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DE60214359T2 - Stickstoffbasierte camptothecin-derivate - Google Patents

Stickstoffbasierte camptothecin-derivate Download PDF

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DE60214359T2
DE60214359T2 DE60214359T DE60214359T DE60214359T2 DE 60214359 T2 DE60214359 T2 DE 60214359T2 DE 60214359 T DE60214359 T DE 60214359T DE 60214359 T DE60214359 T DE 60214359T DE 60214359 T2 DE60214359 T2 DE 60214359T2
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cpt
hydroxy
amino
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Li-Xi San Francisco YANG
Xiandao Beijing PAN
Huijuan San Francisco WANG
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California Pacific Medical Center Research Institute
Catholic Healthcare West
California Pacific Medical Center
Original Assignee
California Pacific Medical Center Research Institute
Catholic Healthcare West
California Pacific Medical Center
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Camptothecin-Derivate, die bei der Behandlung verschiedener Krebsarten nützlich sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Von Camptothecin (oftmals mit "CPT" abgekürzt), einem phytotoxischen Alkaloid, das 1966 von Wall und Mitarbeitern erstmals aus dem Holz und der Rinde von Camptotheca acuminata (Nyssaceae) isoliert wurde, wurde gezeigt, dass es im Maus-Leukämie-System L1210 Antitumorwirkung zeigte. Die Verbindung besitzt ein pentazyklisches Ringsystem mit einem asymmetrischen Zentrum in Ring E mit 20-S-Konfiguration. Das pentazyklische Ringsystem umfasst ein Pyrrolo[3,4-b]chinolin (Ringe A, B und C), ein konjugiertes Pyridon (Ring D) und ein sechsgliedriges Lacton (Ring E) mit einer 20-Hydroxylgruppe. Camptothecin selbst ist in Wasser im Wesentlichen unlöslich. Camptothecin wurde daher in frühen Stadien klinisch als wasserlösliches Natriumcarboxylatsalz bewertet. Es scheint, dass das Carboxylatsalz tatsächlich die Verbindung war, an der der E-Ring offen war, um das Natriumsalz zu bilden. Dieses Natriumsalz wies starke Toxizität auf und zeigte sehr wenig krebshemmende Aktivität. Daher wurde nach Beginn der Phase-II-Tests die anfängliche Arbeit mit Camptothecin abgebrochen. Das Interesse an der Verbindung lebte jedoch wieder auf, als man herausfand, dass sie Topoisomerase inhibierte, ein Enzym, das zum Schwenken und zur Relaxation der DNA während molekularer Vorgänge wie Replikation und Transkription erforderlich ist. In der Literatur wurde von einer Reihe von Synthesen und Modifikationen des Moleküls berichtet, und im Laufe der Jahre wurden neue Derivate hergestellt. So zeigen beispielsweise Topotecan (9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT) und frinotecan (7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyfoxy-CPT) klinisch nützliche Aktivität. Diese Erfindung definiert eine neue Reihe von 20-S-Estern, die zur Behandlung verschiedener Krebsarten nützlich sind. Die neuen Verbindungen besitzen stärkere Wirksamkeit und geringere Toxizität als CPT und andere CPT-Derivate.
  • Keskin et al., Anticancer Drug Design 15(2), 78–98 (2000), beschreiben eine Analyse der Wachstumsinhibitorwirksamkeit einer großen Anzahl von krebshemmenden Wirkstoffen. Die Verbindungen in den dortigen Gruppen 3 und 4 auf Seite 85, speziell die Verbindungen 364830, 374028, 618939, 606497 und 606499 ähneln den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Jede dieser Verbindungen weist jedoch eine Gruppe -(CH2)m-NRaRb auf, in der m = 1 ist.
  • Rao et al., US-Patent Nr. 4.943.579, beschreiben Camptothecin-Analoga, in denen die hierin als -O-C(=O)R bezeichnete Gruppe eine von nur drei Alternativen, einschließlich -O-C(=O)CHR1NR2R3 ist. Diese Gruppe erfordert jedoch eine Einheit vom Methylen-Typ (-CHR1-), in der m = 1 ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Aspekt dieser Erfindung ist eine Verbindung der nachstehenden Formel (I),
    Figure 00020001
    worin:
    R RaRbN(CH2)m ist, worin m = 2 ist und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander
    Niederalkyl, das mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino ausgewählt sind;
    Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, For myl, Niederalkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
    Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffen, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; oder
    Niederalkoxy sind;
    oder RaRb zusammen mit N ein zyklisches Amin oder einen Imidring bilden;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Triniederalkylsilyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkylcarbonylamino, Niederalkylcarbonyloxymethyl, substituiertes Vinyl, 1-Hydroxy-2-nitroethyl, Alkoxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylmethyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyloxymethyl oder Mono- oder Diniederalkoxymethyl ist;
    R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, CH2NR7R8 (worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander H-, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxyniederalkyl,Aminoniederalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoniederalkyl sind oder R7 und R8 zusammen mit -N- zyklisches Amino bilden), CH2R9 (worin R9 Niederalkoxy, CN, Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio oder Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkylthio ist) oder NR10R11 (worin R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Diniederalkyl sind oder R10 und R11 zusammen mit -N- zyklisches Amino darstellen), Dialkylaminoalkyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, Aminoniederalkyl, halogeniertes Nie deralkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyloxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist oder R4 zusammen mit R3 Methylendioxy ist;
    R5 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und
    R6 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier dient und die eine hierin definierte Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
  • Hierin wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier beschrieben, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin definierten Verbindung der Erfindung umfasst. Die Verbindung wird in einer therapeutisch wirksamen Dosis auf die geeignete Verabreichungsart, z.B. oral, lokal oder parenteral, verabreicht.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung durch Umsetzung von Camptothecin (CPT) oder eines CPT-Analogons mit einer Verbindung der Formel R-C(O)X, worin R RaRbN(CH2)2 ist, worin Ra und Rb wie hierin definiert sind, und X beispielsweise Bromid, Chlorid, Hydroxy oder Alkoxy mit 1-11 Kohlenstoffen ist.
  • Andere Aspekte dieser Erfindung ergeben sich für den Fachmann bei Durchsicht der folgenden Beschreibung.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Überblick
  • Allgemein kann diese Erfindung als ein (20S)-Ester von CPT oder eines CPT-Analogons gesehen werden. Wie hierin bereits zuvor festgestellt wurde, ist CPT das (S)-Stereoisomer mit Hydroxy an Position 20. Diese Hydroxygruppe wird nach dem Verfahren dieser Erfindung verestert, um den entsprechenden (20S)-Ester in einer stereospezifischen Umwandlung in guter Ausbeute zu bilden. Der resultierende Ester ist einzigartig, da er eine elektronegative Einheit in der Kette aufweist, von der angenommen wird, dass sie zur Stabilisierung des E-Rings des Camptothecin-Moleküls beiträgt. Die neuen Verbindungen der Erfindung wirken in Mäusen gegen Tumoren und werden im Allgemeinen gut vertragen. Sie sind zur Behandlung verschiedener Krebsarten nützlich und können zu pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur oralen, lokalen oder parenteralen Verabreichung, formuliert werden.
  • Ohne sich an einen bestimmten Wirkungsmechanismus oder eine theoretische Erklärung der Funktionsweise der Verbindungen binden zu wollen, wird angenommen, dass die 20S-Ester ihre Wirkung teilweise durch Stabilisierung des E-Rings des CPT-Moleküls ausüben. Die Ester können dies mittels sterischer Hinderung durch Verhindern des enzymatischen Zugangs zum E-Ring, durch die Gegenwart einer Elek- tronen abziehenden Gruppe in der Esterkette, d.h. eines Stickstoffatoms, sowie durch Erleichtern der Wasserstoffbrückenbindung oder von Van-der-Waals-Kräften des E-Ring-Endes des CPT-Moleküls zum Enzym erreichen, um die Bindung und somit die Enzymtätigkeit zur Durchtrennung des E-Rings zu hemmen.
  • Definitionen
  • Der Begriff "CPT" ist eine Abkürzung für Camptothecin, auch als (S)-4-Ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14(4H,12H)-dion bekannt. Die Verbindung ist aus zahlreichen Quellen leicht erhältlich, z.B. Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA. Die chemische Formel von Camptothecin und sein Nummerierungssystem lauten wie folgt:
    Figure 00060001
  • Die Verbindung besitzt ein Hydroxy an Position 20, das verestert wird, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen einwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Ein "C1-6-Alkyl" oder ein "Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen" oder "Alk1-6" bezieht sich etwa auf beliebige Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffe in der Struktur aufweisen. "C1-20-Alkyl" bezieht sich auf beliebige Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffen. Alkyl kann eine unverzweigte Kette (d.h. linear) oder eine verzweigte Kette sein. Niederalkyl bezieht sich auf ein Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen. Repräsentative Beispiele für Niederalkylreste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Amyl, sec-Butyl, t-Butyl, t-Pentyl und dergleichen. Höheralkyl bezieht sich auf Alkyle mit 7 Kohlenstoffen und mehr. Diese umfassen n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl, n-Eicosyl und dergleichen sowie verzweigte Varianten derselben. Der Rest kann mitunter mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Das Alkyl kann mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Rest der Formel RO-, wobei R ein hierin definiertes Alkyl ist. Niederalkyl bezieht sich auf Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Höheralkoxy ist Alkoxy mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen. Re präsentative Niederalkoxyreste umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, Isopropoxy, Isobutoxy, Isopentyloxy, Amyloxy, s-Butoxy, t-Butoxy, t-Pentyloxy und dergleichen. Höheralkoxyreste umfassen jene, die den hierin dargelegten Höheralkylresten entsprechen. Der Rest kann mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Der Rest kann mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen einwertigen, allzyklischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 oder mehr Kohlenstoffen, die den Ring bilden. Obwohl bekannte Cycloalkylverbindungen bis zu 30 oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen können, besitzt der Ring im Allgemeinen 3 bis 7 Kohlenstoffe. Letztere umfassen etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Rest kann gegebenenfalls mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Das Cycloalkyl kann mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, haloge- niertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Der Begriff "Hydroxycarbonyl" ist ein einwertiger Rest der Formel -C(O)OH.
  • Der Begriff "Niederalkoxycarbonyl" ist ein einwertiger Rest der Formel -C(O)OAlk, worin Alk ein Niederalkyl ist.
  • Der Begriff "Niederalkylcarboxyloxy" ist ein einwertiger Rest der Formel -OC(O)Alk, worin Alk ein Niederalkyl ist.
  • Der Begriff "Niederalkylcarbonylamino" ist ein einwertiger Rest der Formel -NHC(O)Alk, worin Alk ein Niederalkyl ist.
  • Ein "Halogen"-Substituent ist ein einwertiger Halogenrest, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod und Fluor. Eine "halogenierte" Verbindung ist eine Verbindung, die mit einem oder mehreren Halogensubstituenten substituiert ist.
  • "Phenyl" ist ein Rest, der durch Entfernung eines Wasserstoffs aus einem Benzolring gebildet wird. Das Phenyl kann mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Carbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • "Carbamoyloxy" ist ein einwertiger Rest der Formel R13R14NC(O)O- (d.h. Aminocarbonyloxy), worin R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom ein zyklisches Amino bilden oder R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niedercycloalkyl, Phenyl (substituiert oder unsubstituiert) oder Benzyl (substituiert oder unsubstituiert) sind., Beispiele umfassen Aminocarbonyloxy, Methylaminocarbonyloxy, Dimethylaminocarbonyloxy, [4-(1-Piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy, 1-Morpholinocarbonyloxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazincarbonyloxy und andere hierin erwähnte.
  • Ein "5-gliedriger heterozyklischer Ring" ist ein einwertiger Rest eines geschlossenen 5-gliedrigen Rings, der Kohlenstoff und zumindest ein anderes Element enthält, im Allgemeinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und vollständig gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt (d.h. aromatisch) sein kann. Im Allgemeinen enthält der Heterozyklus nicht mehr als zwei Heteroatome. Repräsentative Beispiele für ungesättigte 5-gliedrige Heterozyklen mit nur einem Heteroatom umfassen 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-Furanyl und 2- oder 3-Thiophenyl. Entsprechende teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte Reste umfassen 3-Pyrrolin-2-yl, 2- oder 3-Pyrroli dinyl, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl und 2- oder 3-Tetrahydrothiophenyl. Repräsentative ungesättigte 5-gliedrige heterozyklische Reste mit zwei Heteroatomen umfassen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl und dergleichen. Die entsprechenden vollständig gesättigten und teilweise gesättigten Reste sind ebenso inkludiert. Der heterozyklische Rest ist über ein freies Kohlenstoffatom im heterozyklischen Ring gebunden. Der Rest kann mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Der Ring kann mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Ein "6-gliedriger heterozyklischer Ring" ist ein einwertiger Rest eines geschlossenen 6-gliedrigen Rings, der Kohlenstoff und zumindest ein anderes Element enthält, im Allgemeinen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und vollständig gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt (d.h. aromatisch) sein kann. Im Allgemeinen enthält der Heterozyklus nicht mehr als zwei Heteroatome. Repräsentative Beispiele für ungesättigte 6-gliedrige Heterozyklen mit nur einem Heteroatom umfassen 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2H-Pyranyl und 4H-Pyranyl. Entsprechende teilweise gesättigte oder vollständig gesättigte Reste umfassen 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Tetrahydropyranyl und dergleichen. Repräsentative ungesättigte 6-gliedrige heterozyklische Reste mit zwei Heteroatomen umfassen 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl und dergleichen. Die entsprechenden vollständig gesättigten und teilweise gesättigten Reste sind ebenso inkludiert, z.B. 2-Piperazin. Der heterozyklische Rest ist über ein freies Kohlenstoffatom im heterozyklischen Ring gebunden. Der Rest kann mit Substituenten an Positionen substituiert sein, die die Herstellung von Verbindungen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, nicht signifikant stören und die die Wirksamkeit der Verbindungen nicht signifikant reduzieren. Der Ring kann mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, ha logeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Ein "zyklisches Amino" ist ein einwertiger Rest eines gesättigten 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen zyklischen Aminrings mit nicht mehr als einem zusätzlichen Heteroatom, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-gliedriges, 6-gliedriges oder 7-gliedriges zyklisches Amin, das an einen oder mehrere andere(n) carbozyklische(n) Ring(e) fusioniert ist. Repräsentative Beispiele umfassen z.B. 1-Pyrrolidino, 1-Piperidino, Morpholino, Piperazino, 3-Benzopiperidino und dergleichen. Diese können entweder substituiert oder unsubstituiert sein. Falls sie substituiert sind, so weisen sie im Allgemeinen nicht mehr als 2 Substituenten auf, die aus Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl (substituiert oder unsubstituiert), Benzyl (substituiert oder unsubstituiert), Aminocarbonylmethyl, Niederalkylaminocarbonylmethyl, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, zyklischem Amino oder einem 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring ausgewählt sind.
  • Ein "Imidring" ist ein zyklisches Imid, worin der Stickstoff der zyklischen Struktur an beiden Seiten mit einer Carbonylgruppe verbunden ist, die wiederum an Kohlenstoffatome gebunden ist, um einen Ring zu bilden. Ein Imidring würde z.B. Phthalimid (das am Benzolring substituiert sein kann), Maleimid, 1,8-Naphthalimid (das am Naphthylring substituiert sein kann, z.B. 3-Nitro-1,8-naphthalimid, 4-Nitronaphthalimid, 4-Bromnaphthalimid und dergleichen) umfassen. Weitere Beispiele sind dem Fachmann klar.
  • Andere chemische Begriffe werden in ihrer Standardbedeutung verwendet, die dem Fachmann aus Standardtexten und Wörterbüchern bekannt ist.
  • Der Begriff "MTD" ist die Abkürzung für maximale tolerierte Dosis.
  • Der Begriff "nM" ist die Abkürzung für nanomolar.
  • Der Begriff "ip" ist die Abkürzung für intraperitoneal.
  • Verbindungen der Erfindung
  • Ein Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    worin:
    R RaRbN(CH2)m ist, worin m = 2 ist und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander
    Niederalkyl, das mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino ausgewählt sind;
    Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Formyl, Niederalkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, ge- gebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbo- nylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
    Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffen, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; oder
    Niederalkoxy sind;
    oder RaRb zusammen mit N ein zyklisches Amin oder einen Imidring bilden;
    R2, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Triniederalkylsilyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkylcarbonylamino, Niederalkylcarbonyloxymethyl, substituiertes Vinyl, 1-Hydroxy-2-nitroethyl, Alkoxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylmethyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyloxymethyl oder Mono- oder Diniederalkoxymethyl ist;
    R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, CH2NR7R8 (worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander H-, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoniederalkyl sind oder R7 und R8 zusammen mit -N- zyklisches Amino bilden), CH2R9 (worin R9 Niederalkoxy, CN, Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio oder Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkylthio ist) oder NR10R11 (worin R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Diniederalkyl sind oder R10 und R11 zusammen mit -N- zyklisches Amino darstellen), Dialkylaminoalkyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und
    R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, Aminoniederalkyl, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbo- nyl, Carbamoyloxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist oder R4 zusammen mit R3 Methylendioxy ist;
    R5 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und
    R6 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O (worin R wie zuvor definiert ist), Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist.
  • Ein bevorzugter Aspekt ist eine Verbindung der Formel (I), worin R2 bis R6 jeweils H (oder ein hierin nachstehend angegebener bevorzugter Rest) ist und RaRbN ein zyklischer Amino- oder zyklischer Imidorest ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt ist eine Verbindung der Formel (I), worin R2 bis R6 jeweils H (oder ein hierin nachstehend angegebener bevorzugter Rest) ist und RaRbNCH2-CH2 einer der folgenden zyklischen Aminoethyl- oder zyklischen Imidoethyl-Reste ist.
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Andere Aspekte der Erfindung umfassen Verbindungen, wie hierin zuvor beschrieben, bei denen jedoch R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils ein anderer Substituent als nur Wasserstoff sein können. Diese umfassen beispielsweise die bevorzugten, hierin nachstehend beschriebenen Untergruppen:
    Verbindungen der Formel (I), worin R6 Wasserstoff ist, insbesondere Verbindungen, worin R4 und R5 zusammen Methylendioxy sind und worin R2 Wasserstoff ist. Von diesen Verbindungen sind jene von besonderem Interesse, bei denen R3 Nitro, Amino, Methyl, Chlor, Cyano, Acetoxy oder Acetylamino ist.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind, insbesondere jene, bei denen R3 Wasserstoff ist; R2 (3-Chlor-n-propyl)dimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Acetoxymethyl, Cyano, Formylethenyl, Ethoxycarbonylethenyl, Cyanoethenyl, 2,2-Dicyanoethenyl, (2-Cyano-2-ethoxycarbonyl)ethenyl, Ethoxycarbonylethyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist; und R4 Hydroxy, Acetoxy, Amino, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Niederalkyl, Höheralkyl, Niederalkoxy, Carbamoyloxy oder Formyl ist. Davon sind jene Verbindungen, worin R2 Ethyl und R4 Carbamoyloxy ist, von weiterem Interesse. Bevorzugte Carbamoyloxy-Substituenten umfassen 1-Pyrazinylcarbonyloxy, 4-(Isopropylaminocarbonylmethyl)-1-pyrazinyl-carbonyloxy oder [4-(1-Piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2, R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind, z.B. jene, bei denen R3 Amino, Nitro, Cyano, Halogen, OH, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Niederalkoxy, 1-Piperidino, 1-Morpholino, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, Cycloalkylaminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, zyklisches Aminomethyl, Acetoxy, Acetylamino, Niederalkoxymethyl, ω-Hydroxyniederalkylaminomethyl oder Cyanomethyl ist und R4 Hydroxy, Acetoxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, Formyl, Niederalkoxy oder Carbamoyloxy ist.
  • Verbindungen, worin R2, R3, R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind und R4 -OC(O)Alkyl1-20 ist.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung
  • Dieser Aspekt der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier dienen, wobei die Zusammensetzungen eine hierin definierte Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfassen. Die Zusammensetzungen werden nach bekannten Formulierungsverfahren hergestellt, um Zusammensetzungen bereitzustellen, die zur oralen, lokalen, transdermalen und rektalen Verabreichung sowie zur Inhalation und zur parenteralen Verabreichung (intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal) und dergleichen geeignet sind. Detaillierte Anleitungen zur Herstellung von Zusammensetzungen der Erfindung sind in der 18. und 19. Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA 18040, USA, zu finden.
  • Einheitsdosen oder Mehrfachdosierungsformen werden in Betracht gezogen, wobei jede unter gewissen klinischen Rahmenbedingungen Vorteile aufweist. Die Einheitsdosis enthält eine im Vorhinein festgelegte Menge an aktiver Verbindung, die so berechnet ist, dass sie unter den Rahmenbedingungen der Kebsbehandlung zu der/den gewünschten Wirkungen) führt. Die Mehrfachdosierungsform kann besonders nützlich sein, wenn mehrere Einzeldosen oder Teildosen erforderlich sind, um das gewünschte Ziel zu erreichen. Beide dieser Dosierungsformen können Spezifikationen aufweisen, die von der einzigartigen Eigenschaft der jeweiligen Verbindung vorgegeben werden oder direkt von dieser abhängen sowie von der spezifischen therapeutischen Wirkung, die erreicht werden soll, und jeglichen Einschränkungen auf dem Gebier der Herstellung der spezifischen Verbindung zur Behandlung von Krebs.
  • Eine Einheitsdosis enthält eine therapeutisch wirksame Menge, die ausreicht, um Krebs in einem Patienten zu behandeln, und kann von etwa 1,0 bis 1000 mg der Verbindung enthalten, z.B. 50 bis 500 mg.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral in einer geeigneten Formulierung als einnehmbare Tablette, als buccale Tablette, Kapsel, Dragee, als Elixier, Supension, Sirup, Trouche, Waffel, Pastille und dergleichen verabreicht. Im Allgemeinen ist die einfachste Formulierung eine Tablette oder Kapsel (einzeln oder kollektiv als "orale Einheitsdosis" bezeichnet). Geeignete Formulierungen werden nach vorhandenen Standard-Formulierungsverfahren hergestellt, die die Eigenschaften der Verbindungen mit den vorhandenen Exzipienten übereinstimmen, um eine geeignete Zusammensetzung herzustellen. Eine Tablette oder Kapsel umfasst vorzugsweise etwa 50 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel (I).
  • Die Form kann eine Verbindung schnell bereitstellen, oder es kann sich um ein Depot-Präparat handeln. Die Verbindung kann in eine Hart- oder Weichkapsel eingehüllt sein, zu Tabletten verpresst sein oder kann mit Getränken, Lebensmitteln oder auf andere Art und Weise Teil der Nahrung sein. Der Prozentsatz der fertigen Zusammensetzung und der Präparate kann natürlich variieren und kann geeigneterweise zwischen 1 und 90% des Gewichts der fertigen Form, z.B. der Tablette, liegen. Bei solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist die Menge eine solche, dass eine geeignete Dosis erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung werden so hergestellt, dass eine Form der oralen Einheitsdosis zwischen etwa 5,0 bis etwa 50% (Gew.-%) einer Einheitsdosis enthält, die zwischen 5 und 1.000 mg wiegt.
  • Die geeignete Formulierung einer oralen Einheitsdosis kann auch Folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke, Gelatine; Süßungsmittel, wie z.B. Lactose oder Saccharose; Zersetzungshilfen, wie z.B. Maisstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat; oder Geschmacksstoffe, wie z.B. Pfefferminz, Wintergrünöl und dergleichen. Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, als Überzug oder um die physische Form der oralen Einheitsdosis auf andere Art und Weise zu modifizieren. Die orale Einheitsdosis kann mit Schellack, einem Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Verbindung, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Geschmacksstoffe enthalten. Jedes verwendete Material sollte pharmazeutisch annehmbar und im Wesentlichen nicht toxisch sein. Details bezüglich der Typen der nützlichen Exzipienten sind in der 19. Auflage von "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Printing Company, Easton, PA, USA, zu finden. Siehe insbesondere die Kapitel 91–93 für eine ausführlichere Behandlung.
  • Eine Verbindung kann parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär, intravenös, subkutan oder interperitoneal, verabreicht werden. Der Träger oder Exzipient oder das Exzipientengemisch kann ein Lösungsmittel oder ein Dispergiermittel sein, das z.B. verschiedene polare oder apolare Lösungsmittel, geeignete Gemische daraus oder Öle enthält. Wie hierin verwendet, bedeutet "Träger" oder "Exzipient" einen pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Exzipienten und umfasst sämtliche Lösungsmittel, Dispergiermittel oder -medien, Überzüge; antimikrobielle Mittel, iso-, hypo- und hypertonische Mittel, absorptionsmodifizierende Mittel und dergleichen. Die Verwendung solcher Substanzen und die Mittel für pharmazeutische Wirksubstanzen sind fachbekannt. Abgesehen davon, dass jedes herkömmliche Medium oder Mittel mit dem Wirkstoff unverträglich ist, wird eine Verwendung in therapeutischen Zusammensetzungen in Betracht gezogen wird. Weiters können andere oder zusätzliche Wirkstoffe auch in die Endzusammensetzung miteinbezogen werden.
  • Lösungen der Verbindung können in geeigneten Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol, Glycerin, flüssigem Polyethylenglykol, verschiedenen Ölen und/oder Gemischen daraus sowie weiteren, dem Fachmann bekannten Stoffen hergestellt werden.
  • Die zur Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile Lösungen, Dispersionen, Emulsionen und sterile Pulver. Die Endform muss unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein. Weiters muss die pharmazeutische Endform gegen Kontaminationen geschützt werden und muss daher in der Lage sein, das Wachstum von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien oder Pilzen, zu inhibieren. Es kann eine einzige intravenöse oder intraperitoneale Dosis verabreicht werden. Alternativ dazu können eine langsame Langzeitinfusion oder aber mehrere, kurzzeitige, tägliche Infusionen verwendet werden, die typischerweise von 1 bis 8 Tagen dauern. Eine Verabreichung an jedem zweiten Tag oder eine Gabe einmal alle paar Tage kann ebenso eingesetzt werden.
  • Sterile, injizierbare Lösungen werden durch Inkorporieren einer Verbindung in der erforderlichen Menge in ein oder mehrere geeignete Lösungsmittel hergestellt, zu denen andere, oben aufgeführte oder dem Fachmann bekannte, Bestandteile nach Bedarf hinzugefügt werden können. Sterile, injizierbare Lösungen werden durch Inkorporieren der Verbindung in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel zusammen mit, je nach Bedarf, verschiedenen anderen Bestandteilen hergestellt. Danach folgen Sterilisationsverfahren, wie z.B. Filtration. Typischerweise werden Dispersionen durch Inkorporation der Verbindung in ein steriles Vehikel hergestellt, das auch das Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile, wie oben beschrieben, enthält. Im Falle eines sterilen Pulvers umfassen die bevorzugten Verfahren Vakuumtrocknen oder Gefriertrocknen, wobei alle der erforderlichen Bestandteile hinzugefügt werden.
  • Wie zuvor angeführt muss die Endform in allen Fällen steril sein und muss auch in der Lage sein, leicht durch eine Injektionsvorrichtung, wie z.B. eine Hohlnadel, zu fließen. Die geeignete Viskosität kann durch die richtige Auswahl von Lösungsmitteln oder Exzipienten erreicht und beibehalten werden. Weiters können die Verwendung von Molekular- oder Partikelüberzügen, wie z.B. Lecithin, die richtige Auswahl der Partikelgröße in Dispersionen oder die Verwendung von Materialien mit Tensideigenschaften verwendet werden.
  • Die Prävention oder Inhibierung des Wachstums von Mikroorganismen kann durch Zusatz eines oder mehrerer antimikrobieller Mittel, wie z.B. Chlorbutanol, Ascorbinsäure, Parabenen, Thermerosal oder dergleichen, erreicht werden. Es kann auch bevorzugt werden, Mittel zu inkludieren, die die Tonizität verändern, wie z.B. Zucker oder Salze.
  • Obwohl die Verbindungen dieser Erfindung tendenziell wasserlöslich sind, kann es in einigen Fällen, z.B. wenn eine Verbindung der Erfindung weniger wasserlöslich ist, nützlich sein, für eine liposomale Zufuhr zu sorgen. Das System hält die Verbindung der Erfindung durch Inkorporieren, Einkapseln, Umgeben oder Einfangen der Verbindung der Erfindung in, auf oder durch Lipidbläschen oder Liposomen oder durch Mizellen zurück.
  • Liposomen wurden erfolgreich verwendet, um Medikamente an Krebspatienten zu verabreichen, und ihr klinischer Nutzen in der Zufuhr von krebshemmenden Arzneimitteln, wie z.B. Doxorubicin, Daunorubicin und Cisplatinkomplexen, ist erwiesen. Forssen et al., Cancer Res. 52, 3255–3261 (1992); Perex-Soler et al., Cancer Res. 50, 4260–4266 (1990); und Khokhar et al., J. Med. Chem. 34, 325–329 (1991).
  • Auf ähnliche Art und Weise wurden Mizellen auch verwendet, um Medikationen an Patienten zu verabreichen (Broden et al., Acta Pharm Suec. 19, 267–284 (1982)), ebenso wurden Mizellen als Arzneimittelträger sowie zur gezielten Arzneimittelfreisetzung verwendet (D.D. Lasic, Nature 335, 279–280 (1992); und Supersaxo et al., Pharm. Res. 8, 1280–1291 (1991)), umfassend Krebsmedikationen (Fung et al., Biomater. Artif. Cells. Artif. Organs 16 und Folgende (1988); und Yokoyama et al., Cancer Res. 51, 3229–3236 (1991)).
  • Die Liposomen und/oder Mizellen, die die Verbindung der Erfindung enthalten, können einem Krebspatienten, typischerweise intravenös, verabreicht werden. Weitere Anleitungen zur Herstellung liposomaler Zusammensetzungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, sind im US-Patent Nr. 6.096.336 zu finden, das hierin durch Verweis aufgenommen ist.
  • Behandlungsverfahren
  • Hierin wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier beschrieben, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin definierten Verbindung der Erfindung umfasst. Eine Verbindung, die in dieser Erfindung nützlich ist, wird einem geeigneten Patienten verabreicht, der diese Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Dosis durch Verabreichung auf einem medizinisch annehmbaren Verabreichungsweg, wie z.B. oral, parenteral (etwa intramuskulär, intravenös, subkutan, interperitoneal), transdermal, rektal, durch Inhalation und dergleichen, benötigt.
  • Der Begriff Krebs ist in der weitesten allgemeinen Definition als bösartiges Neoplasma, als abnormale Gewebemasse anzuwenden, deren Wachstum jenes normaler Gewebe übersteigt und in Bezug darauf unkoordiniert wächst und nach Ende der Stimuli, die die Veränderung hervorgerufen haben, auf dieselbe exzessive Art und Weise bestehen bleibt. Es kann hinzugefügt werden, dass die abnormale Masse keinen bestimmten Zweck erfüllt, am Wirt zehrt und nahezu autonom ist. Krebs kann auch als bösartiger Tumor angesehen werden. Eine weitere Beschreibung von Neoplasie findet sich in "Robbins Pathologic Basis of Disease", 6. Aufl., von R.S. Cotran, V. Kumar und T. Collins, Kapitel 8 (W.B. Saunders Company), insbesondere Kapitel 8. Die folgende Tabelle A gibt Beispiele für Krebstypen an, d.h. bösartige Tumoren oder Neoplasie, die durch Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung behandelt werden können.
  • Tabelle A
    Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Die Verbindungen der Erfindung sind daher in der Behandlung von Leukämie und soliden Tumoren, wie z.B. Kolontumoren, Kolorektaltumoren, Ovarialtumoren, Mammatumoren, Prostatatumoren, Lungentumoren, Nierentumoren und auch Melanomtumoren, nützlich. Der gewählte Dosierungsbereich hängt von Verabreichungsweg und Alter, Gewicht und Zustand des behandelten Patienten ab. Die Verbindungen können z.B. auf parenteralem Weg, z.B. intramuskulär, intravenös oder durch Bolusinfusion, verabreicht werden.
  • Wie hierin verwendet, beschreibt der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" an CPT-Derivaten der vorliegenden Erfindung jene Menge der Verbindung, die das Wachstum des Krebses hemmt oder verzögert oder maligne Zellen abtötet und zu einer Regression und einer Palliation maligner Tumoren führt, d.h. das Volumen oder die Größe solcher Tumoren reduziert oder den Tumor vollständig beseitigt.
  • Bei Säugetieren, unter anderem auch Menschen, können die wirksamen Mengen auf Basis der Körperoberfläche verabreicht werden. Die Wechselbeziehung der Dosen variiert bei Tieren verschiedener Größen und Spezies, für Menschen (basierend auf mg/m2 Körperoberfläche) wird sie von E.J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4), 219 (1966), beschrieben. Die Körperoberfläche kann näherungsweise aus der Größe und dem Gewicht eines Individuums ermittelt werden (siehe z.B. Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537–538 (1970)). Eine geeignete Dosierungsbandbreite reicht von 1 bis 1000 mg Äquivalente einer Verbindung der Erfindung pro m2 Körperoberfläche, z.B. von 50 bis 500 mg/m2.
  • Bei allen Verabreichungswegen kann die genaue Verabreichungszeit der Dosen variiert werden, um optimale Resultate zu erreichen. Im Allgemeinen ist bei Verwendung von Intralipid 20 als Träger für das CPT-Derivat die tatsächliche Dosis des CPT-Derivats, die den Patienten erreicht, geringer. Dies wird durch einen Verlust des CPT-Derivats an den Wänden der Spritzen, Nadeln und Herstellungsgefäßen verursacht, der bei der Intralipid-20-Suspension vorkommt. Wird ein Träger, wie z.B. Baumwollkernöl, verwendet, so ist der oben beschriebene Verlust nicht so deutlich bemerkbar, da das CPT-Derivat nicht so stark an der Oberfläche der Spritzen etc. anhaftet.
  • Ein weiteres wichtiges Merkmal betrifft die relativ geringe erkennbare Gesamttoxizität der gemäß der hierin enthaltenen Lehren verabreichten CPT-Derivate. Die Gesamttoxizität kann unter Anwendung verschiedener Kriterien bewertet werden. Der Verlust an Körpergewicht von über 10% des anfänglich festgehaltenen Körpergewichts eines Patienten etwa (d.h. vor der Behandlung) kann als Anzeichen für Toxizität betrachtet werden. Zusätzlich können ein allgemeiner Verlust der Mobilität und der Aktivität sowie Anzeichen von Diarrhöe oder Cystitis bei einem Patienten ebenso als Beweise für die Toxizität interpretiert werden.
  • Verfahren der Erfindung
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung durch eine Reaktion von Camptothecin (CPT) oder eines CPT-Analogons mit einer Verbindung der Formel R-C(O)X, worin R RaRbN(CH2)m ist; Ra und Rb wie hierin definiert sind und X z.B. Bromid, Chlorid, Hydroxy, Alkoxy mit 1-11 Kohlenstoffen (z.B. -O(CH2)nCH3 ist, worin n eine ganze Zahl von 1–10 ist) oder R-C(O)O- ist (worin R wie zuvor definiert ist). X ist vorzugsweise OH. Die als RaRbN(CH2)mC(O)X dargestellte Verbindung kann als Aminoalkansäure oder Aminoalkansäure-Derivat beschrieben werden; wenn m beispielsweise 2 ist, ist es eine "Aminopropionsäure" oder ein "Aminopropionsäure-Derivat". Ein Weg, eine solche Aminoalkansäure (z.B. Aminopropionsäure) zu erhalten, ist durch Herbeiführen einer Reaktion des geeigneten Amins RaRbNH oder Imids RaRbNH (oder derer Säureadditionssalze) mit einer ω-halogensubstituierten Alkansäure (z.B. 3-Halogenpropionsäureester) und anschließendes Hydrolysieren des Esters, um die Säure zu bilden. Beispiele für bevorzugte Halogenpropionsäureester umfassen den Ethylester von 3-Brompropionsäure, 3-Chlorpropionsäure oder 3-Iodpropionsäure. Andere entsprechende Alkylester (z.B. Methyl, Propyl und dergleichen) sind nützlich, jedoch wird Ethyl bevorzugt. Der Ethylester von 3-Brompropionsäure wird bevorzugt. In einigen Fällen kann es nützlich sein, ein Säurehalogenid aus der entsprechenden Aminopropionsäure herzustellen. Die Säurehalogenide werden durch eine Reaktion der entsprechenden Aminopropionsäuren mit Halogenierungsmitteln (wie z.B. SOCl2, PCl3, POCl3, PCl5, PBr3 usw.) erhalten. Das Säurechlorid wird bevorzugt. Ist die Säure oder deren Derivat hergestellt, so wird eine Reaktion mit CPT durchgeführt, um (S)-20-Ester von CPT, d.h. die Verbindungen dieser Erfindung, herzustellen. Diese Reaktionsabfolge kann wie folgt allgemein dargestellt werden:
    • 1.
      Figure 00260001
    • 2.
      Figure 00260002
    • 2'.
      Figure 00260003
    • 3.
      Figure 00260004
  • In Schritt 1 variieren die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Reaktanten. Im Allgemeinen können für die Reaktion nützliche Lösungsmittel wässrig oder nicht wässrig sein. Ein Lösungsmittel ist vorzugsweise ein polares organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie z.B. ein niederes Alkanol (Ethanol wird bevorzugt). Beispiele für andere nützliche polare Lösungsmittel umfassen Methanol, Propanol, Aceton und Dimethylformamid (DMF). Im Allgemeinen findet die Reaktion in Gegenwart eines alkalischen Salzes, wie z.B. Natriumbicarbonat, statt. Die Reaktionstemperatur variiert mit den Reaktanten und den Lösungsmitteln und reicht von etwa 20°C bis etwa 180°C, vorzugsweise liegt sie bei Rückflusstemperatur, bis das freie Amin verschwunden ist, d.h., bis es nicht mehr nachweisbar ist. Die Zeit, die für die vollständige Reaktion benötigt wird, liegt im Allgemeinen bei nicht mehr als etwa 20 Stunden, vorzugsweise bei nicht mehr als etwa 6 Stunden.
  • In Schritt 2 wird die Verbindung der Formel (C) durch eine Hydrolyse-Reaktion, die normalerweise in zwei Stufen erfolgt, in eine Verbindung von Formel (D) übergeführt. Die Reaktionsbedingungen für diese Stufe variieren mit der umzusetzenden Verbindung. Im Allgemeinen können Lösungsmittel, die für die Umsetzung nützlich sind, wässrig sein; das Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser, entweder alleine oder zusammen mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel. Ein Beispiel für ein besonders nützliches Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Wasser und Dioxan. Der pH in der ersten Reaktionsstufe ist basisch, z.B. im Bereich von 10 bis 14, vorzugsweise von etwa 12 bis 14. Eine geeignete anorganische Base, wie z.B. ein Erdalkalimetallhydroxid wie etwa Natriumhydroxid, ist nützlich. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 25°C. Die zur vollständigen Reaktion benötigte Zeit liegt im Allgemeinen bei nicht mehr als 10 Stunden, vorzugsweise bei nicht mehr als etwa 4 Stunden. Das Gemisch wird anschließend auf einen pH von weniger als 4, z.B. 3, mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, angesäuert und, falls notwendig, mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, gemäß chemischer Standard-Syntheseverfahren extrahiert. Oftmals fällt die resultierende Propionsäure als Feststoff aus und wird abfiltriert.
  • In Schritt 2' wird die Verbindung der Formel C (d.h. die Aminopropionsäure) durch eine Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. SOCl2, PCl3, POCl3, PCl5, PBr3 und dergleichen, unter geeigneten Bedingungen in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt.
  • In Schritt 3 des Verfahrens wird eine Reaktion einer Verbindung der Formel (D) oder (D') mit CPT oder einem CPT-Analogon in etwa äquimolaren Mengen unter Bedingungen durchgeführt, die für die Bildung der Verbindungen dieser Erfindung, wie z.B. das 20-(S)-Stereoisomer, geeignet sind. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z.B. einer Carbodiimid-Verbindung, wie etwa Diisopropylcarbodiimid, jedoch vorzugsweise 1-(-3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDCl) und 4-(Dimethylamino-)Pyridin (DMAP) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise ein nichtwässriges apolares Lösungsmittel. Beispiele für in dieser Stufe nützliche Lösungsmittel umfassen halogenierte Alkane, z.B. Dichlormethan oder Trichlormethan, und DMF. Dichlormethan ist besonders nützlich. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa 20°C bis etwa 40°C, vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 25°C. Die für vollständige Reaktion notwendige Zeit liegt im Allgemeinen bei nicht mehr als 20 Stunden, normalerweise bei weniger als 10 Stunden. Es ist anzumerken, dass eine Verbindung der Formel (I), worin einer von R2 bis R6 RaRbN(CH2)-C(O)O ist und R RaRbN(CH2)2 ist, durch eine Reaktion eines CPT-Analogons erhalten wird, worin einer von R2 bis R6 (speziell R4) Hydroxy ist. In diesem Fall wird eine Reaktion der Verbindung (z.B. von 10-Hydroxy-CPT) mit 2 Moläquivalenten der Aminopropionsäure durchgeführt, um das disubstituierte CPT-Derivat zu erhalten.
  • Ein Alternativverfahren zur Herstellung bevorzugter Verbindungen dieser Erfindung umfasst das Ausgehen von einem geeigneten Anhydrid sowie die Überführung desselben in eine Imidopropionsäure, mit der wiederum eine Reaktion mit CPT oder einem CPT-Analogon durchgeführt wird, um eine Verbindung der Erfindung zu erhalten, die gemäß Stufe 3 der oben erwähnten Reaktionssequenz ist. Diese Anhydrid-Umwandlung kann wie folgt dargestellt werden:
    Figure 00280001
  • Im Allgemeinen wird eine Reaktion des Anhydrids mit β-Alanin in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und eines Katalysators durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen polare, wassermischbare Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, Aceton, Dioxan und dergleichen. Ethanol wird bevorzugt. Ein geeigneter Katalysator ist Dimethylaminopyridin (DMAP). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur für weniger als 10 Stunden, z.B. etwa 3 Stunden, durchgeführt. Der Zusatz von Wasser führt zum Ausfallen der Verbindung, die danach getrocknet wird, um die resultierende Imidopropionsäure, als (D) bezeichnet, zu erhalten. Danach erfolgt mit dieser Verbindung eine Reaktion mit CPT oder einem CPT-Analogon, um eine Verbindung dieser Erfindung zu erhalten.
  • In Stufe 1 der obigen Reaktionsfolge umfassen geeignete durch Formel (A) dargestellte Amine die folgenden:
    1-(3-Trifluormethyl)phenylpiperazin;
    1-(4-Benzyl)piperazin;
    1-[4-(3-Methoxyphenyl)]piperazin;
    1-[4-(4-Nitrophenyl)]piperazin;
    1-(4-Phenyl)piperazin;
    1-[4-(2-Chlorphenyl)]piperazin (als HCl-Salz);
    1-[4-(4-Fluorphenyl)]piperazin;
    3-[4-(4-Acetylphenyl)]piperazin;
    4-Benzylpiperidin;
    Piperidin;
    Piperazin;
    Morpholin; und dergleichen.
  • Für den Fachmann ergeben sich aus der vorliegenden Beschreibung weitere repräsentative Amine.
  • In Stufe 2 umfassen geeignete 3-Cycloaminopropionsäureester der Formel (C) dieser Beschreibung die folgenden:
    Ethyl-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propionat;
    Ethyl-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)propionat;
    Ethyl-3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionat;
    Ethyl-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propionat;
    Ethyl-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyljpropionat;
    Ethyl-3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]propionat;
    Ethyl-3-(4-benzyl-1-piperidino)propionat;
    Ethyl-3-[4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionat und dergleichen.
  • In Stufe 3 ist ein geeignetes CPT-Analogon eine Verbindung, die an Position 7, 9, 10, 11 oder 12 substituiertes CPT ist, wie in diesem Dokument beschrieben. Das CPT-Analogon kann mit Substituenten substituiert sein, die nach dem Stand der Technik bekannt sind oder die von einem Fachmann nach der hierin enthaltenen Offenbarung hergestellt werden können. Repräsentative Artikel, die eine Herstellung solcher Analoga lehren, oder aber darüber Auskunft geben, wo solche Analoga zu beziehen sind, sind in folgenden Zeitschriften zu finden:
    • 1. J. Med. Chem. 41, 31–37 (1998)
    • 2. J. Med. Chem. 43, 3970–3980 (2000)
    • 3. J. Med. Chem. 36, 2689–2700 (1993)
    • 4. J. Med. Chem. 34, 98–107 (1991)
    • 5. J. Med. Chem. 43, 3963–3969 (2000)
    • 6. Chem. Pharm. Bull. 39 (10), 2574–2580 (1991)
    • 7. Chem. Pharm. Bull. 39 (6), 1446–1454 (1991)
    • 8. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2862–2868 (Dez. 1999)
    • 9. European Journal of Cancer, Band 34, Nr. 10, 1500–1503 (1998)
    • 10. Cancer Research 55, 753–760 (15. Februar 1995)
    • 11. Anti-Cancer Drug Design 13, 145–157 (1998)
    • 12. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, 415–418 (1998)
  • Geeignete CPT-Analoga umfassen die Folgenden, wobei sich die Zahl in Klammern nach dem Namen auf die oben aufgelisteten Zeitschriftenartikel bezieht:
    Camptothecin (CPT);
    (20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy)-CPT (Irinotecan);
    (20S)-9-Nitro-CPT (1);
    (20S)-7-Chlor-n-propyldimethylsilyl-CPT (2);
    (20S)-10-Hydroxy-7-chlor-n-propyldimethylsilyl-CPT (2);
    (20S)-10-Acetoxy-7-chlor-n-propyldimethylsilyl-CPT (2);
    (20S)-7-t-Butyldimethylsilyl-CPT (2);
    (20S)-10-Hydroxy-7-t-butyldimethylsilyl-CPT (2);
    (20S)-10-Acetoxy-7-t-butyldimethylsilyl-CPT (2);
    (20S)-9-Hydroxy-CPT (3);
    (20S)-9-Amino-CPT (3);
    (20S)-10-Amino-CPT (3);
    (20S)-9-Amino-10-Hydroxy-CPT (3);
    (20S)-9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT (3);
    (20S)-9-Methylamino-CPT;
    (20S)-9-Methyl-CPT (3);
    (20S)-9-Dimethylamino-CPT;
    (20S)-9-Chlor-CPT (3);
    (20S)-9-Dimethylamino-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    (20S)-9-Fluor-CPT (3);
    (20S)-9-Piperidino-CPT;
    (20S)-9-Dimethylaminomethyi-10-hydroxy-CPT (3);
    (20S)-9-Morpholinomethyl-CPT (4);
    (20S)-10-Hydroxy-CPT (3);
    (20S)-9,10-Dichlor-CPT (3);
    (20S)-10-Brom-CPT (3);
    (20S)-10-Chlor-CPT (3);
    (20S)-10-Methyl-CPT (3);
    (20S)-10-Fluor-CPT (3);
    (20S)-10-Nitro-CPT (3);
    (20S)-10,11-Methylendioxy-CPT (3);
    (20S)-10-Formyl-CPT (3);
    (20S)-10-Nonylcarbonyloxy-CPT (12);
    (20S)-10-Undecylcarbonyloxy-CPT (12);
    (20S)-10-Pentadecylcarbonyloxy-CPT (12);
    (20S)-10-Heptadecylcarbonyloxy-CPT (12);
    (20S)-10-Nonadecylcarbonyloxy-CPT (12);
    (20S)-9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT (3);
    (20S)-9-(4-Methylpiperazinylmethyl)-10-hydroxy-(CPT) (4);
    (20S)-9-[4-(1-Piperidino)-1-piperidinomethyl]-10-hydroxy-CPT (4);
    (20S)-9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    (20S)-9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT (3);
    (20S)-9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    (20S)-9-Acetoxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    (20S)-9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    (20S)-9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    (20S)-9-Ethoxymethyl-10-hydroxy-CPT (4);
    (20S)-9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    (20S)-9-n-Propylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
    (20S)-9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
    (20S)-9-Cyclohexylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
    (20S)-9-(2-Hydroxyethyl-)aminomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
    (20S)-9-(Trimethylammonio-)methyl-10-hydroxy-CPT, Methansulfonat (4);
    (20S)-9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-GPT (4);
    (20S)-9-Cyanomethyl-10-hydroxy-CPT (4);
    (20S)- CPT-7-aldehyd (5);
    (20S)-10-Methoxy-CPT-7-aldehyd (5);
    (20S)-7-Acetoxymethyl-CPT (5);
    (20S)-7-Acetoxymethyl-10-methyl-CPT (5);
    (20S)-7-Cyano-10-methoxy-CPT (5);
    (20S)-7-Cyano-CPT (5);
    (20S)-7-Formylethenyl-CPT (5);
    (20S)-7-Ethoxycarbonylethenyl-CPT (5);
    (20S)-7-Cyanoethenyl-CPT (5);
    (20S)-7-(2,2-Dicyanoethenyl)-CPT (5);
    (20S)-7-(2-Cyano-2-ethoxycarbonyl)ethenyl-CPT (5);
    (20S)-7-Ethoxycarbonylethyl-CPT (5);
    (20S)-7-EthyI-CPT (6);
    (20S)-7-n-Propyl-CPT (6);
    (20S)-7-Acetoxymethyl-CPT (6);
    (20S)-7-n-Propylcarbonyloxymethyl-CPT (6);
    (20S)-7-Ethoxycarbonyl-CPT (6);
    (20S)-7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    (20S)-7-Ethyl-10-Acetyloxy-CPT;
    (20S)-7-Methyi-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    (20S)-7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    (20S)-7-Ethyl-10-(2-dimethylamino-)ethyl-CPT; und
    (20S)-7-Ethyl-10-carbamoyloxy-Derivate von CPT, wie z.B.
    (20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-(1-piperazin)carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-l0-(4-isopropylaminocarbonylmethylpiperazin)carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-pyrrolidinyl)piperazin]carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-[(4-(dimethylamino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-[4-(di-n-propylamino)-1-piperidino)]carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-[(4-(di-n-butylamino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-pyrrolidino)-1-piperidino)]carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (7);
    (20S)-7-Ethyl-10-[N-methyl-N-2-(dimethylamino)ethylamino]carbonyloxy-CPT (7) und dergleichen.
  • Dem Fachmann ist klar, dass andere, ähnliche Verbindungen gemäß der in den obigen Artikeln dargelegten Lehre und durch Modifizieren derselben mit geeigneten, nach dem Stand der Technik bekannten Schritten hergestellt werden können.
  • In Stufe 3 umfassen geeignete 3-Aminopropionsäuren der Formel (D) die folgenden:
    3-Phthalimidopropionsäure;
    3-Maleimidopropionsäure;
    3-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure;
    3-(4-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure;
    3-(4-Brom-1,8-naphthalimido)propionsäure;
    3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[(4-Benzyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propionsäure;
    3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[4-(4-F(uorphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-(1-Piperidino)propionsäure;
    3-[1-(4-Benzyl)piperidino]propionsäure;
    3-[4-(4-Acetylphenyl-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[4-(4-Chlorphenyl)-1-piperidinyl]propionsäure;
    3-(4-Formyl-1-piperazinyl)propionsäure;
    3-(4-Ethyl-1-piperazinyl)propionsäure;
    3-[4-(4-Chlorphenyl)phenylmethyl-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-(4-Cyano-4-phenyl-1-piperidinyl)propionsäure;
    3-(trans-4-Cinnamyl-1-piperazinyl)propionsäure;
    3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyljpropionsäure;
    3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-[4-(1-Piperidino)-1-piperidino]propionsäure;
    3-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-(4-Cyclohexyl-1-piperazinyl)propionsäure;
    3-[4-(-(2-Pyridyl)benzyl-1-piperazinyl]propionsäure;
    3-(4-Morpholino)propionsäure;
    3-(1-Pyrrolinyl)propionsäure;
    4-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]buttersäure;
    5-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]valeriansäure und dergleichen.
  • Dem Fachmann ist klar, dass andere, ähnliche 3-Aminopropionsäuren aus im Handel erhältlichen Quellen erhältlich sind oder mittels nach dem Stand der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden können, die in Stufe 3 anzuwenden sind, um Verbindungen dieser Erfindung herzustellen. Durch Umsetzung einer in der Liste der CPT-Analoga angeführten Verbindung mit einer in der Liste der Verbindungen der Formel (D) angeführten Verbindung gemäß den Richtlinien für die Reaktionsbedin gungen werden die Verbindungen der Erfindung erhalten. Diese Verbindungen weisen die gewünschten Eigenschaften in mehr oder weniger starkem Maße auf. Bezüglich der bevorzugen Untergruppen der Verbindungen innerhalb der Familie wird hierin eine Hilfestellung gegeben.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden angeführt, um repräsentative Verbindungen, die als Teil dieser Erfindung inkludiert sind, bereitzustellen. Die Beispiele geben auch Beschreibungen von In-vitro- und In-vivo-Tests an, um die Bewertung des Nutzens der Verbindungen zu unterstützen. Die Camptothecinester in den Beispielen 1–15 wurden aus der entsprechenden Aminopropionsäure und Camptothecin hergestellt. In all den Beispielen werden chemische Formeln zur Benennung von Verbindungen verwendet (z.B. bedeutetet NaHCO3 Natriumbicarbonat). Bei der Benennung der Verbindungen werden im Allgemeinen zwei Ansätze verwendet. Ein Ansatz, der im ersten Absatz jedes Beispiels verwendet wird, ist die Bezeichnung der Verbindung als Camptothecin-20S-ester von Propionsäure. Ein anderer verwendeter Ansatz ist die Bezeichnung der Verbindung als Camptothecin-20-O-3-propionat. Jeder Ansatz soll dabei dieselbe Verbindung bezeichnen. Beispielsweise ist in Beispiel 1 der Camptothecin-20S-ester von 3-Phthalimidopropionsäure dieselbe Verbindung wie Camptothecin-20-O-3-phthalimidopropionat.
  • BEISPIEL 1
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 2-Phthalimidopropionsäure.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-Phthalimidopropionsäure (000503)
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-Phthalimidopropionsäure (12,7 mg, 0,058 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3:CH3OH, 9:1), um 12 mg Camptothecin-20-O-3-phthalimidopropionat, Fp.: 158–161°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,39 (s, 1H, Ar-H), 8,23 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 1H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,80 (s, 2H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,63 (s, 2H, Ar-H), 7,24 (s, 1H, Ar-H), 5,67 (d, 1H, H17), 5,40 (d, 1H, H17), 5,28 (s, 2H, H5), 4,00 (t, 2H, NCH2), 2,98 (m, 2H, COCH2), 2,25 (d, 2H, CH2), 0,97 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 2
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-Maleimidopropionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-Maleimidopropionsäure (010104)
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-Maleimidopropionsäure (10 mg, 0,059 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden was, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3:CH3OH, 9:1), um 6 mg Camptothecin-20-O-3-maleimidopropionat, Fp.: 243–245°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,24 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 1H, Ar-H), 7,85 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,26 (s, 1H, Ar-H), 7,18 (s, 1H, Ar-H), 6,67 (s, 1H, Ar-H), 5,65 (d, 1H, H17), 5,41 (d, 1H, H17), 5,30 (s, 2H, H5), 3,84 (t, 2H, NCH2), 2,93 (m, 2H, COCH2), 2,25 (d, 2H, CH2), 0,97 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Nydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 3
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure (001117)
  • 1. Synthese von 3-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 3-Nitro-1,8-naphthalanhydrid (243 mg, 1,0 mol), β-Alanin (90 mg, 1,0 mol), DMAP (10 mg, 0,1 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt. Danach wurden 15 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und danach ofengetrocknet, um 224 mg 3-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure als grauen Feststoff, Fp.: 250–255°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 9,39 (d, 1H, Ar-H), 8,85 (d, 1H, Ar-H), 8,70 (d, 1H, Ar-H), 8,61 (d, 1H, Ar-H), 8,00 (t, 1H, Ar-H), 4,25 (t, 2H, NCH2), 2,62 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-[3-(3-nitro-1,8-naphthalimido)propionat]
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,027 mmol), 3-(3-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure (18 mg, 0,058 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3: CH3OH, 9:1), um 12 mg der Titelverbindung, Fp.: 225–227°C, zu ergeben.
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 4
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-(4-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-(4-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure (001128)
  • 1. Synthese von 3-(4-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 4-Nitro-1,8-naphthalanhydrid (243 mg, 1,0 mol), β-Alanin (125 mg, 1,4 mol), DMAP (10 mg, 0,1 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt. Danach wurden 15 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und danach ofengetrocknet, um 227 mg 3-(4-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure als grauen Feststoff, Fp.: 220–222°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz); δ 8,69 (t, 1H, Ar-H), 8,60 (m, 2H, Ar-H), 8,54 (d, 1H, Ar-H), 8,08 (t, 1H, Ar-H), 4,25 (t, 2H, NCH2), 2,62 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-[3-(4-nitro-1,8-naphthalimido)propionat]
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-(4-Nitro-1,8-naphthalimido)propionsäure (13 mg, 0,041 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3: CH3OH, 9:1), um 10 mg Camptothecin-20-O-[3-(4-nitro-1,8-naphthalimido)propionat], Fp.: 263–265°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,76 (d, 1H, Ar-H), 8,69 (d, 1H, Ar-H), 8,63 (d, 1H, Ar-H), 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,24 (s, 1H, Ar-H), 8,18 (d, 1H, Ar-H), 7,96 (d, 1H, Ar-H), 7,89 (t, 1H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7,27 (d, 1H, Ar-H), 5,65 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,28 (s, 2H, H5), 4,52 (t, 2H, NCH2), 2,96 (dm, 2H, COCH2), 2,25 (d, 2H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 5
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-(4-Brom-1,8-naphthalimido)propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-(4-Brom-1,8-naphthalimido)propionsäure (001220)
  • 1. Synthese von 3-(4-Brom-1,8-naphthalimido)propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 4-Brom-1,8-naphthalanhydrid (277 mg, 1,0 mol), β-Alanin (120 mg, 1,3 mol), DMAP (10 mg, 0,1 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 4 Stunden lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und danach ofengetrocknet, um 300 mg 3-(4-Brom-1,8-naphthalimido)propionsäure als grauen Feststoff, Fp.: 220–225°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 8,58 (t, 2H, Ar-H), 8,35 (d, 1H, Ar-H), 8,24 (d, 1H, Ar-H), 8,01 (t, 1 H, Ar-H), 4,24 (t, 2H, NCH2), 2,59 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-[3-(4-Brom-1,8-naphthalimido)propionat]
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-(4-Brom-1,8-naphthalimido)propionsäure (19 mg, 0,056 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3:CH3OH, 9:1 ), um 12,3 mg Camptothecin-20-O-[3-(4-brom-1,8-naphthalimido)propionat], Fp.: 250–252°C (Zers.), zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,61 (d, 1H, Ar-H), 8,49 (d, 1H, Ar-H), 8,38 (s, 1H, Ar-H), 8,36 (d, 1H, Ar-H), 8,19 (d, 1H, Ar-H), 7,94 (m, 2H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, Ar-H), 7,75 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,29 (s, 1H, Ar-H), 5,65 (d, 1H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,28 (s, 2H, H5), 4,50 (t, 2H, NCH2), 3,00 (dm, 2H, COCH2), 2,25 (d, 2H, CH2), 0,94 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(i-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 6
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyljpropionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (001101)
  • 1. Synthese von 3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin (510 mg, 2,2 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 500 mg 3-[4-(3-Trifλuormethylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure als weißen Feststoff, Fp.: 228–230°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 7,47 (t, 1H, Ar-H), 7,29 (t, 2H, Ar-H), 7,15 (d, 1H, Ar-H), 3,36 (m, 10H, NCH2), 2,89 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyljpropionsäure (19 mg, 0,063 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaH-CO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3:CH3OH, 9:1), um 11,4 mg Camptothecin-20-O-3-[4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propionat, Fp.: 87–90°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,35 (s, 1H, Ar-H), 7,99 (d, 1H, Ar-H), 7,89 (d, 1H, Ar-H), 7,64 (dt, 2H, Ar-H), 7,30 (s, 1H, Ar-H), 7,17 (t, 1H, Ar-H), 6,99 (d, 1H, Ar-H), 6,93 (s, 1H, Ar-H), 6,85 (d, 1H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,28 (s, 2H, H5), 3,22 (m, 6H, NCH2), 2,71 (m, 6H, NCH2 und COCH2), 2,25 (d, 2H, CH2), 0,99 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyi-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 7
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-[(4-Benzyl)piperazin-1-yl]propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[(4-Benzyl)-1-piperazinyl]propionsäure (001204)
  • 1. Synthese von 3-[(4-Benzyl)-1-piperazinyl]propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-(4-Benzyl)piperazin (380 mg, 2,16 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Fest stoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 265 mg 3-[(4-Benzyl)-1-piperazinyl]propionsäure, Fp.: 165–166°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 7,38 (m, 4H, Ar-H), 3,40-2,60 (m, 14H, NCH2 und COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-((4-benzyl)-1-piperazinyl]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-[(4-Benzyl)piperazin-1-yl]propionsäure (14,3 mg, 0,058 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3: CH3OH, 9:1), um 8 mg Camptothecin-20-O-3-[(4-benzyl)-1-piperazinyl]propionat, Fp.: 206–208°C (Zers.), zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,40 (s, 1H, Ar-H), 8,20 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 1H, Ar-H), 7,83 (t, 1H, Ar-H), 7,68 (t, 1H, Ar-H), 7,23 (m, 6H, Ar-H), 5,67 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,29 (q, 2H, H5), 3,40 (s, 2H, NCH2Ar), 2,73 (d, 4H, NCH2CH2CO), 2,52 (bs, 8H, NCH2), 2,25 (d, 2H, CH2), 0,98 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssys tem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 8
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-(4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (001129)
  • 1. Synthese von 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-(4-(3-Methoxyphenyl)piperazin (384 mg, 2 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 191 mg 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)propionsäure, Fp.: 180–183°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 10,75 (bs, 1H, COOH), 7,15 (t, 1H, Ar-H), 6,58 (d, 1H, Ar-H), 6,53 (s, 1H, Ar-H), 6,44 (d, 1H, Ar-H), 4,00-3,00 (m, 10H, NCH2), 2,88 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-(4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperazin-1-yl)propionsäure (15,3 mg, 0,058 mmol), EDCl(25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3:CH3OH, 9:1), um 16 mg Camptothecin-20-O-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazin-1-yljpropionat, Fp.: 98–100°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,35 (s, 1H, Ar-H), 8,06 (d, 1H, Ar-H), 7,91 (d, 1H, Ar-H), 7,71 (t, 1H, Ar-H), 7,64 (t, 1H, Ar-H), 7,31 (s, 1H, Ar-H), 7,05 (t, 1H, Ar-H), 6,60-6,30 (m, 3H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,41 (d, 1H, H17), 5,28 (q, 2H, H5), 3,79 (s, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,20 (t, 4H, NCH2), 2,80-2,60 (m, 6H, NCH2, CH2CO), 2,25 (dm, 2H, CH2), 1,00 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 9
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (010105)
  • 1. Synthese von 3-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-[4-(4-Nitrophenyl)]piperazin (414 mg, 2 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 300 mg 3-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionsäure, Fp.: 250–252°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 11,90 (bs, 1H, COOH), 8,11 (d, 2H, Ar-H), 7,14 (d, 2H, Ar-H), 3,34 (t, 10H, NCH2), 2,88 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]proprionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-[4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (16 mg, 0,058 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3: CH3OH, 9:1), um mg Camptothecin-20-O-3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]propionat, Fp.: 255–257°C (Zers.), zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,34 (s, 1H, Ar-H), 7,98 (d, 1H, Ar-H), 7,91 (d, 2H, Ar-H), 7,88 (d, 1H, Ar-H), 7,63 (m, 2H, Ar-H), 7,30 (s, 1H, Ar-H), 6,56 (d, 2H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,28 (q, 2H, H5), 3,39, 3,33 (d, 4H, NCH2), 2,76-2,56 (t, 8H, NCH2), 2,25 (dm, 2H, CH2), 1,00 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethy(-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidinojcarbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 10
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propionsäure (010108)
  • 1. Synthese von 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-(4-Phenyl)]piperazin (324 mg, 2 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 246 mg 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propionsäure, Fp.: 213–215°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 7,26 (t, 2H, Ar-H), 7,00 (d, 2H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, Ar-H), 3,37 (t, 10H, NCH2), 2,83 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-(4-phenyl)-1-piperazinyl]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propionsäure (13,4 mg, 0,058 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3: CH3OH, 9:1), um mg Camptothecin-20-O-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propionat, Fp.: 200–202°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,34 (s, 1H, Ar-H), 7,98 (d, 1H, Ar-H), 7,91 (d, 2H, Ar-H), 7,88 (d, 1H, Ar-H), 7,63 (m, 2H, Ar-H), 7,30 (s, 1H, Ar-H), 6,56 (d, 2H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,28 (q, 2H, H5), 3,39, 3,33 (d, 4H, NCH2), 2,76-2,56 (t, 8H, NCH2), 2,25 (dm, 2H, CH2), 1,00 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 11
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl)propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (010117)
  • 1. Synthese von 3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-[4-(2-Chlorphenyl)]piperazinmonochlorhydrat (466 mg, 2 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 246 mg 3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure, Fp.: 210–213°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (D2O, 600 MHz): δ 7,44 (d, 1H, Ar-H), 7,29 (t, 1H, Ar-H), 7,18 (d, 1H, Ar-H), 7,10 (t, 1H, Ar-H), 3,64-3,08 (m, 10H, NCH2), 2,85 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-[4-(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (15 mg, 0,056 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3: CH3OH, 9:1), um mg Camptothecin-20-O-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionat, Fp.: 190–192°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,38 (s, 1H, Ar-H), 8,07 (d, 1H, Ar-H), 7,91 (d, 1H, Ar-H), 7,71 (t, 1H, Ar-H), 7,64 (t, 1H, Ar-H), 7,30 (s, 1H, Ar-H), 7,28 (d, 1H, Ar-H), 6,98 (t, 1H, Ar-H), 6,88 (t, 1H, Ar-H), 6,70 (d, 1H, Ar-H), 5,68 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,28 (q, 2H, H5), 3,06 (s, 4H, NCH2), 2,76-2,56 (t, 8H, NCH2), 2,25 (dm, 2H, CH2), 1,00 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 12
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)propionsäure (010124)
  • 1. Synthese von 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-[4-(4-Fluorphenyl)]piperazin (360 mg, 2,0 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 482 mg 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)propionsäure, Fp.: 178–180°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 7,09 (d, 2H, Ar-H), 7,04 (t, 2H, Ar-H), 3,40-3,32 (m, 10H, NCH2), 2,91 (t, 2H, COCH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-[4-(4-Fluorphenyl)-1-pipe- razinyl)propionsäure (15 mg, 0,056 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CNCl3: CH3OH, 9:1), um 12 mg Camptothecin-20-O-3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]propionat, Fp.: 162–165°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,36 (s, 1H, Ar-H), 8,05 (d, 1H, Ar-H), 7,92 (d, 2H, Ar-H), 7,72 (t, 1H, Ar-H), 7,65 (t, 2H, Ar-H), 7,28 (s, 1H, Ar-H), 6,79 (m, 2H, Ar-H), 6,65 (m, 2H, Ar-H), 5,71 (d, 1 H, H17), 5,43 (d, 1H, H17), 5,27 (q, 2H, H5), 3,11 (t, 4H, NCH2), 2,83-2,50 (m, 8H, CH2), 2,25 (dm, 2H, CH2), 0,98 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 13
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20-O-3-(1-piperidino)propionate beschrieben.
  • A. Camptothecin-20-O-3-(1-piperidino)propionat (001124)
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-(1-Piperidino)propionsäure (10 mg, 0,063 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3:CH3OH, 9:1), um 5 mg Camptothecin-20-O-3-(1-piperidino)propionat, Fp.: 175–177°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,39 (s, 1H, Ar-H), 8,20 (d, 1H, Ar-H), 7,94 (d, 1H, Ar-H), 7,83 (t, 1H, Ar-H), 7,67 (t, 1H, Ar-H), 7,26 (s, 1H, Ar-H), 5,70 (d, 1H, H17), 5,41 (d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5), 2,79 (d, 4H, NCH2), 2,52 (bs, 4H, NCH2CH2CO), 2,25 (d, 2H, H18), 1,62 (6H, CH2), 1,00 (s, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 14
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-[1-(4-Benzyl)piperidino]propionat beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[1-(4-Benzyl)piperidino]propionat (010122)
  • 1. Synthese von 3-[1-(4-Benzyl)piperidino]propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 4-Benzylpiperidin (350 mg, 2,0 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach wurde er getrocknet, um 346 mg 3-[1-(4-Benzyl)piperidino]propionsäure, Fp.: 214–215°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 7,29 (t, 2H, Ar-H), 7,19 (m, 3H, Ar-H), 3,40 (d, 2H, NCH2), 3,22 (d, 4H, CH2), 2,86 (m, 5H, CH2CH2CO und H4), 2,56 (s, 2H, Ar-CH2), 1,74 (m, 5H, CH2).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-[1-(4-benzyl)piperidino]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-[1-(4-Benzyl)piperidino]propionsäure (14 mg, 0,056 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet.
  • Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3: CH3OH, 9:1), um 10 mg Camptothecin-20-O-3-[1-(4-Benzyl)piperidino]propionat, Fp.: 195–197°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,39 (s, 1H, Ar-H), 8,22 (d, 1H, Ar-H), 7,95 (d, 1H, Ar-H), 7,83 (t, 1H, Ar-H), 7,67 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (m, 3H, Ar-H), 7,15 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 2H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,29 (q, 2H, H5), 2,90 (d, 2H, NCH2), 2,79 (d, 4H, NCH2), 2,42 (d, 2H, Ar-CH2), 2,25 (dm, 2H, CH2), 1,94-1,20 (m, 5H, CH2CHCH2), 1,00 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 15
  • In diesem Beispiel wird die Herstellung nichtsubstituierter und substituierter Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure beschrieben.
  • A. Camptothecin-20S-ester von 3-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (010201)
  • 1. Synthese von 3-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure
  • Ein Reaktionsgemisch aus 1-[4-(4-Acetylphenyl)]piperazin (408 mg, 2,0 mmol), Ethyl-3-brompropionat (500 mg, 2,7 mmol), Natriumbicarbonat (300 mg, 3,5 mmol) und Ethanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang rückflusserhitzt, bis das Amin vollständig verschwunden war. Nach dem Filtrieren des Gemisches wurde der resultierende Feststoff in 5 ml Dioxan und 14 ml 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser ge waschen, danach wurde er getrocknet, um 330 mg 3-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure, Fp.: 204–206°C, zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 7,86 (d, 2H, Ar-H), 7,07 (d, 2H, Ar-H), 3,40-3,32 (m, 10H, NCH2), 2,82 (t, 2H, COCH2), 2,48 (s, 3H, COCH3).
  • 2. Synthese von Camptothecin-20-O-3-[4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionat
  • Ein Gemisch aus Camptothecin (10 mg, 0,029 mmol), 3-[4-(4-Acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionsäure (16 mg, 0,058 mmol), EDCl (25 mg, 0,13 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Dichlormethan (20 ml) zur Lösung zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der resultierende Feststoff mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (Eluent: CHCl3:CH3OH, 9:1), um 8,7 mg Camptothecin-20-O-3-[4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]propionat, Fp.: 218–220°C (Zers.), zu ergeben.
  • Die chemische Strukturanalyse erfolgte mittels 1HNMR (CDCl3, 600 MHz): δ 8,34 (s, 1H, Ar-H), 8,02 (d, 1H, Ar-H), 7,88 (d, 1H, Ar-H), 7,72 (d, 2H, Ar-H), 7,62 (m, 2H, Ar-H), 7,31 (s, 1H, Ar-H), 6,66 (d, 2H, Ar-H), 5,69 (d, 1H, H17), 5,42 (d, 1H, H17), 5,28 (q, 2H, H5), 3,35 (d, 4H, NCH2), 2,79-2,60 (t, 8H, NCH2), 2,50 (s, 3H, COCH3), 2,25 (dm, 2H, CH2), 1,00 (t, 3H, CH3).
  • B. Durch Ersatz von Camptothecin (CPT) durch andere Camptothecin-Analoga in Teil A dieses Beispiels werden andere Verbindungen dieser Erfindung hergestellt. Zur Bezeichnung der Camptothecin-Analoga wird das Standard-Nummerierungssystem für Camptothecin verwendet, wobei "CPT" als Abkürzung für Camptothecin verwendet wird. Weitere Camptothecin-Analoga umfassen die folgenden:
    10,11-Methylendioxy-CPT;
    9-Nitro-CPT;
    9-Amino-CPT;
    9-Amino-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylamino-CPT;
    9-Dimethylamino-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT (Topotecan);
    9-Piperidino-CPT;
    9-Morpholino-CPT;
    7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-CPT (Irinotecan);
    7-t-Butyldimethylsilyl-CPT;
    7-t-Butyldimethylsilyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Nitro-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Amino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Methyl-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Chlor-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Cyano-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetyloxy-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Acetylamino-10,11-methylendioxy-CPT;
    9-Aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Methylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl-10-hydroxy-CPT;
    9-Morpholinomethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-hydroxy-CPT;
    7-Ethyl-10-acetyloxy-CPT;
    7-Methyl-10-aminocarbonyloxy-CPT;
    7-n-Propyl-10-piperidinocarbonyloxy-CPT;
    7-Ethyl-10-(2-dimethylamino)ethyl-CPT und dergleichen.
  • BEISPIEL 16
  • Dieses Beispiel stellt Anweisungen zum Züchten von Zellen sowie zum Testen von Verbindungen der Erfindung auf ihre Wirkung auf das Zellwachstum bereit. Alle Zellen wurden von DCTDC Tumor Repository, NCl, NIH, erstanden.
  • Zellkoloniebildungstest
  • Vierhundert Zellen (HCT 116, PC-3) oder fünfhundert Zellen (VM46) wurden in 60-mm-Petrischalen, die 2,7 ml Medium (modifiziertes McCoy-5a-Medium) mit 10% Fötalrinderserum und 100 Einheilen/ml Penicillin sowie 100 mg/ml Streptomycin enthielten, ausplattiert. Die Zellen wurden in einem CO2-Inkubator bei 37°C 5 Stunden lang zur Anhaftung an den Boden der Petrischalen inkubiert. Arzneimittel wurden in Medium in der 10fachen Endkonzentration frisch zubereitet, und anschließend wurden 0,3 ml dieser Stammlösung zu den 2,7 ml Medium in der Schale zugesetzt. Danach wurden die Zellen bei 37°C 72 Stunden lang mit den Arzneimitteln inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden die Arzneimittel enthaltenden Medien dekantiert, die Schalen wurden mit 4 ml Hank's Balance Salt Solution (HBSS) ausgespült, es wurden 5 ml frisches Medium zugesetzt, und die Schalen wurden zur Koloniebildung wieder zurück in den Inkubator gestellt. Die Zellkolonien wurden nach einer Inkubationszeit von 7 Tagen für HCT116-Zellen und PC-3-Zellen bzw. 8 Tagen für VM46-Zellen mit einem Koloniezähler gezählt. Das Zellüberleben (%) wurde wie in Tabelle 1 für HCT116-Zellen angeführt berechnet.
  • Die ID50-Werte (jene Arzneimittelkonzentration, die eine Inhibierung der Koloniebildung von 50% bewirkt) können für jede getestete Verbindung bestimmt werden. Die in diesem Beispiel beschriebenen Anleitungen können auch für andere Zellen, wie etwa DU-145, eingesetzt werden.
  • Tabelle 1
  • Diese Tabelle zeigt die Resultate der In-vitro-Wirksamkeitstests, die in Beispiel 16 für die Zelllinie HCT116 durchgeführt wurden.
  • Figure 00710001
  • BEISPIEL 17
  • Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Durchführung von In-vivo-Toxizitätstests der Verbindungen der Erfindung an C3H/HeJ-Mäusen.
  • Die akute Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung wird an C3H/HeJ-Mäusen (Körpergewicht 18–22 g) evaluiert. Die MTD40-Werte (maximale tolerierte Dosis an Tag 40) werden nach dem von Gad und Chengelis beschriebenen Standardverfahren bestimmt (siehe z.B. "Acute Toxicology Testing", Shayne O. Gad und Christopher P. Chengelis, 2. Aufl., 186–195, Academic Press). In den darauf folgenden Typenstudien erhalten zwei Mäuse eine niedrige und eine mittelstarke Dosis von 40 und 100 mg/kg. Falls bei diesen Dosen keine schwerwiegende und irreversible Toxizität (Euthanasie erforderlich) auftritt, erhält ein neues Tierpaar eine anfängliche Dosis von 180 mg/kg, was 1,8-mal höher ist als 100 mg/kg. Die folgenden Dosen (etwa 3 Dosen für 3 Tierpaare, d.h. 2 Mäuse pro Arzneimitteldosis) werden um den Faktor 1,8 erhöht, bis schwerwiegende und irreversible Toxizität (Euthanasie erforderlich) auftritt. Danach erhält ein weiteres Tierpaar eine neue Dosis in der höchsten nichtletalen Dosierung, darauf folgende Dosen werden um einen Faktor von 1,15 erhöht. Das Ergebnis dieses Versuchs sind zwei Dosierungen, eine klar erkennbar nichtletal und die andere letal, falls es zu schwerwiegender und irreversibler Toxizität kommt und Euthanasie erforderlich ist, dividiert durch den Faktor 1,15. Sechs Mäuse erhalten eine Dosis jeder Dosierung. Falls bei der niedrigeren Dosierung keine schwerwiegende oder irreversible Toxizität auftritt und zumindest ein Fall schwerwiegender und irreversibler Toxizität bei der höheren Dosierung auftritt, wird die niedrigere Dosis als MTD angenommen. Die Verbindungen dieser Erfindung werden C3H/HeJ-Mäusen mittels intraperitonealer Injektion verabreicht. Die Arzneimitteltoxizität wird mit täglich kontrollierten Mäusen über einen Zeitraum von 45 Tagen evaluiert. Die ermittelten Toxizitätsparameter stellen die MTD40 dar. Die MTD ist als höchste Dosis definiert, die keine schwerwiegende irreversible Toxizität in einer Behandlungsgruppe hervorruft, wobei jedoch zumindest ein Tier bei der nächsthöheren Dosis schwerwiegende und irreversible Toxizität aufweist und euthanasiert wird.
  • BEISPIEL 18
  • Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Durchführung von In-vivo-Wirksamkeitstests der Verbindungen der Erfindung an C3H/HeJ-Mäusen mit MTG-B-Tumoren.
  • Studien über die Verbindungen dieser Erfindung werden mit C3H/HeJ-Mäusen mit MTG-B-Tumoren durchgeführt. Nach der Implantation in die Flanke der Mäuse wachsen die Tumoren exponentiell an und erreichen an Tag 7 bis 10 einen Durchmesser von 8 mm (268,08 mm3). Zu diesem Zeitpunkt wird mit der Behandlung begonnen, wobei der erste Behandlungstag zur Berechnung und Darstellung als Tag 0 bezeichnet wird. Die Mäuse erhalten i.p. drei Arzneimitteldosierungen (1/3, 1/2, 1 × MTD) und zwar sowohl unter Verwendung einer Einzelinjektion als auch des Plans von Q2D × 3 (insgesamt 3 Behandlungen mit 1/3 MTD alle 2 Tage). Mäusekon trollgruppen mit Tumoren mit 8 mm Durchmesser werden mit dem Vehikel alleine behandelt. Nach der Arzneimittelbehandlung werden die Mäuse zwei Mal täglich beobachtet. Erreicht der Tumor ein Gewicht von 1,5 g, so wird die Maus, die den Tumor in sich trägt, euthanasiert. Die Daten bezüglich der überlebten Tage, gemessen von Tag 0 an bei Mäusen, die mit Antikrebsmedikamenten behandelt wurden (T), sowie gemessen von Tag 0 an bei Kontrollmäusen (C), werden aufgezeichnet. Die Tumorwachstumsinhibitionswerte (T/C%) werden unter Anwendung der Formel T/C% = (überlebte Tage der Mäuse, die mit einem Antikrebsmedikament behandelt wurden T / überlebte Tage der Kontrollmäuse C) × 100% berechnet.
  • Die Tumorgröße kann jeden Tag mittels Greifzirkel gemessen werden. Die tägliche Messung (mm) des soliden Tumors (Länge L und Breite W) in zwei Dimensionen wird verwendet, um das Tumorgewicht [Tumorgewicht = (Länge × Breite2)/2] basierend auf dem Wert 1 mm3 = 1 mg zu berechnen. Die Tumorwachstumsverzögerung (der Wert T-C) wird durch Berechnung des Zeitmedianwerts (in Tagen) bestimmt, den die Tumoren der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe benötigen, um 1.000 mg zu erreichen. Die Tumor-Verdoppelungszeit (Td) wird gemessen, und die Tumorzellabtötung wird mit der Formel log(Zellabtötung) = (Wert T-C)/(3,32 × Td) berechnet. Regressionswirkungen nach der Behandlung können beobachtet und aufgezeichnet werden (vollständige Regression; nicht ertastbare Regression; teilweise Regression; Regression unter Reduktion der Tumormasse von über 50%).
  • Allgemein liegt die Überlebenszeit der Kontrollmäuse bei sechs (6) Tagen. Das Verhältnis der zusätzlich überlebten Tage jener Mäuse, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt wurden (im Vergleich zu den Kontrolltieren), zu den zusätzlich überlebten Tagen der mit Taxol behandelten Mäuse (im Vergleich zu den Kontrolltieren) kann berechnet werden. Wenn die Mäuse z.B. im Vergleich zu den 9 Tagen der Taxol-behandelten Mäuse 18 Tage überleben, läge das CD/Taxol-Verhältnis bei 18 – 6/9 – 6 = 12/3 = 4.
  • BEISPIEL 19
  • Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Bestimmung der Hydrolysekinetik des Lactonrings (E) der Camptothecin-Derivate in Gegenwart verschiedener Blutbestandteile. Ein quantitativer C18-Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie(HPLC-)Test kann dabei verwendet werden. Eine Beschreibung findet sich in den folgenden Literaturstellen:
    • J. Med. Chem. 43, 3970–3980 (2000);
    • Anal. Biochem. 212, 285–287 (1993); und
    • Biochemistry 33, 10325–10336 (1994).
    • Siehe auch J. Med. Chem. 41, 31–37 (1998).
  • BEISPIEL 20
  • Dieses Beispiel gibt Anleitungen zur Bestimmung der Inhibierung von Topoisomerase I. Dieses Verfahren ist ein intakter Zelltest und stellt eine Modifikation eines in Cancer Res. 46, 2021–2026 (1986), veröffentlichten Verfahrens dar. Eine etwas jüngere Publikation ist in J. Med. Chem. 36, 2689–2700 (1993) auf 2699 zu finden. Hier wurde die Modifikation des vorherigen Verfahrens verwendet, um die Menge der Topoisomerase-I-vermittelten DNA-Spaltung in intakten Zellen zu quantifizieren. Die DNA von in Kultur wachsenden HL-60-Zellen wird mittels [3H]-Thymidin-Einbau markiert. Die Zellen werden den zu testenden und zu lysierenden Verbindungen ausgesetzt, und das Protein wird ausgefällt. Radioaktive DNA in einem spaltbaren Komplex mit Topoisomerase I wird mit dem Protein gemeinsam ausgefällt. Die gebildete Menge des spaltbaren Komplexes wird durch Zählen der Pellets mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert.

Claims (41)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00750001
    worin: R RaRbN-(CH2)m ist, m = 2 ist und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl, mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino ausgewählt sind; Phenyl, gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Formyl, Niederalkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Benzyloxy, gegebenenfalls substituiertem Piperidino, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffen, gegebenenfalls mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertem Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonylolxy und Niederalkylcarbonylamino ausgewählt sind; oder Niederalkoxy sind; oder RaRb zusammen mit N ein zyklisches Amin oder einen Imidring bilden; R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbo nyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Triniederalkylsilyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkylcarbonylamino, Niederaikylcarbonyloxymethyl, substituiertes Vinyl, 1-Hydroxy-2-nitroethyl, Alkoxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylmethyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyloxymethyl oder Mono- oder Diniederalkoxymethyl ist; R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, CH2NR7R8 (worin R7 und R8 unabhängig voneinander H-, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Dialkylaminoniederalkyl sind oder R7 und R8 zusammen mit -N- zyklisches Amino darstellen), CH2R9 (worin R9 Niederalkoxy, CN, Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio oder Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkylthio ist) oder NR10R11 (worin R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Mono- oder Diniederalkyl sind oder R10 und R11 zusammen mit -N- zyklisches Amino darstellen), Dialkylaminoalkyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; und R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O, Cyano, Nitro, Amino, Aminoniederalkyl, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyloxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist oder R4 zusammen mit R5 Methylendioxy ist; R5 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; R6 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, RC(O)O, Cyano, Nitro, Amino, halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy, Hydroxycarbonyl, Formyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylcarbonylamino ist; worin sich Niederalkyl auf ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niederalkoxy auf ein Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezieht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00770001
    ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00770002
    ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00770003
    ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00770004
    ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00780001
    ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00780002
    ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00780003
    ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00780004
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m ist
    Figure 00790001
    ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00790002
    ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00790003
    ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00790004
    ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00790005
    ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00800001
    ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00800002
    ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-CH2-CH2-
    Figure 00800003
    ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m ist.
    Figure 00800004
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00810001
    ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von R2 bis R6 H ist und RaRbN-(CH2)m
    Figure 00810002
    ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin: jedes von R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff ist; und RaRbN zyklisches Amino oder ein Imidoring ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin: RaRbN zyklisches Amino ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 21, worin: RaRbN ein Imidoring ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R6 Wasserstoff ist; R4 und R5 gemeinsam Methylendioxy sind; und R2 Wasserstoff ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, worin: R3 Nitro, Amino, Methyl, Chlor, Cyano, Acetoxy oder Acetylamino ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind; R3 Wasserstoff ist; R2 (3-Chlor-n-propyl)dimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Acetoxymethyl, Cyano, Formylethenyl, Ethoxycarbonylethenyl, Cyanoethenyl, 2,2-Dicyanoethenyl, (2-Cyano-2-ethoxycarbonyl)ethenyl, Ethoxycarbonylethyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist; und R4 Hydroxy, Acetoxy, Amino, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Fluor, Niederalkyl, höheres Alkyl, Niederalkoxy, Carbamoyloxy oder Formyl ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, worin: R2 Ethyl ist; und R4 Carbamoyloxy ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, worin: R4 1-Pyrazinylcarbonyloxy, 4-(i-Propylaminocarbonylmethyl)-1-pyrazinylcarbonyloxy oder [4-(1-Piperidio)-1-piperidinocarbonyloxy ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, worin: jedes von R2, R5 und R6 Wasserstoff ist; R3 Amino, Nitro, Cyano, Halogen, OH, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Niederalkoxy, 1-Piperidino, 1-Morpholino, Aminomethyl, Niederalkylaminomethyl, Cycloalkylarminomethyl, Diniederalkylaminomethyl, zyklisches Aminomethyl, Acetoxy, Acetylamino, Niederalkoxymethyl, ω-Hydroxyniederalkylaminomethyl oder Cyanomethyl ist; und R4 Hydroxy, Acetoxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, Formyl, Niederalkoxy oder Carbamoyloxy ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, worin: jedes von R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff ist; und R4 -OC(O)Alkyl1-20 ist.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier eingesetzt werden kann, wobei die Zusammensetzung eine Ver bindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, die zur oralen Verabreichung geeignet ist.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, die zur intravenösen Verabreichung geeignet ist.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 31, die zur intramuskulären Verabreichung geeignet ist.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in einem warmblütigen Tier.
  36. Verwendung nach Anspruch 35, worin das Tier ein Mensch ist.
  37. Verwendung nach Anspruch 35 oder 36, worin die Verbindung oral verabreicht wird.
  38. Verwendung nach Anspruch 35 oder 36, worin die Verbindung intravenös verabreicht wird.
  39. Verwendung nach Anspruch 35 oder 36, worin die Verbindung parenteral verabreicht wird.
  40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches das Umsetzen (a) einer Verbindung der Formel R-C(O)X, worin: R RaRbN(CH2)2 gemäß der Definition in Anspruch 1 ist und X Hydroxy, Chlorid oder R-C(O)-O ist; mit (b) einer Verbindung der Formel:
    Figure 00840001
    worin R2, R3, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, worin die Umsetzung in Gegenwart des Haftvermittlers 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, von Hydrochlorid und des Katalysators 4-(Dimethylamino)pyridin stattfindet.
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