DE69704840T2 - Ellipticinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Olivacin- oder Ellipticin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden aufgrund ihrer antitumoralen Wirkung Anwendung in der Therapie.
- Bestimmte Derivate der Familie des Olivacins oder Ellipticins sind bereits für ihre Antikrebs-Eigenschäften bekannt, wozu auf die Patentanmeldung EP 0 591 058 A1 verwiesen werden kann.
- Die Erfordernisse der Therapie benötigen die ständige Entwicklung von neuen Antikrebs-Mitteln mit dem Ziel, Moleküle zu erhalten, die gleichzeitig wirksamer sind und besser vertragen werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Olivacin- oder Ellipticin-Derivate, die im Vergleich zu den nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik eine strukturelle Eigenheit (da die Substitution an der 9-Stellung des Tetracyclus sich von der der bekannten Derivate unterscheidet), eine toxikologische Originalität (weil die Derivate der vorliegenden Erfindung eine bessere Verträglichkeit als die in dem Stand der Technik beschriebenen Verbindungen aufweisen) sowie eine bessere "in vivo"-Wirkung im Vergleich zu den Vergleichsprodukten aufweisen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere:
- die Derivate der Formel I:
- in der:
- R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette:
- R&sub2;, R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette:
- R&sub3;:
- A) ein Wasserstoffatom,
- B) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, eine (C&sub2;-C&sub2;&sub0;)-Alkenylgruppe oder eine (C&sub4;-C&sub2;&sub0;)-Alkadienylgruppe, jeweils mit gerader oder verzweigter Kette, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen:
- b) Carboxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-carbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen; und
- c) mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppen oder Heteroarylgruppen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen aufweisen, welche jeweils teilweise oder vollständig hydriert sein können:
- substituiert ist;
- C) eine mono-, bi- oder tri-cyclische, gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydrierte Arylgruppe, oder eine Heteroarylgruppe, die aus 1 bis 3 penta- und hexagonalen Ringen gebildet ist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen aufweist, wie beispielsweise eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-, Pyranyl-. Benzofuranyl-, Chromenyl-, Chromanyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Chinolyl-gruppe, darstellt:
- wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen,
- b) Benzyloxycarbonylgruppen,
- c) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Phenylgruppen substituiert sind,
- d) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen mit gerader oder verzweigter Kette und
- e) Carboxygruppen
- substituiert sein kann;
- D) eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die nicht substituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus: Carboxygruppen. (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind,
- b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die jeweils mono- oder bicyclisch sind und die jeweils teilweise oder vollständig hydriert sind und unsubstituiert oder durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus Carboxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind;
- E) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring enthalten ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält und gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Benzhydrylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, Carboxygruppen und Piperidinogruppen substituiert ist;
- R&sub4;:
- - ein Wasserstoffatom,
- - eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die gegebenenfalls durch eine Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylaminogruppe substituiert ist, oder
- - eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkengruppe;
- R&sub7; und R&sub8;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylgruppe, jeweils mit gerader oder verzweigter Kette und
- R&sub7; und R&sub8; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält, wie beispielsweise Pyrrol-, Pyrrolin-, Pyrrolidin-, Imidazol-, Imidazolin-, Imidazolidin-, Oxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Pyridin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, Pyrazol-, Pyrazolin-, Pyridazin- Pyrimidin- und Pyrazin-reste, und weiterhin R&sub7; mit R&sub5; verbunden sein kann unter gemeinsamer Bildung einer Brücke -(CH&sub2;)m-, worin m die Werte 2 oder 3 aufweist; und
- A eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten;
- deren optische Isomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- [0007] Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
- eine Verbindung der Formel II:
- in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- mit Hilfe einer Verbindung der folgenden Formeln verestert:
- und
- in denen:
- X ein labiles Atom oder eine labile Gruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom, und
- R'&sub3;:
- α) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, eine (C&sub2;- C&sub2;&sub0;)-Alkenylgruppe oder eine (C&sub4;-C&sub2;&sub0;)-Alkadienylgruppe, die jeweils in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und wobei jede dieser 4 Gruppen unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen:
- b) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxcarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen; und
- c) mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppen oder Heteroarylgruppen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen aufweisen:
- β) eine mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppe, die gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist, oder eine Heteroarylgruppe, die aus 1 bis 3 penta- und hexagonalen Ringen gebildet ist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen aufweist, wie beispielsweise eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Benzofuranyl-, Chromenyl-, Chromanyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Chinolyl-gruppe, darstellt;
- wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxcarbonylgruppen,
- b) Benzyloxycarbonylgruppen,
- c) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei Phenylgruppen substituiert sein können, und
- d) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen mit gerader oder verzweigter Kette substituiert sein kann;
- γ) eine Aminogruppe, die disubstituiert ist durch zwei Substituenten ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die unsubstituiert sind oder durch einen oder zwei Substituenten jeweils ausgewählt aus: (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxcarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind, und
- b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die jeweils mono- und bicyclisch sind, und die jeweils teilweise oder vollständig hydriert sein und unsubstituiert oder substituiert sein können durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen; und
- δ) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring enthalten ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält und gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppen, Benzhydrylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxycarbonylgruppen. Benzyloxycarbonylgruppen und Piperidinogruppen substituiert ist;
- zur Bildung der Verbindungen der Formel Ia:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R'&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:
- welche Verbindungen der Formel Ia, in der R'&sub3; als Substituenten mindestens eine Benzyloxygruppe darstellt, das heißt die Verbindungen, die genauer der Formel I'a entsprechen:
- in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- R"&sub3;:
- α) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, wobei jede dieser Gruppen durch 1 bis 3 Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist;
- β) eine mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppe, die gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist, oder eine Heteroarylgruppe, welchletztere aus 1 bis 3 penta- und hexagonalen Ringen gebildet ist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen aufweist, wie beispielsweise eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Benzofuranyl-, Chromenyl-, Chromanyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl- oder Chinolyl-gruppe;
- wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgruppen durch 1 bis 3 Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist;
- γ) eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die durch eine oder zwei Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind,
- b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die jeweils mono- oder bicyclisch sind und wobei jede dieser Gruppen teilweise oder vollständig hydriert ist und sämtlich durch eine oder zwei Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind;
- δ) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring enthalten ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält, und durch eine oder zwei Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist, bedeutet;
- man mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonator behandelt zur Bildung der entsprechenden Verbindungen, worin sämtliche Benzyloxycarbonylsubstituenten der Ausgangsverbindung der Formel I'a durch eine Carboxygruppe ersetzt sind, das heißt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ib:
- in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- R'''&sub3;:
- α) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, wobei jede dieser Gruppen durch 1 bis 3 Carboxygruppen substituiert ist,
- (3) eine mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppe, die gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist, oder eine Heteroarylgruppe, welchletztere aus 1 bis 3 penta- oder hexagonalen Ringen gebildet ist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält, wie beispielsweise eine Pyridyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-. Pyranyl-, Benzofuranyl-, Chromenyl-, Chromanyl-, Pyrrolyl-, lmidazolyl- oder Chinolyl-gruppe:
- wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgruppen durch 1 bis 3 Carboxygruppen substituiert ist;
- γ) eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus:
- a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert sind;
- b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die mono- und bicyclisch sind und wobei jede dieser Gruppen teilweise oder vollständig hydriert ist und sämtlich durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert sind:
- δ) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring enthalten ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält und durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet; und
- man eine Verbindung der oben definierten Formel II mit einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, das heißt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ic:
- in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- [0008] Die Gesamtheit der Verbindungen der Formel Ia, Ib und Ic bildet die Gesamtheit der Verbindungen der Formel I.
- [0009] Die vorliegende Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung:
- - der Verbindungen der Formel I, worin die Bedeutung von R&sub3; auf einen (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)- Alkylrest, der durch einen Carboxyrest substituiert ist, beschränkt ist, das heißt:
- - die Verbindungen, die insbesondere der Formel I' entsprechen (die ihrerseits in die Formel Ib eingeschlossen ist):
- in der:
- . R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- . R' eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe substituiert ist, bedeutet,
- welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- - entweder die Verbindungen der Formel I":
- in der:
- . R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
- . R" eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, die durch eine Benzyloxygruppe substituiert ist, bedeutet,
- mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonator (wie beispielsweise Cyclohexen) umsetzt.
- [0010] Bestimmte Verbindungen der Formel I' können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem cyclischen Anhydrid der Formel:
- in der T eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, umsetzt.
- [0011] Dieses Verfahren ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- [0012] Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung:
- - von Verbindungen der Formel I, in der die Bedeutung von R&sub3; auf eine Aminogruppe beschränkt ist, die monosubstituiert ist durch entweder eine (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist,
- oder eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist und unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen, das heißt von Verbindungen, die insbesondere der Formel I''' entsprechen (die ihrerseits in die Formel Ia eingeschlossen ist):
- in der:
- . R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub5; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
- und
- . R''' eine Aminogruppe bedeutet, die monosubstituiert ist durch:
- entweder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist,
- oder eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist und unsuhstituiert ist oder substituiert ist durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen bedeutet,
- welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
- - eine Verbindung der Formel II, wie sie oben definiert ist,
- - mit einem Isocyanat der Formel IV umsetzt:
- R&sub9;-N=C=O (IV)
- in der:
- . R&sub9;:
- entweder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist,
- oder eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe die gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist und unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Mkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen, bedeutet.
- [0013] Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formeln IIIa, IIIc und IV gegebenenfalls in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Dichlorbenzol, Dimethylformamid oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC mit der Verbindung der Formel II umzusetzen. Als Akzeptor kann man beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Dimethylaminopyridin (D. M. A. P) oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en (D. B. U.) verwenden.
- [0014] Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel IIIb erfolgt in geeigneter Weise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodümid, gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder 1,1-Carbonyldümidazol, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
- [0015] Die Umsetzung der Verbindungen der Formel I'a mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonator, wie Cyclohexen, erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid, bei einem Druck zwischen 1 · 10&sup5; Pa und 5 · 10&sup5; Pa, bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC.
- [0016] Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel 11 sind entweder in dem Patent EP 0591 058 A1 beschrieben oder werden ausgehend von Produkten, wie sie in dem Patent EP 0 591 058 A1 für die Herstellung von analogen Produkten beschrieben sind, hergestellt.
- [0017] Die anderen als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen sind entweder handelsübliche Produkte oder Produkte, die ausgehend von bekannten Substanzen mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese, die bereits in der Literatur beschrieben worden sind, hergestellt werden.
- [0018] Die Derivate der Formel I bilden mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen Salze, welche Salze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- [0019] Die Derivate der Formel I ergeben weiterhin N-Oxidverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- [0020] Bestimmte Derivate der Formel I enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und bilden aufgrund dieser Tatsache Enantiomere oder Diastereoisomere, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- [0021] Die Derivate der vorliegenden Erfindung besitzen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere in vitro eine ausgezeichnete Cyctotoxizität und in vivo eine antitumorale Wirkung, die derjenigen der Produkte des Standes der Technik überlegen ist, welches zusammen mit der Tatsache, daß diese Derivate besonders gut verträglich sind, ihre Verwendung in der Therapie als antitumorale Mittel ermöglicht.
- [0022] Besonders interessant und repräsentativ für die vorliegende Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, in der:
- - R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe bedeuten;
- - R&sub3; eine Carboxyalkylgruppe darstellt, in der der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist;
- - R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten:
- - R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt;
- - R&sub7; und R&sub8; jeweils eine Methylgruppe bedeuten und
- - A -(CH&sub2;)&sub2;- oder (CH&sub2;)&sub3; darstellt;
- [0023] deren eventuelle optischen Isomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- [0024] Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- [0025] Diese pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor, die für die Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteratem Wege geeignet ist, insbesondere in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln. Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen.
- [0026] Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventueller begleitender Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 und 400 mg pro Tag bei einer oder mehreren Verabreichungen.
- [0027] Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, wobei die Schmelzpunkte mittels der Kofler-Heizplatte (K) oder dem Kapillarröhrchen (Kap) bestimmt worden sind.
- [0028] Das für die Reinigungen verwendete Siliciumdioxid ist Siliciumdioxid Amicon (0,035-0,07 mm). Der angewandte Druck beträgt 10&sup5; Pa. Beispiel 1 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-tetradecanoyloxy- 6H-pyrido[4,3-b]carbazol [0029]
- [0030] Man löst 2 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl- 9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol in 60 ml Pyridin, kühlt auf 5ºC ab und gibt im Verlaufe von 3 Minuten 4,67 g Myristinsäureanhydrid zu. Man rührt während 2 Stunden bei 5ºC und dann während 16 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei einer Temperatur von unterhalb 40ºC zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand über 150 g Siliciumdioxid, wobei man mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol eluiert, und erhält 2,4 g des gewünschten Produkts.
- Schmelzpunkt (K): 98ºC.
- [0031] Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise bereitet man die folgenden Verbindungen dieser Beispiele:
- 2) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-acetoxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (K): 166ºC.
- 3) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-carboxybutanoyloxy)-6H-pyrido[4.3-b]carbazol-Dihydrochlorid, Schmelzpunkt (Kap): 190-200ºC.
- 4) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(5-carboxypentanoyloxy)-11-methyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-Dihydrochlorid. Schmelzpunkt (Kap): 180ºC (Zersetzung).
- 5) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(6-carboxyhexanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-Dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 190-196 ºC.
- 6) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(7-carboxyheptanoyloxy)-6H-pyrido[4.3-b]carbazol-Dihydrochlorid, Schmelzpunkt (Kap): 210-215ºC.
- 7) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-carboxy-3.3- dimethyl-butanoyloxy)-6H-pyrido[4.3-b]carbazol-Dihydrochlorid, Schmelzpunkt (Kap): 190ºC (Zersetzung).
- 8) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5.6.10-trimethyl-9-(5-carboxypentanoyloxy)-6H-pyrido(4,3-b)carbazol-Dihydrochlorid. Schmelzpunkt (Kap): 215-225ºC.
- 9) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6,11-trimethyl-9-(5-carboxypentanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-Dihydrochlorid. Schmelzpunkt (Kap): 185-195ºC.
- 10) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-Dihydrochlorid, Schmelzpunkt (Kap): 170-175ºC. Beispiel 11 (R,S)-1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(trans-phenylcyclopropylcarboxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol. [0032]
- [0033] Man löst 1 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl- 9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol und 0,29 g Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran. Man kühlt auf 5ºC und gibt im Verlaufe von 15 Minuten 0,53 g (R,S)- trans-2-Phenylcyclopropylcarbonsäurechlorid in Lösung in 5 ml Tetrahydrofuran zu, rührt während 1 Stunde bei 5ºC und dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockne ein, chromatographiert über 70 g Siliciumdioxid unter Elution mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10) und erhält 0,9 g des gewünschten Produkts.
- Schmelzpunkt (Kap): 176-178ºC.
- [0034] Nach der in Beispiel 11 beschriebenen Weise bereitet man die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele:
- 12) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-methoxycarbonylbutanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 120- 122ºC.
- 13) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(2-phenylacetoxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 84-86ºC.
- 14) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-nonanoyloxy- 6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 122-125ºC.
- 15) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[3-ethoxypropanoyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 116-118ºC. Beispiel 16 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[3-benzyloxycarbonylpropanoyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol [0035]
- [0036] Man rührt 4,5 g Bernsteinsäurebenzylmonoester, 4,95 g Dlcyclohexylcarbodümid, 2,85 g 1-Hydroxybenzotriazol und 240 ml Dimethylformamid während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 3 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol hinzu und rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand über 280 g Siliciumdioxid, wobei man mit einer Mischung aus Toluol, Ethanol und Triethylamin (90/10/0,5) eluiert, engt die interessierenden Fraktionen zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Ethanol auf, Man engt erneut zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf, saugt ab und trocknet bei 60ºC und 13,328 Pa. Man erhält 3,3 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt (Kap): 174-176ºC.
- [0037] Nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise stellt man die Verbindungen der folgenden Beispiele her:
- 17) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(5-benzyloxycarbonyl-pentanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 88- 90ºC.
- 18) (R,S)-{[1-(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-6H-pyrido- [4,3-b]carbazool-9-yl}-ester der 5-[Di-[1,2]-thiolan-3-yl]-pentansäure, Schmelzpunkt (Kap): 140-142ºC. Beispiel 19 1-[(2-Dimethylaminoethyl-N-oxid)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-acetoxy-6Hpyrido[4,3-b]carbazol-Dihydrochlorid [0038]
- [0039] Die Reaktion von 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-acetoxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur führt zu dem gewünschten Produkt. Schmelzpunkt (Kap): 120ºC (Zersetzung) Beispiel 20 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-piperidino-piperidino-carbonyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol [0040]
- [0041] Man rührt 1,6 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol und 1,5 g 4-Piperidino-piperidin-Nchlorformiat während 16 Stunden in 80 ml Pyridin. Man engt zur Trockne ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht mit einer 10%-igen Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein.
- [0042] Man gibt Dioxan zu und engt erneut ein zur Entfernung des restlichen Pyridins. Man verreibt in einer Mischung aus Ethylacetat und Ether, saugt ab. wäscht mit Ether und trocknet bei 50ºC und 66 Pa. Man erhält 2.3 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt (Kap): 190-200ºC.
- [0043] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 20 bereitet man die Verbindungen, die Gegenstand der folgenden Beispiele sind:
- 21) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(N-methyldodecylamino-carbonyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 90- 93ºC.
- 22) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(N-phenyl- N-methylamino-carbonyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 125-128ºC.
- 23) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-dimethylarnino-carbonyloxy-6H-pyrido(4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 188-190ºC.
- 24) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-morpholinocarbonyloxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 190-192ºC.
- 25) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 135-138ºC.
- 26) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-methylpiperazino-carbonyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 134- 137ºC.
- 27) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-benzyloxycarbonyl-piperazinocarbonyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 186-188ºC. Beispiel 28 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(dodecylaminocarbonyloxy)-6H-pyrido[4.3-b]carbazol [0044]
- [0045] Man rührt 3,8 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, 3,2 g n-Dodecyl-isocyanat, 0,05 g 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 50 ml Pyridin während 16 Stunden bei 50ºC. Man engt zur Trockne ein, gibt Dioxan zu und engt erneut ein. Man chromatographiert über 480 g Siliciumdioxid unter Elution mit Dichlormethan, Methanol und Ammoniak (95/5/0,5). Das erhaltene Produkt wird in Ether gerührt, abgesaugt, bei 50ºC und 66 Pa getrocknet und ergibt 3,9 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt (Kap): 162-164ºC.
- [0046] Nach der Verfahrensweise des Beispiels 28 bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
- 29) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(2-ethoxycarbonylethyl)-aminocarbonyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 120ºC (Zersetzung).
- 30) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(3-benzyloxycarbonyl-propyo)-aminocarbonyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 125-128ºC.
- 31) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(2-benzyloxycarbonyl-ethyl)-aminocarbonyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 112-114ºC. Beispiel 32 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(5-carboxypentanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol [0047]
- [0048] Man hydriert 2 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(5-benzyloxycarbonyl-pentanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol in Lösung in 600 ml Methanol in Gegenwart von 0,2 g Palladium-auf-Bariumsulfat während 36 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 · 10&sup5; Pa bei Raumtemperatur. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethanol auf, engt fast bis zur Trockne ein und gibt Ethylether zu. Man saugt den Niederschlag ab, trocknet ihn bei 40ºC unter 133 Pa und erhält 1,9 g des gewünschten Produkts, Schmelzpunkt (Kap): 88-90ºC.
- [0049] Nach der in Beispiel 32 beschriebenen Weise bereitet man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
- 33) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(2-carboxyethylamino)-carbonyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 195- 198ºC.
- 34) 1-](2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(3-carboxypropylamino)-carbonyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 174-177ºC.
- 35) 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(5-carboxy- 2,2,5,5-tetramethyl-pentanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 191-193ºC.
- 36) 1-[(3-Dimethylaminopropyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(4-carboxybutanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, Schmelzpunkt (Kap): 222-228ºC. Beispiel 37 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-piperazinocarbonyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol [0050]
- [0051] Man erhitzt 2,6 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-[(4-benzyloxycarbonyl-piperazino)-carbonyloxy]-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, 5 ml Cyclohexen, 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 260 ml Methanol während 45 Minuten zum Rückfluß. Man filtriert den Katalysator ab, engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid, wobei man mit einer Mischung aus Dichlormethan, Methanol und Ammoniak (85/15/1) eluiert. Man wäscht das erhaltene Produkt mit Ethylether und Ethanol und erhält 1.6 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt (Kap): 230-234ºC. Beispiel 38 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(pyrid-3-yl-carbonyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol [0052]
- [0053] Man rührt eine Mischung, die 3 g 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol. 1,5 g Nicotinsäure, 3,7 g Dicyclohexylcarbodümid und 1,5 g Dimethylaminopyridin in Lösung in 100 ml Pyridin enthält, während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf der 16 Stunden gibt man erneut 2 g Dicyclohexylcarbodümid und 0,75 g Nicotinsäure zu und rührt während weiterer 24 Stunden. Man engt zur Trockne ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht mit Natriumbicarbonat, engt die Dichlormethanphase ein, um die maximale Menge des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs durch Filtration zu entfernen und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Mischung aus Toluol, Ethanol und Triethylamin (100/10/05) und erhält 3,5 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt (Kap): 190-192ºC.
- [0054] Man verwendet vier Zeillinien:
- - 1 Murin-Leukämie P388,
- - 1 Murin-Lungenkarzinom, Lewis Lung Carcinoma (LLC),
- - 1 menschliches Epidermoidkarzinom, KB-3-1,
- - die entsprechende resistente Linie. KB-A1, deren Mehrfachwirkstoff-Resistenz durch Adriamycin (ADR) induziert worden ist.
- [0055] Man züchtet die Zellen in dem vollständigen Kulturmedium RPMI 1640, welches 10% Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 10 mM HEPES, pH = 7,4 enthält.
- [0056] Man verteilt die Zellen in Mikronäpfchen und setzt sie den cytotoxischen Verbindungen aus. Die Zellen werden anschließend während 2 Tagen (P388) oder 4 Tagen (LLC, KB-A1, KB-3-1) inkubiert, wonach die Anzahl der lebensfähigen Zellen mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests, dem Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael, W. G. DeGraff, A. F. Gazdar, J. D. Minna und J. R. Mitchell, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res. 47 (1987), 936-942) quantitativ bestimmt wird.
- [0057] Die Ergebnisse sind als IC50, der cytotoxischen Konzentration, die die Vermehrung der behandelten Zellen um 50% inhibiert, angegeben. Die anhand der verwendeten Linien erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
- [0058] Beispielsweise sind nachfolgend die Ergebnisse aufgeführt, die mit den Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 32, die für die Erfindung besonders repräsentativ sind, und mit Adriamycin (ADR) als Vergleichsprodukt erhalten worden sind. Tabelle 1
- [0059] Die Cytotoxizität der 3 untersuchten Verbindungen bezüglich der empfindlichen Zelllinien liegt in der gleichen Größenordnung wie die von Adriamycin. Bei der Linie KB-A1, die gegenüber Adriamycin resistent ist, sind die 3 untersuchten Verbindungen um den Faktor 7 bis 9 wirksamer als Adriamycln. Diese Derivate können daher mit Erfolg gegen Tumore eingesetzt werden, die gegenüber Adriamycin resistent sind und den Phänotypus der Mehrfachwirkstoffresistenz aufweisen.
- [0060] Die Linie P388 (Murin-Leukämie) wurde von dem National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Die Tumorzellen (106 Zellen) werden am Tag 0 in dem Peritonealraum von weiblichen Mäusen BDF1 (Iffa-Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 20 g (in Gruppen von 6 oder 7 Tieren) inokuliert.
- [0061] Man verabreicht die Produkte am Tag 1 oder an den Tagen 1, 5 und 9 in den angegebenen Dosierungen auf intravenösem Weg.
- [0062] Die antitumorale Wirkung wird als % T/C angegeben:
- % T/C = mittlere Überlebensdauer der behandelten Tiere/mittlere Uberlebensdauer der Kontrolltiere · 100
- [0063] Die nach 60 Tagen überlebenden Tiere (Langzeit-Überlebende) werden angegeben.
- [0064] So sind in der nachfolgenden Tabelle 2 die Ergebnisse angegeben, die mit der Verbindung des Beispiels 32, die für die Erfindung besonders repräsentativ ist, erhalten worden sind.
- 0 100
- 20 125
- 40 154
- 80 186
- 160 233
- 240 > 600 (4/7)
- 360 > 600 (6/7)
- 0 100
- 10 137
- 20 171
- 40 236
- 80 > 600 (6/7)
- 160 > 600 (6/7)
- [0065] Die Untersuchung dieser Tabelle zeigt, daß:
- - bei der Verabreichung auf intravenösem Wege am Tag 1 das Produkt des Beispiels 32 bei 20 bis 320 mg/kg wirksam ist und 4 Mäuse von 7 bei 240 mg/kg und 6 Mäuse von 7 bei 320 mg/kg heilt.
- - Bei Verabreichung auf intravenösem Wege an den Tagen 1, 5 und 9 ist das Produkt des Beispiels 32 bei 10 bis 160 mg/kg wirksam und heilt 6 von 7 Mäusen bei 80 bis 160 mg/kg.
- - Das Produkt des Beispiels 3 wird, selbst wenn es in sehr starker Dosis verabreicht wird, gut vertragen und führt weder zu einem beträchtlichen Gewichtsverlust noch zu einer vorzeitigen Mortalität. Es besitzt somit:
- · eine sehr geringe allgemeine Toxizität und
- · einen ausgezeichneten therapeutischen Index.
- 2 / Antitumorale Wirkung der Verbindungen an einem orthotopischen ModeCl des menschlichen Lungenkarzinoms NCI-H460, welches intrapleural aufgepfropft worden ist
- [0066] Die Zelilinie NCI-H460, welche aus einem menschlichen Lungenkarzinom des Typs "mit keinen kleinen Zellen" (non à petites cellules) wurde von der American Type Culture Collection (Frederick, USA) geliefert. Die Zellen werden in vitro in dem vollständigen Medium RPMI 1640 in Falcon-Flaschen gezüchtet. Am Tag des Aufpfropfens werden die Zellen mit Hilfe von Trypsin abgelöst, zentrifugiert und in dem vollständigen Kulturmedium suspendiert. Anschließend werden die Zellen in der Pleurahöhle von weiblichen Mäusen Nude Balb/C (10&sup6; Zellen pro Maus) aufgepfropft. Die Produkte werden an den Tagen 7 und 14 auf intravenösem Wege in den angegebenen Mengen an Gruppen von 6 Tieren verabreicht. Die antitumorale Wirkung wird als % T/C angegeben, wie es oben definiert worden ist.
- [0067] In der Tabelle 3 sind die mit der Verbindung des Beispiels 3 der vorliegenden Erfindung (die für die vorliegende Erfindung besonders repräsentativ ist) und mit der nächstkommenden Verbindung des Standes der Technik als Vergleichsprodukt erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt. Tabelle 3 Antitumorale Wirkung der Verbindung des Beispiels 3 und des Vergleichsprodukts bei intravenöser Verabreichung an menschliches intrapleural aufgepfropftes Lungenkarzinom NCI-H460
- * toxische Dosis (1 tote Maus während der Behandlungen)
- ** das Vergleichsprodukt ist 1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-hydroxy- 6H-pyrido[4.3-b]carbazol-Dihydrochlorid, d. h. die Verbindung des Beispiels 1 der Patentanmeldung EP 0 591 058 Al in Form des Dihydrochlorids.
- [0068] Die Überprüfung dieser Tabelle zeigt, daß das Vergleichsprodukt bei 40 bis 80 mg/kg wirksam ist, während eine Dosis von 113 mg/kg toxisch ist. Die Verbindung des Beispiels 3 ist wirksam und wird sehr gut vertragen selbst in einer starken Dosis entsprechend einer 2-maligen Verabreichung von 160 mg/kg und führt zu einer Steigerung der Überlebensdauer der Tiere von 81%. Der therapeutische Index der Verbindung des Beispiels 3 ist damit ausgezeichnet.
Claims (10)
1. Verbindungen der Forme I:
in der:
R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter
Kette;
R&sub2;, R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verzweigter Kette;
R&sub3;:
A) ein Wasserstoffatom,
B) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, eine (C&sub2;-C&sub2;&sub0;)-Al-
kenylgruppe oder eine (C&sub4;-C&sub2;&sub0;)-Alkadienylgruppe, jeweils mit gerader oder
verzweigter Kette, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert oder mit 1 bis
3 Gruppen ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen;
b) Carboxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-carbonylgruppen und
Benzyloxycarbonylgruppen; und
c) mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppen oder Heteroarylgruppen,
wobei die letzteren aus 1 bis 3 penta- und hexagonalen Ringen gebildet
sind und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff-
und Schwefelatomen aufweisen;
substituiert ist;
C) eine mono-, bi- oder tri-cyclische, gegebenenfalls vollständig oder teilweise
hydrierte Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe, die eine Pyridinylgruppe
darstellt;
wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgrupperl
gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen,
b) Benzyloxycarbonylgruppen,
c) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette, die
unsubstituiert oder durch eine oder zwei Phenylgruppen substituiert sind,
d) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen mit gerader oder verzweigter Kette und
e) Carboxygruppen
substituiert ist, sein kann;
D) eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch einen oder zwei
Substituenten ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die nicht substituiert oder durch einen oder zwei
Substituenten ausgewählt aus: Carboxygruppen,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind,
b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die jeweils mono- oder bicyclisch sind
und die jeweils teilweise oder vollständig hydriert sind und unsubstituiert
oder durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus
Carboxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen
substituiert sind;
E) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring enthalten
ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff-,
Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält und gegebenenfalls durch eine
oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen,
Benzhydrylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, Ben-
zyloxycarbonylgruppen, Carboxygruppen und Piperidinogruppen
substituiert ist;
R&sub4;:
ein Wasserstoffatom,
- eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die
gegebenenfalls durch eine Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylaminogruppe substituiert ist, oder
eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkengruppe;
R&sub7; und R&sub8;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom,
eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylgruppe, jeweils mit gerader
oder verzweigter Kette und
R&sub7; und R&sub8; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom
ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält, und
weiterhin R&sub7; mit R&sub6; verbunden sein kann unter gemeinsamer Bildung einer
Brücke -(CH&sub2;)m-, worin m die Werte 2 oder 3 aufweist; und
eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen bedeuten;
deren optische Isomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure oder Base.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, in der:
- R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe;
- R&sub3; eine Carboxyalkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 8 Kohlenstoffatome in gerader
oder verzweigter Kette enthält;
- R&sub4; und R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe;
- R&sub6; ein Wasserstoffatom;
- R&sub7; und R&sub8; jeweils eine Methylgruppe und
- A -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- bedeuten;
sowie deren optische Isomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, nämlich
1-[2-(Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyll-5,6-dimethyl-9-acetoxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol.
4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, nämlich
1-[(2-Dimethylaminoethyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(4-carboxybutanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]-
carbazol-Dihydrochlorid.
5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, nämlich 1-[(2-Dimethylamino-
ethyl)-aminocarbonyl)-5,6,11-trimethyl-9-(5-carboxypentanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-
b]carbazol-Dihydrochlorid.
6. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, nämlich
1-[(2-Dimethylaminothyl)-aminocarbonyl]-5,6-dimethyl-9-(5-carboxypentanoyloxy)-6H-pyrido[4,3-b]-
carbazol.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man:
eine Verbindung der Formel II:
in der:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen,
mit Hilfe einer Verbindung der folgenden Formeln verestert:
und
in denen:
X ein labiles Atom oder eine labile Gruppe und
R'&sub3;:
α) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, eine (C&sub2;-
C&sub2;&sub0;)-Alkenylgruppe oder eine (C&sub4;-C&sub2;&sub0;)-Alkadienylgruppe, die jeweils in
gerader oder verzweigter Kette vorliegen und wobei jede dieser 4
Gruppen unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen
ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen;
b) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxcarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen; und
c) mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppen oder Heteroarylgruppen,
wobei die letzteren aus 1 bis 3 penta- und hexagonalen Ringen
gebildet sind und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-,
Sauerstoff- und Schwefelatomen aufweisen;
β) eine mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppe, die gegebenenfalls vollständig
oder teilweise hydriert ist, oder eine Heteroarylgruppe, die eine
Pyridinylgruppe darstellt;
wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgruppen
gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxcarbonylgruppen,
b) Benzyloxycarbonylgruppen,
c) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette, die
unsubstituiert oder durch eine oder zwei Phenylgruppen substituiert sein
können, und
d) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen mit gerader oder verzweigter Kette
substituiert sein kann:
γ) eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch einen oder
zwei Substituenten ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die unsubstituiert sind oder durch einen oder
zwei Substituenten jeweils ausgewählt aus:
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxcarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind, und
b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die jeweils mono- und bicyclisch sind,
und die jeweils teilweise oder vollständig hydriert sein und
unsubstituiert oder substituiert sein können durch eine oder zwei Gruppen
jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und
Benzyloxycarbonylgruppen; und
δ) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring
enthalten ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt aus
Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält und
gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylgruppen, Benzhydrylgruppen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonylgruppen und
Piperidinogruppen substituiert ist, bedeutet;
zur Bildung der Verbindungen der Formel Ia:
in der R&sub1;, R&sub2;, R'3, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen:
welche Verbindungen der Formel Ia, in der R'&sub3; als Substituenten mindestens
eine Benzyloxygruppe darstellt, das heißt die Verbindungen, die genauer der
Formel I'a entsprechen:
in der:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und
R"&sub3;:
α) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe mit gerader
oder verzweigter Kette, wobei jede dieser Gruppen durch 1 bis 3
Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist;
β) eine mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppe, die gegebenenfalls
vollständig oder teilweise hydriert ist oder eine Heteroarylgruppe,
weichletztere aus 1 bis 3 penta- und hexagonalen Ringen gebildet ist
und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff-
und Schwefelatomen aufweist,
wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgruppen durch
1 bis 3 Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist;
γ) eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch einen
oder zwei Substituenten ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die durch eine oder zwei
Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind,
b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die jeweils mono- oder bicyclisch
sind und wobei jede dieser Gruppen teilweise oder vollständig
hydriert ist und sämtlich durch eine oder zwei
Benzyloxycarbonylgruppen substituiert sind;
δ) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring
enthalten ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt
aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält, und durch
eine oder zwei Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist, bedeutet:
man mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonator behandelt zur Bildung der
entsprechenden Verbindungen, worin sämtliche Benzyloxycarbonylsubstituenten
der Ausgangsverbindung der Formel I'a durch eine Carboxygruppe ersetzt sind,
das heißt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ib:
in der:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub5; und A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und
R'''&sub3;:
α) eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe mit gerader
oder verzweigter Kette, wobei jede dieser Gruppen durch 1 bis 3
Carboxygruppen substituiert ist,
β) eine mono-, bi- oder tri-cyclische Arylgruppe, die gegebenenfalls
vollständig oder teilweise hydriert ist, oder eine Heteroarylgruppe,
welchletztere aus 1 bis 3 penta- oder hexagonalen Ringen gebildet
ist und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff-
und Schwefelatomen enthält,
wobei jede der oben definierten Aryl- und Heteroarylgruppen durch
1 bis 3 Carboxygruppen substituiert ist;
γ) eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch einen
oder zwei Substituenten ausgewählt aus:
a) (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, die durch eine oder zwei Carboxygruppen
substituiert sind;
b) Aryl- und Heteroarylgruppen, die mono- und bicyclisch sind und
wobei jede dieser Gruppen teilweise oder vollständig hydriert ist und
sämtlich durch eine oder zwei Carboxygruppen substituiert sind;
δ) eine Aminogruppe, die in einem penta- oder hexagonalen Ring
enthalten ist, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom ausgewählt
aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthält und durch
eine oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet; und
man eine Verbindung der oben definierten Formel II
mit einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid behandelt zur
Bildung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, das
heißt zur Bildung der Verbindungen der Formel Ic:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub5; und A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der
Formel I':
in der:
. R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub5; und A die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und
. R' eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe substituiert
ist, bedeutet,
- dadurch gekennzeichnet, daß man
- entweder die Verbindungen der Formel I":
in der:
. R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und
. R" eine (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)-Alkylgruppe, die durch eine Benzyloxygruppe substituiert
ist, bedeutet,
mit Wasserstoff oder einem Wasserstoffdonator umsetzt,
- oder eine Verbindung der Formel II, wie sie in Anspruch 7 definiert worden
ist, mit einem cyclischen Anhydrid der Formel:
in der T eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
substituiert ist, umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die insbesondere
der Formel I''' entsprechen:
in der:
. R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen und
. R''' eine Aminogruppe bedeutet, die monosubstituiert ist durch:
entweder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch einen
oder zwei Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen
und Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist,
oder eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, die
gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist und unsubstituiert ist oder
substituiert ist durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man:
- eine Verbindung der Formel II, wie sie in Anspruch 7 definiert ist,
- mit einem Isocyanat der Formel IV umsetzt:
R&sub9;-N=C=O (IV)
in der:
. R&sub9;:
entweder eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder
zwei Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen und
Benzyloxycarbonylgruppen substituiert ist,
oder eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, die
gegebenenfalls vollständig oder teilweise hydriert ist und unsubstituiert oder
substituiert ist durch eine oder zwei Gruppen jeweils ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkoxycarbonylgruppen und Benzyloxycarbonylgruppen, bedeutet.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nützlich als antitumorale Mittel enthaltend
als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in
Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen
pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln.
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