WO2005030752A1

WO2005030752A1 - ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: WO2005030752A1
Application number: PCT/JP2004/014262
Authority: WO
Inventors: Hisashi Takahashi; Rie Miyauchi; Makoto Takemura
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2005-04-07
Also published as: JP4619952B2; EP1669354B1; US20080255190A1; JPWO2005030752A1; US7723524B2; ES2402420T3; EP1669354A1; EP1669354A4

Description

明細書

8—シァノキノロンカルボン酸誘導体

技術分野

[0001] 本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬又は抗菌性の保存剤として有用なキノロン系化合物に関し、更にこの化合物を有効成分とする抗菌薬及び抗菌性製剤に関する。

背景技術

[0002] キノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の場に供されている。

[0003] しかし、近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増カロしつつある。例えば、グラム陽性菌において、 j8—ラタタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌 (MRSA)や肺炎球菌 (PRSP)、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌 (VRE)の如くキノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、更にキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌も増加している。従って、臨床の場では有効性がさらに高い薬剤が望まれている。

また、非ステロイド性の抗炎症剤との服用による痙攣、光毒性等の副作用も明らかとなっており、より安全性の高ヽキノロン系合成抗菌薬の開発が求められて！/、る。

[0004] キノロン系合成抗菌薬の抗菌活性、体内動態そして安全性には、キノロン骨格の 7 位及び 1位の置換基の構造が大きく関与することが知られて、る。キノロン骨格の 7 位が 3—ァミノメチルピロリジ -ル基で置換されたキノロン誘導体は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を有することが知られている。例えば、 7— [3— (1 アミノメチル)ピロリジン 1 ィル]キノロンカルボン酸誘導体 (非特許文献 1参照）である。更に、当該アミノメチル基が更に置換されたキノロンカルボン酸誘導体として、 7— [3— (1 アミノエチル)ピロリジン 1 ィル]キノロンカルボン酸誘導体 (非特許文献 2参照）、 7—[3—（1 アミノー 1ーメチルェチル）ピロリジン 1 ィル]キノロンカルボン酸誘導体 (非特許文献 3参照）、 7-[3- ( 1-アミノアルキル)ピロリジン- 1-ィル]キノロンカルボン酸誘導体 (非特許文献 4参照)等が知られてヽる。

[0005] しかし、上記のキノロンカルボン酸誘導体の多くは選択毒性が低!、ために、細菌だけでなく真核生物の細胞に対しても作用し (非特許文献 5参照）、医薬又は動物薬としての使用は困難であり、実際にこれまで臨床に供されたものはない。

[0006] 一方、本願発明に関連するキノロン骨格の 7位が 3—（1 アミノシクロアルキル)ピロリジ-ル基で置換されたキノロンカルボン酸誘導体 (A) (特許文献 1参照)及び (B) ( 特許文献 2参照）が知られている（尚、これらの化合物における置換基の定義は、それぞれ特許文献 1、 2において定義されたものであって、同じ記号であっても本願明細書における置換基の定義とは無関係である)。

[0007] [化 1]

[0008] [化 2]

[0009] し力しながら、これらの出願において具体的に開示されたキノロンカルボン酸誘導体は、キノロン骨格の 8位カチル基もしくはメトキシ基で置換、あるいはメトキシ基がキノロン骨格の窒素原子を含んで環を形成している化合物のみである。また、上記の化合物は、従来のキノロン誘導体に比較して強力な抗菌活性を示すが、急性毒性が強ぐかつ遺伝毒性の指標である小核試験において総じて陽性を示す。

[0010] また、 7位が 3— (1 アミノシクロアルキル)ピロリジ -ル基で、 8位がシァノ基で置換され、かつ 6位が水素原子に限定されたキノロンカルボン酸誘導体 (C) (特許文献 3参照）が知られている（尚、これらの化合物における置換基の定義は、それぞれ特許文献 3において定義されたものであって、同じ記号であっても本願明細書における置換基の定義とは無関係である)。

[0011] [化 3]

[0012] 更に、 8位がシァノ基で、 6位がフッ素原子で置換されたキノロンカルボン酸誘導体の開示があるが（特許文献 4一 8参照）、当該化合物は 7位に 3— (1—アミノシクロアルキル）ピロリジ-ル基を有しな、。

[0013] 特許文献 1：国際公開第 96Z00208号パンフレット

特許文献 2 :国際公開第 97Z19072号パンフレット

特許文献 3：国際公開第 02Z40478号パンフレット

特許文献 4:欧州特許第 235762号明細書

特許文献 5：西独国特許 3702393号明細書

特許文献 6：国際公開第 96Z11194号パンフレット

特許文献 7:国際公開第 97Z31001号パンフレット

特許文献 8：国際公開第 98Z26779号パンフレット

非特許文献 1 :ジャーナルォブメデイシナルケミストリー，第 29卷， 445頁（1986 年）

非特許文献 2 :ジャーナルォブメデイシナルケミストリー，第 36卷， 871頁（1993 年）

非特許文献 3 :ジャーナルォブメデイシナルケミストリー，第 37卷， 733頁（1994 年）非特許文献 4:ケミカル & ファーマシューティカルブレティン，第 42卷， 1442頁（ 1994年）

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0014] 従って、本発明は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示し、しかも高、安全性を有するキノロン系抗菌薬及び感染症治療薬を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0015] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み、抗菌力に優れ、かつ安全性の高いキノロン系化合物を得るべく鋭意研究した結果、下記式（1)で表わされる 8—シァノキノロンカルボン酸誘導体、その塩又はそれらの水和物が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌、特に MRS A、 PRSP及び VREを含むグラム耐性腸球菌に代表される耐性菌に対して、公知のキノロン系化合物と比較して強力な抗菌活性を示し、更に抗菌薬として高い安全性を兼ね備えていることを見出し、本願発明を完成させた。

[0016] すなわち、本発明は、下記式（1)：

[0017] [化 4]

[0018] (式中、 R¹は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 2— 6のァルケ-ル基、炭素数 1一 6のハロゲノアルキル基、置換基を有して、てもよ、炭素数 3— 6の環状アルキル基、置換基を有して、てもよ、炭素数 6— 20のァリール基、置換基を有して!/、てもよ！/ヽ炭素数 3— 5のへテロァリール基、炭素数 1一 6のアルコキシ基又は炭素数 1一 6のアルキルアミノ基を示し; R²は、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジ -ル基、 5 アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4 ィルメチル基、 3—ァセトキシー 2 ォキソブチル基、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 2— 7のアルコキシメチル基又は炭素数 1一 6のアルキレン基とフエ-ル基とからなるフエ-ルアルキル基を示し; R³及び R⁴は、各々独立に、水素原子もしくは炭素数 1一 6のアルキル基を示すか、又はアミノ酸、ジペプチドもしくはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を示すが、 R³及び R⁴が炭素数 1一 6のアルキル基の場合、当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルチオ基及び炭素数 1一 6のアルコキシ基より選ばれる 1又は 2以上の原子又は基によって置換されていてもよい。 nは、 1一 3 の整数を示す。 )

で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を提供する。

[0019] 本発明はまた、下記式で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を提供する。

[0020] [化 5]

[0021] [化 6]

COOH

[0022] [化 7]

[0023] [化 8]

[0024] [化 9]

[0025] 本発明はまた、前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬、抗菌薬及び感染症治療薬を提供する。

[0026] 本発明はまた、前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする疾病の治療方法；前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする感染症の治療方法を提供する。

[0027] 本発明は更に、前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法；前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法；前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法を提供する。

[0028] 本発明は更にまた、前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、医薬の生産のための使用；前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用；前記式（1)で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用を提供する。

発明の効果

[0029] 本発明の 8 シァノキノロンカルボン酸誘導体は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活性及び高い安全性を有する。従って、本発明の 8—シァノキノロンカルボン酸誘導体は抗菌薬及び感染症治療薬として有用である。発明を実施するための最良の形態

[0030] 前記式（1)で表わされる本発明の化合物の各置換基について説明する。

[0031] R¹で示される炭素数 1一 6のアルキル基は、炭素数 1一 6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基等が挙げられ、ェチル基が好ましい。炭素数 2— 6のァルケ-ル基としては、ビュル基又は 1 イソプロべ- ル基が好ましい。炭素数 1一 6のハロゲノアルキル基は、ハロゲン原子で置換された前記アルキル基を意味する。具体的には、フルォロメチル基、 1 フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基等が挙げられ、 2—フルォロェチル基が好まし、。

[0032] 炭素数 3— 6の環状アルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられ、シクロプロピル基が好ましい。炭素数 3— 6の環状アルキル基は置換基を有していてもよいが、その置換基としては、ハロゲン原子、前記アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数 1一 6のアルコキシ基、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。置換基を有して!/、てもよ、炭素数 3— 6の環状アルキル基としては、ノ、口ゲノシクロプロピル基が好ましぐフルォロシクロプロピル基がより好ましい。ハロゲノシクロプロピル基は、モノハロゲノシクロプロピル基が好ましぐ更にシス置換のものがより好ましい。

[0033] 炭素数 6— 20のァリール基としては、フエ-ル基、ナフチル基等が挙げられ、フエ二ル基が好ましい。炭素数 6— 20のァリール基は置換基を有していてもよいが、その置換基としては、前記環状アルキル基が有する置換基を挙げることができる。置換基の数は、 1一 3が好ましぐ複数の置換基によって置換されているときは、単一種であつても複数種であってもよい。具体的には、フヱ-ル基、 2—フルオロフヱ-ル基、 4ーフルォロフエ-ル基、 2, 4—ジフルオロフェ-ル基、 2—フルオロー 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3—アミノー 4, 6—ジフルオロフェ-ル基又は 4, 6—ジフルオロー 3—メチルァミノフエニル基が好ましい。

[0034] 炭素数 3— 5のへテロァリール基は、 S、 N及び O力選ばれる 1又は 2以上のへテ口原子を含む、 5又は 6員環の芳香族複素環基を意味する。このような芳香族複素環基としては、 Nを 1又は 2以上含む 5又は 6員環の芳香族複素環基が好ましい。具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル基、ビラゾリ-ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等が挙げられ、ピリジル基が好ましい。当該芳香族複素環基は置換基を有していてもよいが、その置換基としては、前記環状アルキル基が有する置換基を挙げることができ、前記炭素数 1一 6のアルキル基、アミノ基又はハロゲン原子が好ましい。置換基を有していてもよい炭素数 3— 5のヘテロァリール基としては、 6—アミノー 3, 5—ジフルオロー 2—ピリジル基が好ましい。

[0035] 炭素数 1一 6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられ、メトキシ基が好ましい。

[0036] 炭素数 1一 6のアルキルアミノ基は、前記炭素数 1一 6のアルキル基で置換されたァミノ基を意味する。具体的には、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基等が挙げられ、メチルァミノ基が好ましい。

[0037] R¹としては、無置換の炭素数 3— 6の環状アルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 3— 6の環状アルキル基が好ま、。

[0038] R²としては、水素原子、フエ-ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジ-ル基、 5—アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4ーィルメチル基、 3 ァセトキシー 2 ォキソブチル基、前記炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 2— 7のアルコキシメチル基及び炭素数 1一 6のアルキレン基とフエ-ル基とからなるフエ-ルアルキル基が挙げられる。炭素数 2— 7のアルコキシメチル基は、前記炭素数 1一 6のアルコキシ基で置換されたメチル基を意味し、具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基等が挙げられる。炭素数 1一 6のアルキレン基とフエ-ル基と力なるフエ-ルアルキル基は、具体的には、フエ-ルメチル基、フエ-ルェチル基等が挙げられる。 R²としては、水素原子が好ましい。

[0039] 一方、カルボン酸部分がエステルとなったキノロンカルボン酸誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用である。合成中間体として有用なエステルとしては、例えば、アルキルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フエ -ルアルキルエステル類及びフエ-ルエステル類が挙げられる。プロドラッグとして有用なエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルである。例えば、ァセトキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルェステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、 5 インダ-ルエステル、フタリジ -ルエステル、 5 アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4ーィルメチルエステル、 3—ァセトキシー 2 ォキソブチルエステル等が挙げられる。

[0040] R³及び R⁴は、各々独立に、水素原子もしくは前記炭素数 1一 6のアルキル基を示すカゝ、又はアミノ酸、ジペプチドもしくはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を示す。 R³及び R⁴が前記炭素数 1一 6のアルキル基の場合、当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルチオ基 (例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基等)及び前記炭素数 1一 6のアルコキシ基より選ばれる 1又は 2以上の原子又は基によって置換されていてもよい。 R³及び R⁴は、一方が水素原子であつて、他方が水素原子、前記炭素数 1一 6のアルキル基 (好ましくは、メチル基)又はアミノ酸、ジペプチドあるいはトリペプチド由来の置換カルボキシル基が好ましぐ一方が水素原子であって、他方が水素原子又は前記炭素数 1一 6のアルキル基がより好ましぐいずれも水素原子であるか又は一方が水素原子であって他方力 Sメチル基が特に好ましい。 R³及び R⁴の一方が水素原子であって、他方がアミノ酸、ジペプチドあるいはトリペプチド由来の置換カルボキシル基であるキノロンカルボン酸誘導体は、プロドラッグとして特に有用である。

[0041] このようなアミノ酸、ジペプチド又はトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とキノロンカルボン酸誘導体の 7位の置換基に存在するァミノ基とから形成されるぺプチド結合が生体内で容易に切断されてァミンの遊離体を生成するものが挙げられる。具体的には、グリシン、了ラニン、ァスパラギン酸等のアミノ酸、グリシングリシン、ダリシンーァラニン、ァラニンーァラニン等のジペプチド類、又はグリシングリシンァラ- ン、グリシンーァラニンーァラニン等のトリペプチド類が好まし!/、。

[0042] nは、 1一 3の整数を示すが、 1又は 2が好ましぐ 1がより好ましい。すなわち、 3員環である場合がより好ましい。

[0043] R¹のハロゲノシクロプロピル基の立体化学的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸部分がシス配置であることが好ましい。更に、このシス配置の置換基としては、 2— (S)—ハロゲノ— 1— (R)ーシクロプロピル基と 2— (R)ーハロゲノー 1 (S)—シクロプロピル基がある力これらのうちで前者が好ましい。

[0044] 本発明の化合物は、キノロン骨格の 8位にシァノ基を有し、更に 7位に下記式 (D)：

[0045] [化 10]

[0046] で表わされる置換基を有することにより優れた抗菌活性を示す。この置換基において、ピロリジン環の 3位の不斉炭素原子に由来して、対掌関係となる 2種類の光学異性体（下記式 (D1)及び (D2) )が存在する力国際公開 WO 02Z40478号パンフレットに記載のように、これらのうちで 3R体が好まし、。 [0047] [化 11]

[0048] 前記式（1)で表わされる本発明の化合物がジァステレオマーの存在する構造のものであるとき、本発明の化合物を動物を含むヒトに投与する際は、単一のジァステレォマーカもなるものを投与することが好ましい。「単一のジァステレオマーカもなる」とは、他のジァステレオマーを全く含有しない場合だけでなぐ物理定数や活性に対して影響を与えな、程度に他のジァステレオマーが含まれて、る場合であってもよ、。また、「立体化学的に単一」とは、光学異性体が存在する場合に、 1種の光学活性体のみによって化合物が構成されている場合だけでなぐ物理定数や活性に対して影響を与えな!/、程度に他の光学活性体が含まれて、る場合を含む。

[0049] 本発明の化合物（1)は、遊離体のままでもよいが、酸付加塩又はカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；又は、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩類、酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等のカルボン酸塩類などの有機酸塩類を挙げることができる。カルボキシル基の塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；アンモ -ゥム塩、トリェチルァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、トリス— (ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩などを挙げることができる。また、本発明の化合物（1)の遊離体、酸付カロ塩又はカルボキシル基の塩は、水和物として存在することもある。

[0050] 本発明の化合物（1)の具体例としては、以下のものを挙げることができる。

7- [3- (R) - ( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン 1 ィル]—8—シァノー 6 フルォロ — 1— [2— (S)—フルォロ一 1— (R)—シクロプロピル]— 1 , 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン —3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物； 7— [3— (R)— (1—アミノシクロプロピル )ピロリジン一 1 ィル]—8 シァノ 6—フルォロ一 1ーシクロプロピル 1, 4—ジヒドロー 4— ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物； 8—シァノー 6—フルオロー 1— [2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピル]— 1， 4—ジヒドロ— 7— [3— (R)— (1—メチルアミノシクロプロピルピロリジン)— 1 ィル] 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物； 8—シァノ—6—フルォロ— 7— [3— (R)— (l ェチルアミノシクロプロピル）ピロリジン 1 ィル]—1— [2— (S)—フルォロ— 1—(R)—シクロプロピル]— 1， 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸、その塩又はそれらの水和物。

[0051] 本発明に関わる製造中間体として重要な新規化合物ェチル 8—シァノー 6， 7—ジフルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピル]— 1， 4—ジヒドロー 4 ォキソキノリン- 3-カルボキシラート（11)の製造方法を詳細に説明するが、本願発明の製造方法はこの例に限定されるものではない。

[0052] [化 12]

[0053] 工程 1 :

公知化合物（9) (例えば、欧州特許第 276700号明細書に合成法が開示。）の中間体（7)は、例えば、国際公開第 W098Z47862号パンフレットに記載の方法によつて製造することができる。化合物（7)は、後記参考例に記載のように、公知化合物（ 2)より製造することができる。化合物（9)と化合物（12)を溶媒中で反応させ、ァミン交換により新規ィ匕合物ェチル 3 シァノ—《—{ [2— (S) フルオロー 1—(R)—シクロプロピルァミノ]メチレン }— 2, 4, 5—トリフルォロ— j8—ォキソベンゼンプロパノアート（1 0)を製造することができる。

[0054] ここで、化合物（12)は、単一の異性体力もなるシス体であり、特開平 2— 231475号公報に記載の方法によって製造することができる。化合物（12)は、化合物（9)に対して、 1一 1. 2当量程度用いればよい。

[0055] 工程 1で使用できる溶媒としては、反応を阻害しない限り如何なるものでもよぐ例えば、メタノール、エタノール、 n プロパノール、 n—ブタノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。

[0056] 反応温度としては、通常、 60— 50°C、好ましくは—20— 30°Cである。反応時間は、 30分一 48時間であり、通常、 30分一 4時間程度で完結する。

[0057] ここで、化合物（12)が無機酸又は有機酸と塩を形成している場合には、化合物（1 2)を遊離のァミン化合物にする目的で、反応混合物に 1一 1. 5当量程度の塩基を添加すればよい。このような塩基としては、反応を阻害しないものであれば如何なるものでもよいが、第 3級の有機塩基が好ましい。このような第 3級の有機塩基としては、トリアルキルァミンが好ましぐ具体例としてトリェチルァミンを挙げることができる。

[0058] 化合物（10)は、通常用いられる方法によって単離することができる力使用する溶媒によっては単離せず、工程 2を続けて行うことができる。

[0059] 工程 2 :

化合物（10)を溶媒中、塩基存在下で処理すると、例えば、新規化合物のェチル 8—シァノ—6, 7—ジフルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピル]— 1, 4 ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3 カルボキシラート（11)を製造することができる。

[0060] 工程 2で使用できる溶媒としては、反応を阻害しな!、限り如何なるものでもよぐ例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセト二トリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

[0061] 使用される塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、第 3級ブトキシカリウム等を挙げることができる。

[0062] 反応温度は、通常、氷冷下一 150°C、好ましくは 20— 100°Cである。反応時間は、 30分一 48時間であり、通常、 30分一 20時間程度で完結する。

[0063] この反応では、必要に応じて触媒を用いてもよい。例えば、クラウンエーテル、テトラブチルアンモ-ゥムブロミド、ベンジルトリェチルアンモ-ゥムブロミド等の相間移動触媒が挙げられる。

[0064] 工程 1と 2は、連続した反応として同一反応容器内でも実施できる力化合物（11) を得る方法としては、反応終了後、反応混合物に塩酸等の酸性水溶液を滴下し、溶液の弱酸性に調整後、非水溶性溶媒で抽出し濃縮して溶媒を除去するか、析出する結晶をろ取する一般的方法がある。さらに精製する場合は、カラムクロマトグラフィ一、再結晶、加熱スラリー等による一般的精製方法を使用することにより純品として単離できる。

[0065] 本発明の化合物（1)は、化合物（11)より、例えば下記の方法によって製造できる。

後記実施例の化合物番号 1の化合物を例にその製造方法を説明する。

[0066] [化 13]

11 14

15 1

[0067] 化合物（14)は、化合物（11)を適当な溶媒に溶解し、塩基存在下、保護アミノシク口アルキルピロリジン（13)を反応させることにより得ることができる。保護基としては、 t ert ブチルォキシカルボ-ル（Boc)基の他に、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、 tert ブチル基、ベンジル基；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等が使用できる。塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩あるいは水酸ィ匕物塩、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン等のトリアルキルァミン、ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロウンデセン、 N—メチルビペリジン等が使用できる力トリェチルァミンが好ましい。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限されず、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、エタノール、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン又は N メチルピロリドンが好ましぐァセトニトリルがより好ましい。

[0068] 更に、化合物（14)を加水分解し、次いでァミノ基の保護基を脱保護することにより、本発明の化合物（1)を得ることができる。化合物（14)の加水分解は、通常使用される条件下で実施すればよい。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩基を作用させることにより実施できる。塩基としては水酸ィ匕ナトリウムが好ましい。反応は氷冷下で行うのが好ましい。脱保護は使用した保護基に適した条件下で実施できる力例えば、化合物（15)をジクロロメタンに溶解し、氷冷下にてトリフルォロ酢酸で処理することにより行われる。反応終了後は、反応液を例えば水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とする。

[0069] 本発明の化合物は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物及び魚類用の医薬として、又は農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明の化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり 50mg— lgであり、 100 一 500mgがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重 lkg当たり 1一 200mgであり、 5— lOOmg力より好まし!/、。この一曰量を一日 1回、又は 2— 4回に分けて投与する。尚、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。

[0070] 本発明の化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防又は軽減することができる。本発明の化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロパクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、ァシネトパクター属、力ンピロバクター属、トラコーマクラミジァ等が挙げられる。

[0071] これらの病原体によって引き起される疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管 (節)炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等が挙げられる。 [0072] 更に本発明の化合物が有効な抗酸菌類として、結核菌群 (マイコバクテリゥムチュバクロシス、 M. ボビウス、 M. アフリカナム）、非定型抗酸菌群（M. カンサシィ、 M. マライナム、 M. スクロファセゥム、 M. アビゥム、 M. イントラセルラーレ、 M . キセノビ、 M. フォーチユイタム、 M. チェロネー）等が挙げられる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの 3つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管，気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜，脳、消化器 (腸，肝臓)、皮膚、乳腺、眼、中耳，咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症 (非結核性抗酸菌症)の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等が挙げられる。

[0073] また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモネラ属、ノスッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏ノチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等が挙げられる。

[0074] 本発明の化合物からなる抗菌性剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用 V、られて、る各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の化合物を主剤とする抗菌性剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等が挙げられる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよぐこれらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよぐ多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、スプレー等が挙げられる。

固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されて、る添加剤を含んで、てもよぐ当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等が挙げられる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等が挙げられる力添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。

実施例

[0075] 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

[0076] [参考例 1]

3—ァセトキシメチルー 2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸ェチル

[0077] [化 14]

[0078] 3—メチルー 2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸ェチル（61. Og, 279mmol)をベンゼン

(lOOOmL)に溶解後、 N—ブロモスクシンイミド（76. 2g, 428mmol)および 2, 2 ァゾビスイソブチ口-トリル（lOOmg)をカ卩え、 3日間加熱還流した。反応液を放冷し、析出した固体をろ別 (ベンゼン洗浄)後、ろ液と洗液を併せ減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 n キサン：酢酸ェチル = 20 : 1— 10 : 1で溶出し、原料と 3—ブロモメチルー 2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸ェチルが約 1対 1の混合物 57. 8gを得た。この混合物を DMF (290mL)に溶解し、酢酸ナトリウム（22. Ig, 269mmol)を加え、 90°Cにて 30分間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ヱチル（ lOOOmL)を加え、水（500mL X 2)、飽和食塩水（500mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトダラフィ一に付し、 n キサン：酢酸ェチル = 20 : 1で溶出し、原料を 27. 4g (45%)回収すると共に、標題ィ匕合物 26. 5g (34%)を淡黄色油状物として得た。 [0079] — NMR(CDC1 ) δ ppm: l. 40 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 09 (3H, s) , 4. 40 (

3

2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 22 (2H, t, J= l. 5Hz) , 7. 77—7. 84 (1H, m) .

[0080] [参考例 2]

3—ヒドロキシイミノメチルー 2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸ェチル

[0081] [化 15]

[0082] 3—ァセトキシメチルー 2. 4. 5—トリフルォロ安息香酸ェチル（15. Og, 54. 2mmol) をエタノール（280mL)に溶解し、氷冷下、 21重量⁰ /₀ナトリウムエトキシドーエタノール溶液（18. 9mL, 54. 2mmol)を滴下し、同温にて 10分間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（300mL)をカ卩えた後、エタノールを減圧濃縮した。残留した水層を酢酸ェチル（300mL X 2)にて抽出し、併せた有機層を飽和食塩水（500mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残留物のジクロロメタン溶液（50mL)を氷冷下、ジクロロメタン（150mL)中、ピリジ-ゥムジクロメート（PDC) (40. 2g, 107mmol)およびモレキュラーシーブス 4A( 40g)を添加した懸濁液へ滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて 16時間撹拌した後、ジェチルエーテル（200mL)およびシリカゲル (40g)をカ卩え、溶媒量が半量になるまで減圧濃縮し、固体をろ別 (ジェチルエーテル洗浄)した。ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮した。残留物をエタノール（200mL)に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (3. 90g, 56. lmmol)を加え、 50°Cにて 19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ェチル（300mL)に溶解し、水（300mL)および飽和食塩水（300mL )にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をクロ口ホルム Zn キサンより再結晶して標題ィ匕合物 12. 2g (91%)を白色固体として得た。

[0083] — NMR(CDC1 ) δ ppm: l. 40 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 37—4. 44 (2H, m)

3

, 4. 84 (1H, s) , 7. 73-7. 84 (1H, m) , 8. 31 (1H, s) .

[0084] [参考例 3] 3—シァノ—2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸ェチル

[0085] [化 16]

[0086] 3—ヒドロキシイミノメチルー 2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸ェチル（5. 5g, 24. Omm ol)をトリクロロアセトニトリル（25g)に溶解し、 90°Cにて 16時間撹拌した。反応液を放冷後、析出した固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 n キサン:酢酸ェチル = 10 : 1で溶出して標題ィ匕合物 3. 35g (61%) を無色油状物として得た。

[0087] — NMR(CDCl ) δ ppm: l. 41 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 4. 44 (2H, q, J = 7. 1

3

Hz) , 8. 07 (1H, td, J = 9. 3, 6. 5Hz) .

[0088] [参考例 4]

3—シァノ—2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸

[0089] [化 17]

[0090] 3—シァノ—2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸ェチル（3. 35g, 14. 6mmol)を氷酢酸（ 5 mL)に懸濁し、濃塩酸（lOmL)を添加後、 100°Cにて 4時間撹拌した。反応液に氷冷下、水（lOOmL)をカ卩え、クロ口ホルム（100mL X 4)にて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をクロ口ホルム Zn キサンより再結晶して標題ィ匕合物 2. 86g (97%)を白色固体として得た。

[0091] — NMR(CDC1 ) δ ppm: 8. 13 (1H, td, J = 9. 3, 6. 6Hz) .

3

[0092] [参考例 5] 3—シァノー 2, 4, 5 トリフルォロベンゾィル酢酸ェチル

[0093] [化 18]

MgCI₂, TEA, AcOEt

[0094] 以下の反応は窒素雰囲気下にて行った。 3—シァノー 2, 4, 5 トリフルォロ安息香酸

(2. 15g, 10.7mmol)をジクロロメタン（22mL)に懸濁し、 N, N—ジメチルホルムァミド（5滴）をカ卩え、この混合物に氷冷攪拌下にて塩ィ匕ォキザリル（1. 16mL, 12.9m mol)を滴下した。滴下終了後、反応液を室温（23— 25°C)にて 5.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（5mLX 3)を加え共沸させ、濃縮残留物として酸クロライドを得た。一方、マロン酸モノェチルエステルモノカリウム塩（3.74g, 22. Omm ol)、塩化マグネシウム（3.15g, 33. Ommol)およびトリェチルァミン（7.67mL, 53 .3mmol)を酢酸ェチル（55mL)に加え、 40°Cにて 6時間撹拌した。この混合物へ氷冷撹拌下、上記酸クロライドのジクロロメタン溶液（20mL)をカ卩えた後、室温にて 1 8時間撹拌した。反応液を氷冷し、 10%クェン酸水溶液（lOOmL)をカ卩え、室温にて 10分間撹拌した。これを酢酸ェチル（100mLX2)にて抽出し、併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（150mL)、飽和食塩水（150mL)の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 n キサン:酢酸ェチル =6:1で溶出し、標題化合物 2.54g(88%)を白色固体として得た。

[0095] — NMR(CDC1 ) δ ppm:l.28(1.5H, t, J = 7.1Hz), 1.35(1.5H, t, J =

3

7. 1Hz), 3.97(1H, d, J = 3.9Hz), 4.23(1H, q, J = 7. 1Hz), 4.30(1H, q , J = 7.1Hz), 5.87(0.5H, s), 7.98—8. 11(1H, m), 12.79(0.5H, s) .

[0096] [実施例 1]

8—シァノ—6, 7—ジフルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピル]— 1, 4 ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸ェチル [0097] [化 19]

[0098] 3 シァノ—2, 4, 5—トリフルォロベンゾィル酢酸ェチル（883mg, 3. 25mmol)をオルトギ酸ェチル（1. 35mL, 8. 13mmol)に溶解し、無水酢酸（1. 07mL, 11. 4 mmol)を加え、 100°Cにて 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（5mL X 3)を力卩ぇ共沸させた。この残留物を、ジクロロメタン（20mL)に溶解し、 2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピルァミンのパラトルエンスルホン酸塩（964mg, 3. 90mm ol)をカ卩え、— 10°Cにて撹拌下、トリェチルァミン（679 L, 4. 88mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて 17時間撹拌し、反応液に水（150mL)を加えて、酢酸ェチル（150mL X 2)にて抽出した。併せた有機層を飽和食塩水（150mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物を、ジメチルホルムアミド (8mL)に溶解し、氷冷撹拌下にて炭酸カリウム（898 mg, 6. 50mmol)を加えた後、室温にて 3時間撹拌した。反応液を氷冷し、 1規定塩酸水溶液（15mL)および水（30mL)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水および少量のエタノールで洗浄して標題ィ匕合物 890mg (82%)を淡黄色固体として得た。

[0099] — NMR(CDCl ) 6 ppm: l . 41 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 74 (1H, d, J = 25. 4

3

Hz) , 1. 86-1. 97 (1H, m) , 3. 95—4. 00 (1H, m) , 4. 41 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 11 (1H, d, J = 62. 3Hz) , 8. 55 (1H, dd, J= 17. 3, 8. 5Hz) .

[0100] [実施例 2]

7— [3— (R)—( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン 1 ィル]—8—シァノ—6 フルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸 (化合物番号 1) [0101] [化 20]

[0102] 3— (R)— [1— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）シクロプロピル]ピロリジン（372mg ; 純度 80%, 1. 32mmol)、 8—シァノ 6, 7—ジフルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1— ( R)—シクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸ェチル（240 mg, 714 /z mol)をァセトニトリル（lOmL)に加えた後、トリェチルァミン（185 L, 1 . 33mmol)を加え、窒素雰囲気下、 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（50mL)に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（25mL)および飽和食塩水（25mL)にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物のエタノール（5mL)溶液に ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（1. 43mL)を加え、室温にて 21時間撹拌した。反応液に 10% クェン酸水溶液（30mL)を加え pH2— 3とし、クロ口ホルム（50mL X 4)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（25mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（2mL)に溶解し、氷冷下にてトリフルォロ酢酸（2mL)を滴下した後、室温にて 3時間攪拌した。反応液に ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（lOmL)をカ卩ぇ pH12. 0とし、塩基性の水溶液を塩酸にて pH7. 4 に調整後、クロ口ホルム（100mL X 5)およびクロ口ホルム：メタノール = 9 : l (100mL X 2)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をメタノールイソプロピルアルコールより再結晶精製後、減圧乾燥して標題ィ匕合物 206mg (70%)を黄色結晶として得た。

[0103] 'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm: 0. 57—0. 60 (4H, m) , 1. 45 ( 1H, d, J = 27. 3Hz) , 1. 66—1. 80 (2H, m) , 2. 00—2. 07 (1H, m) , 2. 15—2 . 24 (1H, m) , 3. 59—3. 78 (3H, m) , 3. 91—4. 04 (2H, m) , 5. 16 (1H, d, J = 64. 2Hz) 7. 75 (1H, d, J= 15. 6Hz) , 8. 30 (1H, d, J = 3. 7Hz) . IR (ATR) v cm"¹ : 3068, 2974, 2883, 2200, 1728, 1622, 1541, 1441, 1 390, 1348, 1300, 1259.

融点： 138— 140°C

元素分析値： C H F N O ·0. 5H Oとして

21 20 2 4 3 2

理論値： C 59. 57% ;H 5. 00% ;N 13. 23%

実測値： C 59. 37% ;H 4. 88% ;N 13. 04%

[0104] [実施例 3]

7— [3— (R)—( 1—アミノシクロプロピル）ピロリジン 1 ィル]—8—シァノ—1ーシクロプロピル 6 フルオロー 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリンー3—力ルボン酸（化合物番号 2) [0105] [化 21]

[0106] 3- (R) [ 1— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）シクロプロピル]ピロリジン（ 196mg；純度 80%, 693 mol)、 8—シァノ—1ーシクロプロピル 6, 7—ジフルォロ— 1, 4ージヒドロー 4一才キソキノリン 3—力ルボン酸ェチル（170mg, 534 μ mol)をァセトニトリル (4mL)に加えた後、トリェチルァミン（112 L, 801 mol)を加え、窒素雰囲気下、 18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロ口ホルム（50mL)に溶解した。有機層を 10%クェン酸水溶液（25mL)および飽和食塩水（25mL)にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物のエタノール（5mL)溶液に ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（640 μ L)をカロえ、室温にて 19時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液（lOmL)をカ卩ぇ ρΗ2 一 3とし、クロ口ホルム（50mL X 4)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（25mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（2mL)に溶解し、氷冷下にてトリフルォロ酢酸（lmL)を滴下した後、室温にて 2時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残留物をイソプロピルアルコールより再結晶精製後、減圧乾燥して標題ィ匕合物 200mg (73%)を黄色結晶として得た。

[0107] 'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm:0.60 (4H, brs), 0.99(1H, br s), 1.12-1.17(1H, m), 1.26—1.31 (IH, m), 1.40—1.45(1H, m), 1.7 3-1.81 (IH, m), 2.03—2.10 (IH, m), 2.19—2.26 (IH, m), 3.67—3.8 0(3H, m), 3.98-4.03 (2H, m), 7.75(1H, dd, J=15.6, 3.7Hz), 8.42 ( IH, s).

IR(ATR) v cm"¹ :3057, 2951, 2895, 2204, 1720, 1672, 1622, 1543, 1 462, 1448, 1400, 1350,

1317, 1263.

融点： 148— 152°C

元素分析値： C H FN O ·1トリフルォロ酢酸塩 ·0.75Η Οとして

21 21 4 3 2

理論値： C 52.72% ;H 4.52% ;N 10.69%

実測値： C 52.59% ;H 4.36% ;N 10.65%

[0108] [実施例 4]

8—シァノ—6 フルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1—(R)—シクロプロピル]— 1, 4—ジヒドロ— 7— [3— (R) - ( 1-メチルアミノシクロプロピル）ピロリジン- 1-ィル] -4-ォキソキノリンー 3—力ルボン酸 (化合物番号 3)

[0109] [化 22]

[0110] 3- (R) [ 1— (tert ブトキシカルボ-ルメチルアミ

3mg, 886 mol)、ェチル 8—シァノ—6, 7—ジフルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1 — (R)—シクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン一 3 カルボキシラート（248 mg, 738 mol)をァセトニトリノレ（6. OmL)にカロ免た後、トリエチノレアミン（144 L, 1. 03mmol)を加え、窒素雰囲気下、 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下にて残留物のエタノール（6mL)溶液に ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2. 95 mL)をカ卩え、室温にて 17時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液（25mL)及び水（25mL)をカ卩ぇ pH2— 3とし、析出固体をろ取し、水（25mL)にて洗浄した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（5mL)に溶解後、水溶液をクロ口ホルム（50mL X 3)にて洗浄した。水層に lOmolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（6mL)を加え pH12. 0とし、塩基性の水溶液を塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（100mL X 3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィーにて精製後、イソプロピルアルコールより再結晶精製し、減圧乾燥して標題化合物 86. Omg (27%)を淡黄色結晶として得た。

[0111] 'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm: 0. 58—0. 64 (4H, m) , 1. 41— 1. 55 (2H, m) , 1. 69—1. 81 (1H, m) , 1. 97—2. 04 (1H, m) , 2. 35 (3H, s) , 2. 84 (1H, brs) , 3. 59—3. 72 (3H, m) , 3. 90—4. 04 (2, m) , 5. 16 (1H, d, J = 67. 9Hz) , 7. 76 (1H, d, J= 15. 1Hz) , 8. 30 (1H, d, J= 3. 9Hz) .

IR (ATR) v cm"¹ : 3332, 3066, 2945, 2885, 2794, 2197, 1726, 1624, 1 541, 1441, 1375, 1350,

1300, 1259, 1232.

融点： 182— 186°C

元素分析値： C H F N O ·0. 5H Oとして

22 22 2 4 3 2

理論値： C 60. 41% ;H 5. 30% ;F 8. 69% ;N 12. 81%

実測値： C 60. 24% ;H 5. 42% ;F 8. 64% ;N 12. 34%

[0112] [実施例 5]

8—シァノ—6 フルォロ— 7— [3— (R) - ( 1 ェチルアミノシクロプロピル）ピロリジン 1— ィル] 1— [2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4一才キソキノリンー 3—力ルボン酸 (化合物番号 4) [0113] [化 23]

73 /0 N 1 1. 9

[0114] 3- (R) - [ 1- (tert ブトキシカルボ-ルェチルア^

9mg, 1.02mmol)、ェチル 8—シァノ—6, 7—ジフルォロ— 1— [2— (S) フルォロ— 1— (R)—シクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン一 3 カルボキシラート（23 6mg, 702 mol)をァセトニトリノレ（6. OmL)にカロ免た後、トリエチノレアミン（144 L , 1.03mmol)を加え、窒素雰囲気下、 30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下にて残留物のエタノール（6mL)溶液に ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.8 OmL)をカ卩え、室温にて 17時間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液（25mL) 及び水（25mL)をカ卩ぇ pH2— 3とし、析出固体をろ取し、水（25mL)にて洗浄した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（5mL)に溶解後、水溶液をクロ口ホルム（50mLX 3)にて洗浄した。水層に lOmolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（6mL)をカ卩ぇ pH12.0とし、塩基性の水溶液を塩酸にて pH7.4に調整後、クロ口ホルム（100mLX3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をイソプロピルアルコールより再結晶精製し、減圧乾燥して標題化合物 89.9mg(27 %)を淡黄色結晶として得た。

[0115] 'H-NMR (400MHz, 0. IN— NaOD) δ ppm:0.58—0.65 (4H, m), 1.04— 1.08 (3H, m), 1.43—1.54 (2H, m), 1.69—1.80 (1H, m), 2.00 (1H, brs ), 2.71-2.75 (2H, m), 2.86 (1H, brs), 3.58—3.73 (3H, m), 3.90—4.0 5(2H, m), 5.16(1H, d, J = 64.5Hz), 7.77(1H, d, J=15.1Hz), 8.30(1 H, s).

IR(ATR) v cm"¹ :3072, 2970, 2887, 2681, 2200, 1730, 1622, 1543, 1 441, 1379, 1348, 1300, 1259, 1234.

融点： 133— 137°C

元素分析値： C H F Ν Ο · 1. 75H Oとして

23 24 2 4 3 2

理論値： C 58. 28% ;H 5. 85% ;F 8. 02% ;N 11. 82%

実測値： C 58. 29% ;H 5. 53% ;F 7. 73% ;N 11. 91%

[0116] [試験例 1]

本発明化合物の抗菌活性の測定方法は、日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を MIC gZmL)で示す (表 1)。尚、本発明化合物の MIC値の比較として、国際公開 WO 02Z40478号パンフレットに記載されている 7— [3— (R) — (1 アミノシクロプロピル）ピロリジン 1 ィル]—8 シァノ—1— [2— (S) フルオロー 1 — (R)—シクロプロピル]— 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン— 3—力ルボン酸（対照薬 1：下記式）、レボフロキサシン（LVFX)及びシプロフロキサシン（CPFX)の MIC値を併せて示す。

[0117] [化 24]

[0118] [表 1]

ルム采县■] ム^ ^县

M ロ口食^?9

囷 1u口イ食 1 L口ィ； ¾货

CO 1 丄 N U. UUo く Π ΠΠ^ — u uu . UUO . T exneri U, UUo — U. UUO U. UUu

Γ. VU gSriS Ui U Π U. Π UΠUO Π U. Π U1 ώ Π U. Π U1

K pneumoniae TYPE I U π U 1 Ζ Π υ. υ/ u. uzo

S. marcescens 10100 n n t; U. υζο υ. υο Π 1 Π r. aG uginosa

u. u U. U υ. 1U Π U. 9Π

P. aeruginosa 2ΐ U. UD U. UO υ. UD Π u. 1 n u . tOpfll 13· JJ 1 ί Ό Π u. 9Πu η 1 π Π 1 π

ο. aUiTGUS run く― Π U. Π UΠUo. ― U. UUu υ. υυο U. UUu . θ ΐαθ miul S ODOUU U. UUu Π U. Λ U1 π m υ ζ U. UUO

S. pyogenes G - 36 0.006 0.006 0.006 0.025

E. faevcalis ATCC 19433 0.025 0.025 0.05 0.05

S. aureus 870307 0.05 0.05 0.025 0.025

S. pneumoniae J24 0.006 0.006 0.006 0.006

2]

菌\化合物対照薬 1 LVFX CPFX

E. coli NIHJ 0. 012 0. 012 ≤0. 003

S. flexneri 2A 5503 0. 012 0. 025 0. 006

P. Vulgaris 08601 0. 025 0. 012 ≤0. 003

K. pneumoniae TYPE I 0. 10 0. 10 0. 025

S. marcescens 10100 0. 10 0. 10 0. 025

P. aeruginosa 32104 0. 20 0. 20 0. 05

P. aeruginosa 32121 0. 10 0. 10 0. 025

S. maltophi lia IID 1275 0. 78 0. 39 0. 78

S. aureus FDA 209P 0. 006 0. 20 0. 10

S. epiderraidis 56500 0. 05 0. 39 0. 20

S. pyogenes G - 36 0. 025 0. 78 1. 56

E. faevcal is ATCC 19433 0. 10 0. 78 0. 78

S. aureus 870307 0. 39 > 6. 25 > 6. 25

S. pneumoniae J24 0. 025 0. 78 0. 39

[0120] 表 1及び 2から明らかなように、本発明の化合物は、耐性菌を含めたグラム陽性菌及びグラム陰性菌の何れに対しても幅広くかつ非常に強力な抗菌活性を示した。

[0121] [試験例 2]

化合物番号 1及び 2の化合物について、マウス骨髄小核試験を以下に記載の方法にて実施した。

6週齢 Sic: ddY系雄性マウスを各群 5匹ずつ使用し、化合物番号 1及び 2の化合物を 0. ImolZlNaOHZ生理食塩水で溶解、希釈した。コントロールとして 0. lmol ZlNaOHZ生理食塩水溶媒、陽性対照薬剤としてシクロホスフアミドを生理食塩水で溶解、希釈した薬液を用いた。いずれもマイレックス GS 0. 22 mフィルターで濾過滅菌した。各薬液を 10mLZkg、 0. 2mLZminの投与速度で単回静脈投与（ 100、 150mgZkg)した。投与後 24時間に大腿骨力も骨髄細胞を採取、塗沫標本を作成し、アクリルオレンジで染色した。蛍光顕微鏡で個体当たり 1000個の多染性赤血球を観察し、小核を有する多染性赤血球の出現頻度及び赤血球 1000個中の正染性赤血球と多染性赤血球の比を計数した。

その結果、特に本発明の化合物番号 1の化合物は、 150mgZkgの投与群において、コントロールと小核誘発率に有意差は見られず、判定結果は陰性であった。すなわち、本発明の化合物番号 1の化合物は、小核誘発作用が極めて弱ぐ安全性が高いことが判明した。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式（1)

[化 1]

(式中、 R¹は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のハロゲノアルキル基、置換基を有して、てもよ、炭素数 3— 6の環状アルキル基、置換基を有して、てもよ、炭素数 6— 20のァリール基、置換基を有して!/、てもよ！/ヽ炭素数 3— 5のへテロァリール基、炭素数 1一 6のアルコキシ基又は炭素数 1一 6のアルキルアミノ基を示し; R²は、水素原子、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボ-ル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジ -ル基、 5 アルキル 2 ォキソ—1, 3—ジォキソールー 4 ィルメチル基、 3—ァセトキシー 2 ォキソブチル基、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 2— 7のアルコキシメチル基又は炭素数 1一 6のアルキレン基とフエ-ル基とからなるフエ-ルアルキル基を示し; R³及び R⁴は、各々独立に、水素原子もしくは炭素数 1一 6のアルキル基を示すか、又はアミノ酸、ジペプチドもしくはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を示すが、 R³及び R⁴が炭素数 1一 6のアルキル基の場合、当該アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルチオ基及び炭素数 1一 6のアルコキシ基より選ばれる 1又は 2以上の原子又は基によって置換されていてもよい。 nは、 1一 3 の整数を示す。 )

で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物。

[2] 式（1)で表わされる化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項 1に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[3] 式（1)で表わされる化合物が、立体ィ匕学的に単一な化合物であって、下記式 (2)： [化 2]

(式中、

R²、 R³、 R⁴及び nは前記定義の通りである。 )

で表わされる化合物である請求項 1に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[4] R¹が、置換基を有して!/、てもよ、炭素数 3— 6の環状アルキル基である請求項 2又は 3に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[5] 置換基を有して、てもよ、炭素数 3— 6の環状アルキル基力ハロゲノシクロプロピル基である請求項 4に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[6] ノヽロゲノシクロプロピル基が、 1, 2—シス— 2—ハロゲノシクロプロピル基である請求項

5に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[7] 1, 2—シス— 2—ハロゲノシクロプロピル基が、（1R、 2S)— 2—ハロゲノシクロプロピル基である請求項 6記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[8] (1R、 2S)— 2—ノヽロゲノシクロプロピル基が、（1R、 2S)— 2—フルォロシクロプロピル基である請求項 6又は 7に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[9] nが 1である請求項 1一 8のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[10] R³及び R⁴のいずれか一方が水素原子であり、他方がアミノ酸、ジペプチド又はトリペプチド由来の置換カルボキシル基である請求項 1一 9のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[11] R³及び R⁴のいずれか一方が水素原子であり、他方が炭素数 1一 6のアルキル基である請求項 1一 9のいずれ力 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[12] R³及び R⁴がいずれも水素原子である請求項 1一 9のいずれか 1項に記載の化合物

、その塩又はそれらの水和物。

[13] R²が水素原子である請求項 1一 12に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物。

[14] 下記式で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物。

[化 3]

[15] 下記式で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物。

[化 4]

[16] 下記式で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物。

[化 5]

[17] 下記式で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物。

[化 6]

[18] 下記式で表わされる化合物、その塩又はそれらの水和物。

[化 7]

[19] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。

[20] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。

[21] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する二とを特徴とする感染症治療薬。

[22] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として投与する二とを特徴とする疾病の治療方法。

[23] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として投与する二とを特徴とする感染症の治療方法。

[24] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として配合する二とを特徴とする医薬の生産方法。

[25] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法。

[26] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法。

[27] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、医薬の生産のための使用。

[28] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用。

[29] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用。