert, wobei sich 747 mg Titelprodukt als klarer Sirup ergaben; DC (Essigsäureethylester :-Hexan, 1:1), Rf = 0,23.
- Eine Lösung von 747 mg (1,48 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,69 ml (6,35 mmol) Anisol und anschließend 1,04 ml (13,5 mmol) Trifluoressigsäure behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 5,5 Tage bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die klare Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft, aus 2 x 100 ml Essigsäureethylester eingedampft, und das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (4:1) und anschließend Essigsäureethylester:Hexan:Essigsäure (85:10:5) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, bis zur Trockene eingedampft und aus 2 x 100 ml Toluol eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde erneut in 59 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 3 x 10 ml Wasser und 5,0 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 556 mg Titelprodukt als Sirup ergaben. DC (Essigsäureethylester:Essigsäure, 95:5), Rf = 0,30.
- Eine Lösung von 556 mg (1,24 mmol) des Produkts aus Teil (d) in 7,0 ml Methanol wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, 30 Minuten mit Argon gespült und anschließend mit 2,5 ml (2,5 mmol) einer zuvor 30 Minuten mit Argon gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, mit 11,0 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit 2 x 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 11,0 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 5,0 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 50 ml Hexan behandelt, während die Bildung von Feststoffen durch Kratzen ausgelöst wurde. Die Feststoffe wurden mit weiteren 50 ml Hexan und 2 x 50 ml Pentan verrieben, wobei die Feststoffe mit den ersten 50 ml 2,0 Stunden und den nächsten 50 ml über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt wurden. Das Produkt wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 468,5 mg Titelprodukt als fester Schaum ergaben; [α]D = -83,5º (c = 0,492, Methanol). DC (Essigsäureethylester:Essigsäure, 95:5), Rf = 0,33.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;S 0,34 H&sub2;O: C, 55,45; H, 5,80; N, 10,21; S, 7,79
- Gefunden: C, 55,45; H, 5,95; N, 9,94; S, 7,49
- Eine Lösung von 1,0 g (2,35 mmol) des Produkts aus Beispiel 46 (a) in 8,0 ml trokkenem Tetrahydrofuran wurde auf etwa 5ºC (Eis-Wasser-Bad) gekühlt, während einer Dauer von 30 Minuten mit 2,88 ml (2,88 mmol) 1,0 M Diboran in Tetrahydrofuran behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 14,0 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 6,8 ml 2,0 N Salzsäure behandelt und 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit 1,92 g wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 10,0 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt, wobei die wäßrige Phase mit weiteren 30 ml Methylenchlorid erneut extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5,0 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:3; 1:1) chromatographiert, wobei sich 877 mg Titelprodukt als Sirup ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,63.
- Eine Lösung von 1,257 g (3,0 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 13,0 ml absolutem Ethanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 46, Teil (b), mit 0,33 ml (2,2 Äq) Hydrazinhydrat behandelt, wobei sich 704 mg Titelprodukt als Sirup ergaben. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,35.
- 1,10 g (2,71 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes der (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure wurden in 85 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 5 x 12,4 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 14,4 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet.
- Die freie Säure wurde in 21 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt und nacheinander mit einer Lösung von 704 mg (2,48 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 5,0 ml trockenem Methylenchlorid, 0,34 ml (2,44 mmol) Triethylamin und 1,113 g (2,55 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Sirup wurde erneut in 80 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 2 x 14,0 ml 0,5 N Salzsäure, 14,0 ml Wasser und 14,0 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (1:3) chromatographiert, wobei sich 1,085 g Titelprodukt als Sirup ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,53.
- Eine Lösung von 1,085 g (2,216 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 1,03 ml (9,5 mmol) Anisol und anschließend 1,56 ml (20,2 mmol) Trifluoressigsäure behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 4,0 Tage bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die klare Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft, aus 2 x 150 ml Essigsäureethylester eingedampft, und das Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus 10 ml Essigsäureethylester und 50 ml Hexan suspendiert. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 50 ml Hexan gut gewaschen, dann aus 2 x 100 ml Toluol eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 865 mg [1S-[1α,9α(R*)]]-Octahydro-9-[[2-(acetylthio)- 1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure als Feststoff ergaben.
- Das vorstehende Material wurde in 15 ml Methanol suspendiert, auf 0ºC (Eis-Salz- Bad) gekühlt, 30 Minuten mit Argon gespült und anschließend tropfenweise mit 6,03 ml (3 Äq) einer zuvor gespülten 1,0 N Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei Argon während der Zugabe und Dauer der Umsetzung weiter eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt (die Feststoffe gingen innerhalb der ersten 5 Minuten in Lösung), mit 26,6 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit 2 x 65 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 18 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Produkt wurde in 7,0 ml Methylenchlorid gelöst und portionsweise mit 70 ml Hexan behandelt, während die Bildung eines Feststoffes durch Kratzen ausgelöst wurde. Die Feststoffe wurden mit weiteren 100 ml Hexan und 2 x 100 ml Pentan verrieben, wobei die Feststoffe mit den ersten 100 ml 2,0 Stunden und den nächsten 100 ml über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt wurden. Das Produkt wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 790,6 mg Titelprodukt als fester Schaum ergaben; [α]D = -44,4º (c = 0,63, Methanol). DC (Essigsäureethylester:Essigsäure, 95:5), Rf = 0,67.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S 0,20 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,80 H&sub2;O: C, 57,11; H, 6,95; N, 9,99; S, 7,62
- Gefunden: C, 57,11; H, 6,72; N, 9,83; S, 7,44
- 13,94 ml (0,1 mol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 13,216 g (0,1 mol) Hydrazincarbonsäure-1,1-dimethylethylester in 100 ml Benzol gegeben und anschließend wurden 11,09 ml (0,1 mol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden refluxiert (Ölbad, 95-100ºC), danach wurden 1,4 ml (0,01 mol) Triethylamin und anschließend 1,1 ml (0,01 mol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Nach Refluxieren für weitere 8 Stunden wurden 2 ml (0,015 mol) Triethylamin und 1,4 ml (0,013 mol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Man ließ das Gemisch weitere 14 Stunden (insgesamt 36 Stunden) refluxieren. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das feste Hydrochloridsalz des Triethylamins wurde mit Essigsäureethylester: Hexan (1:1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 19,38 g Rohprodukt als gelber Sirup ergaben, der ohne Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
- 12,4 ml (89 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 19,38 g des Rohprodukts aus Teil (a) in 120 ml Benzol gegeben, und anschließend wurden während 30 Minuten 13,4 ml (89 mmol) [(Phenylmethoxy)carbonyl]chlorid in 30 ml Benzol tropfenweise zugegeben. Die entstandene Suspension wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und dann zwischen 500 ml Essigsäureethylester und 1 M Kaliumhydrogensulfatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert, wobei sich nach dem Trocknen unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxid 15,736 g des Titelprodukts als weiße, kristalline Verbindung ergaben, Smp. 117-119ºC.
- 11,8 g (85,15 mmol) Kaliumcarbonat (pulverisiert und getrocknet) wurden zu einer Lösung von 6,0 g (17,03 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben, und anschließend wurden 5,3 ml (85,15 mmol) Methyliodid zugegeben. Nach 17-stündigem Rühren bei 40ºC wurden weitere 64 mmol Methyliodid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 28 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Suspension wurde filtriert, und 6,0 g frisches Kaliumcarbonat (pulverisiert und getrocknet) und anschließend 5,0 ml Methyliodid wurden zu dem Filtrat gegeben. Die Suspension wurde 21 Stunden bei 40ºC gerührt, dann wurden 1,2 ml Methyliodid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 17 Stunden gerührt, bis nach DC das Ausgangsmaterial verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der aufgenommene Feststoff wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um den größten Teil an Dimethylformamid zu entfernen, dann mit 500 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser, 1 M Kaliumhydrogensulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 6,285 g Rohprodukt als farbloses Öl ergaben.
- Eine Suspension von 6,285 g (17,03 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 800 mg Palladiumhydroxid in 75 ml Ethanol wurde 4 Stunden unter Wasserstoff (Ballon) kräftig gerührt. Die Suspension wurde unter Verwendung einer Millipore-Filtereinheit filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 4,3 g Titelprodukt als hellgelbes Öl ergaben.
- 9,7 g (44,24 mmol, 1,05 Äq) N-(Carbethoxy)phthalimid wurden zu einer Suspension von 10,0 g (42,14 mmol) L-Glutaminsäure-5-(phenylmethyl)ester und 4,47 g (42,14 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 80 ml Wasser und 40 ml Dioxan gegeben. Nach zweistündigem Rühren wurden weitere 4,4 g (0,1 Äq) N-(Carbethoxy)phthalimid zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit festem Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt und mit 3 x 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit 1 M Kaliumhydrogensulfat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 8,40 ml (42,14 mmol) Dicyclohexylamin behandelt. Kristallisation des rohen Salzes aus Essigsäureethylester/Hexan ergab nach dem Trocknen unter reduziertem Druck 13 g des Titelprodukts als das Dicyclohexylaminsalz. Die Mutterlauge wurde zweimal mit 1 M Kaliumhydrogensulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung von 0,5 % Essigsäure in Heptan:Essigsäureethylester (3:7) als mobile Phase chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgenommen und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 9,644 g des Titelprodukts ergaben.
- 5,10 g (24,5 mmol) Phosphorpentachlorid wurden zu einer kalten (0ºC) Lösung von etwa 17,10 mmol des Produkts aus Teil (e) in 80 ml Ether gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 0ºC und 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit Toluol eingedampft und 2 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich eine ölige Verbindung ergab, die direkt in der folgenden Umsetzung verwendet wurde.
- Eine Lösung von 4 g Natriumhydrogencarbonat in 46 ml Wasser wurde zu einer kalten (0ºC) Lösung des Produkts aus Teil (d) in 40 ml Toluol gegeben. Unter gründlichem Rühren wurde die vorstehend hergestellte Verbindung in 30 ml Toluol tropfenweise durch eine Kanüle zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 19 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser, 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als Öl ergab.
- 7,4 ml Anisol und anschließend 13,10 ml (170 mmol) Trifluoressigsäure wurden tropfenweise zu einer gekühlten (-10ºC) Lösung des Rohprodukts aus Teil (f) in 55 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -10ºC gerührt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde 14 Stunden weiter gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Substanzen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in 200 ml Essigsäureethylester gegeben, vorsichtig mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, dann Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde unter Verwendung von 20-40 % Essigsäureethylester in Hexan als mobile Phase chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden aufgenommen und eingeengt, und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 7,254 g Titelprodukt als blaßgelbes Öl entstanden.
- 1,0 g Palladiumhydroxid wurde zu einer Lösung von 6,436 g (13,38 mmol) des Produkts aus Teil (g) in 100 ml warmem Ethanol gegeben. Die Suspension wurde 4 Stunden unter Wasserstoff (Ballon) kräftig gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der Katalysator mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol eingedampft und über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 5,86 g Produkt als farbloses Öl entstanden, das ohne Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
- 1,1 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 5,86 g (13,38 mmol) des Produkts aus Teil (h) in 120 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,3 ml Thionylchlorid (insgesamt 1,4 ml) wurden zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt und dann mit einer Lösung von 2,7 g Kaliumhydrogencarbonat in 27 ml Wasser gelöscht. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 4,70 g des gewünschten Produkts ergaben.
- 255 ul (5,25 mmol) Hydrazinmonohydrat wurden zu einer Suspension von 1,867 g (5,0 mmol) des Produkts aus Teil (i) in 30 ml Ethanol und 10 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurden die flüchtigen Substanzen unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand zweimal mit Toluol eingedampft und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in 20 ml 2 M wäßriger Essigsäure aufgenommen, und die entstandene Lösung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert. Das aufgenommene Filtrat wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 10 basisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden mit 50 %iger Salzlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Methylenchlorid als mobile Phase chromatographiert, wobei sich 568 mg Titelprodukt als blaßgelbes Öl ergaben.
- 302 ul (2,171 mmol) Triethylamin, anschließend 480 mg (1,973 mmol) des Produkts aus Teil (j) in 3 ml Methylenchlorid und 960 mg (2,171 mmol) Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat wurden zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 486 mg (2,17 mmol) (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen, mit 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von 50-70 % Essigsäureethylester in Hexan als mobile Phase chromatographiert, wobei sich 824 mg Titelprodukt als weiße, schäumende Verbindung ergaben.
- Eine auf 0ºC gekühlte Lösung von 800 mg (1,78 mmol) des Produkts aus Teil (k) in 9 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült und anschließend tropfenweise mit 7,12 ml (4,0 Äq) einer zuvor gespülten 1 M Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC gerührt, während Argon 1,5 Stunden weiter eingeleitet wurde, dann mit 1 M Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1-2 angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 2 % Essigsäure in Essigsäureethylester als mobile Phase chromatographiert, wobei sich 668 mg des gewünschten Produkts als weiße, schäumende Verbindung ergaben. Chloroform wurde zum Vereinigen der Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, verwendet; [α]D = -54,8º (c = 0,8, Methanol). DC (3 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,12.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub5;S 0,57 CHCl&sub3;: C, 47,16; H, 4,86; N, 9,39; S, 7,16
- Gefunden: C, 47,48; H, 4,56; N, 9,01; S, 7,17
- Eine Lösung von 375 mg (1,0 mmol) des Produkts aus Beispiel 48 (i) in 2,4 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer 1 M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung 30 Minuten bei 0ºC gerührt (zu diesem Zeitpunkt wurde sie ein Gel). Das Kühlbad wurde entfernt, und das halbfeste Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit 2 ml Methylenchlorid und 2 ml 2 M wäßriger Salzsäure verdünnt wurde. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und vorsichtig mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die abgetrennte, wäßrige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit 50 %iger Salzlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 344 mg Rohprodukt als Öl ergaben, das ohne Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
- Eine Lösung von 344 mg (0,958 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 3 ml Ethanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 48, Teil (j), mit 54,8 ul (1,13 mmol) Hydrazinmonohydrat behandelt, wobei sich 169 mg Titelprodukt als blaßgelbes Öl ergaben.
- Eine kalte (0ºC) Lösung von 198 mg (0,885 mmol) (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, erhalten) in 1 ml Methylenchlorid wurde mit 123 ul (0,88 mmol) Triethylamin, 169 mg (0,738 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 2 ml Methylenchlorid und 392 mg (0,885 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Essigsäureethylester gegeben, mit 5 %igem Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, 50 %iger Salzlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von 40-50 % Essigsäureethylester in Hexan als mobile Phase flashchromatographiert, wobei sich 260,5 mg Titelprodukt als farbloses Öl ergaben.
- Eine Lösung von 235 mg (0,54 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 3 ml Methanol wurde auf 0ºC gekühlt, 30 Minuten mit Argon gespült und anschließend tropfenweise mit 2,20 ml (4,0 Äq) einer zuvor gespülten 1 M Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC gerührt, während Argon 2 Stunden weiter eingeleitet wurde, dann mit 1 M Kaliumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 1-2 angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 2 % Essigsäure in Essigsäureethylester als mobile Phase flashchromatographiert, wobei sich 182,2 mg des gewünschten Produkts als weiße, schäumende Verbindung ergaben; [α]D = -9,6º (c = 0,3, Methanol). DC (3 % Essigsäure in Essigsäureethylester), Rf = 0,26.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S 0,2 H&sub2;O: C, 55,32; H, 6,39; N, 11,39; S, 8,69
- Gefunden: C, 55,73; H, 6,44; N, 10,98; S, 8,56
- 15,9 g (133 mmol) Kaliumbromid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 5,0 g (38 mmol) D-Norleucin in 77 ml 2,5 N Schwefelsäure bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC gekühlt, und 3,94 g (57 mmol) festes Natriumnitrit wurden portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -10ºC und -5ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das schaumige Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 3,3 g rohes Titelprodukt ergaben.
- Eine Lösung von 3,27 g (16,8 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 26 ml Acetonitril wurde unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 2,11 g (18,5 mmol) Kaliumthioacetat in 50 ml trockenem Acetonitril bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt. Die entstandene Aufschlämmung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in Ethylether gelöst, einmal mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 64 ml Ether gelöst und mit 3,4 ml (16,8 mmol) Dicyclohexylamin behandelt. Die etherische Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Hexan verrieben, wobei sich ein weißer Feststoff ergab, der aus Ethylether/Hexan umkristallisiert wurde, wobei sich das Titelprodukt ergab. Die Mutterlauge wurde eingeengt und zweimal umkristallisiert, wobei eine Gesamtausbeute von 2,2 g Titelprodukt bereitgestellt wurde; Smp. 145-147ºC; [α]D = -33,3º (c = 1,08, Chloroform).
- Eine Suspension von 295 mg (0,795 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 5 ml Essigsäureethylester wurde unter Rühren zweimal mit Portionen von 5 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, eingeengt und 20 Minuten unter reduziertem Druck getrocknet. Das entstandene Öl wurde in 3 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0ºC unter Argon gerührt. Eine Lösung von 149 mg (0,57 mmol) (S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-amino-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäureethylester [wie von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] in 3 ml Methylenchlorid, dann 83 ul (0,60 mmol) Triethylamin und schließlich 264 mg (0,60 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat wurden zu dieser Lösung gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 90 Minuten gerührt. Die entstandene Lösung wurde bei weniger als 30ºC eingedampft und der Rückstand erneut in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde einmal mit 1 M Salzsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (Eluieren mit Essigsäureethylester:Hexan, 1:3) stellte 193 mg des Titelprodukts bereit; [α]D = -284,3º (c = 0,21, Chloroform).
- Eine Lösung von 183 mg (0,42 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 3,8 ml Methanol wurde 5 Minuten mit Stickstoff gespült und auf 0ºC gekühlt. 3,8 ml mit Stickstoff gespültes 1 M Natriumhydroxid wurden tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Während der Umsetzung wurde langsam Stickstoff durch die Lösung geleitet. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und mit Essigsäurethylester extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch erneutes Eindampfen aus Hexan entstand ein weißer Feststoff. Der Feststoff wurde in Ethylether schwach erhitzt und kristallisierte mit Hexan, wobei sich 117 mg Titelprodukt als weißer Feststoff ergaben; Smp. 151-153ºC; [α]D = -214,1º (c = 0,46, Chloroform). DC (Essigsäureethylester:Hexan:Essigsäure, 4:4:0,1), Rf = 0,23.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S: C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69; S, 8,80
- Gefunden: C, 59,10; H, 6,62; N, 7,72; S, 8,63
- 133 ul (2,70 mmol) Hydrazinmonohydrat wurden tropfenweise zu einer Lösung von 609 mg (2,45 mmol) (3S-trans)-Hexahydro-3-phthalimido-2-oxo-7-(2-propenyl)-1H-essigsäuremethylester [wie in Beispiel 36, Teil (e), angegeben, hergestellt] gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung der festen Nebenprodukte filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Methylenchlorid gelöst, erneut filtriert und eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das rohe Öl wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 656 mg roher (35-trans)-Hexahydro-3- amino-2-oxo-7-(2-propenyl)-1H-azepin-1-essigsäuremethylester als gelbes Öl ergaben.
- 510 ul (3,68 mmol) Triethylamin wurden zu einer mit Argon gespülten Lösung von 589 mg (2,45 mmol) dieses rohen Amins in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt, und anschließend wurden 642 mg (2,94 mmol) Dikohlensäureditert.-butylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde eine zweite Portion von 170 ul (1,23 mmol) Triethylamin und 160 mg (0,74 mmol) Dikohlensäureditert.-butylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 16 Stunden bei Raumtemperaturt gerührt und dann mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Portionen von 2-10 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silica, Merck, 25 x 120 mm, Essigsäureethylester:Hexan, 1:6, dann Essigsäureethylester:Hexan, 1:4), wobei sich 651 mg Titelprodukt als klares Öl ergaben.
- 731 mg (3,42 mmol) Natriumperiodat und anschließend nach 10 Minuten tropfenweise 400 ul (0,98 mmol) Osmiumtetroxid wurden zu einer Lösung von 554 mg (1,63 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 3 ml Wasser/3 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Essigsäureethylester gespült. Das entstandene Filtrat wurde ohne Hitze unter reduziertem Druck eingeengt und flashchromatographiert (Silica, Merck, 25 x 120 mm, Essigsäureethylester:Hexan, 1:4 - kein Druck), wobei sich 309 mg (3S-trans)-Hexahydro-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-7-acetaldehyd-1H-azepin-1-essigsäuremethylester als klares Öl ergaben.
- 68 mg (1,80 mmol) Natriumborhydrid wurden portionsweise zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 309 mg (0,90 mmol) dieses Aldehyds in 5 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt, dann durch die tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Wasser gelöscht und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde zwischen 25 ml Essigsäureethylester/25 ml 1 M Salzsäure verteilt; die wäßrige Schicht wurde mit Portionen von 2-20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden mit 10 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silica, Merck, 25 x 90 mm, Essigsäureethylester:Hexan, 2:1, dann Essigsäureethylester), wobei sich 292 mg Titelprodukt als klares Öl ergaben.
- 2,5 ml (9,34 mmol) 4 M Salzsäure in Dioxan wurden portionsweise zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 292 mg (0,85 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 1 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 16 Stunden gerührt, anschließend unter reduziertem Druck eingeengt und mit Toluol azeotrop destilliert, wobei sich 248 mg des Hydrochloridsalzes des (3S-trans)-Hexahydro-3-amino-2-oxo-7-(2-hydroxyethyl)-1H-azepin-1-essigsäuremethylesters als rohes Öl ergaben.
- 230 ul (1,68 mmol) Triethylamin wurden zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 189 mg (0,67 mmol) des Hydrochloridsalzes dieses Amins und 157 mg (0,74 mmol) (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäure (aus dem Dicyclohexylaminsalz, wie vorstehend beschrieben, hergestellt) in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt und anschließend wurden 327 mg (0,74 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 20 ml Essigsäureethylester/20 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung verteilt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Portionen von 2-20 ml Essigsäureethylester extrahiert; die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden mit 20 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, 20 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Portionen von 2-20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde flashchromatographiert (Silica, Merck, 25 x 80 mm, Essigsäureethylester:Hexan, 1:4), wobei sich 84 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben.
- Eine Lösung von 84 mg (0,19 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 2 ml Methanol wurde 30 Minuten mit Argon gespült und auf 0ºC gekühlt. 2 ml 1 M Natriumhydroxid, das ebenfalls 30 Minuten mit Argon gespült und auf 0ºC gekühlt wurde, wurden tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, wobei kontinuierlich mit Argon gespült wurde, und anschließend mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Portionen von 3-20 ml Essigsäureethylester extrahiert; die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein roher Schaum ergab. Der Schaum wurde flashchromatographiert (Silica, Merck, 15 x 60 mm, Essigsäure: Methanol:Methylenchlorid, 0,5:5:95), wobei sich ein weißer Schaum ergab, der mit Toluol azeotrop destilliert und unter reduziertem Druck getrocknet wurde, wobei sich 48 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben; [α]D = -42,9º (c = 1,0, CDCl&sub3;). DC (Essigsäure:Methanol: Methylenchlorid, 1:10:90), Rf = 0,25.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;SO&sub5; 0,5 H&sub2;O: C, 56,55; H, 6,75; N, 6,94; S, 7,94
- Gefunden: C, 56,55; H, 6,64; N, 6,77; S, 7,51
- 3,0 g (40,1 mmol) Kaliumchlorid wurden zu einer Lösung von 1,37 g (8,03 mmol) β-(2-Thienyl)-D-alanin in 25 ml 2,5 N Salzsäure bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde das entstandene Gemisch auf 0ºC gekühlt und mit 720 mg (10,44 mmol) Natriumnitrit behandelt. Nach 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, und die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit 1 % Essigsäure in Hexan: Essigsäureethylester, 3:1, flashchromatographiert (Silicagel, Merck), wobei sich 760 mg (R)-α- Chlor-2-thiophencarbonsäure als gelbes Öl ergaben.
- 2,95 g (14,19 mmol) Cäsiumthioacetat wurden zu einer Lösung von 750 mg (4,73 mmol) des vorstehenden Chlorids in 15 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen 10 %igem Kaliumhydrogensulfat und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde unter Eluieren mit 1 % Essigsäure in Hexan:Essigsäureethylester, 4:1, flashchromatographiert (Silicagel, Merck), wobei sich 500 mg des Titelprodukts als Öl ergaben. DC (2 % Essigsäure in Essigsäureethylester:Hexan, 3:1), Rf = 0,73.
- 246 mg (1,07 mmol) des Produkts aus Teil (a) und 370 mg (1,17 mmol) des (1S- cis)-Octahydro-9-amino-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylesters aus Beispiel 47 (b) wurden in 10 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter Argon gelöst. Das entstandene Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,15 ml (1,07 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, und anschließend wurden 517 mg (1,17 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser, zu 50 % gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde unter Eluieren mit Hexan:Essigsäureethylester, 3:2, flashchromatographiert (Silicagel, Merck). Das Produkt wurde erneut unter Eluieren mit Hexan: Essigsäureethylester, 3:1, flashchromatographiert, wobei sich 395 mg [1S-[1α,9α(R*)]]-Octahydro-9- [[2-(acetylthio)-1-oxo-3-(2-thienyl)propyl]amino]-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin- 1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester als weißer Schaum ergaben. DC (Essigsäureethylester :-Hexan, 1:1), Rf = 0,43.
- 0,38 ml (3,52 mmol) Anisol wurden zu einer Lösung von 390 mg (0,82 mmol) des vorstehenden Produkts in 6 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Das entstandene Gemisch wurde mit 0,58 ml (7,5 mmol) Trifluoressigsäure behandelt und 36 Stunden gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit Toluol aufgenommen und eingedampft, wobei sich 380 mg eines gelben Öls ergaben. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Merck) unter Eluieren mit 1 % Essigsäure in Essigsäureethylester:Hexan, 1:1, und anschließend 1 % Essigsäure in Essigsäureethylester :-Hexan, 2:1, gereinigt, wobei sich 360 mg des Titelprodukts ergaben. DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,28.
- Eine Lösung von 328 mg (0,75 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 5 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) wurde auf 0ºC gekühlt und mit 4 ml 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 %igem Kaliumhydrogensulfat angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei sich ein klares Öl ergab. Dieses Rückstand wurde unter Eluieren mit 1 % Essigsäure in Hexan:Essigsäureethylester, 1:2, flashchromatographiert (Silicagel, Merck). Die Fraktionen, die das saubere, gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingedampft, mit Essigsäureethylester azeotrop destilliert und mit Wasser gewaschen, um eventuell vorhandene Essigsäure zu entfernen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Hexan verrieben. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt, eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 165 mg Titelprodukt als weißer, pulverartiger Schaum ergaben; [α]D = 131,6º (c = 0,43, Methylenchlorid). DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester:Hexan, 2:1), Rf = 0,36.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S&sub2; 0,21 H&sub2;O 0,09 C&sub6;H&sub1;&sub4; 0,13 C&sub4;H&sub8;O&sub2;: C, 51,58; H, 6,17; N, 9,99; S, 15,25
- Gefunden: C, 51,24; H, 6,08; N, 9,69; S, 15,22
- Eine Lösung von 10,935 g (63,5 mmol) 3-Pyrazolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester in 90 ml trockenem Acetonitril wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und mit 11,0 ml trockenem Pyridin und anschließend einer Lösung von 12,54 g (10,5 ml, 69,9 mmol) Chlorameisensäurebenzylester in 25 ml trockenem Acetonitril behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0ºC gerührt, bis zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Sirup wurde erneut in 250 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 2 x 25 ml 5 %igem Natriumhydrogencarbonat und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohproduktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:4; 1:2) chromatographiert, wobei sich 11,144 g Titelprodukt als Sirup ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,25.
- 11,548 g (21 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes des (S)-2-Phthalimidopentandisäure-5-(phenylmethyl)esters wurden in 700 ml Essigsäureethylester suspendiert, mit 5 x 100 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet.
- Die erhaltene, freie Säure wurde in 100 ml trockenem Ether gelöst, auf 0ºC (Eis- Salz-Bad) gekühlt, mit 4,45 g (21 mmol) Phosphorpentachlorid behandelt und 30 Minuten bei 0ºC und anschließend 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, aus 2 x 230 ml Toluol eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das rohe Säurechlorid wurde in 46 ml Toluol gelöst, zu einer gekühlten Lösung (10ºC, Eis-Wasser-Bad) von 5,52 g (18 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 35 ml Toluol - 4,77 g Natriumhydrogencarbonat in 46 ml Wasser gegeben, auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 650 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 2 x 140 ml 5 %igem Kaliumhydrogensulfat und 140 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich 11,587 g Titelprodukt ergaben.
- Eine Lösung von 12,653 g (18 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 196 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 2,19 g eines Katalysator aus 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur hydriert (Ballon). Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Methanol verdünnt und durch ein Celite-Kissen filtriert, wobei das Kissen mit 2 x 200 ml Methanol gut gewaschen wurde. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei sich ein hellgoldfarbener Sirup ergab. Das Rohprodukt wurde in 185 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis-Salz- Bad) gekühlt, mit 1,62 ml (22,2 mmol) Thionylchlorid behandelt, 15 Minuten bei 0ºC und anschließend 6,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 3,93 g Kaliumhydrogencarbonat in 34 ml Wasser gelöscht, 10-15 Minuten gerührt und anschließend mit 2 x 290 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohproduktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester: Hexan (1:3; 1:2) chromatographiert, wobei sich 2,427 g Titelprodukt ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,37.
- Eine Lösung von 607 mg (1,43 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 12 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 47, Teil (a), mit 1,0 M Diboran in Tetrahydrofuran behandelt, wobei sich 538 mg Titelprodukt als Sirup ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,38.
- Eine Lösung von 505 mg (1,25 mmol) des Produkts aus Teil (d) in 5,5 ml absolutem Ethanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 46, Teil (b), mit 0,14 ml (2,2 Äq) Hydrazinhydrat behandelt, wobei sich 312 mg Titelverbindung als Sirup ergaben. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,63.
- (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus 554 mg des Dicyclohexylaminsalzes, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde in 11 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC (Eis-Salz- Bad) gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 47, Teil (c), nacheinander mit einer Lösung von 350 mg (1,25 mmol) des Produkts aus Teil (e) in 2,5 ml trockenem Methylenchlorid, 0,17 ml (1,22 mmol) Triethylamin und 561 mg (1,29 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt, wobei sich 400 mg [1S-[1α,8α(R* )]]-Hexahydro-8-[[2-(acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-9-oxo-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester als Sirup ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,28.
- Eine Lösung dieses Materials in trockenem Methylenchlorid wurde nach dem Verfahren von Beispiel 47, Teil (d), mit Anisol und Trifluoressigsäure behandelt, wobei sich das Titelprodukt als Feststoff ergab; [α]D = -111,5º (c = 0,48, Methanol). DC (Essigsäureethylester:Essigsäure, 95:5), Rf = 0,38.
- Eine Lösung des Produkts aus Teil (f) in trockenem Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 47, Teil (d), mit 1,0 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer, fester, amorpher Schaum ergab; [α]D = -71º (c = 0,50, Methanol). DC (Essigsäureethylester:Essigsäure, 95:5), Rf = 0,25.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S 0,13 C&sub5;H&sub1;&sub2; 0,20 H&sub2;O: C, 57,36; H, 6,44; N, 10,76; S, 8,21
- Gefunden: C, 57,36; H, 6,50; N, 10,47; S, 8,10
- Eine Lösung von 700 mg (1,67 mmol) des Produkts aus Beispiel 53, Teil (c), in 7,4 ml absolutem Ethanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 53, Teil (e), mit 0,19 ml (2,2 Äq) Hydrazinhydrat behandelt, wobei sich 436 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,30.
- Das Produkt aus Teil (a) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 53, Teil (f), in Gegenwart von Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat mit (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure umgesetzt, wobei sich [1S-[1α,8α(R* )]]-Hexahydro-8-[[2-(acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-5,9-dioxo-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester als Sirup ergab. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,22.
- Dieses Material wurde nach dem Verfahren von Beispiel 53, Teil (f), mit Anisol und anschließend Trifluoressigsäure behandelt. Das entstandene Säureprodukt wurde in Methanol gelöst und nach dem Verfahren von Beispiel 53, Teil (g), mit 1,0 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich das Titelprodukt als weißer, fester, amorpher Schaum ergab; [α]D = -95,8º (c = 0,72, Methanol). DC (Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure, 20:1:1), Rf = 0,13.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub5;S 0,07 C&sub6;H&sub1;&sub4; 1,14 H&sub2;O: C, 52,89; H, 5,83; N, 10,06; S, 7,67
- Gefunden: C, 52,89; H, 5,80; N, 9,18; S, 7,01
- 1,53 ml (9,6 mmol) Allyltrimethylsilan wurden zu einer Lösung von 485 mg (1,48 mmol) [S-(R*,R* )]-Hexahydro-α-methyl-3-phthalimido-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Nach der Zugabe von 2,52 ml (2,52 mol) 1 M Zinn(IV)-bromid in Methylenchlorid wurde das entstandene Gemisch 4 Stunden gerührt. Eine weitere Portion von 1,48 ml Zinn(IV)-bromid wurde zugegeben, und es wurde 48 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei sich 1,2 g eines gelben Rückstandes ergaben. Die rohe Säure wurde in Methanol gelöst, auf 0ºC gekühlt und zur Bildung des Methylesters mit Diazomethan behandelt. Die flüchtigen Substanzen wurden entfernt, und der Rückstand wurde unter Eluieren mit Essigsäureethylester:Hexan, 1:3, anschließend Essigsäureethylester:Hexan, 1:1, flashchromatographiert (Silicagel, Merck), wobei sich 283 mg Titelprodukt als weißer Schaum ergaben; [α]D = -13,7º (c = 0,54, Methylenchlorid). DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,50.
- Eine Lösung von 463 mg (1,24 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 14 ml Methanol/Essigsäureethylester, 1:1, wurde über 41 mg eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle 3 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und die flüchtigen Substanzen wurden entfernt, wobei sich 483 mg Titelprodukt als gelbes Öl ergaben.
- 483 mg des Produkts aus Teil (b) wurden in 7 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Argon suspendiert. Das Gemisch wurde mit 0,07 ml (1,45 mmol) Hydrazinmonohydrat behandelt, wurde homogen und wurde 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des weißen Niederschlages filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, mit Methylenchlorid behandelt, filtriert und wieder eingedampft, wobei sich 282 mg [3S-[1(R*),3α,7β]]- Hexahydro-α-methyl-3-amino-2-oxo-7-propyl-1H-azepin-1-essigsäuremethylester als gelbes Öl ergaben.
- (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure (aus 491 mg des Dicyclohexylaminsalzes, wie vorstehend beschrieben, erhalten) wurde in 15 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter Argon gelöst. Nach der Zugabe von 282 mg (1,10 mmol) des vorstehenden Amins wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 36, Teil (f), mit 0,17 ml (1,21 mmol) Triethylamin und 511 mg (1,16 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt, wobei sich 385 mg des Titelprodukts als weißer Schaum ergaben. DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,43.
- Eine Lösung von 385 mg (0,83 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 10 ml Methanol wurde nach dem Verfahren von Beispiel 36, Teil (g), mit 8 ml 1 N Natriumhydroxid behandelt, wobei sich 142 mg Titelprodukt als weißer, pulverartiger Schaum ergaben; [α]D = -51,6º (c = 0,48, Methylenchlorid). DC (1 % Essigsäure in Essigsäureethylester:Hexan, 2:1), Rf = 0,60.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;S 0,14 H&sub2;O: C, 61,67; H, 7,46; N, 6,85; S, 7,84
- Gefunden: C, 61,97; H, 7,50; N, 6,55; S, 7,62
- (S)-3-Amino-2-oxo-1H-pyrrolo[1,2-b][1,2]diazepin-1-essigsäureethylester (wie von Bolos et al., J. Org. Chem. 57, S. 3535-3539 (1992) beschrieben, hergestellt) wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, wie in Beispiel 36, Teil (f) angemerkt, in Gegenwart von Triethylamin und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat mit (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure umgesetzt, wobei sich das Titelprodukt als farbloses Öl ergab.
- Eine Lösung von 135 mg (0,30 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 2 ml Methanol, 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurde 30 Minuten mit Argon gespült. 50 mg (1,2 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrid wurden bei Raumtemperatur zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter kontinuierlichem Spülen mit Argon gerührt, dann durch die Zugabe von 1,4 ml 1 M wäßriger Salzsäurelösung angesäuert, anschließend zu 20 ml Wasser gegeben und dann mit 2 x 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein Öl ergab. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Silica, Merck, 12 x 1,5 cm, Essigsäure:Essigsäureethylester, 1:99) gereinigt, wobei sich 115 mg Titelprodukt als weißer, fester Schaum ergaben; [α]D = -67º (c = 0,26, Methanol). DC (Essigsäure:Methanol:Methylenchlorid, 1:10:90), Rf = 0,43.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;S: C, 58,90; H, 5,46; N, 10,85; S, 8,27
- Gefunden: C, 58,55; H, 5,50; N, 10,74; S, 8,17
- Eine Lösung von 100 mg (0,247 mmol) des Produkts von Beispiel 47 in 1,5 ml Ethanol und 0,15 ml Wasser wurde auf 0ºC gekühlt und mit 30,5 ul (37,4 mg, 0,296 mmol) Methanthiosulfonsäuremethylester behandelt. Nach 2 Stunden bei 0ºC und 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Ethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gespült, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 157 mg Rohprodukt ergaben. Durch Flashchromatographie auf 12 g Silicagel, Merck, das mit Hexan, dann Hexan:Essigsäureethylester, 1:1, schließlich Hexan: Essigsäureethylester:Essigsäure, 4:4:0,05, und anschließend Hexan:Essigsäureethylester: Essigsäure, 4:4:0,1, eluiert wurde, entstand das gereinigte Produkt. Verreiben mit Essigsäureethylester- Hexan ergab 85,4 mg Titelprodukt als weißen, festen Schaum; [α]D = -104,2º (c 0,18, Chloroform). DC (Hexan:Essigsäureethylester:Essigsäure, 4:4:0,1), Rf = 0,16.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;S 0,05 C&sub4;H&sub8;O&sub2; 0,01 C&sub6;H&sub1;&sub4;: C, 54,95; H, 6,27; N, 9,49; S, 14,48
- Gefunden: C, 55,03; H, 6,22; N, 9,49; S, 14,40
- Eine Lösung von 100 mg (0,235 mmol) des Produkts von Beispiel 6 in 1,2 ml Ethanol und 0,112 ml Wasser wurde auf 0ºC gekühlt und mit 29 ul (35,6 mg, 0,282 mmol) Methansulfonsäuremethylester behandelt. Nach 1 Stunde bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschließend über Nacht gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Ethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gespült, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 123 mg Rohprodukt ergaben. Durch Flashchromatographie auf 9 g Silicagel, Merck, das mit Hexan, dann Hexan:Essigsäureethylester, 1:1, und schließlich Hexan:Essigsäureethylester:Essigsäure, 4:4:0,1, eluiert wurde, entstanden 108 mg Produkt. Verreiben mit Essigsäureethylester-Hexan ergab 97 mg Titelprodukt als weißen Feststoff; Smp. 83-95ºC; [α]D = -185,17º (c = 0,3, Chloroform). DC (Hexan:Essigsäureethylester:Essigsäure, 4:4:0,1), Rf = 0,16.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub2; 0,84 H&sub2;O 0,07 C&sub4;H&sub8;O&sub2; 0,07 C&sub6;H&sub1;&sub4;: C, 57,78; H, 5,81; N, 5,94; S, 13,59
- Gefunden: C, 57,70; H, 6,13; N, 6,27; S, 13,20
- 9,5 g (80 mmol) Kaliumbromid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3,0 g (23 mmol) D-Leucin in 47 ml 2,5 N Schwefelsäure bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC gekühlt, und 2,4 g (34 mmol) festes Natriumnitrit wurden portionsweise zugegeben, während die Temperatur zwischen -10ºC und -5ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, wobei sich 2,7 g rohes Titelprodukt ergaben.
- Eine Lösung von 2,6 g (13 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 17 ml Acetonitril wurde unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 1,7 g (15,0 mmol) Kaliumthioacetat in 50 ml trockenem Acetonitril bei Raumtemperatur unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt. Die entstandene Aufschlämmung wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in Ethylether gelöst, einmal mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 64 ml Ether gelöst und mit 2,7 ml (14 mmol) Dicyclohexylamin behandelt. Ein weißer Feststoff begann sich sofort aus der Lösung abzuscheiden. Die Lösung wurde filtriert, und der weiße Feststoff wurde aufgenommen, wobei sich 2,0 g Titelprodukt ergaben; Smp. 153-158ºC; [α]D = -54,5º (c = 0,61, Chloroform).
- Eine Suspension von 312 mg (0,840 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 5 ml Essigsäureethylester wurde unter Rühren zweimal mit Portionen von 5 ml 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und 20 Minuten unter reduziertem Druck eingeengt. Das entstandene Öl wurde in 2,5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0ºC unter Argon gerührt. Eine Lösung von 142 mg (0,54 mmol) (S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-amino-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäureethylester [wie von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) beschrieben, hergestellt] in 3 ml Methylenchlorid, dann 80 ul (0,57 mmol) Triethylamin und schließlich 251 mg (0,57 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat wurden zu dieser Lösung gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 90 Minuten gerührt. Die entstandene farblose Lösung wurde bei weniger als 30ºC eingedampft, und der ölige Rückstand wurde erneut in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde einmal mit 1 M Salzsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (Eluieren mit Essigsäureethylester:Hexan, 2:5) stellte 223 mg des Titelprodukts bereit; [α]D = -243,9º (c = 0,62, Chloroform).
- Eine Lösung von 190 mg (0,44 mmol) des Produkts aus Teil (c) in 4 ml Methanol wurde 5 Minuten mit Stickstoff gespült und auf 0ºC gekühlt. 4 ml mit Stickstoff gespültes 1 M Natriumhydroxid wurden tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Während der Umsetzung wurde langsam Stickstoff durch die Lösung geleitet. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Durch erneutes Eindampfen aus Hexan entstand ein weißer Feststoff. Der Feststoff wurde in Ethylether schwach erhitzt, zur Entfernung eines unlöslichen Öls filtriert und mit Hexan kristallisiert, wobei sich 117 mg Titelprodukt als weißer Feststoff ergaben; Smp. 143-144ºC; [α]D = -224,3º (c = 0,46, Chloroform). DC (Essigsäureethylester:Hexan:Essigsäure, 4:4:0,1), Rf = 0,19.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S 0,02 C&sub4;H&sub1;&sub0;O: C, 59,34; H, 6,67; N, 7,66; S, 8,76
- Gefunden: C, 58,97; H, 6,72; N, 7,52; S, 8,67
- Eine Lösung von 25 g (0,16 mol) 4-Methoxy-α-toluolthiol in 200 ml Benzol wurde zu einer Lösung von 44,8 g (0,32 mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Wasser gegeben, und das entstandene Gemisch wurde unter schnellem Rühren portionsweise mit 23,6 g Iod behandelt, bis die Iodfarbe bestehenblieb. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und anschließend wurde das überschüssige Iod durch die Zugabe von 10 g festem Natriumsulfit zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Benzol verdünnt und verteilt, wobei die wäßrige Phase mit weiteren 100 ml Benzol erneut extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Wasser, 100 ml 5 %igem Natriumsulfit und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus 200 ml Essigsäureethylester umkristallisiert und filtriert, wobei die cremefarbenen Niederschläge mit 25 ml Essigsäureethylester gewaschen wurden, wobei sich 16,596 g Titelprodukt ergaben; Smp. 99-100ºC. DC (Methylenchlorid:Methanol, 9:1), Rf = 0,57.
- Eine Lösung von 10,0 g (61,7 mmol) α-Methylzimtsäure in 250 ml trockenem Methanol wurde mit 10 % Palladium auf Kohle behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur hydriert (Verwendung eines Ballons). Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Methanol verdünnt und durch ein Celite-Kissen in einer Millipore-Einheit filtriert, wobei das Kissen mit 2 x 100 ml Methanol gut gewaschen wurde. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 10,225 g Titelprodukt als dicker Sirup ergaben.
- Eine Lösung von 1,69 ml (12,2 mmol) Diisopropylamin in 9,0 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -30ºC (Acetonitril-Trockeneis-Bad) gekühlt, mit 4,84 ml (12,1 mmol) 2,5 M Butyllithium behandelt und 20 Minuten bei -30ºC gerührt. Die entstandene Lithiumdiisopropylamidlösung wurde anschließend mit einer Lösung von 1,0 g (6,1 mmol) α-Methylhydrozimtsäure in 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, mit einer Lösung von 1,869 g (6,1 mmol) S,S'-Bis-(4-methoxy-α-toluolthiol) in 6,0 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt und 45 Minuten bei 0ºC unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde anschließend langsam zu 19,0 ml 1,0 N Salzsäure gegeben, und das wäßrige Gemisch wurde mit 2 x 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohproduktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Gemischen aus Essigsäureethylester:Hexan (1:4; 1:2) und anschließend Essigsäureethylester:Essigsäure (100:2) chromatographiert, wobei sich 1,45 g Titelprodukt ergaben.
- Eine Lösung von 497 mg (1,57 mmol, 1,09 Äq) des Produkts aus Teil (c) wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt und mit einer Lösung von 417 mg (1,44 mmol) (S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-amino-2-oxo-1H-benzazepin-1-essigsäure-1,1-dimethylethylester [nach dem Verfahren von Watthey et al., J. Med. Chem. 28, S. 1511-1516 (1985) hergestellt] in 2,9 ml trokkenem Methylenchlorid und anschließend 0,2 ml (1,45 mmol) Triethylamin und 642 mg (1,45 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,0 Stunde bei 0ºC, anschließend 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde es bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde erneut in 50 ml Essigsäureethylester gelöst, und die entstandene Lösung wurde mit 2 x 8,3 ml 0,5 N Salzsäure, 8,3 ml Wasser und 8,3 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester:Hexan (1:4) chromatographiert, wobei sich 709 mg eines Gemisches aus isomeren Produkten ergaben.
- Eine erneute Chromatographie des Isomerengemisches auf einer Silicagelsäule und Elution mit Essigsäureethylester:Methylenchlorid (1:99, 2:98) ergaben 340 mg des [R-(R* ,S*)]-Titelprodukts; [α]D = -72º (c = 0,66, Methanol); DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,70, und 316 mg des [S-(R*,R*)]-Titelprodukts; [α]D = -142º (c = 0,5, Methanol); DC (Essigsäureethylester:Hexan, 1:1), Rf = 0,87.
- Eine Lösung von 300 mg (0,51 mmol) des Produkts aus Teil (d) in 2,5 ml Trifluoressigsäure wurde auf 0ºC (Eis-Salz-Bad) gekühlt, mit 0,25 ml (2,3 mmol) Anisol und 0,13 ml (1,47 mmol) Trifluormethansulfonsäure behandelt und 2,5 Stunden bei 0ºC unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, wobei der verbliebene Sirup aus 2 x 15 ml Essigsäureethylester eingedampft und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet wurde. Das Rohproduktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Merck) unter Eluieren der Säule mit Essigsäureethylester und Essigsäureethylester: Essigsäure (100:2) chromatographiert. Der erste Satz der gewünschten Fraktionen wurde vereinigt und zwischen Essigsäureethylester und 1,0 N Salzsäure verteilt, wobei sich 91,0 mg Rohprodukt ergaben. Dieses wurde mit einem zweiten Satz von Fraktionen vereinigt, die ebenfalls getrennt auf einer weiteren Silicagelsäule erneut chromatographiert wurden, wobei sich eine Gesamtmenge von 301 mg ergab, die noch Verunreinigungen aufwies. Eine erneute Chromatographie auf einer dritten Silicagelsäule unter Eluieren der Säule mit Toluol:Essigsäure (6:1) wurde durchgeführt, wobei sich 156 mg reines Titelprodukt als fester Schaum ergaben; [α]D = -248,3º (c = 0,73, Methanol). DC (Toluol:Essigsäure, 5:1), Rf = 0,28.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S 0,21 C&sub6;H&sub1;&sub4; 0,54 H&sub2;O: C, 63,82; H, 5,85; N, 6,40; S, 7,32
- Gefunden: C, 63,82; H, 6,14; N, 6,21; S, 7,16
- Eine Lösung von 316 mg (0,54 mmol) des [S-(R*,R*)]-Produkts aus Beispiel 60, Teil (d), in 2,63 ml Trifluoressigsäure wurde auf 0ºC gekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 60, Teil (e), mit 0,26 ml (2,30 mmol) Anisol und 0,14 ml (1,58 mmol) Trifluormethansulfonsäure behandelt, wobei sich 209,8 mg Titelprodukt ergaben; [α]D = -123º (c = 0,48, Methanol). DC (Toluol:Essigsäure, 5:1), Rf = 0,35.
- Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S 0,4 C&sub6;H&sub1;&sub4;: C, 64,22; H, 5,95; N, 6,73; S, 7,70
- Gefunden: C, 64,38; H, 6,19; N, 6,27; S, 7,05
- Eine Lösung von 301 mg (0,67 mmol) des Produkts aus Beispiel 11, Teil (f), in 9,5 ml Chloroform wurde auf 0-5ºC gekühlt. Eine Lösung von 137 mg (0,79 mmol) m-Chlorperoxybenzoesäure in 7 ml Chloroform wurde zu dieser Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC unter Stickstoff gerührt. Nach 1 Stunde zeigte DC die Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wurde mit 66 ml Chloroform verdünnt, mit 2 x 13 ml verdünntem Natriumhydrogencarbonat (pH = 10) und 27 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich ein schaumartiger Feststoff ergab. Der schaumartige Feststoff wurde über 30 ml Silicagel, Merck, mit 400 ml Essigsäureethylester:Acetonitril (95:5) chromatographiert, wobei sich 263 mg Titelprodukt als Diastereoisomerengemisch, 55:45, (R,S-Gemisch des Sulfoxids) ergaben. DC (Essigsäureethylester:Acetonitril, 95:5), Rf = 0,23.
- Eine Lösung von 263 mg (0,56 mmol) des Produkts aus Teil (a) in 3,4 ml Methanol (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) wurde mit 2,8 ml (2,8 mmol) 1 N Natriumhydroxid (Entfernen des Sauerstoffs durch Einleiten von Argon) behandelt, und die klare Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden zeigte DC die Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Die Lösung wurde mit 12,5 ml 10 %igem Kaliumhydrogensulfat angesäuert, mit 17 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit 25 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert und auf einen öligen Rückstand eingeengt. Die Behandlung dieses Rückstandes mit Hexan und Ethylether ergab 230 mg eines Feststoffes. Der Feststoff wurde über 50 ml Silicagel, Merck, unter Verwendung von 600 ml Essigsäureethylester:Acetonitril:Essigsäure (50:50:6 bis 7) flashchromatographiert, wobei sich 142 mg Feststoff ergaben. 142 mg des Feststoffes wurden in 2 ml Methanol gelöst und mit 25 ml Essigsäureethylester verdünnt. Es wurde mit 3 ml 10 %igem Kaliumhydrogensulfat pH = 2) gewaschen und mit 8 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden mit 5 ml Wasser und 5 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einen öligen Rückstand eingeengt. Verreiben dieses Rückstandes mit Essigsäureethylester/Ethylether ergab 102 mg Titelprodukt als einzelnes Isomer; Smp. 129-132ºC (Schaumbildung); [α]D = -89,3º (c = 0,3, Dimethylformamid). DC (Essigsäureethylester/Acetonitril/Essigsäure), Rf = 0,26.
- Anal. ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub2; 0,12 C&sub4;H&sub8;O&sub2; 0,56 H&sub2;O: C, 51,48; H, 5,62; N, 6,49; S, 14,87
- Gefunden: C, 51,32; H, 5,34; N, 6,74; S, 14,50
- 1000 Tabletten mit jeweils den folgenden Bestandteilen:
- werden aus ausreichenden Mengen durch Mischen des Produkts von Beispiel 6 und Maisstärke mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine hergestellt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Avicel und anschließend Magnesiumstearat werden mit der Granulation gemischt. Dieses Gemisch wird anschließend zur Herstellung von 1000 Tabletten mit jeweils 200 mg Wirkstoff in einer Tablettenpresse gepreßt.
- Auf ähnliche Art und Weise können Tabletten mit 200 mg des Produkts von jedem der Beispiele 1 bis 5 und 7 bis 62 hergestellt werden.
- Ähnliche Verfahren können zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit 50 mg bis 500 mg Wirkstoff angewendet werden.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
oder diese Verbindung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, wobei:
R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel R&sub3;- - oder R&sub1;&sub8;-S- bedeutet;
R&sub2; und R&sub1;&sub9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom,
Alkyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, substituierten Alkyl-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-
(CH&sub2;)m und Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest;
n null oder eins ist, mit der Maßgabe, daß n null sein muß, wenn R&sub2; und R&sub1;&sub9; beide
kein Wasserstoffatom darstellen;
m null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
R&sub3; einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-,
substituierten Aryl-(CH&sub2;)m- oder Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest bedeutet;
R&sub1;&sub8; einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-,
substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-, Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest darstellt oder der Rest der Formel -S-R&sub1;&sub8; ein
symmetrisches Disulfid vervollständigt, wobei R&sub1;&sub8; die Formel
aufweist;
X&sub1; die Formel
aufweist;
R&sub4; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten
Alkenylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten
Aryl-(CH&sub2;)m- oder Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest bedeutet;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-
(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-rest, eine Hydroxylgruppe darstellt, oder
R&sub4; und R&sub5; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten Cycloalkylring aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen vervollständigen oder R&sub4; und R&sub5;
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ketosubstituenten
vervollständigen;
R&sub6;, R&sub8; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem
Wasserstoffatom, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-,
Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m- und Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest;
R&sub7;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem
Wasserstoffatom, Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-,
Aryl-(CH&sub2;)m- und substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-rest oder R&sub6; und R&sub7; zusammengenommen mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Cycloalkylring aus 3 bis 7
Kohlenstoffatomen vervollständigen oder R&sub8; und R&sub9; zusammengenommen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Cycloalkylring aus 3 bis 7
Kohlenstoffatomen vervollständigen;
b null oder eins ist;
q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
r eins oder zwei ist;
s null, eins oder zwei ist;
t eins, zwei oder drei ist;
v eins oder zwei ist;
w eins oder zwei ist;
Y&sub1; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -O-,
-CH&sub2;-O- oder
bedeutet;
Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-,
oder -O- darstellt;
Y&sub3; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- oder
bedeutet;
Y&sub4; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -O- oder -CH&sub2;-O-
darstellt;
Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeutet;
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Aryl-(CH&sub2;)m-,
substituierten Aryl-(CH&sub2;)m-, Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest, einen Rest der Formel
bedeutet;
R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder substituierten Niederalkylrest
darstellt;
R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkylrest oder eine
Phenylgruppe bedeutet;
R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxyrest oder eine
Phenylgruppe darstellt;
R&sub1;&sub6; einen Niederalkyl- oder Aryl-(CH&sub2;)m-rest bedeutet; und
R&sub1;&sub7; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-,
substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m- oder
Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest darstellt;
mit der Maßgabe, daß, wenn X&sub1; die Formel XI aufweist, n null ist, R&sub1; ein
Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R&sub3;- - bedeutet, und R&sub1;&sub9; ein Wasserstoffatom
darstellt, R&sub2; kein Wasserstoffatom, Alkyl-, Aryl-(CH&sub2;)m- oder substituierter Aryl-(CR&sub2;)m-rest
ist;
wobei
der Begriff "Alkylrest" Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette mit
bis zu sieben Kohlenstoffatomen betrifft;
der Begriff "substituierter Alkylrest" solche Reste mit einer unverzweigten oder
verzweigten Kette aus 1 bis 7 Kohlenstoffatomen betrifft, in denen ein oder mehrere
Wasserstoffatome durch eine Hydroxyl-, Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-,
Cyanogruppe, einen Rest der Formel -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)&sub2;, einen Niederalkoxy-,
Niederalkylthiorest oder eine Carboxylgruppe ersetzt wurden;
der Begriff "Alkenylrest" Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette
aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei Doppelbindungen betrifft;
der Begriff "substituierter Alkenylrest" solche Reste mit einer unverzweigten oder
verzweigten Kette aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer oder zwei Doppelbindungen
betrifft, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxyl-, Aminogruppe, ein Halogenatom,
eine Trifluormethyl-, Cyanogruppe, einen Rest der Formel -NH(Niederalkyl),
-N(Niederalkyl)&sub2;, einen Niederalkoxy-, Niederalkylthiorest oder eine Carboxylgruppe ersetzt wurde;
der Begriff "Cycloalkylrest" gesättigte Ringe aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
betriftt;
der Begriff "Arylrest" eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe betrifft;
der Begriff "substituierter Arylrest" eine Phenyl-, 1-Naphthyl- und
2-Naphthylgruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-,
Niederalkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest der
Formel -NH(Niederalkyl) und -N(Niederalkyl)&sub2;, und eine di- und trisubstituierte Phenyl-, 1-
Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus einer Methyl-,
Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxyl- und Aminogruppe,
betrifft;
der Begriff "Heteroarylrest" ungesättigte Ringe aus 5 oder 6 Atomen mit einem
oder zwei Sauerstoff- und Schwefelatomen und/oder einem bis vier Stickstoffatomen betrifft,
mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Heteroatomen im Ring 4 oder weniger ist, und auch
bicyclische Ringe umfaßt sind, wobei der fünf- oder sechsgliedrige Ring, der Sauerstoff-,
Schwefel- und Stickstoffatome, wie vorstehend definiert, enthält, an einen Benzol- oder
Pyridylring kondensiert ist, wobei der mono- oder bicyclische Heteroarylring auch zusätzlich an
einem verfügbaren Kohlenstoffatom mit einem Niederalkylrest, einem Halogenatom, einer
Hydroxyl-, Benzyl- oder Cyclohexylmethylgruppe substituiert sein kann, und, wenn der
mono- oder bicyclische Ring ein verfügbares Stickstoffatom aufweist, dieses Stickstoffatom auch
mit einer Stickstoffschutzgruppe, wie einer Gruppe der Formel
einer 2,4-Dinitrophenylgruppe, einem Niederalkylrest, einer Benzyl- oder Benzhydrylgruppe
substituiert sein kann;
der Begriff "Niederalkylrest" unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu vier
Kohlenstoffatomen betrifft; und
die Begriffe "Niederalkoxyrest" und "Niederalkylthiorest" solche wie vorstehend
definierten Niederalkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind,
betreffen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:
R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Rest der Formel R&sub3;- - oder R&sub1;&sub8;-S- darstellt;
R&sub3; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe
bedeutet;
R&sub1;&sub8; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
n null oder eins ist;
R&sub2; einen Aryl-CH&sub2;-, substituierten Aryl-CH&sub2;-, Heteroaryl-CH&sub2;-rest oder einen
Alkylrest mit einer unverzweigten oder verzweigten Kette aus 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeutet; und
R&sub1;&sub9; ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei:
X&sub1; die Formel III aufweist; und
q eins oder zwei ist;
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet;
R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom oder beide eine Methylgruppe bedeuten, oder
R&sub6; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, monosubstituierten Niederalkylrest
aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylrest aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer
Doppelbindung darstellt, und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub6; und R&sub7;
zusammengenommen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest aus 3 bis 5
Kohlenstoffatomen vervollständigen;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
b null oder eins ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt; oder
X&sub1; die Formel IV aufweist; und
r eins ist;
s null ist;
R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet;
R&sub9; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom oder beide eine Methylgruppe bedeuten oder
R&sub6; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und
R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
b null ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt; oder
X&sub1; die Formel V aufweist; und
s null ist;
t eins oder zwei ist;
R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom oder beide eine Methylgruppe bedeuten oder
R&sub6; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und
R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
b null ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt; oder
X&sub1; die Formel VI aufweist; und
Y&sub1; ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet;
R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder R&sub6; einen Niederalkylrest aus 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
b null ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet; oder
X&sub1; die Formel VII aufweist; und
Y&sub4; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt;
R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom bedeuten;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
b null ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt; oder
X&sub1; die Formel VIII aufweist; und
R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer ein Wasserstoffatom und
der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
b null ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet; oder
X&sub1; die Formel IX aufweist; und
v eins oder zwei ist;
w eins oder zwei ist;
Y&sub2; ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet;
X&sub1; die Formel X aufweist; und
Y&sub2; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- darstellt;
w eins oder zwei ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet; oder
X&sub1; die Formel XI aufweist; und
v eins oder zwei ist;
Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome darstellt; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet; oder
X&sub1; die Formel XII aufweist; und
Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome darstellt;
R&sub1;&sub7; einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
b null ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt; oder
X&sub1; die Formel XIII aufweist; und
Y&sub3; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- oder ein Schwefelatom bedeutet;
R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
b null ist; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet;
mit der Maßgabe, daß, wenn X&sub1; die Formel XI aufweist, und R&sub1; ein
Wasserstoffatom
oder einen Rest der Formel R&sub3;- - darstellt, n dann eins ist oder, wenn n null ist, R&sub2;
dann einen Heteroaryl-CH&sub2;-rest bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei:
R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt;
n null ist;
R&sub2; eine Benzyl-, (2-Thienyl)methylgruppe oder einen Alkylrest mit einer
unverzweigten oder verzweigten Kette aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei:
X&sub1; die Formel III aufweist; und
q zwei ist;
R&sub4; und R&sub5; beide ein Wasserstoffatom darstellen;
R&sub6; und R&sub7; beide eine Methylgruppe bedeuten oder R&sub6; eine Propyl-, Allyl- oder 2-
Hydroxyethylgruppe darstellt, und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet;
b null ist;
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder einer ein Wasserstoffatom
und der andere eine Methylgruppe bedeutet; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt; oder
X&sub1; die Formel IV aufweist; und
r eins ist;
b null ist;
s null ist;
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet;
R&sub6; und R&sub7; beide ein Wasserstoffatom darstellen oder R&sub6; eine Phenylgruppe
bedeutet, und R&sub7; ein Wasserstoffatom darstellt; und
R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; alle ein Wasserstoffatom bedeuten; oder
X&sub1; die Formel V aufweist;
s null ist;
t zwei ist;
R&sub6; eine Phenylgruppe darstellt, und R&sub7; ein Wasserstoffatom bedeutet;
b null ist; und
R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; alle ein Wasserstoffatom darstellen; oder
X&sub1; die Formel VI aufweist;
Y&sub1; eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet;
b null ist; und
R&sub6;, R&sub7;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; alle ein Wasserstoffatom darstellen; oder
X&sub1; die Formel IX aufweist; und
v zwei ist;
w eins oder zwei ist;
Y&sub2; ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- bedeutet; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt; oder
X&sub1; die Formel XI aufweist; und
v zwei ist;
Z zwei Wasserstoffatome bedeutet; und
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt;
mit der Maßgabe, daß, wenn X&sub1; die Formel XI aufweist, R&sub2; dann eine
(2-Thienyl)methylgruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die:
[S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxohexyl)amino]-2-oxo-1H-
benzazepin-1-essigsäure;
[S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-4-methylpentyl)amino]-2-
oxo-1H-benzazepin-1-essigsäure;
[S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-
oxo-1H-benzazepin-1-essigsäure;
[1S-[1α,9α(R*)]]-Octahydro-9-[[2-mercapto-1-oxo-3-(2-thienyl)propyl]amino]-10-
oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure;
[4S-[4α,7α(R*),10aβ]]-Decahydro-7-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-
6-oxopyrido[1,2-a]azepin-4-carbonsäure;
[3R-[3α,6α(S*),9aβ]]-Octahydro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-
oxothiazolo[3,2-a]azepin-3-carbonsäure;
[3S-[1(R*),3α(R*
),7β]]-Hexahydro-α-methyl-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxo-7-propyl-1H-azepin-1-essigsäure;
[6(S)]-Hexahydro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2,2-dimethyl-7-
oxo-1H-azepin-1-essigsäure;
[3S-[3α(R*),7β]]-Hexahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxo-
7-propyl-1H-azepin-1-essigsäure oder
[3S-[3α(R*),7β]]-Hexahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxo-
7-(2-propenyl)-1H-azepin-1-essigsäure
ist.
7. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine
Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub9;, n und X&sub1; wie in einem
der vorstehenden Ansprüche definiert sind.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub1;&sub9;, X&sub1; und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind, das umfaßt
a) wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R&sub3;- - bedeutet,
und R&sub1;&sub9; ein Wasserstoffatom darstellt, Kopplung einer Acylmercaptocarbonsäure der Formel
oder einer aktivierten Form der Säure der Formel XIV mit der Zwischenverbindung der
Formel
(XV) H-X&sub1;
wobei sich das Produkt der Formel
ergibt, in der R&sub1;&sub2; in der Definition von X&sub1; eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe bedeutet;
und anschließende Entfernung des Acylrestes der Formel R&sub3;- - und der
Esterschutzgruppe R&sub1;&sub2;;
b) wenn R&sub2; und R&sub1;&sub9; beide kein Wasserstoffatom darstellen, und n null ist, Kopplung
der substituierten Mercaptoseitenkette der Formel
mit der Zwischenverbindung der Formel XV, wobei sich die Verbindung der Formel
ergibt, und anschließende Behandlung mit einer starken Säure, um die
Methoxybenzylschutzgruppe zu entfernen;
c) wenn R&sub1; einen Rest der Formel -S-R&sub1;&sub8; bedeutet, und R&sub1;&sub8; einen Alkyl-,
substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-(CH&sub2;)m-, Aryl-(CH&sub2;)m-, substituierten Aryl-(CH&sub2;)m oder
Heteroaryl-(CH&sub2;)m-rest darstellt, Umsetzen des Produktes der Formel I, in der R&sub1; ein
Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Sulfonylverbindung der Formel
(XXI) H&sub3;C-SO&sub2;-S-R&sub1;&sub8;
in einem wäßrigen Alkohollösungsmittel; und
d) wenn R&sub1; einen Rest der Formel -S-R&sub1;&sub8; bedeutet, und R&sub1;&sub8; einen Rest der Formel
darstellt, Oxidieren des Produktes der Formel I, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, mit
Iod.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als
pharmazeutischer Wirkstoff.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Inhibierung des Angiotensin-umwandelnden
Enzyms und der neutralen Endopeptidase.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88466492A | 1992-05-18 | 1992-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69316717D1 DE69316717D1 (de) | 1998-03-05 |
| DE69316717T2 true DE69316717T2 (de) | 1998-08-27 |
Family
ID=25385092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69316717T Expired - Fee Related DE69316717T2 (de) | 1992-05-18 | 1993-05-18 | Inhibitoren mit zweifacher Wirkung |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0783002A3 (de) |
| JP (1) | JP3487611B2 (de) |
| KR (2) | KR100288722B1 (de) |
| CN (1) | CN1039008C (de) |
| AT (1) | ATE162800T1 (de) |
| AU (2) | AU659550B2 (de) |
| BR (1) | BR1101081A (de) |
| CA (1) | CA2096460C (de) |
| CY (1) | CY2093B1 (de) |
| CZ (1) | CZ289824B6 (de) |
| DE (1) | DE69316717T2 (de) |
| DK (1) | DK0599444T3 (de) |
| ES (1) | ES2111712T3 (de) |
| FI (1) | FI103337B1 (de) |
| GR (1) | GR3026665T3 (de) |
| HK (1) | HK1003597A1 (de) |
| HU (1) | HU217078B (de) |
| IL (1) | IL105729A (de) |
| MX (1) | MX9302876A (de) |
| MY (1) | MY111370A (de) |
| NO (1) | NO304372B1 (de) |
| NZ (1) | NZ247642A (de) |
| PL (1) | PL173036B1 (de) |
| RU (1) | RU2124503C1 (de) |
| SG (1) | SG54138A1 (de) |
| SK (1) | SK283556B6 (de) |
| TW (1) | TW290544B (de) |
| ZA (1) | ZA933461B (de) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| ZA927211B (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
| EP0534363B1 (de) * | 1991-09-27 | 1997-07-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung |
| US5674865A (en) * | 1991-10-18 | 1997-10-07 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa |
| US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
| KR100276029B1 (ko) * | 1992-02-14 | 2000-12-15 | 슈테펜엘.네스비트 | 아미노아세틸 머캅토아세틸 아미드 유도체 및 이의 제조방법 |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| US5420271A (en) * | 1992-08-24 | 1995-05-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| GB9310075D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| CA2140553A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Hitoshi Oinuma | Amino acid derivative |
| ES2076096B1 (es) * | 1993-07-14 | 1996-03-16 | Squibb & Sons Inc | Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos. |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| AU687984B2 (en) * | 1994-02-14 | 1998-03-05 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| JPH09508906A (ja) * | 1994-02-14 | 1997-09-09 | メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンジスルフィド誘導体類 |
| ATE177098T1 (de) * | 1994-02-14 | 1999-03-15 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren |
| EP0746566A1 (de) * | 1994-02-14 | 1996-12-11 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 2 - substituierte Indane - 2 - Mercaptoacetylamide Disulfide Derivate zur Verwendung als Ankephalinase und ACE Hemmstoffe |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| ES2141923T3 (es) * | 1994-03-24 | 2000-04-01 | Merrell Pharma Inc | Uso hipocolesterolemico, antiaterosclerotico e hipotrigliceridemico de derivados aminoacetilmercapto. |
| US6013645A (en) * | 1994-03-24 | 2000-01-11 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide disulfide derivatives |
| DE69532155T2 (de) * | 1994-07-18 | 2004-08-19 | Eisai Co., Ltd. | Substituierte thiazolo [3,2-alpha]azepinderivate |
| US5641880A (en) * | 1994-12-21 | 1997-06-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof |
| ATE190315T1 (de) * | 1994-12-21 | 2000-03-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten von inhibitoren der enkephalinase und des angiotensin konvertierenden enzyms und zwischenprodukte davon |
| CN1049830C (zh) * | 1995-01-13 | 2000-03-01 | 李勤 | 一种治疗癌痛的热力敷 |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| JP3662257B2 (ja) * | 1995-11-13 | 2005-06-22 | エーザイ株式会社 | コレステロール低下剤組成物 |
| US6777550B1 (en) | 1996-04-12 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors |
| WO1997038705A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors |
| US6117896A (en) | 1997-02-10 | 2000-09-12 | Molecumetics Ltd. | Methods for regulating transcription factors |
| US6340752B1 (en) * | 1998-01-06 | 2002-01-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Deprotection and recrystallization processes |
| PT1087775E (pt) | 1998-06-17 | 2005-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos |
| EP1150957A1 (de) * | 1998-12-31 | 2001-11-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | N-carboxymethyl-substituierte benzolactame als matrix-metalloproteinase-hemmer |
| US6262080B1 (en) | 1998-12-31 | 2001-07-17 | Avantis Pharmaceuticals Inc. | 3-(thio-substitutedamido)-lactams useful as inhibitors of matrix metalloproteinase |
| US6770640B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-08-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 1-Carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of MMP-12 |
| AU2001228808A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-08-07 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position |
| US6509330B2 (en) | 2000-02-17 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors |
| DE10020818A1 (de) | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Degussa | 2,6-Diamino-6-methyl-heptansäure und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| AU2001291215A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Dynamic resolution of isomers and resolved isomers |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| EP1395560A1 (de) | 2001-05-23 | 2004-03-10 | Ucb, S.A. | 2-oxopiperidinyl- und 2-oxoazepanylalkansäurederivate zur behandlung von epilepsie und anderen neurologischen erkrankungen |
| AU2002348276A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| JP2005526722A (ja) | 2002-02-14 | 2005-09-08 | ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド | β−シートミメティックならびにそれに関連する組成物および方法 |
| EP2316468A1 (de) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Abgabesystem und Verfahren zum Schutz und zur Verabreichung von Dextroamphetamin |
| US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7273881B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20100190688A1 (en) * | 2004-07-12 | 2010-07-29 | Bin Chao | Tetrapeptide analogs |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| EP2089389A2 (de) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclische verbindungen als modulatoren der glucocorticoidrezeptor,- ap1- und/oder nf-kappa-b-aktivität |
| JP2010508358A (ja) | 2006-11-01 | 2010-03-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用 |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| ES2559319T3 (es) | 2007-06-04 | 2016-02-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato cliclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| JP4718534B2 (ja) * | 2007-11-09 | 2011-07-06 | カルピス株式会社 | Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤 |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| CN102149710A (zh) | 2008-06-24 | 2011-08-10 | 百时美施贵宝公司 | 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途 |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010132127A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| WO2014127331A1 (en) | 2013-02-17 | 2014-08-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2968439A2 (de) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Zusammensetzungen zur behandlung von magen-darm-störungen |
| PT3004138T (pt) | 2013-06-05 | 2024-06-18 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| ES2745819T3 (es) | 2014-08-07 | 2020-03-03 | Intra Cellular Therapies Inc | Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1 |
| US10961258B2 (en) | 2015-12-21 | 2021-03-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors |
| EP3436083A4 (de) | 2016-03-28 | 2019-11-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Neuartige zusammensetzungen und verfahren |
| CN106674228B (zh) * | 2016-12-09 | 2018-12-04 | 河南农业大学 | 多元杂环化合物及其制备方法和用途 |
| WO2019152697A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4339600A (en) | 1976-05-10 | 1982-07-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4629787A (en) | 1980-08-18 | 1986-12-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives |
| US4587050A (en) | 1980-08-18 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives |
| US4415496A (en) | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
| US4587238A (en) | 1981-07-06 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives |
| EP0094283B1 (de) | 1982-05-04 | 1985-11-21 | Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique | Arzneimittelform von Theophyllin mit verlängerter Wirkung |
| US4873235A (en) | 1982-06-01 | 1989-10-10 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams as antihypertensives |
| US4473575A (en) | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4465679A (en) | 1983-01-31 | 1984-08-14 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof |
| US4477464A (en) | 1983-02-10 | 1984-10-16 | Ciba-Geigy Corporation | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use |
| US4470988A (en) | 1983-02-10 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
| US4711884A (en) | 1983-02-28 | 1987-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiazine and thiazepine containing compounds |
| US4460579A (en) | 1983-02-28 | 1984-07-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiazine and thiazepine containing compounds |
| US4617301A (en) * | 1983-06-22 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives |
| US4539150A (en) | 1983-06-29 | 1985-09-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation |
| IL72523A (en) | 1983-08-12 | 1988-06-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3402310A1 (de) | 1984-01-24 | 1985-07-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Harte, geschlossenzellige, flammfeste polyurethanschaumstoffe |
| US4699905A (en) | 1984-04-10 | 1987-10-13 | Sankyo Company, Limited | Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| JPH0637473B2 (ja) | 1985-10-11 | 1994-05-18 | 三共株式会社 | ラクタム化合物 |
| US4801609B1 (en) | 1987-03-27 | 1993-11-09 | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
-
1993
- 1993-05-17 RU RU93036185/04A patent/RU2124503C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 FI FI932249A patent/FI103337B1/fi active
- 1993-05-18 CA CA002096460A patent/CA2096460C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-18 SK SK499-93A patent/SK283556B6/sk unknown
- 1993-05-18 CZ CZ1993936A patent/CZ289824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 EP EP97200315A patent/EP0783002A3/de not_active Withdrawn
- 1993-05-18 DE DE69316717T patent/DE69316717T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-18 JP JP11587493A patent/JP3487611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-18 IL IL105729A patent/IL105729A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 NZ NZ247642A patent/NZ247642A/xx unknown
- 1993-05-18 KR KR1019930008448A patent/KR100288722B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 ES ES93303835T patent/ES2111712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-18 MY MYPI93000910A patent/MY111370A/en unknown
- 1993-05-18 AU AU38627/93A patent/AU659550B2/en not_active Ceased
- 1993-05-18 ZA ZA933461A patent/ZA933461B/xx unknown
- 1993-05-18 SG SG1996001951A patent/SG54138A1/en unknown
- 1993-05-18 HU HU9301448A patent/HU217078B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 CN CN93107593A patent/CN1039008C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-18 NO NO931795A patent/NO304372B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MX MX9302876A patent/MX9302876A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 EP EP93303835A patent/EP0599444B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-18 DK DK93303835T patent/DK0599444T3/da active
- 1993-05-18 PL PL93298988A patent/PL173036B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 AT AT93303835T patent/ATE162800T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 TW TW082103946A patent/TW290544B/zh active
-
1995
- 1995-08-14 AU AU28525/95A patent/AU674629B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101081-9A patent/BR1101081A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-03-27 HK HK98102619A patent/HK1003597A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 GR GR980400870T patent/GR3026665T3/el unknown
- 1998-07-01 CY CY9800015A patent/CY2093B1/xx unknown
-
2000
- 2000-04-28 KR KR1020000022662A patent/KR100277453B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69316717T2 (de) | Inhibitoren mit zweifacher Wirkung | |
| US5859239A (en) | Mercaptoalkanoylamino and acylmercaptoalkanoylamino benzoxazepines and benzothiazepines | |
| DE69310475T2 (de) | Benzokondensierte Lactame | |
| DE69416095T2 (de) | Ace-Hemmer die ein kondensiertes polycyclisches-Lactam enthalten | |
| DE69213318T2 (de) | Neue Benzo-kondensierte Lactame welche die Freigabe von Wachstumshormon befördern | |
| DE69426376T2 (de) | Substituierte Azepino (2,1-a)isochinolin Verbindungen | |
| DE69516128T2 (de) | Mercaptoacetylamid-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(c)azepin-3-ein disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren | |
| SK282529B6 (sk) | Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje | |
| DE69331197T2 (de) | Die freisetzung von wachstumshormon stimulierende benzoverknüpfte lactame | |
| DE69216026T2 (de) | Karboxyalkylsubstituierte Enkephalinase und ACE-Hemmer | |
| DE69214397T2 (de) | 2-Substituierte Indane-2-Carboxyalkyl-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung | |
| DE69610873T2 (de) | Thiazolobenzazepin-enthaltende Inhibitoren mit zweifacher Wirkung | |
| EP0416373A2 (de) | Aminosäurederivate | |
| DE69628360T2 (de) | Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP | |
| US5856477A (en) | Azepinones useful as intermediates in the preparation of inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutralendopeptidase | |
| DE69610145T2 (de) | Benzo-kondensierte Azepinon-und Piperidinonverbindungen, nützlich als ACE-und NEP-Inhibitoren | |
| DE69710193T2 (de) | 6-Substituierte Amino-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-Derivate als Cystein-Proteas-Inhibitoren | |
| DE69524064T2 (de) | Indan-2-mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase inhibitoren | |
| DE69416873T2 (de) | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren | |
| DE3788888T2 (de) | Perhydrothiazepin- und Perhydroazepinderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. | |
| DE69514912T2 (de) | Hypocholesterolemische, antiatherosklerotische und hypotriglyceridemische verwendung von aminoacetylmercapto derivaten | |
| DE60109496T2 (de) | Streptograminderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten | |
| DE10242488A1 (de) | Dibenzoxazeptine | |
| HU218482B (hu) | Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |