DE19547958A1 - Anthracyclin-Derivate - Google Patents
Anthracyclin-DerivateInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft neue Anthracyclinanaloga, die eine
Antitumor-Aktivität aufweisen, ein Verfahren zu deren
Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese
enthalten.
Diese Erfindung stellt eine Verbindung zur Verfügung, die ein
Anthracyclinanalogon der Formel A ist,
worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methoxy-
Gruppe; R₂ und R₃ beide Hydroxy-Gruppen sind oder eines von
R₂ oder R₃ eine Hydroxy-Gruppe und das andere ein
Wasserstoffatom; R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-,
Methoxy-, Carboxy- oder Carbomethoxy-Gruppe ist; R₅ eine
Gruppe der Formel COCH₃, COCH₂OH, CH₂CH₃, CH(OH)CH₃ oder
CH(OH)CH₂OH; R₆ ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe;
R₇ und R₈ jeweils Wasserstoffatome sind oder worin eines von
R₇ und R₈ eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom oder die
Gruppe OSO₂CH₃ und das andere ein Wasserstoffatom ist; X ein
Sauerstoffatom oder -CH₂-; R₉ und R₁₀ jeweils Wasserstoffatom
sind oder eines von R₉ und R₁₀ ein Wasserstoffatom und das
andere eine Hydroxy-Gruppe oder die Gruppe O(CO)nR₁₁ ist,
worin R₁₁ eine C₁-C₈-Alkyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl- oder Phenyl-
C₁-C₆-alkyl-Gruppe und n 0 oder 1 ist, oder worin eines von
R₉ und R₁₀ die Gruppe O(CO)nR₁₁ wie oben definiert und das
andere eine Methyl- oder Hydroxymethyl-Gruppe ist; oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In dieser Beschreibung kann die Kohlenwasserstoff-Kette der
Alkyl-, Alkoxy- und Acyloxy-Gruppen eine geradkettige oder
verzweigte Kette sein.
Bevorzugt ist C₁-C₈-Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, t-Butyl, sek-Butyl oder n-Pentyl.
Bevorzugt ist C₃-C₈-Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Bevorzugt ist Phenyl-C₁-C₆-alkyl Benzyl, Phenylpropyl oder
Phenylbutyl.
Bevorzugte Ionen von pharmazeutisch akzeptablen Salz-
Derivaten entsprechend dieser Erfindung sind solche, die sich
von pharmazeutisch akzeptablen Säuren, sowohl anorganischen
wie Salzsäure, als auch organischen Säuren wie Essigsäure,
Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure ableiten.
Diese Erfindung umfaßt alle möglichen Stereoisomeren ebenso
wie deren racemischen oder optisch aktiven Mischungen. In
diesem Fall bedeuten (S) und (R) die Konfiguration eines
substituierten Kohlenstoffatoms.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen entsprechend dieser
Erfindung sind die Verbindungen der Formel A, worin R₆
Sauerstoff oder Hydroxy, mehr bevorzugt Hydroxy, X Sauerstoff
oder CH₂, mehr bevorzugt Sauerstoff, und R₁ Wasserstoff oder
Methoxy, R₂ und R₃ jeweils Hydroxy, R₄ Wasserstoff, R₅ eine
Gruppe der Formel COCH₃, COCH₂OH oder COCH(OH)CH₂OH, R₉ und
R₁₀ jeweils Wasserstoffatome sind oder eines von R₉ und R₁₀
Wasserstoffund das andere Methoxy ist, bevorzugt in der
optisch aktiven Konfiguration (S) oder (R), und worin R₇
Hydroxy und R₈ Wasserstoff sind.
Beispiele von spezifisch bevorzugten Verbindungen dieser
Erfindung sind:
(A1): 3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl)- doxorubic-in-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H)
(A2): 3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl)- doxorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃₁ X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A3): 3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A4): 3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=OCH₃₁ R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A5): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A6): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A7): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A8): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A9): 3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=R₁₀=H, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A10): 3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N- hydroxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=R₁₀=H, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A11): 13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4- morpholinyl]-doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=CH(OH)CH₂OH, R₆=O, R₉=H, R₁₀=OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H)
(A12): 13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4- morpholinyl]-doxorubicin-N-hydroxychlorid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=CH(OH)CH₂OH, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H)
(A13): 3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=R₁₀=H, X=CH₂₁ R₇=OH, R₈=H]
(A14): 3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N- hydroxychlorid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=R₁₀=H, X=CH₂, R₇=OH, R₈=H]
Anthracyclin-N-oxide der Formel A (R₆=O) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:
i) Reaktion einer Verbindung der Formel B
(A1): 3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl)- doxorubic-in-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H)
(A2): 3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl)- doxorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃₁ X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A3): 3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A4): 3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=OCH₃₁ R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A5): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A6): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A7): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=O, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A8): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A9): 3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=R₁₀=H, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A10): 3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N- hydroxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=R₁₀=H, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(A11): 13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4- morpholinyl]-doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=CH(OH)CH₂OH, R₆=O, R₉=H, R₁₀=OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H)
(A12): 13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4- morpholinyl]-doxorubicin-N-hydroxychlorid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=CH(OH)CH₂OH, R₆=OH, R₉=H, R₁₀=OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H)
(A13): 3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N-oxid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=O, R₉=R₁₀=H, X=CH₂₁ R₇=OH, R₈=H]
(A14): 3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N- hydroxychlorid
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₆=OH, R₉=R₁₀=H, X=CH₂, R₇=OH, R₈=H]
Anthracyclin-N-oxide der Formel A (R₆=O) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:
i) Reaktion einer Verbindung der Formel B
worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉₁ R₁₀ und X wie oben
definiert sind, mit einer Peroxid-Verbindung.
Antharcyclin-N-hydroxide der Formel A (R₆=OH) können durch
(ii) Reaktion des resultierenden N-Oxid-Derivates der Formel
A mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt
werden.
Z.B. umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von
Anthracyclin-N-oxiden der Formel A die Behandlung einer
Verbindung der Formel B wie sie zuvor definiert wurde, in der
Form einer freien Base, in einem organischen apolaren
Lösungsmittel wie Aceton mit einer Peroxid-Verbindung wie
Dimethyldioxiran bei einer Temperatur von -40°C bis -10°C,
vorzugsweise bei -30°C, für eine Dauer von 5 bis 30 min, die
anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck und die Reinigung des resultierenden N-
Oxid-Derivates, z. B. durch Flash-Chromatographie auf
Silicagel.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Anthracyclin-N-
hydroxid der Formel A umfaßt die Behandlung des Anthracyclin-
N-oxides, aufgelöst in einem organischen Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, mit einer wasserfreien Säure, vorzugsweise
wasserfreiem Wasserstoffchlorid, bei einer Temperatur von
-10°C bis 0°C, vorzugsweise -5°C.
Dimethyldioxiran kann hergestellt werden, wie es in J. Org.
Chem., 1987, Bd. 52, 2800-2803 beschrieben ist. Es sollte
beachtet werden, daß die Verwendung von Dimethyldioxiran die
Bildung von Anthracyclin-N-oxid ohne Bildung von
Nebenprodukten ermöglicht. Zusätzlich wird dieses Reagens
leicht unter vermindertem Druck von der Reaktionsmischung
getrennt.
Die Ausgangsanthracycline, nämlich Morpholin- oder
Morpholinoring-substituierte oder Piperidin-Derivate der
Formel B sind in der Literatur bekannt, vgl. Bioactive
Molecules Bd. 6, herausgegeben von J. W. Lown (Elsevier
1988). Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind:
(B1): 3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B2): 3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B3): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B4): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B5): 3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=R₁₀=H, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B6): 13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin
(B7): 3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=R₁₀=H, X=CH₂, R₇=OH, R₈=H]
(B1): 3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B2): 3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B3): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₉=H, R₁₀=(S)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B4): 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin
[R₁=H, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₃, R₉=H, R₁₀=(R)OCH₃, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B5): 3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=R₁₀=H, X=O, R₇=OH, R₈=H]
(B6): 13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin
(B7): 3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin
[R₁=OCH₃, R₂=R₃=OH, R₄=H, R₅=COCH₂OH, R₉=R₁₀=H, X=CH₂, R₇=OH, R₈=H]
Die neuen Anthracyclin-Derivate dieser Erfindung sind
wasserlöslich, ebenfalls in der Form eines N-Oxides. Während
die N-Oxid-Derivate der Formel A (R₆=O) cytotoxische
Aktivität auf Tumorzellen ähnlich wie bei den Ausgangs-
Anthracyclinen der Formel B zeigen, sind überraschenderweise
die entsprechenden N-Hydroxid-Derivate A (R₆=OH) 10 bis
100fach stärker in ihrer Wirkung als die entsprechend N-
Oxide.
Diese Erfindung stellt ebenfalls eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend ein pharmazeutisch
akzeptables Verdünnungsmittel oder Träger und als einen
aktiven Bestandteil ein Anthracyclinanalogon der Formel A
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Geeignete Verabreichungsrouten umfassen die parenterale
Verabreichung. Für die parenterale Verabreichung kann eine
flüssige Formulierung unter Verwendung der aktiven Verbindung
und eines sterilen Verdünnungsmittels oder Trägers
hergestellt werden, der die aktive Verbindung entweder
auflöst oder eine Suspension dafür schafft. Die parenterale
Formulierung kann in der Form eines sterilen Feststoffes für
die Rekonstitution vor der Verabreichung mit einem geeigneten
Vehikel wie physiologische Kochsalzlösung, sterilem Wasser
oder einem anderen sterilen Vehikel hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Verfahren zur
Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers durch
Therapie nützlich. Sie sind als Antitumormittel, insbesondere
bei der Behandlung von Leukämie oder Colonadenocarcinom
nützlich. Eine therapeutisch wirksame Menge wird einem
Patienten mit einem Tumor verabreicht, um den Zustand des
Patienten zu lindern oder zu verbessern. Eine Menge, die zur
Inhibition des Wachstums des Tumors ausreichend ist, kann
verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis kann unter
Verwendung bekannter Dosierungsbereiche für Doxorubicin und
Daunorubicin sichergestellt werden, die unter Bezugnahme auf
die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei in vitro
und in vivo Antitumortests modifiziert werden. Geeignete
Dosierungen liegen im allgemeinen in dem Bereich von 1 bis
200 mg/m² Körperoberfläche, bevorzugt 1 bis 100 mg/m² in
Abhängigkeit von der Natur und der Ernstheit der Erkrankung,
die behandelt wird, und dem allgemeinen Zustand des
Patienten.
Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung weiter.
3′Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]-doxorubicin (B1:
0,44 g, 0,6 mmol) wird in wasserfreiem Aceton (20 ml) bei
-30°C aufgelöst und mit einer 0,1 M Lösung aus
Dimethyldioxiran in Aceton (10 ml) 30 min lang behandelt.
Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck
konzentriert, und das rohe Material wird auf Silicagel unter
Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol
(90 : 10, bezogen auf das Volumen) als ein Elutionssystem
flash-chromatographiert, unter Erhalt der Zielverbindung A1
(0,36 g).
TLC auf Kieselgel-Platte F254 (Merck), Elutionssystem:
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,6.
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,6.
Die Verbindung A1 (0,18 g, 0,22 mmol), hergestellt wie in
Beispiel 1 beschrieben, wird wasserfreiem Methylenchlorid
(5 ml) bei 0°C aufgelöst und mit einer äquivalenten Menge
einer 0,1 M methanolischen Lösung von wasserfreiem
Chlorwasserstoff versetzt. Die Zielverbindung (A2, 0,22 g)
wird durch Zugabe einer Mischung aus Ethylether und
Petrolether (100 ml) ausgefällt.
TLC auf Kieselgel-Platte F254 (Merck), Elutionssystem:
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,6.
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,6.
Die Verbindung A3 aus 3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-
morpholinyl]-doxorubicin (B2) entsprechend der gleichen
Vorgehensweise wie bei Beispiel 1 hergestellt.
TLC auf Kieselgel-Platte F254 (Merck), Elutionssystem:
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,63.
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,63.
Die Verbindung A4 wird aus der Verbindung A3, die wie in
Beispiel 3 beschrieben hergestellt ist, entsprechend der
gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 2 hergestellt. TLC
auf Kieselgel-Platte F254 (Merck), Elutionssystem:
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5,
bezogen auf das Volumen) Rf:0,63.
Die Verbindung A5 wird aus 4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-
methoxy-4-morpholinyl) (B3) entsprechend der gleichen
Vorgehensweise wie bei Beispiel 1 hergestellt. TLC auf
Kieselgel-Platte F254 (Merck), Elutionssystem:
Methylenchlorid, Methanol (20 : 1, bezogen auf das Volumen) Rf:0,28.
Methylenchlorid, Methanol (20 : 1, bezogen auf das Volumen) Rf:0,28.
Die Verbindung A6 wird aus der Verbindung A5, hergestellt wie
in Beispiel 5 beschrieben, entsprechend der gleichen
Vorgehensweise wie in Beispiel 2 hergestellt. TLC auf
Kieselgel-Platte F254 (Merck), Elutionssystem:
Methylenchlorid, Methanol (20 : 1, bezogen auf das Volumen) Rf:0,28.
Methylenchlorid, Methanol (20 : 1, bezogen auf das Volumen) Rf:0,28.
Die Verbindung A9 wird aus 3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-
doxorubicin (B5) entsprechend der gleichen Vorgehensweise wie
bei Beispiel 1 hergestellt. TLC auf Kieselgel-Platte F254
(Merck), Elutionssystem: Methylenchlorid, Methanol,
Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen)
Rf:0,37.
Die Verbindung A10 wird aus der Verbindung A9, die wie in
Beispiel 7 beschrieben hergestellt ist, entsprechend der
gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 2 hergestellt. TLC
auf Kieselgel-Platte F254 (Merck), Elutionssystem:
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,37.
Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure, Wasser (30 : 4 : 1 : 0,5, bezogen auf das Volumen) Rf:0,37.
3′Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]doxorubicin-N-oxid
(A1) und 3′Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin-
N-hydroxid (A2) wurden in vitro auf L1210, 48stündige
Behandlung, im Vergleich mit 3′Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-
morpholinyl)doxorubicin (B1) untersucht. Die zytotoxische
Aktivität wird als IC 50 angegeben, die Konzentration, die
50% der Koloniebildung inhibiert, wird von
Konzentrationsantwortkurven berechnet. Es wurde festgestellt,
daß das N-Hydroxy-Derivat der Formel (A2) 20mal stärker war
als die Ausgangsverbindung B1 (Tabelle 1).
| methoxy-4-morpholinyl]doxorubicin (B1) | |
| Verbindung | |
| IC50 (ng/ml) | |
| A1 | |
| 5,43 | |
| A2 | 0,36 |
| B1 | 7,62 |
Kolonie-Assay: 48stündige Behandlung.
Claims (18)
1. Anthracyclinanalogon der Formel A
worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder
Methoxy-Gruppe; R₂ und R₃ jeweils Hydroxy-Gruppen sind
oder eines von R₂ und R₃ eine Hydroxy-Gruppe und das
andere ein Wasserstoffatom ist; R₄ ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder
Carbomethoxy-Gruppe; R₅ eine Gruppe der Formel COCH₃,
COCH₂OH, CH₂CH₃, CH(OH)CH₃ oder CH(OH)CH₂OH; R₆ ein
Sauerstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe; R₇ und R₈
jeweils Wasserstoffatom sind oder worin eines von R₇ und
R₈ eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom oder die Gruppe
OSO₂CH₃ und das andere ein Wasserstoffatom ist; worin X
ein Sauerstoffatom oder -CH₂-; R₉ und R₁₀ jeweils
Wasserstoffatom sind oder eines von R₉ und R₁₀ ein
Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxy-Gruppe oder
die Gruppe O(CO)nR₁₁ ist, worin R₁₁ eine C₁-C₈-Alkyl-,
C₃-C₈-Cycloalkyl- oder Phenyl-C₁-C₆-alkyl-Gruppe und n 0
oder 1 sind, oder worin eines von R₉ und R₁₀ die Gruppe
O(CO)nR₁₁ wie oben definiert und das andere eine Methyl-
oder Hydroxymethyl-Gruppe ist; oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon.
2. Anthracyclinanalogon nach Anspruch 1, worin R₆ eine
Hydroxy-Gruppe ist.
3. Anthracyclinanalogon nach Anspruch 1 oder 2, worin X ein
Sauerstoffatom ist.
4. Anthracyclinanalogon nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
worin R₁ Wasserstoff oder Methoxy, R₂ und R₃ jeweils
Hydroxy′, R₄ Wasserstoff, R₅ eine Gruppe der Formel
COCH₃, COCH₂OH oder COCH(OH)CH₂OH und R₉ und R₁₀ jeweils
Wasserstoffatome sind.
5. Anthracyclinanalogon nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
worin R₇ eine Hydroxy-Gruppe und R₈ ein Wasserstoffatom
sind.
6. Anthracyclinanalogon nach Anspruch 1, das
3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid,
3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxidchlorid,
3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid,
3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxidchlorid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid,
3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N-oxid,
3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N- hydroxid,
13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid,
13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxychlorid,
3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N-oxid oder
3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N- hydroxychlorid ist.
3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid,
3′-Deamino-3′[2(S)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxidchlorid,
3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid,
3′-Deamino-3′[2(R)-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxidchlorid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(S)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-oxid,
4-Demethoxy-3′-deamino-3′[2(R)-methoxy-4- morpholinyl]-daunorubicin-N-hydroxidchlorid,
3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N-oxid,
3′-Deamino-3′[4-morpholinyl]-doxorubicin-N- hydroxid,
13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-oxid,
13-Dihydro-3′-deamino-3′[2-methoxy-4-morpholinyl]- doxorubicin-N-hydroxychlorid,
3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N-oxid oder
3′-Deamino-3′[piperidin]-doxorubicin-N- hydroxychlorid ist.
7. Anthracyclinanalogon nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, das in der Form seines Hydrochloridsalzes
vorliegt.
8. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinanalogons
der Formel A oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes wie in einem der vorhergehenden Ansprüche
definiert, umfassend die folgenden Schritte:
- (a) Reaktion einer Verbindung der Formel B mit einer Peroxid-Verbindung worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und, falls gewünscht
- (b) Behandlung des resultierenden N-Oxides mit einer organischen oder anorganischen Säure und, falls gewünscht,
- (c) Umwandlung des Anthracyclinanalogons der Formel A, das somit erhalten ist, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin der Schritt (a) in
einem organischen, apolaren Lösungsmittel durchgeführt
wird und die Peroxid-Verbindung Dimethyldioxiran ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das organische apolare
Lösungsmittel Aceton ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin der
Schritt (a) bei einer Temperatur von -40°C bis -10°C für
5 bis 30 min durchgeführt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, worin der
Schritt (b) in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt wird und die Säure wasserfreies
Wasserstoffchlorid ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin das organische
Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, das bei einer
Temperatur von -10°C bis 0°C durchgeführt wird.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein
pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Träger
und als einen aktiven Bestandteil ein
Anthracyclinanalogon der Formel A oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie in einem der
Ansprüche 1 bis 7 definiert.
16. Anthracyclinanalogon der Formel A oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur
Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers
durch Therapie.
17. Anthracyclinanalogon der Formel A oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Antitumormittel.
18. Verwendung eines Anthracyclinanalogons der Formel A oder
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem
der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung eines Tumors.
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