DE69729213T2

DE69729213T2 - Tricyclische aminderivate

Info

Publication number: DE69729213T2
Application number: DE69729213T
Authority: DE
Inventors: Makoto Edogawa-ku TAKEMURA; Hisashi Edogawa-ku TAKAHASHI; Kenichi Edogawa-ku KIMURA; Rie Edogawa-ku MIYAUCHI; Hitoshi Edogawa-ku OHKI; Katsuhiro Edogawa-ku KAWAKAMI
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2017-10-24
Also published as: EP0947513B1; US6586604B2; TW491849B; AU4723197A; EP0947513A4; CN1242011A; US20010037030A1; WO1998018783A1; PT947513E; ES2221040T3; KR100531967B1; DE69729213D1; EP0947513A1; DK0947513T3; CN1103769C; ATE267191T1; US6384050B1; KR20000052784A

Description

Gewerbliches Umfeld
Diese Erfindung betrifft eine antimikrobielle Verbindung, die für Menschen, Tiere oder Fische als Wirkstoff oder als antimikrobielles Konservierungsmittel brauchbar ist, sowie ein antimikrobielles Mittel oder eine antimikrobielle Zubereitung, welche die Verbindungen enthält.
Hintergrund
Seit der Entdeckung von Norfloxacin wurde die antimikrobielle Wirksamkeit und Pharmakokinetik von antimikrobiellen Mitteln auf Basis synthetischer Chinolone verbessert, und es sind viele Verbindungen für die klinische Verwendung als chemotherapeutisches Mittel mit Wirksamkeit bei fast sämtlichen systemischen infektiösen Erkrankungen auf den Markt gebracht worden.
Neuerdings haben allerdings Bakterien mit geringer Sensitivität gegenüber den antimikrobiellen Mitteln auf Basis synthetischer Chinolone im klinischen Bereich zugenommen. Beispielsweise treten verstärkt Bakterien auf, die nicht nur gegen andere Wirkstoffe als antimikrobielle Mittel auf Basis synthetischer Chinolone resistent sind, sondern auch eine geringe Sensitivität gegenüber antimikrobiellen Mitteln auf Basis synthetischer Chinolone aufweisen; hier kann beispielhaft auf Staphylococcus aureus, welches gegenüber β-Lactam-Antibiotika insensitiv ist (MRSA), verwiesen werden. Deswegen gibt es für den klinischen Bereich nach wie vor eine starke Nachfrage nach wirksameren Wirkstoffen.
Desweiteren hat sich herausgestellt, dass antmikrobielle Mittel auf Basis synthetischer Chinolone bei einer kombinierten Verwendung mit einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel dazu neigen, Krämpfe hervorzurufen, oder Nebenwirkungen nach sich ziehen, wie Phototoxizität. Deswegen hat man nach der Entwicklung sicherer antimikrobieller Mittel auf Basis synthetischer Chinolone gesucht.
Offenbarung der Erfindung
Angesichts dessen wurden erfindungsgemäß ausgiebige Untersuchungen durchgeführt, um exzellente Verbindungen, die obigen Anforderungen genügen, zur Verfügung zu stellen. Schließlich wurde gefunden, dass tricyclische Aminderivate der unten gezeigten Formel (I) und ihre Salze und Hydrate davon eine hohe antimikrobielle Aktivität gegen ein breites Feld grampositiver Bakterien und gramnegativer Bakterien aufweisen, insbesondere auf Chinolon-resistente Bakterien, MRSA eingeschlossen, eine starke antimikrobielle Aktivität ausüben und ebenfalls eine zufriedenstellende Pharmakokinetik und Sicherheit bieten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der unten gezeigten Formel (I) und ihre Salze und Hydrate davon:
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, stehen;
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht)
oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht;
n für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht; und
Q eine Partialstruktur der Formel
besitzt,
(worin R¹¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann;
R¹³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann;
X² für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II)
steht,
worin X³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und
X³ und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann;
A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom stehen, mit der Maßgabe, dass A², A³ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Partialstruktur: >C=C(A¹=)-N(R¹¹)- oder eine Partialstruktur: >N-C(A¹=)=C(R¹¹)- bilden,
wobei > bedeutet, dass das Kohlenstoffatom oder das Stickstoffatom zwei Bindungen aufweist (im Folgenden mit derselben Bedeutung);
und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe gebildete Phenylalkylgruppe steht).
Die vorliegende Erfindung betrifft auch:

(1) die Verbindung der Formel (I), worin Q eine Struktur der Formel:
oder eine Struktur der Formel:
besitzt, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(2) die Verbindung der Formel (I), worin Q eine Struktur der Formel:
besitzt, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(3) die Verbindung der Formel (I), worin Q eine 9-Fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-10-yl-Gruppe der Formel:
ist, oder ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(4) die Verbindung der Formel (I), worin Q eine 6-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-7-yl-Gruppe der Formel:
ist, oder ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(5) die Verbindung der Formel (I), worin Q eine 6-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-7-yl-Gruppe der Formel:
ist, oder ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(6) die Verbindung der Formel (I), worin Q eine 5-Amino-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-7-yl-Gruppe der Formel:
ist, oder ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(7) die Verbindung der Formel (I), worin X¹ eine Partialstruktur der Formel:
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(8) die Verbindung der Formel (I), worin R⁸ und R⁹ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, und m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(9) die Verbindung der Formel (I), worin n = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(10) die Verbindung der Formel (I), worin n = 1 ist und X¹ eine Partialstruktur der Formel:
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(11) obige Verbindung, worin R⁸ und R⁹ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(12) obige Verbindung, worin m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes
(13) obige Verbindung, worin R⁸ und R⁹ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(14) obige Verbindung, nämlich eine stereochemisch reine Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(15) obige Verbindung, worin R¹¹ eine Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(16) obige Verbindung, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(17) obige Verbindung, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ein stereochemisch reiner Substituent ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(18) obige Verbindung, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(19) obige Verbindung, worin das Halogenatom der Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ein Fluoratom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(20) obige Verbindung, worin jeder der Reste R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(21) obige Verbindung, worin n = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(22) die Verbindung der Formel (I), worin X¹ eine Partialstruktur der Formel
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(23) obige Verbindung, worin R⁸ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom sind, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(24) obige Verbindung, worin R⁸ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom sind und m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(25) obige Verbindung, worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(26) ein Arzneimittel, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass es die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, als aktiven Inhaltsstoff enthält;
(27) ein antimikrobielles Mittel, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass es die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, als aktiven Inhaltsstoff enthält;
(28) ein Behandlungsmittel für eine infektiöse Erkrankung, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass es die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, als aktiven Inhaltsstoff enthält;
(29) ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, verabreicht;
(30) ein Verfahren zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, verabreicht;
(31) ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, als aktiven Inhaltsstoff compoundiert;
(32) ein Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, als aktiven Inhaltsstoff compoundiert;
(33) ein Verfahren zur Herstellung eines Behandlungsmittels, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man die oben beschriebene Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes, als aktiven Inhaltsstoff compoundiert;
(34) die Verwendung der oben beschriebenen Verbindung, eines Salzes oder Hydrats davon, oder eines Hydrats des Salzes, zur Herstellung eines Arzneimittels;
(35) die Verwendung der oben beschriebenen Verbindung, eines Salzes oder Hydrats davon, oder eines Hydrats des Salzes, zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels;
(36) die Verwendung der oben beschriebenen Verbindung, eines Salzes oder Hydrats davon, oder eines Hydrats des Salzes, zur Herstellung eines Behandlungsmittels für eine infektiöse Erkrankung;
(37) eine Verbindung der Formel
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einer Halogengruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; n für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht; und Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes, worin
(38) die Amino-Schutzgruppe eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Acylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppe, und einer Silylgruppe, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(39) obige Verbindung, worin die Amino-Schutzgruppe eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer t-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(40) obige Verbindung, worin R¹¹¹ und Q' nicht für die gleiche Schutzgruppe stehen, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(41) obige Verbindung, worin n = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(42) obige Verbindung, worin jeder der Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(43) obige Verbindung, worin X¹ eine Partialstruktur der Formel:
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(44) obige Verbindung, worin m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(45) eine Verbindung der Formel:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einer Halogengruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; und n für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes, worin
(46) die Amino-Schutzgruppe eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Acylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppe, und einer Silylgruppe, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(47) obige Verbindung, worin die Amino-Schutzgruppe eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer t-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(48) obige Verbindung, worin n = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(49) obige Verbindung, worin jeder der Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(50) obige Verbindung, worin X¹ eine Partialstruktur der Formel:
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(51) obige Verbindung, worin m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes;
(52) ein Verfahren zur Herstellung einer Chinolon-Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung der folgenden Formel:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einer Halogengruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht; und Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht; einem Salz oder Hydrat davon, oder einem Hydrat des Salzes Q' entfernt und die resultierende Verbindung wie erhalten oder gewünschtenfalls isoliert und aufgereinigt mit einer Verbindung der Formel (III):
worin X² für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; X⁴ für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; Y¹ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe, oder eine borhaltige Gruppe der Formel (IV): -B(Y¹¹)Y¹² (IV)(worin Y¹¹ und Y¹² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) steht; R¹¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, einen Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; R¹³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato men, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II)
steht, (worin X³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und X³ und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; oder mit einer Verbindung der Formel (V):
worin X², X⁴, R¹¹, R¹², R¹³, A¹ und Y wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base umsetzt und gewünschtenfalls eine Schutzgruppe entfernt.
(53) ein Verfahren zur Herstellung einer Chinolon-Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (VI):
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; und n für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht; ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes mit einer Verbindung der Formel (III):
worin X² für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; X⁴ für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; Y¹ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe, oder eine borhaltige Gruppe der Formel (IV): -B(Y¹¹)Y¹² (IV)(worin Y¹¹ und Y¹² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) steht; R¹¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, einen Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; R¹³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II)
steht, (worin X³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und X³ und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoff atom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; oder mit einer Verbindung der Formel (V):
worin X², X⁴, R¹¹, R¹², R¹³, A¹ und Y wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base umsetzt und gewünschtenfalls eine Schutzgruppe entfernt; und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden unter Bezugnahme auf ihre Substituenten beschrieben.
Die Substituenten R¹ und R² stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wozu vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe gehören.
Weist die Alkylgruppe als Substituent eine Hydroxylgruppe auf, kann die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entweder geradkettig oder verzweigt sein, und die Hydroxylgruppe sitzt vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe. Die Hydroxyl-substituierte Alkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome, wozu vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe und eine 3-Hydroxypropylgruppe gehören.
Weist die Alkylgruppe als Substituent ein Halogenatom auf, kann die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entweder geradkettig oder verzweigt sein, und das Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluoratom. Die Anzahl an Fluorsubstituenten ist beliebig und reicht von einer Monosubstitution bis zur Perfluorsubstitution. Halogen-substituierte Alkylgruppen sind beispielsweise eine Monofluormethylgruppe, Halogen-substituierte Alkylgruppen sind beispielsweise eine Monofluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluormethylgruppe.
Weist die Alkylgruppe als Substituent eine Alkylthiogruppe auf, kann die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entweder geradkettig oder verzweigt sein, und die Alkylthiogruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Zu Alkylthio-substituierten Alkylgruppen gehören vorzugsweise eine Alkylthiomethylgruppe, eine Alkylthioethylgruppe und eine Alkylthiopropylgruppe, wobei die Alkylthiogruppe vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweist. Noch bevorzugter sind eine Methylthiomethylgruppe, eine Ethylthiomethylgruppe und eine Methylthioethylgruppe.
Weist die Alkylgruppe als Substituent eine Alkoxylgruppe auf, kann die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entweder geradkettig oder verzweigt sein, und die Alkoxylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Zu Alkoxyl-substituierten Alkylgruppen gehören vorzugsweise eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkoxyethylgruppe und eine Alkoxypropylgruppe, worin die Alkoxylgruppe vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweist. Noch bevorzugter sind eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe und eine Methoxyethylgruppe.
Der Substituent R³ steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, der ausgewählt ist unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Das Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann entweder geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe gehören.
Die Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann entweder geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Methoxylgruppe und eine Ethoxylgruppe gehören.
Die Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann entweder geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Methylthiogruppe oder eine Ethylthiogruppe gehören.
Weist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent eine Hydroxylgruppe auf, kann die Alkylgruppe entweder geradkettig oder verzweigt sein, und die Hydroxylgruppe sitzt vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe. Zu Hydroxyl-substituierten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gehören vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe und eine 3-Hydroxypropylgruppe.
Das Halogenatom der Halogen-substituierten Alkylgruppe ist vorzugsweise ein Fluor- oder ein Chloratom, wobei ein Fluoratom besonders bevorzugt ist. Die Alkylgruppe kann entweder geradkettig oder verzweigt sein.
Jeder Alkylteil der Alkoxyl-substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein. Eine Alkoxymethylgruppe oder eine Alkoxyethylgruppe ist bevorzugt. Noch bevorzugter sind eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe und eine 2-Methoxyethylgruppe.
Die Substituenten R⁴ und R⁵ stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom oder einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Das Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann entweder geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe gehören.
Die Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann entweder geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Methoxylgruppe und eine Ethoxylgruppe gehören.
Die Hydroxyl-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann entweder geradkettig oder verzweigt sein, und die Hydroxylgruppe sitzt vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe. Zu Hydroxyl-substituierten Alkylgruppen gehören vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe und eine 3-Hydroxypropylgruppe.
Das Halogenatom der Halogen-substituierten Alkylgruppe ist vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, wobei ein Fluoratom besonders bevorzugt ist. Die Alkylgruppe kann entweder geradkettig oder verzweigt sein.
Jeder Alkylteil der Alkoxyl-substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein. Eine Alkoxymethylgruppe oder eine Alkoxyethylgruppe ist bevorzugt. Noch bevorzugter sind eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe und eine 2-Methoxyethylgruppe.
Die Substituenten R⁶ und R⁷ stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe gehören.
X¹ steht für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 steht,
oder eine Partialstruktur:
worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
X¹ ist vorzugsweise eine Partialstruktur:
worin R⁸, R⁹ und m wie oben definiert sind.
R⁸ und R⁹ sind vorzugsweise ein Wasserstoffatom, und m ist vorzugsweise 1.
n ist vorzugsweise eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2, wobei 1 noch bevorzugter ist.
Q steht für eine Partialstruktur der Formel:
In obiger Formel stehen A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom mit der Maßgabe, dass A², A³ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, so mit einander verknüpft sind, dass eine Partialstruktur: >C=C(A¹=)-N(R¹¹)- oder eine Partialstruktur: >N-C(A¹=)=C(R¹¹)- gebildet wird.
Q steht vorzugsweise für eine kondensierte heterocyclische Struktur der Formel:
oder der Formel:
Der Substituent R¹¹ steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist besonders bevorzugt eine Ethylgruppe. Zu den Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gehören vorzugsweise eine Vinylgruppe und eine 1-Isopropenylgruppe. Die Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine 2-Fluorethylgruppe. Die Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise eine Cyclopropylgruppe. Der Substituent an der Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise ein Halogenatom, wobei ein Fluoratom bevorzugt ist.
Zu den substituierten oder unsubstituierten Arylgruppen gehören eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor und Brom), einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen etc. Zu den substituierten oder unsubstituierten Arylgruppen gehören vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe und eine 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe.
Die Heteroarylgruppe ist ein Substituent, der von einer 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen aromatischen Verbindung, die wenigstens ein unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom enthält, abgeleitet ist, wozu eine Pyridylgruppe und eine Pyrimidylgruppe gehören. Zu den Substituenten an der Heteroarylgruppe gehören vorzugsweise eine Alkylgruppe und ein Halogenatom.
Die Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe. Die Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Methylaminogruppe.
Der Substituent R¹¹ steht vorzugsweise für eine Cycloalkylgruppe oder eine Halogencycloalkylgruppe, noch bevorzugter für eine Cyclopropylgruppe oder eine 2-Halogencyclopropylgruppe, wobei das Halogenatom vorzugsweise ein Fluoratom ist.
Der Substituent R¹² steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder R¹¹ und R¹² können zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts (nämlich dem Stickstoffatom, an das R¹¹ gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das R¹² gebunden ist) eine ringförmige Kohlenwasserstoffstruktur bilden. Der gebildete Ring kann im Ring ein Schwefelatom enthalten. Der Ring kann mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Der Ring kann 4- bis 6-gliedrig, und gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt sein. Zu den auf diese Weise gebildeten kondensierten Ringstrukturen gehören die folgenden Strukturen:
Der Substituent X² steht für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom. Das Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluoratom. X² ist vorzugsweise ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom.
Der Substituent R¹³ steht für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe gehören. Die Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Vinylgruppe gehört. Die Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein, wozu vorzugsweise eine Ethinylgruppe gehört. Das Halogen der Halogenmethylgruppe ist vorzugsweise ein Fluoratom. Die Halogenmethylgruppe kann 1 bis 3 Halogenatome aufweisen. Die Alkoxylgruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe.
Der Substituent R¹³ steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, wobei eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Aminogruppe noch bevorzugter ist.
Ist der Substituent R¹³ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Thiolgruppe, kann er mit einer herkömmlicherweise verwendeten Schutzgruppe geschützt sein.
Zu speziellen Beispielen der Schutzgruppe gehören (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen, z. B. eine t-Butoxycarbonylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methyloxybenzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; (substituierte) Acylgruppen, z. B. eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe und eine Benzoylgruppe; (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen, z. B. eine t-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und eine Triphenylmethylgruppe; (substituierte) Ethergruppen, z. B. eine Methoxymethylgruppe, eine t-Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; und (Alkyl- und/oder Aralkyl)-substituierte Silylgruppen, z. B. eine Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe und eine t-Butyldiphenylsilylgruppe. Der Begriff "substituiert" in Klammern wie hier verwendet meint substituiert oder unsubstituiert (nachfolgend das gleiche). Die Verbindungen mit dem auf diese Art und Weise geschützten Substituenten sind insbesondere als Zwischenprodukte für die Synthese brauchbar.
Ist A¹ eine Partialstruktur der Formel (II):
steht X³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wozu vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe gehören. Die Alkenylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wozu vorzugsweise eine Vinylgruppe gehört. Die Alkinylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wozu vorzugsweise eine Ethinylgruppe gehört. Die Halogenmethylgruppe kann 1 bis 3 Halogenatome aufweisen, wobei es sich bei dem Halogenatom vorzugsweise um ein Fluoratom handelt. Die Alkoxylgruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und ist vorzugsweise eine Methoxylgruppe. Die Halogenmethoxylgruppe kann 1 bis 3 Halogenatome aufweisen, wobei es sich bei dem Halogenatom vorzugsweise um ein Fluoratom handelt.
Von diesen Substituenten sind eine Alkylgruppe und eine Alkoxylgruppe bevorzugt. Noch bevorzugter sind eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe. Diese sind insbesondere dann bevorzugt, wenn Q eine Partialstruktur der Formel
ist.
X³ und R¹¹ können zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts (nämlich unter Hinzunahme des Kohlenstoffatoms, an das X³ gebunden ist, und des Stickstoffatoms, an das R¹¹ gebunden ist) eine ringförmige Kohlenwasserstoffstruktur bilden. Dieser Ring hat eine Größe eines 4- bis 6-gliedrigen Rings und kann gesättigt, partial gesättigt oder ungesättigt sein. Der Ring kann ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als Ring bildendes Atom enthalten. Der Ring kann auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen. Zu den auf diese Art und Weise gebildeten kondensierten Ringstrukturen gehören die folgenden
Von den kondensierten Ringen ist eine 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-10-yl-Gruppe, insbesondere die 3(S)-Methyl-Form davon, bevorzugt.
Q steht vorzugsweise für eine Partialstruktur der Formel:
Noch bevorzugter steht Q für obige Struktur, in der A¹ eine Partialstruktur der Formel (II) ist.
Ist Q die oben gezeigte Partialstruktur, wobei A¹ die Partialstruktur der Formel (II) ist, werden R¹³ und X³ in Kombination vorzugsweise so gewählt, dass R¹² für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom stehen. Gemäß einer weiteren bevorzugten Kombination stehen R¹³ für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe und X³ für eine Methylgruppe, eine Methoxylgruppe, eine Difluormethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom. Eine besonders bevorzugte Kombination ergibt sich dann, wenn R¹³ für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe und X³ für eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe stehen.
In obigen Fällen ist X² vorzugsweise ein Fluoratom.
Sind X² und X³ jeweils ein Halogenatom, ist X² vorzugsweise ein Fluoratom, und ist X³ vorzugsweise ein Fluor- oder ein Chloratom.
Ist Q eine Partialstruktur der Formel:
und ist A¹ die Partialstruktur der Formel (II), werden R¹³ und X³ in Kombination vorzugsweise so gewählt, dass R¹² für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom stehen. Gemäß einer weiteren bevorzugten Kombination stehen R¹³ für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe und X³ für eine Methylgruppe, eine Methoxylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Difluormethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom. Eine besonders bevorzugte Kombination ergibt sich dann, wenn R¹³ für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe und X³ für eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe stehen.
Sind X² und X³ jeweils ein Halogenatom, ist X² vorzugsweise ein Fluoratom, und ist X³ vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom.
Nun wird die Halogencyclopropylgruppe als Bedeutung von R¹¹ beschrieben.
Zu dem Halogenatom als Substituent gehören ein Fluoratom und ein Chloratom, wobei ein Fluoratom bevorzugt ist.
Besonders bevorzugt ist es, wenn das Halogenatom und der Pyridoncarbonsäure-Teil bezogen auf den Cyclopropanring in einer cis-Konfiguration stehen.
Der cis-Halogencyclopropyl-Teil als R¹¹ ergibt für sich genommen ein Antipodenpaar, von denen jedes Beobachtungen zufolge eine starke antimikrobielle Aktivität und hohe Sicherheit bietet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Substituenten der folgenden Struktur:
aufweisen. In diesem Substituenten stehen die Substituenten -N(R¹)R² und R³ üblicherweise in einer cis-Konfiguration, und gleiches gilt für die Substituenten R⁴ und R⁵. Bezogen auf die kondensierten Ringe, an denen diese Substituenten sitzen, gibt es daher 4 Isomere.
Besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine Struktur, die zu Diastereomeren führt, ist es im Hinblick auf die Verabreichung an Menschen oder Tiere wünschenswert, eine Verbindung zu verabreichen, die ein reines Diastereomer beinhaltet. Der Ausdruck "eine Verbindung, die ein reines Diastereomer beinhaltet" wie hier verwendet, soll so ausgelegt werden, dass damit nicht nur eine Verbindung gemeint ist, die überhaupt keine weiteren Diastereomere enthält, sondern eine Verbindung, die weitere Diastereomere in einem Ausmaß enthält, dass die Verbindung als chemisch rein gilt. Mit anderen Worten soll die Bedeutung so ausgelegt werden, dass weitere Diastereomere bis zu einem gewissen Ausmaß zugegen sein können, solange ihr Beisein keinen wesentlichen Einfluss auf physikalische Konstanten oder physiologische Aktivitäten hat.
Der Ausdruck "stereochemisch rein" wie hier verwendet soll meinen, dass eine Verbindung von seinen Stereoisomeren, die seinem asymmetrischen Kohlenstoffatom zuzuschreiben sind, lediglich eines beinhaltet. Die Tragweite des Begriffs "rein" in "reines Diastereomer" trifft auch hier zu.
Die Pyridoncarbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung können entweder eine freie Form oder eine Form eines Säureadditionssalzes oder eines Carbonsäuresalzes aufweisen. Zu den Säureadditionssalzen gehören Salze mit anorganischen Säuren, wie ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Nitrat, ein Hydrobromid, ein Hydroiodid und ein Phosphat; und Salze mit organischen Säuren, wie ein Acetat, ein Methansulfonat, ein Benzolsulfonat, ein Toluolsulfonat, ein Citrat, ein Maleat, ein Fumarat und ein Lactat.
Zu den Carbonsäuresalzen gehören anorganische Salze und organische Salze, wie Alkalimetallsalze, z. B. ein Lithiumsalz, ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze, z. B. ein Magnesiumsalz und ein Calciumsalz; ein Ammonium salz, ein Triethylaminsalz, ein N-Methylglucaminsalz und ein Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz.
Die freien Pyridoncarbonsäure-Derivate, Säureadditionssalze davon und Carbonsäuresalze davon können als Hydrat vorliegen.
Andererseits sind Chinolon-Derivate, deren Carbonsäureteil verestert ist, als Zwischenprodukte für die Synthese oder als Propharmakon brauchbar. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester als Zwischenprodukte für die Synthese brauchbar.
Diejenigen Ester, die in vivo unter Bildung einer freien Carbonsäure spaltbar sind, können als Propharmakon verwendet werden; hierzu gehören ein Acetoxymethylester, ein Pivaloyloxymethylester, ein Ethoxycarbonylester, ein Cholinester, ein Dimethylaminoethylester, ein 5-Indanylester, ein Phthalidinylester, ein 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester und Oxoalkylester, wie ein 3-Acetoxy-2-oxobutylester.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit mannigfaltigen Verfahren hergestellt werden. Im Rahmen eines bevorzugten Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel (III):
worin
X⁴ für eine als Abgangsgruppe dienende Gruppe steht, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dergleichen;
Y¹ dieselbe Bedeutung wie Y in Formel (I) hat oder für eine Bor-haltige Gruppe der Formel (IV) steht: -B(Y¹¹)Y¹² (IV)(worin Y¹¹ und Y¹² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen); und
R¹¹, R¹², R¹³, A¹ und X² wie in Formel (I) definiert sind,
oder eine Verbindung der Formel (V):
worin X⁴ für eine als Abgangsgruppe dienende Gruppe steht, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dergleichen; und R¹¹, R¹², R¹³, A¹, X² und Y wie in Formel (I) definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (VI):
worin R¹¹¹ dieselbe Bedeutung wie R¹ in Formel (I) hat oder für eine Amino-Schutzgruppe steht; und R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ und n wie in Formel (I) definiert sind,
oder ein Säureadditionssalz davon, um.
Die Umsetzung wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich des Lösungsmittels, das bei der Umsetzung verwendet werden kann, gibt es keine Einschränkungen, so lange es unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser und 3-Methoxybutanol, und Gemische davon.
Es ist von Vorteil, die Umsetzung im Beisein eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen Base (z. B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat) oder einer organischen Base (z. B. Triethylamin, Pyridin oder 1,8-Diazabicycloundecen) durchzuführen. Die Umsetzung wird normalerweise bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise 25 bis 150°C, 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt. Normalerweise ist die Reaktion in etwa 0,5 bis 2 Stunden beendet.
Jede beliebige, vom Fachmann üblicherweise verwendete Schutzgruppe kann als Aminoschutzgruppe verwendet werden. Zu brauchbaren Schutzgruppen gehören beispielsweise (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen, z. B. eine t-Butoxycarbonylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; (substituierte) Aralkyloxy carbonylgruppen, z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methyloxybenzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; (substituierte) Acylgruppen, z. B. eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe und eine Benzoylgruppe; (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen, z. B. eine t-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und eine Triphenylmethylgruppe; (substituierte) Ethergruppen, z. B. eine Methoxymethylgruppe, eine t-Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; und (Alkyl- und/oder Aralkyl)-substituierte Silylgruppen, z. B. eine Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe und eine t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Die resultierende Verbindung, in der Y oder Y¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht, kann in die entsprechende Carbonsäure überführt werden, indem man unter sauren oder basischen Bedingungen, die herkömmlicherweise für die Hydrolyse von Carbonsäurenestern verwendet werden, behandelt.
Ist Y¹ eine Struktur der Formel (IV), kann die durch Umsetzung der Verbindung (III) oder der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) erhaltene Verbindung in die entsprechende Carbonsäure überführt werden, indem man unter sauren oder basischen Bedingungen behandelt.
Ist das Entfernen einer Schutzgruppe erforderlich, entfernt man die Schutzgruppe unter den Bedingungen, die man passenderweise für diese Schutzgruppe wählt, so dass man die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhält.
Die Verbindung der Formel (VI) kann mit mannigfaltigen Verfahren hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist in den weiter unten angegebenen Referenzbeispielen dargestellt, aber das Verfahren ist nicht hierauf beschränkt. Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der Formel:
worin R¹¹¹ die gleiche Bedeutung hat wie R¹ in Formel (I) oder für eine Amino-Schutzgruppe steht; R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ und n wie in Formel (I) definiert sind; und Q' eine Amino-Schutzgruppe ist, die ausgewählt sein kann unter einer (substituierten) Alkoxycarbonylgruppe, einer (substituierten) Aralkyloxycarbonylgruppe, einer (substituierten) Acylgruppe, einer (substituierten) Alkylgruppe, einer (substituierten) Aralkylgruppe und einer Silylgruppe,
Q' entfernt.
Die obige Verbindung kann es als Salz, Hydrat oder Hydrat des Salzes geben. Zu Säureadditionssalzen gehören Salze mit anorganischen Säuren und Salze mit organischen Säuren. Ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Nitrat, ein Hydrobromid, ein Hydroiodid und ein Phosphat sind Beispiele für Salze mit anorganischen Säuren. Sulfonate, wie ein Methansulfonat, ein Benzolsulfonat und ein Toluolsulfonat, und Carboxylate, wie ein Acetat, ein Citrat, ein Maleat, ein Fumarat und ein Lactat, sind Beispiele für Salze mit organischen Säuren.
Sind sowohl R¹¹¹ und Q' eine Amino-Schutzgruppe, so können sie zwar gleich oder verschieden sein. Für die Herstellung der Verbindungen (I) ist es allerdings bevorzugt, dass diese Schutzgruppen verschieden sind, so dass sie unter jeweils verschiedenen Reaktionsbedingungen freigesetzt werden können.
Zu den Amino-Schutzgruppen für R¹¹¹ und Q' gehören (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen, z. B. eine t-Butoxycarbonylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen, z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methyloxybenzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; (substituierte) Acylgruppen, z. B. eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe und eine Benzoylgruppe; (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen, z. B. eine t-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und eine Triphenylmethylgruppe; (substituierte) Ethergruppen, z. B. eine Methoxymethylgruppe, eine t-Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; und (Alkyl- und/oder Aralkyl)-substituierte Silylgruppen, z. B. eine Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine t- Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe und eine t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen (I) unter Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen mit der Schutzgruppe Q' ist es erforderlich, die Schutzgruppe Q' vor der Umsetzung zu entfernen. In diesem Fall kann man die Verbindung (VI) wie erhalten unmittelbar nach Entfernen der Schutzgruppe gewöhnlicherweise in demselben Ansatz mit der Verbindung (III) oder (V) unterworfen werden oder zunächst isoliert und dann umgesetzt werden.
Ein reines Isomer beinhaltendes cis-2-Fluorcyclopropylamin, welches für die Synthese der ein reines Isomer beinhaltenden Verbindung der Formel (I) bevorzugt ist, kann beispielsweise mit dem in JP-A-2-231475 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Synthese der ein reines Isomer beinhaltenden Verbindung der Formel (I) aus dem so erhaltenen optisch aktiven cis-2-Fluorcyclopropylamin-Derivat kann beispielsweise mit dem in JP-A-2-231475 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die folgenden Verbindungen gehören beispielsweise zur vorliegenden Erfindung.
10-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure,
8-Amino-10-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure,
5-Amino-7-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
5-Amino-7-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
7-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
7-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
7-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
8-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-1-cyclopropyl-7-fluor-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure, und
10-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-9-fluor-3-(S)-methyl-2H,3H,6H-oxopyrano[2,3,4-IJ]chinolinzin-5-carbonsäure.
Die Strukturen dieser spezifischen Verbindungen sind wie folgt.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antimikrobielle Wirkung aufweisen, können sie als Wirkstoff für den Menschen, Tiere oder Fische sowie als landwirtschaftliche Chemikalien oder als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel dienen.
Wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff für den Menschen verwendet, liegt ihre Dosierung üblicherweise im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg pro Tag pro Erwachsenem.
Für die tiermedizinische Verwendung liegt die Dosierung üblicherweise im Bereich von 1 bis 200 mg, vorzugsweise von 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und hängt von dem Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention), der Art und der Größe des Tieres und der Art des pathogenen Bakteriums und der Schwere der Infektion ab.
Die vorstehend genannte tägliche Dosierung kann einmal am Tag oder in zwei bis vier geteilten Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Sofern die Umstände es erfordern, kann die tägliche Dosis die zuvor erwähnte Obergrenze überschreiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen aktiv, welche unterschiedlichste infektiöse Erkrankungen hervorrufen, und sie sind zur Prävention, Linderung oder Heilung von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, wirksam.
Zu Beispielen für Bakterien oder bakteroide Mikroorganismen, gegenüber denen die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, gehören Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolytisches Streptococcus, Enterococcus, Staphylococcus pneumoniae, Peptostreptococcus, Gonococcus, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Campylobacter und Chlamydia trachomatis.
Zu Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, gehören Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Zellgewebsentzündung, Lymphangitis, Lymphadenitis, Nagelbetteiterung, subkutaner Abszess, Spiradenitis, Akne agminata, infektiöses Atherom, perianaler Abszess, Mastadenitis, oberflächliche Sekundärinfektionen nach Verletzungen, Brand- oder Operationsverletzungen, Pharyngolaryngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchiektase, diffuse Panbronchiolitis, sekundäre Infektionen einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsentzündung, Bazillenruhr, Enteritis, Adnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodontitis, Zahnhalsentzündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Septikämie, Meningitis, und Hautinfektionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch gegen unterschiedliche Mikroorganismen, die infektiöse Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie solche, die zum Genus Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus und Mycoplasma gehören. Veranschaulichende Beispiele solcher Erkrankungen umfassen solche bei Vögeln, wie Kolibazillose, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylokokkose und Mykoplasmose; solche bei Schweinen, wie Kolibazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophilusinfektion, atrophischer Schnupfen, sezernierende Epidermitis und Mycoplasmose; solche bei Rindvieh, wie Kolibazillose, Salmonellose, hämorrhagische Septikämie, Mycoplasmose, kontagiöse Rinderpleuropneumonie und Rindermastitis; solche bei Hunden, wie Colisepsis, Salmonelleninfektion, hämorrhagische Septikämie, Uterusempyem und Cystitis; solche bei Katzen, wie nasse Rippenfellentzündung, Cystitis, chronische Rhinitis und Haemophilusinfektion; solche bei Kätzchen, wie bakterielle Diarrhöe und Mycoplasmose.
Dosierungsformen antimikrobieller Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden je nach Verabreichungsweg in geeigneter Weise ausgewählt und können mit üblichen Herstellungsmethoden hergestellt werden. Zu Dosierungsformen für eine orale Verabreichung gehören Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere und ölige oder wässrige Suspensionen.
Injizierbare Zubereitungen können Hilfsmittel, wie Stabilisierungsmittel, antiseptische Mittel und solubilisierende Mittel, enthalten. Die injizierbare Lösung, die diese Hilfsmittel enthalten kann, kann in ein Behältnis gegeben werden oder z. B. durch Gefriertrocknung in eine feste Zubereitung überführt werden, die bei Verwendung aufgelöst wird. Das Behältnis kann eine Einmaldosis oder Mehrfachdosen enthalten.
Zu Zubereitungen für äußere Anwendungen gehören Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen und Sprays.
Feste Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche Additive zusammen mit dem Wirkstoff enthalten. Beispielsweise kann man die aktive Verbindung mit den Additiven, welche unter Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Disintegrantien, Absorptionsbeschleunigern, Feuchthaltemitteln und Gleitmitteln ausgewählt sind, vermischen und zu festen Zubereitungen formulieren.
Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese können Hilfsmittel, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel etc., enthalten.
Die Verbindung kann Tieren entweder direkt oder durch Vermischen mit Futter, oder in gelöster Form den Tieren direkt, oder durch Vermischen mit Trinkwasser oder mit Futter oral, oder nichtoral durch Injektion verabreicht werden.
Für die tiermedizinische Verwendung können die Verbindungen als Pulver, feine Granulate, lösliche Pulver, Sirupe, Lösungen und Injektionen formuliert werden, wobei man von den in diesem Gebiet üblichen Techniken Gebrauch macht.
Formulierungsbeispiele sind im Folgenden angegeben. Formulierungsbeispiel 1 Kapseln

Verbindung aus Beispiel 3 100,0 mg

Maisstärke 23,0 mg

CMC·Ca 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Gesamt: 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 Lösung

Verbindung aus Beispiel 2 1 bis 10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5 bis 2 g

Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g

Gereinigtes Wasser 88,9 bis 98,4 g

Gesamt: 100 g

Formulierungsbeispiel 3 Pulver als Futterbeimischung

Verbindung aus Beispiel 2 1 bis 10 g

Maisstärke 89,5 bis 98,5 g

Leichte wasserfreie Siliciumsäure 0,5 g

Gesamt 100 g
Beste Wege zur Ausführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird nun an Hand von Beispielen und Referenzbeispielen weiter veranschaulicht, sie soll aber nicht darauf beschränkt sein.
Referenzbeispiel 1
7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan
Zu einer Lösung von 2-Cyclopenten-1-on (10,1 ml, 120 mmol) und Benzylbutoxymethyltrimethylsilylmethylamin (41,9 g, 150 mmol) in Dichlormethan (300 ml) gab man bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (385 μl) und rührte anschließend 16 Stunden. Man verdampfte das Dichlormethan und gab eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zum Rückstand. Das Gemisch extrudierte man mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 24,92 g (115,7 mmol, 96%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.75–1.83 (1H, m), 2.08–2.18 (1H, m), 2.24–2.32 (1H, m), 2.37–2.49 (2H, m), 2.59–2.64 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 2.85–2.93 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 1.5, 9.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.21–7.31 (5H, m)
Referenzbeispiel 2
7-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan
Man tropfte Benzyloxycarbonylchlorid (5,14 ml, 36,0 mmol) zu einer Lösung von 7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (5,20 g, 24,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml), wobei man mit Eis kühlte, und rührte anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlte das Gemisch erneut mit Eis und tropfte Benzyloxycarbonylchlorid (5,14 ml, 36,0 mmol) zu. Nachdem man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt hatte, reinigte man den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 4,52 g (17,4 mmol, 72%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,80–1,90 (1H, m), 2,12–2,22 (1H, m), 2,35–2,39 (2H, m), 2,76 (1H, dt, J = 3,5, 8,5 Hz), 3,01–3,11 (1H, m), 3,16–3,26 (1H, m), 3,61–3,66 (1H, m), 3,69–3,78 (1H, m), 5,11–5,12 (2H, m), 7,29–7,38 (5H, m)
Referenzbeispiel 3
2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-benzyloxycarbonyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en
Man tropfte Benzylamin (2,08 ml, 19,0 mmol) zu einem Gemisch von 7-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (4,51 g, 17,4 mmol), wasserfreiem Magnesiumsulfat (3,5 g) und Tetrahydrofuran (50 ml), wobei man mit Eis kühlte. Nachdem man das Gemisch eine Stunde gerührt hatte, entfernte man unlösliches Material durch Filtration und engte das Filtrat ein. Man löste den resultierenden Rückstand in Benzol (60 ml) und gab Triethylamin (4,88 ml, 35,0 mmol) zu der Lösung. Des Weiteren gab mit Triphosgen (2,67 g, 9,0 mmol) zu dem Gemisch, wobei man mit Eis kühlte, und rührte anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand in Tetrahydrofuran (30 ml) und tropfte die Lösung zu einer Lösung von Benzyloxynatrium (25,0 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml), wobei man kühlte, und rührte anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gab eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu, wobei man mit Eis kühlte, und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Den Extrakt wusch man nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt hatte, reinigte man den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 2,22 g (10,3 mmol, 59%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 4
1-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-4-benzyloxycarbonyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Man gab bei Raumtemperatur Diethylzink (1 M n-Hexanlösung; 20 ml, 20,0 mmol) zu einer Lösung von 2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-benzyloxycarbonyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en (920 mg, 1,91 mmol) in Dichlormethan (50 ml) und tropfte Diiodmethan (3,06 ml, 38,0 mmol) zu. Nachdem man das Gemisch 16 Stunden gerührt hatte, gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht nacheinander mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, reinigte man den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1), was 678 mg (1,36 mmol, 71%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 5
1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Zu einer Lösung von 1-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-4-benzyloxycarbonyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (675 mg, 1,36 mmol) in Methanol (50 ml) gab man 20%iges Palladiumhydroxid-auf-Kohle (500 mg) und rührte das Gemisch heftig 120 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein, was die im Titel genannte Verbindung als rohe farblose ölige Substanz ergab.
Beispiel 1
5-Amino-7-(1-amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man gab bei Raumtemperatur 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (298 mg, 1,0 mmol) zu einer Lösung von 1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (206 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (418 μl, 3,0 mmol) in Acetonitril (10 ml) und erwärmte das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, verdampfte man das Acetonitril. Zu dem Rückstand gab man eine wässrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung und wusch anschließend mit Chloroform. Die wässrige Schicht machte man mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch und wusch mit Chloroform. Man stellte den pH-Wert der wässrigen Schicht mit einer wässrigen Chlorwasserstoffsäure-Lösung auf 7,5 ein und extrahierte mit Chloroform. Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol um. Das Umkristallisieren aus 2-Propanol ergab 21 mg der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,06–0,08 (2H, m), 0,30–0,62 (4H, m), 0,73–0,75 (1H, m), 1,17–1,21 (1H, m), 1,27–1,36 (1H, m), 1,72–1,77 (1H, m), 2,10–2,17 (1H, m), 2,73–2,77 (1H, m), 3,00–3,08 (1H, m), 3,23–3,31 (3H, m), 7,68 (1H, s)
Schmelzpunkt: 197–202°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C₂₁H₂₂F₂N₄O₃·5H₂O:
Ber.: C, 59,28; H, 5,44; N, 13,17
Gefunden: C, 59,48; H, 5,40; N, 12,90
Referenzbeispiel 6
(1R,5S)-7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]oct-3-en
Man gab bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (154 μl) zu einer Lösung von (4R)-4-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on (5,79 g, 27,3 mmol) und Benzylbutoxymethyltrimethylsilylmethylamin (15,4 g, 55,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml) und rührte anschließend 20 Minuten. Man gab eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Reaktionsgemisch und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt hatte, reinigte man den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 4,21 g (19,7 mmol, 72%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab. Man erhielt ebenfalls (1R,4R,5S)-7-Benzyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan im Gemisch mit t-Butyldimethylsilanol (3,10 g). Das resultierende Gemisch (3,10 g) aus (1R,4R,5S)-7-Benzyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan und t-Butyldimethylsilanol löste man in Tetrahydrofuran (30 ml) und gab eine 1 M Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von Tetrabutylammoniumfluorid zu, wobei man mit Eis kühlte, und rührte anschließend 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man goss das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wusch man mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 1,57 g (7,34 mmol) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,32 (1H, t, J = 9,0 Hz), 2,37 (1H, t, J = 9,0 Hz), 2,72–2,76 (1H, m), 2,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,36–3,41 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,60 (1H, d, J = 13,0 Hz), 6,24 (1H, dd, J = 1,0, 5,5 Hz), 7,20–7,30 (5H, m), 7,56 (1H, dd, J = 2,5, 5,5 Hz)
(1R,4R,5S)-7-Benzyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan:

¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ: –0,01 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,81 (9H, s), 2,23 (1H, ddt, J = 1,5, 3,0, 17,0 Hz), 2,33–2,38 (2H, m), 2,57 (1H, dd, J = 5,5, 17,0 Hz), 2,71–2,75 (3H, m), 3,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,39 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,60 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,18–4,20 (1H, m), 7,18–7,27 (5H, m)

Referenzbeispiel 7
(1R,5S)-7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan
Man gab 5%iges Rhodium-auf-Aluminiumoxid (700 mg) zu einer Lösung von (1R,5S)-7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]oct-3-en (1,57 g, 7,34 mmol) in Ethylacetat (50 ml) und rührte das Gemisch heftig 3,5 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Den Rückstand reinigte man durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 1,31 g (6,10 mmol, 83%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,75–1,83 (1H, m), 2,08–2,18 (1H, m), 2,24–2,32 (1H, m), 2,37–2,49 (2H, m), 2,59–2,64 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 2,85–2,93 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 1,5, 9,5 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,21–7,31 (5H, m)
Referenzbeispiel 8
(1R,5S)-7-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan
Man tropfte eine Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid (4,28 ml, 30,0 mmol) in Dichlormethan (15 ml) zu einer Lösung von (1R,5S)-7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (1,31 g, 6,10 mmol) in Dichlormethan (20 ml), wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 1,36 g (5,24 mmol, 86%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,80–1,90 (1H, m), 2,12–2,22 (1H, m), 2,35–2,39 (2H, m), 2,76 (1H, dt, J = 3,5, 8,5 Hz), 3,01–3,11 (1H, m), 3,16–3,26 (1H, m), 3,61–3,66 (1H, m), 3,69–3,78 (1H, m), 5,11–5,12 (2H, m), 7,29–7,38 (5H, m)
Referenzbeispiel 9
(1'R,5'S)-Spiro[7'-benzyloxycarbonyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dixolan]
Man gab Ethylenglykol (4,46 ml, 80,0 mmol) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (190,2 mg, 1,0 mmol) zu einer Lösung von (1R,5S)-7-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (8,27 g, 31,9 mmol) in Benzol (100 ml) und refluxierte das Gemisch drei Stunden, wobei man entstehendes Wasser mit einer Dean-Stark- Apparatur entfernte. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, goss man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel, was 9,71 g (quantitativ) der im Titel genannten Verbindung als rohe farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,45–1,53 (1H, m), 1,75–1,83 (1H, m), 1,89–2,01 (2H, m), 2,61 (1H, dt, J = 5,5, 9,0 Hz), 2,74–2,84 (1H, m), 3,23–3,33 (1H, m), 3,44–3,62 (2H, m), 3,90–3,92 (4H, m), 5,11–5,14 (2H, m), 7,28–7,37 (5H, m)
Referenzbeispiel 10
(1'R,5'S)-Spiro[7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan]
Man gab 10%iges Palladium-auf-Kohle (2,0 g) zu einer Lösung des rohen (1'R,5'S)-Spiro[7'-benzyloxycarbonyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan] (9,71 g, 31,9 mmol) in Methanol (200 ml) und rührte das Gemisch heftig zwei Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre. Das unlösliche Material entfernte man durch Filtration mit Celite. Das Einengen des Rückstands ergab ein Rohprodukt der im Titel genannten Verbindung (5,17 g, 30,6 mmol, 95%) als farblose ölige Substanz.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,26–1,34 (1H, m), 1,63–1,69 (1H, m), 1,73–1,80 (1H, m), 1,93 (1H, dq, J = 7,5, 12,5 Hz), 2,48–2,53 (1H, m), 2,62–2,71 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 8,0, 12,0 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 7,0, 11,0 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 4,0, 12,0 Hz), 3,88–3,95 (4H, m)
Referenzbeispiel 11
(1'R,5'S)-Spiro[7'-p-anisol-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan]
Man gab p-Anisoylchlorid (6,82 g, 40,0 mmol) zu einer Lösung von (1'R,5'S)-Spiro[7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalans] (5,17 g, 30,6 mmol) und Triethylamin (6,97 ml, 50,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml), wobei man mit Eis kühlte. Man rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und goss das Reaktionsgemisch in eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wusch man nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloro form : Methanol = 50 : 1), was 9,02 g (29,7 mmol, 93%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 12
(1R,5S)-7-p-Anisoyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan
Man löste (1'R,5'S)-Spiro[7'-anisoyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan] (9,02 g, 29,7 mmol) in 80%iger Essigsäure (150 ml) und refluxierte die Lösung 2,5 Stunden. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, entfernte man die Essigsäure durch Verdampfen. Man gab eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Rückstand und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab 7,91 g (quantitativ) der im Titel genannten Verbindung als rohe farblose ölige Substanz.
Referenzbeispiel 13
(1R,5S)-2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-p-anisoyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en
Man tropfte Benzylamin (3,82 ml, 35,0 mmol) zu einem Gemisch des rohen (1R,5S)-7-p-Anisoyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octans (7,91 g, 29,7 mmol), wasserfreiem Magnesiumsulfat (10 g) und Tetrahydrofuran (100 ml), wobei man mit Eis kühlte, und rührte eine Stunde. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand in Benzol (100 ml) und gab Triethylamin (6,27 ml, 45,0 mmol) zu. Zu dem Gemisch gab man des Weiteren Triphosgen (4,45 g, 15,0 mmol), wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand in Tetrahydrofuran (30 ml) und tropfte die resultierende Lösung zu einer Lösung von Benzyloxynatrium (36,0 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml), wobei man mit Eis kühlte. Nachdem man das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt hatte, gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu, wobei man mit Eis kühlte, und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch den Extrakt nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was die im Titel genannte Verbindung (3,39 g, 7,02 mmol, 24%) als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 14
(1R,2R,6S)-1-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-4-p-anisoyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Man tropfte eine 1 M n-Hexanlösung (20,0 ml) von Diethylzink (20,0 mmol) bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (1R,5S)-2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-anisoyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en (3,39 g, 7,02 mmol) und Diiodmethan (3,06 ml, 38,0 mmol) in Dichlormethan (50 ml) und rührte anschließend 16 Stunden. Zu dem Reaktionsgemisch gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 2,64 g (5,32 mmol, 76%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 15
(1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-p-anisoyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Zu einer Lösung von (1R,2R,6S)-1-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-4-p-anisoyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (2,64 g, 5,32 mmol) in Methanol (100 ml) gab man 10%iges Palladium-auf-Kohle (2,0 g) und rührte das Gemisch heftig 15 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand und Triethylamin (1,39 ml, 10,0 mmol) in Dichlormethan (50 ml) und gab Di-t-Butyldicarbonat (2,18 g, 10 mmol) bei Raumtemperatur zu der Lösung und rührte anschließend zwei Stunden. Nachdem man eingeengt hatte, reinigte man den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2), was 970 mg (2,60 mmol, 49%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab).
Referenzbeispiel 16
(1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-p-methoxybenzyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Man tropfte eine 1 M Tetrahydrofuranlösung (7,0 ml) eines Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes (7,0 mmol) zu einer Lösung von (1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-p-anisoyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (970 ml, 2,60 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml), wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Während man mit Eis kühlte, gab man Wasser zu dem Reaktionsgemisch, um überschüssigen Boran-Tetrahydrofuran-Komplex zu zersetzen. Man gab eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) zu und refluxierte anschließend sechs Stunden. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, extrahierte man das Reaktionsgemisch mit Diethylether. Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1), was 453 mg (1,26 mmol, 48%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 17
(1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Zu einer Lösung des (1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-p-methoxybenzyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonans (453 mg, 1,26 mmol) in Methanol (20 ml) gab man 10%iges Palladium-auf-Kohle (400 mg) und rührte das Gemisch heftig 30 Stunden in einer druckbeaufschlagten (5 kg/cm²) Wasserstoffatmosphäre. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein, was 286 mg (1,20 mmol, 95%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 18
(1R,5S)-2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-benzyloxycarbonyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en
Man tropfte Benzylamin (546 μl, 5,0 mmol) zu einem Gemisch von (1R,5S)-7-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (1,0 g, 3,86 mmol), wasserfreiem Magnesiumsulfat (1,5 g) und Tetrahydrofuran (15 ml), wobei man mit Eis kühlte, und rührte anschließend eine Stunde. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration und engte das Filtrat ein. Den Rückstand löste man in Benzol (15 ml) und gab Triethylamin (753 μl, 35,0 mmol) zu. Zu dem Gemisch gab man des Weiteren Triphosgen (534 mg, 1,8 mmol), wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Man löste den Rückstand in Tetrahydrofuran (10 ml) und tropfte die resultierende Lösung zu einer Lösung von Benzyloxynatrium (6,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml), wobei man mit Eis kühlte. Nachdem man das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt hatte, gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu, wobei man mit Eis kühlte, und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch den Extrakt nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und löste den Rückstand in Dichlormethan (15 ml). Man gab Triethylamin (1,25 ml, 9,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) zu der Lösung und tropfte Essigsäureanhydrid (660 μl, 7,0 mmol) bei Raumtemperatur zu. Nachdem man 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt hatte, goss man das Reaktionsgemisch in eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung und extrahierte anschließend mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 1,07 g (2,22 mmol, 58%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 19
(1R,2R,6S)-1-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-4-benzyloxycarbonyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Man tropfte eine 1 M n-Hexanlösung (10,0 ml) von Diethylzink (10,0 mmol) bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (1R,5S)-2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-benzyloxycarbonyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en (1,07 g, 2,22 mmol) und Diiodmethan (1,57 ml, 19,5 mmol) in Dichlormethan (15 ml) und rührte anschließend 16 Stunden. Zu dem Reaktionsgemisch gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht nacheinander mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1), was 785 mg (1,58 mmol, 71%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 20
(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan
Zu einer Lösung des (1R,2R,6S)-1-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-4-benzyloxycarbonyl-4-azaticyclo[6.1.0.0^2,6]nonans (785 mg, 1,58 mmol) in Methanol (30 ml) gab man 10%iges Palladium-auf-Kohle (800 mg) und rührte das Gemisch heftig in einer Wasserstoffatmosphäre neun Stunden. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein, was 283 mg der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
[α]_D = –21,15 (c = 0,26, Methanol, T = 24,5°C)
Referenzbeispiel 21
Spiro[7'-benzyloxycarbonyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan]
Man gab Ethylenglykol (44,6 ml, 800 mmol) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (951 mg, 5 mmol) zu einer Lösung von 7-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (90,69 g, 350 mmol) in Benzol (800 ml) und refluxierte das Gemisch drei Stunden, wobei man entstehendes Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernte. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, goss man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel, was 104,15 g (343 mmol, 98%) der im Titel genannten Verbindung als rohe farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,45–1,53 (1H, m), 1,75–1,83 (1H, m), 1,89–2,01 (2H, m), 2,61 (1H, dt, J = 5,5, 9,0 Hz), 2,74–2,84 (1H, m), 3,23–3,33 (1H, m), 3,44–3,62 (3H, m), 3,90–3,92 (4H, m), 5,11–5,14 (2H, m), 7,28–7,37 (5H, m).
Referenzbeispiel 22
Spiro[7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan]
Zu einer Lösung des rohen Spiro[7'-benzyloxycarbonyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalans] (104,15 g, 343 mmol) in Methanol (1000 ml) gab man 10%iges Palladium-auf-Kohle (15 g) und rührte das Gemisch heftig in einer Wasserstoffatmosphäre zwei Stunden. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein, was die im Titel genannte Verbindung als rohe farblose ölige Substanz in quantitativer Ausbeute ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,26–1,34 (1H, m), 1,63–1,69 (1H, m), 1,73–1,80 (1H, m), 1,93 (1H, dq, J = 7,5, 12,5 Hz), 2,48–2,53 (1H, m), 2,62–2,71 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J = 8,0, 12,0 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 7,0, 11,0 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 4,0, 12,0 Hz), 3,88–3,95 (4H, m)
Referenzbeispiel 23
Spiro[7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan]-L(+)-Tartrat (F1)
Man gab eine Lösung von Spiro[7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,4-dioxalan] (39,46 g, 233 mmol) in Methanol (200 ml) zu einer Lösung von L(+)-Weinsäure (34,97 g, 233 mmol) in Methanol (550 ml). Man erwärmte das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluss und filtrierte anschließend, um die ausgefallenen Kristalle (37,70 g) zu gewinnen. Man suspendierte die Kristalle in Methanol (380 ml) und erwärmte anschließend zwei Stunden unter Rückfluss. Man gewann die ausgefallenen Kristalle (29,73 g) durch Filtration, suspendierte sie erneut in Methanol (300 ml) und erwärmte sechs Stunden unter Rückfluss, wonach man die ausgefallenen Kristalle (26,49 g) durch Filtration gewann.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ: 1,43–1,51 (1H, m), 1,73–1,81 (1H, m), 1,89–2,05 (2H, m), 2,84–2,91 (1H, m), 2,95–3,07 (2H, m), 3,26–3,35 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J = 8,0, 11,5 Hz), 3,97 (4H, s), 4,47 (2H, s).
Referenzbeispiel 24
Spiro[7'-p-anisoyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan] (F1)
Man gab das Spiro[7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan]-L(+)-Tartrat (48,7 g, 153 mmol) zu einem Gemisch einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (300 ml) und Tetrahydrofuran (400 ml), wobei man mit Eis kühlte. Man tropfte eine Lösung von p-Anisoylchlorid (34,12 g, 200 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zu und rührte anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur. Man trennte die organische Schicht ab und wusch sie nacheinander mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 45,23 g (149 mmol, 97%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab. Die TLC- und ¹H-NMR-Daten des Produkts stimmten mit denjenigen des Referenzbeispiels 11 überein. Eine unter den folgenden Bedingungen durchgeführte HPLC-Analyse belegte, dass die optische Reinheit des Produkts 98,4% ee betrug.
HPLC-Bedingungen:
Säule: DAICEL CHIRALCEL AD; 0,46 × 25 cm
Mobile Phase: Hexan : Ethanol = 1 : 2
Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
Detektion: UV (254 nm)
Referenzbeispiel 25
Spiro[7'-p-anisoyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan]
Man gab p-Anisoylchlorid (17,1 g, 100 mmol) zu einer Lösung von Spiro[7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan] (15,5 g, 91,8 mmol) und Triethylamin (20,9 ml, 150 mmol) in Dichlormethan (300 ml), wobei man mit Eis kühlte. Man rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und goss das Reaktionsgemisch in eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50 : 1), was 27,6 g (90,9 mmol, 99%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 26
(+)-7-p-Anisoyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (F1)
Man löste Spiro[7'-anisoyl-7'-azabicyclo[3.3.0]octan-1,2'-2,5-dioxalan] (27,6 g, 90,9 mmol) in 80%iger Essigsäure (450 ml) und erwärmte die Lösung 2,5 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, verdampfte man die Essigsäure. Man gab eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu dem Rückstand und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 24,1 g (quantitativ) eines Racemats der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab. Die TLC- und ¹H-NMR-Daten des Produkts stimmten mit denjenigen des Produkts aus Referenzbeispiel 12 (optisch aktive Verbindung) überein. Man trennte das resultierende Produkt mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen in die optisch aktiven Verbindungen auf, was 10,1 g (42%) einer hochpolaren optisch aktiven Verbindung (F1) und 9,69 g (40%) einer niedrigpolaren optisch aktiven Verbindung (F2) ergab.
HPLC-Bedingungen:
Säule: DAICEL CHIRALCEL AD; 2 × 25 cm
Mobile Phase: Hexan : Ethanol : Methanol = 1 : 1 : 1
Fließgeschwindigkeit: 5 ml/min
Detektion: UV (254 nm)
F1:
[α]_D = 77,1 (c = 0,18, Methanol, T = 23,7°C)
F2:
[α]_D = 69,2 (c = 0,29, Methanol, T = 23,7°C)
Jede der resultierenden optisch aktiven Verbindungen (F1 und F2) wurde in das 1-t-Butoxycarbonylamino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (F1 und F2) in Anlehnung an die Referenzbeispiele 13, 14, 15, 16 und 17 überführt.
Beispiel 2
10-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Man gab 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure·BF₂-Chelat (329 mg, 1,0 mmol) bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (F1; 286 mg, 1,20 mmol) und Triethylamin (348 μl, 2,5 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) und rührte anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampfte Triethylamin aus dem Gemisch und gab Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Art und Weise ausgefällten Kristalle gewann man durch Filtration. Zu den Kristallen gab man 90%iges Methanol (30 ml) und Triethyl amin (5 ml) und erwärmte das Gemisch fünf Stunden unter Rückfluss. Man verdampfte das Methanol und gab eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung zu dem Rückstand und extrahierte das Gemisch mit Chloroform. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und löste den Rückstand in Dichlormethan (5 ml). Man gab Trifluoressigsäure (10 ml) zu der Lösung, während man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur, wonach man einengte. Zu dem Rückstand gab man eine wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung. Man wusch das Gemisch mit Chloroform, stellte den pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 7,8 ein und extrahierte mit Chloroform. Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel. Man kristallisierte den Rückstand aus 2-Propanol um, was 124 mg (0,31 mmol, 31%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,46–0,54 (1H, m), 0,55 (1H, dd, J = 5,0, 8,5 Hz), 1,23 (1H, dt, J = 4,0, 8,5 Hz), 1,41 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,71–1,83 (2H, m), 2,22–2,32 (1H, m), 2,66 (1H, q, J = 8,5 Hz), 3,13–3,17 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,70–3,81 (2H, m), 4,19–4,25 (1H, m), 4,38–4,41 (1H, m), 4,47–4,54 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 13,5 Hz), 8,22 (1H, s)
[α]_D = –93,00 (c = 0,30, 1 N wässrige NaOH-Lösung, T = 24,0°C)
Schmelzpunkt: 216–221°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C₂₁H₂₂FN₃O₄:
Ber.: C, 63,15; H, 5,55; N, 10,52
Gefunden: C, 62,90; H, 5,63; N, 10,22
Beispiel 3
10-{(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Man gab 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure·BF₂-Chelat (74 mg, 0,225 mmol) bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (73,6 mg, 0,533 mmol) und Triethylamin (74,3 μl, 0,533 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) und rührte anschließend fünf Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Lösungsmittel und gab zu dem Rückstand 90%iges Ethanol (40 ml) und Tri ethylamin (1 ml). Man erwärmte das Gemisch drei Stunden unter Rückfluss. Man verdampfte das Ethanol und gab eine wässrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu dem Rückstand. Man wusch das Gemisch mit Chloroform, stellte den pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform. Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um, was 69 mg (0,173 mmol, 77%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle ergab. Die Daten zum ¹H-NMR und zur spezifischen Rotation des Produkts stimmten mit denjenigen aus Beispiel 1 überein.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₂FN₃O₄:
Ber.: C, 63,15; H, 5,55; N, 10,52
Gefunden: C, 62,98; H, 5,77; N, 10,43
Beispiel 4
10-{1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (F2)
Man gab 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure·BF₂-Chelat (526 mg, 1,6 mmol) bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (1S,2S,6R)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (F2; 395 mg, 1,66 mmol) und Triethylamin (557 μl, 4,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) und rührte anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Triethylamin aus dem Gemisch und gab Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Art und Weise ausgefällten Kristalle gewann man durch Filtration. Zu den Kristallen gab man 90%iges Methanol (30 ml) und Triethylamin (5 ml), und man erwärmte das Gemisch fünf Stunden unter Rückfluss. Man verdampfte das Methanol und gab eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung zu dem Rückstand und extrahierte das Gemisch mit Chloroform. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und löste den Rückstand in Dichlormethan (5 ml). Man gab Trifluoressigsäure (10 ml) zu der Lösung, während man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur, wonach man einengte. Man gab eine wässrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu dem Rückstand, wusch mit Chloroform, stellte den pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 7,8 ein und extrahierte mit Chloroform. Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel. Den Rückstand kristallisierte man aus 2-Propanol um, was 180 mg (0,45 mmol, 28%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,46–0,54 (1H, m), 0,55 (1H, dd, J = 5,0, 8,5 Hz), 1,23 (1H, dt, J = 4,0, 8,5 Hz), 1,39 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,71–1,83 (2H, M), 2,22–2,32 (1H, m), 2,66 (1H, q, J = 8,5 Hz), 3,13–3,17 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,70–3,81 (2H, m), 4,19–4,25 (1H, m), 4,38–4,41 (1H, m), 4,47–4,54 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 14,0 Hz), 8,20 (1H, s)
[α]_D = –6,41 (c = 0,39, 1 N wässrige NaOH-Lösung, T = 24,2°C)
Schmelzpunkt: 176–180°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C₂₁H₂₂FN₃O₄:
Ber.: C, 63,15; H, 5,55; N, 10,52
Gefunden: C, 63,01; H, 5,65; N, 10,29
Beispiel 5
7-{1-Amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (F1)
Man gab 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure·BF₂-Chelat (433 mg, 1,2 mmol) bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1-t-Butoxycarbonylamino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (F1; 300 mg, 1,26 mmol) und Triethylamin (697 μl, 5,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) und rührte anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Triethylamin aus dem Gemisch und gab Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Art und Weise ausgefällten Kristalle gewann man durch Filtration. Zu den Kristallen gab man 90%iges Methanol (30 ml) und Triethylamin (5 ml), und man erwärmte das Gemisch fünf Stunden unter Rückfluss. Man verdampfte das Methanol und gab eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung zu dem Rückstand und extrahierte das Gemisch mit Chloroform. Man wusch die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und löste den Rückstand in Dichlormethan (5 ml). Man gab Trifluoressigsäure (10 ml) zu der Lösung, während man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur, wonach man einengte. Man gab eine wässrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu dem Rückstand, wusch mit Chloroform, stellte den pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 7,8 ein und extrahierte mit Chloroform. Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel. Den Rückstand kristallisierte man aus 2-Propanol um, was 180 mg (0,41 mmol, 34%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,56–0,60 (2H, m), 1,25–1,35 (3H, m), 1,41–1,52 (1H, m), 1,72 (1H, ddd, J = 4,0, 9,0, 13,0 Hz), 1,81 (1H, dd, J = 8,5, 12,5 Hz), 2,26–2,34 (1H, m), 2,70 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,45 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,53 (3H, s), 3,79–3,84 (2H, m), 3,95 (1H, dt, J = 5,5, 9,0 Hz), 4,96 (1H, ddd, J = 5,5, 8,5 63,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 3,5 Hz)
[α]_D = –69,39 (c = 0,49, 1 N wässrige NaOH-Lösung, T = 24,4°C)
Schmelzpunkt: 146–159°C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C₂₂H₂₃F₂N₃O₄·0,5H₂O:
Ber.: C, 59,99; H, 5,49; N, 9,54
Gefunden: C, 59,79; H, 5,27; N, 9,49
Beispiel 6
5-Amino-7-{1-amino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-4-carbonsäure (F1)
Man gab 1-t-Butoxycarbonylamino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (F1; 498 mg, 2,09 mmol) und Triethylamin (5 ml) bei Raumtemperatur zu Dimethylsulfoxid (10 ml), und dazu 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (625 mg, 2,0 mmol), wonach man bei einer Außentemperatur von 120°C 15 Stunden rührte. Man entfernte das Triethylamin und Dimethylsulfoxid durch Verdampfen und gab eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung zu dem Rückstand. Man extrahierte das Gemisch mit Chloroform und trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und gab konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand. Man wusch das Gemisch mit Chloroform, stellte den pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 7,8 ein und extrahierte mit Chloroform. Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel. Den Rückstand kristallisierte man aus 2-Propanol um, was 74 mg (0,17 mmol, 9%) der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,47 (1H, d, J = 4,5 Hz), 0,56 (1H, dd, J = 4,5, 8,0 Hz), 0,92–1,03 (1H, m), 1,24–1,26 (1H, m), 1,36–1,46 (1H, m), 1,62–1,67 (1H, m), 1,74 (1H, dd, J = 8,0, 12,0 Hz), 2,17–2,26 (1H, m), 2,61 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,87 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,11 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,69–4,03 (3H, m), 4,60–4,99 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 3,5 Hz)
Elementaranalyse für C₂₂N₂₄F₂N₄O₃:
Ber.: C, 61,39; H, 5,62; N, 13,02
Gefunden: C, 61,59; H, 5,64; N, 12,77
Referenzbeispiel 27
(1R,5S)-2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-p-anisoyl-7-azabicyclo[3.3.0]-oct-2-en (Alternative zu den Verfahren aus Referenzbeispiel 13)
Man tropfte eine Lösung von Benzylamin (10,9 ml, 100 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zu einem Gemisch von (1R,5S)-7-p-Anisoyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan (20,72 g, 79,9 mmol), wasserfreiem Magnesiumsulfat (20 g) und Tetrahydrofuran (200 ml), wobei man mit Eis kühlte. Nachdem man das Gemisch eine Stunde gerührt hatte, entfernte man das unlösliche Material durch Filtration und engte das Filtrat ein. Den auf diese Art und Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dichlormethan (100 ml) und gab N,N-Dimethylanilin (15,2 ml, 120 mmol) zu der Lösung. Man tropfte Benzylchlorformiat (17,13 ml, 120 mmol) zu dem Gemisch, wobei man mit Eis kühlte, und rührte anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gab man zu einer 1 N wässrigen Chlorwasserstoffsäure-Lösung und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch den Extrakt nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 31,64 g (65,5 mmol, 82%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 28
(1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-p-methoxybenzyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (Alternative zu den Verfahren aus Referenzbeispiel 16)
Man gab Lithiumaluminiumhydrid (1,37 g, 36 mmol) zu einer Lösung von (1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-p-anisoyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (13,40 g, 35,98 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml), wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Man tropfte Wasser (1,37 ml), eine 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (1,37 ml) und Wasser (4,11 ml) in dieser Reihenfolge zu dem Reaktionsgemisch, während man mit Eis kühlte, und rührte anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Man reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1), was 8,24 g (23,00 mmol, 64%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 29
(1R,5S)-2-(N-Benzyl-N-benzyloxycarbonyl)amino-7-benzyloxycarbonyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en
Man gab Lithiumaluminiumhydrid (1,37 g, 36 mmol) zu einer Lösung von (1R,5S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-p-anisoyl-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (13,40 g, 35,98 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml), wobei man mit Eis kühlte, und rührte das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur. Man tropfte Wasser (1,37 ml), eine wässrige 15%ige Natriumhydroxidlösung (1,37 ml) und Wasser (4,11 ml) in dieser Reihenfolge, zu dem Reaktionsgemisch wobei man mit Eis kühlte, und rührte anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Den Rückstand reinigte man durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1), was 8,24 g (23,00 mmol, 64%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
Referenzbeispiel 30
11-Aza-11-benzyltetracyclo[7.3.1^4,70^3,80]tridec-5-en-2-on
Man gab Benzylbutoxymethyltrimethylsilylamin (4,59 g, 16,4 mmol) zu einer Lösung von Tricyclo[5.2.1.0^2,6]deca-4,8-dien-3-on (Synthesis, S. 687 (1994)) (2,00 g, 13,7 mmol) in Dichlormethan (15 ml), und des Weiteren Trifluoressigsäure (15 μl) bei Raumtemperatur dazu. Man rührte das Gemisch zwei Stunden bei dieser Temperatur und dann 16 Stunden bei 50°C. Man gab eine wässrige 10%ige Citronensäurelösung zu dem Reaktionsgemisch. Man trennte die organische Schicht ab und gab eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu der wässrigen Schicht und extrahierte anschließend mit Dichlormethan. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen, was 3,40 g (89%) der im Titel genannten Verbindung als Rohprodukt ergab. Das Produkt wurde in der anschließenden Umsetzung ohne Reinigung verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,18–2,22 (1H, m), 2,32–2,37 (3H, m), 2,44–2,48 (1H, m), 2,63–2,68 (2H, m), 2,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,00–3,06 (2H, m), 3,20–3,22 (1H, m), 3,47 (2H, AB-q, J = 13,2 Hz), 6,06–6,08 (1H, m), 6,15–6,17 (1H, m), 7,22–7,31 (5H, m)
Referenzbeispiel 31
7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]oct-3-en
Man rührte eine Lösung von 11-Aza-11-benzyltetracyclo[7.3.1^4,70^3,80]tridec-5-en-2-on (3,40 g, 12,17 mmol) in Diphenylether (70 ml) 20 Minuten bei 220°C. Man gab des Weiteren Diphenylether (130 ml) zu dem Reaktionsgemisch und rührte anschließend weitere 20 Minuten bei 220°C. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, gab man Diethylether dazu und extrahierte das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen 10%igen Citronensäurelösung. Man wusch die vereinigten wässrigen Schichten mit Dichlormethan. Man gab Natriumhydrogencarbonat und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung dazu, um das Gemisch alkalisch zu machen. Man extrahierte das Gemisch mit Dichlormethan. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 1,45 g (56%) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,31 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,36 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,71–2,75 (1H, m), 2,79 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,36–3,41 (1H, m), 3,55 (2H, AB-q, J = 13,2 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,20–7,35 (5H, m), 7,55 (1H, dd, J = 3,0, 5,8 Hz)
Referenzbeispiel 32
7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]octan
Zu einer Lösung von 7-Benzyl-2-oxo-7-azabicyclo[3.3.0]oct-3-en (1,45 g, 6,78 mmol) in Ethylacetat (50 ml) gab man 5%iges Rhodium-auf-Aluminiumoxid (700 mg) und rührte das Gemisch heftig 3,5 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre. Man ent fernte das unlösliche Material durch Filtration mit Celite und engte das Filtrat ein. Den Rückstand reinigte man durch Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 1,22 g (5,70 mmol, 84%) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab. Die TLC- und ¹H-NMR-Daten des Produkts stimmten mit denjenigen des Produkts aus Referenzbeispiel 1 überein.
Beispiel 7
7-(1-Amino-4-azabicyclo[6.1.0.0^2,6]nonan-4-yl)-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste (1R,2R,6S)-1-t-Butoxycarbonylamino-4-azatricyclo[6.1.0.0^2,6]nonan (1,20 mmol) in Dimethylsulfoxid (1,2 ml) und gab 6,7-Difluor-1-(2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure BF₂-Chelat (345 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (0,167 ml) zu der Lösung. Man rührte das Gemisch 132 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre. Man entfernte das Lösungsmittel durch Verdampfen und gab Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Art und Weise ausgefällten gelben Kristalle gewann man durch Filtration und wusch sie mit Wasser. Zu den Kristallen gab man 90%iges Methanol (50 ml) und Triethylamin (2 ml), und das Gemisch erwärmte man drei Stunden unter Rückfluss. Man verdampfte das Methanol und tropfte konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zu dem Rückstand, während man mit Eis kühlte, worauf man eine Stunde bei Raumtemperatur rührte. Man gab Wasser (20 ml) zu dem Reaktionsgemisch und wusch das Gemisch mit Chloroform (30 ml × 3), stellte den pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 und dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (150 ml × 3). Die vereinigte organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man filtriert hatte, konzentrierte man das Filtrat unter vermindertem Druck. Man reinigte den Rückstand mit präparativer TLC. Das resultierende Rohprodukt kristallisierte man aus Ethanol um und man trocknete unter vermindertem Druck, was 51 mg (12%) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 NaOD) δ: 0,59–0,67 (2H, m), 1,37–1,40 (1H, m), 1,57–1,65 (1H, m), 1,80–1,89 (2H, m), 2,37–2,41 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,77–2,85 (1H, m), 3,04–3,09 (1H, m), 3,27–3,36 (1H, m), 3,83–3,93 (1H, m) 4,05–4,11 (1H, m), 5,04 (1H, brd, J = 58,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,44 (1H, d, J = 3,41 Hz)
Elementaranalyse für C₂₂H₂₃F₂N₃O₃·0,5H₂O:
Ber.: C, 62,25; H, 5,70; N, 9,90
Gefunden: C, 62,05; H, 5,54; N, 9,61
Die antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmte man in Anlehnung an Standardverfahren, die von der Japan Chemotherapeutic Society angegeben sind. Die gewonnenen Ergebnisse, ausgedrückt als kleinste Hemmkonzentration (MIC; μg/ml) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine exzellente antimikrobielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von sowohl gramnegativen als auch grampositiven Bakterien; insbesondere besitzen sie selbst gegen Chinolon-resistente Bakterien eine starke antimikrobielle Aktivität, wobei sie eine zufriedenstellende Pharmakokinetik und Sicherheit bieten; und sie sind als antimikrobielle Verbindungen brauchbar.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, stehen; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht; und Q eine Partialstruktur der Formel
besitzt, (worin R¹¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; R¹³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; X² für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II)
steht, (worin X³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und X³ und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann); A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom stehen, mit der Maßgabe dass A², A³ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Partialstruktur: >C=C(A¹=)-N(R¹¹)- oder eine Partialstruktur: >N-C(A¹=)=C(R¹¹)- bilden und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe gebildete Phenylalkylgruppe steht), ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q eine Struktur der Formel:
oder eine Struktur der Formel:
besitzt, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q eine Struktur der Formel:
besitzt, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q eine 9-Fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-10-yl-Gruppe, eine 6-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-7-yl-Gruppe, eine 6- Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-7-yl-Gruppe, oder eine 5-Amino-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-7-yl-Gruppe ist, oder ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin X¹ eine Partialstruktur der Formel:
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R⁸ und R⁹ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, und m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin n eine ganze Zahl 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 5, 6 oder 7, worin R⁸ und R⁹ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 8, nämlich eine stereochemisch reine Verbindung, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹¹ eine Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 10, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 11, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ein stereochemisch reiner Substituent ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 12, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 13, worin das Halogenatom der Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ein Fluoratom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin jeder der Reste R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 15, worin n = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 16, worin X¹ eine Partialstruktur der Formel
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 17, worin R⁸ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom sind, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 18, worin m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Arzneimittel, antimikrobielles Mittel oder Behandlungsmittel, welches die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, eines antimikrobiellen Mittels oder eines Behandlungsmittels, wobei man die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes als aktiven Inhaltsstoff compoundiert.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, eines Salzes oder Hydrats davon, oder eines Hydrats des Salzes, zur Herstellung eines Arzneimittels, eines antimikrobiellen Mittels oder eines Behandlungsmittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung.
Verbindung der Formel:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einer Halogengruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Allkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht; und Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes, worin die Amino-Schutzgruppe eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Acylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppe, und einer Silylgruppe, und die Amino-Schutzgruppe insbesondere eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer t-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 24, worin R¹¹¹ und Q' nicht für die gleiche Schutzgruppe stehen, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 25, worin n = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 26, worin jeder der Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 27, worin X¹ eine Partialstruktur der Formel:
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 28, worin m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung der Formel (VI):
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einer Halogengruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; und n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht, worin die Amino-Schutzgruppe eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Acylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppe, und einer Silylgruppe, und die Amino-Schutzgruppe insbesondere eine Schutzgruppe ist, die ausgewählt ist unter einer t-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer t-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer t-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer t-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 30, worin n = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 31, worin jeder der Reste R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 32, worin X¹ eine Partialstruktur der Formel:
besitzt, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verbindung nach Anspruch 33, worin m = 1 ist, ein Salz oder Hydrat davon, und ein Hydrat des Salzes.
Verfahren zur Herstellung einer Chinolon-Verbindung, wobei man aus einer Verbindung der Formel:
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einer Halogengruppe, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) steht; n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht; und Q' für eine Amino-Schutzgruppe steht; einem Salz oder Hydrat davon, oder einem Hydrat des Salzes Q' entfernt, die resultierende Verbindung wie erhalten oder gewünschtenfalls isoliert und aufgereinigt mit einer Verbindung der Formel (III):
worin X² für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; X⁴ für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; Y¹ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe, oder eine borhaltige Gruppe der Formel (IV): -B(Y¹¹)Y¹² (IV)(worin Y¹¹ und Y¹² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) steht; R¹¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, einen Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; R¹³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenomethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II)
steht, (worin X³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und X³ und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; oder mit einer Verbindung der Formel (V):
worin X², X⁴, R¹¹, R¹², R¹³, A¹ und Y wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base umsetzt und gewünschtenfalls eine Schutzgruppe aus dem Produkt entfernt.
Verfahren zur Herstellung einer Chinolon-Verbindung, wobei man eine Verbindung der Formel (VI):
worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Alkylgruppe als Rest R¹¹¹ oder als Rest R² einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe mit einem oder mehreren unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; X¹ für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Partialstruktur:
(worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und m für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht) oder eine Partialstruktur:
(worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen steht) steht; und n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht; ein Salz oder Hydrat davon, oder ein Hydrat des Salzes mit einer Verbindung der Formel (III):
worin X² für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; X⁴ für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; Y¹ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe, oder eine borhaltige Gruppe der Formel (IV): -B(Y¹¹)Y¹² (IV)(worin Y¹¹ und Y¹² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen) steht; R¹¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, einen Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹² und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; R¹³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (II)
steht, (worin X³ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; und X³ und R¹¹ zusammen mit dem Teil des Grundgerüsts, an das sie gebunden sind, eine cyklische Struktur bilden können, die ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann; oder mit einer Verbindung der Formel (V):
worin X², X⁴, R¹¹, R¹², R¹³, A¹ und Y wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base umsetzt und gewünschtenfalls eine Schutzgruppe aus dem Produkt entfernt.