DE69829682T2

DE69829682T2 - Cis-disubstituierte aminocycloalkyl-pyrrolidin-derivate

Info

Publication number: DE69829682T2
Application number: DE69829682T
Authority: DE
Inventors: Makoto Edogawa-ku TAKEMURA; Hisashi Edogawa-ku TAKAHASHI; Kazuyuki Edogawa-ku SUGITA; Hitoshi Edogawa-ku OHKI; Satoru Edogawa-ku MIYAUCHI; Rie Edogawa-ku MIYAUCHI
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-05-21
Filing date: 1998-05-20
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2018-05-21
Also published as: WO1998052939A1; EP1020459B1; EP1020459A1; KR20010012740A; EP1020459A4; CA2289605A1; ID24434A; NO995653L; US20020077345A1; AU7449398A; AR012730A1; CN1263527A; ATE292632T1; NO995653D0; BR9810235A; DE69829682D1; IL132982A0

Description

TECHNISCHES GEBIET:
Die Erfindung betrifft antimikrobielle Verbindungen, die als Arzneimittel, veterinäre Arzneimittel, Arzneimittel für die Fischerei und See und als antimikrobielle Konservierungsstoffe brauchbar sind, sowie antimikrobielle Mittel und antimikrobielle Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.
HINTERGRUND:
Seit dem Auffinden von Norfloxacin hat man versucht, die antimikrobiellen Aktivitäten und die Pharmacokinetiken antimikrobieller Mittel auf Basis synthetischer Chinolone zu verbessern. Infolgedessen stehen heutzutage zahlreiche Verbindungen als Chemotherapeutika mit Wirksamkeit gegen systemische infektiöse Erkrankungen klinisch zur Verfügung.
In den letzten Jahren haben allerdings Bakterien, die gegen diese Wirkstoffe hyposensitiv sind, im Bereich der klinischen Medizin zugenommen. Darüber hinaus werden einige Bakterien mit Toleranz für andere Arzneimittel als diese antimikrobiellen Mittel auf Basis synthetischer Chinolone diesen gegenüber hyposensitiv, so beispielsweise Staphylococcus aureus, das gegenüber β-Lactam-Antibiotika insensitiv ist (MRSA). Deswegen war es dringend erforderlich, im Bereich der klinischen Medizin hochwirksame Arzneimittel zu entwickeln.
Darüber hinaus wird berichtet, dass einige antimikrobielle Mittel manchmal Konvulsionen hervorrufen, wenn sie zusammen mit nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen verabreicht werden, oder dass sie einige Nebenwirkungen wie Phototoxizität besitzen. Deswegen ist es erforderlich, Chinolone mit erhöhter Sicherheit zu entwickeln.
US-A-5,580,872 beschreibt 4-Oxo-4-H-chinolizin-3-carbonsäure-Verbindungen, die in der 7-Position mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sein können, nämlich Verbindungen
worin R² für einen Rest der Formel
stehen kann. Die Pyrrolidinylgruppe wiederum kann mit einer Aminogruppe (Y is -NR¹¹R¹²) oder einer Aminoalkygruppe (Y ist -C(R²¹)(R²²)NH₂) substituiert sein. Es wird gesagt, dass R²¹ und R²² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können. Zu solchen Verbindungen gehören diejenigen obiger Formel, worin R² für einen Rest der Formel
steht.
EP-A-0 347 851 beschreibt 4-Oxo-3-chinolincarbonsäure-Verbindungen, die in der 7-Position mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sind, das heißt Verbindungen der Formel
In diesen Chinolincarbonsäuren weist die Pyrrolidinylgruppe eine gegebenenfalls C₁-C₄-Alkyl-substituierte Aminogruppe und eine C₁-C₄-Alkoxygruppe auf.
US-A-5,157,128 beschreibt 4-Oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 4-Oxo-3-chinolincarbonsäure-Verbindungen, die in der 7-Position mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert sind. Diese Pyrrolidinylgruppe wiederum ist mit einer Aminoalkylgruppe substituiert, z.B. mit der 1-Amino-1-methylethyl-Gruppe der Verbindung der Formel
EP-A-0 911 328 (WO 97/19072) betrifft Chinolonderivate, worin die Pyrrolidinylgruppe in der 7-Position des Chinolongerüsts mit einer 1-Aminocycloalk-1-yl-Gruppe der Formel
substituiert ist. Diese Pyrrolidinylgruppe kann weitere Substiutenten tragen. Beispielsweise können R⁴ und R⁵ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worin die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten haben kann. Zu den in EP-A-0 911 328 beschriebenen Verbindungen gehören diejenigen, worin die 1-Aminocycloalk-1-yl-Gruppierung und der Substituen R⁴ zueinander in einer cis-Konfiguration stehen, wie 5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclopropyl)-3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure; 7-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclobutyl)-3-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Vor diesem Hintergrund wurden erfindungsgemäß ausgiebige Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche die oben erwähnten Erfordernisse erfüllen. Infolgedessen fand man mit Erfolg, dass cis-substituierte Aminocyloalkylpyrrolidin-Derivate der folgenden Formen (I), deren Salze und Hydrate davon ein breites antibakterielles Spektrum, insbesondere starke antimikrobielle Aktivitäten gegen Chinolon-tolerante Bakterien, zu denen Gram-positive Bakterien, insbesondere MRSA gehören, aufweisen und gleichzeitig eine günstige Pharmacokinetik und hohe Sicherheit bieten, so dass die vorliegende Erfindung bewerkstelligt wurde.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und
Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin
R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist;
R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin
X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, und X² und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist;
A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom stehen, mit der Maßgabe, dass A² und A³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Partialstruktur der folgenden Formel: >C=C(A¹=)-N(R⁸) oder eine Partialstruktur der folgenden Formel: >N-C(A¹=)=C(R⁸) bilden können; und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht, mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclopropyl)-3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid;
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure;
7-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure;
5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclobutyl)-3-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
Einer besonderen Ausführungsform zur Folge, betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), deren Salze und Hydrate davon:
worin R¹, R², R⁴, n und Q wie oben definiert sind.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und
Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin
R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituiere Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist;
R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht
worin
X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, und X² und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist;
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgrup pe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und
Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin
R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist;
R¹⁰ für eine Aminogruppe, die einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin
X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und
Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin
R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist;
R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin
X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und
Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht,
R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R¹⁰ für eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A¹ für eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin
X² und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyclische Struktur bilden, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner:
Die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q eine Struktur der folgenden Formel:
oder der folgenden Formel:
aufweist, worin R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, X¹ und Y jeweils wie oben definiert sind;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q eine Struktur der folgenden Formel:
aufweist, worin R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, X¹ und Y jeweils wie oben definiert sind;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe (der folgenden Formel) ist:
die Verbindung der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q eine 8-Amino-6-carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe (der folgenden Formel) ist:
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe (der folgenden Formel) ist:
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe (der folgenden Formel) ist:
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe (der folgenden Formel) ist:
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Halogenatom ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin n 1 oder 2 ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin n 1 ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist und n 1 oder 2 ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist und n 1 ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁸ eine Halogencyclopropylgruppe ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁸ eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁸ ein stereochemisch reiner ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁸ eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁸ eine (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylgruppe ist;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, die stereochemisch rein sind;
die Verbindungen der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent X¹ ein Halogenatom ist;
8-Amino-10-(4-(R-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, dessen Salze und Hydrate davon;
Arzneimittel, welche die oben erwähnten Verbindungen, Hydrate davon, Salze der Verbindungen oder Hydrate der Salze als aktiven Inhaltsstoff enthalten;
antimikrobielle Mittel, welche die oben erwähnten Verbindungen, Hydrate davon, Salze der Verbindungen oder Hydrate der Salze als aktiven Inhaltsstoff enthalten; etc.
Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren eine Verbindung der folgenden Formel (VI), ihre Salze und Hydrate davon:
worin
R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht;
R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen und Säureadditionssalze davon ausgeschlossen sind:
cis-4-(1-Aminocyclopropyl)-3-(hydroxymethylpyrrolidin);
4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin;
cis-4-(1-Aminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidin;
wobei in diesen Verbindungen die Aminogruppe geschützt sein kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren Verbindungen der folgenden Formel (VI), ihre Salze und Hydrate davon:
worin
R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht;
R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren eine Verbindung der folgenden Formel (VII), ihre Salze und Hydrate davon:
worin
R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht;
R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguation stehen;
R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; und
Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht, die ausgewählt ist unter gegebenenfalls substituierten Alkoxylcarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Acylgruppen, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppen und substituierten Silylgruppen, mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin;
cis-1-[1-(S)-Phenylethyl]-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidin.
Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren Verbindungen der folgenden Formel (VII), ihre Salze und Hydrate davon:
worin
R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht;
R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in cis-Konfiguration stehen;
R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; und
Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht, die ausgewählt ist unter gegebenenfalls substituierten Alkoxylcarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Acylgruppen, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppen und substituierten Silylgruppen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die oben erwähnten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Halogenatom ist;
die oben erwähnten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist;
die oben erwähnten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin n 1 oder 2 ist;
die oben erwähnten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin n 1 ist;
die oben erwähnten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist und n 1 oder 2 ist;
die oben erwähnten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist und n 1 ist;
4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidin, dessen Salze und Hydrate davon; etc.
Nun werden die Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erläutert.
Der Substituent R¹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu bevorzugten Beispielen gehören Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.
R² steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Alkylgruppe kann einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppen, einem Halogen atom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen.
Diese Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu bevorzugten Beispielen davon gehören Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.
Ist diese Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert, so kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise an das terminale Kohlenstoffatom der Alkylgruppe gebunden. Zu bevorzugten Beispielen der Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe gehören Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropylgruppen.
Ist diese Alkylgruppe mit einem Halogenatom substituiert, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und das Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluoratom.
Ist diese Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe substituiert, so kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Auch die Alkylthiogruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu Beispielen der Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe gehören Alkylthiomethyl, Alkylthioethyl- und Alkylthiopropylgruppen. Es ist bevorzugt, dass die Alkylthiogruppe ebenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweist. Dementsprechend gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl- und Methylthioethylgruppen.
Ist diese Alkylgruppe mit einer Alkoxylgruppe substituiert, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Auch die Alkoxylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu der Alkylgruppe mit einer Alkoxylgruppe gehören beispielsweise Alkoxymethyl, Alkoxyethyl- und Alkoxypropylgruppen. Es ist bevorzugt, dass die Alkoxylgruppe ebenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweist. Dementsprechend gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methoxymethyl, Ethoxymethyl- und Methoxyethylgruppen.
Die Substituenten R³ und R⁵ stehen jeweils für ein Wasserstoffatom. Diese Wasserstoffatome stehen in Bezug auf den Pyrrolidinring in cis-Konfiguration.
Der Substituen R⁴ steht für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Alkylgruppe kann einen oder mehrere, unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen.
Zu bevorzugten Beispielen für das Halogenatom gehören Fluor- und Chloratome.
Wenngleich die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.
Wenngleich die Alkoxylgruppe entweder linear oder verzweigt und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methoxyl- und Ethoxylgruppen.
Wenngleich die Alkylthiogruppe entweder linear oder verzweigt und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methylthio- und Ethylthiogruppen.
Ist diese Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise an das terminale Kohlenstoffatom der Alkylgruppe gebunden. Zu bevorzugten Beispielen der hydroxylierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gehören Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl- und 3-Hydroxypropylgruppen.
Ist diese Alkylgruppe mit einem Halogenatom substituiert, gehören zu bevorzugten Beispielen des Halogenatoms Fluor- und Chloratome, und ein Fluoratom ist noch bevorzugter. Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Ist diese Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Alkoxylgruppe substituiert, kann jede Alkylgruppierung entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu bevorzugten Bespielen hierfür gehören Alkoxymethyl- oder Alkoxyethylgruppen, und Methoxymethyl-, Ethoxymethyl- und 2-Methoxyethylgruppen sind noch bevorzugter hierfür.
Der Substituent R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel
stehen zueinander in cis-Konfiguration, was ein Kennzeichen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist.
Die Substituenten R⁶ und R⁷ stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wenngleich die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.
n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Das heißt, dass der Ring von einem Cyclopropanring bis zu einem Cyclopentanring reicht. In den erfindungsgemäßen Verbindungen hat diese Gruppierung eine cyclische Struktur, was ein weiteres Kennzeichen der vorliegenden Erfindung ist. Es ist besonders bevorzugt, dass n 1 ist.
Q ist eine Partialstruktur eines fusionierten Heterocyclus der allgemeinen Formel:
Der Substituent R⁸ steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Eine Ethylgruppe ist als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Eine Vinyl- oder 1-Isopropenylgruppe ist als Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Eine 2-Fluorethylgruppe ist als Halogengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Cyclopropyl- und 2-Halogencyclopropylgruppen sind als substituierte oder unsubstituierte cyclische Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Als Halogenatom der 2-Halogencyclopropylgruppe ist insbesondere ein Fluoratom bevorzugt.
Zu Beispielen für die substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe gehören eine Phenylgruppe, etc., die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, welche ausgewählt sind unter einem Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Niedrigalkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, etc. Zu bevorzugten Beispielen hierfür gehören Phenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- und 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppen.
Eine Heteroarylgruppe ist ein von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung abgeleiteter Substituent, die wenigstens ein unter Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen ausgewähltes Heteroatom enthält. Zu Beispielen hierfür gehören Pyridyl- und Pyrimidylgruppen. Zu bevorzugten Beispielen der Substituenten an diesen Ringen gehören eine Alkylgruppe und ein Halogenatom. Eine Methoxylgruppe ist als Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, während eine Methylaminogruppe als Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt ist.
Zu bevorzugten Beispielen für den Substituent R⁸ gehören eine cyclische Alkylgruppe und eine Halogencycloalkylgruppe. Von diesen Substituenten ist eine Cyclopropylgruppe oder eine 2-Halogencyclopropylgruppe bevorzugt. Als Halogenatom ist ein Fluoratom bevorzugt.
Der Substituent R⁹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alternativ können R⁹ und R⁸ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts (das A², an das R⁸ gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das R⁹ gebunden ist, enthält) eine cyclische Struktur bilden. Der auf diese Weise gebildete Ring kann als ringbildendes Atom ein Schwefelatom enthalten und als Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen. Der auf diese Weise gebildete Ring ist ein 4- bis 6-gliedriger Ring, der entweder gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt ist.
Der Substituent X¹ steht für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom. Ist der Substituent ein Halogenatom, so ist ein Fluoratom bevorzugt. Vor allem ist ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom für diesen Substituent bevorzugt.
Der Substituent R¹⁰ steht für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Aminogruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter eine Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Wenngleich die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen. Die Alkenylgruppe ist linear oder verzweigt und weist 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf, und eine Vinylgruppe ist hierfür bevorzugt. Wenngleich die Alkinylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, ist eine Ethinylgruppe hierfür bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratome sind insbesondere als Halogenatom in der Halogenmethylgruppe bevorzugt. Wenngleich die Alkoxylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, ist eine Methoxymethylgruppe hierfür bevorzugt.
Zu bevorzugten Beispielen für den Substituenten R¹⁰ gehören Alkyl- und Aminogruppen. Vor allem sind eine Methylgruppe und eine unsubstituierte Aminogruppe hierfür besonders bevorzugt.
Ist der Substituent R¹⁰ eine Amino-, eine Hydroxyl- oder eine Thiolgruppe, so kann diese mit einer üblicherweise verwendeten Schutzgruppe geschützt sein.
Zu Beispielen für solche Schutzgruppen gehören Alkoxycarbonylgruppen (z.B. tert-Butoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl), Acylgruppen (z.B. Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl und Benzoyl), Alkyl- oder Aralkylgruppen (z.B. tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Triphenyl methyl), Ether- (z.B. Methoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl) und substituierte Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl). Verbindungen, die mit diesen Gruppen geschützte Substituenten tragen, werden besonders bevorzugt als Zwischenprodukte in Herstellungsverfahren verwendet.
Ist A¹ eine Partialstruktur der folgenden Formel:
so steht X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Aminogruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Wenngleich die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, sind Methyl- und Ethylgruppen hierfür bevorzugt. Wenngleich die Alkenylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, ist eine Vinylgruppe hierfür bevorzugt. Wenngleich die Alkinylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, ist eine Ethinylgruppe hierfür bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratom sind als das Halogenatom in der Halogenmethylgruppe besonders bevorzugt. Wenngleich die Alkoxylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, ist eine Methoxylgruppe hierfür bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratome sind besonders bevorzugt als das Halogenatom in der Halogenmethoxylgruppe.
Von diesen Substituenten ist eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bevorzugt und Methyl- und Methoxylgruppe sind noch bevorzugter.
X² und R⁸ können zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts (das A², an das R⁸ gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das X² gebunden ist, enthält) eine cyclische Struktur bilden, die ein 4- bis 7-gliedriger Ring und entweder gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt ist. Dieser Ring kann als ringbildendes Atom ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen.
Als Beispiel für das auf diese Art und Weise gebildete, fusionierte Ringsystem ist die 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-Struktur bevorzugt, und die 3(S)-Methylverbindung besonders bevorzugt.
Ist A¹ eine Partialstruktur der folgenden Formel:
so gehören zu Beispielen bevorzugter Kombinationen von R¹⁰ mit X² diejenigen, worin R¹⁰ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und X² eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Halogenmethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Beispiele für noch bevorzugtere Kombinationen davon sind diejenigen, worin R¹⁰ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe ist und X² eine Methylgruppe, eine Methoxylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Diffuormethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Beispiele für besonders bevorzugte Kombinationen davon sind diejenigen, worin R¹⁰ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe ist und X² eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe ist.
Bevorzugte Beispiele für R¹⁰ und X² sind oben angegeben. Andererseits ist ein Fluoratom als X¹ bevorzugt.
Sind die Substituenten X¹ und X² jeweils ein Halogenatom, ist es besonders bevorzugt, dass X¹ ein Fluoratom und X² ein Fluoratom oder ein Chloratom ist.
Nun wird die Halogencyclopropylgruppe zu R⁸ erläutert.
Zu Beispielen für das Halogenatom als Substituent gehören Fluor- und Chloratome, und ein Fluoratom ist besonders bevorzugt.
Was die stereochemische Umgebung dieser Gruppierung angeht, so ist es besonders bevorzugt, dass das Halogenatom und die Pyridoncarboxylat-Gruppierung mit Bezug auf den Cyclopropanring zueinander in der cis-Konfiguration stehen.
Es gibt sogenannte Enantiomere bezüglich der cis-2-Halogencyclopropyl-Gruppierung von R⁸. Diese Isomere besitzen jeweils eine starke antimikrobielle Aktivität und sind sehr sicher.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen exzellente Eigenschaften, die auf den am Pyrolidinring sitzenden Substituenten der folgenden Formel (III) zurückzuführen sind:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner dadurch gekennzeichnet, dass dieser Substituent und der Substituent R⁴ zueinander in der cis-Konfiguration stehen. (selbst verständlich stehen die Substituenten R³ und R⁵ zueinander ebenfalls in der cis-Konfiguration). Man hat gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen exzellente Eigenschaften im Hinblick auf ihre Sicherheit besitzen, weil diese Substituenten zueinander in der cis-Konfiguration stehen. Günstige Eigenschaften wie eine Abnahme der akuten Toxizität und ein negatives Verhalten im Mikronukleus-Test konnten nämlich auf diese Weise bestätigt werden. Insbesondere hat man herausgefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass der Substiutent der Formel (III) und der Substituent R⁴ zueinander in der cis-Konfiguration stehen, denjenigen Verbindungen, in denen der Substituent der Formel (III) und der Substituent R⁴ zueinander in der trans-Konfiguration stehen, in Bezug auf die Abnahme der akuten Toxizität überlegen sind.
Die exzellenten Eigenschaften im Hinblick auf ihre Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sofort ersichtlich, wenn die cyclische Gruppierung in dem Substituenten der Formel (III) ein 3-gliedriger Ring ist. Diese Eigenschaften sind ebenfalls sofort ersichtlich, wenn der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist. Zu bevorzugten Beispielen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören nämlich diejenigen, worin n 1 ist und der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) stehen der Substituent R⁴ und der Substituent mit einer cyclischen Struktur der Formel (III) zueinander in der cis-Konfiguration. Genauer gesagt treten in Bezug auf diese Gruppierung die folgenden zwei Isomere auf:
Erfindungsgemäß ist davon auszugehen, dass das Isomer der folgenden Formel dem anderen vorzuziehen ist:
Besitzt eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) eine Struktur, welche das Vorkommen von Diasteromeren zulässt, so ist es bevorzugt, dass eine aus einem einzigen Diastereomer bestehende Verbindung einem menschlichen Wesen oder Tieren verabreicht wird. Der hier verwendete Ausdruck „aus einem einzigen Diastereomer bestehend" meint nicht nur vollkommen frei vom anderen Diastereomer sondern auch einen bestimmten chemischen Reinheitsgrad. So kann eine solche Verbindung andere Diastereomere enthalten, solange weder ihre physikalischen Konstanten noch ihre physiologischen Aktivitäten beeinträchtigt sind.
Auch der hier verwendete Begriff „stereochemisch rein" meint eine Verbindung, die aus einem von Isomeren besteht, falls zu der Verbindung auf Grund darin enthaltener asymmetrischer Kohlenstoffatome zwei oder mehrere Isomere gehören. Der Begriff „rein" kann in diesem Fall so wie in dem oben beschriebenen Fall verstanden werden.
Die Pyridoncarbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung können im freien Zustand vorliegen. Alternativ können sie in Säureadditionssalze oder Carboxylate davon überführt werden. Zu den Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate) und mit organischen Säuren (z.B. Acetate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Citrate, Maleate, Fumerate und Lactate).
Zu den Carboxylaten gehören beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Lithiumsalze, Natriumsalze und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesiumsalze, Kalziumsalze), Ammoniumsalze, Triethylaminsalze, N-Methylglucaminsalze und Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalze. Hierfür sind entweder anorganische Salze oder organische Salze brauchbar.
Diese freien Pyridoncarbonsäure-Derivate oder ihre Säureadditionssalze oder Carboxy late können als Hydrate vorkommen.
Andererseits sind Chinolonderivate, in denen die Carboxylatgruppierung (-COOY) ein Ester ist, als Zwischenprodukte bei der Synthese oder als Propharmaka brauchbar. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester als Zwischenprodukte bei der Synthese brauchbar.
Die als Propharmaka brauchbaren Ester sind diejenigen, die in vivo leicht gespalten werden und dadurch freie Carboxylate bilden. Hierzu gehören beispielsweise Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester und Oxoalkylester wie Phtalidinylester, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylester und 3-Acetoxy-2-oxobutylester und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenartigsten Verfahren herstellt werden. Bei einem bevorzugten Beispiel dieser Verfahren setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
worin X³ für eine als Abgangsgruppe dienende Gruppe, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht;
Y¹ wie in obiger Formel (I) definiertes Y oder ein borhaltige Gruppe der allgemeinen Formel: -B(Y¹¹)Y¹² meint, worin Y¹¹ und Y¹² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen; und
R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹ und X¹ wie in obiger Formel (I) definiert sind; oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (V):
worin X³ für eine als Abgangsgruppe dienende Gruppe, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und
R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, X¹ und Y wie in obiger Formel (I) definiert sind;
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ihrem Säureadditionssalz:
worin R¹¹¹ die gleiche Bedeutung wie die des in obiger Formel (I) definierten Restes R¹ hat oder für eine Amino-Schutzgruppe steht; und
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und n wie in obiger Formel (I) definiert sind;
mit der Maßgabe, dass der Substituent R⁴ und der Substituent, der die cyclische Struktur enthält, die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Kohlenstoffatom, an das der Substituent R⁴ gebunden ist, am nächsten steht, zueinander in der cis-Konfiguration stehen, umsetzt.
Zu den Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren und Salze mit organischen Säuren. Genauer gesagt sind dies beispielsweise Salze mit organischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate) und Salze mit organischen Säuren (z.B. Sulfonate wie Methansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate, und Carboxylate, wie Acetate, Citrate, Maleate, Fumerate und Lactate).
Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man ein beliebiges Lösungsmittel verwendet oder nicht. Jedes Lösungsmittel kann in der Umsetzung eingesetzt werden, solange es sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhält. Zu den Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser, 3-Methoxybutanol und Gemische davon.
Es ist bevorzugt, dass die Umsetzung in Gegenwart eine Säureakzeptators wie einer anorganischen Base oder einer organischen Säurenbase (z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, Triethylamin, Pyridin oder 1,8-Diazabicycloundecen) durchgeführt wird.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von etwa 25°C bis 150°C. Die Reaktion wird 15 Minuten bis 48 Stunden fortgeführt. Gewöhnlicherweise kann sie innerhalb von etwa 30 Minuten bis 15 Stunden beendet sein.
Die Amino-Schutzgruppe kann eine beliebige sein, die im Allgemeinen verwendet wird. Hierzu gehören beispielsweise gegebenenfalls subsitutierte Alkoxycarbonylgruppen (z.B. tert-Butoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), gegebenenfalls substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl), gegebenenfalls substituierte Acylgruppen (z.B. Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl und Benzoyl), gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen und gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen (z.B. tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Triphenylmethyl), Ether- (z.B. Methoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl) und Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl).
Stehen Y und Y¹ jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe, so kann die Verbindung in die entsprechende Carbonsäure überführt werden, indem man sie mit sauren oder basischen Bedingungen, die im Allgemeinen für die Hydrolyse von Carboxylaten angewendet werden, behandelt.
Steht Y¹ für eine Struktur der allgemeinen Formel -B(Y¹¹)Y¹², so setzt man die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (VI) um und behandelt dann unter sauren oder basischen Bedingungen, um dadurch das Reaktionsprodukt in die entsprechende Carbonsäure zu überführen.
Ist eine Entschützung erforderlich, so kann man die Schutzgruppe entfernen, wobei man in einer für die verwendete Schutzgruppe bekannten und geeigneten Weise vorgeht, um so die Zielverbindung der Formel (I) zu erhalten.
Man kann die Verbindung der Formel (VI) bilden, indem man Q' aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) entfernt:
worin
R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen;
R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, das die Alkylgruppe einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und
R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
zueinander in der cis-Konfiguration stehen (natürlich stehen die Substituenten R³ und R⁵ zueinander ebenfalls in der cis-Konfiguration);
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; und
Q für eine Amino-Schutzgruppe steht, die ausgewählt ist unter gegebenenfalls substituierten Alkoxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Acylgruppen, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppen und substituierten Silylgruppen.
Die Verbindung der Formel (VII) kann als Salz oder Hydrat davon oder als Hydrat des Salzes vorliegen. Zu den Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren und Salze mit organischen Säuren. Genauer gesagt sind dies beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate) und Salze mit organischen Säuren (z.B. Sulfonate wie Methansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate, und Carboxylate wie Acetate, Citrate, Maleate, Fumerate und Lactate).
Stehen sowohl R¹¹¹ und Q' für eine Amino-Schutzgruppe, so können diese entweder gleich oder voneinander verschieden sein. Um die Verbindungen (I) herzustellen, ist es von Vorteil, dass diese Amino-Schutzgruppen solche sind, die unter unterschiedlichen Reaktionsbedingungen entfernt werden können.
Zu den Schutzgruppen für R¹¹¹ und Q' gehören beispielsweise gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierte Acylgruppen, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen und substituierte Silylgruppen.
Hierzu gehören insbesondere beispielsweise gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonylgruppen (z.B. tert-Butoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), gegebenenfalls substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl), gegebenenfalls substituierte Acylgruppen (z.B. Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl und Benzoyl), gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen und gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen (z.B. tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Triphenylmethyl), Ether (z.B. Methoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl) und Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl und tert-Butyldiphenylsilyl).
Die Verbindung der Formel (VII) kann als cis-Verbindung hergestellt werden, indem man durch katalytische Reduktion eine Verbindung (Pyrrolinderivat) bildet, worin das Kohlenstoffatom, an das der Substituent R⁴ gebunden ist, und das nächstliegende Kohlenstoffatom über eine Doppelbindung gebunden sind. Alternativ kann man die cis-Verbindung herstellen, indem man zunächst eine Verbindung, worin der Substituent R⁴ und die Subsitutentengruppierung mit der cyclischen Struktur zueinander in der trans-Konfiguration stehen, bildet und dann die Konfiguration des Substituenten R⁴ invertiert.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen starke antimikrobielle Wirkung besitzen, sind sie als Arzneimittel für menschliche Wesen, Tiere und Fische oder als Konservierungsmittel für Agrochemikalien und Nahrungsmittel brauchbar.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel für den menschlichen Körper dienen, werden sie einem Erwachsenen üblicherweise in einer Dosierung im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg pro Tag verabreicht.
Ihre Dosierung als Arzneimittel für Tiere hängt von dem Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention, etc.), der Art und der Größe des jeweils zu behandelnden Tieres und der Art des jeweiligen infizierenden pathogenen Bakteriums sowie der Schwere der Infektion ab, wobei die Dosierung üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt.
Solch eine Verbindung wird einmal bis viermal am Tag in obigen Dosierungen pro Tag verabreicht. Sofern die Umstände es erfordern, kann die tägliche Dosis den zuvor erwähnten Bereich überschreiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindung sind gegen ein breites Spektrum infektiöser Mikroorganismen wirksam und zur Behandlung, Prävention oder Linderung von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, geeignet.
Zu Beispielen für Bakterien oder bakteroide Mikroorganismen, gegenüber denen die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist, gehören Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolytischer Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, die Gattung Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, die Gattung Citrobacter, die Gattung Shigella, Klebsiella pneumoniae, die Gattung Enterobacter, die Gattung Serratia, die Gattung Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, die Gattung Acinetobacter, die Gattung Campylobacter und Chlamydia trachomatis.
Zu Beispielen von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, gehören Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Zellgewebsentzündung, Lymphangitis, Lymphadenitis, Entzündungen an Finger oder Zehe, subkutaner Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirektaler Abszess, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen, wie Verletzungen, Brandverletzungen und operative Wunden, Pharyngolaryngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektase, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektionen einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsentzündung, Bazillenruhr, Enteritis, Uterusadnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodontitis, Zahnhalsentzündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Sepsis, Meningitis und Hautinfektionen.
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt auch gegen unterschiedliche Mikroorganismen, die infektiöse Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie Escherichia, Salmonella, Pasteurelia, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus und Mycoplasma. Zu besonderen Beispielen solcher Erkrankungen gehören Vogelerkrankungen (z.B. E. coli-Infektionen, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylokokkose und Mykoplasmainfektionen), Schweineerkrankungen (z.B. E. coli-Infektionen, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophilusinfektion, atrophischer Schnupfen, sezernierende Epidermis, und Mycoplasma-Infektion), Rindererkrankungen (z.B. E. coli-Infektionen, Salmonellose, hämorrhagische Septikämie, Mycoplasma-Infektion, Rinderpleuropneumonie und Rindermastitis), Hundeerkrankungen (z.B. Colisepsis, Salmonelleninfektion, hämorrhagische Septikämie, Uterusempyem und Cystitis); Katzenerkrankungen (z.B. nasse Rippenfellentzündung, Cystitis, chronische Rhinitis, Haemophilusinfektion, Katzendiarrhöe und Mycoplasma-Infektion).
Antimikrobielle Mittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten, können je nach Verabreichungsart zu geeigneten Zubereitungen verarbeitet werden, indem man verschiedenartigste, üblicherweise eingesetzte Verfahren verwendet. Zu den Dosierungsformen antimikrobieller Zubereitungen für die orale Verwendung, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als Hauptagens enthalten, gehören Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere, und ölige und wässrige Suspensionen.
Für den Einsatz als Injektionen können die Zubereitungen Stabilisatoren, Antiseptika und Solubilisierungsmittel enthalten. Eine gegebenenfalls diese Hilfskomponenten enthaltende Lösung kann in einen Behälter verpackt werden und durch Gefriertrocknung, etc. zu einer festen Zubereitung verarbeitet werden, so dass sich ein vor Gebrauch zuzubereitendes Produkt ergibt. Solch eine Zubereitung kann als Einzeldosis in einem Behälter verpackt werden. Alternativ können mehrere Dosen in einem einzelnen Behälter verpackt werden.
Zu externen Zubereitungen gehören beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen und Sprays.
Feste Zubereitungen kann man herstellen, indem man die aktiven Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Additiven vermischt, die ihrer Eignung nach ausgewählt sind unter Exzipienten, Füllstoffen, Bindemitteln, Disintegrantien, Auflösungsbeschleunigern, Netzmitteln, Gleitmitteln, etc., wonach man weiterverarbeitet.
Zu flüssigen Zubereitungen gehören beispielsweise Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können Suspendiermittel, Emulgatoren, etc. als Additive enthalten. Zu den Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere gehört ein Verfahren zur oralen Verabreichung, bei dem man sie dem Futter direkt zusetzt, ein Verfahren zur oralen Verabreichung, bei dem man zunächst Lösungen herstellt und diese anschließend direkt verabreicht oder dem Trinkwasser oder Futter zusetzt; und ein Injektionsverfahren.
Um die erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere zu verabreichen, kann man sie zu Pulvern, feinen Subtilae, löslichen Pulvern, Sirupe, Lösungen oder Injektionen verarbeiten, wobei man von den auf diesem Gebiet üblichen Techniken Gebrauch macht.
Formulierungsbeispiele sind im Folgenden angegeben. Tabelle 1 Formulierungsbeispiel 1 (Kapseln):

Verbindung aus Beispiel 3 100,0 mg

Maisstärke 23,0 mg

CMC-Calcium 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Gesamt 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 (Lösung):

Verbindung aus Beispiel 5 1–10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5–2 g

para-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g

Gereinigtes Wasser 87,9–98,4 g

Gesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 (Pulver für das Mischen mit Futter):

Verbindung aus Beispiel 7 1–10 g

Maisstärke 98,5–89,5 g

Leichte, wasserfreie Kieselsäure 0,5 g

Gesamt 100 g
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung:
Zur detaillierteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und nicht zur Beschränkung werden die folgenden Beispiele gegeben. Die antimikrobielle Aktivität jeder Zielverbindung wurde in Einklang mit dem von der Japan Society of Chemotherapy angegebenen Standardverfahren bewertet und in MIC (μg/ml) angegeben.
[Referenzbeispiel 1-1] Ethyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-propiolat
Unter einer Stickstoffatmosphäre suspendierte man Chlormethyltrimethylphosphoniumchlorid (5,156 g, 14,85 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml). Nachdem man die Suspension auf eine Innentemperatur von –55°C abgekühlt hatte, tropfte man 5 Minuten eine 1,68 M Lösung von n-Butyllythium in n-Hexan (8,87 ml, 14,90 mmol) dazu. Man rührte die Reaktionssuspension dann 30 Minuten unter Eiskühlung und anschließend weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man auf eine Innentemperatur von –55°C abkühlte. In diese Reaktionssuspension tropfte man 10 Minuten eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropancarbaldehyd (2,49 g, 13,50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) und rührte das resultierende Gemisch 1 Stunde bei –50°C und dann weitere 30 Minuten unter Eiskühlung. Man kühlte die Reaktionssuspension auf –78°C ab und tropfte 10 Minuten eine 1,68 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (17,68 ml, 29,70 mmol) dazu, wonach man 20 Minuten bei –78°C rührte. Anschließend tropfte man Ethylchlorformiat (1,61 ml, 16,88 mmol) in die Reaktionssuspension, wonach man 1,5 Stunden bei –78°C und dann 1 Stunde unter Eiskühlung rührte. Unter Eiskühlung gab man eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung (30 ml) zu der Reaktionssuspension und trennte die organische Schicht ab. Die wässrige Schicht extrahierte man mit Diethylether (30 ml × 2) und wusch die vereinigte organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (30 ml) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rest einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 5:1), was 2,178 g (63,9%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5,04 (brs, 1H), 4,27 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,06 (m, 2H).
[Referenzbeispiel 1-2] Ethyl-1-benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-pyrrolin-3-carboxylat
Man löste N-Benzyl-N-(n-butoxymethyl)trimethylsilylmethylamin (2,006 g, 7,176 mmol) und Ethyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)propiolat (1,136 g, 4,485 mmol) in trockenem Dichlormethan (9 ml). Während man bei Raumtemperatur rührte, gab man eine 1,0 M Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan (0,72 ml, 0,72 mmol) dazu und rührte das flüssige Reaktionsgemisch 3 Stunden. Man gab dann eine gesättigte wässrige Natriumhydro gencarbonatlösung (20 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch, wonach man mit Dichlormethan extrahierte (20 ml × 3). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (30 ml) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform), was 1,449 g (83,6%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7,40–7,11 (m, 5H), 5,17 (brs, 1H), 4,12 (q, J = 6,83 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,24 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,14 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
[Referenzbeispiel 1-3] Ethyl cis-1-benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
Unter einem Stickstoffgasstrom löste man Bis(bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien)rhodium-(I)-perchlorat (54,5 mg, 0,14 mmol) und 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (67,4 mg, 0,17 mmol) in entgastem Methanol (25 ml) und rührte 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu dieser Katalysatorlösung gab man eine Lösung von Ethyl-1-benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-pyrrolin-3-carboxylat (1,090 g, 2,820 mmol) in trockenem und entgastem Methanol (15 ml). Das erhaltene flüssige Reaktionsgemisch rührte man dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 kg/cm²). Nachdem man Aktivkohle (1 g) zugegeben hatte, ließ man das flüssige Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und filtrierte dann über Celite (mit Methanol gewaschen) ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 5:1, was 1,071 g (97,8%) der im Titel genannten Verbindung als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7,40–7,19 (m, 5H), 5,07 (brs, 1H), 4,13 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).
[Referenzbeispiel 1-4] cis-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin
Unter einem Stickstoffgasstrom suspendierte man Lithiumaluminiumhydrid (195,6 mg, 5,135 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml). Während man bei –15°C rührte, tropfte man 15 Minuten eine Lösung von Ethyl-cis-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-pyrrolidin-3-carboxylat (1,001 g, 2,577 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) dazu. Nachdem man die Reaktionssuspension 3,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt hatte, gab man langsam kaltes Wasser (5 ml) dazu und rührte das Gemisch weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtrierte die Reaktionssuspension über Celite (mit Diethylether gewaschen) ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und trocknete, was 833,9 mg (93,4%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7,39–7,00 (m, 5H), 5,10 (brs, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,94 (brs, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,90 (m, 1H), 0,74–0,61 (m, 3H).
[Referenzbeispiel 1-5] cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin
Man löste cis-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin (820,1 mg, 2,376 mmol) in Methanol (50 ml). Nachdem man 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6%, 750 mg) dazugegeben hatte, rührte man das Gemisch über Tag und Nacht unter erhöhtem Wasserstoffdruck (4.5 kg/cm²). Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was 578,8 mg (91,0%) der im Titel genannten Verbindung als weiße amorphe Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5,05 (brs, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,94 (br, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 0,61 (m, 1H).
[Beispiel 1]; zu Referenzzwecken 5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclopropyl)-3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin (550,1 mg, 2,146 mmol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) und gab Triethylamin (3,5 ml) und 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (300,2 mg, 1,020 mmol) dazu. Dann rührte man das Gemisch 22 Stunden auf einem Ölbad bei 150°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ es abkühlen und verdampfte danach Dimethylsulfoxid. Den Rückstand löste man in Chloroform (100 ml), wusch nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man tropfte unter Eiskühlung konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 1 Stunde rührte. Man wusch das flüssige Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (20 ml × 4) und stellte den pH-Wert der wässrigen Schicht mit einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12 ein, wonach man mit Dichlormethan (20 ml × 2) wusch. Man stellte den pH-Wert dieser wässrigen Lösung mit 1 N Salzsäure auf 7,2 ein, wonach man mit Chloroform (100 ml × 4) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisierte das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt aus einem 2-Propanol/Diisopropylether-System um. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle trocknete man unter vermindertem Druck 18 Stunden bei 70°C, was 112,4 mg (25,6%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 158,8–159,9°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 8,39 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 11,23, 5,37 Hz, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,51 (d, J = 7,32, 2H), 3,41 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,71 (q, J = 7,81, 1H), 1,18 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 0,70 (m, 1H), 0,55 (m, 4H).
Elementaranalysedaten: als C₂₂H₂₇FN₄O₄
berechnet: C, 61,31; H, 6,32; N, 13,02
gefunden: C, 61,25; H, 6,32; N, 12,74.
[Referenzbeispiel 2-1] 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter einer Stickstoffatmosphäre löste man Diisopropylamin (3,99 ml, 30,4 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml). Nachdem man die Lösung auf –78°C abgekühlt hatte, tropfte man 10 Minuten eine 1,68 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (18,1 ml, 30,4 mmol) dazu. Dann rührte man das flüssige Reaktionsgemisch 20 Minuten bei –10°C und kühlte auf –78°C ab. Anschließend tropfte man 15 Minuten eine Lösung von 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (7,052 g, 23,40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 1 Stunde bei –78°C. Dann tropfte man 25 Minuten bei gleicher Temperatur eine Lösung von N-Fluorbenzoldisulfonimid (11,81 g, 37,44 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 2 Stunden bei –78°C und erwärmte dann auf Raumtemperatur, wonach man weitere 20 Minuten rührte. Unter Eiskühlung gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch. Man trennte die organische Schicht ab und extrahierte die wässrige Schicht mit Diethylether (200 ml × 2). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit Wasser (200 ml × 3) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 3:1), was 5,276 g (70,6%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,76–0,81 (1H, m), 0,89–0,93 (1H, m), 1,09 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,24–1,34 (2H, m), 1,58 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,23 (1H, dq, J = 28,32, 8,30 Hz), 2,88–2,93 (1H, m), 3,48 (1H, t, J = 9,28 Hz), 3,92–4,08 (2H, m), 5,14 (1H, dd, J = 53,71, 7,81 Hz), 5,54 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,27–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 2-2] 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter einer Stickstoffatmosphäre löste man Diisopropylamin (7,22 ml, 51,52 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml). Nachdem man die Lösung auf –78°C abgekühlt hatte, tropfte man 15 Minuten eine 1,68 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (28,1 ml, 47,21 mmol) dazu. Dann rührte man das flüssige Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0°C und kühlte auf –78°C ab. Anschließend tropfte man 20 Minuten eine Lösung von 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (13,72 g, 42,96 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 20 Minuten bei –78°C. Dann tropfte man 20 Minuten eine Lösung von 2,6-Di-tert-butylphenol (10,63 g, 51,52 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 10 Minuten bei –78°C und erwärmte dann auf Raumtemperatur. Unter Eiskühlung gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch. Man trennte die organische Schicht ab und extrahierte die wässrige Schicht mit Diethylether (200 ml × 2). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit Wasser (400 ml × 2) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 3:1), was 10,19 g (74,2%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,57–0,63 (1H, m), 0,78–0,84 (1H, m), 1,07–1,13 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,09 Hz), 1,23–1,29 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,59 (1H, t, J = 9,77 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 28,81, 8,30 Hz), 3,25 (1H, t, J = 9,77 Hz), 4,00–4,16 (2H, m), 5,15 (1H, dd, J = 52,73, 6,35 Hz), 5,53 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,27–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 2-3] 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (6,86 g, 21,48 mmol) in trockenem Toluol (100 ml). Nachdem man Lawesson-Reagenz (5,21 g, 12,89 mmol) zugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 30 Minuten auf 60°C. Man ließ das flüssige Reaktionsgemisch abkühlen und verdampfte dann Toluol unter vermindertem Druck und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 4:1), was 6,49 g (90,1%) der im Titel genannten Verbindung als schwachgelbe ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,59–0,66 (1H, m), 0,86–0,92 (1H, m), 1,08–1,15 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,24–1,31 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 11,23, 9,28 Hz), 3,16 (1H, dq, J = 30,27, 8,30 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,23, 9,28 Hz), 4,04–4,15 (2H, m), 5,32 (1H, dd, J = 52,73, 5,38 Hz), 6,28–6,34 (1H, m), 7,30–7,41 (5H, m).
[Referenzbeispiel 2-4] 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion (6,49 g, 19,35 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml). Nachdem man Raney-Nickel-Katalysator (15 ml) dazu gegeben hatte, rührte man das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nachdem man den Katalysator entfernt hatte, indem man über Celite (mit Tetrahydrofuran gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löste den Rückstand in Diethylether (200 ml) und wusch die erhaltene Lösung mit einer 10%igen wässrigen Ammoniaklösung (200 ml × 2) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (150 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was 5,08 g (86,0%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,54–0,60 (1H, m), 0,95–1,08 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,25–1,32 (1H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,35 Hz), 1,99 (1H, t, J = 9,28 Hz), 2,42 (1H, t, J = 8,30 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 33,21, 11,72, 1,95 Hz), 2,99 (1H, dm, J = 28,32 Hz), 3,25–3,37 (2H, m), 4,03–4,16 (2H, m), 5,33 (1H, dm, J = 55,67 Hz), 7,21–7,36 (5H, m).
[Referenzbeispiel 2-5] 1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (5,08 g, 16,63 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml). Unter Eiskühlung tropfte man Benzylchlorformiat (3,56 ml, 25,0 mmol) in diese Lösung. Dann erwärmte man das flüssige Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss und verdampfte Dichlormethan unter vermindertem Druck. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 3:1), was 4,67 g (83,7%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,71–0,78 (1H, m), 1,11–1,23 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,29–1,37 (1H, m), 2,93–3,00 (1H, m), 3,10 (1H, dm, J = 34,67 Hz), 3,54–3,84 (2H, m), 4,09–4,18 (2H, m), 5,14 (2H, s), 5,34 (1H, ddm, J = 53,71, 16,6 Hz), 7,29–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 2-6] 1-[1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-fluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (4,67 g, 13,92 mmol) in Ethanol (50 ml). Dann tropfte man eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) zu dieser Lösung. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch dann 1,5 Stunden bei 40°C und verdampfte Ethanol unter vermindertem Druck. Man gab Wasser (50 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform wusch (100 ml). Die wässrige Schicht trennte man ab und säuerte an, indem man 1 N Salzsäure dazutropfte. Anschließend extrahierte man nacheinander mit Chloroform (200 ml × 2) und Diethylether (100 ml). Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was 3,94 g (92,1%) der im Titel genannten Verbindung als eine farblose amorphe Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,79–0,89 (1H, m), 1,18–1,35 (2H, m), 1,37–1,47 (1H, m), 2,90–3,18 (2H, m), 3,50–3,84 (3H, m), 5,13 (2H, s), 5,31 (1H, ddm, J = 53,22, 15,13 Hz), 7,26–7,42 (5H, m).
[Referenzbeispiel 2-7] 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyridin
Man löste 1-[1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-fluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure (3,22 g, 10,48 mmol) in trockenem Acetonitril (80 ml). Nachdem man N,N'-Carbonyldiimidazol (2,55 g, 15,73 mmol) dazugegeben hatte, rührte man das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend blies man Ammoniakgas bei gleicher Temperatur hinein. Dann engte man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Man gab Wasser (80 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform (80 ml × 2) extra hierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löste den Rückstand in tert-Butylalkohol (100 ml) und gab Bleitetraacetat (7,93 g, 15,70 mmol) dazu. Nachdem man 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt hatte, ließ man das flüssige Reaktionsgemisch abkühlen und gab Diethylether (50 ml) und Natriumhydrogencarbonat (10 g) dazu. Dann rührte man das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nachdem man Ethylacetat (150 ml) zu dem Rückstand gegeben hatte, wusch man das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 3:2), was 3,216 g (81,2%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,65–0,74 (1H, m), 0,70–0,84 (1h, m), 0,85–1,00 (2H, m), 1,42 (9H, s), 2,21 (1H, ddm, J = 80,57, 36,14 Hz), 3,08–3,24 (2H, m), 3,48–3,84 (3H, m), 5,02 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 5,15 (1H, brd, J = 53,72 Hz), 7,28–7,38 (5H, m).
[Beispiel 2]; zu Referenzzwecken 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclogropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (1,43 g, 3,78 mmol) in Ethanol (60 ml). Nachdem man 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6%, 1,5 g) dazugegeben hatte, rührte man das Gemisch 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in Dimethylsulfoxid (12 ml) und gab 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,18 g, 3,78 mmol) und Triethylamin (3 ml) dazu. Dann rührte man das Gemisch 3 Tage bei 130°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ abkühlen und verdampfte dann Dimethylsulfoxid. Man löste den Rückstand in Chloroform (80 ml), wusch nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 9:1), wonach man das Eluat unter vermindertem Druck einengte. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 50 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein, wonach man mit Chloroform (100 ml) wusch. Man stellte den pH-Wert dieser wässrigen Lösung mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform (150 m × 3) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und tropfte 1 N Salzsäure (2,0 ml) unter Eiskühlung zu dem Rückstand. Nachdem man 5 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt hatte, engte man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein (azeotrope Destillation mit Ethanol, dreifach). Man kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 230 mg (12,1%) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
Schmelzpunkt: 213–218°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 0,55–0,71 (4H, m), 1–2,35 (1H, m), 3,32 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 25,88, 12,21 Hz), 3,85–3,97 (2H, m), 4,11 (1H, ddm, J = 40,77, 12,45 Hz), 4,97 (1H, dm, J = 70,31 Hz), 5,49 (1H, brd J = 55,18 Hz), 8,27 (1H, d, J = 3,42 Hz).
Elementaranalysedaten: C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·HCl·1·25H₂O
berechnet: C, 50,40; H, 5,33; N, 10,87
gefunden: C, 50,45; H, 5,44; N, 11,21.
[Beispiel 3]; zu Referenzzwecken 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinolin-3-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (400 mg, 1,06 mmol) in Ethanol (20 ml). Nachdem man 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6%, 500 mg) zugegeben hatte, rührte man das Gemisch 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man Dimethylsulfoxid (8 ml) und gab 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (289 mg, 0,88 mmol) und Triethylamin (2 ml) dazu. Dann rührte man das Gemisch 26 Stunden bei 100°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ es abkühlen und verdampfte anschließend Dimethylsulfoxid. Den Rückstand löste man in Chloroform (80 ml) und wusch mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 9:1), wonach man das Eluat unter vermindertem Druck einengte. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (5 ml) zum Rückstand, wonach man 20 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) zugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein, wonach man mit Chloroform (100 ml × 2) wusch. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform extrahierte (200 ml × 3). Die vereinigte organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein und kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 170 mg (42,6%) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
Schmelzpunkt: 211–213°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 0,57–0,74 (4H, m), 1,12–1,27 (1H, m), 1,36–1,48 (1H, m), 2,24 (1H, dm, J = 37,60 Hz), 3,46 (3H, s), 3,53 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 25,40, 12,21 Hz), 3,86–3,94 (2H, m), 4,10 (1H, ddm, J = 42,48, 12,70 Hz), 5,00 (1H, dm, J = 63,97 Hz), 5,49 (1H, brd, J = 54,69 Hz), 8,19 (1H, d, J = 3,91 Hz).
Elementaranalysadaten: als C₂₁H₂₃F₄N₄O₄
berechnet: C, 55,75; H, 5,12; N, 12,38
gefunden: C, 55,78; H, 5,20; N, 12,28.
[Beispiel 4]; zu Referenzzwecken 10-[4-(R)-(1-Aminocyclogropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (913 mg, 2,41 mmol) in Methanol (50 ml). Nachdem man 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55.6%, 1,0 g) zugegeben hatte, rührte man das Gemisch 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (15 ml) und gab 9,10-Difluor-2,3-dihdyro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF₂-chelat (661 mg, 2,01 mmol) und Triethylamin (336 μl, 2,41 mmol) dazu. Dann rührte man das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt hatte, gab man Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Weise ausfallenden gelben Kristalle gewann man durch Filtrieren und wusch mit Wasser. Man suspendierte die erhaltenen Kristalle in einer Lösung (200 ml) aus Methanol:Wasser = 1:1. Nachdem man Triethylamin (4 ml) zugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Man ließ abkühlen und engte dann das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und löste den Rückstand in Chloroform (200 ml) und wusch mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (200 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man tropfte unter Eiskühlung konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 10 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) zugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform (500 ml × 3) extrahierte. Die vereinigte organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 459 mg (56,4%) der im Titel genannten Verbindung als schwachgelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 230–231°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 0,55–0,75 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,25 (1H, dm, J = 36,62 Hz), 3,49 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 26,37, 11,72 Hz), 3,88 (1H, t, J = 8,79 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 40,53, 12,70 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,27 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9,28 Hz), 4,55–4,65 (1H, m), 5,47 (1H, dt, J = 55,17, 3,42 Hz), 7,53 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,33 (1H, s).
[Referenzbeispiel 3-1]
Ethyl-1-acetylcyclopropancarboxylat
Man löste Ethylacetoacetate (100 g, 0,77 mol) in Aceton (500 ml). Zu der erhaltenen Lösung gab man Dibromoethan (361 g, 1,92 mol) und Kaliumcarbonat (266 g, 1,92 mol) und erwärmte das Gemisch 4 Tage unter Rückfluss. Nachdem man Unlösliches abfiltriert hatte, destillierte man das Filtrat unter vermindertem Druck (80°C/8 mmHg), was 78,1 g (65,1%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,47 (4H, s), 2,47 (3H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,33 Hz).
[Referenzbeispiel 3-2]
Ethyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-2-fluor-2-butenoat
Man gab Zinkpulver (156,4 g, 2,39 mmol) zu einer Lösung (1500 ml) von Ethyl-1-acetylcyclopropanecarboxylat (124,5 g, 0,797 mmol) in Benzol. Während man unter Rückfluss erwärmte, gab man eine katalytische Menge Iod dazu. Anschließend tropfte man 1 Stunde eine Lösung von Ethylbromfluoracetat (94,23 ml, 0,797 mol) in Benzol (200 ml) dazu, wonach man 1 Stunde unter Rückfluss erwärmte. Unter Eiskühlung gab man 1 N Salzsäure (1000 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch und rührte das Gemisch 1 Stunde. Die mittels Phasentrennung aufgenommene organische Schicht wusch man nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein und löste den Rückstand in Pyridin (387 ml, 4,78 mol). Nachdem man Thionylchlorid (69,8 ml, 0,957 mol) bei –10°C zugegeben hatte, rührte man das resultierende Gemisch 3 Stunden unter Eiskühlung. Ebenfalls unter Eiskühlung goss man das flüssige Reaktionsgemisch in 1 N Salzsäure (200 ml) und gab Ethylacetat (1500 ml) dazu. Die mittels Phasentrennung aufgenommene organische Schicht wusch man nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löste den Rückstand in Dichlormethan (500 ml). Unter Eiskühlung tropfte man 1,8-Azabicyclo[5.4.0]-7-undecen (131 ml, 0,877 mol) dazu und rührte das resultierende Gemisch dann 17 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man 1 N Salzsäure (2000 ml) und Chloroform (1000 ml) zugegeben hatte, wusch man die durch Phasentrennung aufgenommene organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den auf diese Weise erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 4:1), was 152,78 g (78,5%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung, ein Gemisch aus geometrischen Isomeren (etwa 1:1), trennte man nicht auf, sondern man verwendete es als solches in der sich anschließenden Reaktion.
[Referenzbeispiel 3-3]
(E)-Ethyl-4-brom-3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-2-fluor-2-butenoat
Zu einer Lösung von Ethyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-2-fluor-2-butenoat (152,78 g, 0,625 mol) in Chloroform (1500 ml) gab man N-Bromsuccinimid (111,33 g, 0,625 mol) und eine katalytische Menge von 2,2'-Azobis-(isobutyronitril) und erwärmte das resultierende Gemisch dann 16 Stunden unter Rückfluss. Anschließend kühlte man das flüssige Reakti onsgemisch ab und engte unter vermindertem Druck ein. Nachdem man Benzol (300 ml) dazugegeben hatte, filtrierte man Unlösliches ab und engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ehylacetat = 4:1), was 100,5 g (49,7%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe ölige Substanz ergab. Andererseits erhielt man 75 g (37,1%) (Z)-Ethyl-4-brom-3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-2-fluor-2-butenoat (das geometrische Isomer der im Titel genannten Verbindung) als gelbe ölige Substanz, wenn man ein anderes Elutionsmittel verwendete (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1).
(E)-Isomer:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,52–1,62 (4H, br), 4,11 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,54 (2H, s).

(Z)-Isomer:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,52–1,62 (4H, br), 4,11 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,13 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,08 Hz).

[Referenzbeispiel 3-4]
4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on
Zu einer Lösung von (E)-Ethyl-4-brom-3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-2-fluor-2-butenoat (143 mmol) in Ethanol (1000 ml) gab man Natriumhydrogencarbonat (30,08 g, 358 mmol). Nachdem man 1-(S)-Phenylethylamin (20,31 ml, 158 mmol) bei Raumtemperatur dazugetropft hatte, erwärmte man das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Man kühlte das flüssige Reaktionsgemisch dann ab und filtrierte über Celite. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 2:1), was 36,95 g (81,2%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,22–1,30 (2H, m), 1,55–1,59 (2H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,33 Hz), 3,76 (2H, ddd, J = 128,42, 18,07, 5,37 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,08 Hz), 5,56 (1H, q, J = 7,33 Hz).
[Referenzbeispiel 3-5]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Zu einer Lösung von 4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on (587 mg, 1,85 mmol) in Ethanol (5 ml) gab man Raney-Nickel (R-100, 2 ml). Man rührte das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 5 kg/cm². Anschließend gab man weiter Raney-Nickel (R-100, 3 ml) dazu und rührte weitere 2,5 Stunden unter gleichen Bedingungen. Nachdem man den Katalysator entfernt hatte, indem man über Celite (mit Ethanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 3:1), was 382 mg (64,6%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab. Die ¹H-NMR-Daten dieser Verbindung stimmten mit den Daten zu der in Referenzbeispiel 2-2 erhaltenen Verbindung überein.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,57–0,63 (1H, m), 0,78–0,84 (1H, m), 1,07–1,13 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,09 Hz), 1,23–1,29 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,59 (1H, t, J = 8,30 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 28,81, 8,30 Hz), 3,25 (1H, t, J = 8,30 Hz), 4,00–4,16 (2H, m), 5,15 (1H, dd, J = 52,73, 6,35 Hz), 5,53 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,27–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-6]
4-(S)-(1-Carboxycyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (12,56 g, 39,33 mmol) in Ethanol (120 ml) und tropfte eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (120 ml) dazu. Nachdem man 6 Stunden bei 40°C gerührt hatte, verdampfte man Ethanol unter vermindertem Druck. Den Rückstand wusch man mit Chloroform (100 ml × 2). Unter Eiskühlung säuerte man die abgetrennte wässrige Schicht an, indem man 1 N Salzsäure dazutropfte, und man extrahierte anschließend mit Chloroform (300 ml × 2) und Diethylether (300 ml). Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was 10,24 g (89,4%) der im Titel genannten Verbindung als farblose Nadeln ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,65–0,75 (1H, m), 0,85–0,95 (1H, m), 1,15–1,25 (1H, m), 1,26–1,36 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,01 (1H, dq, J = 27,83, 7,81 Hz), 3,28 (1H, t, J = 7,81 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 52,74, 6,35 Hz), 5,53 (1H, g, J = 7,32 Hz), 7,27–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-7]
4-(R)-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
§ Verfahren mittels Hoffman-Umlagerung:
Zu einer Lösung von 4-(S)-(1-carboxycyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (11,90 g, 40,85 mmol) in Acetonitril (160 ml) gab man 1,1'-Carbonyldiimidazol (13,25 g, 81,70 ml). Man rührte das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann weitere 30 Minuten bei 40°C. Nachdem man das flüssige Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, blies man 30 Minuten Ammoniakgas hinein. Nachdem man das Lösungsmittel abdestilliert hatte, gab man Chloroform (500 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Wasser wusch. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in tert-Butylalkohol (200 ml) und erwärmte auf 70°C. Dann gab man Bleitetraacetat (Reinheit 90% oder mehr, 24,15 g, 49.02 mmol) dazu und erwärmte das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluss. Man kühlte ab und gab dann Natriumhydrogencarbonat dazu, wonach man mit Ethylacetat (300 ml) verdünnte. Dann filtrierte man Unlösliches ab und wusch das Filtrat mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatösung. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, was 10,52 g (71,7%) der im Titel genannten Verbindung ergab.
§ Verfahren mittels Curtius-Umlagerung:
Unter einem Stickstoffgasstrom gab man Toluol (100 ml) zu 4-(S)-(1-Carboxycyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (3,66 g, 12,56 mmol). Danach gab man Triethylamin (3,50 ml, 25,13 mmol) bei Raumtemperatur dazu. Sobald das flüssige Reaktionsgemisch ein homogenes System war, gab man Diphenylphosphorsäureazid (2,71 ml, 12,56 mmol) dazu, rührte das resultierende Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und erwärmte dann zwei Stunden unter Rückfluss. Dann gab man tert-Butylalkohol (100 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch und erwärmte das Gemisch 21 Stunden unter Rückfluss weiter. Man kühlte das flüssige Reaktionsgemisch ab und engte unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 1:1), was 3,30 g (72,5%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,58–0,66 (1H, m), 0,70–0,82 (2H, m), 0,88–0,96 (1H, m), 1,31 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,36–2,52 (1H, m), 2,86 (1H, t, J = 8,30 Hz), 3,32 (1H, t, J = 8,30 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 52,73, 6,35 Hz), 4,99 (1H, s), 5,46 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,27–7,42 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-8]
4-(R)-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
Unter einer Stickstoffatmosphäre tropfte man eine 1 M Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran (120 ml) unter Eiskühlung in eine Lösung von 4-(R)-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in Tetrahydrofuran (120 ml) und rührte das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft hatte, gab man ein Lösungsmittelgemisch (200 ml) aus Ethanol und Wasser (4:1) und Triethylamin (20 ml) zu dem Rückstand, wonach man 2 Stunden unter Rückfluss erwärmte. Dann engte man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und gab Chloroform (400 ml) zu dem Rückstand. Nachdem man mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen hatte, trocknete man die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 1:2), was 7,84 g (99,4%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,54–0,62 (1H, m), 0,70–0,95 (3H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,35 Hz), 1,42 (9H, s), 2,27–2,45 (2H, m), 2,46–2,56 (1H, m), 2,60–2,75 (1H, m), 3,00–3,15 (1H, m), 3,29 (1H, q, J = 6,35 Hz), 5,06 (1H, s), 5,05–5,20 (1H, m), 7,20–7,32 (5H, m).
[Beispiel 5]; für Referenzzwecke
7-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste 4-(R)-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (6,32 g, 18,14 mmol) in Ethanol (150 ml). Nachdem man 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 50,2%, 6,0 g) dazugegeben hatte, rührte man das Gemisch 36 Stunden bei 40°C unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Ethanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in Dimethylsulfoxid (20 ml) und gab 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-chelat (4,37 g, 12,09 mmol) und Triethylamin (5,05 ml, 36,23 mmol) dazu. Dann rührte man das Gemisch 23 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt hatte, gab man Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Weise ausgefallenen Feststoffe gewann man, indem man abfiltrierte und mit Wasser wusch. Den erhaltenen Feststoff suspendierte man in einer Lösung (400 ml) von Methanol:Wasser = 10:1. Nachdem man Triethylamin (20 ml) dazugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Man ließ es abkühlen, engte dann das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und löste den Rückstand in Chloroform (500 ml) und wusch mit einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung (500 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (30 ml) zu dem Rückstand, wonach man 2 Stunden bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (100 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform (500 ml × 4) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein und kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 4,09 g (77,3%) der im Titel genannten Verbindung als schwachgelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 218,5–219,8°C (Zersetzung).
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 0,57–0,74 (4H, m), 1,32–1,45 (1H, m), 1,48–1,60 (1H, m), 2,20–2,38 (1H, m), 3,53–3,58 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,72 (1H, dd, J = 25,88, 13,19 Hz), 3,86–3,93 (1H, m), 4,00–4,18 (2H, m), 5,50 (1H, dm, J = 63,96 Hz), 5,51 (1h, brd, J = 54,68 Hz), 7,68 (1H, d, 14,16 Hz), 8,19 (1H, d, J = 3,91 Hz).
Elementaranalysedaten: als C₂₁H₂₂F₃N₃O₄
berechnet: C, 57,66; H, 5,07; N, 9,61
gefunden: C, 57,52; H, 5,02; N, 9,48.
[Beispiel 6]; zu Referenzzwecken
10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid
Man löste 4-(R)-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (1,12 g, 3,21 mmol) in Ethanol (20 ml). Nachdem man 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 50,2%, 1,12 g) zugegeben hatte, rührte man das Gemisch 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 40°C. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Ethanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (10 ml) und gab 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF₂-chelat (705 mg, 2,14 mmol) und Triethylamin (0,60 ml, 4,29 mmol) dazu. Dann rührte man das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt hatte, gab man Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Weise ausgefallenen gelben Kristalle gewann man mittels Filtrieren und wusch mit Wasser. Man suspendierte die erhaltenen Kristalle in Methanol (Feuchtigkeitsgehalt: 10%, 100 ml). Nachdem man Triethylamin (5 ml) dazugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 14 Stunden unter Rückfluss. Man ließ abkühlen und engte dann das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und löste den Rückstand in Chloroform (200 ml) und wusch mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (200 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltrierf hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 10 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform extrahierte (500 ml × 3). Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und tropfte 1 N Salzsäure (5,0 ml) unter Eiskühlung zu dem Rückstand. Nachdem man 5 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt hatte, engte man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein (azeotrope Destillation mit Ethanol, 3 ×). Man kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 685 mg (68,9%) der im Titel genannten Verbindung als schwachgelbes Pulver ergab.
Schmelzpunkt: 197–199°C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 0,59–0,68 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,39 (1H, dt, J = 29,30, 7,81 Hz), 3,37 (1H, t, J = 7,81 Hz), 3,74–3,90 (3H, m), 3,95 (1H, t, J = 9,76 Hz), 4,36 (1H, d, J = 10,26 Hz), 4,53 (1H, d, J = 11,23 Hz), 4,62 (1H, q, J = 6,84 Hz), 5,34 (1H, brd, J = 54,02 Hz), 7,57 (1H, d, J = 13,67 Hz), 8,35 (1H, s).
Elementaranalysedaten: als C₂₀H₂₁F₂N₃O₄·HCl·1,25H₂O
berechnet: C, 51,73; H, 5,32; N, 9,05
gefunden: C, 51,97; N, 5,34; N, 9,10.
[Beispiel 7]; zu Referenzzwecken
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid
Man löste 4-(R)-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (2,11 g, 6,06 mmol) in Ethanol (40 ml). Nachdem man 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 50,2%, 2,11 g) dazugegeben hatte, rührte man das Gemisch 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Ethanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (6 ml) und gab 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,26 g, 4,04 mmol) und Triethylamin (14 ml) dazu. Man rührte das Gemisch dann 8 Tage bei 150°C auf einem Ölbad in einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ abkühlen und verdampfte anschließend Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck und löste den Rückstand in Chloroform (80 ml) und wusch mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 30 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform extrahierte (500 ml × 3). Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und tropfte 1 N Salzsäure (5,0 ml) unter Eiskühlung zu dem Rückstand. Nachdem man bei gleicher Temperatur 5 Minuten gerührt hatte, engte man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein (azeotrope Destillation mit Ethanol, 3 ×). Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 561 mg (28,8%) der im Titel genannten Verbindung als schwachgelbes Pulver ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 0,55–0,71 (4H, m), 1,10–1,21 (1H, m), 1,46–1,58 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,21–2,35 (1H, m), 3,32 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 25,88, 12,21 Hz), 3,85–3,97 (2H, m), 4,11 (1H, ddm, J = 40,77, 12,45 Hz), 4,97 (1H, dm, J = 70,31 Hz), 5,49 (1H, brd, J = 55,18 Hz), 8,27 (1H, d, J = 3,42 Hz).
Elementaranalysedaten: als C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·HCl·0,5H₂O
berechnet: C, 52,34; H, 5,23; N, 11,63
gefunden: C, 52,32; N, 5,36; N, 11,76.
[Beispiel 8]
8-Amino-10-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Man löste 4-(R)-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (900 mg, 2,58 mmol) in Ethanol (20 ml). Nachdem man 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 50,2%, 900 mg) zugegeben hatte, rührte man das Gemisch 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Ethanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (20 ml) und gab 8-Amino-9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4)benzoxazin-6-carbonsäure (593 mg, 2,00 mmol) und Triethylamin (3 ml) dazu. Dann rührte man das Gemisch 25 Stunden bei 100°C auf einem Ölbad unter einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ abkühlen und verdampfte anschließend Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck und löste den Rückstand in Chloroform (100 ml) und wusch mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 30 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 4) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform extrahierte (500 ml × 3). Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 640 mg (76,0%) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
Schmelzpunkt: 247–250°C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N-NaOD) δ: 0,53–0,68 (4H, m), 1,45 (3H, d, J = 6,98 Hz), 2,18 (1H, dt, J = 36,14, 7,81 Hz), 3,38 (1 H, t, J = 7,81 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 25,63, 12,94 Hz), 3,82 (1H, t, J = 10,01 Hz), 3,99–4,12 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 11,24 Hz), 4,44 (1H, d, J = 6,98 Hz), 5,43 (1H, d, J = 54,69 Hz), 8,13 (1H, s).
Elementaranalysedaten: als C₂₀H₂₂F₂N₄O₄
berechnet: C, 57,14; H, 5,27; N, 13,33
gefunden: C, 56,86; H, 5,26; N, 13,39.
[Referenzbeispiel 4-1] Ethyl-1-acetylcyclobutancarboxylat
Man löste Ethyl-1,1-cyclobutancarboxylat (64,43 g, 374 mmol) in Methylenchlorid (500 ml). Unter Eiskühlung gab man Oxalylchlorid (65,29 ml, 748 mmol) dazu, wonach man eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid dazugab. Dann rührte man das resultierende Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwarf man den Rückstand zweimal zusammen mit Toluol einer azeotropen Destillation, was das Säurechlorid ergab.
Andererseits suspendierte man Kupfer-(I)-iodid (85,52 g, 449 mmol) unter einem Stickstoffgasstrom in Tetrahydrofuran (1 l). Bei –20°C tropfte man eine 1,4 M Lösung (294 ml) von Methyllithium in Diethylether dazu und rührte das Gemisch 1 Stunde bei gleicher Temperatur. Anschließend löste man das oben erwähnte Säurechlorid in Tetrahydrofuran (300 ml) und tropfte dies bei gleicher Temperatur dazu, wonach man 1,5 Stunden rührte. Nach abgelaufener Reaktion brachte man die Reaktionstemperatur zurück auf Raumtemperatur und gab eine 10%ige wässrige Zitronensäurelösung (500 ml) dazu. Nachdem man Tetrahydrofuran verdampft hatte, gab man Ethylacetat (1 l) zu dem Rückstand. Dann filtrierte man Unlösliches ab und wusch den Rückstand nacheinander mit einer 5%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung (300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (300 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwarf man den erhaltenen Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 4:1), was 56,70 g (89%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,82–2,01 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,45–2,55 (4H, m), 4,20–4,24 (2H, m).
[Referenzbeispiel 4-2] Ethyl-1-ethoxycarbonyl-β-hydroxy-β-methylcyclobutylpropanoat
Man löste Ethyl-1-acetylcyclobutancarboxylat (13,79 g, 81 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und gab Zinkpulver (10,59 g) und eine katalytische Menge Iod dazu. Während man unter Rückfluss erwärmte, tropfte man eine Lösung (100 ml) von Ethylbromacetat (13,48 ml, 121 mmol) in Tetrahydrofuran dazu. Dann erwärmte man das flüssige Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluss und ließ es abkühlen. Nachdem man 1 N Salzsäure (100 ml) dazugegeben hatte, verdampfte man das Lösungsmittel und gab Ethylacetat (500 ml) dazu. Man filtrierte Unlösliches ab, wusch mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (300 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, erhielt man die im Titel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute als ölige Substanz.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,24–1,32 (9H, m), 1,73–1,87 (2H, m), 2,21–2,34 (2H, m), 2,41–2,57 (5H, m), 4,16–4,21 (4H, m).
[Referenzbeispiel 4-3] (E)-Ethyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclobutyl)-2-butenoat
Man löste Ethyl-1-ethoxycarbonyl-β-hydroxy-β-methylcyclobutylpropanoat (22,27 g, 86 mmol) in Pyridin (42 ml) und tropfte Thionylchlorid (8,18 ml, 112 mmol) bei –10°C dazu. Nach abgelaufener Reaktion goss man das flüssige Reaktionsgemisch in Eiswasser (250 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (100 ml × 3). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit 1 N Salzsäure (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, löste man den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid (250 ml). Dann tropfte man 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (12,89 ml) bei 0°C dazu und rührte das erhaltene Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf der Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel. Man gab Eiswasser (100 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Ethylacetat (200 ml × 3) extrahierte. Die vereinigte organische Schicht wusch man mit 1 N Salzsäure (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwarf man den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Nexan: Ethylacetat = 4:1), was 16,91 g (82%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,24 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,74–1,80 (2H, m), 1,94–2,04 (1H, m), 2,07 (3H, d, J = 1,47 Hz), 2,12–2,30 (2H, m), 2,12–2,30 (2H, m), 2,50–2,57 (2H, m), 4,13–4,20 (4H, m).
[Referenzbeispiel 4-4] 4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-1-[1-(1S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on
Man löste (E)-Ethyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclobutyl)-2-butenoat (16,91 g, 70 mmol) in Chloroform (180 ml) und gab N-Bromsuccinimid (12,53 g, 70 mmol) und eine katalytischen Menge Azobisisobutyronitril dazu. Man erwärmte das erhaltene Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss. Nach Ablauf der Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel und gab Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) zu dem Rückstand. Dann filtrierte man Unlösliches ab und engte das Filtrat ein. Den Rückstand löste man in Ethanol (100 ml) und gab Natriumhydrogencarbonat (11,82 g, 140 mmol) dazu. Dann tropfte man (S)-Phenylethylamin (9,87 ml, 77 mmol) bei Raumtemperatur dazu. Nach Ablauf der Reaktion erwärmte man das resultierende Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Nach Ablauf der Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel und gab Methylenchlorid (300 ml) zu dem Rückstand. Man filtrierte Unlösliches ab und verdampfte das Lösungsmittel. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand unterwarf man einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 1:1), was 19,57 g (43%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,74–1,80 (2H, m), 1,59 (3H, d, J = 6,84 Hz), 1,84–2,01 (2H, m), 2,15–2,28 (2H, m), 2,60–2,69 (2H, m), 3,56 (2H, d, J = 9,04 Hz), 3,88 (2H, d, J = 9,04 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,32 Hz), 5,50–5,59 (1H, m), 6,03 (2H, s), 7,26–7,35 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-5] 4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-1-[(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Man löste 4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-1-[(S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on (9,57 g, 31 mmol) in Ethanol (150 ml) und gab Platinoxid (230 mg) dazu. Man rührte das erhaltene Gemisch 18 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion filtrierte man das flüssige Reaktionsgemisch ab und engte ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand unterwarf man dreimal einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 1:1), was 2,3 g (24%) eines optischen Isomers A der im Titel genannten Verbindung und 7,1 g (74%) eines weiteren optischen Isomers B davon jeweils als ölige Substanz ergab.
Optisches Isomer A:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,26 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,49 (2H, d, J = 7,32 Hz), 1,83–1,95 (4H, m), 2,38–2,54 (4H, m), 2,66–2,74 (1H, m), 3,01 (1H, t, 8,30 Hz), 3,14 (1H, d, J = 5,86, 9,77 Hz), 4,09–4,18 (2H, m), 5,48 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,27–7,35 (5H, m).

Optisches Isomer B:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,52 (2H, d, J = 7,33 Hz), 1,68–1,92 (4H, m), 2,23–2,43 (3H, m), 2,50–2,57 (1H, m), 2,73–2,86 (2H, m), 3,37 (1H, t, J = 8,30 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,32 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,24–7,35 (5H, m).

[Referenzbeispiel 4-6] trans-4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B
Man löste Diisopropylamin (2,55 ml, 18,2 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml). Nachdem man die Lösung auf –78°C abgekühlt hatte, tropfte man eine 1,63 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (11,2 ml, 18,2 mmol) 10 Minuten dazu. Dann rührte man das flüssige Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0°C und kühlte auf –78°C ab. Anschließend tropfte man eine Lösung (30 ml) von 4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 4,42 g, 14,01 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 15 Minuten dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 1 Stunde bei –78°C. Dann tropfte man 5 Minuten eine Lösung (25 ml) von N-Fluorbenzoldisulfonimid (7,07 g, 22,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 30 Minuten bei –78°C und erwärmte dann auf Raumtemperatur, wonach man weitere 20 Minuten rührte. Unter Eiskühlung gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch. Nachdem man Tetrahydrofuran verdampft hatte, extrahierte man die wässrige Schicht mit Ethylacetat (200 ml × 2). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit Wasser (200 ml × 3), trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 1:1), was 3,88 g (83%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,14 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,57 (2H, d, J = 6,83 Hz), 1,88–2,08 (4H, m), 2,33–2,58 (3H, m), 2,81–2,92 (1H, m), 3,42 (1H, t, J = 9,77 Hz), 3,93–4,07 (2H, m), 5,18 (1H, dd, J = 6,83, 53,22 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,25–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-7] cis-4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B
Man löste Diisopropylamin (2,97 ml, 21,19 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml). Nachdem man die Lösung auf –78°C abgekühlt hatte, tropfte man 5 Minuten eine 1,63 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (10,8 ml, 17,60 mmol) dazu. Dann rührte man das flüssige Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0°C und kühlte auf –78°C ab. Anschließend tropfte man 5 Minuten eine Lösung (30 ml) von trans-4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 4,71 g, 14,13 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 3 Minuten bei –78°C. Dann tropfte man es 5 Minuten in eine Lösung (40 ml) von 2,6-Di-tertbutylphenol (4,37 g, 21,18 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 10 Minuten bei –78°C und gab eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) dazu. Anschließend brachte man das flüssige Reaktionsgemisch zurück auf Raumtemperatur und nahm die organische Phase auf. Man extrahierte die wässrige Schicht mit Chloroform (100 ml × 2). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit Wasser (100 ml × 2), trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie, was 1,96 g (42%) der Ausgangsverbindung (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 2:1) und 1,79 g (38%) der im Titel genannten Verbindung (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 3:2) jeweils als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,22 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,56–1,58 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,84–2,42 (6H, m), 2,83–2,97 (1H, m), 3,15–3,24 (1H, m), 3,36–3,43 (1H, m), 4,11–4,17 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 6,83, 52,24 Hz), 5,56 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,26–7,36 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-8] cis-4-(1-Carboxycyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste cis-4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (opti sches Isomer B; 1,79 g, 5,37 mmol) in Methanol (10 ml) und tropfte eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 40°C und verdampfte dann Methanol unter vermindertem Druck. Man gab Wasser (50 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform (100 ml) wusch. Die auf diese Weise abgetrennte wässrige Schicht säuerte man an, indem man 1 N Salzsäure dazutropfte, und man extrahierte dann mit Chloroform (100 ml × 2). Man wusch die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was die im Titel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute als Rohprodukt ergab.
[Referenzbeispiel 4-9] cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste cis-4-(1-Carboxycyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 1,92 g, 6,29 mmol) in trockenem Acetonitril (30 ml) und gab N,N'-Carbonyldiimidazol (1,33 g, 8,20 mmol) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 60°C. Dann leitete man Ammoniakgas 10 Minuten bei Raumtemperatur ein. Nachdem man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt hatte, gab man Wasser (100 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform wusch (100 ml × 2). Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in tert-Butylalkohol (50 ml). Nachdem man Bleitetraacetat (6,32 g, 14,25 mmol) dazugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss. Man ließ dann das flüssige Reaktionsgemisch abkühlen, wonach man Diethylether (50 ml) und Natriumhydrogencarbonat (6 g) dazugab. Anschließend rührte man es 10 Minuten bei Raumtemperatur und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und gab Ethylacetat (100 ml) zu dem Rückstand. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wusch man mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was 1,74 g (65%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,40 (9H, s), 1,92–2,21 (6H, m), 3,04–3,12 (1H, m), 3,31–3,38 (1H, m), 4,87 (1H, brs), 5,01 (1H, dd, J = 5,86, 52,73 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,30–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-10] cis-1-[1-(S)-Phenylethyl]-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 1,74 g, 4,62 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml). Bei 0°C gab man Boran-Tetrahydrofuran-Komplexsalz (13,86 ml) dazu und rührte das resultierende Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur. Nach abgelaufener Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel und gab Wasser (50 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform (100 ml × 2) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in 80% wasserhaltigem Methanol (40 ml). Nachdem man Triethylamin (10 ml) dazugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwart man den erhaltenen Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 2:1), was 1,13 g (67%) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,37 (3H, d, J = 6,35 Hz), 1,44 (9H, s), 1,65–2,58 (7H, m), 2,70–2,92 (4H, m), 3,27–3,32 (1H, m), 5,14 (1H, brd), 5,53 (1H, brs), 7,22–7,33 (5H, m).
[Beispiel 9]; zu Referenzzwecken 5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclobutyl)-3-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (optisches Isomer B)
Man löste cis 1-[1-(S)-Phenylethyl]-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidin (optisches Isomer B; 1,13 g, 3,12 mmol) in Ethanol (20 ml). Nachdem man 10%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6%, 1,0 g), rührte man das Gemisch 18 Stunden bei 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (10 ml) und gab 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4- oxochinolin-3-carbonsäure (1,18 g, 3,78 mmol) und Triethylamin (5 ml) dazu. Dann rührte man das Gemisch 4 Tage bei 140°C in einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ es abkühlen, verdampfte anschließend Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck und löste den Rückstand in Chloroform (50 ml) und wusch nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäurelösung (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 9:1) und engte das Eluat unter vermindertem Druck ein. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (5 ml) zu dem Rückstand, wonach man 30 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Man wusch das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (100 ml) und stellte seinen pH-Wert mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform (150 ml × 3) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigte den Rückstand durch präparative TLC (entwickelt mit einem Gemisch aus Chloroform: Methanol:Wasser = 7:3:1), was die im Titel genannte Verbindung als Rohprodukt ergab. Nachdem man aus Ethanol/Ether umkristallisiert hatte, erhielt man 157 mg (17%) der im Titel genannten Verbindung.
Schmelzpunkt: 177–184°C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,16–2,34 (13H, m), 2,47–2,60 (1H, m), 3,35 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,53 (1H, q, J = 12,21 Hz), 3,78–3,83 (1H, m), 4,09–4,21 (2H, m), 4,76–4,95 (1H, m), 5,42 (1H, dt, J = 3,41, 55,18 Hz), 6,53 (2H, brs), 8,60 (1H, d, J = 3,41 Hz).
Elementaranalysadaten: als C₂₂H₂₅F₃N₄O₃·0,5H₂O
berechnet: C, 57,51; H, 5,70; N, 12,19
gefunden: C, 57,59; H, 5,52; N, 11,89.
[Akute Toxizität]
Man verabreichte eine Lösung von 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (als cis abgekürzt) (Beispiel 2) oder 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (als trans abgekürzt) in destilliertem Wasser zur Injektion intravenös an männliche Slc:ddy-Mäuse (5 Mäuse pro Gruppe) und beobachtete die Symptome. Man erhielt folgende Ergebnisse.
Resultate
Man erhielt die gleichen Ergebnisse für andere Verbindungen (Beispiele 1, 3, 4, 5, 8 und 9) der vorliegenden Erfindung bei einer Dosis von 150 mg/kg in dem oben beschriebenen Test.
Gewerbliche Anwendbarkeit:
Wegen ihrer exzellenten antimikrobiellen Aktivität und Sicherheit, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel brauchbar.

Claims

Verbindung der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Parfialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, und X² und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom stehen, mit der Maßgabe, dass A² und A³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden, sind, eine Partialstruktur der folgenden Formel: >C=C(A¹=)-N(R⁸)- oder eine Partialstruktur der folgenden Formel: >N-C(A¹=)=C(R⁸)- bilden können; und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht, mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind: 5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclopropyl)-3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure- Hydrochlorid; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure; 7-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-(cis-4-(1-aminocyclobutyl)-3-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (Ia), deren Salze und Hydrate davon:
worin R¹, R², R⁴, n und Q jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q in der Formel (I) eine Struktur der folgenden Formeln aufweist, deren Salze und Hydrate davon:
worin R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, X¹ und Y jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q in der Formel (I) eine Struktur der folgenden Formel aufweist, ihre Salze und Hydrate davon:
worin R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹, X¹ und Y jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin Q in der Formel (I): eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-10-yl-Gruppe; eine 8-Amino-6-carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe; eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; oder eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe ist.
Verbindung der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eins Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁸ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Parfialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, und X² und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Verbindung der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; R¹⁰ für eine Aminogruppe, die einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Verbindung der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁸ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, worin R⁸ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden können, die gegebenenfalls ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere, unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Verbindung der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel:
steht, R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹⁰ für eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Aminogruppe einen oder mehrere unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A¹ für eine Partialstruktur der folgenden Formel (II):
steht, worin X² und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts eine cyklische Struktur bilden, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ein die Struktur bildendes Atom enthält und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweist; und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin Q in der Formel (I) eine 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure-Struktur bildet.
Verbindung nach Anspruch 10, worin die Struktur einen 3-(S)-Methyl-Substituenten aufweist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin Q in der Formel (I) eine 8-Amino-6-carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-10-yl-Gruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin der Substituent R⁴ ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin n = 1 oder 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom ist und n = 1 oder 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin der Substituent R⁸: eine Halogencyclopropylgruppe eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe; ein stereochemisch reiner Substituent; eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe; oder eine (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin der Substituent X¹ ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin die Substituenten X¹ und X² jeweils ein Halogenatom sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin R¹⁰ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die stereochemisch rein ist, ihre Salze und Hydrate davon.
8-Amino-10-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, ihre Salze und Hydrate davon.
Arzneimittel, das als aktiven Inhaltsstoff wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, Hydrate davon, Salze der Verbindung oder Hydrate der Salze enthält.
Antimikrobielles Mittel, das als aktiven Inhaltsstoff wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, Hydrate davon, Salze der Verbindung oder Hydrate der Salze enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung infektiöser Erkrankungen.
Verbindung der folgenden Formel (VI), ihre Salze und Hydrate davon:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe steht; R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen und Säureadditionssalze davon ausgeschlossen sind: cis-4-(1-Aminocyclopropyl)-3-(hydroxymethylpyrrolidin); 4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin; cis-4-(1-Aminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidin; wobei in diesen Verbindungen die Aminogruppe geschützt sein kann.
Verbindung nach Anspruch 25, worin der Substituent R⁴ ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist.
Verbindung der folgenden Formel (VI), ihre Salze und Hydrate davon:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe steht; R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht.
Verbindung der folgenden Formel (VII), ihre Salze und Hydrate davon:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe steht; R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguation stehen; R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; und Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht, die ausgewählt ist unter gegebenenfalls substituierten Alkoxylcarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Acylgruppen, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkyl gruppen und substituierten Silylgruppen, mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind: 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin; cis-1-[1-(S)-Phenylethyl]-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidin.
Verbindung der folgenden Formel (VII), ihre Salze und Hydrate davon:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe steht; R² für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; R⁴ für eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit der Maßgabe, dass die Alkylgruppe einen oder mehrere, unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann und R⁴ und der Substituent am Pyrrolidinring der folgenden Formel:
in cis-Konfiguration stehen; R⁶ and R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht; und Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht, die ausgewählt ist unter gegebenenfalls substituierten Alkoxylcarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Acylgruppen, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppen und substituierten Silylgruppen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 25 bis 29, worin n = 1 oder 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 25 oder 28, worin der Substituent R⁴ ein Fluoratom und n = 1 oder 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 25 bis 31, worin die Schutzgruppe der Aminogruppe ausgewählt ist unter gegebenenfalls substituierten Alkoxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkyloxycarbonylgruppen, gegebenenfalls substituierten Acylgruppen, gegebenenfalls substituierten Acylgruppen, gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppen und substituierten Silylgruppen.