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DE69615676T2 - Indol-3-carbonyl und indol-3-sulfony derivate als antagonisten des plättchen aktivierenden faktors - Google Patents

Indol-3-carbonyl und indol-3-sulfony derivate als antagonisten des plättchen aktivierenden faktors

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DE69615676T2
DE69615676T2 DE69615676T DE69615676T DE69615676T2 DE 69615676 T2 DE69615676 T2 DE 69615676T2 DE 69615676 T DE69615676 T DE 69615676T DE 69615676 T DE69615676 T DE 69615676T DE 69615676 T2 DE69615676 T2 DE 69615676T2
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Germany
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carbon atoms
indole
pyrid
alkyl
methylimidazo
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M. Carrera
K. Davidson
S. Sheppard
B. Summers
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Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

    Technisches Feld
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die eine pharmakologische Aktivität aufweisen, Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten und ein medizinisches Verfahren zur Behandlung, das die Verbindungen und Zusammensetzungen verwendet. Genauer erläutert, betrifft die Erfindung bestimmte Indol- 3-carbonyl- und Indol-3-Sulfonylsäurederivate und deren Salze, die eine antagonistische Aktivität gegen den Plättchen aktivierenden Faktor (PAF) besitzen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Behandlung PAF-vermittelter Erkrankungen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Der Plättchen aktivierende Faktor (PAF) ist ein Phospholipid, das aus menschlichen und anderen tierischen Zellen freigesetzt wird, und das ein Acetylglycerylether von Phosphorylcholin ist, wie dargestellt durch die folgende Strukturformel:
  • worin n 15 oder 17 ist.
  • PAF ist physiologisch aktiv und bewirkt die Kontraktion der glätten Atemmuskulatur, eine erhöhte vakculäre Permeabilität, eine Plättchenaggregation, Hypotension (niedriger Blutdruck) und ähnliches. Für eine Bedeutung als wirkungsvoller Vermittler der Entzündung wurde erkannt und er kann eine physiologische oder pathobiologische Rolle in einer Vielzahl von chemischen Bedingungen spielen, wie z. B. Asthma und Atemstörungen, akuter Infektion, Transplantatabstoßung, Schock, Thrombose, Anaphylaxie, bei Magengeschwüren, allergischen Hauterkrankungen, Erkrankungen der Netz- und Hornhaut, chemisch induzierte Leberzirrhose und bei der Implantation des Ovums bei der Schwangerschaft. Demgemäß sollten Verbindungen, die PAF antagonistische Wirkungen besitzten, bei der Behandlung jeder der obigen Bedingungen wertvoll sein.
  • Als Hintergrund zum Stand der Technik beschreiben WO 93/14072 und WO 93/01813 heterozyklische Derivate, die bei der Behandlung von PAF vermittelten Erkrankungen nützlich sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Der Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung liefert Verbindungen mit einer PAF antagonistischen Aktivität gemäß Formel I:
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹ eine oder mehrere Gruppen ist, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Hydroxy, (d) Cyano, (e) Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (f) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, (g) Alkinyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, (h) Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (1) Alkanoyl von eins bis sieben Kohlenstoffatomen, (j) -COOR&sup7;, worin. R&sup7; Wasserstoff, Alkyl von eins bis zehn Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl ist, worin der Alkylanteil eins bis vier Kohlenstoffatome besitzt, (k) unsubstituiertes Phenyl, (1) Phenyl, substituiert mit Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, Halogen, -NR&sup8;R&sup9; worin R&sup8; und R&sup9; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie angeheftet sind, folgendes bilden: ein Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder einen Morpholinylring, -COOR&sup7;, -C(O)NR&sup8;R&sup9;, oder -SO²NR&sup8;R&sup9;, (m) -C(O)NR&sup8;R&sup9;, (n) -OC(O)NR&sup8;R&sup9;, (o) -NHC(O)NR&sup8;R&sup9;, (p) 2- oder 3-Furyl, (q) 2- oder 3-Thienyl, (r) 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, (s) 2-, 3- oder 4-Pyridyl, (t) 2- oder 4-Pyrimidyl, (u) Phenylalkyl, bei welchem der Phenylanteil von eins bis sechs Kohlenstoffatomen ist, (v) Phenylalkyl, worin der Alkylanteil von eins bis sechs Kohlenstoffatomen ist und der Phenylanteil ist substituiert mit halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (w) unsubstituiertes Benzoyl, (x) Benzoyl substituiert mit Halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (y) unsubstituiertes Phenoxy, (z) Phenoxy substituiert mit Halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (aa) unsubstituiertes Phenylalkyloxy, bei welchem der Alkylanteil von eins bis sechs Kohlenstoffatomen ist, (bb) Phenylalkyldxy, bei welchem der Alkylanteil von eins bis sechs Kohlenstoffatomen ist und der Phenylanteil ist substituiert mit Halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, (cc) unsubstituiertes Phenylalkanoyl, bei welchem der Alkanoylanteil von eins bis sieben Kohlenstoffatomen ist, (dd) Phenylalkanoyl, bei welchem der Alkanoylanteil von eins bis sieben Kohlenstoffatomen ist und der Phenylanteil ist substituiert mit Halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen.
  • R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen; (c) -(CH&sub2;)pCOOR&sup7;, worin p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, (d) -(CH&sub2;)qNR&sup8;R&sup9;, worin q 2, 3 oder 4 ist, (e) -(CH&sub2;)pCOR&sup7; (f) -(CH&sub2;)OR&sup7;, (g) -(CH&sub2;)pSO&sub2;R&sup7;, (h) -(CH&sub2;)pSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, (i) -(CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)rCOOR&sup7;, worin r 1, 2, 3, oder 4 ist, -(CH&sub2;)rNR&sup8;R&sup9;, -(CH&sub2;)rOH, -(CH&sub2;)rSO&sub2;R&sup7; und &supmin;(CH&sub2;)rSO&sub2;NR&sup8;R&sup9; oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammengenommen folgendes bilden: einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring, (j) -(CH&sub2;)pCN, (k) -(CH&sub2;)p-1H-Tetrazol-5-yl, (1) -CONHNH&sub2;, (m) unsubstituiertes Phenylalkyl, worin der Alkylanteil von eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, und (n) Phenylalkyl worin der Alkylanteil von eins bis Vier Kohlenstoffatomen und der Phenylanteil ist substituiert mit Halogen, Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Alkoxy von eins bis sechs Kohlenstoffatomen.
  • R³ ist gewählt aus Wasserstoff und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus > C=O und < S(O)t, worin t 1 oder 2 ist, und W und Z sind unabhängig voneinander CH oder N.
  • R&sup4; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (b) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, (c) Alkinyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, (d) Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (e) Alkylthio von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (f) Alkoxyalkyl worin der Alkoxy- und Alkylanteil unabhängig voneinander aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen bestehen, (g) Alkylthioalkyl worin die Alkylanteile jeweils unabhängig Voneinander ein bis sechs Kohlenstoffatomen besitzen, (h) Haloalkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (i) unsubstituiertes Phenylalkyl, worin der Alkylanteil ein bis sechs Kohlenstoffatomen besitzt, (j) Phenylalkyl, worin der Alkylanteil ein bis sechs Kohlenstoffatomen besitzt und das Phenyl ist substituiert mit Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen, (k) Cycloalkyl von drei bis acht Kohlenstoffatomen, (1) unsubstituiertes Thiophenyl und (m) Thiophenyl substituiert mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Haloalkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkyloxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen.
  • R&sup5; und R&sup6; sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Halogen, Haloalkyl und Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, m ist 0 oder 1 und n ist 0, 1 oder 2, vorausgesetzt, falls Z Stickstoff ist, n ist nicht null oder eins sein kann.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind im Anspruch 2 beansprucht.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Stereoisomerie zeigen durch das Vorhandensein von einem oder mehreren asymmetrischen oder chiralen Zentren in den Verbindungen. Die vorliegende Erfindung umfasst die verschiedenen Sereoisomere und Mischungen davon. Gewünschte Enatiomere werden erzielt durch chirale Synthese aus kommerziell verfügbaren chiralen Ausgangsmaterialien durch Verfahren wie im Fachgebiet wohl bekannt sind, oder könnte erzielt werden durch die Mischungen der Enatiomere durch die Auflösung unter Verwendung bekannter Techniken.
  • In einem weiteren Aspekt, liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen die nützlich zur Behandlung von PAF vermittelten Behandlungen sind, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I oberhalb in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Inhibierung der PAF Aktivität in dem an ein Wirtssäugetier, das für eine solche Behandlung benötigt, eine wirksame Menge der PAF inhibierenden Verbindung mit der der Strukturformel I oberhalb verabreicht wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich zur Behandlung PAF ermittelte Erkrankungen, Asthma, Schock, Respiratory-distress-Syndrome (Atemnotsyndrom), akute Entzündung, verzögerte zelluläre Immunität, Geburt, fetale Lungenreifung, und zelluläre Differenzierung durch das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Strukturformel I oberhalb an ein Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung Begriffsdefinitionen
  • Wie in dieser Beschreibung und in den anhängigen Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die spezifizierten Bedeutungen.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe abgeleitet VOfl einem gerade- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms. Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, sec-, iso- und tert-Butyl.
  • Der Ausdruck "Alkylthio" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, angeheftet an den Sta mmolekularanteil über ein Schwefelatom und umfasst solche Beispiele wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, n-, sec- und tert-Butylthio.
  • Der Ausdruck "Alkylthioalkyl" bezeichnet eine Alkylthiogruppe, wie oben definiert, angeheftet an den Sta mmolekülanteil über eine Alkylengruppe and umfasst solche Beispiele wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, n-, sec- und tert-Butylthiomethyl.
  • Der Ausdruck "Alkanoyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, angeheftet an den Sta mmolekülanteil über eine Carbonylgruppe. Alkanoylgruppen sind beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl.
  • Die Ausdrücke "Alkoxy" oder "Alkoxyl" bezeichnen eine Alkylgruppe, wie oben definiert, angeheftet an den Sta mmolekülanteil über ein Sauerstoffmolekül. Beispielhafte Alkoxygruppen umfassen Methoxyl, Ethoxyl, Propoxyl, Butoxyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie oben definiert, angeheftet über eine Alkylengruppe an den Sta mmolekülanteil. Typische Alkoxyalkylgruppen umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bezeichnet eine Estergruppe; z. B. eine Alkoxygruppe angeheftet an den Sta mmolekülanteil über eine Carbonylgruppe. Typische Beispiele umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe abgeleitet aus einem Kohlenwasserstoff, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms. Alkinylgruppen umfassen beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1- yl.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe abgeleitet aus einem gerade- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen, beispielsweise Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3- Propylen, 2,2-Dimethylpropylen.
  • Der Ausdruck "Alkenylen" bezeichnet eine divalente Gruppe abgeleitet aus einem gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Beispiele von Alkenylen umfassen -CH=CH-, - CH&sub2;CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;-.
  • Der Ausdruck "Alkinylen" bezeichnet eine divalente Gruppe abgeleitet aus der Entfernung von zwei Wasserstoffatomen aus einer gerad- oder verzweigtkettigen azyklischen Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Beispiele von Alkinylen umfassen -CH CH-, -CH=CH-CH&sub2;--, -CH=CH-CH(CH&sub3;)-.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet eine monovalente Gruppe abgeleitet auf einer monozyklischen oder bizyklischen gesättigten carbozyklischen Ringverbindung durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl und Bicyclo[2.2.2]octanyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylen" bezeichnet eine divalente Gruppe abgeleitet aus einem gesättigten carbozyklischen Kohlenwasserstoff durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen, beispielsweise Cyclopentylen und Cyclohexylen.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die eins, zwei oder drei Halogenatome daran angeheftet hat und wird beispielsweise dargestellt durch solche Gruppen wie zum Beispiel Chloromethyl, Bromoethyl, Trifluormethyl.
  • Der Ausdruck "Phenoxy" bezeichnet eine Phenylgruppe, angeheftet an den. Sta mmolekülanteil über ein Sauerstoffmolekül.
  • Der Ausdruck "Phenylalkyloxy" bezeichnet eine Phenylgruppe angeheftet an den Sta mmolekülanteil über eine Alkylengruppe und somit über ein Sauerstoffatom. Typische Phenylalkyloxygruppen umfassen Phenylmethoxy, Phenylethyl-2-yloxy, Phenylprop-3-yloxy, Phenylprop-2-yloxy.
  • Der Ausdruck "Phenylalkanoyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Phenylgruppe angeheftet an den Sta mmolekülanteil über eine Alkylgruppe und somit über eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Thiophenyl" bezeichnet eine Phenylgruppe, angeheftet an den Sta mmolekülanteil über einem Schwefelatom.
  • Durch "pharmazeutisch verträgliches Salz" sind jene Salze bezeichnet, die innerhalb der Berücksichtigung von vernünftiger medizinischer Beurteilung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Antwort und ähnliches, und die zu vereinbaren sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Beispielsweise beschreiben S. M Berge, et al. beschreiben pharmazeutisch verträgliche Salze, im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66 : 1-19. Diese Salze können in situ während der endgültigen Isolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden oder getrennt durch das zur Reaktion bringen der freien Basefunktion mit einer organischen Säure. Typische saure Zusatzsalze umfassen Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrojodid, 2- Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze.
  • Beispielhafte Alkali oder alkaline Erdmetallsalze umfassen Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium ebenso wie nicht toxische Ammonium, quaternäre Ammonium und Aminkationen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Diemthylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin.
  • Die Ausdrücke "PAF bezogene Erkrankungen" und "PAF vermittelte Erkrankung" werden hierin verwendet, um Erkrankungen zu bezeichnen, die auf PAF bezogen sind oder vermittelt werden durch PAF, einschließlich Asthma, Schock, Respiratory-distress- Syndrome, akute Entzündung, Magengeschwüre, Transplantatabstoßungen, Psoriasis, allergische Hauterkrankungen, Ischemie und Reperfusionsschäden, verzögerte zelluläre Immunität, Geburt, fetale Lungenreifung und Zelldifferenzierung.
    • Bevorzugte Ausführungen
  • In einer bevorzugten Ausführung sind die Verbindungen dieser Erfindung dargestellt durch Formel I, worin R¹ eine oder mehrere der Gruppen ist, aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (d) Alkinyl von zwei bis vier Kohlenstoffatomen, (e) Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (f) Phenyl, wahlweise substituiert mit Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder Halogen (f) -COOR&sup7;, worin R&sup7; Wasserstoff, Alkyl von ein bis zehn Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl ist, worin der Alkylanteil von eins bis vier Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, (g) -CO)NR&sup8;R&sup9;, (h) -OC(O)NR&sup8;R&sup9;, (i)2- oder 3-Furyl, und (j) 2-oder 3-Thienyl; R² ist wie oben definiert, R³, R&sup5; und R&sup6; sind Wasserstoff, Y ist > C=O oder > S(O)&sub2;; und R&sup4; ist Alkyl von eins bis sechs Kohlenstoffatomen.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführung sind die Verbindungen dieser Erfindung dargestellt durch Formel 1 worin R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen und (b) -(CH&sub2;)qOR&sup7;, worin q 2, 3 oder 4 ist und R&sup7; ist Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffatomen; und Y, R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind so wie direkt oberhalb definiert.
  • In einer noch stärker bevorzugten Ausführung sind die Verbindungen dieser Erfindung dargestellt durch Formel I worin W N ist und Y, R¹, R² , P³, P&sup4;, P&sup5; und P&sup6; sind so wie direkt oberhalb definiert.
  • In der am meisten bevorzugten Ausführung sind die Verbindungen dieser Erfindung dargestellt durch Formel I worin W CH oder N ist; Z ist CH; m ist 0 oder 1; n ist 0 oder 1, vorausgesetzt, dass m und n nicht beide 0 oder 1 sind; und Y, R¹ R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup5; sind so wie direkt oberhalb definiert. Verbindungen, die innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen, umfassen:
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]carbonyl}indol,
  • 3- {[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]carbonyl}indol,
  • 3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid-4- methylester,
  • 3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin- 1-yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid-4- methylester,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
  • 4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
  • 1-(2-Ethoxyethyl)-6-(4-fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol,
  • 1-(2-Ethaxyethyl)-4-chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol,
  • 3-{[4-[(2-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)ethyl]piperazin-1-yl}carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid-4-methylester,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-[{4-[(2-(1H-2-methylimidazol[4,5- c]pyrid-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl}carbonyl]indol-1- carbonsäuredimthylamid,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t-Butylester,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carobnsäuredimethylamid,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t- Butylester,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]sulfotyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-[(2-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl]sulfonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol,
  • 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid,
  • 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-y1)plperidin-1- yl]acetyl}indol-1,4-carbonsäuremethylester,
  • 3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]acetyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester,
  • 1-(2-Ethoxyethyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4-carbonsäuremethylester,
  • 4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl)acetyl}indol,
  • 1-(2-Ethoxyethyl)-4-chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol,
  • 4-Chlor-3-{[4-(1H-2--methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl)acetyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid,
  • 4-Methyl-3-{[4-(1H-2-methylmidazo[4,5-c]pyrid--1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol,
  • 1-(2-Ethoxyethyl)-4-methyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]-pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol,
  • 4-Methyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid,
  • 3-{[trans-4-{(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylcyclohex-1-yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid,
  • 4-(fur-2-yl)-3-([4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäure,
  • 4-(thien-2-yl)-3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäure,
  • 4-Ethinyl-3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin--1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäure,
  • 4-Methoxy-3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
  • 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyloxy)-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid, und
  • 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyloxy)-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid.
    • PAF inhibitorische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Die Fähigkeit typischer Verbindungen der vorliegenden Erfindung die PAF Aktivität zu inhibieren wurde in einem in vitro Test nachgewiesen unter Verwendung des folgenden Verfahrens.
  • Zitriertes Hasenvollblut wurde erhalten von Pel-Freez (Rogers, AR). Die Hasenplättchen wurden vorbereitet durch Zentrifugierung und Waschen. Die Plättchen wurden Lysiert durch Gefriertrocknung und Beschallung; die Plättchenmembranen wurden hergestellt durch Zentrifugation und Waschen. Die endgültigen Membranenherstellungen wurden gefroren gelagert mit 10 mM Tris/ 5mM MgCl&sub2;/2mM EDTA (TME Puffer, pH 7,0) mit 0,25 M Saccharosezusatz zur Membranstabilisierung.
  • Der Standard PAF Rezeptorbindungsassay enthält 10 ug Plättchenmembranprotein, 0,6nM [³H]C&sub1;&sub8;-PAF (von Amersham oder New England Nuclear; spezifische Aktivität von 120-180 Ci/ mmol), mit oder ohne Testverbindung, in "Bindungspuffer" -bestehend aus TME mit 0,25% Rinderserumalbuminzusatz (Sigma, RLA Qualität) Das endgültige Volumen des Assays für 100ul. Der Assay würde durchgeführt in MillititerGVTM (Millipore Corp.) Filtrierungsplatten; die Inkubationszeit war 60 Minuten bei Raumtemperatur (22-23ºC). Die "spezifische Bindung" wurde operationell definiert als die arithmetische Differenz zwischen der "gesamten Bindung" von 0,6nM [³H]C&sub1;&sub8;-PAF (in Abwesenheit von zugesetztem PAF) und "unspezifische Bindung" (im Vorhandensein von 1uM PAF). Nach der vorgeschriebenen Inkubation wurden die Plättchenmembranen unter Vakuum gefiltert und gewaschen mit 1 Milliliter von "Bindungspuffer". Die Filter wurden getrocknet und entfernt. Die gebundene Radioaktivität wurde quantifiziert mit einem Berthold TLC-linearen Analysator Modell LB 2842.
  • Die Dosisantwortkurven der Inhibition der spezifischen [³H]C&sub1;&sub8; PAF Bindung durch die Testverbindungen wurde dreifach durchgeführt mit mindestens vier Dosen, die den aktiven Bereich abdeckten. Die Experimente wurden zumindest einmal wiederholt. Die IC&sub5;&sub0; Werte (die Konzentration, die eine 50%- Inhibierung bewirkt) wurden durch eine Punkt-zu-Punkt-Abschätzung bestimmt. Die Ki Werte der inhibitorischen Bindungskonstanten wurden gemäß dem Verfahren von Cheng und Prusoff [Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099-3108] berechnet, wobei
  • Die Werte von Ki für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung erscheinen in Tabelle 1. Tabelle 1
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere der Verbindungen gemäß der Formel I oberhalb umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell formuliert sein zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder zur rektalen Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen oder anderen Tieren, oral, rektal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puffer, Salben oder Tropfen), bucäl oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenterale" Verabreichung, wie hierin verwendet, bezeichnet Verabreichungswege, die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraarticuläre Injektionen und Infusion umfasst.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutischen verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, sowohl als auch sterile Puder zur Wiederherstellung in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen kurz vor der Verwendung. Beispiele von geeigneten wässerigen und nicht wässerigen Trägern, Verdünner, Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (wie z. B. Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol und ähnliches), und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Die geeignete Fluidität kann erzielt werden, beispielsweise durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien wie Lecithin, durch den Erhalt der gewünschten Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvantien wie Konservierungsstoffe, feuchtigkeitsspende Wirkstoffe, emulsifizierende Wirkstoffe und dispersierende Wirkstoffe umfassen. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann gesichert werden durch den Einschluß von zahlreichen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, beispielsweise Paraben, Chlorbutanol, Phenosorbinsäure und vergleichbares. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe, wie Zucker, Natriumchlorid und ähnliches einzuschließen. Die verzögerte Adsobtion der injizierbaren pharmatzeutischen Form kann erzielt werden durch den Einschluß von Wirkstoffen, die die Adsorption verzögern wie z. B. Aluminiumstearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es wünschenswert die Adsorption des Medikamentes aus einer subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verzögern um die Wirkung des Medikamentes zu verlängern. Dies kann erzielt werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphen Material mit schlechter Wasserlöslichkeit. Die Adsorptionsrate des Medikamentes hängt dann von seiner Dissolutionsgeschwindigkeit ab, die ihrerseits abhängig ist von der Kristallgröße und der kristallinen Form. Alternativ kann die verzögerte Adsorption eines parenteral verabreichten Medikamentes erzielt werden durch das Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem öligen Vehikel.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch das Bilden von Mikrokapselmatrixen des Arzneistoffes in biologisch abbaubaren Polymeren, wie z. B. Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu primär und der Art des bestimmten verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoffreisetzung gesteuert werden. Beispiele anderer biologisch abbaubarer Polymere umfassen poly(Orthoester) und poly(Anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls hergestellt durch Einfangen des Arzneistoffes in Liposomen oder Mirkoemulsionen die verträgliche sind mit Körpergeweben.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch das Einbringen sterilisierender Wirkstoffe in der Form von sterilisierenden festen Zusammensetzungen, die aufgelöst werden können oder dispersiert werden in sterilen Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien direkt vor der Anwendung.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulat. In solchen festen Dosierungsformen wird die aktive Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Excipienten oder Träger wie z. B. Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder (a) Füllstoffen oder Extendern, wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure (b) Bindern wie z. B. Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Acacia, (c) Benetzungsmittel, wie z. B. Glyzerin, (d) disintegrierende Wirkstoffe z. B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögernde Wirkstoffe wie z. B. Paraffin, (f) Adsorptionsbeschleunigern, wie quaternären Ammoniumverbindungen, (g) feuchtigkeitsspendenden Wirkstoffe, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, (h) Absorbentien wie Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel wie Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform ebenfalls puffernde Wirkstoffe umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen von einem ähnlichen Typ können ebenfalls verwendet werden als Füllstoffen in weichen oder harten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Excipientien wie Laktose oder Milchzucker sowohl als auch Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht.
  • Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können ebenfalls hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen wie enterischen Beschichtungen und anderen Beschichtungen die wohl im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind. Sie können ebenfalls trübende Wirkstoffe enthalten und von einer solchen Zusammensetzung sein, dass sie die aktiven Bestandteil(e) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des intestinalen Traktes freisetzten, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von umgebenden Zusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymerische Substanzen und Wachse.
  • Die aktiven Verbindungen können ebenfalls in mikroeingekapselter Form sein, falls geeignet, mit einem oder mehreren der oben genannten Excipientien.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünner enthalten die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren wie z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere, Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Kastor- und Sesamöle), Glyzerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Abgesehen von inerten Verdümnern können die oralen Zusammensetzungen ebenfalls Adjuvantien umfassen wie feuchtigkeitsspende Wirkstoffe, Emulsatoren, und suspendierende Wirkstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und duftspendende Wirkstoffe.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen suspendierende Wirkstoffe umfassen, wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyeth ylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetah ydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragakanth und Mischungen davon.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch das Mischen der Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Excipientien oder Trägern, wie z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorenwachs, die fest sind bei Raumtemperatur jedoch flüssig bei Körpertemperatur und daher in I der rektalen oder vaginalen Höhle schmelzen und somit die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls verabreicht werden in der Form von Liposomen. Wie im Fachgebiet bekannt werden Liposome im allgemeinen abgeleitet als Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen. Liposomen werden gebildet durch mono- oder multilaminäre hydrierte flüssige Kristalle die in wässerigem Medium dispersiert sind. Jegliches nicht toxische, physiologisch verträglichen metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist Liposomen zu bilden kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsstoffe und Excipientien enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phosphollpide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl die natürlichen wie die synthetischen Formen.
  • Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet gekannt. Siehe beispielsweise Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Die Dosierungsformen zur topischen Verabreichung einer Varbindung dieser Erfindung umfassen Puder, Sprays, Salben und Inhalationen. Die aktive Verbindung wird vermischt unter sterilen Verbindungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeden benötigten Konservierungsstoffpuffer oder Antriebsstoff, der benötigt sein könnte. Ophtalmologische Formulierungen, Augensalben, Puder und Lösungen sind ebenfalls innerhalb des Bereiches dieser Erfindung.
  • Die tatsächlichen Dosierungsniveaus der aktiven Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindung (en) zu erzielen, die wirksam ist um die gewünschte therapeutische Antwort für einen bestimmten Patienten, Zusammensetzungen und Verabreichungsweg zu erzielen. Das gewählte Dosierungsniveau ist abhängig von der Aktivität der bestimmten Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und dem Zustand und der vorherigen medizinischen Vorgeschichte des zu behandelnden Patienten. Jedoch liegt es innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns, die Dosierungen der Verbindung bei Niveaus zu beginnen, die niedriger sind als benötigt, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen und danach die Dosierungsschrittweise zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erzielt ist.
  • Im allgemeinen liegen die Dosierungsniveaus bei etwa 0,001 bis etwa 100 mg, stärker bevorzugt bei etwa 0,01 bis etwa 20 mg, und am meisten bevorzugt bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg aktiver Verbindung pro Kilogramm. Körpergewicht pro Tag und werden oral einen Patienten der Gattung Säugetier verabreicht. Falls erwünscht kann die wirksame tägliche Dosis aufgetrennt werden in Mehrfachdosierungen zum Zwecke der Verabreichung, z. B. zwei bis vier getrennte Dosen pro Tag.
    • Herstellungen der Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von synthetischen Wegen hergestellt werden. Typische Verfahren sind unten dargestellt. E sollte verstanden werden, dass die Gruppen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und Zusammensetzungen den oben definierten Gruppen entsprechen.
  • Die Herstellung von Verbindungen, in denen Y CO ist und N wässeriger ist, ist in Schema 1 dargestellt. Die Standardpeptidkopplung von Indol-3-carbonsäure , beispielsweise unter Verwendung von bis(2-oxo-3-Oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (BOP-Cl) und Amin , ergibt die Verbindungen, worin m = 0 ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung worin m = 1 ist, werden durch Reaktion von Chloroacetylindol mit Amin in einem polaren Lösungsmittel hergestellt, wie z. B. N,N-Dimethylformamid im Vorhandensein einer Base beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt durch die Einführung der Gruppe R² unter Verwendung einer Base wie NaH oder KOH und R²X, worin X eine geeignete Austrittsgruppe ist, wie z. B. Cl, Br, I, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, oder p-Toluensulfonyl. Schema 1
  • Die Herstellungen von Verbindungen, worin Y SO&sub2; ist und W N ist, ist in Schema 2 gezeigt. Bromoindol wird umgewandelt in Chlorosulfonylindol durch Metallierung, unter Verwendung von beispielsweise t-BuLi, gefolgt durch Reaktion mit SO&sub2; Gas und N- Chlorsuccinimid. Die Ersetzung von Cl mit Amin 2 im Vorhandensein einer Base wie beispielsweise Triethylamin ergibt . Die Entfernung der tert-Butoxycarbonylgruppe, beispielsweise unter Verwendung von Natriummethoxid, ergibt 9, das umgewandelt wird in die gewünschte Verbindung durch Reaktion mit einer Base und R²X wie oben beschrieben. Schema 2
  • Die Verbindungen der Erfindung, wobei W und Z beide CH sind, werden wie in Schema 3 beschrieben hergestellt. Die Reaktion des Indols mit Ethylmagnesiumbromid ZnCl&sub2;, und Säurechlorid ergibt 3-Acylindol . Die Gruppe R², wird dann eingeführt durch Reaktion mit Base und R²X wie beschrieben oberhalb, um zu ergeben. Die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe mit H&sub2; katalysiert durch Palladium auf Kohlenstoff, gefolgt durch die Konzentration des primären Aminhs 15 mit 3- Nitro-4-ethoxypyridin ergibt . Die Reduktion der Nitrogruppe unter Verwendung von beispielsweise SnCl&sub2; ergibt das Diamin 17 das umgewandelt wird in die gewünschte Verbindung 18 durch Reaktion, beispielsweise mit (R&sup4;CO)&sub2;O und R&sup4;CO&sub2;H worin R&sup4; Alkyl oder Haloalkyl ist; R&sup4;COCl worin R&sup4; Aryl ist; oder Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat worin R&sup4; H ist. Schema 3
    • Herstellung von Aminzwischenstoffen
  • Die Herstellung von Aminen 2, die oben verwendet wird, ist in Schema gezeigt. Das primäre Amin , worin P H ist oder wahlweise eine geeignete Schutzgruppe wie Acetyl oder Ethoxycarbonyl wird kondensiert mit 3-Nitro-4-ethoxypyridin, um zu ergeben. Die Reduktion der Nitrogruppe, beispielsweise durch Hydrogenolyse katalyiert durch Palladium auf Kohlenstoff ergibt das Diamin , das dann umgewandelt wird in , beispielsweise mit (R&sup4;CO)&sub2;O und R&sup4;CO&sub2;H worin R&sup4; Alkyl oder Haloalkyl ist; R&sup4;COCl worin R&sup4; Aryl ist; oder Ethyl (ethoxymethylen)cyanoacetat worin R&sup4; H ist. Das Entschützen von 22 unter Verwendung einer wirksamen Base wie z. B. KOH oder LiOH in Alkohol ergibt 2. Die Herstellung typischer Amine ist unterhalb dargestellt. Schema 4
    • Amin 1 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-climidazopyridin Schritt 1: 3-Nitro-4-[N-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4- yl)]aminopyridin
  • Eine Mischung von Ethyl 4-Amino-1-piperidincarboxylat (3,53 g, 20,5 mmol) und 4-Ethoxy-3-nitropyridin (3,65 g, 21/7 mmcl) in CH&sub3;CN (25 ml) wurde erhitzt bei unter Rücklauf für 40 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt - und in Vakkum konzentriert um einen orangen Sirup zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 2: 3,4-[N-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)]diaminpyridin
  • Die katalytische Hydrogenierung (10% Pd/C, 1 Atmosphäre H&sub2;, Ethanol) des 3-Nitro-4-[N-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)]aminopyridin hergestellt aus Schritt 1 ergab 6,22 g von 3,4-[N-(1- Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)]diaminpyridin das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 3: 1H-1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl[4,5- c]imidazopyridin
  • Eine Lösung von 3,4-[N-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)]diaminpyridin (6,22 g) aus Schritt 2 in Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde unter Rücklauf 70 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Essigsäureanhydrid wurde durch den langsamen Zusatz von Methanol gestillt. Die Reaktionsmischung wurde in Vakuum konzentriert und der I Reststoff wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und gesättigtem wässerigen Na&sub2;CO&sub3; aufgetrennt. Die organische Phase wurde in Vakuum konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (1 Triethylamin: 3 Methanol: 96 CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 1H-1-(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl [4,5-c]imidazopyridin (3,7 g).
    • Schritt 4: 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-clirniclazopyridin
  • Zu einer Lösung in 95% Ethanol (20 ml) von 1H-1-(1- Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin 83,7 g, 12,8 mmol) hergestellt in Schritt 3, wurde eine Lösung von gepudertem KOH (2,47 g, 44 mmol) in H&sub2;O (8 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rücklauf 72 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit H&sub2;O (50 ml) verdünnt. Die Reaktion wurde kontinuierlich in CH&sub2;Cl&sub2; für 7 Stunden extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert, und in Vakuum konzentriert um 1H- 1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (2,07 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    • Amin 2 1H-1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin Schritt 1: 1H-1-(1-Acetylpiperidin-4-ylmethyl)-2-methyl[4,5- c]imidazopyridin
  • Die gewünschte Verbindung (3,71 g) wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Amin 1, Schritte 1-3, außer, dass 4-Aminomethylpiperidin anstelle von Ethyl 4-Amion-1-piperidincarboxylat verwendet wurde.
    • Schritt 2: 1H-1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-methyl[4,5-c] imidazopyridin
  • Zu einer Lösung von 1H-1-(1-Acetylpiperidin-4-ylmethyl)-2- methyl[4,5-c]imidazopyridin (3,7 g, 13,6 mmol) in absolutem Ethanol (40 ml), hergestellt in Schritt L, wurde eine Lösung von LiOH H&sub2;O in H&sub2;O (15 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rücklauf für 20 Stunden erhitzt und wurde dann mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt und kontinuierlich über 20 Stunden in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um 1H- 1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin(2,51 g) als einen gelben Schaum zu ergeben.
    • Amin 3 1H-1-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Amin 1, außer, dass 1-(2-Aminoethyl)piperazin anstelle von Ethyl 4-Amino-1-piperidincarboxylat verwendet wurde.
    • Herstellung von Indolzwischenstoffen Indol 1 6-(4-Fluorphenyl)indol-1,3-dicarbonsäure 1-Dimethylamid Schritt 1: 6-(4-Fluorphenyl)indol-3-carboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von DMF (5,0 ml, 64 mmol) und CH&sub2;Cl&sub2; (120 ml) wurde Oxalylchlorid (2,1 ml, 24 mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann dekantiert in eine Lösung von 6-(4-Fluorphenyl)indol (5,1 g, 24 mmol), das hergestellt wurde wie beschrieben in der internationalen Anmeldenr. PCT/US92/05890 (4. Februar 1993). Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und das Imminiumsalz wurde durch Filtration isoliert. Die Feststoffe wurden in Methanol (150 ml) aufgelöst und gesättigtes wässeriges NaHCO&sub2; (200 ml) wurde hinzugefügt. Der entstehende Niederschlag wurde gefiltert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 6-(4-Fluorphenyl)indol-3-carboxaldehyd (4,14 g, 72%) als ein gelbbraunes Puder zu ergeben.
    • Schritt 2: 6-(4-Fluorphenyl)indol-3-carboxaldehyd-1-carbonsäure Dimethylamid
  • Zu einer Lösung in THF (175 ml) von 6-(4-Fluorphenyl)indol- 3-carboxaldehyd (4,14 g, 17,3 mmol), hergestellt in Schritt 1, wurde gepudertes KOH (5,10 g, 91 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 3 Minuten wurde N,N-Dimethylcarbamylchlorid (1,8 ml, 20 mmol) hinzugefügt und das Rühren wurde 90 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit Ethylacetat (1L) und mit pH 7 Puffer gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um 5,22 g eines Feststoffes zu ergeben, der etwas 8% Ausgangsmaterial enthielt. Das obige Verfahren wurde dann wiederholt, um 6-(4- Fluorphenyl)indol-3-carboxaldehyd-1-carbonsäuredimethylamid (4,86 g, 91%) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 3: 6-(4-Fluorphenyl)indol-1,3-dicarbonsäure 1- Dimethylamid
  • Zu einer Lösung in THF (25 ml) und tert-Butylalkohol (70 ml) von 6-(4-Fluorphenyl)indol-3-carboxaldehyd-1-carbonsäuredimethylamid (437 mg, 1,4 mmol), hergestellt wie in Schritt 2, wurde 2-Methyl-2-buten (2,0 M in THF, 8,0 ml, 16 mmol) hinzugefügt. Eine Lösung in H&sub2;O (20 ml) von NaClO&sub2; (1,2 g, 13 mmol) und NaH&sub2;PO&sub4; (2,4 g, 17 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden in Vakuum ausgetrieben und WO (100 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Der pH wurde auf 3 eingestellt, mit konzentriertem HCl, das H&sub2;O wurde dekantiert, und der Rückstand wurde aufgenommen in Ethylacetat. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefilter und in Vakuum konzentriert um ein dunkelbraunes Öl (0,53 g) zu ergeben. Das Öl wurde aufgenommen in THF und wurde mit aktivierten Kohlenstoff behandelt. Die Filtration und die Entfernung des THF in Vakuum ergab 6-(4-Fluorphenyl)indol-1,3-dicarbonsäure 1- Dimethylamid (0,43 g, 93%) als einen roten Feststoff.
    • Indol 2 6-(4-Fluorphenyl)indol-3-carbonsäure
  • Das gewünschte Indol wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 1, Schritte 1 und 3.
    • Indol 3 Indol-1,3,4-tricarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester
  • Das gewünschte Indol wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 1 nur das Indol-4-carbonsäuremethylester anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)indol verwendet wurde.
    • Indol 4 4-Chlorindol-1,3-dicarbonsäuredimethylamid
  • Das gewünschte Indol wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 1, außer, dass 4-Chlorindol anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)indol verwendet wurde.
    • Indol 5 6-(4-Fluorphenyl3indol-3-sulfonylchlorid Schritt 1: 6-(4-Fluorphenyl)indol-1-carbonsäure t-Butylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch das Behandeln einer Lösung in CH&sub3;CN von 6-(4-Fluorphenyl)indol mit di-tert-Butyldicarbonat und 4-Dimethylaminopyridin.
    • Schritt 2: 6-(4-Fluorphenyl)-3-bromindol-1-carbonsäure t- Butylester
  • Zu einer Lösung unter N&sub2; von 6-(4-Fluorphenyl)indol-1- carbonsäure t-Butylester (2,00 g, 6,42 mmol) hergestellt wie in Schritt 1, in THF (36 ml) wurde N-Bromsuccinimid (1,26 g, 7,08 mmol) in einem einzelnen Anteil hinzugesetzt und die klar orangefarbene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmischung wurde verdünnt mit Ether (500 ml) und mit wässerigem NaHSO&sub3; (1-2 M, 250 ml) und gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert um ein viskoses klargelbes Öl (2,58 g) zu ergeben, das beim Stehen lassen fest wurde.
    • Schritt 3: 1-tert-Butoxycarbonyl-6-(4-fluorphenyl)indol-3- sulfonylchlorid
  • Zu einer -70ºC Lösung unter N&sub2; von 6-(4-Fluorphenyl)-3- bromindol-1-carbonsäure t-Butylester (1,00 g, 2,56 mmol) hergestellt wie in Schritt 2, in THF (6 ml) wurde tert- Butyllithium (1,7 M in Pentan, 3,00 ml, 5,10 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann wurde SO&sub2; Gas durch die Lösung für 5-10 Minuten hindurchgeleitet. Die klarorangefarbene Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei -60 bis -70ºC gerührt und dann auf 0ºC erwärmt über 4 Stunden, während I diesen Zeitraum destillierte das überschüssige SO&sub2; ab. Hexan (20 ml) wurde dann hinzugefügt was zu der Bildung eines schweren klar braunen Öls führte. Das Hexan wurde dekantiert und ersetzt mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml). Die entstehende klarorange Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und N-Chlorsuccinimid (0,53 g, 4,0 mmol) wurde hinzugefügt. Das kalte Bad wurde entfernt und die dicke Suspension wurde 75 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit CH&sub2;Cl&sub2; und geschüttelt mit wässerigem NaHSO&sub2; (1-2 M, 50 ml). Die entstehende Emulsion wurde mit Kochsalzlösung gebrochen und die organische Phase wurde erneut geschüttelt mit wässerigem NaHSO&sub2;, dann mit Kochsalzlösung extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um einen braunen Schaum (1,13 g) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (20 : 1, dann 10 : 1 Hexan- Ethylacetat) ergab 1-tert-Butoxycarbonyl-6-(4-fluorphenyl)indol- 3-sulfonylchlorid als ein blaßgelbes Öl. Die Azeotropie mit CH&sub2;Cl&sub2; ergab trübe gelbe Rosetten.
    • Indol 6 6-(4-Fluorphenyl)-3-chloracetylindol
  • Zu einer Lösung unter N&sub2; von 6-(4-Fluorph enyl)indol (10,0 g, 47,4 mmol) in Dioxan (36 ml) wurde Pyridin (5,80 ml, 71,8 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde auf 60ºC erhitzt. Eine Lösung von Chloracetylchlorid (5,66 ml, 71,1 mmol) in Dioxan (12,5 ml) wurde über eine Stunde hinzugefügt. Der Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 60ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und aufgetrennt zwischen WO und Ether. Der entstehende organge Niederschlag wurde abgefiltert, aus Ethanol rekristallisiert und mit kaltem Ether gespült, um 6-(4-Fluorphenyl)-3- chloracetylindol (2,78 g, 20%) als einen orangen Feststoff zu ergeben.
    • Indol 7 3-chloracetylindol-4-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung unter N&sub2; von 4-Methoxycarbonylindol (9,00 g, 51,4 mmol) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (800 ml) wurde Ethylmagnesiumchlorid (3,0 M in Ether, 17,2 ml, 51,6 mmol) über 10 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang gerührt und ZnCl&sub2; (1,0 M in Ether, 154 ml, 154 mmol) wurde als Ganzes hinzugefügt und das Rühren wurde 20 Minuten lang fortgesetzt. Eine Lösung von Chloracetylchlorid (4,50 ml, 56,5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurde über 15 Minuten hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 70 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässeriges NH&sub4;Cl gegossen und die wässerige Phase wurde extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2;. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert um ein viskoses dunkelbraunes Öl (13,6 g) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (1 : 1, dann 2 : 1 Ethylacetat-Hexan) ergab 3-Chloracetylindol-4-carbonsäuremethylester (6,50 g, 51%) als gelbe Flocken.
    • Indol 8 4-Chlor-3-chloracetylindol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 7, außer, dass 4-Chlorindol anstelle von 4- Methoxycarbonylindol verwendet wurde.
    • Indol 9 4-Methyl-3-chloracetylindol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 7, außer, dass 4-Methylindol anstelle von 4- Methoxycarbonylindol verwendet wurde.
    • Indol 10 4-Bromindol-1,3-dicarbonsäuredimethylamid
  • Das gewünschte Indol wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 1, außer, dass 4-Bromindol anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)indol verwendet wurde.
    • Indol 11 4-Methoxyindol-1,3-dicarbonsäuredimethylamid
  • Das gewünschte Indol wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 1, außer, dass 4-Methoxyindol anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)indol verwendet wurde.
  • Das zuvor erläterte kann durch die folgenden Beispiele besser verstanden werden, die zur Verdeutlichung der Erfindung gezeigt sind.
    • Beispiel 1 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-([4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]carbonyl)indol-1- carbonsäuredimethylamidhydrochlorid
  • Zu einer Lösung in THF (6 ml) von 6-(4-Fluorphenyl)indol- 1,3-dicarbonsäuredimethylamid (Indol 1) (0,106 g, 0,33 mmol) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mmol) und bis(2- oxo-3-Oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOP-Cl) (0,096 g, 0,38 mmol) hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung in THF (3 ml) von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 1) (0,199 g, 0,46 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufgetrennt zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3;. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{(4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl] carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid (0,146 g) als einen gelbbraunen Schaum zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Behandlung einer Lösung in Ethylacetat der freien Base mit 4 N HCl/Dioxanlösung gefolgt durch Filtration.
  • Smp. 193-195ºC. ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHz) &delta; 9.02 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.60 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). IR (Mikroskop) 3400 (br), 3080,2940, 1690, 1615, 1480, 1440, 1390 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub9;FN&sub6;O&sub2; HCl&sub3; H&sub2;O: C, 58.58; H, 5.90; N, 13.66. Gefunden: C, 58.58; H, 5.72; N, 12.99.
    • Beispiel 2 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidzao[4,5- c]lpyrid-1-yl)piperidin-1-yl]carbonyl}indolhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass 6-(4-Fluorphenyl)indol-3- carbonsäure (Indol 2) anstelle von 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-6-(4- fluorphenyl)indol-3-carbonsäure verwendet wurde. Smp. 120-123ºC. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) &delta; 9.01 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.58 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.03 (m, 2H). IR (Mikroskop) 3100 (br), 2980, 2920, 1755, 1605, 1515, 1435 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH&sub3;) m/e 454 (M+H)&spplus;, 200, 302, 130. Anal, berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O 3H&sub2;O: C, 63.89; H, 5.96; N, 13.80. Gefunden: C, 64.18; H, 6.08; N, 12.67.
    • Beispiel 3 Herstellung von 3-{[4-(1H-2-Methylimidzo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]carbonyl)indolhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass Indol-3-carbonsäure anstelle von 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-6- (4-fluorphenyl) indol-3- carbonsäure verwendet wurde. Smp. 157-160ºC. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 11.64 (bds, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7 Hz), 716 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). IR (Mikroskop) 3350 (br), 3120 (br), 2620 (br), 1755, 1605, 1525 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 360 (M+H)&spplus;, 130. Anal. berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O 2 HCl 1.5 H&sub2;O: C, 54.91; H, 5.70; N, 15.25. Gefunden: C, 55.12; H, 5.65; N, 14.45.
    • Beispiel 4 Herstellung von 3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid-4-methylesterhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass Indol-1, 3, 4-Tricarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester (Indol 3) anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)indol-1,3-dicarbonsäure 1-Dimethylamid verwendet wurde. Smp. 190-193ºC (dec). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 9.39 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 0.5, 7 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 0.5, 7 Hz), 7. 43 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.88 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.09 (m, 2H). IR (Mikroskop) 2920, 1715, 1695, 1630, 1435, 1390, 1270, 1190 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) 489 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4; Hcl 3H&sub2;O: C, 53.93; H, 6.09; N, 14.51. Gefunden: C, 54.09; H, 5.86; N, 13.92.
    • Beispiel 5 Herstellung von 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid-4-methylesterhyrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass Indol-1, 3, 4-tricarbonsäure 1- Dimethylamid 4-Methylester (Indol 3) anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)indol-1,3-dicarbonsäure 1-Dimethylamid und 1H-1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 2) anstelle von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 1) verwendet wurde. Smp. > 200ºC (dec). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H, J = 0.5, 6 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 6 Hz), 4.53 (m, 1H), 4.16 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.83 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (m, 2H). IR (KBr) 3440, 2940, 2775, 1690, 1640, 1620, 1440, 1390 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub4; Hcl 2.75H&sub2;O: C, 55.10; H, 6.25; N, 14.28. Gefunden: C, 55.32; H, 6.72; N, 13.72.
    • Beispiel 6 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- clgyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl)indol-1- carbonsäuredimethylamidhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass 1H-1-(Piperidin-4- ylmethyl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 2) anstelle von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 1). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 8.79 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.73 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 1,3 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2,5 Hz), 7.31 (m, 2H), 4.18 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.83 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (m, 2+1). IR (Mikroskop) 3400, 2930, 1685, 1615, 1515, 1475, 1440, 1385 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH&sub3;)m/e 539 (M+H)&spplus;, 231. Anal. berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub1;FN&sub6;O Hcl 3.25H&sub2;O: C, 58.76; H, 6.12; N, 13.26. Gefunden: C, 58.76; H, 6.28; N, 12.88.
    • Beispiel 7 Herstellung von 4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamidhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass 4-Chlorindol-1,3- dicarbonsäure 1-Dimethylamid (Indol 4) anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)indol-1,3-dicarbonsäure 1-Dimethylamid verwendet wurde und 1H-1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-methyl[4, 5-c]imidazopyridin (Amin 2) anstelle von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5- c]imidazopyridin (Amin 1). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 8.78 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 4.14 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 0.99 (m, 2H). IR (KBr) 3440(br), 2930, 1695, 1630, 1390, 1180 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH&sub3;) m/e 479, 481 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C25 H27 C1N6 O2.HCl: C, 58.26; H, 5.48; N, 16.30. Gefunden: C, 53.31; H, 7.22; N, 13.15.
    • Beispiel 8 Herstellung von 1-(2-Ethoxvethyl)-6-(4-fluorphenyl)-3-([4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indolhydrochlorid Schritt 1: 6-(4-Fluorphenyl)-3-([4-(1H-2-methylimidazo(4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass 6-(4-Fluorphenyl)indol-3- I carbonsäure (Indol 2) anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)indol-1,3- dicarbonsäure 1-Dimethylamid und 1H-1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2- methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 2) anstelle von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 1) verwendet wurde und das DMF zu der Reaktionsmischung zugesetzt wurde.
  • Schritt 2: 1-(2-Ethoxyethyl)-6-(4-fluorphenyl)-3-{(4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl) methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indolhydrochlorid
  • Zu einer Lösung in DMF (6 ml) von 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl] carbonyl}indol (0,107 g, 0,24 mmol), hergestellt wie in Schritt 1, wurde NaH (0,010 g, 0,40 mmol) hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 2-Bromethylethylether (0,042 g, 0,27 mmol) in DMF (2 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um eine braune Flüssigkeit zu ergeben. Das rohe Produkt wurde in THF aufgenommen und behandelt mit 4N HCl/Dioxan (0,10 ml). Das Hydrochloridsalz wurde isoliert als ein überweißes Puder durch Verdünnung mit Ether, Filtration und Vakuumtrocknen. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 9.35 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.84 (bds, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H, J = 1,3 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 2,5 Hz), 7.29 (m, 2H), 4.47 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.38 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.42 (q, 2H, J = 7 Hz,) 2.89 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7 Hz). IR (KBr) 2920, 2850, 1655, 1635 cm&supmin;¹. Anal. berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;O&sub2;F 2Hcl 1.25H&sub2;O: C, 60.52; H, 6.11; N, 11.03. Gefunden: C, 60.47; H, 6.01; N, 11.58.
    • Beispiel 9 Herstellung von 1-(2-Ethoxyethyl)-4-chlor-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl)indolhydrochlorid Schritt 1: 4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-clpyrid-1-yl) methylgiperidin-1-yl]carbonyl}indol
  • Zu einer Lösung in Methanol (10 ml) von 4-Chlor-3-{[4-(1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamidhydrochlorid (0,292 g, 0,61 mmol), hergestellt wie in Beispiel 7 wurde K&sub2;CO&sub3; (1,0 g, 7,2 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufgetrennt zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O. Die organische Phase würde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um 4-Chlor-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}in dol (0,224 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    • Schritt 2: 1-(2-Ethoxyethyl)-4-chlor-3-{[-(1H-2- methylimidazo[4,5-clpyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yllcarbonyl) indolhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, Schritt 2, außer, dass 4-Chlor- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1yl] carbonyl}indol, hergestellt wie in Schritt 1, anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidir-1-yl]carbonyl}indol. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 9.36 (s, 1H), 8.62 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.43 (m, 2K), 1.18 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz). IR (KBr) 3430 (br), 2940, 2860, 1625, 1440 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) 480, 482 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;CIN&sub5;O&sub2; Hcl 2.5H&sub2;O: C, 55.62; H, 6.46; N, 12.47. Gefunden: C, 55.64; H, 6.44; N, 12.18.
    • Beispiel 10 Herstellung Von 3-[{4-[(2-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl) ethyl]piperazin-1-yl}carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid 4-Methylesterhydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass Indol-1,3,4-tricarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester (Indol 3) anstelle von 6-(4-Fluorphenyl9indol-1,3-dicarbonsäure 1-Dimethylamid und 1H-1-[2-(Pipe- razin-1-yl)ethyl]-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 3) anstelle von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 1) verwendet wurde. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 8.79 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.56 Cm, 2H), 2.43 (m, 2H). IR (KBr) 3440, 2950, 1695, 1640, 1435, 1390 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 518 (M+H)&supmin; 246. Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub4; HCl 4H&sub2;O: C, 51.80; H, 6.44; N, 15.66. Gefunden: C, 51.98; H, 6.12; N, 15.21.
    • Beispiel 11 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-[{4-[(2-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl} carbonyl]indol-1-carbonsäuredimethylamidhydrochlorid,
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, außer, dass 1H-1-[2-(Piperazin-4- yl)ethyl]-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 3) anstelle von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 1) verwendet wurde. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 8.79 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.81 (bds, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.30 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.43 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 554 (M+H)&spplus;.
    • Beispiel 12 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t- Butylester
  • Zu einer Lösung unter N&sub2; von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl [4,5-c]imidazopyridin (Amin 1) (76 mg, 0,35 mmol) in THF (2 ml) wurde Trimethylamin (70ul, 0,50 mmol) und eine Lösung von 1- tert-Butoxycarbonyl-6-(4-fluorphenyl)indol-3-sulfonylchlorid (Indol 5) (137 mg, 0,33 mmol) in THF (1,3 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Filtrat in Vakuum konzentriert und azeotropiert mit CH&sub2;Cl&sub2;, um einen orangefarbenen Schaum (220 mg) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (40 : 1, dann 20 : 1 CHCl&sub3;-Methanol) ergab 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t-Butylester (141 mg, 72%) als einen gelben Schaum. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.69 (s, 9H), 1.89- 1.99 (c, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 12 Hz), 4.01 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.44 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.26 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 8.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.76 (dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.5, 8.8 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.75 (s, 1H). IR (Mikroskop) 1068 (m), 1148 (s), 1232 (s), 1288 (m), 1362 (s), 1436 cm&supmin;¹. MS (FAB) m/e 628 (M+K)&spplus;, 590 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub5;O&sub4;FS 0.4H&sub2;O: C, 62.38; H, 5.54; N, 11.73. Gefunden: C,.62.55; H, 5.70; N, 11.36.
    • Beispiel 13 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methyllmidazof4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch Behandlung einer Lösung in THF von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H- 2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol- 1-carbonsäure t-Butylester (124 mg, 0,21 mmol), hergestellt wie in Beispiel 12, mit Natriummethoxid (25% in Methanol, 0,20 ml, 0,88 mmol). Reines 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2--methylimidazo [4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol (51 mg, 50%) wurde erzielt durch Rekristallisation aus Ethylacetat. Smp. 176- 180ºC. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.82-1,94 (c, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.97 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.40 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.32 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 8.8 Hz), 7.53 (dd, 1H, 1.5, 8.5 Hz), 7.74 (dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.3, 9.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.74 (s, 1H), 12.33 (d, 1H, J = 2.2 Hz). IR (Mikroskop) 938 (m), 1124 (s), 1137 (s), 1297 (s), 1323 (m), 1362 (m), 1508 (m), 2928 (br), 3168 (br) cm 1. MS (DCI/NH3) m/e 490 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub2;FS 1.5H&sub2;O: C, 60.45; H, 5.26; N, 13.56. Gefunden: C, 60.27; H, 5.19; N, 13.49.
    • Beispiel 14 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo(4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamidhydrochlorid -
  • Zu einer Lösung unter N&sub2; von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol (86 mg, 0,18 mmol), hergestellt wie in Beispiel 13 in THF (3,6 ml) wurde gepudertes KOH (89 mg, 0,90 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylcarbamylchlorid (33 ul, 0,36 mmol) wurde über eine Spritze hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um einen gelben Schaum (103 mg) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (40 : 1, dann 20 : 1 CHCl&sub3;-Methanol) ergab 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid (69 mg, 69%). Das Hydrochloridsalz (52 mg, 71%) wurde hergestellt wie beschrieben in Beispiel 8, Schritt 2. Smp. 135-145ºC. 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 2.01-2.11 (c, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.10 (s, 6H), 4.00 (d, 2H, J = 11 Hz), 4.64 (m, 1H), 7.33 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 8.8 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.76 (dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.5, 8.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 9.32 (s, 1H). IR (Mikroskop) 1155 (s), 1336 (m), 1355 (m), 1390 (s), 1477 (s), 1517 (s), 1700 (s), 2597 (br), 3401 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH&sub3;) m/e 561 (M+H)&spplus; (freie Base). Anal. berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub3;FSCl. 1.75 H&sub2;O: C, 55.41; H, 5.37; N, 13.37. Gefunden: C, 55.51; H, 5.41; N, 13.19.
    • Beispiel 15 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t-Butylester
  • Zu einer Suspension von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2-methyl[4,5- c]imidazopyridin (Amin 2) (69 mg, 0,30 mmol) in THF (1 ml) und Dioxan (1 ml) wurde Triethylamin (0,60 ml, 0,43 mmol) und eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-6-(4-fluorphenyl)indol-3-sulfonylchlorid (Indol 5) (110 mg, 0,27 mmol) in THF (1,6 ml) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, in Vakuum konzentriert und azeotropiert mit CH&sub2;Cl&sub2;. Die Chromatographie auf Silicagel (80 : 1, dann 40 : 1, dann 20 : 1 CHCl&sub3;- Methanol) ergab einen pfirsichfarbenen Schaum, der zerhackt wurde und unter Vakuum getrocknet wurde, um 6-(4--Fluorphenyl)- 3-([4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl sulfonyl}indol-1-carbonsäure t-Butylester als ein pfirsichfarbenes Puder (100 mg, 62%) zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.32-1.57 (c, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.77-1.91 (c, 1H), 2.31 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.51 (s, 3H), 3.75 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.08 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.33 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.72 (dd, 2H, J(F-Hmeta Hortho-Hmeta) = 5.5, 8.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.76 (s, 1H). IR (Mikroskop) 819 (m), 1068 (m), 1.146 (s), 1231 (s), 1286 (m), 1343 (s), 1367 (s), 1475 (m), 1518 (m), 1747 (s), 2935 (w), 2980 (w) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 604 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub5;O&sub4;FS 0.5H&sub2;O 0.2Et&sub2;O: C, 61.42; H, 5.67; N, 11.12. Gefunden: C, 61.43; H, 5.32; N, 11.00.
    • Beispiel 16 Herstellunu von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 13, außer, dass 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl] sulfonyl}indol-1-carbonsäure t-Butylester (91 mg, 0,15 mmol), hergestellt wie in Beispiel 15, anstelle von 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-6-(4-fluorphenyl)-3-{4-[(1H-2-methylimidazo[4,5-c] pyrid-1-yl)piperidin-4-yl]sulfonyl}indol verwendet wurde. Reines 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl) methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol (51 mg, 67%) wurde erzielt durch Chromatographie auf Silicagel (40 : 1, dann 20 : 1, dann 10 : 1 CHCl&sub3;-Methanol). ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.32-1.55 (c, 4H), 1.71-1.86 (c, 1H), 2.14 (t, 2H, J = 11.8-Hz), 2.51 (s, 3H), 3.70 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.29 (t, 2H, J(F- Hortho, Hortho-Hmeta) = 8.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 0.7, 5.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.70 (dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.5, 8.8 Hz), 7.82 4, 1H, J = 8.5 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.76 (s, 1H), 12.20 (d, 1H, J = 2.9 Hz). IR (Mikroskop) 736 (m), 811 (s), 1142 (s), 1156 (s), 1329 (s), 1399 (m), 1508 (m), 2855 (m), 2939 (m), 3090 (m) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) 503 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub2;FS H&sub2;O: C, 62.17; H, 5.41; N, 13.43. Gefunden: C, 62.15; H, 5.07; N, 13.23.
    • Beispiel 17 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, außer, dass 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl] sulfonyl}indol (41 mg, 0,131 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16, anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo [4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol verwendet wurde. Die Chromatographie auf Silicagel (40 : 1, dann 20 : 1 CHCl&sub3;- Methanol) ergab 6-(4-Fluo rphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid als einen weißen Schaum; der zerhackt wurde unter Vakuum getrocknet wurde, um die freie Base (34 mg, 74%) als ein weißes Puder zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.33-1.57 (c, 4H), 1.76-1.92 (c, 1H), 2.27 (t, 2H, J = 11.8 Hz), 2.51 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.74 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.30 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 9.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.72 (dd, 2H, J(F- Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.5, 8.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.75 (s, 1H). IR (Mikroskop) 821 (m), 1159 (s), 1338 (rn), 1353 (m) 1392 (s), 1476 cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub3;OH&sub3;&sub1;N&sub6;O&sub3;FS 0.6H&sub2;O 0.3Et&sub2;O: C., 61.66; H, 5.84; N, 13.83. Gefunden: C, 61.72; H, 5.52; N, 13.65.
    • Beispiel 18 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-[{4-[(2-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)ethyl]piperazin-1- yl}sulfonyllindol-1-carbonsäuredimethylamid Schritt 1: 6-(4-Fluorphenyl)-3-[{4-[(2-(1H-2-methylimidazo[4,5- clpyrid-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl)sulfonyl]indol-1-carbonsäure t-Butylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15, außer, dass 1H-1-[2-(Piperidin-1- yl)ethyl]-2-methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 3) anstelle Von 1H-1-(Piperidin-4-ylmethyl)-2-methyl[4, 5-c]imidazopyridin (Amin 2) verwendet wurde.
    • Schritt 2: 6-(4-Fluorphenyl)-3-[{4-[(1H-2-methylimidazo[4,5-c] pyrid-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl}sulfonyl]indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren aus Beispiel 16, außer, dass 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t-Butylester, hergestellt wie in Schritt 1, anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol verwendet wurde.
    • Schritt 3: 6-(4-Fluorphenyl)-3-[{4-[(2-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)ethyl]piperazin-1-yl}sulfonyl]indol-1- carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 17, außer, dass 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazc[4,5-c]pyrid-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]sulfonyl}indol, hergestellt wie in Schritt 2, anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol verwendet wurde. Smp. 95-105ºC. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 2.47 (s, 3H), 2.54 (br, 4H), 2.62 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.93 (br, 4H), 3.05 (s, 6H), 4.22 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 8.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 1.4, 8.2 Hz), 7.76 (dd, 2H, J(F- Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.5, 8.5 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H): IR (Mikroskop) 1161 (s), 1352 (m), 1391 (s), 1476 (m), 1516 (m), 1702 (s), 2852 (br w), 2934 (br w) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH&sub3;) m/e 590 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub3;OH&sub3;&sub2;N&sub7;O&sub3;SF 0.65H&sub2;O 0.3 Et&sub2;O: C, 60.09; H, 5.87; N, 15.72. Gefunden: C, 60.07; H, 5.90; N, 15.72.
    • Beispiel 19 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol
  • Zu einer Lösung unter N&sub2; von 1H-1-(Piperidin-4-yl)-2- methyl[4,5-c]imidazopyridin (Amin 1) (100 mg, 0,462 mmol) in DMF (1 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,16 ml. 0,92 mmol) und eine Lösung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-chloracetylindol (Indol 6) (127 mg, 0,441 mmol) in THF (2 ml) und DMF (2 ml) über 105 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann verdünnt mit Ethylacetat und zweimal extrahiert mit wässerigem 0,1 M NaOH. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um einen orangen Schaum (0,18 g) zu ergeben. Die Chromatographie auf Silicagel (50 : 1 CHCl&sub3;-Methanol + 0,5% NH&sub4;OH, dann 20 : 1 CHCl&sub3;-Methanol + 0,5% NH&sub4;OH, dann 10 : 1 CHCl&sub3;-Methanol + 0,5% NH&sub4;OH) ergab 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo [4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol (46 mg, 22%) als ein leichoranges Puder. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.84-1.94 (c, 2H), 2.32-2.48 (c, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.11-3.20 (c, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.30-4.43 (c, 1H), 7.29 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho- Hmeta) = 9.0 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 0.7, 5.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.73 (dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho-Hmeta) = 5.4, 9.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.80 (s, 1H), 12.02 (br s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 468 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub5;F H&sub2;O: C, 69.26; H, 5.81; N, 14.42. Gefunden: C, 69.18; H, 5.60; N, 14.31.
    • Beispiel 20 Herstellung von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yllacetyl]indol-1- carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, außer, dass 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl] acetyl}indol, hergestellt wie in Beispiel 19, anstelle von 6-(4- Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl) piperidin-1-yl]sulfonyl}indol verwendet wurde und das Indol in 2 : 1 THF-DMF aufgelöst wurde. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.85- 1.94 (c, 2H), 2.32-2.48 (c, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.10-3.19 (c, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.31-4.45 (c, 1H), 7.31 (t, 2H, J(F-Hortho, Hortho-Hmeta) = 8.8 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 0.7, 4.8 Hz), 7.75 (dd, 2H, J(F-Hmeta, Hortho- Hmeta) = 5.2, 8.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). IR (Mikroskop) 812 (s), 1389 (s), 1481 (m), 1516 (m), 1606 (w), 1658 (w), 1699 (s), 2810 (br), 293 1 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) 539 (M+H)@+. Anal. berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub6;O&sub2;F 0. H&sub2;O 1.5Et&sub2;0: C, 67.26;
  • H, 6.14; N, 14.80. Gefunden: C, 67.27; H, 5.79; N, 14.61.
    • Beispiel 21 Herstellung von 3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl) piperidin-1-yl]acetyl}indol-4-carbonsäuremethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 19, außer, dass 4-Methoxycarbonyl-3- chloracetylindol (Indol 7), anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)-3- chloracetylindol verwendet wurde und das DMF anstelle von 2 : 1 THF-DMF verwendet wurde. Smp. 186-187ºC. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.85 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.28 (q, 2H, J = 12 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.61 (s, 3H), 3.07 (d, 2H, J = 11 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 0.9, 5.7 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.79 (s, 1H), 12.16 (br s, 1H). IR (Mikroskop) 11.13 (m), 1126 (m), 1294 (m), 1350 (m), 1421 (m), 1436(m), 1510(m), 1612(m), 1653 (s), 1692 (s), 2950 (m), 3111 (m), 3354 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 432 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3; H&sub2;O: C, 64.13; H, 6.05; N, 15.58. Gefunden: C, 64.06; H, 6.00; N, 15.44.
    • Beispiel 22 Herstellung von 3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4- Methylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 20, außer, dass 3-{[4-(1H-2- Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4- carbonsäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 21, anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol verwendet wurde. Smp. 93-100ºC. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.84 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.24 (q, 2H, J = 12 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.61 (s, 3H), 3.07 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.12 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 0.9, 5.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 1.3, 7.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.73 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 0.7 Hz). IR (Mikroskop) 1111 (m), 1188 (m), 1286 (m), 1358 (m), 1390 (s), 1431 (m), 1606 (w), 1699 (s), 1724 (s), 2948 (w) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub4; H&sub2;O: C, 62.29; H, 6.20; N, 16.14. Gefunden: C, 62.44; H, 5.90; N, 16.04.
    • Beispiel 23 Herstellung von 1-(2-Ethoxyethyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4- carbonsäuremethylester
  • Zu einer Suspension unter N&sub2; von 3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4-carbonsäuremethylester (1,00 g, 2,32 mmol), hergestellt wie in Beispiel 21, in DMF, wurde NaH (95%, 71 mg, 2,8 mmol) hinzugefügt. Nach 20 minütigem Rühren wurde N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,9 mmol) hinzugefügt und einer Lösung von 2-Bromethylethylether (0,44 ml, 3,5 mmol) in DMF (4 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann verdünnt mit Ethylacetat und zweimal gewaschen mit 0,1 M wässerigem NaOH. Die wässerige Phase wurde auf einem pH von 12 eingestellt mit 1 M wässerigem NaOH und extrahiert mit Ethylacetat. Das Verfahren wurde wiederholt und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um ein klaroranges Öl (0,36 g) zu ergeben. Chromatographie auf Silicagel (40 : 1 CHOl&sub3;-Methanol + 0,5% NH&sub4;OH, dann 20 : 1 CHCl&sub3;- Methanol + 0,5% NH&sub4;OH) ergab 1-(2-Ethoxyethyl)-3-([4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4- carbonsäuremethylester (1,02 g, 86%) als ein blasgelbes Puder. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.84 (d, 2H, J = 11 Hz), 2.29 (q, 2H, J = 11 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.61 (s, 3H), 3.05 (d, 2H J = 10 Hz), 3.40 (q 2H), J = 7.0 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.78 (t, 2H, J = 5 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.51 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 7.31-7.40 (c, 2H), 7.58 (dd, 1H, J = 0.8, 5.6 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 2.1, 7.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). IR (Mikroskop) 1114 (s), 1198 (m), 1286 (s), 1360 (m), 1394 (s), 1435 (m), 1524 (s), 1607 (m), 1651 (m), 1723 (s), 2949 (m), 3394 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 504 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub4; 1.5H&sub2;O: C, 63.38; H, 6.84; N, 13.20. Gefunden: C, 63.64; H, 6.9 : 2; N, 12.79.
    • Beispiel 24 Herstellung von 4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 19, außer, dass 4-Chlor-3-chloracetylindol (Indol 8) anstelle von 6-(4--Fluorphenyl)-3-chloracetylindol verwendet wurde. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.87 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.30 (q, 2H, J = 13 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.63 (s, 3H), 3.12 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.77 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 3.1, 6.0 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 0.9, 5.7 Hz), 8.22 (d, 1H), J = 5.5 Hzy, 8.48 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 12.16 (br s, 1H). IR (Mikroskop) 740 (m), 1109 (s), 1291 (m), 1308 (m), 1360 (m), 1388 (m), 1414 (s), 1434(m), 1451 (m), 1468(m), 1520(m), 1610(m), 1661 (s), 2813 (m), 2931 (m), 3154 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 408, 410 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub5;OCl 1.75H&sub2;O: C, 60.13; H, 5.84; N, 15.93. Gefunden: C, 60.36; H, 5.48; N, 15.56.
    • Beispiel 25 Herstellung von 1-(2-Ethoxyethyl)-4-chlor-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23, außer, dass 4-Chlor-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol, hergestellt wie in Beispiel 24, anstelle von 3-{[4-(1H-2- Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4- carbonsäuremethylester verwendet wurde. Smp. 59-65ºC. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.86 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.30 (q, 2H, J = 12 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.62 (s, 3H), 3.10 (d, 2H, J = 11 Hz), 3.40 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.46 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2.0, 7.2 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). LR (Mikroskop) 1089 (m), 1115 (s), 1290 (m), 1359 (s), 1394 (s), 1435 (s), 1468 (m), 1523 (s), 1607 (m), 1659 (s), 2808 (w), 2866 (w), 2934 (w), 2972 (w), 3392 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 480 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub5;O&sub2;Cl 0.75H&sub2;O: C, 63.28; H, 6.43; N, 14.19. Gefunden: C, 63.32; H, 6.61; N, 14.18.
    • Beispiel 26 Herstellung von 4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 20, außer, dass 4-Chlor-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)-piperidin-1-yl]acetyl}indol, hergestellt wie in Beispiel 24, anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl] acetyl}indol verwendet wurde. Smp. 79-83ºC. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.86 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.26 (q, 2H, J = 12 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.61 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3.11 (d, 2H, J = 11 Hz), 3.80 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 1.1, 5.5 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2.8, 6.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 0.7 Hz) IR (Mikroskop) 1106 (m), 1184 (m), 1359 (m), 1390 (s), 1426 (m), 1468 (m), 1524 (w), 1607 (w), 1700 (s), 2935 (w), 3392 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub6;O&sub2;Cl 0.5H&sub2;O: C, 61.53; H, 5.78; N, 17.22. Gefunden: C, 61.32; H, 5.79; N, 16.87.
    • Beispiel 27 Herstellung von 4-Methyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 19, außer, dass 4-Methyl-3-chloracetylindol (Indol 9) anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)-3-chloracetylindol verwendet wurde, und die Lösung von Indol in DMF zu der Reaktionsmischung über 5 Minuten hinzugefügt wurde. Smp. 118- 128ºC. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.88 (d, 2H, J = 11 Hz), 2.34 (q, 2H, J = 12 Hz), 2.46 (c, 2H, J = 11 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.14 (d, 2H, J = 11 Hz), 3.77 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 0.7, 5.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H). IR (Mikroskop) 1113 (m), 1362 (m), 1402 (s), 1436 (m), 1520 (m), 1610 (m), 1651 (s), 2808 (br), 2950 (br), 3271 (br) cm&supmin;¹. MS (DCI/NH3) m/e 388 (M+H)&spplus; Anal. berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;O H&sub2;O 0.2 CH&sub2;Cl&sub2;: C, 65.96; H, 6.54; N, 16.58. Gefunden: C, 65.95; H, 6.39; N, 16.48.
    • Beispiel 28 Herstellung von 1-(2-Ethoxyethyl)-4-methyl-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 23, außer, dass 4-Methyl-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol, hergestellt wie in Beispiel 27, anstelle von 3-{[4-(1H-2- Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4- carbonsäuremethylester verwendet wurde. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.04 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.89 (d, 2Hr J = 11 Hz), 2.36 (q, 2H, J = 11 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.14 (d, 2H, J = 10 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.36 (m, 1H), 4.43 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 1.0, 5.7 Hz), 8.23 (d, TH, J = 5.5 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). IR (Mikroskop) 1112 (s), 1288 (m), 1358 (s), 1390 (s), 1432 (m), 1465 (m), 1523 (s), 1606 (m), 1649 (s), 2807 (w), 2865 (w), 2929 (w) cm&supmin;¹. MS MS (FAB) m/e 460 (m+1)&spplus;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub2; 0.5H&sub2;O: C, 69.20; H, 7.31; N, 14.94. Gefunden: C, 69.39; H, 7.10; N, 14.82.
    • Beispiel 29 Herstellung von 4-Methyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-ylpiperidin-1-yl]acetyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid.
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 20, außer, dass 4-Methyl-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol, hergestellt wie in Beispiel 27, anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)- 3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-y1)piperidin-1-yl] acetyl}indol verwendet wurde, und das Indolausgangsmaterial in THF/DMF aufgelöst wurde. ¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) &delta; 1.88 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.32 (q, 2H, J = 12 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3.14 (d, 2H, J = 11 Hz), 3.81 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 1.0, 5.8 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). IR (Mikroskop) 721 (m), 1134 (s), 1186 (s), 1200 (s), 1433 (m), 1553 (s), 1616 (s), 1675 (s), 2760 (m), 2866 (m), 2988 (m) cm&supmin;¹. MS (FAB) m/e 459 (M+1)&supmin;. Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub2; H&sub2;O: C, 65.53; H, 6.77; N, 17.63. Gefunden: C, 65.46; H, 6.62; N, 17.89.
    • Beispiel 30 Herstellung von 3-{[trans-4-[(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylcyclohex-1-ylcarbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid 4-Methylesterhydrochlorid Schritt 1: trans-4-(N-Carbobenzyloxy)aminomethyl-1- cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer 0ºC Lösung von trans-4-Aminomethyl-1-cyclohexancarbonsäure (6,38 g, 0,04 mol) in 10% wässerigem NaOH (16 ml) wurde tropfenweise Benzylchloroformat (8,29 g, 0,049 mol) und 10%iges wässeriges NaOH (20 ml) hinzugefügt. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionsmischung stark für eine Stunde geührt. Die dicke weiße Paste wurde mit wässerigem 1 M HCl (100 ml) geschüttelt und der weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit H&sub2;O gewaschen, und über Nacht in Vakuum getrocknet, um trans-4-Carbobenzyloxy)aminomethyl-1-cyclohexancarbonsäure.
    • Schritt 2: trans-4-(N-Carbobenzyloxy)aminomethyl-1- cyclohexancarbonylchlorid
  • Eine Mischung von trans-4-(N-Carbobenzyloxy)aminomethyl-1- cyclohexancarbonsäure (5,02 g, 17,3 mmol) hergestellt wie in Schritt 1, und Thionylchlorid wurde auf 40ºC für 30 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und verdünnt. Trans-4-(N-Carbobenzyloxy)aminomethyl-1-cyclohexancarbonylchlorid (4,37 g) wurde isoliert durch Filtration und getrocknet in Vakuum.
    • Schritt 3: 3-[(trans-1-(N-Carbobenzyloxy)aminomethylcvclohex-4- yl)carbonyl]indol-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Indol-4-carbonsäuremethylester (2,33 g, 13,3 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) wurde Ethylmagnesiumbromid (3 M in Ether, 4,4 ml, 13,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt und ZnCl&sub2; (1 M in Ether, 40 ml, 40 mmol) wurde hinzugefügt und die trübe, warme Suspension wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von trans-4-(N-Carbobenzyloxy)aminomethyl-1-cyclohexancarbonylchlorid (4,36 g, 14,1 mmol) hergestellt wie in Schritt 2, in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Trenntrichter gegossen, der gesättigtes wässeriges NH&sub4;Cl enthielt und das einen grünbraunen Gummi hinterließ. Der Gummi wurde aufgebrochen durch Zerstoßund mit wässerigem 1 M HCl und CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol und wurde den Trenntrichter hinzugeführt. Sie Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde gewaschen mit gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3;, über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vekuum konzentriert. Die Chromatographie auf Silicagel (1%, dann 3% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 3-[(trans-4-(N-Carbobenzyloxy)aminoethylcyclohex-1-yl)carbonyl]indol-4-carbonsäuremethylester (2,83 g, 48%) als einen Gerbungsschaum.
    • Schritt 4: 3-[(trans-1-(N-Carbobenzyloxy)aminomethylcyclohex-4- yl)carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch Behandlung einer Lösung in THF von 3-[(trans-4-(N-Carbobenzyloxy)aminomethylcyclohex-1-yl)carbonyl]indol-4-carbonsäuremethylester, hergestellt wie in Schritt 3, mit KOH und Dimethylcarbamoylchlorid wie beschrieben in Beispiel 14.
    • Schritt 5: 3-[(trans-1-Aminomethylcyclohex-4-yl)carbonxl]indol- 1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch katalytische Hydrogenierung (10% Pd/C, 4 Atmosphären H&sub2;, Ethanol, 17 Stunden) von 3-[(trans-1-(N-Carbobenzyloxy)aminomethylcyclohex- 4-yl)carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester.
    • Schritt 6: 3-(trans-1-(N-3-Nitropyrid-3-yl)aminomethylcyclohex- 4-yl)carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4- Methylester
  • Eine Mischung von 3-[(trans-1-Aminomethylcyclohex-4-yl) carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester (1,04 g, 2,70 mmol), hergestellt wie in Schritt S, und 4-Ethoxy- 3-nitropyridin (0,485 g, 2,89 mmol) in CH&sub3;CN (10 ml) wurde unter Rücklauf 40 Stunden lang erhitzt, dann bei 100ºC für einen Zeitraum der ausreichend war um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum getrocknet, um einen gelben Schaum (1,44 g) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
    • Schritt 7: 3-[(trans-1-(3-Aminopyrid-4-yl)aminomethylcyclohex-4- yl)carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester
  • Zu einer Lösung von 3-[(trans-1-(N-3-nitropyrid-3-yl) aaminomethylcyclohex-4-yl)carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 4- Dimethylamid 4-Methylester (0,93 g), hergestellt in Schritt 6, in Methanol (15 ml) wurde SnCl&sub2; (1,9 g, 10 mmol) hinzugefügt. Methylenchlorid (5 ml) wurde hinzugefügt um eine homogene Lösung zu ergeben und die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde geschüttelt mit pH 7 Puffer und CH&sub2;C&sub2;. Die entstehende Emulsion wurde getrennt durch Filtration und die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben, der das gewünschte Produkt nicht enthielt. Die Feststoffe aus der Filtration wurden suspendiert in 5% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; und für 20 Minuten lang geschüttelt und gefiltert. Das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert, um 3-[(trans-1-(3-Aminopyrid-4-yl)aminomethylcyclohex-4-yl) carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester (109 mg) als einen blaßgelben Schaum zu ergeben.
    • Schritt 8: 3-{[trans-4-[(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylcyclohex-1-yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid 4-Methylesterhydrochlorid
  • Eine Mischung von 3-[(trans-1-(3-Aminopyrid-4-yl)aminomethylcyclohex-4-yl)carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester (105 mg), hergestellt wie in Schritt 7, Essigsäureanhydrid (2 ml) und Essigsäure (4 ml) wurde 125ºC für 20 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Methanol gestillt. Die Lösungsmittel wurden in Vakuum entfernt und der Rückstand aufgetrennt zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3;. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl (68 mg) zu ergeben. Das Öl wurde aufgelöst in THF (3 ml) und 4 N HCl/Dioxan (50ul) wurde hinzugefügt. Der entstehende über weiße Niederschlag wurde gefiltert, mit Ether gewaschen und in Vakuum getrocknet, um 3-{[trans- 4-[(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylcyclohex-1-yl] carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylesterhydrochlorid (12 mg). ¹H NMR (D3 COD, 300 MHz) &delta; 9.19 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.24 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 502 (m+H)&spplus;, 244.
    • Beispiel 31 Herstellung von 4-(fur-2-yl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo 4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäure Schritt 1: 4-Brom-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-cpyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, außer, dass 4-Bromindol-3-carbonsäure (Indol 10) anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)indol verwendet wird.
    • Schritt 2: 4-(fur-2-yl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch das Erhitzen einer Lösung in Dioxan von 4-Brom-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c)pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid, hergestellt wie in Schritt 1, tri(n- Butyl)-(fur-2-yl)stannan und katalytischen Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(O) in einem versiegelten Röhrchen für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um das gesamte Ausgangsmaterial zu verbrauchen, gefolgt durch das Kühlen auf Raumtemperatur, Filtration und Chromatographie auf Silicagel.
    • Beispiel 32 Herstellung von 4-(Thien-2-yl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl)indol-1-carbonsäure
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 31, außer, dass tri(n-Butyl)-(thien-2-yl) stannan anstelle von tri(n-Butyl)-(fur-2-yl)stannan verwendet wird.
    • Beispiel 33 Herstellung von 4-Ethinyl-3-(f4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl)methylpiperidin-1-yl}carbonyl)indol-1-carbonsäure Schritt 1: 4-(Trimethylsilylethinyl)-3-(f4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1-carbonsäure
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 31, außer, dass Trimethyl-(trimethylsilylethinyl)stannan anstelle von tri(n-Butyl)-(fur-2-yl)stannan verwendet wird.
    • Schritt 2: 4-Ethinyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäure
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt durch die Behandlung einer Lösung in THF/CH&sub3;CN von 4-(Trimethylsilylethinyl)-3-([4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 33, mit CsF bei Raumtemperatur.
    • Beispiel 34 Herstellung von 4-Methoxy-3-(f4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, außer, dass 4-Methoxyindol-3-carbonsäure (Indol 11) anstelle von 6-(4-Fluorphenyl)indol verwendet wird.
    • Beispiel 35 Herstellung von 4-Hydroxy-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt durch Reaktion einer Lösung in CH&sub2;Cl&sub2; von 4-Methoxy-3-([4-(1H-2-methylimidazo [4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid, hergestellt wie in Beispiel 34, mit BBr&sub3;.
    • Beispiel 36 Herstellung von 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyloxy)-3-{[4-(1H-2- methlimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt durch Reaktion von 4-Hydroxy-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)meth ylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid, hergestellt wie in Beispiel 35, mit NaH und Dimethylcarbamylchlorid.
    • Beispiel 37 Herstellung von 4-(N,N-Dimethylaminocarbonylamino)-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid Schritt 1: 4-(N,N-Dimethylaminocarboylamino)indol
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt durch Zusatz zu einer -78ºC Lösung in THF von 4-Aminoindol von Lithiumhexamethyldisilazid und Dimethylcarbamylchlorid gefolgt durch Erwärmung auf Raumtemperatur, wässerige Aufarbeitung und Chromatographie auf Silicagel.
    • Schritt 2: 4-(N,N-dimethylaminocarbonylamino)indol-3- carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren von Indol 1, außer, dass 4-(N,N-Dimethylcaminocarbonylamino)indol, hergestellt wie in Schritt 1, anstelle von 6-(4- Fluorphenylindol) verwendet wird.
    • Schritt 3: 4-(N,N-Dimethylaminocarbonylamino)-3-{[4-1(H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl9methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid
  • Die gewünschte Verbindung wird hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 6, auß er, dass 4-(N,N-Dimethylcaminocarbonylamino)indol-3-carbonsäuredimethylamid, hergestellt wie in Schritt 2, anstelle Von 6-(4-Fluorphenyl)indol-3-carbonsäuredimethylamid verwendet wird.
  • Die Verbindungen, die in der Tabelle 3 dargestellt sind, werden aus 6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c] pyrid-1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol durch die in Beispiel 8 und WO 93/01813 beschrieben Verfahren hergestellt. Tabelle 3

Claims (11)

1. Eine Verbindung gemäß Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
R¹ eine oder mehrere Gruppen ist, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) Hydroxy,
(d) Cyano,
(e) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(f) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen,
(g) Alkinyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen,
(h) Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(i) Alkanoyl von ein bis sieben Kohlenstoffatomen,
(j) -COOR&sup7;, worin R&sup7; ist
Wasserstoff,
Alkyl von ein bis zehn Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl, worin der Alkylteil aus einem bis vier Kohlenstoffatomen besteht,
(k) unsubstituiertem Phenyl,
(l) Phenyl, substituiert mit
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Halogen,
- NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder R&sup8; und R&sup9; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie befestigt sind, ein Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring,
- COOR&sup7;,
- C(O)NR&sup8;R&sup9;, oder
- SO&sub2;NR&sup8;R&sup9;,
(m) -C(O)NR&sup8;R&sup9;,
(n) -OC(O)NR&sup8;R&sup9;,
(o) -NHC(O)NR&sup8;R&sup9;,
(p) 2- oder 3-Furyl,
(q) 2- oder 3-Thienyl,
(r) 2-, 4-, oder 5-Thiazolyl,
(s) 2-, 3-, oder 4-Pyridyl,
(t) 2-, oder 4-Pyrimidyl,
(u) Phenylalkyl, worin der Alkylteil aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen besteht,
(v) Phenylalkyl, worin der Alkylteil aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen besteht,
und der Phenylteil ist substituiert mit
Halogen,
Alkyl aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder
Alkoxy aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(w) unsubstituiertem Benzoyl,
(x) Benzoyl substituiert mit
Halogen,
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder
Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(y) unsubstituiertem Phenoxy,
(z) Phenoxy substituiert mit
Halogen,
Alkyl aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder
Alkoxy aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(aa) unsubstituiertem Phenylalkyloxy, worin der Alkylteil aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen besteht,
(bb) Phenylalkyloxy, worin der Alkylteil aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen besteht und der Phenylteil substituiert. ist mit
Halogen,
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder
Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen
(cc) unsubstituiertem Phenylalkanoyl, worin der Alkanoylteil aus ein bis sieben Kohlenstoffatomen besteht, und
(dd) Phenylalkanoyl, worin der Alkanoylteil aus ein bis sieben Kohlenstoffatomen besteht, und der Phenylteil ist substituiert mit
Halogen,
Alkyl aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder
Alkoxy aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
(c) -(CH&sub2;)pCOOR&sup7;, worin p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
(d) -(CH&sub2;)qNR&sup8;R&sup9;, worin q 2, 3 oder 4 ist,
(e) -(CH)pCOR&sup7;,
(f) -(CH&sub2;)qOR&sup7;,
(g) -(CH&sub2;)pSO&sub2;R&sup7;,
(h) -(CH2)pSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;,
(i) -(CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff,
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
-(CH&sub2;)rCOOR&sup7;, worin r 1, 2, 3 oder 4 ist,
-(CH&sub2;)rNR&sup8;R&sup9;,
-(CH&sub2;)rOH,
-(CH&sub2;)rSO&sub2;R&sup7;, und
-(CH&sub2;)rSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;,
oder R¹&sup0; und R¹¹ bezeichnen zusammengenommen einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring,
(J) -(CH&sub2;)pCN,
(k) -(CH&sub2;)p-1H-Tetrazol-5-yl,
(l) -CONHNH&sub2;,
(m) unsubstituiertem Phenylalkyl, worin der Alkylteil aus ein bis vier Kohlenstoffatomen besteht, und
(n) Phenylalkyl, worin der Alkylteil aus ein bis vier Kohlenstoffatomen besteht und der Phenylteil substituiert ist mit
Halogen,
Alkyl aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder
Alkoxy aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
Y ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
> C=O, und
> S(O)t, worin t 1 oder 2 ist;
W ist CH oder N;
Z ist CH oder N;
R&sup4; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(b) Alkenyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen,
(c) Alkinyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen,
(d) Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(e) Alkylthio von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(f) Alkoxyalkyl, worin die Alkoxy- und Alkylteile unabhängig aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen bestehen,
(g) Alkylthioalkyl, worin die Alkylteile jeweils unabhängig aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen bestehen,
(h) Haloalkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(i) unsubstituiertem Phenylalkyl, worin der Alkylteil aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen besteht,
(j) Phenylalkyl, worin der Alkylteil aus ein bis sechs Kohlenstoffatomen besteht
und das Phenyl ist substituiert mit
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Haloalkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder
Halogen,
(k) Cycloalkyl oder drei bis acht Kohlenstoffatomen,
(l) unsubstituiertem Thiophenyl, und
(m) Thiophenyl, substituiert mit
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Haloalkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Hydroxy, oder
Halogen;
R&sup5; und R&sup6; sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Halogen,
Haloalkyl und
Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
m ist 0 oder 1; und
n ist 0, 1 oder 2, vorausgesetzt daß, wenn Z Stickstoff ist, n nicht null oder eins sein kann.
2. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie definiert in Anspruch 1, worin
R¹ eine oder mehrere Gruppen ist, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) Hydroxy,
(d) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
(e) Alkinyl von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen;
(f) Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen;
(g) -COOR&sup7;, worin R&sup7;
Wasserstoff,
Alkyl von ein bis zehn Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl ist, worin der Alkylteil von ein bis vier Kohlenstoffatomen ist,
(h) Phenyl, substituiert mit
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Halogen,
- NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, oder R&sup8; und R&sup9; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring,
- COOP&sup7;,
- C(O)NR&sup8;R&sup9;, oder
- SO&sub2;NR&sup8;R&sup9;
(i) -OC(O)NR&sup8;R&sup9;,
(j) -NHC(O)NR&sup8;R&sup9;,
(k) 2- oder 3-Furyl, und
(l) 2- oder 3-Thienyl;
R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
(c) -(CH&sub2;)pCOOR&sup7;, worin p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
(d) -(CH&sub2;)qNR&sup8;R&sup9;, worin q 2, 3 oder 4 ist,
(e) -(CH&sub2;)qOR&sup7;,
(f) -(CH&sub2;)pSO&sub2;R&sup7;,
(g) -(CH&sub2;)pSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;,
(h) -(CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff,
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
-(CH&sub2;)rCOOR&sup7;, worin r 1, 2, 3 oder 4 ist,
-(CH&sub2;)rNR&sup8;R&sup9;,
-(CH&sub2;)rOH,
-(CH&sub2;)rSO&sub2;R&sup7; und
-(CH&sub2;)rSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, Oder
R¹&sup0; und R¹¹ bezeichnen zusammengenommen einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring,
(i) -(CH&sub2;)pCN,
(j) - (CH&sub2;) p-1H-Tetrazol-5-yl, und
(k) -CONHNH&sub2;;
R³, R&sup5; und R&sup6; sind jeweils Wasserstoff; und
R&sup4; ist Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen.
3. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, worin
R¹ eine oder mehrere Gruppen ist, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff,
Halogen,
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen,
Alkinyl von zwei bis vier Kohlenstoffatomen,
Alkoxy von ein bis sechs KohTenstaffatomen,
-COOR&sup7;, worin R&sup7;
Wasserstoff, Alkyl von ein bis zehn Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl ist, worin der Alkylteil aus ein bis vier Kohlenstoffatomen besteht,
unstubstituiertem Phenyl, Phenyl, substituiert mit
Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy von ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Halogen,
-C(O)NR&sup8;R&sup9;,
-OC(O)NR&sup8;R&sup9;,
2- oder 3-Furyl, und
2- oder 3-Thienyl;
R³, R&sup5; und R&sup6; sind Wasserstoff;
Y ist > C=O oder > S(O)&sub2;; und
R&sup4; ist Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen.
4. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie definiert in Anspruch 3, worin
R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
-CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl von ein bis sechs Kohlenstoffatomen; und
-(CH&sub2;)qOR&sup7;, worin q 2, 3 oder 4 ist und R&sup7; ist Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffatomen.
5. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie definiert in Anspruch 4, worin W N ist.
6. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie definiert in Anspruch 5, worin Z CH ist;
m ist 0 oder 1; und
n ist 0 oder 1, vorausgesetzt daß m und n nicht beide 0 oder 1 sind.
7. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie definiert in Anspruch 4, worin W und Z CH sind;
m ist 0 oder 1; und ·
n ist 0 oder 1, vorausgesetzt daß m und n nicht beide 0 oder 1 sind.
8. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie definiert in Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]carbonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]carbonyl}indol,
3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]carbonyl}indol,
3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid-4- methylester,
3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylarnid-4- methylester,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol-1- carbonsäuredlmethylamid;
1-(2-Ethoxyethyl)-6-(4-fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2- methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)methylpiperidin-1- yl]carbonyl}indol,
1-(2-Ethoxyethyl)-4-chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl)methylpiperidin-1-yl]carbonyl}indol,
3-{[4-[(2-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)ethyl]piperazin- 1-yl}carbonyl]indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid-4- methylester,
6-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-[(2-(1H-2-methylimidazol[4,5-c]pyrid-1- yl)ethyl]piperazin-1-yl}carbonyl]indol-1- carbonsäuredimethylamid,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimldazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t-Butylester,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1-carbonsäure t- Butylester,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylpiperidin-1-yl]sulfonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-[(2-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)ethyl]piperazin-1-yl]sulfonyl}indol-1- carbonsäuredimethylamid,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol,
6-(4-Fluorphenyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-1-carbonsäuredimethyiamid,
3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]acetyl}indol-4-carbonsäuremethylester,
3-{[4-(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]acetyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1-Dimethylamid 4-Methylester,
1-(2-Ethoxyethyl)-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol-4-carbonsäuremethylester,
4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-cypyrid-1-yl)piperidin-1- yl]acetyl}indol,
1-(2-Ethoxyethyl)-4-chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol,
4-Chlor-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]acetyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid,
4-Methyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]acetyl}indol,
1-(2-Ethoxyethyl)-4-methyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-1-yl)piperidin-1-yl]acetyl}indol,
4-Methyl-3-{[4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)piperidin-1- yl]acetyl}indol-1-carbonsäuredimethylamid, und
3-{[trans-4-{(1H-2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1- yl)methylcyclohex-1-yl]carbonyl}indol-1,4-dicarbonsäure 1- Dimethylamid.
9. Eine pharmazeutische Verbindung, die nützlich ist zur Hemmung von PAF in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, bestehend aus einer PAF-inhibierenden effektiven Menge einer Verbindung oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wie definiert in Anspruch 1, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Verwendung einer Verbindung oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wie definiert in Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung Von PAF vermittelten Störungen durch Verabreichung einer therpeutisch effektiven Menge davon an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
11. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie definiert in Anspruch 1, zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006831A1 (en) * 1994-08-26 1996-03-07 Auckland Division Cancer Society Of New Zealand Inc. Novel dna-targeted alkylating agents
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US6747023B1 (en) 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
EP1156045A4 (de) * 1999-01-28 2002-04-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Amid-derivate und drogen-zusammensetzungen
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
WO2002060378A2 (en) * 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ATE327236T1 (de) * 2002-01-07 2006-06-15 Eisai Co Ltd Desazapurine und deren verwendung
SE0201635D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) * 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) * 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7157471B2 (en) 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
CA2536787C (en) * 2003-08-25 2012-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7723360B2 (en) * 2004-08-06 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyl-and piperidine-substituted benzimidazole derivatives
GB0500604D0 (en) * 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
EP1917255A2 (de) * 2005-07-29 2008-05-07 F. Hoffmann-Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin- und piperazin-derivate
WO2007084841A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
EP2125722A2 (de) * 2006-05-26 2009-12-02 AstraZeneca AB Biaryl- oder arylheteroaryl-substituierte indole
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP3552664A1 (de) * 2011-05-12 2019-10-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostase-regulatoren
EP2968285A4 (de) * 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab Verbindungen und verfahren zur behandlung von zystischer fibrose
KR102129842B1 (ko) * 2013-10-02 2020-07-06 주식회사 대웅제약 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT98673B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios
GB9102997D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9107398D0 (en) * 1991-04-09 1991-05-22 British Bio Technology Compounds
IL102494A0 (en) * 1991-07-17 1993-01-14 Abbott Lab Platelet activating factor antagonists
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles

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Publication number Publication date
DK0821685T3 (da) 2002-01-21
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CA2218020A1 (en) 1996-10-24
EP0821685B1 (de) 2001-10-04
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ATE206425T1 (de) 2001-10-15
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IL117723A0 (en) 1996-07-23
US5654305A (en) 1997-08-05
IL117723A (en) 2000-07-26
JPH11503758A (ja) 1999-03-30
MX9708032A (es) 1997-11-29
EP0821685A1 (de) 1998-02-04
DE69615676D1 (de) 2001-11-08
AU705237B2 (en) 1999-05-20

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