DE69635812T2

DE69635812T2 - Substituierte aminocycloalkylpyrrolidinderivate

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Publication number: DE69635812T2
Application number: DE69635812T
Authority: DE
Inventors: Ltd. Makoto łDaiichi Phar. Co. Edogawa-ku TAKEMURA; Ltd. Youichi łDaiichi Phar. Co. Edogawa-ku KIMURA; Ltd. Hisashi łDaiichi Phar. Co. Edogawa-ku TAKAHASHI; Ltd. Kenichi łDaiichi Phar. Co. Edogawa-ku KIMURA; Ltd. Satoru łDaiichi Phar. Co. Edogawa-ku MIYAUCHI; Ltd. Hitoshi łDaiichi Phar. Co. Edogawa-ku OHKI
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2016-11-23
Also published as: EP0911328A1; EA003321B1; CN1119343C; EP0911328A4; DK0911328T3; NO982297D0; KR19990071558A; CN1207738A; AU707889B2; EA199800466A1; WO1997019072A1; EP0911328B1; NO316516B1; JP4040091B2; TW402601B; ATE317393T1; CA2238765A1; NZ322202A; AU7589896A; NO982297L

Description

TECHNISCHES GEBIET:
Die Erfindung betrifft eine antibakterielle Verbindung, die sich für pharmazeutische Zubereitungen, Arzneimittel für Tiere, Arzneimittel für Aquakulturen und antibakterielle Konservierungsmittel eignet, sowie antibakterielle Arzneimittel oder antibakterielle Zubereitungen, welche die Verbindung enthalten.
HINTERGRUND:
Seit der Entdeckung von Norfloxacin hat man die antibakterielle Aktivität von und die Pharmakokinetiken antibakterieller Mittel auf Basis von Chinolonen verbessert. Infolgedessen werden heutzutage zahlreiche Verbindungen als Chemotherapeutika mit Wirksamkeit gegen fast alle systemischen infektiösen Erkrankungen klinisch zur Verfügung.
In den letzten Jahren haben allerdings Bakterien, die gegen diese Arzneimittel hyposensitiv sind, im klinischen Bereich zugenommen. Darüber hinaus nehmen Bakterien, die gegenüber antibakteriellen Mittel auf Basis von Chinolonen hyposensitiv sind, unter den Bakterien zu, die gegenüber anderen Arzneimittel als den antibakteriellen Mittel auf Basis von Chinolonen resistent sind, so beispielsweise eine Variante von Staphylococcus aureus, die gegenüber β-Lactam-Antibiotika insensitiv ist (MRSA). Deswegen war es dringend erforderlich, im klinischen Bereich hochwirksame Arzneimittel zu entwickeln.
Darüber hinaus war man sehr bemüht, Chinolone mit erhöhter Sicherheit zu entwickeln, da man eine Nebenwirkung, bei der schwere Konvulsionen bei gleichzeitiger Verwendung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffs induziert werden, und weitere Nebenwirkungen wie Phototoxizität und dergleichen entdeckte.
Kimura et al., Pharm. Bull. 42, p. 1442–1454 (1994) beschreiben Chinolone, in denen der 7-Substituent eine 3-(1-Aminoalkyl)pyrrolidinyl- oder 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidinylgruppe und der 1-Substituent eine Ethyl- oder Cyclopropylgruppe sein kann. Die gleiche Art von Chinolonen ist in EP 0 207 420 A1 beschrieben.
EP 0 593 766 A2 beschreibt Chinolone, in denen der 7-Substituent eine 3-Aminopyrrolidinylgruppe sein kann, die ihrerseits an der 4-Position dieser Pyrrolidinylgruppe weiter alkyl-substituiert sein kann. Gemäß einer besonderen Ausführungsform bilden diese Alkylsubstituenten eine Spiroeinheit, die zum Beispiel zu einer 7-Amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl-Gruppe führt. Diese Chinolone haben eine 2-Halogencyclopropylgruppe an der Position 1.
EP 0 341 493 A2 beschreibt Chinolone, in denen der 7-Substituent zum Beispiel eine optional substituierte 3-Aminopyrrolidinyl- oder 3-(1-Aminoalkyl)pyrrolidinylgruppe sein kann. Der Substituent an Position 1 ist eine 2-Halogencyclopropylgruppe.
EP 0 807 630 A2 beschreibt Chinolone, in denen der 7-Substituent eine 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidinyl-, eine 3-(1-Aminoalkyl)pyrrolidinyl- oder eine 1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl-Gruppe sein kann. Der Substituent an Position 1 ist eine 2-Halogencyclopropylgruppe.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
Vor diesem Hintergrund wurden erfindungsgemäß ausgiebige Untersuchungen durchgeführt, um exzellente Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche die oben erwähnten Erfordernisse erfüllen. Infolgedessen fand man mit Erfolg, dass ein substituiertes Aminomethylpyrrolidin-Derivat der folgenden Formel (I) und deren Salze ein breites antibakterielles Spektrum haben, starke antibakterielle Aktivitäten gegen Chinolon-resistente Bakterien, zu denen Gram-positive Bakterien, insbesondere MRSA, gehören, aufweisen und gleichzeitig eine günstige Pharmakokinetik und hohe Sicherheit bieten, so dass die vorliegende Erfindung bewerkstelligt wurde.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I):
{worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann;
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann;
R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und R⁵ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und
R⁴ und R⁵ zusammen eine Hydroxyiminogruppe, eine Methylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen (so dass zusammen mit dem Pyrrolidinring eine spirozyklische Struktur gebildet wird) oder eine Alkyloxyiminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und
Q eine Partialstruktur der Formel (II):
ist,
[worin R⁸ für eine 2-Halogencyclopropylgruppe steht;
R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder worin R⁸ und R⁹ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, an der ein Teil des Grundgerüsts beteiligt ist, und der Ring als ringbildendes Atom ein Schwefelatom enthalten und des Weiteren als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann,
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann;
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (III):
steht,
(worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und
X² und R⁸ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, an der ein Teil des Grundgerüsts beteiligt ist, und der Ring als ringbildendes Atom ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und des Weiteren als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann); und
Y¹ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht]
oder Q eine Partialstruktur der Formel (IV):
ist,
[worin R¹¹ für eine 2-Halogencyclopropylgruppe steht;
R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann;
X³ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht;
A² für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (V):
steht,
(worin X⁴ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und
X⁴ und R¹¹ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, an der ein Teil des Grundgerüsts beteiligt ist, und der Ring als ringbildendes Atom ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und des Weiteren als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann); und
Y² für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht]},
und ihre Salze und Hydrate davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch:
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin Q in der Formel (I) eine Struktur der Formel (II) besitzt;
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein stereochemisch reiner Substituent ist;
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein Fluoratom ist;
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, nämlich
worin Q eine unter den Gruppen:
ausgewählte Partialstruktur ist;
die vorstehend genannten Verbindungen, deren Salze und Hydrate davon, nämlich
worin Q die Partialstruktur:
ist;
eine pharmazeutische Zubereitung, welche die Verbindung der Formel (I), ihr Salz oder ein Hydrat davon als aktiven Inhaltsstoff umfasst; und
ein antibakterielles Arzneimittel oder eine antibakterielle Zubereitung, welches oder welche die Verbindung der Formel (I), ihr Salz oder ein Hydrat davon als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
Weitere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden im Zuge der Beschreibung deutlich werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Nun werden die Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erläutert.
Der Substituent R¹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Vorzugsweise ist die Alkylgruppe eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe.
Der Substituent R² steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, ei nem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen.
Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe. Ist die Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert, so kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise an das terminate Kohlenstoffatom der Alkylgruppe gebunden. Zu bevorzugten Beispielen der Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe gehören solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl und dergleichen.
Ist die Alkylgruppe mit einem Halogenatom oder Halogenatomen substituiert, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und das Halogenatom ist wünschenswerterweise ein Fluoratom.
Ist die Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe substituiert, so kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Auch die Alkylthiogruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu bevorzugten Beispielen der Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe gehören Alkylthiomethyl-, Alkylthioethyl- und Alkylthiopropylgruppen. Es ist bevorzugt, dass die Alkylthiogruppe bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweist. Zu den bevorzugtesten Beispielen gehören Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl- und Methylthioethylgruppen.
Ist die Alkylgruppe mit einer Alkoxylgruppe substituiert, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Auch die Alkoxylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu bevorzugten Beispielen der Alkylgruppe mit einer Alkoxylgruppe gehören beispielsweise Alkoxymethyl, Alkoxyethyl- und Alkoxypropylgruppen. Es ist bevorzugt, dass die Alkoxylgruppe bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweist. Zu den bevorzugtesten Beispielen gehören Methoxymethyl, Ethoxymethyl- und Methoxyethylgruppen.
Der Substituent R³ steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann.
Als Halogenatom sind Fluor- und Chloratome bevorzugt.
Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe.
Die Alkoxylgruppe kann entweder linear oder verzweigt und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methoxyl- und Ethoxylgruppen sind bevorzugt.
Die Alkylthiogruppe kann entweder linear oder verzweigt und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methylthio- und Ethylthiogruppen sind bevorzugt.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein, und die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise an das terminate Kohlenstoffatom der Alkylgruppe gebunden. Zu bevorzugten Beispielen der hydroxylierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gehören Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl- und 3-Hydroxypropylgruppen.
Als Halogenatom der Alkylgruppe mit einem Halogenatom ist ein Fluor- oder Chloratom bevorzugt, und ein Fluoratom ist besonders bevorzugt. Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein.
In der Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe kann jede Alkyleinheit entweder linear oder verzweigt sein, und eine Alkoxymethyl- oder Alkoxyethylgruppe ist bevorzugt. Zu den bevorzugtesten Beispielen gehören Methoxymethyl-, Ethoxymethyl- und 2-Methoxyethyl-Gruppen.
Der Substituent R⁴ steht für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyleinheit dieser Gruppen einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann, und der Substituent R⁵ steht für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Des Weiteren können R⁴ und R⁵ zusammen eine Hydroxyiminogruppe, eine Methylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (so dass zusammen mit dem Pyrrolidinring eine spirozyklische Struktur gebildet wird) oder eine Alkyloxyiminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden.
Als Halogenatom sind Fluor- und Chloratome erwünscht.
Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen sind bevorzugt.
Die Alkoxylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methoxyl- und Ethoxylgruppen sind bevorzugt.
Die Alkylthiogruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methylthio- und Ethylthiogruppen sind bevorzugt.
Ist die Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise an das terminate Kohlenstoffatom der Alkylgruppe gebunden. Zu bevorzugten Beispielen der hydroxylierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gehören Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl- und 3-Hydroxypropylgruppen.
Ist die Alkylgruppe mit einem Halogenatom substituiert, gehören zu bevorzugten Beispielen des Halogenatoms Fluor- und Chloratome, und ein Fluoratom ist noch bevorzugter. Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein.
Ist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Alkoxylgruppe substituiert, kann jede Alkylgruppierung entweder linear oder verzweigt sein, und eine Alkoxymethyl- oder Alkoxyethylgruppe ist bevorzugt. Methoxymethyl-, Ethoxymethyl- und 2-Methoxyethylgruppen sind noch bevorzugter hierfür.
Wenn die Substituenten R⁴ und R⁵ sich zusammenlagern, um eine Methylenkette zu bilden, wird ein drei- bis sechsgliedriger Ring neu gebildet, wodurch sie zusammen mit dem Pyrrolidinring eine spirozyklische Struktur bilden. Als der neu gebildete Ring ist ein Cyclopropyl- oder Cyclobutylring mit einer Größe von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen als Methylenkette wünschenswert.
Wenn R⁴ und R⁵ sich zusammenlagern, um eine Alkyloxyiminogruppe, =N-O-Alkyl, zu bilden, kann die Alkylgruppe gleichfalls linear oder verzweigt sein. Als Alkyloxyiminogruppe sind Methoxyimino- oder Ethoxyiminogruppen bevorzugt.
Die Substituenten R⁶ und R⁷ stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und es gehören zu bevorzugten Beispielen hierfür Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.
n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Das heißt, dass der Ring von einem Cyclopropanring bis zu einem Cyclobutanring reicht. In den erfindungsgemäßen Verbindungen hat diese Gruppierung eine cyclische Struktur, was ein weiteres Kennzeichen der vorliegenden Erfindung ist. Es ist besonders bevorzugt, dass n = 1 ist.
Q ist eine Partialstruktur eines fusionierten Heterocyclus der allgemeinen Formel (II) oder (IV):
Die Substituenten R⁸ und R¹¹ stehen für eine 2-Halogencyclopropylgruppe. Als Halogenatom der 2-Halogencyclopropylgruppe ist insbesondere ein Fluoratom bevorzugt.
Der Substituent R⁹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alternativ können R⁹ und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts (das das Stickstoffatom, an das R⁸ gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das R⁹ gebunden ist, enthält) eine cyclische Struktur bilden. Der auf diese Weise gebildete Ring kann als ringbildendes Atom ein Schwefelatom enthalten und weiterhin als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen. Der auf diese Weise gebildete Ring ist ein 4- bis 6-gliedriger Ring, der entweder gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt ist.
Der Substituenten X¹ und X³ stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom. Ist der Substituent ein Halogenatom, so ist ein Fluoratom bevorzugt. Vor allem ist ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom für diesen Substituenten bevorzugt.
Die Substituenten R¹⁰ und R¹² stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Aminogruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen sind bevorzugt. Die Alkenylgruppe kann linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Vinylgruppe ist bevorzugt. Die Alkinylgruppe entweder kann linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Ethinylgruppe ist bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratome sind insbesondere als Halogenatom in der Halogenmethylgruppe bevorzugt. Die Alkoxylgruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Methoxylgruppe ist bevorzugt.
Zu bevorzugten Beispielen für den Substituenten R¹⁰ und R¹² gehören Alkyl- und Aminogruppen. Vor allem sind eine Methylgruppe und eine unsubstituierte Aminogruppe hierfür besonders bevorzugt.
Ist der Substituent R¹⁰ oder R¹² eine Amino-, eine Hydroxyl- oder eine Thiolgruppe, so kann diese mit einer üblicherweise verwendeten Schutzgruppe geschützt sein.
Zu Beispielen für solche Schutzgruppen gehören Alkoxycarbonylgruppen (z.B. tert-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und dergleichen), Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen), Acylgruppen (z.B. Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und dergleichen), Alkyl- oder Aralkylgruppen (z.B. tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und dergleichen), Ethergruppen (z.B. Methoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und dergleichen) und Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl und dergleichen). Verbindungen, die mit diesen Gruppen ge schützte Substituenten tragen, werden besonders bevorzugt als Zwischenprodukte in Herstellungsverfahren verwendet.
Ist A¹ eine Partialstruktur der folgenden Formel (III):
so steht X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Aminogruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methyl- und Ethylgruppen sind bevorzugt. Die Alkenylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Vinylgruppe ist bevorzugt. Die Alkinylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Ethinylgruppe ist bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratome sind als das Halogenatom in der Halogenmethylgruppe besonders bevorzugt. Die Alkoxylgruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Methoxylgruppe ist bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratome sind besonders bevorzugt als das Halogenatom in der Halogenmethoxylgruppe.
Von diesen Substituenten ist eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bevorzugt, und Methyl- und Methoxylgruppe sind noch bevorzugter.
Darüber hinaus können X² und R⁸ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts (das das Stickstoffatom, an das R⁸ gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das X² gebunden ist, enthält) eine cyclische Struktur bilden, die ein 4- bis 7-gliedriger Ring und entweder gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt ist. Dieser Ring kann als ringbildendes Atom ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen.
Ist A² eine Partialstruktur der folgenden Formel (V):
so ist X ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Aminogruppe kann mindestens einen Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen tragen.
Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und Methyl- und Ethylgruppen sind bevorzugt. Die Alkenylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Vinylgruppe ist bevorzugt. Die Alkinylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Ethinylgruppe ist bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratome sind als das Halogenatom in der Halogenmethylgruppe besonders bevorzugt. Die Alkoxylgruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und eine Methoxylgruppe ist bevorzugt. 1 bis 3 Fluoratome sind besonders bevorzugt als das Halogenatom in der Halogenmethoxylgruppe.
Darüber hinaus können X⁴ und R¹¹ zusammen mit einem Teil des Grundgerüsts (das das Stickstoffatom, an das R¹¹ gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das X⁴ gebunden ist, enthält) eine cyclische Struktur bilden, die ein 4- bis 7-gliedriger Ring und entweder gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt ist. Dieser Ring kann als ringbildendes Atom ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und gegebenenfalls weiterhin eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen.
Ist A¹ eine Partialstruktur der folgenden Formel (III):
so gehören zu Beispielen bevorzugter Kombinationen von R¹⁰ mit X² diejenigen, worin R¹⁰ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und X² eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Halogenmethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Beispiele für noch bevorzugtere Kombinationen davon sind diejenigen, worin R¹⁰ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe ist und X² eine Methylgruppe, eine Methoxylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Difluormethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Beispiele für besonders bevorzugte Kombinationen davon sind diejenigen, worin R¹⁰ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe ist und X² eine Methylgruppe oder eine Methoxylgruppe ist.
Für diese R¹⁰ und X² ist ein Fluoratom als X¹ bevorzugt.
Sind die Substituenten X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom, ist es besonders bevorzugt, dass X¹ ein Fluoratom und X² ein Fluoratom oder ein Chloratom ist.
Ist A² eine Partialstruktur der Formel (V):
so ist eine bevorzugte Kombination von R¹² und X⁴, dass R¹² eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X⁴ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Halogenmethoxylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
In einer besonders bevorzugten Kombination ist R¹² eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Methylgruppe, und X⁴ ist eine Methylgruppe, eine Methoxylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Difluormethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom.
In einer besonders bevorzugten Kombination ist R¹² eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe, und X⁴ ist eine Methyl- oder eine Methoxylgruppe.
Sind die Substituenten X³ und X⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom, ist es besonders bevorzugt, dass X³ ein Fluoratom und X⁴ ein Fluoratom oder ein Chloratom ist.
Nun wird die Halogencyclopropylgruppe zu R⁸ erläutert.
Zu Beispielen für das Halogenatom als Substituent gehören Fluor- und Chloratome, und ein Fluoratom ist besonders bevorzugt.
Was die stereochemische Umgebung dieser Gruppierung angeht, so ist es besonders bevorzugt, dass das Halogenatom und die Pyridoncarboxylat-Gruppierung mit Bezug auf den Cyclopropanring in der cis-Konfiguration stehen.
Es gibt Enantiomere allein aufgrund der cis-2-Halogencyclopropyl-Gruppierung von R⁸. Diese Isomeren besitzen jeweils eine starke antibakterielle Aktivität und sind sehr sicher.
Besitzt eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) eine Struktur, welche das Vorkommen von Diasteromeren zulässt, so ist es bevorzugt, dass eine aus einem einzigen Diastereomer bestehende Verbindung einem menschlichen Wesen oder Tier verabreicht wird. Der hier verwendete Ausdruck „aus einem einzigen Diastereomer bestehend" meint nicht nur vollkommen frei vom anderen Diastereomer, sondern auch einen bestimmten chemischen Reinheitsgrad. So kann eine solche Verbindung andere Diastereomere enthalten, solange weder ihre physikalischen Konstanten noch ihre physiologischen Aktivitäten beeinträchtigt sind.
Auch der hier verwendete Begriff „stereochemisch rein" meint eine Verbindung, die aus einem von mehreren Isomeren besteht, falls zu der Verbindung auf Grund darin enthaltener asymmetrischer Kohlenstoffatome zwei oder mehrere Isomere gehören. Der Begriff „rein" kann in diesem Fall so wie in dem oben beschriebenen Fall verstanden werden.
Die Pyridoncarbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung können im freien Zustand vorliegen. Alternativ können sie in Säureadditionssalze oder Carboxylate davon überführt werden. Zu den Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide, Phosphate und dergleichen) und mit organischen Säuren (z.B. Acetate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Citrate, Maleate, Fumerate, Lactate und dergleichen).
Die Carboxylate können entweder anorganische oder organische Salze sein, wozu beispielsweise Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumsalze, Kalziumsalze und ähnliche Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Triethylaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalze und dergleichen gehören.
Diese freien Pyridoncarbonsäure-Derivate oder ihre Säureadditionssalze oder Carboxylate können auch als Hydrate vorkommen.
Andererseits sind Chinolonderivate, in denen die Carboxylatgruppierung ein Ester ist, als Zwischenprodukte bei der Synthese oder als Propharmaka brauchbar. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester als Zwischenprodukte bei der Synthese brauchbar.
Die als Propharmaka brauchbaren Ester sind diejenigen, die in vivo leicht gespalten werden und dadurch freie Carboxylate bilden. Hierzu gehören beispielsweise Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester und Oxoalkylester wie Phtalidinylester, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylester und 3-Acetoxy-2-oxobutylester und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenartigsten Verfahren herstellt werden. Bei einem bevorzugten Beispiel dieser Verfahren setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
worin X⁵ für eine als Abgangsgruppe dienende Gruppe, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht;
Y³ wie in obiger Formel (II) definiertes Y¹ oder ein Gruppe der allgemeinen Formel (VII):
meint, worin Y³¹ und Y³² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen; und R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A³ und X⁶ den Resten R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹ und X¹ wie in obiger Formel (II) definiert entsprechen; oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):
worin X⁷ für eine als Abgangsgruppe dienende Gruppe, wie ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und R¹⁶, R¹⁷, A⁴, X⁸ und Y⁴ den Resten R¹¹, R¹², A², X³ und Y² wie in obiger Formel (IV) definiert entsprechen;
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder ihrem Säureadditionssalz:
worin R¹¹¹ die gleiche Bedeutung wie die des in obiger Formel (I) definierten Restes R¹ hat oder für eine Amino-Schutzgruppe steht; und
R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und n wie in obiger Formel (I) definiert sind;
um.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel kann in der Umsetzung eingesetzt werden, solange es sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhält. Zu den Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser, 3-Methoxybutanol und Gemische davon.
Es ist bevorzugt, dass die Umsetzung in Gegenwart eine Säureakzeptors wie einer anorganischen Base oder einer organischen Säurenbase (z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicycloundecen oder dergleichen) durchgeführt wird.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von etwa 25°C bis 150°C. Die Reaktion wird 15 Minuten bis 48 Stunden fortgeführt. Gewöhnlicherweise kann sie innerhalb von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendet sein.
Die Amino-Schutzgruppe kann eine beliebige sein, die im Allgemeinen verwendet wird. Hierzu gehören beispielsweise gegebenenfalls substitutierte Alkoxycarbonylgruppen (z.B. tert-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und dergleichen), gegebenenfalls substituierte Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen), gegebenenfalls substituierte Acylgruppen (z.B. Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und dergleichen), Alkylgruppen und Aralkylgruppen (z.B. tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und dergleichen), Ether- (z.B. Methoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und dergleichen) und Silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl und dergleichen).
Stehen Y³ und Y⁴ jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe, so kann die Verbindung in die entsprechende Carbonsäure überführt werden, indem man sie mit sauren oder basischen Bedingungen, die im Allgemeinen für die Hydrolyse von Carbonsäureestern angewendet werden, behandelt.
Steht Y³ für eine Struktur der allgemeinen Formel (VII)
so setzt man die Verbindung der Formel (VI)) mit der Verbindung der Formel (IX) um und behandelt dann unter sauren oder basischen Bedingungen, um dadurch das Reaktionsprodukt in die entsprechende Carbonsäure zu überführen.
Ist eine Entschützung erforderlich, so kann man die Schutzgruppe entfernen, wobei man in einer für die verwendete Schutzgruppe bekannten und geeigneten Weise vorgeht, um so die Zielverbindung der Formel (I) zu erhalten.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (IX):
{worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann;
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann;
R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und
R⁵ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und
R⁴ und R⁵ zusammen eine Hydroxyiminogruppe, eine Methylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (so dass zusammen mit dem Pyrrolidinring eine spirozyklische Struktur gebildet wird) oder eine Alkyloxyiminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist};
oder ein Säureadditionssalz davon.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Verbindungen und Säureadditionssalze davon, nämlich
worin die Aminogruppe geschützt sein kann, beispielsweise mit einer der vorstehend genannten Aminoschutzgruppen.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen starke antibakterielle Wirkung besitzen, sind sie als pharmazeutische Zubereitungen für menschliche Wesen, Tiere und Fische oder als Agrochemikalien und Konservierungsmittel für Nahrungsmittel brauchbar.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel für den menschlichen Körper dienen, werden sie einem Erwachsenen üblicherweise in einer Dosierung im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg pro Tag verabreicht.
Ihre Dosierung als Arzneimittel für Tiere hängt von dem Zweck der Verabreichung (z. B. Behandlung oder Prävention), der Art und der Größe des jeweils zu behandelnden Tieres und der Art des infizierenden pathogenen Bakteriums sowie der Schwere der Infektion ab, wobei die Dosierung üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt.
Die Tagesdosis kann auf einmal oder in zwei bis vier Dosen aufgeteilt verabreicht werden. Sofern die Umstände es erfordern, kann die tägliche Dosis den zuvor erwähnten Bereich überschreiten.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen ein breites Spektrum infektiöser Mikroorganismen, die verschiedene Infektionskrankheiten verursachen, wirksam sind, sind sie zur Behandlung, Prävention oder Linderung von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, geeignet.
Zu Beispielen für Bakterien oder bakteroide Mikroorganismen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, gehören Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, hämolytische Streptokokken, Enterococcus, Pneumococcus, die Gattung Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, die Gattung Citrobacter, die Gattung Shigella, Klebsiella pneumoniae, die Gattung Enterobacter, die Gattung Serratia, die Gattung Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, die Gattung Acinetobacter, die Gattung Campylobacter, Chlamydia trachomatis und dergleichen.
Zu Beispielen von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, gehören Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Bindegewebsentzündung, Lymphangitis (Lymphadenitis), Entzündungen an Finger oder Zehe, subkutaner Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirektaler Abszess, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen, wie bei Verletzungen, Brandverletzungen, operativen Wunden und dergleichen, Pharyngitis, Laryngitis, akute Bronchitis, Tonsillitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektase, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektionen einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsentzündung, Bazillenruhr, Enteritis, Uterusadnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Mittelohrentzündung, Sinusitis, Periodontitis, Zahnhalsent zündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Sepsis, Meningitis, Hautinfektionen und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch gegen unterschiedliche Mikroorganismen, die infektiöse Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie die Gattungen Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma und dergleichen. Zu besonderen Beispielen solcher Erkrankungen gehören Vogelerkrankungen (z.B. E. coli-Infektionen, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylokokkose, Mykoplasmainfektionen und dergleichen), Schweineerkrankungen (z.B. E. coli-Infektionen, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophilusinfektion, atrophischer Schnupfen, sezernierende Epidermitis, Mycoplasma-Infektion und dergleichen), Rindererkrankungen (z.B. E. coli-Infektionen, Salmonellose, hämorrhagische Septikämie, Mycoplasma-Infektion, Rinderpleuropneumonie, Rindermastitis und dergleichen), Hundeerkrankungen (z.B. Colisepsis, Salmonelleninfektion, hämorrhagische Septikämie, Uterusempyem und Cystitis); Katzenerkrankungen (z.B. nasse Rippenfellentzündung, Cystitis, chronische Rhinitis, Haemophilusinfektion, Katzendiarrhöe, Mycoplasma-Infektion und dergleichen).
Antibakterielle Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten, können hergestellt werden, indem man eine zu dem jeweiligen Darreichungsweg passende Dosierungsform auswählt und verschiedene gebräuchliche Herstellungsverfahren verwendet. Zu den Dosierungsformen antibakterieller Zubereitungen für die orale Verwendung, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als Hauptagens enthalten, gehören Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere, ölige und wässrige Suspensionen und dergleichen.
Für den Einsatz als Injektionen können die Zubereitungen Stabilisatoren, Antiseptika und Solubilisierungsmittel enthalten. Eine gegebenenfalls diese Hilfskomponenten enthaltende Lösung kann in einen Behälter verpackt werden und durch Gefriertrocknung zu einer festen Zubereitung verarbeitet werden, so dass sich ein vor Gebrauch zuzubereitendes Produkt ergibt. Solch eine Zubereitung kann als Einzeldosis in einem Behälter verpackt werden. Alternativ können mehrere Dosen in einem einzelnen Behälter verpackt werden.
Zu externen Zubereitungen gehören beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays und dergleichen.
Feste Zubereitungen kann man herstellen, indem man die aktiven Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Additiven vermischt, die ihrer Eignung nach ausgewählt sind unter Exzipienten, Füllstoffen, Bindemitteln, Disintegrantien, Auflösungsbeschleunigern, Netzmitteln, Gleitmitteln, etc.
Zu flüssigen Zubereitungen gehören beispielsweise Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können Suspendiermittel, Emulgatoren, etc. als Additive enthalten.
Zu den Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere gehören ein Verfahren zur oralen Verabreichung, bei dem man sie direkt verabreicht oder zuerst dem Futter zusetzt; ein Verfahren zur oralen Verabreichung, bei dem man zunächst Lösungen herstellt und diese anschließend direkt verabreicht oder dem Trinkwasser oder Futter zusetzt; und ein Injektionsverfahren.
Um die erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere zu verabreichen, kann man sie zu Pulvern, Stäuben, löslichen Pulvern, Sirupen, Lösungen oder Injektionen verarbeiten, wobei man von den auf diesem Gebiet üblichen Techniken Gebrauch macht.
Formulierungsbeispiele sind im Folgenden angegeben. Formulierungsbeispiel 1 (Kapseln):

Verbindung aus Beispiel 3 100,0 mg

Maisstärke 23,0 mg

CMC-Calcium 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Gesamt 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 (Lösung):

Verbindung aus Beispiel 5 1–10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5–2 g

para-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g

Gereinigtes Wasser 88,9–98,4 g

Gesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 (Pulver für das Mischen mit Futter):

Verbindung aus Beispiel 7 1–10 g

Maisstärke 98,5–89,5 g

Weiche, wasserfreie Kieselsäure 0,5 g

Gesamt 100 g
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung:
Zur detaillierteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und nicht zur Beschränkung werden die folgenden Beispiele gegeben. Die antibakterielle Aktivität jeder Zielverbindung wurde in Einklang mit dem von der Japan Society of Chemotherapy angegebenen Standardverfahren bewertet und in den Tabellen 1-3 als minimale inhibitorische Konzentration = MIC (μg/ml) angegeben.
[Referenzbeispiel 1-1]
(E)-Ethyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-propenoat
Man löste 1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropancarbaldehyd (10.99 g, 59.3 mmol) und (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (27.6 g, 75.2 mmol) in Dichlormethan (300 ml) auf und erhitzte 4 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels trug man den resultierenden Rückstand auf eine chromatographische Silikatgelsäule auf und eluierte mit n-Hexan : Ethylacetat = 9 : 1, wodurch man 9,23 g (61 %) der im Titel genannten Verbindung erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6,48 (1H, d, J = 15,62 Hz), 5,84 (1H, d, J = 15,62 Hz), 5,00 (1H, brs), 4,18 (2H, q, J = 7,33 Hz), 1,45 (9H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,28 (2H, brs), 1,16 (2H, brs).
[Referenzbeispiel 1-2]
Ethyl-trans-1-benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin-3-carboxylat
Man löste (E)-Ethyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-propenoat (2,91 g, 11,38 mmol) und N-benzyl-N-(n-butoxymethyl)trimethylsilylmethylamin (7,43 g, 26,59 mmol) in Dichlormethan (40 ml), mischte die Lösung unter Stickstoffatmosphäre mit einer 1 M-Lösung von Trifluoressigsäure (2,66 ml, 2,66 mmol) in Dichlormethan und rührte 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Abschluss der Reaktion wusch man das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigtem Salzwasser in dieser Reihenfolge und trocknete es über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels trug man den resultierenden Rückstand auf eine chromatographische Silicagelsäule auf und eluierte mit n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1, und das resultierende ölige Material wurde aus Chloroform-n-Hexan kristallisiert, was 3,06 g (69 %) der im Titel genannten Verbindung in Form von nadelförmigen weißen Kristallen ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 7,34–7,21 (5H, m), 5,14 (1H, brs), 4,13 (2H, q, J 7,33 Hz), 3,60 und 3,56 (2H, ABd, J = 13,19 Hz), 3,21–3,11 (1H, m), 2,87–2,76 (1H, m), 2,75–2,64 (1H, m), 2,55–2,45 (1H, m), 2,43–2,33 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,25 (2H, t, J = 7,33 Hz), 0,98–0,88 (1H, m), 0,86–0,73 (2H, m), 0,72–0,63 (1H, m).
[Referenzbeispiel 1-3]
trans-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin
Unter Stickstoffatmosphäre suspendierte man Lithiumaluminiumhydrid (381 mg, 9,54 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), dem man, während es in einem Eisbad abkühlte, nachfolgend innerhalb von 15 Minuten tropfenweise eine wasserfreie Lösung (10 ml) von Ethyl-trans-1-benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)pyrrolidin-3-carboxylat (1,24 g, 3,18 mmol) in Tetrahydrofuran zusetzte. Nach 4 Stunden Rühren bei gleicher Temperatur setzte man der Reaktionslösung schrittweise eisgekühltes Wasser zu. Man unterzog die Reaktionssuspension einer Celite-Filtration (Chloroformwaschung) zur Abtrennung der organischen Schicht. Man extrahierte die wässrige Schicht mit Chloroform (50 ml × 2), vereinte die organischen Schichten und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1,12 g (> 99 %) der im Titel genannten Verbindung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 7,34–7,23 (5H, m), 5,01 (1H, brs), 3,61 (2H, brs), 3,59 (2H, s), 2,95–2,87 (1H, m), 2,63–2,49 (2H, m), 2,37–2,27 (1H, m), 1,98–1,88 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,25 (2H, t, J = 7,33 Hz), 0,94–0,84 (1H, m), 0,84–0,70 (2H, m), 0,70–0,62 (1H, m).
[Referenzbeispiel 1]
5-Amino-7-[trans-4-(1-aminocyclopropyl)-3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste trans-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin (1.10 g, 3.18 mmol) in Ethanol (50 ml), mischte die Lösung mit Palladiumhydroxyd (500 mg) und rührte sie 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre. Man unterzog die Reaktionssuspension einer Celite-Filtration (Ethanolwaschung) und dampfte das Lösungsmittel ab. Den resultierenden Rückstand und 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (471 mg, 1,60 mmol) löste man in Dimethylsulfoxid (20 ml), mischte die Lösung unter Stickstoffatmosphäre mit Triethylamin (5 ml) und rührte sie 19 Stunden lang bei 150 °C. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels mischte man den resultierenden Rückstand mit einer zehnprozentigen wässrigen Zitronensäurelösung (50 ml) und extrahierte ihn mit Chloroform (50 ml × 2), und man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels mischte man den resultierenden Rückstand mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) und rührte 1 Stunde lang. Dies mischte man mit Wasser (50 ml) und wusch es mit Chloroform (50 ml × 2). Die wässrige Schicht stellte man mit Natronlauge auf pH 12,00 ein und wusch sie mit Chloroform (50 ml × 2). Schließlich stellte man die wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure auf pH 7.4 ein und extrahierte sie mit Chloroform (300 ml × 5). Man trocknete den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, dampfte das Lösungsmittel ab und rekristallisierte den resultierenden Rückstand aus Ethanol zu 165 mg (38 %) der im Titel genannten Verbindung.
Schmelzpunkt: 179–182 °C
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8,40 (1H, s), 4,06–3,97 (1H, m), 3,85–3,79 (1H, m), 3,68–3,48 (4H, m), 3,47–3,39 (1H, m), 2,50–2,40 (1H, m), 2,42 (3H, s), 1,79–1,70 (1H, m), 1,17–1,03 (2H, m), 0,82–0,67 (2H, m), 0,67–0,46 (4H, m).
Elementaranalysedaten: für C₂₂H₂₇FN₄O₄
Berechnet: C, 61,38; H, 6,32; N, 13,01
Gefunden: C, 61,15; H, 6,31; N, 12,78
[Referenzbeispiel 2-1]
Ethyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-propiolat
Unter einer Stickstoffatmosphäre suspendierte man Chlormethyltrimethylphosphoniumchlorid (5,156 g, 14,85 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml). Nachdem man die Suspension auf eine Innentemperatur von –55 °C abgekühlt hatte, tropfte man 5 Minuten eine 1,68 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (8,87 ml, 14,90 mmol) dazu. Man rührte die Reaktionssuspension dann 30 Minuten unter Eiskühlung und anschließend weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man auf eine Innentemperatur von –55 °C abkühlte. In diese Reaktionssuspension tropfte man 10 Minuten eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropancarbaldehyd (2,498 g, 13,50 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) und rührte das resultierende Gemisch 1 Stunde bei –50 °C und dann weitere 30 Minuten unter Eiskühlung. Man kühlte die Reaktionssuspension auf –78 °C ab und tropfte 10 Minuten eine 1,68 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (17,68 ml, 29,70 mmol) dazu, wonach man 20 Minuten bei –78 °C rührte. Anschließend tropfte man Ethylchlorformiat (1,61 ml, 16,88 mmol) in die Reaktionssuspension, wonach man 1,5 Stunden bei –78 °C und dann 1 Stunde unter Eiskühlung rührte. Unter Eiskühlung gab man eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung (30 ml) zu der Reaktionssuspension und trennte die organische Schicht ab. Die wässrige Schicht extrahierte man mit Diethylether (30 ml × 2) und wusch die vereinigte organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (30 ml) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rest einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel : n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), was 2,178 g (63,9 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5,04 (brs, 1H), 4,27 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H),1,06 (m, 2H).
[Referenzbeispiel 2-2]
Ethyl-1-benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-pyrrolin-3-carboxylat
Man löste N-Benzyl-N-(n-butoxymethyl)trimethylsilylmethylamin (2,006 g, 7,176 mmol) und Ethyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)propiolat (1,136 g, 4,485 mmol) in trockenem Dichlormethan (9 ml). Während man bei Raumtemperatur rührte, gab man eine 1,0 M Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan (0,72 ml, 0,72 mmol) dazu und rührte das flüssige Reaktionsgemisch 3 Stunden. Man gab dann eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch, wonach man mit Dichlormethan extrahierte (20 ml × 3). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (30 ml) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform), was 1,449 g (83,6 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7,40–7,11 (m, 5H), 5,17 (brs, 1H), 4,12 (q, J = 6,83 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,24 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,14 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
[Referenzbeispiel 2-3]
Ethyl-cis-1-benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-pyrrolidin-3-carboxylat
Unter einem Stickstoffgasstrom löste man Bis(bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien)rhodium-(I)-perchlorat (54,5 mg, 0,14 mmol) und 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (67,4 mg, 0,17 mmol) in getrocknetem und entgastem Methanol (25 ml) und rührte 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu dieser Katalysatorlösung gab man eine Lösung von Ethyl-1-benzyl-4-(1-tert- butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-pyrrolin-3-carboxylat (1,090 g, 2,820 mmol) in trockenem und entgastem Methanol (15 ml). Das erhaltene flüssige Reaktionsgemisch rührte man dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 kg/cm²). Nachdem man Aktivkohle (1 g) zugegeben hatte, ließ man das flüssige Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und filtrierte dann über Celite (mit Methanol gewaschen) ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1, was 1,071 g (97,8 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose Kristalle ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7,40–7,19 (m, 5H), 5,07 (brs, 1H), 4,13 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).
[Referenzbeispiel 2-4]
cis-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin
Unter einem Stickstoffgasstrom suspendierte man Lithiumaluminiumhydrid (195,6 mg, 5,153 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml). Während man bei –15 °C rührte, tropfte man 15 Minuten eine Lösung von Ethyl-cis-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-pyrrolidin-3-carboxylat (1,001 g, 2,577 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) dazu. Nachdem man die Reaktionssuspension 3,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt hatte, gab man langsam kaltes Wasser (5 ml) dazu und rührte das Gemisch weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtrierte die Reaktionssuspension über Celite (mit Diethylether gewaschen) ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und trocknete, was 833,9 mg (93,4 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7,39–7,00 (m, 5H), 5,10 (brs, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,94 (brs, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,90 (m, 1H), 0,74–0,61 (m, 3H).
[Referenzbeispiel 2-5]
cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin
Man löste cis-1-Benzyl-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin (820,1 mg, 2,376 mmol) in Methanol (50 ml). Nachdem man 5 %igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6 %, 750 mg) dazugegeben hatte, rührte man das Gemisch einen Tag lang unter erhöhtem Wasserstoffdruck (4.5 kg/cm²). Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was 578,8 mg (91 %) der im Titel genannten Verbindung als weiße amorphe Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5,05 (brs, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,94 (br, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 0,61 (m, 1H).
[Referenzbeispiel 2]
5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclopropyl)-3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-hydroxymethylpyrrolidin (550,1 mg, 2,146 mmol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) und gab Triethylamin (3,5 ml) und 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-8-methyi-4-oxochinolin-3-carbonsäure (300,2 mg, 1,020 mmol) dazu. Dann rührte man das Gemisch 22 Stunden auf einem Ölbad bei 150 °C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ es abkühlen und verdampfte danach Dimethylsulfoxid. Den Rückstand löste man in Chloroform (100 ml), wusch nacheinander mit einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man tropfte unter Eiskühlung konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 1 Stunde rührte. Man wusch das flüssige Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (20 ml × 4) und stellte den pH-Wert der wässrigen Schicht mit einer 15 %igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12 ein, wonach man mit Dichlormethan (20 ml × 2) wusch. Man stellte den pH-Wert dieser wässrigen Lösung mit 1 N Salzsäure auf 7,2 ein, wonach man mit Chloroform (100 ml × 4) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisierte das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt aus einem 2-Propanol/Diisopropylether-System um. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle trocknete man unter vermindertem Druck 18 Stunden bei 70 °C, was 112,4 mg (25,6 %) der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 158,8–159,9 °C (Zersetzung).
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 8,39 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 11,23, 5,37 Hz, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,51 (d, J = 7,32, 2H), 3,41 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,71 (q, J = 7,81, 1H), 1,18 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 0,70 (m, 1H), 0,55 (m, 4H).
Elementaranalysedaten: für C₂₂H₂₇FN₄O₄
Berechnet: C, 61,38; H, 6,32; N, 13,02
Gefunden: C, 61,25; H, 6,32; N, 12,74.
[Referenzbeispiel 3-1]
(3R,4S)-4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-methyl-1-((S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Man führte die folgende Reaktion unter Stickstoffatmosphäre durch. Bei –78 °C setzte man n-Butyllithium (5,39 ml, 1,68 N, Lösung in n-Hexan, 9,06 mmol) tropfenweise einer Lösung von Diisopropylethylamin (1,37 ml, 9,75 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) zu, erwärmte das Gemisch auf 0 °C und rührte 30 Minuten lang. Bei –78 °C setzte man diesem Gemisch weiterhin tropfenweise eine Lösung von (4S)-4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[(S)-1-phenylethylj-2-pyrrolidon (2,10 g, 6,97 mmol) in Tetrahydrofuran zu. Nachdem man weitere 15 Minuten lang gerührt hatte, setzte man Methyliodid (2,17 ml, 34,8 mmol) tropfenweise zu und rührte das Gemisch 30 Minuten lang, während man es auf 0 °C erwärmte. Nach dem Abschluss der Reaktion kühlte man es im Eisbad, mischte es mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (150 ml) und dampfte dann das Tetrahydrofuran ab. Man extrahierte den so erhaltenen Rückstand mit Chloroform (150 ml × 3) und trocknete die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unterzog man den so erhaltenen Rückstand einer Silikagelsäulenchromatographie (Silicagel, 160 ml; Ethylacetat : Hexane = 2 : 3), was 1,90 g (87 %) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 0,67–0,75 (2H, m), 1,06 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,14–1,19 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 7,33 Hz), 1,52 (3H, d, J = 7,33 Hz), 1,98 (1H, q, J = 9,03 Hz), 2,40 (1H, dq, J = 9,03, 7,33 Hz), 2.84 (1H, t, J = 9,03 Hz), 3,39 (1H, t, J = 9,03 Hz), 3,95–4,06 (2H, m), 5,53 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,28–7,35 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-2]
(3R,4S)-4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-methyl-1-[(S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion
Man löste (3R,4S)-4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-methyl-1-[(S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidon (1,85 g, 5,87 mmol) in Benzol (100 ml), mischte die Lösung mit Lawesson-Reagenz (1,31 g, 3,24 mmol) und erhitzte sie 20 Minuten lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abschluss der Reaktion dampfte man das Lösungsmittel ab und reinigte den so erhaltenen Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Silicagel, 160 ml; Ethylacetat Hexan = 1 : 4), was 1,80 g (92 %) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 0,63–0,69 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,15–1,18 (2H, m), 1,41 (3H, d, J = 7,32 Hz), 1,58 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,02–2,08 (1H, m), 2,73–2,80 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J = 7,81, 11,23 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 8,79, 11,23 Hz), 3,95–4,06 (2H, m), 6,44 (1H, q, J = 6,84 Hz), 7,28–7,39 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-3]
(3S,4R)-3-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-4-methyl-1-[(S)-1-phenylethyl]pyrrolidin
Man löste (3S,4R)-3-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-4-methyl-1-[(S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion (1,80 g, 5,43 mmol) in Ethanol (100 ml), mischte die Lösung mit Raney-Nickel (10 ml) und erhitzte sie 1,5 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach Abschluss der Reaktion filtrierte man das Reaktionsgemisch durch Celite und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Chloroform (100 ml), wusch ihn mit 10 % wässrigen Ammoniak (100 ml), Wasser (100 ml) and gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete ihn dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels reinigte man den so erhaltenen Rückstand durch Silicasäulenchromatographie (Silicagel, 160 ml; Ethylacetat : Hexan = 1 : 1), was 558 mg (34 %) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 0,75–0,83 (2H, m), 1,02 (3H, d, J = 6,84 Hz), 1,11–1,14 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,59 Hz), 1,70–1,78 (1H, m), 2,04–2,15 (1H, m), 2,19 (1H, dd, J = 6,35, 9,03 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 9,03, 6,83 Hz), 2,58 (1H, t, J = 8,55 Hz), 2,67 (1H, t, J = 8,55 Hz), 3,13 (1H, q, J = 6,59 Hz), 4,05–4,11 (2H, m), 7,21–7,33 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-4]
(3S,4R)-1-Benzxyloxycarbonyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-4-methylpyrrolidin
Man löste (3S,4R)-3-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-4-methyl-1-[(S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidin (1,24 g, 4,13 mmol) in Dichlormethan (40 ml), dem man anschließend tropfenweise Benzylchloroformiat (0,766 ml, 5,37 mmol) zusetzte. Nach Abschluss der tropfenweisen Zugabe erhitzte man das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abschluss der Reaktion dampfte man das Lösungsmittel ab und reinigte den so erhaltenen Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Silicagel, 100 ml; Ethylacetat : Hexane = 1 : 4), was 1,17 g (88 %) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 0,69–0,77 (2H, m), 1,04 (3H, dd, J = 6,83, 7,81 Hz), 1,20–1,26 (5H, m), 1,75–1,87 (1H, m), 2,27–2,37 (1H, m), 2,91 (1H, dt, J = 2,93, 10,25 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 10,74, 21,49 Hz), 3,59–3,75 (2H, m), 4,07–4,13 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,21–7,33 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-5]
1-[(3S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methyl-3-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure
Man löste (3S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-4-methylpyrrolidin (1,17 g, 3,66 mmol) in Ethanol (100 ml), mischte die Lösung mit 1 N Natronlauge (11 ml) und erhitzte sie 8 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abschluss der Reaktion dampfte man das Lösungsmittel ab und mischte den so erhaltenen Rückstand mit 0,5 N Salzsäure (30 ml). Man extrahierte dieses Gemisch mit Ethylacetat (50 ml × 3) und wusch die organische Phase mit Wasser (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge. Man sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel ab, was 1,20 g (in quantitativer Ausbeute) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,77–0,85 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,25–1,35 (2H, m), 1,69 (1H, q, J = 9,57 Hz), 2,34–2,46 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J = 6,35, 9,57 Hz), 3,39 (1H, t, J = 10,26 Hz), 3,59–3,75 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,30–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 3-6]
(3R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-4-methylpyrrolidin
Man löste 1-[(3S,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-4-methyl-3-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure (1,20 g, 3,66 mmol) in tert-Butylalkohol (50 ml), mischte die Lösung mit Diphenylphosphorylazid (0,946 ml, 4,39 mmol) und Triethylamin (1,02 ml, 7,32 mmol) und erhitzte sie 19 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abschluss der Reaktion dampfte man das Lösungsmittel ab und reinigte den so erhaltenen Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Silicagel, 120 ml; Ethylacetat : Hexan = 1 : 2), was 0,793 g (58 %) der im Titel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ : 0,52–0,60 (1H, m), 0,70–0,82 (2H, m), 0,90–1,01 (1H, m), 1,15 (3H, d, J = 5,37 Hz), 1,41 (9H, s), 1,43–1,50 (1H, m), 2,08–2,17 (1H, m), 2,91 (1H, dt, J = 5,86, 10,26 Hz), 3,28 (1H, t, J = 10,26 Hz), 3,57–3,73 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 7,82 Hz), 5,12 (2H, s), 7,29–7,37 (5H, m),
[Erfindungsbeispiel 3]
5-Amino-7-[(3R,4R)-3-(1-aminocyclopropyl)-4-methyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste (3R,4R)-1-Benzyloxycarbonyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-4-methylpyrrolidin (793 mg, 2,12 mmol) in Ethanol (50 ml) und mischte die Lösung mit 5 % Palladium-Kohlenstoff (790 mg), um Hydrierung unter fünffachem Atmosphärendruck durchzuführen. Nach dem Abschluss der Reaktion entfernte man den 5 % Palladium-Kohlenstoff durch Filtration und dampfte das Ethanol ab. Den so erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (8 ml), mischte die Lösung mit Triethylamin (2 ml) und 5-Amino-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (330 mg, 1,06 mmol) und rührte 18 Stunden lang bei 150 °C. Nach dem Abschluss der Reaktion dampfte man das Dimethylsulfoxid ab, mischte den so erhaltenen Rückstand mit Chloroform (100 ml) und wusch mit 10 %iger Zitronensäure (100 ml) und gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel ab. Dem so erhaltenen Rückstand, der im Eisbad abkühlte, setzte man tropfenweise konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abschluss der Reaktion wusch man das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (20 ml). Man stellte die wässrige Phase mit Natronlauge auf pH 12 ein, dann mit Salzsäure auf pH 7,4, gefolgt von Extraktion mit Chloroform (100 ml × 4). Man vereinte die organischen Phasen, trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel ab. Man unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Silicagel-Dünnschichtchromatographie, entwickelte mit der Unterschicht eines Lösungsmittelgemischs aus Chloroform : Methanol = 3 : 1 und schabte dann das erhaltene Silicagel ab und extrahierte es mit dem gleichen Lösungsmittelsystem. Man dampfte das Lösungsmittel ab, löste den so erhaltenen Rückstand in 1 N Salzsäure (6 ml) und rührte 10 Minuten lang bei Raumtemperatur. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte man das erhaltene Rohprodukt aus Isopropylalkohol um, was 20,1 mg (4 %) der im Titel genannten Verbindung ergab.
Schmelzpunkt: 203–205 °C (Zersetzung)
[α]D²⁴ = –162,93 (c = 0,205, 0,1 N Natronlauge)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,35–0,41 (1H, m), 0,48–0,60 (3H, m), 1,10–1,15 (1H, m), 1,12 (3H, d, J = 6,35 Hz), 1,40–1,55 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,18–2,24 (1H, m), 3,30 (1H, t, J = 8,55 Hz), 3,29–3,51 (2H, m), 3,76–3,78 (1H, m), 3,89–3,94 (1H, m), 4,96 (1H, dm, J = 65,91 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,93 Hz).
Elementaranalysedaten: für C₂₂H₂₆F₂N₄O₃·HCl·1,25 H₂O
Berechnet C, 53,77; H, 6,05; H, 11,40
Gefunden C, 53,68; H, 6,05; H, 11,12
[Referenzbeispiel 4-1]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-hydroxy-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter einer Stickstoffatmosphäre löste man Diisopropylamin (3,93 ml, 28,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml), dem man nach Abkühlen auf –78 °C über 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,69 M n-Butyllithium (15,9 ml, 26,9 mmol) in n-Hexan zusetzte. Nach 20 Minuten Rühren bei 0 °C und nachfolgendem Abkühlen auf –78 °C setzte man der resultierenden Reaktionslösung innerhalb von 15 Minuten tropfenweise eine Lösung von 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (6,74 g, 22,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei –78 °C und füllte dann das Reaktionsgefäß bei gleicher Temperatur mit getrocknetem Sauerstoff. Danach rührte man das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang bei –78 °C und mischte es mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (200 ml). Dieses Gemisch erwärmte man auf Zimmertemperatur und trennte die organische Phase ab. Man extrahierte die wässrige Phase mit Diethylether (200 ml × 2), vereinte die organischen Phasen und trocknete sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein, unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie und eluierte es mit n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 als Elutionsmittel, wodurch man 5,21 g (73 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,86–0,96 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,18–1,30 (2H, m), 1,56 (3H, d, J = 6,92 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 18,06, 9,28 Hz), 2,81 (1H, t, J = 9,28 Hz), 3,50 (2H, t, J = 9,28 Hz), 3,99–4,07 (2H, m), 4,11 (1H, d, J = 9,28 Hz), 5,48 (1H, p, J = 6,92 Hz), 7,26–7,36 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-2]
3-(R)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-hydroxy-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (7,26 g, 22,87 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (75 ml), mischte die Lösung mit Imidazol (3,90 g, 57,3 mmol) und rührte 10 Minuten lang bei Raumtemperatur. Dies mischte man mit Tert-butylchlordimethylsilan {4,32 g, 28,7 mmol) und rührte 4 Stunden lang. Nach Einengung des Gemischs unter verringertem Druck löste man den so erhaltenen Rückstand in Ethylacetat (300 ml), wusch ihn mit Wasser (150 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (150 × 5) und gesättigtem Salzwasser (150 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete ihn dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 6 : 1, was 8,74 g (88 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,043 (3H, s), 0,122 (3H, s), 0,54–0,63 (1H, m), 0,79 (9H, s), 0,95 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,03–1,15 (3H, m), 1,38 (3H, d, J = 6,98 Hz), 1,61–1,90 (1H, m), 2,83 (1H, t, J = 9,28 Hz), 3,13 (1H, t, J = 9,28 Hz), 3,81–3,90 (2H, m), 4,48 (1H, d, J = 9,28 Hz), 5,36 (1H, q, J = 6,96 Hz), 7,14–7,19 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-3]
3-(R)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion
Man löste 3-(R)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in trockenem Benzol (200 ml) auf, mischte die Lösung mit Lawesson-Reagenz (4,49 g, 11,1 mmol) und erhitzte sie 3 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen dampfte man das Benzol unter verringertem Druck ab und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1, was 7,96 g (88 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgelbes Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,176 (3H, s), 0,327 (3H, s), 0,63–0,68 (1H, m), 0,92–0,95 (1H, m), 0,95 (9H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,15–1,20 (1H, m), 1,29–1,34 (1H, m), 1,58 (3H, d, J = 6,84 Hz), 1,68–1,79 (1H, m), 3,27 (1H, t, J = 10,74 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 10,74, 8,79 Hz), 3,99–4,01 (2H, m), 4,93 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,38 (1H, q, J = 6,84 Hz), 7,44–7,46 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-4]
3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
Man löste 3-(R)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion (7,96 g, 17,74 mmol) in wasserfreiem Ethanol (490 ml) auf, mischte die Lösung mit Raney-Nickel (25 ml) und erhitzte sie unter dem Rückflusskühler 40 Minuten lang. Nach Entfernung des Katalysators durch Celite-Filtration (Ethanolwaschung) engte man das resultierende Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den so erhaltenen Rückstand löste man in Chloroform (400 ml), wusch ihn mit 10 %igem wässrigem Ammoniak (300 ml), Wasser (300 ml) und gesättigtem Salzwasser (300 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete ihn dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 6 : 1, was 5,48 g (74 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,023 (3H, s), 0,038 (3H, s), 0,61–0,64 (1H, m), 0,83–0,85 (1H, m), 0,84 (9H, s), 1,11–1,13 (2H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,29 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,74–1,79 (1H, m), 2,35 (1H, t, J = 9,27 Hz), 2,62–2,67 (1H, m), 2,74–2,77 (1H, m), 3,16 (1H, q, J = 6,51 Hz), 4,00–4,06 (2H, m), 4,33–4,37 (1H, m), 7,23–7,30 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-5]
1-Benzyloxycarbonyl-3-(S)-tert-butyldimethylsilyloxy-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin
Man löste 3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxy-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (5,48 g, 13,15 mmol) in trockenem Dichlormethan (120 ml), und setzte Benzylchloroformiat (3,76 ml, 26,3 mmol) tropfenweise der so hergestellten Lösung zu, die im Eisbad abkühlte. Nach zweistündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter dem Rückflusskühler dampfte man das Dichlormethan unter verringertem Druck ab und unterwarf den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), was 4,52 g (77 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,049 (6H, s), 0,66–0,71 (1H, m), 0,87 (9H, s), 0,93–0,97 (1H, m), 1,04–1,08 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 3,42 Hz), 1,36–1,39 (1H, m), 1,77–1,87 (1H, m), 3,08 (1H, t, J = 8,29 Hz), 3,43 (1H, q, J = 10,42 Hz), 3,60–3,82 (2H, m), 4,08–4,16 (2H, m), 4,54–4,63 (1H, m), 5,10–5,18 (2H, m), 7,29–7,35 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-6]
1-Benzyloxycarbonyl-3-(S)-hydroxy-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-3-(S)-tert-butyldimethylsilyloxy-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (1,79 g, 4,00 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) auf, dem man, im Eisbad gekühlt, tropfenweise eine Lösung von 1.0 M Tetrabutylammoniumfluorid (5,33 ml, 5,33 mmol) in Tetrahydrofuran zusetzte. Man rührte das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und dampfte dann das Tetrahydrofuran unter verringertem Druck ab. Danach unterwarf man den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutions mittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1, was 1,04 g (76 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,80–0,89 (2H, m), 1,21–1,28 (5H, m), 2,57–2,73 (1H, m), 2,85–2,98 (1H, m), 3,23–3,33 (2H, m), 3,62–3,67 (1H, m), 3,82–3,99 (1H, m), 4,10–4,25 (3H, m), 5,12 (2H, s), 7,28–7,39 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-7]
1-[1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-methoxy-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure
Unter einer Stickstoffatmosphäre suspendierte man 60 % Natriumhydrid (0,149 g, 3,73 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), dem man nach Abkühlen auf 0 °C nachfolgend innerhalb von 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1-Benzyloxy-carbonyl-3-(S)-hydroxy-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)pyrrolidin (0,98 g, 2,92 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) zusetzte. Nach 15-minütigem Rühren in einem Eisbad setzte man dem Reaktionsgemisch, das im Eisbad gekühlt wurde, tropfenweise Dimethylsulfat (0,441 ml, 4,66 mmol) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur und mischte es dann mit Wasser (0.5 ml), gefolgt vom Abdampfen des Tetrahydrofurans unter verringertem Druck. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Ethanol (40 ml) auf und setzte der resultierenden Lösung tropfenweise bei Raumtemperatur eine 1 M wässrige Natriumhydroxidlösung (8,76 ml) zu. Man erhitzte das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang unter einem Rückflusskühler und dampfte dann das Ethanol unter verringertem Druck ab. Man kühlte den resultierenden Rückstand in einem Eisbad ab, säuerte durch tropfenweise Zugabe von 1 M Salzsäure (15 mmol) an und extrahierte dann mit Ethylacetat (50 ml × 3). Man vereinigte alle organischen Schichten, wusch sie mit 1 N Salzsäure (50 ml) und gesättigtem Salzwasser (50 ml) und trocknete sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach einer Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein, was 0,935 g (in quantitativer Ausbeute) der im Titel genannten Verbindung als farblose amorphe Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,84–0,89 (1H, m), 0,89–1,01 (1H, m), 1,25–1,35 (2H, m), 2,33–2,40 (1H, m), 3,22–3,30 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,74–3,91 (3H, m), 5,12 (2H, s), 7,32–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 4-8]
1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(R)-methoxypyrrolidin
Man löste 1-[1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-methoxy-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure (713 mg, 2,22 mmol) in tertiärem Butylalkohol (20 ml) und mischte die Lösung mit Diphenylphosphorylazid (623 µl, 2,89 mmol) and Triethylamin (775 µl, 5,56 mmol), rührte sie 20 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzte sie dann unter dem Rückflusskühler 19 Stunden lang. Man kühlte das Reaktionsgemisch ab und engte es unter verringertem Druck ein. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3:2), was die im Titel genannte Verbindung (431 mg, 50 %) als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,65–0,97 (4H, m), 1,39, 1,41 (insgesamt 9H, jeweils s), 2,03–2,07 (1H, m), 3,32, 3,34 (insgesamt 3H, jeweils s), 3,28–3,46 (2H, m), 3,95–4,06 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,29–7,38 (5H, m).
[Erfindungsbeispiel 4]
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(R)-methoxy-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(R)-methoxypyrrolidin (550 mg, 1,41 mmol) in Ethanol (40 ml), mischte die Lösung mit 5 %igem Palladium-Kohlenstoffkatalysator (Wassergehalt 55,6 %; 550 mg) und rührte 4 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Überdruck (4,5 kg/cm²). Man entfernte den Katalysator durch Celite-Filtration (Methanolwaschung) und engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Dimethylsulfoxid (5 ml) und mischte die Lösung mit 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (249,8 mg, 0,80 mmol) und Triethylamin (3 ml) und rührte 2 Tage lang unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad mit 120 °C. Nach dem Abkühlen dampfte man das Dimethylsulfoxid unter verringertem Druck ab, löste den so erhaltenen Rückstand mit Chloroform (100 ml), wusch ihn mit einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung (50 ml × 2) und gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete dann die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Dem so erhaltenen Rückstand, der in einem Eisbad ge kühlt wurde, setzte man tropfenweise konzentrierte Salzsäure zu (10 ml), dann rührte man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser (20 ml) zu der Reaktionslösung wusch man die wässrige Lösung mit Dichlormethan (50 ml × 3), stellte den pH-Wert mit Natronlauge auf pH 11 ein und wusch mit Dichlormethan (50 ml × 2). Der pH-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 7,4 eingestellt, dann extrahierte man mit Chloroform (150 ml × 3). Man vereinte die organischen Schichten, trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte sie. Das Filtrat engte man unter verringertem Druck ein. Man unterwarf den so erhaltenen Rückstand einer präparativen Silicagel-Dünnschichtchromatographie (Entwicklung mit der untersten Schicht eines Gemischs von Chloroform : Methanol : Wasser = 7 : 3 : 1), reinigte das resultierende Rohprodukt durch Umkristallisieren aus einem Ethanol-Diisopropylether-System und trocknete es unter verringertem Druck, was 57 mg (16 %) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
Schmelzpunkt: 202,4–204,3 °C
[α]p²⁴ = –154.03 °(c = 0,335, 0,1 N NaOH)
IR (KBr disk): 3464, 3344, 2892, 2832, 1722, 1628, 1584, 1504, 1428, 1342, 1292, 1228 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 N NaOD) δ: 0,60–0,65 (4H, m), 1,14–1,24 (1H, m), 1,49–1,59 (1H, m), 2,07–2,13 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,41–3,66 (4H, m), 3,44 (3H, s), 3,96–4,09 (2H, m), 4,95 (1H, dm, J = 64,94 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,44 Hz).
Elementaranalysedaten für C₂₂H₂₆F₂N₄O₄·0,75 H₂O:
Berechnet; C, 57,20; H, 6,00; N, 12,13
Gefunden; C, 57,43; H, 5,80; N, 11,90
[Referenzbeispiel 5-1]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter einer Stickstoffatmosphäre löste man Diisopropylamin (3,99 ml, 30,4 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml). Nachdem man die Lösung auf –78 °C abgekühlt hatte, tropfte man 10 Minuten eine 1,68 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (18,1 ml, 30,4 mmol) dazu. Dann rührte man das flüssige Reaktionsgemisch 20 Minuten bei –10 °C und kühlte auf –78 °C ab. Anschließend tropfte man 15 Minuten eine Lösung von 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-(1-(S)-phenylethylj-2-pyrrolidon (7,052 g, 23,40 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 1 Stunde bei –78 °C. Dann tropfte man 25 Minuten bei gleicher Temperatur eine Lösung von N-Fluorbenzoldisulfonimid (11,81 g, 37,44 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 2 Stunden bei –78 °C und erwärmte dann auf Raumtemperatur, wonach man weitere 20 Minuten rührte. Unter Eiskühlung gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch. Man trennte die organische Schicht ab und extrahierte die wässrige Schicht mit Diethylether (200 ml × 2). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit Wasser (200 ml × 3) und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1), was 5,276 g (70,6 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,76–0,81 (1H, m), 0,89–0,93 (1H, m), 1,09 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,24–1,34 (2H, m), 1,58 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,23 (1H, dq, J = 28,32, 8,30 Hz), 2,88–2,93 (1H, m), 3,48 (1H, t, J = 9,28 Hz), 3,92–4,08 (2H, m), 5,14 (1H, dd, J = 53,71, 7,81 Hz), 5,54 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,27–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 5-2]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (4,825 g, 15,11 mmol) in trockenem Benzol (150 ml), mischte die Lösung mit Lawesson-Reagenz (3,085 g, 7,625 mmol) und erhitzte unter einem Rückflusskühler 30 Minuten lang. Nach dem Abkühlen dampfte man das Benzol unter verringertem Druck ab und unterwarf den erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), was 4,494 g (88,7 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgelbes Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,75–0,82 (1H, m), 0,88–0,93 (1H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,25–1,34 (2H, m), 1,64 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,28 (1H, dq, J = 26,86, 8,30 Hz), 3,12–3,18 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J = 11,23, 9,28 Hz), 3,92–4,08 (2H, m), 5,22 (1H, dd, J = 53,22, 7,81 Hz), 6,33 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,28–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 5-3]
4-(R)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenytethyl]-2-pyrrolidinthion (4,401 g, 13,12 mmol) in wasserfreiem Ethanol (150 ml), mischte die Lösung mit Raney-Nickel (13 ml) und rührte 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Nach Entfernung des Katalysators durch Celite-Filtration (Ethanolwaschung) engte man das resultierende Filtrat unter verringertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Diethylether (250 ml), wusch ihn in 10 %igem wässrigem Ammoniak (100 ml × 5) und gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete ihn dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein und unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), was 3,794 g (94.7 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,66–0,71 (1H, m), 0,83–0,88 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,28–1,44 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,02 (1H, dm, J = 29,30 Hz), 2,10 (1H, q, J = 9,28 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 33,20, 11,23, 5,37 Hz), 2,80 (1H, t, J = 7,82 Hz), 3,17 (1H, q, J = 6,84 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 22,95, 11,23 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,33 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 56,65, 3,41 Hz), 7,21–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 5-4]
1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin
Man löste 4-(R)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (3,786 g, 12,40 mmol) in trockenem Dichlormethan (120 ml) und setzte der so hergestellten Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, tropfenweise Benzylchlorformiat (3,37 ml, 25,0 mmol) zu. Nach 25-stündigem Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde das Dichlormethan unter verringertem Druck abgedampft. Danach unterzog man den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), wodurch man 3,718 g (89,4 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose ölige Substanz erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,71–0,78 (1H, m), 0,90–0,95 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,19–1,25 (1H, m), 1,28–1,32 (1H, m), 2,48 (1H, dm, J = 28,32 Hz), 3,27 (1 H, t, J = 10,25 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 23,93, 13,19 Hz), 3,80–3,92 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,83 Hz), 5,14 (2H, s), 5,17 (1H, brd, J = 55,17 Hz), 7,29–7,35 (5H, m).
[Referenzbeispiel 5-5]
1-[1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-fluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (3,715 g, 11,08 mmol) in Ethanol (110 ml) und fügte der so hergestellten Lösung, die auf einem Eisbad gekühlt wurde, tropfenweise 10 N Natronlauge (11 ml) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur und dampfte dann das Ethanol unter verringertem Druck ab. Man mischte den so erhaltenen Rückstand mit Wasser (50 ml) und wusch ihn mit Dichlormethan (50 ml × 2). Man kühlte die so abgetrennte wässrige Schicht in einem Eisbad ab, säuerte sie durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure an, extrahierte sie mit Diethylether (100 ml × 5) und trocknete sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein, löste den Rückstand in Benzol (100 ml) und engte ihn erneut unter verringertem Druck ein. Diesen azeotropischen Schritt mit Benzol wiederholte man dreimal, was 3,346 g (98,3 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose amorphe Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,84–0,89 (1H, m), 0,99–1,07 (1H, m), 1,32–1,42 (2H, m), 2,37–2,56 (1H, m), 3,26–3,31 (1H, m), 3,58–3,67 (1H, m), 3,82–3,88 (2H, m), 5,13 (1H, s), 5,20 (1H, brd, J = 54,96 Hz), 7,30–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 5-6]
1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(R)-fluorpyrrolidin
Man löste 1-(1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-fluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure (3,342 g, 10,87 mmol) in tert-Butylalkohol (100 ml) und mischte die Lösung mit Diphenylphosphorylsäureazid (2,398 µl, 11,11 mmol) und Triethylamin (2,273 µl, 16,31 mmol), rührte 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und erhitzte dann 14 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Man kühlte das Reaktionsgemisch ab, engte es dann unter verringertem Druck ein und unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1), was 2,682 g (65,2 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,64–0,70 (1H, m), 0,79–0,83 (1H, m), 0,86–1,09 (2H, m), 1,39 (9H, s), 2,21 (1H, dm, J = 21,48 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 11,23, 2,93 Hz), 3,59 –3,76 (3H, m), 4,91 (1H, brs), 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, brd, J = 52,74 Hz), 7,28–7,33 (5H, m).
[Erfindungsbeispiel 5]
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(R)-fluoro-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid
an löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(R)-fluorpyrrolidin (757,8 mg, 2,002 mmol) in Methanol (80 ml), mischte die Lösung mit 5 %igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt 55,6 %; 800 mg) und rührte 7 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Überdruck (4,5 kg/cm²). Man entfernte den Katalysator durch Celite-Filtration (Methanolwaschung) und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Dimethylsulfoxid (8 ml), mischte die Lösung mit 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (404,7 mg, 1,296 mmol) und Triethylamin (3 ml) und rührte 4 Tage lang unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad von 120 °C. Nach dem Abkühlen dampfte man das Dimethylsulfoxid unter verringertem Druck ab, löste den so erhaltenen Rückstand in Chloroform (150 ml), wusch ihn mit 10 % wässriger Zitronensäure (100 ml × 2) und gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Dem so erhaltenen Rückstand, der im Eisbad abkühlte, setzte man tropfenweise konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu, gefolgt von 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser (10 ml) zu dem Reaktionsgemisch wusch man die wässrige Lösung mit Dichlormethan (30 ml × 4), stellte sie mit Natronlauge auf pH 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 4). Man vereinte die organischen Schichten, trocknete sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte sie und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Man unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Silicagel-Dünnschichtchromatographie, entwickelte mit der Unterschicht eines Lösungsmittelgemischs aus Chloroform : Methanol : Wasser = 7 : 3 : 1 und löste das so erhaltene Rohprodukt in Ethanol (20 ml). Man setzte unter Eiskühlung tropfenweise 1 N Salzsäure (1,5 ml) zu, rührte das so erhaltene Reaktionsgemisch 5 Minuten lang bei gleicher Temperatur und engte es dann unter verringertem Druck ein (dreimalige azeotrope Destillation mit Ethanol). Danach reinigte man den so erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Ethanol-Diisopropylether-System und trocknete ihn unter verringertem Druck, was 141,8 mg (22,3 %) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
Schmelzpunkt: 220,2–224,9 °C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,58–0,68 (4H, m), 1,11–1,25 (1H, m), 1,52–1,59 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,39–2,49 (1H, m), 3,39 (1H, t, J = 9,27 Hz), 3,58–3,67 (1H, m), 3,71–3,83 (2H, m), 3,88–3,99 (1H, m), 4,96 (1H, dm, J = 65,86 Hz), 5,49 (1H, brd, J = 54,69 Hz), 8,27 (1H, d, J = 3,41 Hz).
Elementaranalysedaten: für C₂₁H₂₃F₃N₄O₃HCl·H₂O:
Berechnet: C, 51,38; H, 5,34; N, 11,41
Gefunden: C, 51,21; H, 5,38; N, 11,22
[Erfindungsbeispiel 6]
10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de)[1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(R)-fluorpyrrolidin (759,9 mg, 2,008 mmol) in Methanol (80 ml), mischte die Lösung mit 5 % Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt, 55,6 %; 800 mg) und rührte 7 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre bei Überdruck (4,5 kg/cm²). Man entfernte den Katalysator durch Celite-Filtration (Methanolwaschung), und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Dimethylsulfoxid (8 ml), mischte die Lösung mit 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF₂-Chelat (440,9 mg, 1,340 mmol) und Triethylamin (374 µl, 2,68 mmol) und rührte 20 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Einengen des Reaktionsgemischs unter verringertem Druck mischte man den so erhaltenen Rückstand mit Wasser, gewann die solchermaßen ausgefällten gelben Kristalle durch Filtration und wusch sie mit Wasser. Man suspendierte die so erhaltenen Kristalle in einer Lösung aus Methanol : Wasser = 9 : 1 (20 ml), mischte die Suspension mit Triethylamin (1 ml) and erhitzte sie 4 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck ein, löste den so erhaltenen Rückstand in Chloroform (100 ml), wusch ihn mit 10 % wässriger Zitronensäure (100 ml × 2) und gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter reduziertem Druck ein. Dem so erhaltenen Rückstand, der im Eisbad abkühlte, setzte man tropfenweise konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu, gefolgt von zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser (10 ml) zu dem Reaktionsgemisch wusch man die wässrige Lösung mit Dichlormethan (30 ml × 2), stellte mit Natronlauge auf pH 7,2 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 4). Man vereinte die organischen Phasen, trocknete sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtrierte sie, dann engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Dann reinigte man den so erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und 28 % wässrigem Ammoniak und trocknete ihn unter verringertem Druck, was 370,8 mg (67,5 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 240,6–243,4 °C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,59–0,68 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,39 (1H, dt, J = 29,30, 7,81 Hz), 3,37 (1H, t, J = 7,81 Hz), 3,74–3,90 (3H, m), 3,95 (1H, t, J = 9,76 Hz), 4,36 (1H, d, J = 10,26 Hz), 4,53 (1H, d, J = 11,23 Hz), 4,62 (1H, q, J = 6,84 Hz), 5,34 (1H, brd, J = 54,20 Hz), 7,57 (1H, d, J = 13,67 Hz), 8,35 (1H, s).
Elementaranalysedaten; für C₂₀H₂₁F₂N₃O₄·0,25 H₂O:
Berechnet C, 58,60 H, 5,29 N, 10,25
Gefunden C, 58,42 H, 5,35 N, 10,01
[Referenzbeispiel 6-1]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluor-1-[1-(S)-phenylethyl)-2-pyrrolidon
Unter Stickstoffatmosphäre löste man Diisopropylamin (2,49 ml, 19,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml), dem man nach Abkühlung auf –78 °C anschließend innerhalb von 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,68 M n-Butyllithium (11,2 ml, 18,8 mmol) in n-Hexan zusetzte. Nach 20-minütigem Rühren bei –10 °C und nachfolgender Abkühlung auf –78 °C fügte man innerhalb von 15 Minuten tropfenweise der resultierende Reaktionslösung eine Lösung von 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (5,011 g, 15,69 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach 30-minütigem Rühren bei –78 °C setzte man der auf die gleiche Temperatur abgekühlten Reaktionslösung tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung (35 ml) von n-Fluorbenzoldisulfonimid (7,421 g, 23,54 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei –78 °C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Während es in einem Eisbad abkühlte, mischte man das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (100 ml), trennte die organische Phase ab und extrahierte die wässrige Phase mit Diethylether (100 ml × 3). Man vereinigte die organischen Schichten, wusch sie mit Wasser (100 ml × 2) und trocknete sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein und unterzog den resultierenden Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel : n-Hexan : Ethylacetat = 4:1), was 3,637 g (68,7 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,76–0,82 (1H, m), 0,87–0,94 (1H, m), 1,09 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,23–1,36 (2H, m), 1,58 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,56–2,69 (1H, m), 2,92–2,98 (1H, m), 3,53 (1H, td, J = 10,93, 2,91 Hz), 3,84–3,92 (1H, m), 4,02–4,10 (1H, m), 5,53 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,28–7,35 (5H, m).
[Referenzbeispiel 6-2]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (3.621 g, 10.73 mmol) in trockenem Benzol (100 ml), mischte die Lösung mit Lawesson-Reagenz (2,192 g, 5,420 mmol) und erhitzte sie 1 Stunde lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen dampfte man das Benzol unter verringertem Druck ab und überzog den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 5:1), was 2,886 g (76,1 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgelbes Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,85–0,95 (2H, m), 1,10 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,24–1,32 (2H, m), 1,64 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,69–2,81 (1H, m), 3,20 (1H, ddd, J = 11,72, 6,84, 2,93 Hz), 3,73 (1H, td, J = 10,26, 2,54 Hz), 3,84–3,92 (1H, m), 4,02–4,11 (1H, m), 6,31 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,32–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 6-3]
4-(R)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion (2,883 g, 8,157 mmol) in wasserfreiem Ethanol (80 ml), mischte die Lösung mit Raney-Nickel (8 ml) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Entfernung des Katalysators durch Celite-Filtration (Ethanolwaschung) engte man das resultierende Filtrat unter verringertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Diethylether (150 ml), wusch ihn mit 10 % Ammoniak in Wasser (100 ml × 4) und gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete ihn dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein und unterzog den so erhal tenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 4:1), was 2,540 g (96,3 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,67–0,89 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,27–1,46 (2H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,34–2,62 (2H, m), 2,68–2,96 (2H, m), 3,20 (1H, q, J = 7,33 Hz), 3,52–3,48 (1H, m), 3,94–4,09 (2H, m), 7,28–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 6-4]
1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluorpyrrolidin
Man löste 4-(R)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (2,536 g, 7,842 mmol) in trockenem Dichlormethan (80 ml) und setzte der so erhaltenen Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, tropfenweise Benzylchlorformiat (2,80 ml, 19,6 mmol) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 44 Stunden lang bei Raumtemperatur und dampfte dann das Dichlormethan unter verringertem Druck ab. Danach unterzog man den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4:1), was 2,294 g (82,8 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,97–1,05 (1H, m), 1,07–1,16 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,20–1,30 (1H, m), 1,32–1,42 (1H, m), 2,93–3,07 (1H, m), 3,36–3,44 (1 H, m), 3,77–3,84 (2H, m), 3,93 (1H, t, J = 10,74 Hz), 4,12 (2H, qd, J = 7,33, 1,47 Hz), 5,14 (2H, s), 7,28–7,35 (5H, m).
[Referenzbeispiel 6-5]
1-[1-Benzyloxycarbonyl-4,4-difluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3,3-difluorpyrrolidin (2,287 g, 6,472 mmol) in Ethanol (65 ml), dem man, während es in einem Eisbad abkühlte, tropfenweise 10 N Natriumlauge (6,5 ml) zusetzte. Man rührte das Reakti onsgemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur und dampfte dann das Ethanol unter verringertem Druck ab. Man vermischte den so erhaltenen Rückstand mit Wasser (50 ml) und wusch ihn mit Dichlormethan (50 ml × 2), und man kühlte die so abgetrennte wässrige Phase in einem Eisbad ab, säuerte durch tropfenweisen Zusatz von konzentrierter Salzsäure an und extrahierte dann mit Diethylether (100 ml × 5), gefolgt von der Trocknung des Extraktes über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration konzentrierte man das Filtrat unter verringertem Druck, löste den so erhaltenen Rückstand in Benzol (100 ml) und engte ihn erneut unter verringertem Druck ein. Diese azeotropische Behandlung mit Benzol wiederholte man dreimal, was 1,956 g (92,9 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,08–1,14 (1H, m), 1,19–1,28 (1H, m), 1,37–1,42 (1H, m), 1,44–1,49 (1H, m), 2,93–3,09 (1H, m), 3,37–3,46 (1H, m), 3,76–3,85 (2H, m), 3,92–4,00 (1H, m), 5,14 (2H, s), 7,29–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 6-6]
1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3,3-difluorpyrrolidin
Man löste 1-[1-Benzyloxycarbonyl-4,4-difluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure (1,953 g, 6,004 mmol) in tertiärem Butylalkohol (50 ml), mischte die Lösung mit Diphenylphosphorylazid (1,426 µl, 6,604 mmol) und Triethylamin (1,381 µl, 9,906 mmol), rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzte sie dann unter dem Rückflusskühler 16 Stunden lang. Man kühlte das Reaktionsgemisch ab und engte es dann unter verringertem Druck ein. Man unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), was 1,430 g (60,1 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,83–0,92 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,34–1,55 (2H, m), 2,38–2,51 (1H, m), 3,47 (1H, t, J = 9,28 Hz), 3,67–3,84 (2H, m), 4,99 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 7,29–7,35 (5H, m).
[Erfindungsbeispiel 7]
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3,3-difluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3,3-difluorpyrrolidin (792,4 mg, 1,999 mmol) in Methanol (80 ml), mischte die Lösung mit 5 Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt, 55,6 %; 800 mg) und rührte 6 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Überdruck (4,5 kg/cm²). Man entfernte den Katalysator durch Celite-Filtration (Methanolwaschung) und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Den so erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (8 ml), mischte die Lösung mit 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (416,2 mg, 1,333 mmol) und Triethylamin (3 ml) und rührte 5 Tage lang unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad bei 120 °C. Nach dem Abkühlen dampfte man das Dimethylsulfoxid unter verringertem Druck ab, löste den so erhaltenen Rückstand in Chloroform (150 ml), wusch mit 10 % wässriger Zitronensäure (100 ml × 2) und gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Dem so erhaltenen Rückstand, der im Eisbad abkühlte, setzte man tropfenweise konzentrierte Salzsäure zu, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser (10 ml) zu dem Reaktionsgemisch wusch man die wässrige Lösung mit Dichlormethan (30 ml × 5), stellte mit Natronlauge auf pH 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 4). Man vereinte die organischen Phasen, trocknete sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Man unterzog den so erhaltenen Rückstand einer präparativen Silicagel-Dünnschichtchromatographie, entwickelte mit der Unterschicht eines Lösungsmittelgemischs aus Chloroform : Methanol : Wasser = 7 3 : 1 und löste das so erhaltene Rohprodukt in Ethanol (20 ml). Man setzte unter Eiskühlung tropfenweise 1 N Salzsäure (1,5 ml) zu, rührte das so erhaltene Reaktionsgemisch 5 Minuten lang bei gleicher Temperatur und engte es dann unter verringertem Druck ein (dreimalige azeotropische Behandlung mit Ethanol). Danach reinigte man den so erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Ethanol-Diisopropylether-System und trocknete unter verringertem Druck, was 137,4 mg (19,9 %) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
Schmelzpunkt: 211,2–215,4 °C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,59–0,71 (4H, m), 1,08–1,20 (1H, m), 1,48–1,57 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,25–2,33 (1H, m), 3,37–2,54 (1H, m), 3,88 (1H, t, J = 9,28 Hz), 3,90–3,95 (1H, m), 3,97–4,04 (1H, m), 4,96 (1H, dm, J = 65,92 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,93 Hz).
Elementaranalysedaten: für C₂₁H₂₂F₄N₄O₃·HCl·1,5 H₂O:
Berechnet C, 48,70; H, 5,05; N, 10,82
Gefunden C, 48,58; H, 5,11; N, 10,66
[Erfindungsbeispiel 8]
10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3,3-difluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3,3-difluorpyrrolidin (628,8 mg, 1,586 mmol) in Methanol (60 ml), mischte die Lösung mit 5 % Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt, 55,6 %; 650 mg) und rührte 7 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Überdruck (4,5 kg/cm²). Man entfernte den Katalysator durch Celite-Filtration (Methanolwaschung) und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Den so erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (8 ml), mischte die Lösung mit 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF₂-Chelat (347,9 mg, 1,057 mmol) und Triethylamin (294 µl, 2,11 mmol) und rührte 41 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Einengen des Reaktionsgemischs unter verringertem Druck mischte man den so erhaltenen Rückstand mit Wasser, und man gewann die solchermaßen ausgefällten gelben Kristalle durch Filtration und wusch sie mit Wasser. Man suspendierte die so erhaltenen Kristalle in einer Lösung von Methanol : Wasser = 9 : 1 (20 ml), mischte die Suspension mit Triethylamin (1 ml) and erhitzte sie fünf Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck ein, löste den so erhaltenen Rückstand in Chloroform (100 ml), wusch ihn mit 10 % wässriger Zitronensäure (100 ml × 2) and gesättigtem Salzwasser (100 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Dem so erhaltenen Rückstand, der im Eisbad abkühlte, setzte man tropfenweise konzentrierte Salzsäure zu, gefolgt von 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser (10 ml) zu dem Reaktionsgemisch wusch man die wässrige Phase mit Dichlormethan (30 ml × 5), stellte mit Natronlauge auf pH 7,4 ein und extrahierte mit Chloroform (100 ml × 4). Man vereinte die organischen Phasen, trocknete sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte nach der Filtration das Filtrat unter verringertem Druck ein. Danach reinigte man den so erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol und 28 % wässrigem Ammoniak und trocknete unter verringertem Druck, was 183,8 mg (41,1 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 246,7–248,0 °C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ : 0,61–0,72 (4H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,83 Hz), 2,36–2,45 (1H, m), 3,74–3,94 (3H, m), 4,08–4,14 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 10,74 Hz), 4,53 (1H, d, J = 10,74 Hz), 4,61–4,64 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 13.68 Hz), 8.36 (1H, s).
Elementaranalysedaten: für C₂₀H₂₀F₃N₃O₄:
Berechnet: C, 56,74; H, 4,76; N, 9,92
Gefunden: C, 56,72; H, 4,66; N, 9,74
[Referenzbeispiel 7-1]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter Stickstoffatmosphäre löste man Diisopropylamin (7,22 ml, 51,52 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml), dem man nach Abkühlung auf –78 °C nachfolgend innerhalb von 15 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,68 M n-Butyllithium (28,1 ml, 47,21 mmol) in n-Hexan zusetzte. Nach 10-minütigem Rühren bei 0 °C und nachfolgendem Abkühlen auf –78 °C setzte man der resultierenden Reaktionslösung innerhalb von 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (13,72 g, 42,96 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) zu. Nachdem man sie weitere 20 Minuten bei –78 °C gerührt hatte, setzte man der Reaktionslösung innerhalb von 20 Minuten tropfenweise in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöstes 2,6-Di-tertbutylphenol (10,63 g, 51,52 mmol) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei –78 °C und erwärmte es dann auf Raumtemperatur. Während man es in einem Eisbad abkühlte, mischte man das resultierende Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (200 ml), trennte die organische Phase ab und extrahierte dann die wässrige Phase mit Diethylether (200 ml × 2). Man vereinigte die organischen Phasen, wusch sie mit Wasser (400 ml × 2) und trocknete sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein, unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1, was 10,19 g (74,2 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,57–0,63 (1H, m), 0,78–0,84 (1H, m), 1,07–1,13 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,09 Hz), 1,23–1,29 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,59 (1H, t, J = 9,77 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 28,81, 8,30 Hz), 3,25 (1H, to J = 9,77 Hz), 4,00–4,16 (2H, m), 5,15 (1H, dd, J = 52,73, 6,35 Hz), 5,53 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,27–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 7-2]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (6,86 g, 21,48 mmol) in trockenem Toluol (100 ml), mischte die Lösung mit Lawesson-Reagenz (5,21 g, 12,89 mmol) und erhitzte sie 30 Minuten lang auf 60 °C. Nach dem Abkühlen dampfte man das Toluol unter verringertem Druck ab und unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), was 6,49 g (90,1 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgelbes Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,59–0,66 (1H, m), 0,86–0,92 (1H, m), 1,08–1,15 (1H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,24–1,31 (1H, m), 1,60 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 11,23, 9,28 Hz), 3,16 (1H, dq, J = 30,27, 8,30 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,23, 9,28 Hz), 4,04–4,15 (2H, m), 5,32 (1H, dd, J = 52,73, 5,38 Hz), 6,28–6,34 (1H, m), 7,30–7,41 (5H, m).
[Referenzbeispiel 7-3]
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidinthion (6,49 g, 19,35 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml), mischte die Lösung mit Raney-Nickel (15 ml) und rührte sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Nach Entfernung des Katalysators durch Celite-Filtration (Tetrahydrofuran-Waschung) engte man das resultierende Filtrat unter verringertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Diethylether (200 ml), wusch ihn mit 10 % wässrigem Ammoniak (200 ml × 2) und gesättigtem Salzwasser (150 ml) in dieser Reihenfolge und trocknete ihn dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein, was 5,08 g (86,0 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,54–0,60 (1H, m), 0,95–1,08 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,25–1,32 (1H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,35 Hz), 1,99 (1H, t, J = 9,28 Hz), 2,42 (1H, t, J = 8,30 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 33,21, 11,72, 1,95 Hz), 2,99 (1H, dm, J = 28,32 Hz), 3,25–3,37 (2H, m), 4,03–4,16 (2H, m), 5,33 (1H, dm, J = 55,67 Hz), 7,21–7,36 (5H, m).
[Referenzbeispiel 7-4]
1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin
Man löste 4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (5,08 g, 16,63 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) und setzte der so hergestellten Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, tropfenweise Benzylchlorformiat (3,56 ml, 25,0 mmol) zu. Nach einstündigem Erhitzen der Reaktionslösung unter dem Rückflusskühler dampfte man das Dichlormethan unter verringertem Druck ab. Danach unterzog man den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1, was 4,67 g (83,7 %) der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,71–0,78 (1H, m), 1,11–1,23 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,29–1,37 (1H, m), 2,93–3,00 (1H, m), 3,10 (1H, dm, J = 34,67 Hz), 3,54–3,84 (2H, m), 4,09–4,18 (2H, m), 5,14 (2H, s), 5,34 (1H, ddm, J = 53,71, 16,6 Hz), 7,29–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 7-5]
1-[1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-fluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-(1-ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (4,67 g, 13,92 mmol) in Ethanol (50 ml) und setzte der erhaltenen Lösung tropfenweise 1 N Natronlauge (50 ml) zu. Man rührte das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang bei 40 °C und dampfte dann das Ethanol unter verringertem Druck ab. Man mischte den erhaltenen Rückstand mit Wasser (50 ml), wusch ihn mit Chloroform (100 ml), säuerte die so erhaltene wässrige Phase durch tropfenweisen Zusatz von 1 N Salzsäure an und extrahierte mit Chloroform (200 ml × 2) und danach Diethylether (100 ml). Man vereinte die organischen Schichten und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein, was 3,94 g (92,1 %) der im Titel genannten Verbindung als farblose amorphe Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,79–0,89 (1H, m), 1,18–1,35 (2H, m), 1,37–1,47 (1H, m), 2,90–3,18 (2H, m), 3,50–3,84 (3H, m), 5,13 (2H, s), 5,31 (1H, ddm, J = 53,22, 15,13 Hz), 7,26–7,42 (5H, m).
[Referenzbeispiel 7-6]
1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin
Man löste 1-[1-Benzyloxycarbonyl-4-(S)-fluor-3-(S)-pyrrolidinyl]cyclopropancarbonsäure (3,22 g, 10,48 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (80 ml), mischte die Lösung mit N-N'-carbonyldiimidazol (2,55 g, 15,73 mmol) und rührte sie 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Ammoniak wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur in das Reaktionsgemisch geblasen. Man engte das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck ein, mischte den so erhaltenen Rückstand mit Wasser (80 ml) und extrahierte ihn mit Chloroform (80 ml × 2).
Man vereinte die organischen Schichten und trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Den resultierenden Rückstand löste man mit tert-Butylalkohol (100 ml), mischte die Lösung mit Bleitetraacetat (7,93 g, 15,70 mmol) und erhitzte sie unter dem Rückflusskühler 30 Minuten lang. Man kühlte das Reaktionsgemisch ab, mischte es mit Diethylether (50 ml) und Natriumbicarbonat (10 g) und rührte es 10 Minuten lang bei Raumtemperatur. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Man mischte den so erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat (150 ml), wusch ihn mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und trocknete ihn über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein und unterzog den so erhaltenen Rückstand einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 2), was 3,216 g (81,2 %) der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,65–0,74 (1H, m), 0,77–0,84 (1H, m), 0,85–1,00 (2H, m), 1,42 (9H, s), 2,21 (1H, ddm, J = 80,57, 36,14 Hz), 3,08–3,24 (2H, m), 3,48–3,84 (3H, m), 5,02 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 5,15 (1H, brd, J = 53,72 Hz), 7,28–7,38 (5H, m).
[Erfindungsbeispiel 9]
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (1,43 g, 3,78 mmol) in Ethanol (60 ml). Nachdem man 5 %igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6 %, 1,5 g) dazugegeben hatte, rührte man das Gemisch 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in Dimethylsulfoxid (12 ml) und gab 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,18 g, 3,78 mmol) und Triethylamin (3 ml) dazu. Dann rührte man das Gemisch 3 Tage bei 130 °C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ abkühlen und verdampfte dann das Dimethylsulfoxid. Man löste den Rückstand in Chloroform (80 ml), wusch nacheinander mit einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man unterwarf den Rückstand einer Flash-Silicageisäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 9 : 1), wonach man das Eluat unter vermindertem Druck einengte. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 50 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein, wonach man mit Chloroform (100 ml) wusch. Man stellte den pH-Wert dieser wässrigen Lösung mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform (150 m × 3) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und tropfte 1 N Salzsäure (2,0 ml) unter Eiskühlung zu dem Rückstand. Nachdem man 5 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt hatte, engte man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein (azeotrope Destillation mit Ethanol, dreifach). Man kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 230 mg (12,1 %) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,55–0,71 (4H, m), 1,10–1,21 (1H, m), 1,46–1,58 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,21–2,35 (1H, m), 3,32 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 25,88, 12,21 Hz), 3,85–3,97 (2H, m), 4,11 (1H, ddm, J = 40,77, 12,45 Hz), 4,97 (1H, dm, J = 70,31 Hz), 5,49 (1H, brd, J = 55,18 Hz), 8,27 (1H, d, J = 3,42 Hz).
Elementaranalysedaten: C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·HCl·1,25 H₂O
Berechnet: C, 50,40; H, 5,33; N, 10,87
Gefunden: C, 50,45; H, 5,44; N, 11,21.
[Erfindungsbeispiel 10]
5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (400 mg, 1,06 mmol) in Ethanol (20 ml). Nachdem man 5 %igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6 %, 500 mg) zugegeben hatte, rührte man das Gemisch 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (8 ml) und gab 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (289 mg, 0,88 mmol) und Triethylamin (2 ml) dazu. Dann rührte man das Gemisch 26 Stunden bei 100 °C unter einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ es abkühlen und verdampfte anschließend das Dimethylsulfoxid. Den Rückstand löste man in Chloroform (80 ml) und wusch mit einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 9 : 1), wonach man das Eluat unter vermindertem Druck einengte. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (5 ml) zum Rückstand, wonach man 20 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) zugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein, wonach man mit Chloroform (100 ml × 2) wusch. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform extrahierte (200 ml × 3). Die vereinigte organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein und kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 170 mg (42,6 %) der im Titel genannten Verbindung als gelbes Pulver ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,57–0,74 (4H, m), 1,12–1,27 (1H, m), 1,36–1,48 (1H, m), 2,24 (1H, dm, J = 37,60 Hz), 3,46 (3H, s), 3,53 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 25,40, 12,21 Hz), 3,86–3,94 (2H, m), 4,10 (1H, ddm, J = 42,48, 12,70 Hz), 5,00 (1H, dm, J = 63,97 Hz), 5,49 (1H, brd, J = 54,69 Hz), 8,19 (1H, d, J = 3,91 Hz).
Elementaranalysedaten: für C₂₁H₂₃F₃N₄O₄
Berechnet: C, 55,75; H, 5,12; N, 12,38
Gefunden: C, 55,78; H, 5,20; N, 12,28.
[Erfindungsbeispiel 11]
10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (913 mg, 2,41 mmol) in Methanol (50 ml). Nachdem man 5 %igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55.6 %, 1,0 g) zugegeben hatte, rührte man das Gemisch 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (15 ml) und gab 9,10-Difluor-2,3-dihdyro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF₂-chelat (661 mg, 2,01 mmol) und Triethylamin (336 µl, 2,41 mmol) dazu. Dann rührte man das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt hatte, gab man Wasser zu dem Rückstand. Die auf diese Weise ausfallenden gelben Kristalle gewann man durch Filtrieren und wusch mit Wasser. Man suspendierte die erhaltenen Kristalle in einer Lösung (200 ml) aus Methanol:Wasser = 1:1. Nachdem man Triethylamin (4 ml) zugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Man ließ abkühlen und engte dann das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und löste den Rückstand in Chloroform (200 ml) und wusch mit einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung (200 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man tropfte unter Eiskühlung konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, wonach man 10 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) zugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Den pH-Wert dieser wässrigen Lösung stellte man mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform (500 ml × 3) extrahierte. Die vereinigte organische Schicht trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisierte den Rückstand aus Ethanol um und trocknete unter vermindertem Druck, was 459 mg (56,4 %) der im Titel genannten Verbindung als schwachgelbe Kristalle ergab.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,55–0,75 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,25 (1H, dm, J = 36,62 Hz), 3,49 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 26,37, 11,72 Hz), 3,88 (1H, t, J = 8,79 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 40,53, 12,70 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,27 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9,28 Hz), 4,55–4,65 (1H, m), 5,47 (1H, dt, J = 55,17, 3,42 Hz), 7,53 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,33 (1H, s).
[Erfindungsbeispiel 12]
7-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinylj-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste 1-Benzyloxycarbonyl-4-(R)-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-3-(S)-fluorpyrrolidin (1,07 g, 2,84 mmol) in Ethanol (50 ml), mischte die Lösung mit 10 % Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt 50,5 %; 1,0 g) und rührte 16 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre. Man entfernte den Katalysator durch Celite-Filtration (Methanolwaschung) und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Man löste den so erhaltenen Rückstand in Dimethylsulfoxid (10 ml), mischte die Lösung mit 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-Chelat (853 mg, 2,36 mmol) und Triethylamin (395 µl, 2,83 mmol) und rührte sie 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man engte das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck ein, mischte den erhaltenen Rückstand mit Wasser, fing den so ausgefällten Feststoff durch Filtration auf und wusch ihn mit Wasser. Den erhaltenen Feststoff suspendierte man in einem Gemisch von Methanol : Wasser = 9 : 1 (100 ml), mischte die Suspension mit Triethylamin (5 ml) und erhitzte sie 3 Stunden lang unter dem Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck ein, löste den so erhaltenen Rückstand mit Chloroform (300 ml), wusch ihn mit 10 % wässriger Zitronensäure (300 ml) und trocknete die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach der Filtration engte man das Filtrat unter verringertem Druck ein. Den so erhaltenen Rückstand, der in einem Eisbad gekühlt wurde, setzte man tropfenweise konzentrierte Salzsäure (10 ml) zu, gefolgt von 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von 1 N Salzsäure (30 ml) zu der Reaktionslösung wusch man die wässrige Lösung mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte sie mit wässriger Natriumlauge auf pH 12,0 ein. Man wusch die wässrige Lösung mit Chloroform (50 ml × 2), stellte sie mit 1 N Salzsäure auf pH 7,4 ein und extrahierte sie dann mit Chloroform (500 ml × 3). Man vereinte die organischen Phasen, trocknete sie über wasserfreiem Natriumsul fat, filtrierte sie und engte das Filtrat unter verringertem Druck ein. Danach reinigte man den resultierenden Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol und trocknete ihn unter verringertem Druck, was 715 mg (69,3 %) der im Titel genannten Verbindung als hellgelbe Kristalle ergab.
Schmelzpunkt: 218,5–219,8 °C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 0,57–0,74 (4H, m), 1,32–1,45 (1H, m), 1,48–1,60 (1H, m), 2,20–2,38 (1H, m), 3,53–3,58 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,72 (1H, dd, J = 25,88, 13,19 Hz), 3,86–3,93 (1H, m), 4,00–4,18 (2H, m), 5,05 (1H, dm, J = 63,96 Hz), 5,51 (1H, brd, J = 54,68 Hz), 7,68 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,19 (1H, d, J = 3,91 Hz).
Elementaranalysedaten: für C₂₁N₂₂F₃N₃O₄:
Berechnet: C, 57,66; H, 5,07; N, 9,61
Gefunden: C, 57,96; H, 5,13; N, 9,48
[Referenzbeispiel 8-1]
Ethyl-1-acetylcyclobutancarboxylat
Man löste Ethyl-1,1-cyclobutancarboxylat (64,43 g, 374 mmol) in Methylenchlorid (500 ml). Unter Eiskühlung gab man Oxalylchlorid (65,29 ml, 748 mmol) dazu, wonach man eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid dazugab. Dann rührte man das resultierende Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwarf man den Rückstand zweimal zusammen mit Toluol einer azeotropen Destillation, was das Säurechlorid ergab.
Andererseits suspendierte man Kupfer-(I)-iodid (85,52 g, 449 mmol) unter einem Stickstoffgasstrom in Tetrahydrofuran (1 l). Bei –20 °C tropfte man eine 1,4 M Lösung (294 ml) von Methyllithium in Diethylether dazu und rührte das Gemisch 1 Stunde bei gleicher Temperatur. Anschließend löste man das oben erwähnte Säurechlorid in Tetrahydrofuran (300 ml) und tropfte dies bei gleicher Temperatur dazu, wonach man 1,5 Stunden rührte. Nach abgelaufener Reaktion brachte man die Reaktionstemperatur zurück auf Raumtemperatur und gab eine 10 %ige wässrige Zitronensäurelösung (500 ml) dazu. Nachdem man das Tetrahydrofuran verdampft hatte, gab man Ethylacetat (1 l) zu dem Rückstand. Dann filtrierte man Unlösliches ab und wusch den Rückstand nacheinander mit einer 5 %igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung (300 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (300 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwarf man den erhaltenen Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), was 56,70 g (89 %) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,82–2,01 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,45–2,55 (4H, m), 4,20–4,24 (2H, m).
[Referenzbeispiel 8-2]
Ethyl-1-ethoxycarbonyl-β-hydroxy-β-methylcyclobutylpropanoat
Man löste Ethyl-1-acetylcyclobutancarboxylat (13,79 g, 81 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und gab Zinkpulver (10,59 g) und eine katalytische Menge Iod dazu. Während man unter Rückfluss erwärmte, tropfte man eine Lösung (100 ml) von Ethylbromacetat (13,48 ml, 121 mmol) in Tetrahydrofuran dazu. Dann erwärmte man das flüssige Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluss und ließ es abkühlen. Nachdem man 1 N Salzsäure (100 ml) dazugegeben hatte, verdampfte man das Lösungsmittel und gab Ethylacetat (500 ml) dazu. Man filtrierte Unlösliches ab, wusch mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (300 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, erhielt man die im Titel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute als ölige Substanz.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,24–1,32 (9H, m), 1,73–1,87 (2H, m), 2,21–2,34 (2H, m), 2,41–2,57 (5H, m), 4,16–4,21 (4H, m).
[Referenzbeispiel 8-3]
(E)-Ethyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclobutyl)-2-butenoat
Man löste Ethyl-1-ethoxycarbonyl-β-hydroxy-β-methylcyclobutylpropanoat (22,27 g, 86 mmol) in Pyridin (42 ml) und tropfte Thionylchlorid (8,18 ml, 112 mmol) bei –10 °C dazu. Nach abgelaufener Reaktion goss man das flüssige Reaktionsgemisch in Eiswasser (250 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (100 ml × 3). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit 1 N Salzsäure (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, löste man den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid (250 ml). Dann tropfte man 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (12,89 ml) bei 0 °C dazu und rührte das erhaltene Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf der Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel. Man gab Eiswasser (100 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Ethylacetat (200 ml × 3) extrahierte. Die vereinigte organische Schicht wusch man mit 1 N Salzsäure (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwarf man den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n- Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), was 16,91 g (82 %) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,24 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,74–1,80 (2H, m), 1,94–2,04 (1H, m), 2,07 (3H, d, J = 1,47 Hz), 2,12–2,30 (2H, m), 2,12–2,30 (2H, m), 2,50–2,57 (2H, m), 4,13–4,20 (4H, m).
[Referenzbeispiel 8-4]
4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on
Man löste (E)-Ethyl-3-(1-ethoxycarbonylcyclobutyl)-2-butenoat (16,91 g, 70 mmol) in Chloroform (180 ml) und gab N-Bromsuccinimid (12,53 g, 70 mmol) und eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril dazu. Man erwärmte das erhaltene Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss. Nach Ablauf der Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel und gab Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) zu dem Rückstand. Dann filtrierte man Unlösliches ab und engte das Filtrat ein. Den Rückstand löste man in Ethanol (100 ml) und gab Natriumhydrogencarbonat (11,82 g, 140 mmol) dazu. Dann tropfte man (S)-Phenylethylamin (9,87 ml, 77 mmol) bei Raumtemperatur dazu. Nach Ablauf der Reaktion erwärmte man das resultierende Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Nach Ablauf der Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel und gab Methylenchlorid (300 ml) zu dem Rückstand. Man filtrierte Unlösliches ab und verdampfte das Lösungsmittel. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand unterwarf man einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 19,57 g (43 %) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,74–1,80 (2H, m), 1,59 (3H, d,J = 6,84 Hz), 1,84–2,01 (2H, m), 2,15–2,28 (2H, m), 2,60–2,69 (2H, m), 3,56 (2H, d, J = 9,04 Hz), 3,88 (2H, d, J = 9,04 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,32 Hz), 5,50–5,59 (1H, m), 6,03 (2H, s), 7,26–7,35 (5H, m).
[Referenzbeispiel 8-5]
4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-1-[(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Man löste 4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-1-[(S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on (9,57 g, 31 mmol) in Ethanol (150 ml) und gab Platinoxid (230 mg) dazu. Man rührte das erhaltene Gemisch 18 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion filtrierte man das flüssige Reaktionsgemisch ab und engte ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand unterwarf man dreimal einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 2,3 g (24 %) eines optischen Isomers A der im Titel genannten Verbindung und 7,1 g (74 %) eines weiteren optischen Isomers B davon jeweils als ölige Substanz ergab.
Optisches Isomer A:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,26 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,49 (2H, d, J = 7,32 Hz), 1,83–1,95 (4H, m), 2,38–2,54 (4H, m), 2,66–2,74 (1H, m), 3,01 (1H, t, 8,30 Hz), 3,14 (1H, d, J = 5,86, 9,77 Hz), 4,09–4,18 (2H, m), 5,48 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,27–7,35 (5H, m).

Optisches Isomer B:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,52 (2H, d, J = 7,33 Hz), 1,68–1,92 (4H, m), 2,23–2,43 (3H, m), 2,50–2,57 (1H, m), 2,73–2,86 (2H, m), 3,37 (1H, t, J = 8,30 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,32 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,24–7,35 (5H, m).

[Referenzbeispiel 8-6]
trans-4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste Diisopropylamin (2,55 ml, 18,2 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml). Nachdem man die Lösung auf –78 °C abgekühlt hatte, tropfte man eine 1,63 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (11,2 ml, 18,2 mmol) 10 Minuten dazu. Dann rührte man das flüssige Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0 °C und kühlte auf –78 °C ab. Anschließend tropfte man eine Lösung (30 ml) von 4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 4,42 g, 14,01 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 15 Minuten dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 1 Stunde bei –78 °C. Dann tropfte man 5 Minuten eine Lösung (25 ml) von N-Fluorbenzoldisulfonimid (7,07 g, 22,42 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 30 Minuten bei –78 °C und erwärmte dann auf Raumtemperatur, wonach man weitere 20 Minuten rührte. Unter Eiskühlung gab man eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) zu dem flüssigen Reaktionsgemisch. Nachdem man das Tetrahydrofuran verdampft hatte, extrahierte man die wässrige Schicht mit Ethylacetat (200 ml × 2). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit Wasser (200 ml × 3), trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), was 3,88 g (83 %) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,14 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,57 (2H, d, J = 6,83 Hz), 1,88–2,08 (4H, m), 2,33–2,58 (3H, m), 2,81–2,92 (1H, m), 3,42 (1H, t, J = 9,77 Hz), 3,93–4,07 (2H, m), 5,18 (1H, dd, J = 6,83, 53,22 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,25–7,34 (5H, m).
[Referenzbeispiel 8-7]
cis-4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste Diisopropylamin (2,97 ml, 21,19 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml). Nachdem man die Lösung auf –78 °C abgekühlt hatte, tropfte man 5 Minuten eine 1,63 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (10,8 ml, 17,60 mmol) dazu. Dann rührte man das flüssige Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 0 °C und kühlte auf –78 °C ab. Anschließend tropfte man 5 Minuten eine Lösung (30 ml) von trans-4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 4,71 g, 14,13 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 3 Minuten bei –78 °C. Dann tropfte man über 5 Minuten in eine Lösung (40 ml) von 2,6-Di-tert-butylphenol (4,37 g, 21,18 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 10 Minuten bei –78 °C und gab eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) dazu. Anschließend brachte man das flüssige Reaktionsgemisch zurück auf Raumtemperatur und nahm die organische Phase auf. Man extrahierte die wässrige Schicht mit Chloroform (100 ml × 2). Man wusch die vereinigte organische Schicht mit Wasser (100 ml × 2), trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie, was 1,96 g (42 %) der Ausgangsverbindung (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) und 1,79 g (38 %) der im Titel genannten Verbindung (Elutionsmittel: n-Hexan: Ethylacetat = 3 : 2) jeweils als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,22 (3H, t, J = 6,83 Hz), 1,56–1,58 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,84–2,42 (6H, m), 2,83–2,97 (1H, m), 3,15–3,24 (1H, m), 3,36–3,43 (1H, m), 4,11–4,17 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 6,83, 52,24 Hz), 5,56 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,26–7,36 (5H, m).
[Referenzbeispiel 8-8]
cis-4-(1-Carboxycyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste cis-4-(1-Ethoxycarbonylcyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 1,79 g, 5,37 mmol) in Methanol (10 ml) und tropfte eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 40 °C und verdampfte dann das Methanol unter vermindertem Druck. Man gab Wasser (50 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform (100 ml) wusch. Die auf diese Weise abgetrennte wässrige Schicht säuerte man an, indem man 1 N Salzsäure dazutropfte, und man extrahierte dann mit Chloroform (100 ml × 2). Man wusch die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was die im Titel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute als Rohprodukt ergab.
[Referenzbeispiel 8-9]
cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste cis-4-(1-Carboxycyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 1,92 g, 6,29 mmol) in trockenem Acetonitril (30 ml) und gab N,N'-Carbonyldiimidazol (1,33 g, 8,20 mmol) dazu. Man rührte das flüssige Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 60 °C. Dann leitete man Ammoniakgas 10 Minuten bei Raumtemperatur ein. Nachdem man das flüssige Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt hatte, gab man Wasser (100 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform wusch (100 ml × 2). Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in tert-Butylalkohol (50 ml). Nachdem man Bleitetraacetat (6,32 g, 14,25 mmol) dazugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss. Man ließ dann das flüssige Reaktionsgemisch abkühlen, wonach man Diethylether (50 ml) und Natriumhydrogencarbonat (6 g) dazugab. Anschließend rührte man es 10 Minuten bei Raumtemperatur und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und gab Ethylacetat (100 ml) zu dem Rückstand. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wusch man mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein, was 1,74 g (65 %) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,40 (9H, s), 1,92–2,21 (6H, m), 3,04–3,12 (1H, m), 3,31–3,38 (1H, m), 4,87 (1H, brs), 5,01 (1H, dd, J = 5,86, 52,73 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 7,32, 14,16 Hz), 7,30–7,38 (5H, m).
[Referenzbeispiel 8-10]
cis-1-[1-(S)-Phenylethyl]-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidon (optisches Isomer B)
Man löste cis-4-(1-tert-Butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluor-1-[1-(S)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (optisches Isomer B; 1,74 g, 4,62 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml). Bei 0 °C gab man Boran-Tetrahydrofuran-Komplexsalz (13,86 ml) dazu und rührte das resultierende Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur. Nach abgelaufener Reaktion verdampfte man das Lösungsmittel und gab Wasser (50 ml) zu dem Rückstand, wonach man mit Chloroform (100 ml × 2) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löste den auf diese Weise erhaltenen Rückstand in 80 % wasserhaltigem Ethanol (40 ml). Nachdem man Triethylamin (10 ml) dazugegeben hatte, erwärmte man das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man das Lösungsmittel verdampft hatte, unterwart man den erhaltenen Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), was 1,13 g (67 %) der im Titel genannten Verbindung als ölige Substanz ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,37 (3H, d, J = 6,35 Hz), 1,44 (9H, s), 1,65–2,58 (7H, m), 2,70–2,92 (4H, m), 3,27–3,32 (1H, m), 5,14 (1H, brd), 5,53 (1H, brs), 7,22–7,33 (5H, m).
[Erfindungsbeispiel 13]
5-Amino-7-[cis 4-(1-aminocyclobutyl)-3-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (optisches Isomer B)
Man löste cis-1-[1-(S)-Phenylethyl]-4-(1-tert-butoxycarbonylaminocyclobutyl)-3-fluorpyrrolidin (optisches Isomer B; 1,13 g, 3,12 mmol) in Ethanol (20 ml). Nachdem man 10 %igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Feuchtigkeitsgehalt: 55,6 %, 1,0 g) zugesetzt hatte, rührte man das Gemisch 18 Stunden bei 50 °C unter einer Wasserstoffatmosphäre.
Nachdem man den Katalysator über Celite (mit Methanol gewaschen) abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in Dimethylsulfoxid (10 ml) und gab 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,18 g, 3,78 mmol) und Triethylamin (5 ml) dazu. Dann rührte man das Gemisch 4 Tage bei 140 °C in einer Stickstoffatmosphäre. Man ließ es abkühlen, verdampfte anschließend das Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck, löste den Rückstand in Chloroform (50 ml) und wusch nacheinander mit einer 10 %igen wässrigen Zitronensäurelösung (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml). Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Nachdem man abfiltriert hatte, engte man das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand unterwarf man einer Flash-Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform : Methanol = 9 : 1) und engte das Eluat unter vermindertem Druck ein. Unter Eiskühlung tropfte man konzentrierte Salzsäure (5 ml) zu dem Rückstand, wonach man 30 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem man 1 N Salzsäure (30 ml) dazugegeben hatte, wusch man das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml × 2) und stellte seinen pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 ein. Man wusch das flüssige Reaktionsgemisch mit Chloroform (100 ml) und stellte seinen pH-Wert mit 1 N Salzsäure auf 7,4 ein, wonach man mit Chloroform (150 ml × 3) extrahierte. Man trocknete die vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und filtrierte ab. Man engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigte den Rückstand durch präparative TLC (entwickelt mit einem Gemisch aus Chloroform : Methanol : Wasser = 7 : 3 : 1), was die im Titel genannte Verbindung als Rohprodukt ergab. Nachdem man aus Ethanol/Ether umkristallisiert hatte, erhielt man 157 mg (17 %) der im Titel genannten Verbindung.
Schmelzpunkt: 177–184 °C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,16–2,34 (13H, m), 2,47–2,60 (1H, m), 3,35 (1H, t, J = 8,79 Hz), 3,53 (1H, q, J = 12,21 Hz), 3,78–3,83 (1H, m), 4,09–4,21 (2H, m), 4,76–4,95 (1H, m), 5,42 (1H, dt, J = 3,41, 55,18 Hz), 6,53 (2H, brs), 8,60 (1H, d, J = 3,41 Hz).
Elementaranalysedaten: als C₂₂H₂₅F₃N₄O₃·0,5 H₂O
Berechnet: C, 57,51; H, 5,70; N, 12,19
Gefunden: C, 57,59; H, 5,52; N, 11,89.
TABELLE 1
TABELLE 2
TABELLE 3
Gewerbliche Anwendbarkeit:
Wie zuvor beschrieben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nachweislich hervorragende antibakterielle Aktivität und Sicherheit und sind als Arzneimittel brauchbar.

Claims

Verbindung der Formel (I):
{worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. R² für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann; R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und R⁵ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und R⁴ und R⁵ zusammen eine Hydroxyiminogruppe, eine Methylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (so dass zusammen mit dem Pyrrolidinring eine spirozyklische Struktur gebildet wird) oder eine Alkyloxyiminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; und Q eine Partialstruktur der Formel (II):
ist, [worin R⁸ für eine 2-Halogencyclopropylgruppe steht; R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder worin R⁸ und R⁹ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, an der ein Teil des Grundgerüsts beteiligt ist, und der Ring als ringbildendes Atom ein Schwefelatom enthalten und des weiteren als Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann; A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (III):
steht, (worin X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und X² und R⁸ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, an der ein Teil des Grundgerüsts beteiligt ist, und der Ring als ringbildendes Atom ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und des weiteren als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann); und Y¹ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht] oder Q eine Partialstruktur der Formel (IV):
ist, [worin R¹¹ für eine 2-Halogencyclopropylgruppe steht; R¹² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann; X³ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht; A² für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der Formel (V):
steht, (worin X⁴ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe wenigstens einen unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und X⁴ und R¹¹ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, an der ein Teil des Grundgerüsts beteiligt ist, und der Ring als ringbildendes Atom ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und des weiteren als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann); Y² für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht], und ihre Salze und Hydrate davon.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, wobei Q in der Formel (I) eine Struktur der Formel (II) besitzt.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 2, wobei R⁸ eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 3, wobei die 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein stereochemisch reiner Substituent ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon, nach Anspruch 4, wobei die Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 3, 4 oder 5, wobei das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe in der Formel (I) ein Fluoratom ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, nämlich
worin Q eine unter den Gruppen:
ausgewählte Partialstruktur ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, nämlich
worin Q eine Partialstruktur:
ist.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, nämlich 5-Amino-7-[(3R,4R)-3-(1-aminocyclopropyl)-4-methyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(R)-methoxy-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3,3-difluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid; 5-Amino-7-[4-(R)-(1-aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 7-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure; 5-Amino-7-[cis-4-(1-aminocyclobutyl)-3-fluor-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach Anspruch 1, nämlich 10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(R)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure; 10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3,3-difluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure; 10-[4-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-3-(S)-fluor-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1.2.3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure;
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ihre Salze und Hydrate davon nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man eine Verbindung der Formel (VI):
[worin X⁵ eine Abgangsgruppe ist; Y³ der in Anspruch 1 definierte Rest Y¹ oder eine Gruppe der Formel (VII):
ist, [worin Y³¹ und Y³² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen), und R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A³ und X⁶ den in Anspruch 1 definierten Resten R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹ und X¹ entsprechen], oder eine Verbindung der Formel (VIII):
[worin X⁷ eine Abgangsgruppe ist; und R¹⁶, R¹⁷, A⁴, X⁸ und Y⁴ den in Anspruch 1 definierten Resten R¹¹, R¹², A², X³ und Y² entsprechen], mit einer Verbindung der Formel (IX):
[worin R¹¹¹ der in Anspruch 1 definierte Rest R¹ oder eine Aminoschutzgruppe ist und R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und n wie in Anspruch 1 definiert sind], oder mit einem Säureadditionssalz davon umsetzt, Schutzgruppen erforderlichenfalls entfernt und die Verbindung der Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon gewinnt.
Verbindung der Formel (IX):
{worin R¹¹¹ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Akylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann; R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann; R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und R⁵ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe wenigstens einen unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten aufweisen kann, und R⁴ und R⁵ zusammen eine Hydroxyiminogruppe, eine Methylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (so dass zusammen mit dem Pyrrolidinring eine spirozyklische Struktur gebildet wird) oder eine Alkyloxyiminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist]; oder ein Säureadditionssalz davon.
Verbindung und Säureadditionssalze davon nach Anspruch 13, nämlich
worin die Aminogruppe geschützt sein kann.
Verbindung und Säureadditionssalze davon nach Anspruch 13 oder 14, worin die Aminoschutzgruppe ausgewählt ist unter Alkoxycarbonylgruppen wie tert-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Acylgruppen wie Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl, Alkyl- und Aralkylgruppen wie tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Triphenylmethylether wie Methoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, und Silylgruppen wie Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl.
Pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung, ihre Salze oder ein Hydrat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
Antibakterielles Arzneimittel, dass eine Verbindung, ihr Salz oder ein Hydrat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
Verwendung einer Verbindung, ihres Salzes oder eines Hydrates davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung, Prävention oder Linderung infektiöser Erkrankungen.